CN104513241B - 瑞加德松新中间体及其制备方法和应用 - Google Patents

瑞加德松新中间体及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN104513241B
CN104513241B CN201310464011.0A CN201310464011A CN104513241B CN 104513241 B CN104513241 B CN 104513241B CN 201310464011 A CN201310464011 A CN 201310464011A CN 104513241 B CN104513241 B CN 104513241B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
methylamino
ethyoxyl
methylamine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310464011.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104513241A (zh
Inventor
柴健
罗海荣
顾荣领
曾淑平
李江
马静
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201310464011.0A priority Critical patent/CN104513241B/zh
Publication of CN104513241A publication Critical patent/CN104513241A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104513241B publication Critical patent/CN104513241B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及用于制备瑞加德松的新中间体及其制备方法，以及利用这些新中间体制备瑞加德松的方法。本发明公开了新中间体——通式I的化合物及用肼基腺嘌呤制备该中间体的方法，还公开了制备瑞加德松的方法，包括将式I化合物与通式II的化合物在催化剂作用下生成式III化合物，继而转换为瑞加德松。本发明的方法工艺操作简单，收率高，成本低，非常适合工业化生产。

Description

瑞加德松新中间体及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种腺苷受体激动剂瑞加德松的制备方法。
背景技术
瑞加德松（Regadenoson），化学名为[[1-[9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-6-胺基嘌呤-2-基]吡唑-4-基]-N-甲基羧酰胺，其结构如式VI所示：
瑞加德松是由美国CV治疗公司与Astellas公司联合开发的一种选择性A2a腺苷受体激动剂，该产品于2008年4月在美国上市（商品名Lexiscan），主要用作冠状血管扩张剂，用于心肌灌注成像。
美国专利US6403567公开了几种用于制备瑞加德松化合物的方法，这些方法中都使用到保护基团，不适合工业化生产。美国专利US7183264公开了一种以2-碘腺嘌呤核苷为原料，再用肼基取代碘得到2-肼基腺嘌呤核苷中间体，最后得到瑞加德松化合物，该方法也仅适于实验室规模，特别是2-碘腺苷纯化非常困难，产率低。
中国专利CN200780052926公开了另一种制备瑞加德松的方法，该方法将2-肼基腺嘌呤核苷与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯进行反应，所得产物再用甲胺胺解，最后得到瑞加德松，但是该工艺反应不完全，通常需要5-10摩尔当量的2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯参与反应，导致产物纯化非常困难，并且该工艺以昂贵的2-氯腺苷为原料，成本较高。
WO2012149196公开了一种以2-氟腺苷与N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺为原料，在铜（II）催化下合成瑞加德松的方法，但该反应的收率较低，仅有44%，而且产物纯化也很困难。
因此，寻找一条能高产率、高纯度、低成本并能大规模生产瑞加德松的方法尤为重要。
发明内容
本发明的目的之一，是提供一种如下式I所示的用于制备瑞加德松的新中间体：
其中，R1为C1-C4烷氧基或甲胺基，优选为乙氧基或甲胺基。
本发明的另一目的，是提供所述式I中间体化合物的制备方法，所述方法包括：
（a）、将式V化合物与式X化合物反应，得到式Ia化合物：
其中R1为C1-C4烷氧基，优选为乙氧基；
（b）、任选地，将步骤（a）所得式Ia化合物与甲胺反应得到式Ib化合物：
其中R1为甲胺基。
其中，式X化合物是商业化的，或者可参考CN00809459.4公开的方法制备。
式V化合物的合成可参照文献J.Am.Chem.Soc.,1957,79,2185-2188。
其中，步骤（a）的反应是在质子溶剂中，于回流温度下进行的。式V化合物与式X化合物的摩尔比为1：1～1.2，回流反应时间为1～6小时，优选2小时。结束反应后，将反应液冷却到0～10℃，过滤，所得固体用冷乙醇洗涤，并在加压下干燥得到式Ia化合物。所述质子溶剂优选为乙醇。
其中，步骤（b）所述的甲胺选自甲胺水溶液、甲胺的C1-C4醇溶液或甲胺的四氢呋喃溶液，其浓度优选为20～40%（wt）。反应温度为20～50℃，优选20～25℃，反应时间为2～6小时。结束反应后，浓缩除去过量的甲胺，再加水于室温搅拌3～8小时，过滤，减压烘干所得固体得到式Ib化合物。
本发明进一步提供了如下式III所示的用于制备瑞加德松的新中间体：
其中R1为C1-C4烷氧基或甲胺基，优选为乙氧基或甲胺基；R2为羟基保护基团，优选为乙酰基或苯甲酰基；优选的，R1为甲胺基且R2为乙酰基。
本发明还提供了如下式III所示化合物的制备方法：
其中，R1为C1-C4烷氧基或甲胺基，优选为乙氧基或甲胺基；R2为羟基保护基团，优选乙酰基或苯甲酰基；优选的，R1为甲胺基且R2为乙酰基，或R1为乙氧基且R2为乙酰基；
所述方法包括：
将式I化合物与式II化合物在催化剂的存在下反应得到式III化合物：
其中，所述催化剂选自路易斯酸和N,O-(双三甲硅基)乙酰胺（BSA）的组合，所述路易斯酸为三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTf）或对甲苯磺酸，优选为三氟甲磺酸三甲基硅酯。该反应的反应溶剂选自乙腈，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或甲苯，反应温度为40～70℃，优选为50℃，反应时间为2～6小时，优选3小时。式I化合物，式II化合物，路易斯酸和N,O-(双三甲硅基)乙酰胺（BSA）的摩尔比为1：1～1.5:1～3：3～8。反应结束后，将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取，有机相依次用碳酸氢钠溶液和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，所得液体浓缩至干，浓缩物经柱层析纯化后，得到式III化合物。
本发明还进一步提供了一种制备如下式VI所示的瑞加德松化合物的方法：
所述方法包括：
（i）使式III化合物：
在非甲胺的碱的存在下，生成如下式VIa的化合物：
（ii）如果需要，将步骤（i）得到的式VIa化合物与甲胺反应，得到式VI化合物；
其中，R1为C1-C4烷氧基或甲胺基，优选为乙氧基或甲胺基；R2为羟基保护基，优选为乙酰基或苯甲酰基；优选的，R1为甲胺基且R2为乙酰基，或R1为乙氧基且R2为乙酰基。
其中，步骤（i）是在极性溶剂中，于室温条件下进行的。式III化合物与碱的摩尔比为1:1～5，反应时间为0.5～4小时，优选为1小时。结束反应后，所得反应液用10%（wt）硫酸甲醇溶液调pH到中性，过滤，得到式VIa的化合物。其中所述的碱选自甲醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺，或其组合，优选为甲醇钠；所述的极性溶剂优选为甲醇。在一个优选的实施方案中，将摩尔比为1:4.3的式III化合物和甲醇钠在甲醇溶剂中反应1小时，得到式VIa的化合物。
其中，步骤（ii）所述的甲胺选自甲胺水溶液、甲胺的C1-C4醇溶液或甲胺的四氢呋喃溶液，优选为40%（wt）的甲胺水溶液。式VIa化合物与甲胺的反应时间为2～8小时，优选为4小时，结束反应后，减压蒸馏除去过量的甲胺，残余物在0℃保持2小时，过滤，所得滤饼用冰乙醇洗涤，40℃减压烘干，得到式VI化合物。
本发明还公开了另外一种制备式VI所示的瑞加德松的方法，包括：
使式III化合物与甲胺反应得到瑞加德松：
其中，R1为C1-C4烷氧基或甲胺基，优选乙氧基或甲胺基；R2为羟基保护基，优选为乙酰基或苯甲酰基，优选的，R1为甲胺基且R2为乙酰基，或者R1为乙氧基且R2为乙酰基。
其中，所述甲胺选自甲胺水溶液、甲胺的C1-C4醇溶液或甲胺的四氢呋喃溶液，优选为40%（wt）的甲胺水溶液。将式III化合物与甲胺于室温反应2～8小时，优选为4小时，结束反应后，减压蒸馏除去过量的甲胺，残余物在0℃保持2小时，过滤，滤饼用冰乙醇洗涤，40℃减压烘干，得到式VI化合物。
本发明选用成本低廉的取代的腺嘌呤作为起始原料，制备得到一系列瑞加德松新中间体，并由这些中间体制备得到瑞加德松，不仅降低了生产成本，而且本方法操作简便、收率高，非常适合工业化生产。
下面通过实施例对本发明进行进一步说明，必须指出，这些实施例是用于说明本发明，而不应该理解为对本发明的限制。
具体实施方式
实施例1
式I化合物的合成
将2-肼基腺嘌呤（V）（15g，90.8mmol），加入无水乙醇300mL，2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯（15.7g，109.0mmol），加热回流2h，结束反应，冷却到室温，过滤，滤饼烘干，得1-(6-胺基-9H-腺嘌呤基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯（I）（19.8g，摩尔收率80%）。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ：13.19(1H，s)，8.91(1H，s)，8.17(1H，s)，8.07(1H，s)，7.60(2H，s)，4.35～4.24(2H，m)，1.36～1.29(3H，m)。MS(ESI)m/z274(M+)。
实施例2
式Ib化合物的合成
将实施例1中所得式I化合物（5g，18.3mmol），加入30%（wt）甲胺水溶液30mL，室温反应3h，浓缩除去过量的甲胺，再加水30mL，室温搅拌4h，过滤，减压烘干，得到1-(6-胺基-9H-腺嘌呤基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酰胺（Ib）（3.8g，摩尔收率80%），1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ：12.81(1H，s)，8.94(1H，s)，8.32(1H，s)，8.17(1H，s)，8.07(1H，s)，7.60(2H，s)，2.75(3H，s)。MS(ESI)m/z259(M+)。
实施例3
式III化合物的合成
氮气保护下，取实施例2所得式Ib化合物（3.0g，11.6mmol），加入乙腈30mL，N,O-(双三甲硅基)乙酰胺（BSA）（14.2mL，58.0mmol），升温到50℃，溶清后，加入溶有式II化合物1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-核糖（4.4g，13.8mmol）的乙腈溶液12mL，再滴入溶有三氟甲磺酸三甲基硅酯（5.2g，23.4mmol）的乙腈溶液6mL，维持50℃反应3h，反应结束后冷却至室温，加入乙酸乙酯30mL，有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干，柱层析（二氯甲烷:甲醇=8:1洗脱），得到式III化合物（4.5g，摩尔收率75%），1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ：8.99(1H，s)，8.42(1H，s)，8.24(1H，s)，8.08(1H，s)，7.88(2H，s)，6.24～6.25(1H，d)，5.99～6.01(1H，t)，5.69～5.72(1H，t)，4.39～4.47(2H，m)，4.28～4.33(1H，m)，2.77(3H，d)，2.15(3H，s)，2.06(3H，s)，1.95(3H，s)；13C NMRδ：20.6，20.8，20.9，26.0，63.3，70.6，72.7，80.1，85.8，118.4，120.7，130.1，140.6，141.5，150.3，151.2，157.0，162.2，169.8，170.1，170.5；MS(ESI)m/z517(M+)。
实施例4
式VI化合物的合成
称取实施例3所得式III化合物（1.0g，1.9mmol），加入甲醇钠（0.44g，8.2mmol），10mL无水甲醇，室温反应1小时，用10%（wt）硫酸甲醇溶液调pH到中性，过滤，得到瑞加德松粗品（0.57g，摩尔收率75%），HPLC含量89%，1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ：8.97(1H，s)，8.43(1H，s)，8.36(1H，m)，8.07(1H，s)，7.79(2H，s)，5.95(1H，d)，5.51(1H，d)，5.25(1H，d)，5.03(1H，m)，4.63(1H，m)，4.19(1H，m)，3.98(1H，m)，3.56～3.72(2H，m)，2.77(3H，d)；1CNMRδ：26.0，62.0，71.0，74.1，86.2，87.4，118.3，120.6，130.1，140.5，141.4，150.7，151.0，156.9，162.2；MS(ESI)m/z391(M+)。
实施例5
式III化合物的合成
氮气保护下，取实施例1中所得式I化合物（3.0g，11.0mmol），加入乙腈30mL，N,O-(双三甲硅基)乙酰胺（BSA）（13.5mL，55.2mmol），升温到50℃，溶清后，加入溶有式II化合物1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-核糖（4.2g，13.2mmol）的乙腈溶液12mL，再滴入溶有三氟甲磺酸三甲基硅酯（4.9g，22.1mmol）的乙腈溶液6mL，维持50℃反应3h，反应结束后冷却至室温，加入乙酸乙酯30mL，有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干，柱层析（二氯甲烷:乙酸乙酯=1:1洗脱），得到式III化合物（4.8g，摩尔收率82%），1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ：9.15(1H，s)，8.17(1H，s)，8.03(1H，s)，6.27(1H，d)，7.06(2H，s)，5.90～5.92(1H，t)，5.67～5.70(1H，t)，4.45～4.50(1H，m)，4.40～4.45(2H，m)，4.35～4.40(2H，m)，2.22(3H，d)，2.04～2.07(6H，m)，1.41～1.45(3H，m)；1CNMRδ：14.3，20.4，20.6，20.7，60.5，63.0，70.4，73.2，80.1，85.9，117.1，118.6，132.6，139.0，143.2，150.4，151.2，156.2，162.8，169.5，169.7，170.3；MS(ESI)m/z532(M+)。
实施例6
式VI化合物的合成
称取实施例5所得式III化合物（1.0g，1.9mmol），加入30%（wt）甲胺水溶液10mL，室温反应4小时，反应完毕减压蒸馏除去过量的甲胺，残余物在0℃保持2小时，过滤，滤饼用5mL冰乙醇洗涤，40℃减压烘干，得到瑞加德松粗品（0.55g，摩尔收率75%），HPLC含量91%，1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ：8.97(1H，s)，8.43(1H，s)，8.36(1H，m)，8.07(1H，s)，7.79(2H，s)，5.95(1H，d)，5.51(1H，d)，5.25(1H，d)，5.03(1H，m)，4.63(1H，m)，4.19(1H，m)，3.98(1H，m)，3.56～3.72(2H，m)，2.77(3H，d)；1CNMRδ：26.0，62.0，71.0，74.1，86.2，87.4，118.3，120.6，130.1，140.5，141.4，150.7，151.0，156.9，162.2；MS(ESI)m/z391(M+)。
实施例7
式VIa-1化合物的合成
称取实施例5所得式III化合物（2.0g，3.8mmol），加入0.9g甲醇钠，20mL无水甲醇，室温反应0.5小时，用10%（wt）硫酸甲醇溶液调pH到中性，过滤，得到式VIa-1化合物（1.14g，摩尔收率75%）,1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ：9.15(1H，s)，8.45(1H，s)，8.13(1H，s)，7.85(2H，s)，5.96(1H，d)，5.52(1H，d)，5.25(1H，d)，5.04(1H，m)，4.62(1H，m)，4.26～4.32(2H，m)，4.21(1H，m)，4.00(1H，m)，3.60～3.73(2H，m)，1.32～1.36(3H，m)；1CNMRδ：14.7，60.6，61.9，70.9，74.2，86.2，87.7，116.2，118.6，132.4，140.7，142.6，150.6，150.6，156.9，162.4；MS(ESI)m/z406(M+)。
实施例8
式VI化合物的合成
称取实施例7所得式VIa-1化合物（1.0g，2.5mmol），加入30%（wt）甲胺水溶液10mL，室温反应4小时，反应完毕减压蒸馏除去过量的甲胺，残余物在0℃保持2小时，过滤，滤饼用5mL冰乙醇洗涤，40℃减压烘干，得到瑞加德松粗品（0.82g，摩尔收率85%），HPLC含量95%，1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ：8.97(1H，s)，8.43(1H，s)，8.36(1H，m)，8.07(1H，s)，7.79(2H，s)，5.95(1H，d)，5.51(1H，d)，5.25(1H，d)，5.03(1H，m)，4.63(1H，m)，4.19(1H，m)，3.98(1H，m)，3.56～3.72(2H，m)，2.77(3H，d)；1CNMRδ：26.0，62.0，71.0，74.1，86.2，87.4，118.3，120.6，130.1，140.5，141.4，150.7，151.0，156.9，162.2；MS(ESI)m/z391(M+)。

Claims (19)

1.式I化合物，其结构如下所示：
其中，R1为C1-C4烷氧基或甲胺基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为乙氧基或甲胺基。
3.一种制备权利要求1或2所述式I化合物的方法，包括：
(a)、将式V化合物与式X化合物反应，得到式Ia化合物，
其中R1为C1-C4烷氧基；
(b)、任选的，将步骤(a)所得式Ia化合物与甲胺反应得到式Ib化合物：
其中R1为甲胺基。
4.根据权利要求3所述的方法，其中式Ia化合物的R1为乙氧基。
5.一种制备式III化合物的方法：
其中，R1为C1-C4烷氧基或甲胺基；R2为羟基保护基团；
所述方法包括：将式I化合物与式II化合物在催化剂的存在下反应得到式III化合物：
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述催化剂选自路易斯酸和N,O-(双三甲硅基)乙酰胺的组合。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述路易斯酸为三氟甲磺酸三甲基硅酯或对甲苯磺酸。
8.根据权利要求5-7任一项所述的方法，其中R1为乙氧基或甲胺基。
9.根据权利要求5-7任一项所述的方法，其中R2为乙酰基或苯甲酰基。
10.根据权利要求5-7任一项所述的方法，其中R1为甲胺基且R2为乙酰基，或R1为乙氧基且R2为乙酰基。
11.一种制备式VI化合物的方法：
包括：
(i’)将式I化合物与式II化合物在催化剂的存在下反应得到式III化合物：
(i)使式III化合物
在非甲胺的碱的存在下，得到如下式VIa的化合物：
(ii)如果需要，将步骤(i)得到的式VIa化合物与甲胺反应，得到式VI的化合物；
其中，R1为C1-C4烷氧基或甲胺基；R2为羟基保护基。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述碱选自甲醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，或其组合。
13.根据权利要求11-12任一项所述的方法，其中R1为乙氧基或甲胺基。
14.根据权利要求11-12任一项所述的方法，其中R2为乙酰基或苯甲酰基。
15.根据权利要求11-12任一项所述的方法，其中R1为甲胺基且R2为乙酰基，或R1为乙氧基且R2为乙酰基。
16.一种制备式VI化合物的方法：
包括：
将式I化合物与式II化合物在催化剂的存在下反应得到式III化合物：
使式III化合物与甲胺反应得到式VI的化合物：
其中，R1为C1-C4烷氧基或甲胺基；R2为羟基保护基。
17.根据权利要求16所述的方法，其中R1为乙氧基或甲胺基。
18.根据权利要求16所述的方法，其中R2为乙酰基或苯甲酰基。
19.根据权利要求16所述的方法，其中R1为甲胺基且R2为乙酰基，或R1为乙氧基且R2为乙酰基。
CN201310464011.0A 2013-09-30 2013-09-30 瑞加德松新中间体及其制备方法和应用 Active CN104513241B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310464011.0A CN104513241B (zh) 2013-09-30 2013-09-30 瑞加德松新中间体及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310464011.0A CN104513241B (zh) 2013-09-30 2013-09-30 瑞加德松新中间体及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104513241A CN104513241A (zh) 2015-04-15
CN104513241B true CN104513241B (zh) 2017-02-08

Family

ID=52789144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310464011.0A Active CN104513241B (zh) 2013-09-30 2013-09-30 瑞加德松新中间体及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104513241B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105997852B (zh) * 2016-05-15 2018-10-09 南京海融医药科技股份有限公司 一种瑞加诺生注射液及其制备方法
WO2019191389A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Johnson Matthey Public Limited Company Solid-state forms of regadenoson, their use and preparation
CN113943334B (zh) * 2020-06-30 2024-04-09 常州方圆制药有限公司 一种a2a腺苷受体激动剂的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6403567B1 (en) * 1999-06-22 2002-06-11 Cv Therapeutics, Inc. N-pyrazole A2A adenosine receptor agonists
CZ304053B6 (cs) * 2011-08-22 2013-09-04 Farmak, A. S. Zpusob prípravy 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1-H-pyrazol-1-yl]adenosinu monohydrátu

Also Published As

Publication number Publication date
CN104513241A (zh) 2015-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU621615B2 (en) Process for the preparation of dideoxycytidine
KR20070112774A (ko) 베타―아노머가 많은２１데옥시，２１，２１－디플루오로－ｄ－리보푸라노실뉴클레오시드의 제조를 위한 중간체 및 제조 방법
CN113248508A (zh) N-保护的杂环类化合物、其制备方法及其用于制备c-核苷衍生物的方法
CN104513241B (zh) 瑞加德松新中间体及其制备方法和应用
CN105263945A (zh) 一种皂苷的合成方法
CN106068271A (zh) 2`‑取代‑2,2`‑脱水尿苷或2`‑取代‑2,2`‑脱水胞苷化合物及其制备方法和用途
CN106478747B (zh) 吉西他滨关键中间体磺化糖的工业制备工艺
WO2014068589A2 (en) Novel process for the preparation of (1-{9-[(4s, 2r, 3r, 5r)-3, 4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl) oxolan-2-yl)-6-aminopurin-2-yl} pyrazole-4-yl)-n-methylcarboxamide
CN104693266A (zh) 一种皂苷的合成方法
EP2852583A1 (en) Sulfilimine and sulphoxide methods for producing festinavir
CN102690311A (zh) 一种胞嘧啶核苷的制备方法
CN102336798A (zh) 人参皂苷Rh3的合成方法
CN102070679B (zh) 1-乙酰氧基-2-脱氧-3，5-二-o-芴甲氧羰酰基-d-呋喃核糖及应用
CN109071551A (zh) 一种三氟甲基取代的吡喃衍生物的制备方法
Hu et al. A convenient and cost efficient route suitable for “one-pot” synthesis of molnupiravir
CN108409818B (zh) 一种合成胞嘧啶核苷的方法
CN107880063B (zh) 一种山豆根碱的合成方法
CN105732631A (zh) N9乙烯基嘌呤及其合成方法，以及其为原料合成多取代手性氮杂环核苷类似物的方法
CN103374049B (zh) 一种制备5,6,4’-三羟基黄酮-7-0-d-葡萄糖醛酸的方法
CN106045842B (zh) 一种制备洛索洛芬活性代谢物的方法
Lei et al. Synthesis of 3-deoxy-3-nucleobase-2, 5-anhydro-D-mannitol: A novel class of hydroxymethyl-branched isonucleosides
CN108912018B (zh) 一种用于合成舒必利的关键中间体中杂质化合物的制备方法及其用途
CN107868055B (zh) 一种马西替坦的制备方法
CN112321642A (zh) 一种瑞德西韦有关物质及其制备方法和用途
CN113880901B (zh) 一种（1β,2α,4β）卤代核苷类化合物的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant