CN109438543B - 一种高纯度糠酸氟替卡松的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高纯度糠酸氟替卡松的制备方法，其包括将式III化合物、醇类溶剂和碱加入反应瓶中发生醇解反应，制得含式II化合物的混合物，经后处理，制得式Ⅱ化合物溶液；然后将式II化合物溶液、有机碱及氟卤甲基化试剂加入反应瓶中发生取代反应制得式I化合物粗品，经重结晶，制得式I化合物精制品。本发明的通过改进式II化合物后处理方法，改进式II化合物至式I化合物的制备方法等手段制得目标产物，操作简单，能够有效控制甲酯类和氧化杂质、收率高、纯度高且成本较低，更符合药用原料的要求，适宜工业化放大的要求。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种高纯度糠酸氟替卡松的制备方法。
背景技术
糠酸氟替卡松(式Ⅰ化合物，Fluticasone furoate)，化学名称为6α,9α- 二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯 -17β-硫代羧酸-S-氟代甲酯，是一种源自氟替卡松的人工合成皮质类固醇，具有抗炎、抗过敏等特性。糠酸氟替卡松曾广泛应用于炎性疾病、过敏性疾病等，如哮喘和过敏性鼻炎中。
由葛兰素史克开发的糠酸氟替卡松鼻喷雾剂于2007年4月在美国上市，后于欧洲多国、日本及中国相继上市。糠酸氟替卡松化合物已在 WO2002012265中公开，目前关于糠酸氟替卡松(式I化合物)的合成方法，主要有三种：
方法一：Gordon H.Phillipps等人，“Synthesis and Structure-ActivityRelationships in a Series of Antiinflammatory Corticosteroid Analogs,Halomethyl Androstane-17β-carbothioates and-17β-carboselenoates”，Journal ofMedicinal Chemistry，1994，37：3717-3729公开的制备方法如下：
式VI化合物经高碘酸氧化得到式V化合物；式V化合物与2-呋喃甲酰氯反应制得式IV化合物；式IV化合物与N,N-二甲基硫代氨基甲酰氯反应并重排制得式III化合物；式III化合物水解制得式II化合物；式II化合物与氟甲基化试剂反应得到目标化合物(式I化合物)。
虽然该文献中公开了糠酸氟替卡松(式I化合物)同族化合物的多条纯化和合成方法，但中间步骤会产生较多的副产物，尤其是中间体式II化合物不稳定且较难提纯，若不经精制易导致杂质残留在目标产物中，故该方法的总收率较低，仅为约10％-20％。
方法二：CN1294142C公开的制备方法如下：
然而，该方法存在如下问题：
1)起始原料鲜有市售，只能通过合成制得；
2)在起始物料的合成过程中使用了硫化氢或同类化合物，因此，在放大生产过程中存在较大的安全隐患；
3)式Ⅱ化合物需成有机胺盐(如三乙胺盐，DIPEA盐等)以达到纯化效果，但该过程很复杂，且式Ⅱ化合物较不稳定，在成盐过程中，已被氧化成杂质，核心杂质甲酯和氧化杂质得不到较好控制，清除效率较低，直接影响成品纯度。
方法三：CN106279341A公开的制备方法如下：
该方法在化合物II的后处理以及纯化的过程中，反应后先酸化析出游离的化合物II，再使用碱溶解，使用乙酸乙酯萃取，后酸化析出游离的式 II化合物。在实际操作中发现，析出的式II化合物很难过滤，且该步收率偏低，仅有70％-75％。
综上，虽然现有技术已公开了一些制备糠酸氟替卡松的方法，但是这些方法在合成糠酸氟替卡松(式I化合物)过程中会产生较多的副产物，尤其是式II化合物不稳定、较难提纯，需经多次精制才能除去，导致后续精制难度大、收率纯度较低。因此，本领域仍然需要一种可工业化的高纯度糠酸氟替卡松的制备方法。
发明内容
针对现有合成方法中的中间步骤产生的副产物较多，式II化合物精制难度大，收率纯度较低等不足，本发明对糠酸氟替卡松(式I化合物)的制备工艺做了进一步研究，目的是提供一种操作简单、收率高、纯度高、转化率高且成本较低的糠酸氟替卡松(式I化合物)合成方法。
因此，本发明的目的在于提供一种高纯度糠酸氟替卡松的制备方法。
为实现上述目的，本发明提供了一种高纯度糠酸氟替卡松的制备方法，所述方法以式III化合物为起始物料，经醇解反应、取代反应，制得目标产物(式I化合物)，具体反应过程如下：
在本发明的方法中，由式III化合物制备式II化合物时，除了得到式 II化合物外，还会产生甲酯类和氧化杂质，因此，本发明所述“含式II化合物的混合物”包括未反应完全的式III化合物、脂溶性杂质及式II化合物。
因此，本发明提供一种高纯度糠酸氟替卡松的制备方法，所述方法包括以下步骤：
1)使式III化合物、醇类溶剂A和碱发生醇解反应，制得含式II化合物的混合物；
2)对步骤1)制备的含式II化合物的混合物进行后处理，所述后处理包括以下步骤：
a)将步骤1)制备的含式II化合物的混合物、纯化水、醇类溶剂B、有机溶剂A及有机溶剂B混合，搅拌，静置分相，分出水相；
b)向步骤a)分出的水相中加入有机溶剂C及有机溶剂D，搅拌，静置分相，分出水相；
c)向步骤b)分出的水相中加酸，调pH值至酸性，再加入有机溶剂E 和物质F，搅拌，溶清分相,分出有机相；
d)向步骤c)分出的有机相中加入含有物质F的水溶液，搅拌，静置分相即得式II化合物溶液；
3)使步骤2)制备的式II化合物溶液、有机碱及氟卤甲基化试剂发生取代反应制得式I化合物粗品；
4)将步骤3)制备的式I化合物粗品经重结晶制得式I化合物精制品。
优选地，在步骤1)中，所述醇类溶剂A为甲醇、乙醇或异丙醇，更优选地为甲醇；
优选地，在步骤1)中，所述碱为无机碱，例如选自碳酸钾或碳酸钠无机碱，更优选地为碳酸钾；
优选地，在步骤2)的步骤a)中，所述醇类溶剂B为甲醇、乙醇或异丙醇，更优选地为甲醇；
优选地，在步骤2)的步骤a)中，所述有机溶剂A为酯类溶剂或醚类溶剂，更优选地为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醚或甲基叔丁基醚，进一步优选地为异丙醚或甲基叔丁基醚，最优选地为甲基叔丁基醚；
优选地，在步骤2)的步骤a)中，所述有机溶剂B为芳香烃类溶剂，更优选地为甲苯或二甲苯，进一步优选地为甲苯；
优选地，在步骤2)的步骤a)中，所述有机溶剂A与所述有机溶剂B 的体积比为1:1-4:1，更优选地为1:1；
优选地，在步骤2)的步骤b)中，所述有机溶剂C为酯类溶剂或醚类溶剂，更优选地为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醚或甲基叔丁基醚，进一步优选地为异丙醚或甲基叔丁基醚，最优选地为甲基叔丁基醚；
优选地，在步骤2)的步骤b)中，所述有机溶剂D为芳香烃类溶剂，更优选地为甲苯或二甲苯，进一步优选地为甲苯；
优选地，在步骤2)的步骤b)中，所述有机溶剂C与所述有机溶剂D 的体积比为1:1-2:1，更优选地为1:1；
优选地，在步骤2)的步骤c)中，调pH至2-3；
优选地，在步骤2)的步骤c)中，所述有机溶剂E选自酮类溶剂，更优选地为丁酮；
优选地，在步骤2)的步骤c)中，所述物质F为氯化钠。
优选地，在步骤3)中，所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺；
优选地，在步骤3)中，所述氟卤甲基化试剂为氟溴甲烷或氟氯甲烷，更优选地为氟溴甲烷；
优选地，在步骤4)中，所述重结晶进一步包括以下步骤：
i)将式I化合物粗品加入酮类溶剂中；
ii)溶清后加入C7-12正构烷烃，搅拌，降温析晶，过滤；
iii)固体用所述C7-12正构烷烃淋洗，真空干燥，制得式I化合物精制品。
优选地，在步骤i)中，所述酮类溶剂为选自丁酮、丙酮和甲基异丁基酮中的一种或几种，更优选地为丁酮和甲基异丁基酮的混合溶剂；进一步优选地为体积比1:3-1:5的丁酮和甲基异丁基酮的混合溶剂；更优选地体积比为1:5的丁酮和甲基异丁基酮的混合溶剂；
优选地，在步骤i)中，所述式I化合物粗品与酮类溶剂的重量体积比为1:16～1:24，更优选地为1:24；
优选地，所述步骤i)在90～100℃下进行；
优选地，在步骤ii)中，所述C7-12正构烷烃为C7-8正构烷烃，更优选为正庚烷；优选地，在步骤ii)中，所述降温至20～30℃析晶；
优选地，在步骤ii)中，所述式I化合物粗品与所述C7-12正构烷烃的重量体积比为1:18～1:25，更优选地为1:25；
优选地，在步骤iii)中，所述真空干燥在70-80℃下进行。
与现有技术相比，本发明的方法具有以下优势：
1)通过改进式II化合物后处理方法，可有效除去脂溶性杂质及未反应完全的化合物III。
2)该反应路线中，直接使用合成式II化合物的萃取液与氟卤甲基化试剂反应进行取代反应制得目标化合物粗品，而不经过式II化合物固体，无式II的过滤干燥步骤，尽可能地减少了式II化合物的存在时间，从而提高了收率，比如，两步总收率≧80％。同时将目标化合物粗品通过特定的重结晶方法得到了相比与现有技术纯度更高的目标化合物。该路线短操作简单、不需使用剧毒化学品、收率高、纯度高(产品纯度最高可达99.83％，总杂最低为0.17％)、转化率高且成本较低，更符合药用原料的要求，适宜工业化放大的要求。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中
图1为糠酸氟替卡松的1H-NMR图谱；
图2为糠酸氟替卡松及有关物质的HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
以下实施例中涉及的反应流程如下：
实施例1
式III化合物的制备：
1)在≦30℃温度下，将式V化合物(50.0g)﹑丁酮(500mL)和二乙胺 (38.29g)加入反应瓶；再在20-30℃温度下，滴加糠酰氯(32.74g)，反应0.5-1h 至反应完全(HPLC检测，以峰面积按归一化法计算，原料中式V化合物≦1.0％，即可认为反应完全)。再加入二乙醇胺(19.89g)和水(250mL)的混合溶液，反应1-1.5h；再加入水(250mL)，用10％盐酸(72g)将pH值调至 2-3，在20-30℃温度下，搅拌30min，大量固体析出。过滤固体，用水(100mL) 淋洗；固体加入水(250mL)和丙酮(250mL)，在20-30℃温度下，搅拌30min，过滤，用水(100mL)淋洗，再在70-80℃温度下干燥，制得式IV化合物 61.80g，收率：100％，纯度：99.10％。
2)在20-30℃温度下，将式IV化合物(57.0g)、丁酮(171mL)、碘化钾 (19.29g)和水(57.0g)加入反应瓶，再在20-30℃温度下，加入二乙胺(35.28 g)；再加入二甲胺硫代甲酰氯(28.73g)和丁酮(114mL)，在25-35℃温度下，搅拌0.5h至反应完全(HPLC检测，以峰面积按归一化法计算，原料中式 IV化合物≦5.0％，即可认为反应完全)。在25-35℃温度下，加入甲醇 (137.5mL)和水(550mL)，搅拌30min，过滤固体，用丙酮(114mL)和水 (114mL)淋洗，再用丙酮(114mL)淋洗；后升温至60-70℃温度下，在固体中加入二甲基甲酰胺(570mL)和碳酸钾(1.60g)待溶清后，滴加水(570mL)，降温至20-30℃，搅拌30min，过滤固体，用丙酮(114mL)和水(114mL)淋洗，再用丙酮(114mL)淋洗，再在70-80℃温度下干燥，制得式III化合物 63.35g，收率：93.86％，纯度：98.42％。
实施例2
1)在温度≦30℃，氮气保护条件下，将实施例1制备的式III化合物 (50.0g)、甲醇(250mL)加入反应瓶，后加入碳酸钾(35.88g)，升温至25-35℃，反应16h至反应完全(HPLC检测，以峰面积按归一化法计算，原料中式 III化合物≦1.0％，即可认为反应完全)，制得含式II化合物的混合物。
2)在上步制得的含式II化合物的混合物中加入纯化水(375mL)，甲醇 (125mL)，乙酸乙酯(125mL)和甲苯(125mL)，搅拌10min，静置分相。水相中加入乙酸乙酯(125mL)和甲苯(125mL)，搅拌10min，静置分相；水相再降温至10-20℃，用10％盐酸(210mL-230mL)将PH值调至2-3；后加入丁酮(750mL)和氯化钠(50g)，升温至25-30℃，溶清后静置分相；在有机相中加入10％盐水(500g)，20-30℃温度下，搅拌10min，静置分相，有机相即为式Ⅱ化合物溶液。
3)在氮气保护条件下，将上步得到的式Ⅱ化合物溶液降温至-10-0℃，后将N,N-二异丙基乙胺(33.56g)和氟溴甲烷的乙腈溶液(65.16g)加入反应瓶，在-10-0℃温度下，反应16h至完全(HPLC检测，以峰面积按归一化法计算，原料中式Ⅱ化合物<0.5％，即可认为反应完全)。后加入10％氯化钠(500mL)，升温至25-35℃，溶清后静置分相。在50℃温度下，有机相减压浓缩至无液体蒸出，后加入丁酮(350mL)，升温至70-80℃，待溶清；后依次加入乙醇(175mL)、3％碳酸钾溶液，降温至20-30℃，搅拌30min，过滤固体；固体用水(100mL)淋洗，在70-80℃温度下真空干燥，制得式I 化合物粗品42.33g，收率：90.80％，纯度：99.51％。
4)在90-100℃条件下，将式I化合物粗品(40.0g)、甲基异丁基酮 (640mL)，溶清后加入正庚烷(720mL)，搅拌30min，降温至20-30℃，搅拌30min；过滤固体，固体用正庚烷(60mL)淋洗，在70-80℃温度下真空干燥，制得式I化合物精制品36.45g，收率：91.12％，纯度：99.73％，总杂：0.27％。
实施例3
参照实施例2的制备方法，分别采用下表所列的条件制备式I的化合物(除下表所列条件外，其它条件与实施例2相同)
采用实验组a中条件，最终制得式I化合物精制品，收率：81.12％，纯度：99.43％，总杂：0.57％。
采用实验组b中条件，最终制得式I化合物精制品，收率：85.50％，纯度：98.75％，总杂：1.27％。
采用实验组c中条件，析出较多固体，无法分相，导致后续步骤较难进行。
采用实验组d中条件，最终制得式I化合物精制品，收率：81.05％，纯度：99.26％，总杂：0.74％。
采用实验组e中条件，析出较多固体，无法分相。
从本实施例看出，式II化合物的混合物不加处理，得到的式I化合物精制品纯度不够高，而且总杂较高；使用单一溶剂时，得到的式II化合物效果不理想。
实施例4
参照实施例2的制备方法，分别采用下表所列的条件进行式I化合物粗品的重结晶纯化(除下表所列条件外，其它条件与实施例2相同)
采用实验组a中条件，最终制得式I化合物精制品，收率：89.26％，纯度：99.07％，总杂：0.93％。
采用实验组b中条件，最终制得式I化合物精制品，收率：88.94％，纯度：99.15％，总杂：0.85％。
从本实施例看出，改变所用酮类溶剂及C7-12正构烷烃，得到的式I化合物纯度不够高，而且总杂较高；改变式I化合物粗品与酮类溶剂、C7-12正构烷烃重量体积比时，得到的式Ⅰ化合物效果不理想。
实施例5
式III化合物的制备：
1)将式V化合物(50.0g)﹑丙酮(500mL)和三乙胺(38.29g)加入反应瓶，控制温度≦30℃；再在20-30℃温度下，滴加糠酰氯(32.74g)，反应0.5-1h 至反应完全(HPLC检测，以峰面积按归一化法计算，原料中式V化合物≦1.0％，即可认为反应完全)。再加入二乙醇胺(19.89g)和水(250mL)的混合溶液，反应1-1.5h；再加入水(250mL)，用10％盐酸(72g)将pH值调至 2-3，在20-30℃温度下，搅拌30min，大量固体析出。过滤固体，用水(100mL) 淋洗；固体加入水(250mL)和丙酮(250mL)，在20-30℃温度下，搅拌30min，过滤，用水(100m)淋洗，再在70-80℃温度下干燥，制得式IV化合物60.30g，收率：97.48％，纯度：99.38％。
2)在20-30℃温度下，将式IV化合物(57.0g)、丙酮(171mL)、碘化钾 (19.29g)和水(57.0g)加入反应瓶，再在20-30℃温度下，加入三乙胺 (35.28g)；再加入二甲胺硫代甲酰氯(28.73g)和丁酮(114mL)，在25-35℃温度下，搅拌0.5h至反应完全(HPLC检测，以峰面积按归一化法计算，原料中式IV化合物≦5.0％，即可认为反应完全)。在25-35℃温度下，加入甲醇(137.5mL)和水(550mL)，搅拌30min，过滤固体，用丙酮(114mL) 和水(114mL)淋洗，再用丙酮(114mL)淋洗；后升温至60-70℃温度下，在固体中加入二甲基甲酰胺(570mL)和碳酸钾(1.60g)待溶清后，滴加水 (570mL)，降温至20-30℃，搅拌30min，过滤固体，用丙酮(114mL)和水 (114mL)淋洗，再用丙酮(114mL)淋洗，再在70-80℃温度下干燥，制得式 III化合物64.05g，收率：95.42％，纯度：98.35％。
式I化合物的制备：
1)在温度≦30℃，氮气保护条件下，将上述制得的式III化合物(50.0g)、乙醇(250mL)加入反应瓶，后加入碳酸钠(35.88g)，升温至25-35℃，反应 16h至反应完全(HPLC检测，以峰面积按归一化法计算，原料中式III化合物≦1.0％，即可认为反应完全)，制得含式Ⅱ化合物的混合物。
2)在步骤1)制得的含式II化合物的混合物中加入纯化水(375mL)，乙醇(125mL)，异丙醚(500mL)和二甲苯(125mL)，搅拌10min，静置分相。水相中加入异丙醚(250mL)和二甲苯(125mL)，搅拌10min，静置分相；再降温至10-20℃，用10％盐酸(210mL-230mL)将PH值调至2-3；后加入丁酮(750mL)和氯化钠(50g)，升温至25-30℃，溶清后静置分相；在有机相中加入10％盐水(500g)，20-30℃温度下，搅拌10min，静置分相，有机相即为式Ⅱ化合物溶液。
3)在氮气保护条件下，将上步得到的式Ⅱ化合物溶液降温至-10-0℃，后将N,N-二异丙基乙胺(33.56g)和氟氯甲烷的乙腈溶液(65.16g)加入反应瓶，在-10-0℃温度下，反应16h至完全(HPLC检测，以峰面积按归一化法计算，原料中式II化合物<0.5％，即可认为反应完全)。后加入10％氯化钠(500mL)，升温至25-35℃，溶清后静置分相。在50℃温度下，有机相减压浓缩至无液体蒸出，后加入丁酮(350mL)，升温至70-80℃，待溶清；后依次加入乙醇(175mL)、3％碳酸钾溶液，降温至20-30℃，搅拌30min，过滤固体；固体用水(100mL)淋洗，在70-80℃温度下真空干燥，制得式I 化合物(即糠酸氟替卡松粗品)41.93g，收率：90.64％，纯度：99.59％。
4)在90-100℃条件下，将式I化合物粗品(40.0g)、丙酮(720mL)，溶清后加入正辛烷(800mL)，搅拌30min，降温至20-30℃，搅拌30min；过滤固体，固体用正辛烷(60mL)淋洗，在70-80℃温度下真空干燥，制得式 I化合物精制品36.72g，收率：91.80％，纯度：99.72％，总杂：0.28％。
实施例6
式III化合物的制备：
1)将式V化合物(50.0g)﹑丙酮(500mL)和乙胺(38.29g)加入反应瓶，控制温度≦30℃；再在20-30℃温度下，滴加糠酰氯(32.74g)，反应0.5-1h至反应完全(HPLC检测，以峰面积按归一化法计算，原料中式V化合物≦1.0％，即可认为反应完全)。再加入二乙醇胺(19.89g)和水(250mL)的混合溶液，反应1-1.5h；再加入水(250mL)，用10％盐酸(72g)将pH值调至2-3，在20-30℃温度下，搅拌30min，大量固体析出。过滤固体，用水(100mL) 淋洗；固体加入水(250mL)和丙酮(250mL)，在20-30℃温度下，搅拌30min，过滤，用水(100mL)淋洗，再在70-80℃温度下干燥，制得式IV化合物 61.40g，收率：99.25％，纯度：99.12％。
2)在20-30℃温度下，将式IV化合物(57.0g)、丁酮(171mL)、碘化钾 (19.29g)和水(57.0g)加入反应瓶，再在20-30℃温度下，加入乙胺(35.28g)；再加入二甲胺硫代甲酰氯(28.73g)和丁酮(114mL)，在25-35℃温度下，搅拌0.5h至反应完全(HPLC检测，以峰面积按归一化法计算，原料中式IV 化合物≦5.0％，即可认为反应完全)。在25-35℃温度下，加入甲醇(137.5mL) 和水(550mL)，搅拌30min，过滤固体，用丙酮(114mL)和水(114mL)淋洗，再用丙酮(114mL)淋洗；后升温至60-70℃温度下，在固体中加入二甲基甲酰胺(570mL)和碳酸钾(1.60g)待溶清后，滴加水(570mL)，降温至20-30℃，搅拌30min，过滤固体，用丙酮(114mL)和水(114mL)淋洗，再用丙酮(114mL) 淋洗，再在70-80℃温度下干燥，制得式III化合物64.57g，收率：96.20％，纯度:98.38％。
式I化合物的制备：
1)在温度≦30℃，氮气保护条件下，将上述制得的式III化合物(50.0g)、异丙醇(250mL)加入反应瓶，后加入碳酸钾(35.88g)，升温至25-35℃，反应16h至反应完全(HPLC检测，以峰面积按归一化法计算，原料中式III 化合物≦1.0％，即可认为反应完全)，制得含式II化合物的混合物。
2)在步骤1)制得的含式II化合物的混合物中加入纯化水(375mL)，异丙醇(125mL)，甲基叔丁基醚(375mL)和二甲苯(125mL)，搅拌10min，静置分相。水相中加入甲基叔丁基醚(125mL)和二甲苯(125mL)，搅拌 10min，静置分相；再降温至10-20℃，用10％盐酸(210mL-230mL)将PH 值调至2-3；后加入丁酮(750mL)和氯化钠(50g)，升温至25-30℃，溶清后静置分相；在有机相中加入10％盐水(500g)，20-30℃温度下，搅拌10min，静置分相，有机相即为式II化合物溶液。
3)在氮气保护条件下，将上步得到的式II化合物溶液降温至-10-0℃，后将N,N-二异丙基乙胺(33.56g)和氟溴甲烷的乙腈溶液(65.16g)加入反应瓶，在-10-0℃温度下，反应16h至完全(HPLC检测，以峰面积按归一化法计算，原料中式II化合物<0.5％，即可认为反应完全)。后加入10％氯化钠 (500mL)，升温至25-35℃，溶清后静置分相。在50℃温度下，有机相减压浓缩至无液体蒸出，后加入丁酮(350mL)，升温至70-80℃，待溶清；后依次加入乙醇(175mL)、3％碳酸钾溶液，降温至20-30℃，搅拌30min，过滤固体；固体用水(100mL)淋洗，在70-80℃温度下真空干燥，制得式I化合物(即糠酸氟替卡松粗品)42.2g，收率：90.48％，纯度：99.56％。
4)在90-100℃条件下，将式I化合物粗品(40.0g)、丁酮(880mL)，溶清后加入正辛烷(960mL)，搅拌30min，降温至20-30℃，搅拌30min；过滤固体，固体用正辛烷(60mL)淋洗，在70-80℃温度下真空干燥，制得式I 化合物精制品36.48g，收率91.20％，纯度：99.76％，总杂：0.24％。
实施例7
式III化合物的制备：
1)将式V化合物(450.0g)﹑丙酮(4500mL)和三乙胺(344.61g)加入反应瓶，控制温度≦30℃；再在20-30℃温度下，滴加糠酰氯(294.66g)，反应 0.5-1h至反应完全(HPLC检测，以峰面积按归一化法计算，原料中式V化合物≦1.0％，即可认为反应完全)。再加入二乙醇胺(179.01g)和水(2250mL) 的混合溶液，反应1-1.5h；再加入水(2250mL)，用10％盐酸(648g)将pH值调至2-3，在20-30℃温度下，搅拌30min，大量固体析出。过滤固体，用水(900mL)淋洗；固体加入水(2250mL)和丙酮(2250mL)，在20-30℃温度下，搅拌30min，过滤，用水(900mL)淋洗，再在70-80℃温度下干燥，制得式 IV化合物555.56g，收率：99.78％，纯度：99.15％。
2)在20-30℃温度下，将式IV化合物(513.0g)、丁酮(1539mL)、碘化钾(173.61g)和水(513g)加入反应瓶，再在20-30℃温度下，加入三乙胺 (317.52g)；再加入二甲胺硫代甲酰氯(258.57g)和丁酮(1026mL)，在25-35℃温度下，搅拌0.5h至反应完全(HPLC检测，以峰面积按归一化法计算，原料中式IV化合物≦5.0％，即可认为反应完全)。在25-35℃温度下，加入甲醇(1026mL)和水(4950mL)，搅拌30min，过滤固体，用丙酮(1026mL) 和水(1026mL)淋洗，再用丙酮(1026mL)淋洗；后升温至60-70℃温度下，在固体中加入二甲基甲酰胺(5130mL)和碳酸钾(14.4g)待溶清后，滴加水 (5130mL)，降温至20-30℃，搅拌30min，过滤固体，用丙酮(1026mL)和水(1026mL)淋洗，再用丙酮(1026mL)淋洗，再在70-80℃温度下干燥，制得式III化合物567.30g，收率：93.91％，纯度：98.24％。
式I化合物的制备：
1)在温度≦30℃，氮气保护条件下，将上述制得的式III化合物 (450.0g)、甲醇(2250mL)加入反应瓶，后加入碳酸钾(322.92g)，升温至 25-35℃，反应16h至反应完全(HPLC检测，以峰面积按归一化法计算，原料中式III化合物≦1.0％，即可认为反应完全)，制得含式II化合物的混合物。
2)在步骤1)制得的含式II化合物的混合物中加入纯化水(3375mL)，甲醇(1125mL)，甲基叔丁基醚(1125mL)和甲苯(1125mL)，搅拌10min，静置分相。水相中加入甲基叔丁基醚(1125mL)和甲苯(1125mL)，搅拌10min，静置分相；再降温至10-20℃，用10％盐酸(1890mL-2070mL)将PH值调至 2-3；后加入丁酮(6750mL)和氯化钠(450g)，升温至25-30℃，溶清后静置分相；在有机相中加入10％盐水(4500g)，20-30℃温度下，搅拌10min，静置分相，制得有机相即为式II化合物溶液。
3)在氮气保护条件下，将上步得到的式II溶液降温至-10-0℃，后将 N,N-二异丙基乙胺(302.04g)和氟溴甲烷的乙腈溶液(586.44g)加入反应瓶，在-10-0℃温度下，反应16h至完全(HPLC检测，以峰面积按归一化法计算，原料中式II化合物<0.5％，即可认为反应完全)。后加入10％氯化钠 (4500mL)，升温至25-35℃，溶清后静置分相。在50℃温度下，有机相减压浓缩至无液体蒸出，后加入丁酮(3150mL)，升温至70-80℃，待溶清；后依次加入乙醇(1575mL)、3％碳酸钾溶液，降温至20-30℃，搅拌30min，过滤固体；固体用水(900mL)淋洗，在70-80℃温度下真空干燥，制得式I 化合物(即糠酸氟替卡松粗品)378.46g，收率：90.20％，纯度：99.69％。
4)在90-100℃条件下，将式I化合物粗品(360.0g)、丁酮(1440mL)和甲基异丁基酮(7200mL)，溶清后加入正庚烷(9000mL)，搅拌30min，降温至 20-30℃，搅拌30min；过滤固体，固体用正庚烷(540mL)淋洗，在70-80℃温度下真空干燥，制得式I化合物精制品324.25g，收率：90.07％，纯度： 99.83％，总杂：0.17％。
实施例7制备的糠酸氟替卡松的所测得数据如下：
1H-NMR(d6-DMSO)δ(ppm)：7.598-7.600(1H,d)，7.263-7.160(2H,m)，
6.509-6.522(1H,m)，6.458(1H,s)，6.388-6.417(1H,dd)，5.751-6.014 (2H,m)，5.327-5.479(1H,m)，4.463-4.484(1H,d)，3.455-3.508(1H,m)，以上数据证明应用例制得的式I化合物为糠酸氟替卡松，详见附图1。
对根据实施例7制备得到的糠酸氟替卡松进行高效液相色谱检测。高效色谱仪，Agilent1260Ι检测器VWD，色谱柱Agilent Zorbax SB-C8， 150*4.6mm，5μm；以乙腈：甲醇(75：25)为流动相；检测波长为245nm；流速：1.0mL/min；柱温为50℃，详见附图2。检测结果见下表1：
表1糠酸氟替卡松及有关物质的HPLC图谱分析
| 物质 | 峰面积 | 峰面积比(％) | 峰高 |
| 糠酸氟替卡松 | 25738585 | 99.83 | 2491301 |
| 有关物质 | 43392 | 0.17 | 4334 |
| 总计 | 25781977 | 100.00 | 2495635 |
将实施例7制备得到的糠酸氟替卡松进行加速，长期稳定性考察。加速稳定性：试验药品稳定性试验箱(永生SHH-5005D)，放置条件：40℃±2℃，75％±5％RH；长期稳定性：试验药品稳定性试验箱(永生 SHH-5005D)，放置条件：25℃±2℃，60％±5％RH，结果详见下表2-表3。
表2加速稳定性数据统计表
表3长期稳定性试验数据表
对比例
按照背景技术中CN106279341A公开的III-I的制备方法，将实施例3 制备得到的式III化合物用于制备糠酸氟替卡松精制品，具体如下：
1)将式III化合物(1.00g)及磷酸钾(1.10g)溶于10mL无水甲醇中；氮气保护下，控温40～45℃搅拌4.0h至式反应完；将反应液加至预冷纯化水(25mL)中，搅拌下滴加8.6mL的2mol/L盐酸溶液；抽滤，水洗得到式 III化合物粗品。粗品加入碳酸钠(0.5g)/纯化水(11mL)的混合溶液中，加入乙酸乙酯(4mL)搅拌溶清后分液，水相再用乙酸乙酯(4mL)搅拌洗涤，分液得到的水相滴加盐酸溶液(8.6mL，2mol/L)，抽滤，水洗，45℃减压干燥制得白色固体为式II化合物20.68g，收率：77.50％，纯度：93.52％。
2)将N,N-二甲基甲酰胺(1.278L)加至3L三口反应瓶中，搅拌下通过上述步骤制得的式II化合物，降温至-15～-5℃，加入碳酸钠(89.0g)，搅拌 15min后加入氟溴甲烷(17.7-17.8mL，0.0985-0.0990mol)，控温-15～-5℃搅拌3.0h，TLC监测至反应完全。将反应液转移至10L三口瓶中，搅拌下加入纯化水，析出白色固体，控温15～25℃搅拌30min，抽滤，固体用纯化水洗涤，抽滤，所得湿品于45±3℃减压干燥12h，制得白色固体为式I化合物(即糠酸氟替卡松粗品)164.5g，收率：77.50％，纯度：94.66％。
3)在3L圆底烧瓶中，加入丁酮(1.55L)，搅拌下加入糠酸氟替卡松粗品，于圆底烧瓶中，自然降温搅拌1.5h后于-10-0℃搅拌析晶24h，抽滤，滤饼用预先冷却至5℃以下的丁酮(155mL)淋洗，所得湿品于45±3℃减压干燥12h，得到白色固体135.9g，参照上述方法，精制第二次，得到白色固体122.58g，精制收率：79.08％，纯度：99.12％，总杂：0.88％。
将对比例中制备得到的糠酸氟替卡松进行加速，长期稳定性考察。加速稳定性：试验药品稳定性试验箱(永生SHH-5005D)，放置条件：40℃±2℃， 75％±5％RH；长期稳定性：试验药品稳定性试验箱(永生SHH-5005D)，放置条件：25℃±2℃，60％±5％RH，结果详见下表4-表5。
表4加速稳定性数据统计表
表5长期稳定性试验数据表
上述的实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对本发明的限制，本申请中的实施例及实施例中的特征在不冲突的情况下，可以相互任意组合。本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围，即在此范围内等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。
Claims (27)
1.一种糠酸氟替卡松的制备方法，所述方法包括以下步骤：
1)使式III化合物、醇类溶剂A和碱发生醇解反应，制得含式II化合物的混合物；
2)对步骤1)制备的含式II化合物的混合物进行后处理，所述后处理包括以下步骤：
a)将步骤1)制备的含式II化合物的混合物、纯化水、醇类溶剂B、有机溶剂A及有机溶剂B混合，搅拌，静置分相，分出水相；
b)向步骤a)分出的水相中加入有机溶剂C及有机溶剂D，搅拌，静置分相，分出水相；
c)向步骤b)分出的水相中加酸，调pH值至酸性，再加入有机溶剂E和氯化钠，搅拌，溶清分相，分出有机相；
d)向步骤c)分出的有机相中加入含有氯化钠的水溶液，搅拌，静置分相即得式II化合物溶液；
3)使步骤2)制备的式II化合物溶液、有机碱及氟卤甲基化试剂发生取代反应制得式I化合物粗品；
4)将步骤3)制备的式I化合物粗品经重结晶制得式I化合物精制品；
其中，在步骤2)的步骤a)中，所述醇类溶剂B为甲醇、乙醇或异丙醇；所述有机溶剂A为乙酸乙酯、异丙醚或甲基叔丁基醚；所述有机溶剂B为甲苯或二甲苯；所述有机溶剂A与所述有机溶剂B的体积比为1:1-4:1；
在步骤2)的步骤b)中，所述有机溶剂C为乙酸乙酯、异丙醚或甲基叔丁基醚；所述有机溶剂D为甲苯或二甲苯；所述有机溶剂C与所述有机溶剂D的体积比为1:1-2:1；
在步骤2)的步骤c)中，所述有机溶剂E为丁酮；
其中，在步骤3)中，所述氟卤甲基化试剂为氟溴甲烷或氟氯甲烷；
其中，在步骤4)中，所述重结晶进一步包括以下步骤：
i)将式I化合物粗品加入酮类溶剂中；
ii)溶清后加入C7-12正构烷烃，搅拌，降温析晶，过滤；
iii)固体用所述C7-12正构烷烃淋洗，真空干燥，制得式I化合物精制品；
其中，在步骤i)中，所述酮类溶剂为选自丁酮、丙酮和甲基异丁基酮中的一种或几种；所述式I化合物粗品与酮类溶剂的重量体积比为1:16～1:24；
其中，在步骤ii)中，所述C7-12正构烷烃为C7-8正构烷烃；所述式I化合物粗品与所述C7-12正构烷烃的重量体积比为1:18～1:25。
2.根据权利要求1所述的糠酸氟替卡松的制备方法，其中，在步骤1)中，所述醇类溶剂A为甲醇、乙醇或异丙醇。
3.根据权利要求2所述的糠酸氟替卡松的制备方法，其中，在步骤1)中，所述醇类溶剂A为甲醇。
4.根据权利要求1所述的糠酸氟替卡松的制备方法，其中，在步骤1)中，所述碱为无机碱。
5.根据权利要求4所述的糠酸氟替卡松的制备方法，其中，在步骤1)中，所述碱为碳酸钾或碳酸铯。
6.根据权利要求5所述的糠酸氟替卡松的制备方法，其中，在步骤1)中，所述碱为碳酸钾。
7.根据权利要求1所述的糠酸氟替卡松的制备方法，其中，在步骤2)的步骤a)中，所述醇类溶剂B为甲醇。
8.根据权利要求1所述的糠酸氟替卡松的制备方法，其中，在步骤2)的步骤a)中，所述有机溶剂A为异丙醚或甲基叔丁基醚。
9.根据权利要求8所述的糠酸氟替卡松的制备方法，其中，在步骤2)的步骤a)中，所述有机溶剂A为甲基叔丁基醚。
10.根据权利要求1所述的糠酸氟替卡松的制备方法，其中，在步骤2)的步骤a)中，所述有机溶剂B为甲苯。
11.根据权利要求1所述的糠酸氟替卡松的制备方法，其中，在步骤2)的步骤a)中，所述有机溶剂A与所述有机溶剂B的体积比为1:1。
12.根据权利要求1所述的糠酸氟替卡松的制备方法，其中，在步骤2)的步骤b)中，所述有机溶剂C为异丙醚或甲基叔丁基醚。
13.根据权利要求12所述的糠酸氟替卡松的制备方法，其中，在步骤2)的步骤b)中，所述有机溶剂C为甲基叔丁基醚。
14.根据权利要求1所述的糠酸氟替卡松的制备方法，其中，在步骤2)的步骤b)中，所述有机溶剂D为甲苯。
15.根据权利要求1所述的糠酸氟替卡松的制备方法，其中，在步骤2)的步骤b)中，所述有机溶剂C与所述有机溶剂D的体积比为1:1。
16.根据权利要求1所述的糠酸氟替卡松的制备方法，其中，在步骤2)的步骤c)中，调pH至2-3。
17.根据权利要求1所述的糠酸氟替卡松的制备方法，其中，在步骤3)中，所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺。
18.根据权利要求1所述的糠酸氟替卡松的制备方法，其中，在步骤3)中，所述氟卤甲基化试剂为氟溴甲烷。
19.根据权利要求1所述的糠酸氟替卡松的制备方法，其中，在步骤i)中，所述酮类溶剂为丁酮和甲基异丁基酮的混合溶剂。
20.根据权利要求19所述的糠酸氟替卡松的制备方法，其中，在步骤i)中，所述酮类溶剂为体积比1:3-1:5的丁酮和甲基异丁基酮的混合溶剂。
21.根据权利要求20所述的糠酸氟替卡松的制备方法，其中，在步骤i)中，所述酮类溶剂为体积比为1:5的丁酮和甲基异丁基酮的混合溶剂。
22.根据权利要求1所述的糠酸氟替卡松的制备方法，其中，在步骤i)中，所述式I化合物粗品与酮类溶剂的重量体积比为1:24。
23.根据权利要求1所述的糠酸氟替卡松的制备方法，其中，所述步骤i)在90～100℃下进行。
24.根据权利要求1所述的糠酸氟替卡松的制备方法，其中，在步骤ii)中，所述C7-8正构烷烃为正庚烷。
25.根据权利要求1所述的糠酸氟替卡松的制备方法，其中，在步骤ii)中，所述降温至20～30℃析晶。
26.根据权利要求1所述的糠酸氟替卡松的制备方法，其中，在步骤ii)中，所述式I化合物粗品与所述C7-12正构烷烃的重量体积比为1:25。
27.根据权利要求1所述的糠酸氟替卡松的制备方法，其中，在步骤iii)中，所述真空干燥在70-80℃下进行。
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