CN102066360A - 喹啉或异喹啉取代的p2x7拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有P2X7拮抗性能的新颖的式(I)化合物，包含这些化合物的药物组合物，制备这些化合物的化学方法和它们在动物(尤其人)中治疗或预防与P2X7受体活性有关的疾病中的用途。

Description

喹啉或异喹啉取代的P2X7拮抗剂
本发明涉及具有P2X7拮抗性能的新颖的式(I)化合物，包含这些化合物的药物组合物，制备这些化合物的化学方法和它们在动物(尤其人)中治疗或预防与P2X7受体活性有关的疾病中的用途。
P2X7受体是配体门控离子通道，并且存在于各种细胞类型上，主要已知的是涉及炎症/免疫过程的那些细胞，具体地说，巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞(T和B)。P2X7受体被胞外核苷酸(尤其三磷腺苷)活化导致白介素-P(IL-1P)的释放和巨细胞形成(巨噬细胞/小神经胶质细胞)、脱粒(肥大细胞)和L-选择蛋白脱落(淋巴细胞)。P2X7受体还位于抗原呈递细胞中(APQ、角质形成细胞、唾液腺泡细胞(腮腺细胞)、肝细胞、红细胞、红白血病细胞(erythroleukaemic cells)、单核白细胞、成纤维细胞、骨髓细胞、神经元和肾系膜细胞)上。
P2X7受体还已知是神经***中的疼痛传感器。使用有P2X7缺陷的小鼠的实验证明了P2X7在疼痛发展中的作用，因为这些小鼠没有发展佐剂诱发的炎性疼痛和部分神经结扎诱发的神经性疼痛。
鉴于P2X7的临床重要性，调节P2X7受体功能的化合物的鉴定为开发新的治疗剂提供了有吸引力的途径。本文提供此类化合物。
本发明涉及式(I)化合物或其可药用酸加成盐、或其溶剂合物：
Figure BPA00001280683800011
包括其任何立体化学异构形式，其中
n是整数1、2或3；
m是整数1、2或3；
p是整数1或2；
R3是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
X代表O、S、SO2、CR4R5或NR6；
其中R4和R5各自彼此独立地选自氢、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或芳基；
其中R6是氢、苯基、-CO-R7或-CO-O-R7，其中R7是C1-6烷基或氨基；
R1是选自吡啶基或嘧啶基的杂环，其中所述杂环被一个或两个各自彼此独立地选自以下的取代基取代：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-4烷基、苯基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基C1-4烷氧基或NR8R9；
其中R8和R9彼此独立地选自氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-6环烷基，以及
其中R8和R9可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环，其任选被一个或两个各自彼此独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基或C1-4烷基羰基的取代基取代；
R2是选自喹啉基或异喹啉基的杂环，其中所述杂环被一个或两个各自彼此独立地选自以下的取代基取代：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、多卤代C1-4烷基、NR10R11和OR12；
其中R10和R11彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、多卤代C1- 4烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、N-(1，5-二氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基)、N-(1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)、N-(2，6-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基)和被一个或两个选自以下的取代基取代的C1-6烷基：羟基、卤素、芳基1、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、羟基羰基、C1-4烷基磺酰氨基、C3-6环烷基磺酰氨基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吡啶基、吗啉基、氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、被C1-4烷基取代的氨基，所述C1-4烷基被羟基取代；且
其中R10和R11可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、N-[1，4]-氧氮杂环庚烷基、吗啉基、N-(2，6-二氮杂-螺[3.3]庚-2-基)、6-乙酰基-2，6-二氮杂-二环[2.2.2]辛烷-2-基、2-(四氢-呋喃并[3，4-c]吡咯-5-基)、2-(2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基)、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、2-(2，6-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)、1-(1-氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)、N-(3-乙酰氨基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)、N-[1，4]-二氮杂环庚烷基、2-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)、2-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基)、2-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)、2-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)或2-(3，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚-3-基)、1-氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基环；其可以任选被一个或两个各自彼此独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、被羟基取代的C1-6烷基；三氟甲基、氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、三氟甲基、N-(2-氧代-吡咯烷-1-基)、2，4-二氢-[1，2，4]***酮-5-基、C1-4烷基羰基氨基、2，4-二氢-[1，2，4]***酮-4-基、(C1-4烷基羰基)(C1-4烷基)氨基、三氟甲基羰基氨基、羟基羰基、甲基磺酰氨基、氨基羰基；
其中R12是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或被氨基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、三氟甲基、三氟乙基、四氢呋喃基、N-(1-甲基吡咯烷基)、N-(5-氧代-吡咯烷-2-基)或吡啶基；
芳基是苯基或被一个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羟基；
芳基1是苯基或被一个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羟基。
如前述定义中所使用的：
-卤素一般是氟、氯、溴和碘；
-C1-4烷基定义具有1至4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；
-C1-6烷基表示包括C1-4烷基和其具有5或6个碳原子的高级同系物，例如2-甲基丁基、戊基、己基等；
-多卤代C1-4烷基定义为多卤素取代的C1-4烷基，尤其是被2至6个卤素原子取代的C1-4烷基(如上文所定义)，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基等；
-多卤代C1-6烷基定义为多卤素取代的C1-6烷基，尤其是被2至6个卤素原子取代的C1-6烷基(如上文所定义)，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基等；
-C3-6环烷基一般是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
上文使用的术语“立体化学异构形式”定义式(I)化合物可具有的所有可能的异构形式。除非另有提及或说明，化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物含有基础分子结构的所有非对映体和对映体。更尤其，立体异构中心(stereogenic center)可具有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和基团上的取代基可具有顺式或反式构型。式(I)化合物的立体化学异构形式明显有意包括在本发明的范围内。
使用众所周知的方法(例如X射线衍射)，本领域技术人员可容易地确定式(I)化合物的绝对立体化学构型和制备式(I)化合物所使用的中间体的绝对立体化学构型。
此外，一些式(I)化合物和制备它们所使用的一些中间体可表现出同质多晶现象。应理解，本发明包括任何具有有用于治疗上文所提到病症的性能的多晶形。
上文所提及的可药用酸加成盐表示包括式(I)化合物能够形成的治疗活性的无毒酸加成盐形式。通过用此类适当的酸处理碱形式，可方便地获得这些可药用酸加成盐。适当的酸包括例如无机酸，例如氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即，乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即，丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等酸。
反之，可通过用适当的碱处理，将所述盐形式转化为游离碱形式。
式(I)化合物可以存在未溶剂化和溶剂化形式两者。本文使用术语‘溶剂合物’来描述包含本发明化合物和一种或多种可药用溶剂分子(例如水或乙醇)的分子缔合。当所述溶剂是水时，使用术语‘水合物’。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
n是整数1、2或3；
m是整数1、2或3；
p是整数1或2；
R3是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
X代表O、S、SO2、CR4R5或NR6；
其中R4和R5各自彼此独立地选自氢、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或芳基；
其中R6是氢、苯基、-CO-R7或-CO-O-R7、其中R7是C1-6烷基或氨基；
R1是选自吡啶基或嘧啶基的杂环，其中所述杂环被一个或两个各自彼此独立地选自以下的取代基取代：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-4烷基、苯基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基C1-4烷氧基或NR8R9；
其中R8和R9彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基，且
其中R8和R9可以与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环，其可任选被一个或两个各自独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基或C1-4烷基羰基的取代基取代；
R2是选自喹啉基或异喹啉基的杂环，其中所述杂环被一个或两个各自彼此独立地选自以下的取代基取代：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、多卤代C1-4烷基和NR10R11；
其中R10和R11彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、多卤代C1-4烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、或被以下基团取代的C1-6烷基：羟基、卤素、苯基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吗啉基；且
其中R10和R11可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、N-[1，4]-氧氮杂环庚烷基或吗啉基环，其可以任选被一个或两个各自彼此独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基或被羟基取代的C1-6烷基；
芳基是苯基或被一个选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羟基的取代基取代的苯基。
感兴趣的式(I)化合物是其中适用下列限制中的一个或多个的那些式(I)化合物：
a)R1是选自吡啶基或嘧啶基的杂环，其中所述杂环被一个选自以下的取代基取代：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-4烷基或苯基；或
b)R1是选自吡啶-3-基或嘧啶-5-基的杂环，其中所述杂环被一个选自以下的取代基取代：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或多卤代C1-4烷基；或
c)R1是选自吡啶-3-基或嘧啶-5-基的杂环，其中所述杂环被一个选自以下的取代基取代：氢、卤素、羟基、甲基、甲氧基或三氟甲基；或
d)R2是选自喹啉基或异喹啉基的杂环，其中所述杂环被一个或两个各自彼此独立地选自以下的取代基取代：氢、卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；或
e)R2是选自喹啉基或异喹啉基的杂环，其中所述杂环被NR10R11取代，其中R10和R11彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、多卤代C1-4烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、或被以下基团取代的C1-6烷基：羟基、卤素、苯基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吗啉基；或
f)R2是选自喹啉基或异喹啉基的杂环，其中所述杂环被NR10R11取代，其中R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、N-[1，4]-氧氮杂环庚烷基或吗啉基环，其可以任选被一个或两个各自彼此独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基或被羟基取代的C1-6烷基；或
g)p是整数1；或
h)R3是氢，n是整数2，m是整数2，且X代表O；或
i)R3是氢，n是整数2，m是整数2，且X代表CR4R5，其中R4和R5各自彼此独立地选自氢或卤素；或
j)R3是氢，n是整数2，m是整数2，且X代表NR6，其中R6是氢、苯基或-CO-O-R7，其中R7是C1-6烷基；或
k)R1是2-三氟甲基吡啶-5-基；或
l)R1是2-三氟甲基嘧啶-5-基；或
m)n是整数2，m是整数2，且X代表CR4R5，其中R4和R5各自是氟；或
n)n是整数1，m是整数3，且X代表CR4R5，其中R4和R5各自是氟；或
o)R3是氢，n是整数2，m是整数3，且X代表O；或
p)R2是喹啉-5-基，其在6位未被取代或被Cl、F、OCH3、CH3、CF3取代，在2位具有或没有另外的取代基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物的子集(subset)，其定义为式(I-a)化合物或其可药用酸加成盐，或其溶剂合物：
Figure BPA00001280683800071
包括其任何立体化学异构形式，其中
Ra是氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-4烷基、苯基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基C1-4烷氧基或NR8R9；
其中R8和R9彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基，和
其中R8和R9可以与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环，其可任选被一个或两个各自彼此独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基或C1-4烷基羰基；
R2是选自喹啉基或异喹啉基的杂环，其中所述杂环被一个或两个各自彼此独立地选自以下的取代基取代：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、多卤代C1-4烷基和NR10R11；
其中R10和R11彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、多卤代C1- 4烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、或被以下基团取代的C1-6烷基：羟基、卤素、苯基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吗啉基；和
其中R10和R11可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、N-[1，4]-氧氮杂环庚烷基或吗啉基环，其可以任选被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基或被羟基取代的C1-6烷基；
R3是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
X代表O或CR4R5；
其中R4和R5彼此独立地选自氢、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或芳基；
芳基是苯基或被一个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羟基。
式(I)化合物通常可以通过以下方式制备：任选在至少一种合适的偶合试剂和/或合适的碱的存在下，在至少一种反应惰性溶剂中，使式(II)中间体与式(III)中间体反应，所述方法进一步任选包括将式(I)化合物转化为其加成盐，和/或制备其立体化学异构形式。
Figure BPA00001280683800081
通过加入有效量的反应促进剂，可以方便地将式(III)的羧酸活化。此类反应促进剂的非限制性例子包括羰基二咪唑、N，N′-二环己基-碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、羟基苯并***、苯并***基-氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐、四吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐、或其功能化衍生物，例如D.Hudson J.Org.Chem.(1988)，53：617所公开的那些。
还可以通过以下方式制备式(I)化合物：用式(IV)中间体将式(II)的中间体N-酰化，其中W是适当的离去基团，例如卤素，例如氟、氯、溴、碘，或在一些情况下，W也可以是磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基等反应性离去基团。可以在反应惰性的溶剂(例如乙腈、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮或DMF)中，并且任选在合适的碱(例如碳酸钠、碳酸钾或三乙胺)的存在下进行反应。搅拌可以提高反应速率。可以方便地在室温至反应混合物的回流温度的温度下进行反应。
Figure BPA00001280683800082
可进一步通过以下方式制备式(I)化合物：按照本领域已知的基团转化反应，将式(I)化合物进行彼此转化。
例如
●使用本领域已知的N-烷基化程序，可用H-NR10R11将式(I)化合物(其中杂环R2被卤素取代)N-烷基化，获得式(I)化合物(其中杂环R2被NR10R11取代)；
●通过用强碱和醇处理，可将式(I)化合物(其中杂环R2被卤素取代)转化为相应的式(I)化合物(其中所述卤素被C1-6烷氧基或C3-6环烷基氧基置换)；
●可将式(I)化合物(其中杂环R2被携带C1-4烷氧羰基的NR10R11取代基取代)转化为其相应的式(I)化合物(其中通过在酸性条件下的水解来除去所述C1-4烷氧羰基)。
将式(I)化合物转化为其它式(I)化合物的本领域已知的基团转化反应的其它例子是羧酸酯水解为相应的羧酸或醇；酰胺水解为相应的羧酸或胺；醇可以转化为酯和醚；伯胺可以转化为仲胺或叔胺；可将双键氢化为相应的单键。
原料和一些中间体是已知的化合物，并且是可商购的，或可以按照本领域通常已知的常规反应程序来制备。
可以对映体的外消旋混合物形式合成上文所描述方法制备的式(I)化合物，可按照本领域已知的拆分程序将所述对映体彼此分离。通过与合适的手性酸反应，以外消旋形式获得的那些式(I)化合物可转化为相应的非对映体盐形式。随后可将所述非对映体盐形式分离，例如通过选择性或分级结晶，并用碱使对映体从其中释放出来。分离式(I)化合物的对映体形式的另选(alternative)方式包括使用手性固定相的液相色谱。所述纯的立体化学异构形式还可以源自适当原料的相应的纯立体化学异构形式，条件是，立体有择地发生反应。优选地，如果需要具体的立体异构体，将通过立体有择制备方法来合成所述化合物。这些方法将有利地使用对映体纯的原料。
式(I)化合物、其可药用盐和立体异构形式具有如药理学实施例D.1中所证明的P2X7受体拮抗性能。
因此本发明的式(I)化合物用作药物，尤其治疗P2X7受体所介导的病症或疾病的药物，尤其P2X7受体拮抗活性的药物。因此，本发明化合物可用于制备用于治疗P2X7受体活性所介导的病症或疾病，尤其P2X7受体拮抗活性的药物。
本发明还提供式(I)化合物或其可药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗选自P2X7受体介导的病症或疾病的病症或疾病。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其用作药物或用于治疗选自P2X7受体所介导的病症或疾病的病症或疾病。
另外，本发明还提供在哺乳动物对象中治疗P2X7受体活性所介导的病症的方法，该方法包括对需要此类治疗的哺乳动物给予治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
P2X7受体所介导的病症或疾病是例如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣、过敏性皮炎、哮喘、气道的反应过度性、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、脓毒性休克、肾小球肾炎、肠易激疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、动脉粥样硬化、恶性细胞的生长和转移、成肌细胞白血病、糖尿病、神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、脑膜炎、骨质疏松症、灼伤(burn injury)、缺血性心脏病、中风、外周血管疾病、静脉曲张、青光眼、双相型障碍和神经性疼痛病症(例如糖尿病性神经病变、带状疱疹后神经痛、下腰痛(low back pain)、化疗诱发的神经性疼痛、纤维肌痛和脊髓损伤疼痛。
本文使用的术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”指治疗性、减轻性和预防性治疗，包括逆转、减轻、抑制此类术语所应用的疾病、病症或状况或此类疾病、病症或状况的一种或多种症状的进展或预防该疾病、病症或状况或此类疾病、病症或状况的一种或多种症状。
另外，本发明提供药物组合物，其包含至少一种可药用载体和治疗有效量的式(I)化合物。
为了制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的有效量的具体化合物(碱或酸加成盐形式)在与至少一种可药用载体的密切混合物中组合，取决于用于给药的所需制剂的形式，该载体可以采用各种形式。这些药物组合物理想是单元剂型(unitary dosage form)，其优选适用于口服给药、直肠给药、经皮给药或胃肠外注射。
例如，在制备口服剂型的组合物中，可以使用任何常见的液体药物载体，例如在口服液体制剂(例如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂)的情况下，使用水、二元醇、油、醇等；或在散剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，使用固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于片剂和胶囊容易给药，因此它们代表最有利的口服单位剂型(dosage unit form)，在这样的情况下，明显地使用固体药物载体。对于肠胃外注射组合物，药物载体主要包含无菌水，但是可包含其它成分，以便提高活性成分的溶解度。可例如通过使用包含盐溶液、葡萄糖溶液或两者的混合物的药物载体来制备可注射溶液。还可通过使用适当的液体载体、悬浮剂等来制备可注射的混悬剂。在适用于经皮给药的组合物中，药物载体可任选包括渗透促进剂和/或合适的湿润剂，任选与不对皮肤产生显著的有害影响的较小比例的合适添加剂组合。可选择所述添加剂，以便促进将活性成分给予皮肤，和/或帮助制备所需组合物。可以以各种方式(例如作为透皮贴剂、点滴剂(spot-on)或软膏)给予这些局部用组合物。式(I)化合物的加成盐因其水溶性相对于相应的碱形式而提高，它们明显更适合制备水性组合物。
特别有利的是，以单位剂型配制本发明药物组合物，以易于给药和剂量的均匀性。本文使用的“单位剂型”指合适作为单位剂量(unitary dosage)的物理离散单位，每个单位含有计算用于产生所需治疗效果的预定量活性成分以及所需的药物载体。此类单位剂型的例子是片剂(包括划痕片或包衣片剂)、胶囊、丸剂、散剂包装(powder packets)、糯米纸囊剂(wafers)、可注射溶液或混悬剂、茶匙剂(teaspoonfuls)、汤匙剂(tablespoonfuls)等，及其分离的多剂量形式(segregated multiples)。
对于口服给药，本发明的药物组合物可以采取固体剂型(例如片剂(可吞咽和可咀嚼形式)、胶囊或软胶囊(gelcaps))，使用可药用赋形剂和载体通过常规方法来制备，所述可药用赋形剂和载体例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等)、填料(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸钙等)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅等)、崩解剂(例如马铃薯淀粉、羟乙酸淀粉钠等)、湿润剂(例如月桂基硫酸钠)等。此类片剂还可通过本领域众所周知的方法进行包衣。
用于口服给药的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或混悬剂的形式，或可将它们配制作为干燥产品，用于在使用之前，与水和/或其它合适的液体载体混合。可通过常规方法制备此类液体制剂，任选使用其它可药用添加剂，例如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或氢化食用脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂或***胶)、非水载体(例如杏仁油、油性酯或乙醇)、甜味剂、调味剂、掩蔽剂和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。
有用于本发明药物组合物中的可药用甜味剂优选包括至少一种强烈甜味剂，例如阿司帕坦、乙酰舒泛钾、环拉酸钠、阿利坦、二氢查耳酮甜味剂、莫尼林、甜菊苷、三氯蔗糖(sucralose)(4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧半乳糖蔗糖)或优选糖精、糖精钠或糖精钙，和任选至少一种增量甜味剂(bulk sweetener)例如山梨糖醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖醇、葡萄糖、氢化葡萄糖浆、木糖醇、焦糖或蜜。强烈甜味剂可以方便地以低浓度使用。例如，在糖精钠的情况下，所述浓度可以为最终制剂的约0.04％至0.1％(重量/体积)。增量甜味剂可以有效地以较大浓度使用，范围为约10％至约35％，优选约10％至15％(重量/体积)。
可以掩蔽低剂量制剂中的苦味成分的可药用调味剂优选为水果调味剂，例如樱桃、覆盆子、黑加仑或草莓调味剂。两种调味剂的组合可以产生很好的效果。在高剂量制剂中，可能需要更强烈的可药用调味剂，例如焦糖巧克力(Caramel Chocolate)、薄荷凉爽调味剂(Mint Cool)、幻想调味剂(Fantasy)等。各调味剂可以约0.05％至1％(重量/体积)的浓度存在于最终组合物中。有利使用所述强烈调味剂的组合。优选使用在制剂环境下不经历任何味道和/或颜色变化或损失的调味剂。
可以将式(I)化合物配制用于通过注射(方便地静脉内、肌内或皮下注射)来胃肠外给药，例如通过大丸剂注射(bolus injection)或连续静脉内输液。注射用制剂可以存在于单位剂型中，例如安瓿或多剂量容器(包含添加的防腐剂)中。它们可以采用诸如油性或水性赋形剂中的悬浮液、溶液或乳液形式，并且可含有配制试剂，例如等渗剂(isotonizing agent)、悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以粉末形式存在，用于在使用之前，与合适的赋形剂(例如无菌、无热原的水)混合。
还可以将式(I)化合物配制在直肠用组合物中，例如栓剂或滞留型灌肠剂，例如含有常规栓剂基料(例如可可脂和/或其它甘油酯)。
在与***素受体的介导作用相联系的疾病的治疗中，技术人员从下文提供的试验结果将容易地确定式(I)化合物的治疗有效量。通常，预期治疗有效剂量为约0.001mg/kg至约50mg/kg所治疗患者的体重，更优选约0.01mg/kg至约10mg/kg所治疗患者的体重。以贯穿一天的适当间隔，用两个或更多个子剂量来给予治疗有效剂量可能是适当的。可以将所述子剂量配制为单位剂型，例如各自含有约0.1mg至约1000mg活性成分/单位剂型，更尤其约1至约500mg活性成分/单位剂型。
本文使用的化合物的“治疗有效量”是化合物的量，当给予个体或动物该量时，在个体或动物中产生足够高水平的该化合物，导致可辨别的P2X7受体拮抗反应。
给药的确切剂量和频率取决于所使用的具体式(I)化合物、所治疗的具体病症、所治疗病症的严重性、具体患者的年龄、体重和一般身体状况，以及患者可能服用的其它药物，这对于本领域技术人员是众所周知的。此外，可以降低或提高所述“治疗地有效量”，这取决于所治疗患者的反应和/或取决于开具本发明化合物处方的医生的评价。因此，上文提及的有效每日量范围仅仅是指导性的。
实验部分
在下文描述的程序中，使用以下缩写：
‘MeOH’指甲醇，‘DCM’指二氯甲烷，‘CH3CN’指乙腈，‘DIPE’指二异丙醚，‘DIPEA’指二异丙基乙胺，‘MgSO4’是硫酸镁，‘Na2SO4’是指硫酸二钠盐，‘Na2CO3’指碳酸二钠盐，‘THF’指四氢呋喃，‘EtOH’指乙醇，‘DMF’指N，N-二甲基甲酰胺，‘CF3COOH’指三氟乙酸，‘H2SO4’指硫酸，‘KOAc’指乙酸钾，‘NH3’指氨，‘NaBH4’指硼氢化钠，‘NH4Cl’指氯化铵，‘NaOH’指氢氧化钠，‘NaHCO3’指碳酸钠盐(1∶1)。
通过使用手性柱色谱将两种对映体的混合物拆分为它的单独对映体来将一些化合物分离，由此，一种分离的单独对映体用R＊(或S＊)表示，它的镜象用S＊(或R＊)表示。用R＊或S＊表示的这些化合物是未知绝对构型的单一对映体。
使用振动圆二色性法(VCD)确定一些化合物的绝对立体化学构型。关于测定绝对构型的VCD的用途的说明可以在Dyatkin A.B.等人Chirality(14：215-219(2002))中找到。
A.中间体的合成
实施例A.1
将4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.0286mol)溶于水(35mL)中，并通过用NaHCO3(2.4g，0.0286mol)的水(10mL)溶液处理将其转化为它的游离碱。在室温下搅拌混合物30分钟。在室温下加入THF(23ml)。加入6-(三氟甲基)-3-吡啶甲醛(0.0286mol)和4-甲基苯-磺酸(0.030mol)，并搅拌混合物30分钟。缓慢地逐滴加入***(0.0286mol)水(15ml)溶液。将反应混合物加热至70℃，然后在70℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，然后倾倒入10％K2CO3水溶液(150ml)中。用DCM(2x100ml)萃取该混合物。合并有机层，用10％NaHCO3水溶液(3x100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发溶剂，得到5.9g中间体(1)。
Figure BPA00001280683800141
在14℃下，在噻吩溶液(1ml；4％，在DIPE中)的存在下，用雷尼镍作为催化剂将中间体(1)(0.045mol)在NH3/CH3OH中的混合物氢化。氢(2当量)吸收之后，滤出催化剂，蒸发滤液。将残余物溶于DCM中。用1％Na2CO3水溶液洗涤有机溶液。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发溶剂。在硅胶管上纯化残余物。用DCM/MeOH(98/2)洗脱杂质，并用DCM/(MeOH/NH3)(90/10)洗脱产物。收集产物级分，蒸发溶剂，得到12.2g中间体(2)。
使用与步骤a)和b)所述程序类似的程序，从6-(三氟甲基)-3-吡啶甲醛和4-苯基-哌啶开始制备中间体(19)，从6-(三氟甲基)-3-吡啶甲醛和4-苯基-哌嗪开始制备中间体(20)，从1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛和4，4-二氟哌啶盐酸盐开始制备中间体(22)。
Figure BPA00001280683800142
实施例A.2
将水(10ml)和盐酸(1N，2滴)加入到4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.025mol)在乙醇(15ml)中的混合物中。分批加入6-溴-3-吡啶甲醛(pyridinecarboxaldehyde)(0.025mol)，并搅拌混合物30分钟。然后，在冰浴中冷却混合物。逐滴加入***(0.025mol)水(5ml)溶液，并在室温下搅拌混合物1小时。在50℃下搅拌混合物过夜。在冰浴中冷却混合物，同时将其搅拌。滤出沉淀，用水洗涤。通过柱色谱纯化沉淀(洗脱剂：DCM/MeOH 99/1)。收集产物级分，并从DIPE中结晶。滤出沉淀，干燥，得到2.8g中间体(3a)。
Figure BPA00001280683800152
在14℃下，在噻吩溶液(1ml)的存在下，用雷尼镍(1g)作为催化剂将中间体(3a)(0.009mol)在氨的甲醇(150ml)溶液中的混合物氢化。氢(2当量)吸收之后，滤出催化剂，蒸发滤液。将残余物接纳在DCM中，用1％Na2CO3溶液洗涤。分离有机层，干燥，蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：DCM/MeOH 80/20)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到0.320g中间体(3b)。
使用与步骤a)和b)所述程序类似的程序，从2-氯-3-吡啶甲醛开始制备中间体(4)，从3，3-二氟吡咯烷盐酸盐和6-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醛(carboxaldehyde)制备中间体(5)，从3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐和6-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醛制备中间体(6)，从1-(叔丁氧羰基)哌嗪和6-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醛制备中间体(7)；从3-吡啶甲醛开始制备中间体(8)，从6-氯-3-吡啶甲醛和4，4-二氟哌啶盐酸盐制备中间体(9)，从2-苯并呋喃甲醛和4，4-二氟哌啶盐酸盐制备中间体(12)。
Figure BPA00001280683800153
Figure BPA00001280683800161
实施例A.3
Figure BPA00001280683800162
将NaHCO3(0.006mol)水溶液加入到4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.006mol)在水(5ml)中的混合物中。搅拌反应混合物30分钟。然后加入在THF(6ml)中的3-呋喃甲醛(0.006mol)和4-甲基苯磺酸(0.006mol)，并搅拌反应混合物30分钟。缓慢加入在水(3ml)中的***(0.0072mol)，并在70℃下加热反应混合物16小时。将反应混合物冷却，并倾倒入10％NaHCO3水溶液中。用DCM萃取反应混合物。分离有机层，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂，得到1g中间体(10)。
Figure BPA00001280683800163
在0℃下，将四氢化锂铝(0.012mol)加入到中间体(10)(0.0044mol)在THF(10ml)中的混合物中。在低于5℃下搅拌反应混合物3小时。加入水，以终止反应。滤出沉淀，并用DCM萃取滤液。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂，得到0.56g中间体(11)。
使用与步骤a)和b)所述程序相似的程序，从3-噻吩甲醛和4，4-二氟-哌啶盐酸盐开始制备中间体(13)，从5-甲基-2-呋喃甲醛和4，4-二氟-哌啶盐酸盐开始制备中间体(14)，从5-甲基-2-噻吩-甲醛和4，4-二氟-哌啶盐酸盐开始制备中间体(15)。
Figure BPA00001280683800171
实施例A.4
Figure BPA00001280683800172
将三甲基氰硅烷(trimethylsilanecarbonitrile)(0.006mol)缓慢加入到4，4-二氟-哌啶盐酸盐(0.006mol)和2-吡啶甲醛(0.006mol)在乙酸(6ml)中的混合物中，同时保持反应温度低于10℃。搅拌反应混合物过夜，加入氨水(3M)，直到pH变成10为止。用DCM萃取反应混合物。分离有机层，干燥，过滤，蒸发溶剂，得到1.2g中间体(16)。
Figure BPA00001280683800173
将4％噻吩的DIPE(0.06ml)溶液加入到中间体(16)(0.00166mol)在NH3/MeOH(12ml)中的混合物中，同时在冰浴中搅拌混合物。在0℃下加入雷尼镍(0.5g)，并在氢气流下搅拌反应混合物16小时。滤出催化剂，蒸发滤液至干，得到0.250g中间体(17)。
使用与步骤a)和b)所述程序相似的程序，从6-(三氟甲基)-3-吡啶甲醛和哌啶盐酸盐开始制备中间体(18)，从6-(三氟甲基)-3-吡啶甲醛和4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇开始制备中间体(21)，从6-(三氟甲基)-3-吡啶甲醛和吗啉开始制备中间体(23)，从6-(三氟甲基)-3-吡啶-甲醛和1，1-二氧代-1-硫-吗啉开始制备中间体(24)，从2-(三氟甲基)-5-嘧啶甲醛和4，4-二氟-哌啶盐酸盐开始制备中间体(25)，从6-(三氟甲基)-3-吡啶甲醛和4-(氨基碳基)哌啶开始制备中间体(26)，从2-(三氟甲基)-5-嘧啶甲醛和哌啶开始制备中间体(27)，从2-(三氟甲基)-5-嘧啶-甲醛和吗啉开始制备中间体(28)，从2-(三氟甲基)-5-嘧啶甲醛和吡咯烷开始制备中间体(31)，从2-(三氟甲基)-5-嘧啶甲醛和高哌啶开始制备中间体(32)，从2-(三氟甲基)-5-嘧啶甲醛和2-哌嗪酮开始制备中间体(33)，从2-(三氟甲基)-5-嘧啶甲醛和3，3-二氟哌啶盐酸盐开始制备中间体(34)，从2-(三氟甲基)-5-嘧啶甲醛和3-氟哌啶盐酸盐开始制备中间体(35)，从2(三氟甲基)-5-嘧啶甲醛和2-甲基吗啉开始制备中间体(36)，从2-(三氟甲基)5-嘧啶甲醛和2-甲基哌啶开始制备中间体(37)，从2-(三氟甲基)-5-嘧啶甲醛和1，4-氧氮杂环戊烷盐酸盐开始制备中间体(38)，从2-甲基-5-嘧啶-甲醛和4，4-二氟哌啶盐酸盐开始制备中间体(39)，从2-(三氟甲基)-5-嘧啶甲醛和3-甲氧基哌啶盐酸盐开始制备中间体(40)，从2-甲基-5-嘧啶甲醛和吗啉开始制备中间体(55)，从2-(三氟甲基)-5-嘧啶甲醛和4-氟哌啶盐酸盐开始制备中间体(53)，从2-甲氧基-5-嘧啶-甲醛和4，4-二氟哌啶盐酸盐开始制备中间体(54)。
Figure BPA00001280683800181
Figure BPA00001280683800191
实施例A.5
Figure BPA00001280683800192
将磷酰氯(10ml)加入到2-氧基-喹啉-5-羧酸甲基酯(0.03mol)在1，2-二氯-乙烷(10ml)中的混合物中。在80℃下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物用水猝灭，并用DCM萃取。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂，得到6g中间体(29)。
Figure BPA00001280683800193
将氢氧化锂(100ml)加入到中间体(29)(0.027mol)在MeOH(50ml)中的混合物中。在室温下搅拌反应混合物1小时。真空蒸发溶剂，并将HCl水溶液(2M)逐滴加入到残余物中。滤出沉淀，并通过制备高效液相色谱纯化残余物。收集产物级分，蒸发溶剂，得到中间体(30)。
实施例A.6
Figure BPA00001280683800194
用制备SFC纯化方法，将中间体(25)(2g)分离为其对映体。在ChiralpakAD-H柱(30x250mm)(Daicel Chemical Industries Ltd)上进行SFC：洗脱剂CO2/(含有0.2％2-丙胺的甲醇)75/25保持10分钟；流速为50ml/min；柱加热器温度为40℃；喷嘴压力为100巴；荷载：55mg/1.5ml。获得并收集2个峰。将第一个峰浓缩至干，通过在烘箱中真空干燥而固化，得到0.8g中间体(41)。将第二个峰浓缩至干，通过在烘箱中真空干燥而固化，得到0.8g中间体(42)。
实施例A.7
Figure BPA00001280683800201
将1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)中的5-溴-2-氯-喹啉(0.02mol)和1-(叔丁氧羰基)哌嗪(0.06mol)在100℃下搅拌2小时。将反应混合物倾倒入150ml水中，形成固体，滤出，洗涤并干燥。然后将固体接纳在热的二异丙基醚中，冷却，滤出，洗涤并干燥，得到4.6g中间体(43)。
Figure BPA00001280683800202
在高压釜中，使中间体(43)(0.0117mol)、Pd(OAc)2(0.02g)、1，3-双(二苯基-膦基)-丙烷(0.08g)、三乙胺(5ml)和THF/MeOH(3∶1)(80ml)的混合物在50大气压的CO气体压力下，于125℃反应16小时。冷却反应混合物，并蒸发溶剂。将残余物接纳在DCM中，用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。将残余物悬浮在热的二异丙基醚中，滤出，洗涤并干燥，得到3.45g中间体(43a)。
Figure BPA00001280683800203
将中间体(43a)(0.0011mol)在THF/MeOH(2∶1)(3ml)和水(2ml)中搅拌。在室温下加入氢氧化锂(0.0022mol)。在室温下搅拌反应混合物4小时。通过蒸发除去有机溶剂。加入水(5ml)，并逐滴加入1N HCl，直到pH是3至4为止。形成沉淀。滤出沉淀，洗涤，干燥，得到浅棕色固体，得到0.28g中间体(44)。
实施例A.8
Figure BPA00001280683800211
在100℃下，将5-溴-2-氯-喹啉(0.0220mol)和吗啉(0.1mol)在封闭试管中摇动2小时。将反应混合物倾倒入水中，形成固体，滤出，洗涤并干燥，得到5.9g中间体(45)。
Figure BPA00001280683800212
在高压釜中，使中间体(45)(0.02mol)、Pd(OAc)2(0.02g)、1，3-双(二苯基-膦基)-丙烷(0.08g)、三乙胺(5ml)和THF/MeOH(3∶1)(80ml)的混合物在50大气压的CO气体压力下，于125℃反应16小时。冷却反应混合物，并蒸发溶剂。将残余物接纳在DCM中，用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。将残余物悬浮在热的二异丙基醚中，滤出，洗涤并干燥，得到4.45g中间体(45a)。
Figure BPA00001280683800213
将中间体(45a)(0.016mol)在THF/MeOH(2∶1)(100ml)和水(50ml)中搅拌。在室温下加入氢氧化锂(0.032mol)。在室温下搅拌反应混合物4小时。通过蒸发除去有机溶剂。加入水(50ml)，并用DCM萃取杂质。通过加入1NHCl酸化水层，直到pH是3至4为止。形成沉淀。滤出沉淀，洗涤，干燥，得到3.12g中间体(46)。
实施例A.9
Figure BPA00001280683800214
将5-溴-2-氯-喹啉(0.02mol)和3-氨基-1-丙醇(20ml)在80℃下搅拌4小时。将反应混合物用水稀释，用DCM萃取两次。合并的有机层用水洗涤一次，然后用MgSO4干燥，过滤，蒸发。在含有乙腈的异丙醚中结晶残余物。通过过滤收集晶体，真空干燥，得到2.97g中间体(47)。
Figure BPA00001280683800215
在高压釜中，使中间体(47)(2.9g)、Pd(OAc)2(0.02g)、1，3-双(二苯基膦基)-丙烷(0.08g)、三乙胺(5ml)、THF(40ml)和甲醇(10ml)的混合物在50大气压的CO气体压力下，于125℃反应16小时。反应之后，蒸发溶剂，残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用水洗涤(两次)，用MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂。将残余物在异丙醚中结晶。过滤沉淀，真空干燥，得到1.25g中间体(48)。
Figure BPA00001280683800221
将中间体(48)(0.002mol)和二噁烷(16ml)室温下搅拌。逐滴加入氢氧化锂水合物(0.0025mol)和水(4ml)。在50℃下搅拌反应混合物4小时，在室温下继续搅拌过夜。将反应混合物蒸发，再溶解在水中，用1N HCl中和。过滤沉淀，真空干燥，得到0.45g中间体(49)。
实施例A.10
Figure BPA00001280683800222
在封闭容器中，将5-溴-2-氯喹啉和环丙胺在60℃下搅拌5天。蒸发反应混合物，并将残余物在CH3CN中结晶。过滤沉淀，真空干燥，得到9.3g(88％)中间体(50)。
Figure BPA00001280683800223
在50个大气压的CO下，于125℃将在THF中的中间体(50)(36.5mmol)、甲醇、二乙酸钯(0.2mmol)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(0.4mmol)、三乙胺(10ml)搅拌16小时。用硅藻土过滤反应混合物，并蒸发滤液。在硅胶上(DCM/MeOH，100/0至98/2)纯化残余物。蒸发相应的级分。将第一种残余物在异丙醚中研制，将沉淀过滤，真空干燥，得到1.95g中间体(51)。
Figure BPA00001280683800224
将中间体(51)(8mmol)和二噁烷(40ml)在室温下搅拌，同时逐滴加入氢氧化锂水合物(16.1mmol)(溶于软化水(20ml)中)。在室温下继续搅拌过夜。将反应物蒸发，并再溶解在50ml水中。边搅拌边用1N HCl中和此溶液。搅拌4小时之后，将沉淀过滤，真空干燥，得到1580mg中间体(52)。
实施例A.11
Figure BPA00001280683800231
将中间体(30)(3.0g，0.013mol)悬浮在DCM(100ml；无水)中。先后加入乙二酰二氯(9.0g，0.072mol)和DMF(3滴)。在室温下搅拌反应混合物过夜。减压蒸发溶剂，得到3.1g中间体(56)。
实施例A.12
Figure BPA00001280683800232
在氮气氛下进行反应。在0℃下，将钠(0.00026mol)加入到乙醇(300ml)中。在环境温度下搅拌混合物直到固体完全溶解为止。加入中间体(83)(0.0929mol)，同时进行搅拌直到混合物的温度冷却至环境温度为止。在搅拌下，加入亚氨基氨基甲酸异丙酯的三氟甲磺酸盐(0.0872mol)。在环境温度下搅拌反应混合物过夜，并真空蒸发溶剂。将残余物分散在水(300mL)中。用DCM(2x200mL)萃取混合物。合并有机层，用饱和NaCl水溶液(200ml)洗涤。将分离的有机级分用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯10/1，v/v)。收集产物级分，蒸发溶剂。真空干燥残余物，得到6.5g中间体(57)。
Figure BPA00001280683800233
将中间体(57)(0.0120mol)、三甲基乙炔基硅烷(0.0240mol)、吗啉(0.0144mol)和乙酸钠(0.0180mol)在乙酸(30ml)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物。真空蒸发溶剂。加入水(50ml)。用固体NaOH将混合物碱化至pH10。通过过滤收集所得沉淀，并用水(3x50ml)洗涤。滤出沉淀，真空干燥，得到2.5g中间体(58)。
Figure BPA00001280683800234
在氢气的存在下，用雷尼镍(4g)作为催化剂将溶于甲醇(用氨(7N，20ml)饱和)和THF(100ml)的混合物中的粗制中间体(58)(0.0095mol)的混合物于环境温度、在氢气氛下氢化过夜。氢(2当量)吸收之后，滤出催化剂。蒸发滤液，得到2.3g中间体(59)。
实施例A.13
将中间体(57)(0.0120mol)、三甲基氰硅烷(0.0240mol)、4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.0144mol)和乙酸钠(0.0180mol)在乙酸(30ml)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物。真空蒸发溶剂。加入水(50ml)。用固体NaOH将混合物碱化至pH10。通过过滤收集所得沉淀，并用水(3x50ml)洗涤。收集沉淀，真空干燥，得到3.7g中间体(60)。
Figure BPA00001280683800242
在氢气的存在下，用雷尼镍(6g)作为催化剂将溶于甲醇(用氨(7N，20ml)饱和)和THF(100ml)的混合物中的中间体(60)(0.0125mol)的混合物于环境温度、在氢气氛下进行氢化过夜。氢(2当量)吸收之后，滤出催化剂。蒸发滤液，得到3.5g中间体(61)。
实施例A.14
Figure BPA00001280683800243
将2-乙基-5-嘧啶甲醛(0.0235mol)、吗啉(0.0282mol)、氰化三甲基硅烷(0.047mol)和乙酸钠(0.0294mol)在乙酸(50ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，并蒸发溶剂。将残余物溶于水中，用NaHCO3碱化直到pH8为止，用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，干燥，过滤，蒸发滤液的溶剂，得到4.8g中间体(62)。
Figure BPA00001280683800251
将中间体(62)(0.0207mol)、雷尼镍(9.6g)和甲醇(用氨(7N，10ml)饱和)在甲醇(60ml)中的混合物在室温下氢化过夜。氢(2当量)吸收之后，滤出催化剂，蒸发滤液。通过高效液相色谱(在C18上)纯化粗制残余物(洗脱剂：CH3CN/水，从25/75至55/45，含有0.1％NH3)。收集纯级分，蒸发溶剂，得到2.7g中间体(63)。
实施例A.15
Figure BPA00001280683800252
将2-(1-哌啶基)-5-嘧啶甲醛(0.00314mol)、氰化三甲基硅烷(0.00628mol)、4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.00377mol)和乙酸钠(0.00408mol)在乙酸(15ml)中的混合物在室温下搅拌。减压蒸发反应混合物。将残余物在水(20ml)中搅拌。用NaHCO3处理水相，直到pH8为止。用DCM(3x30ml)萃取该混合物。将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发溶剂，得到1.0g中间体(64)。
Figure BPA00001280683800253
将中间体(64)(0.00311mol)、雷尼镍(2.0g)(作为催化剂)和甲醇(用氨(7N，5ml)饱和)在乙醇(30ml)中的混合物在室温下(常压)氢化。氢(2当量)吸收之后，滤出催化剂，蒸发滤液。通过制备高效液相色谱在YMC上(150x30mm；C18；洗脱剂：CH3CN/水，从16/84至46/54，含有0.1％CF3COOH)纯化残余物。收集所需级分，蒸发溶剂。将残余物溶于MeOH中，并使用HCl/1，4-二噁烷(40ml)将其转化为盐酸盐。滤出沉淀，通过蒸发剩余的溶剂进行干燥，得到0.45g中间体(65)。
实施例A.16
Figure BPA00001280683800261
将2-乙氧基-5-嘧啶甲醛(0.01314mol)、氰化三甲基硅烷(0.02628mol)、吗啉(0.01445mol)和乙酸钠(0.01577mol)在乙酸(20ml)中的混合物在室温下搅拌。减压蒸发反应混合物。将水(30ml)加入到所得残余物中。水相用NaHCO3碱化直到pH是8为止，并用DCM(40ml，3次)萃取。将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到3.5g中间体(66)。
Figure BPA00001280683800262
将中间体(66)(0.01410mol)、雷尼镍(6g)(作为催化剂)和甲醇(用氨(7N，10ml)饱和)在THF(60ml)中的混合物在室温下(常压)氢化。氢(2当量)吸收之后，滤出催化剂。将残余物蒸发，得到3.4g粗产物。通过制备高效液相色谱在YMC(150＊30mm)上纯化(C18，洗脱剂：CH3CN/水，从5/95至20/80，含有0.1％CF3COOH)粗产物。收集并蒸发所需级分。将残余物溶于甲醇中，并使用HCl/1，4-二噁烷(40ml)将其转化为盐酸盐。蒸发残余物，得到2.0g中间体(67)。
实施例A.17
将2-(1-甲基乙基)-5-嘧啶甲醛(0.01332mol)、氰化三甲基硅烷(0.02664mol)、吗啉(0.01465mol)和乙酸钠(0.01598mol)在乙酸(20ml)中的混合物在室温下搅拌。减压蒸发反应混合物。将水(30ml)加入到所得残余物中。水相用NaHCO3碱化直到pH是8为止，并用DCM(40ml，3次)萃取。将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到3.3g中间体(68)。
Figure BPA00001280683800271
将中间体(68)(0.01340mol)、雷尼镍(6g)(作为催化剂)和甲醇(用氨(7N)饱和)在THF(60ml)中的混合物在室温下(常压)氢化。氢(2当量)吸收之后，滤出催化剂。将残余物蒸发，得到3.3g粗产物。通过制备高效液相色谱在YMC(150＊30mm)上纯化粗产物(C18，洗脱剂：CH3CN/水，从15/85至30/70，含有0.1％CF3COOH)。收集并蒸发所需级分。将残余物溶于甲醇中，并使用1，4-二噁烷/HCl(40ml)将其转化为盐酸盐。蒸发残余物，得到最终产物，得到2.9g中间体(69)。
实施例A.18
将吡咯烷(0.041237mol)加入到氯喹啉(0.041237mol)中。剧烈的放热将反应溶液温热至沸点。连接回流冷凝器，并在20℃下搅拌溶液16小时。通过旋转蒸发除去大部分吡咯烷，并将残余物接纳在Na2CO3(50％水溶液)/DCM中。分离各相，用NaCl(50％饱和)洗涤有机层。将有机层干燥(Na2SO4)，除去溶剂。与苯基甲基共沸，得到12g中间体(70)。
Figure BPA00001280683800273
在氮气氛下，向75ml不锈钢高压釜中装入在MeOH/THF 1/1(40ml)中的中间体(70)(0.043296mol)、乙酸钯(0.00433mol)、1.3-双(二苯基-膦基)丙烷(0.0866mol)和乙酸钾(0.86593mol)。将高压釜封闭，并加压至50巴CO，反应在100℃的温度下进行16小时，得到中间体(71)。
Figure BPA00001280683800274
使用实施例A.5的方法，将中间体(71)转化为中间体(72)。
实施例A.19
Figure BPA00001280683800281
将2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(0.01193mol)和吡咯烷(0.02983mol)溶于乙醇中。使混合物在钢试管中于90℃反应过夜。减压蒸发反应混合物。用柱(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)纯化残余物。收集纯级分，蒸发溶剂，得到1.56g中间体(73)。
Figure BPA00001280683800282
将中间体(73)(0.0088mol)、氰化三甲基硅烷(0.1760mol)、4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.1056mol)和乙酸钠(0.1144mol)在乙酸(20ml)中的混合物在室温下搅拌。减压蒸发反应混合物。将残余物加入水(20ml)中。将水相用NaHCO3酸化至pH＝8，用DCM(30ml-3次)萃取，将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到2.4g中间体(74)。
Figure BPA00001280683800283
将中间体(74)(0.0078mol)和雷尼镍(6g)(作为催化剂)在甲醇(用氨(7N，17ml)饱和)中的混合物在室温下(常压)氢化。氢(2当量)吸收之后，滤出催化剂，蒸发滤液。通过制备高效液相色谱，在YMC(250＊20mm)上纯化残余物(C18，洗脱剂：CH3CN/水，从2/98至32/68，含有0.1％CF3COOH)。收集并蒸发所需级分。用HCl/二噁烷将残余物酸化至pH＝5。蒸发残余物，得到2.4g中间体(75)。
实施例A.20
Figure BPA00001280683800284
将carbamimidothioic acid甲酯(carbamimidothioic acid，methyl ester)硫酸盐(sulfate)(2∶1)(0.118mol)、1-乙酰基-哌嗪(0.094mol)和NaOH(6g)在水(100ml)中的混合物在80℃下搅拌5小时。冷却下，加入足够的乙醇(400ml)。滤出沉淀。收集滤液并减压蒸发，得到15g中间体(76)。
将钠(6g)分散在乙醇(200ml)中。钠完全溶解之后，加入中间体(76)和中间体(83)。在环境温度下搅拌混合物过夜。滤出固体。收集滤液并减压蒸发。然后将残余物加入到DCM(200ml)中，并用水(200ml，四次)洗涤。将所得有机层用Na2SO4干燥，蒸发。用柱色谱纯化残余物(硅胶，洗脱剂：MeOH/DCM＝1/30v/v)。收集纯级分，蒸发溶剂，得到2g中间体(77)。
Figure BPA00001280683800292
将中间体(77)(0.0085mol)、4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.01mol)、氰化三甲基硅烷(0.017mol)和乙酸钠(0.011mol)在乙酸(20ml)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。减压除去溶剂。将水(50ml)加入到以上残余物中，并用NaHCO3碱化直到pH是8为止。加入DCM，并萃取(50ml，三次)。将有机层合并，减压蒸发，得到3g中间体(78)，其直接用于下一步反应。
Figure BPA00001280683800293
将中间体(78)(0.0082mol)、雷尼镍(6g)(作为催化剂)和甲醇(用氨(7N，15ml)饱和)在THF(100ml)中的混合物在环境温度下(常压)氢化过夜。氢(2当量)吸收之后，滤出催化剂，收集滤液并减压蒸发。用高效液相色谱纯化残余物(洗脱剂：含0.5％CF3COOH的水/CH3CN 45/55v/v)。收集所需级分，减压蒸发。将残余物溶于DCM(50ml)中，并用HCl/二噁烷将其转化为盐酸盐(1∶2)。减压除去溶剂，得到2g中间体(79)。
实施例A.21
Figure BPA00001280683800301
将钠(2.3g)溶于乙醇(150ml)中。加入N-环丙基-胍硫酸盐(2∶1)(0.0337mol)和中间体(83)(0.0674mol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。减压蒸发混合物。将残余物溶于水(50ml)中，并用DCM(50ml，三次)萃取。收集有机层，减压蒸发。通过柱(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯3/1)纯化粗产物。收集纯级分，蒸发溶剂，得到3.6g中间体(80)。
将中间体(80)(0.01599mol)、氰化三甲基硅烷(0.03198mol)、4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.01759mol)和乙酸钠(0.01919mol)在乙酸(100ml)中的混合物在室温下搅拌。减压蒸发反应混合物。将水(60ml)加入到所得残余物中。水相用NaHCO3碱化直到pH是8为止，用DCM(50ml＊3)萃取，将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到4.4g中间体(81)。
Figure BPA00001280683800303
将中间体(81)(0.015mol)、雷尼镍(8g)(作为催化剂)和甲醇(用氨(7N，25ml)饱和)在THF(150ml)中的混合物在室温下(常压)氢化。氢(2当量)吸收之后，滤出催化剂，蒸发滤液。通过制备高效液相色谱(在YMC(150＊30mm)上)纯化残余物(C18，洗脱剂：CH3CN/水，从16/84至46/54，含有0.1％CF3COOH)。收集并蒸发所需级分。将残余物溶于MeOH中，并使用1，4-二噁烷/HCl(40ml)将其转化为盐酸盐。蒸发残余物，得到2.0g(40％)中间体(82)。
实施例A.22
Figure BPA00001280683800304
在0℃下，将三氯化磷(2.1mol)缓慢加入到DMF(850ml)中，并将内部温度保持在5和10℃之间。搅拌混合物2小时。加入2-溴-乙酸(0.72mol)，并将混合物加热至90℃过夜。将溶液冷却至室温。于0℃，在搅拌下，将浆液(slurry)倾倒入异丙醇(400ml)中。在0℃下逐滴加入水(30ml)。用异丙醇(300ml)稀释浆液，并在搅拌下逐滴加入乙酸异丙酯(300ml)。通过过滤收集沉淀，用CH3CN(300ml)洗涤。减压干燥残余物，得到170g中间体(83)。
Figure BPA00001280683800311
将中间体(83)(0.1115mol)、碳酸(与胍化合)(1∶2)(0.0555mol)和Na2CO3(18g)在乙醇(200ml)中的混合物在80℃下回流过夜。过滤反应混合物，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到12.2g粗制中间体(84)。
Figure BPA00001280683800312
将中间体(84)(0.02437mol)、氰化三甲基硅烷(0.04873mol)、4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.02681mol)和乙酸钠(0.02924mol)在乙酸(80ml)中的混合物在室温下搅拌。减压蒸发反应混合物。将水(30ml)加入到所得残余物中。用NaHCO3碱化水相直到pH是8为止，用DCM(40ml，三次)萃取，将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到1.86g中间体(85)。
Figure BPA00001280683800313
将中间体(85)(0.00395mol)、雷尼镍(2g)(作为催化剂)和甲醇(用氨(7N，5ml)饱和)在乙醇(30ml)中的混合物在室温下(常压)氢化。氢(2当量)吸收之后，滤出催化剂，蒸发滤液。通过制备高效液相色谱(在YMC(250＊20mm)上)纯化残余物(C18，洗脱剂：CH3CN/水，从8/92至18/82，含有0.1％CF3COOH)。收集并蒸发所需级分。用HCl/二噁烷将残余物酸化至pH＝5。蒸发残余物，得到0.9g中间体(86)。
实施例A.23
将钠(2.8g)溶于乙醇(300ml)中。加入2-甲基丙酰脒(propionamidine)盐酸盐(0.08157mol)和中间体(83)(0.08157mol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。减压蒸发混合物。将残余物溶于水(50ml)中，并用DCM(50ml，三次)萃取。收集有机层，并减压蒸发。通过柱(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1v/v)纯化粗产物。收集纯级分，蒸发溶剂，得到6.0g中间体(87)。
将中间体(87)(0.01998mol)、氰化三甲基硅烷(0.03996mol)、4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.02198mol)和乙酸钠(0.02398mol)在乙酸(30ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发反应混合物。将水(50ml)加入到所得残余物中。水相用NaHCO3碱化和直到pH是8为止，并用DCM(40ml，3次)萃取。将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到5.2g中间体(88)。
Figure BPA00001280683800322
将中间体(88)(0.01855mol)、雷尼镍(10g)(作为催化剂)和甲醇(用氨(7N，10ml)饱和)在THF(60ml)中的混合物在室温下(常压)氢化。氢(2当量)吸收之后，滤出催化剂。蒸发残余物，得到最终产物，得到4.9g中间体(89)。
实施例A.24
Figure BPA00001280683800323
将钠(5.8g)溶于乙醇(300ml)中。加入cyclopentanecarboximidamide一盐酸盐(0.16819mol)和中间体(83)(0.16819mol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。减压蒸发混合物。将残余物溶于水(50ml)中，并用DCM(50ml，三次)萃取。收集有机层，减压蒸发。通过柱(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯10/1v/v)纯化粗产物。收集纯级分，减压蒸发，得到6.0g中间体(90)。
Figure BPA00001280683800324
将中间体(90)(0.01702mol)、氰化三甲基硅烷(0.03404mol)、4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.01872mol)和乙酸钠(0.02042mol)在乙酸(30ml)中的混合物在室温下搅拌。减压蒸发反应混合物。将水(30ml)加入到所得残余物中。水相用NaHCO3碱化直到pH是8为止，用DCM(40ml，三次)萃取，将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到3.86g中间体(91)。
Figure BPA00001280683800331
将中间体(91)(0.0126mol)、雷尼镍(7g)(作为催化剂)和甲醇(用氨(7N，6ml)饱和)在THF(40ml)中的混合物在室温下(常压)氢化。氢(2当量)吸收之后，滤出催化剂。蒸发溶剂，得到4.1g粗制中间体(92)。
实施例A.25
Figure BPA00001280683800332
将2-(4-吗啉基)-5-嘧啶甲醛(6.6g)、4，4-二氟-哌啶盐酸盐(0.0213mol)、氰化三甲基硅烷(0.0647mol)和乙酸钠(2.6g)在乙酸(120ml)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物。将残余物溶于水(100ml)中。用NaHCO3将水溶液碱化至pH＝10。用DCM(200ml，三次)萃取水溶液。分离的有机层用Na2SO4干燥，并滤出。真空浓缩滤液，得到4.8g中间体(93)。
在H2的存在下，用雷尼镍(10g)作为催化剂，将中间体(93)(4.8g)和甲醇(用氨(7N，40ml)饱和)在乙醇(350ml)中的混合物于环境温度、在氢气氛下氢化过夜。氢(2当量)吸收之后，滤出催化剂。真空蒸发滤液，得到粗产物。通过高效液相色谱(C18，洗脱剂：CH3CN/水，从10/90至40/60，含有0.1％CF3COOH)纯化粗产物。真空浓缩级分。将残余物溶于甲醇中，并使用在1，4-二噁烷(150ml)中的HCl将其转化为盐酸盐，得到2.5g中间体(94)。
实施例A.26
Figure BPA00001280683800341
将2-(二甲基氨基)-5-嘧啶甲醛(0.0331mol)、氰化三甲基硅烷(0.0662mol)、4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.0397mol)和乙酸钠(0.0496mol)在乙酸(50ml)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物。将残余物溶于水(300mL)中。将水溶液用NaHCO3碱化至pH＝10。用DCM(300ml，三次)萃取水溶液。分离的有机层用Na2SO4干燥，并滤出。真空浓缩滤液，得到7.5g中间体(95)。
Figure BPA00001280683800342
在H2的存在下，用雷尼镍(10g)作为催化剂将中间体(95)(7.5g)和甲醇(用氨(7N，50ml)饱和)在THF(300ml)中的混合物于环境温度、在氢气氛下氢化过夜。氢(2当量)吸收之后，滤出催化剂。真空蒸发滤液，得到粗产物。用高效液相色谱纯化粗产物(C18，洗脱剂：CH3CN/水，从10/90至40/60，含有0.1％CF3COOH)。真空浓缩级分。将残余物溶于MeOH中，通过使用1，4-二噁烷/HCl(150ml)将其转化为盐酸盐，得到3.5g中间体(96)。
实施例A.27
Figure BPA00001280683800343
将2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲醛(0.0169mol)、吗啉(0.0203mol)、氰化三甲基硅烷(0.0508mol)和乙酸钠(0.15g)在乙酸(45ml)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物。将残余物溶于水(100ml)中。将水溶液用NaHCO3碱化至pH＝10。用DCM(200ml，3次)萃取水溶液。分离的有机层用Na2SO4干燥，并滤出。真空浓缩滤液，得到3.5g中间体(97)。
Figure BPA00001280683800351
在氢气的存在下，用雷尼镍(9g)作为催化剂将中间体(97)(3.5g)和甲醇(用氨(50ml)饱和)在THF(100ml)中的混合物于环境温度、在氢气氛下氢化过夜。氢(2当量)吸收之后，滤出催化剂。真空蒸发滤液，得到粗产物。用高效液相色谱纯化粗产物(C18，洗脱剂：CH3CN/水，从10/90至40/60，含有0.1％CF3COOH)。真空浓缩级分。将残余物溶于甲醇中，并使用1，4-二噁烷(150ml)中的HCl将其转化为盐酸盐，得到3g中间体(98)。
实施例A.28
Figure BPA00001280683800352
在0℃下，在氮气氛下，将钠(8g)加入到乙醇(300ml)中。在环境温度下搅拌混合物直到固体完全溶解为止。加入中间体(83)(0.1432mol)，同时进行搅拌直到混合物的温度冷却至环境温度为止。在搅拌下，加入氨基亚胺酸环丙基甲酯(Carbamimidic acid，cyclopropylmethyl ester)1，1，1-三氟-甲磺酸盐(0.0946mol)。在环境温度下搅拌反应混合物过夜。真空蒸发溶剂。将残余物分散在水(300mL)中。用DCM(2＊300ml)萃取混合物。用饱和盐水水溶液(200ml)洗涤合并的有机级分。将分离的有机级分用Na2SO4干燥，真空蒸发溶剂。通过柱色谱纯化残余物(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)。收集纯级分，真空蒸发溶剂。真空干燥残余物，得到15.0g中间体(99)。
Figure BPA00001280683800353
将中间体(99)(0.0112mol)、4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.0135mol)、氰化三甲基硅烷(0.0224mol)和乙酸钠(0.0169mol)在乙酸(30ml)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物。真空蒸发溶剂。加入水(50ml)。用固体NaOH将混合物碱化至pH＝10。通过过滤收集所得沉淀，并用水(50ml，三次)洗涤。收集沉淀，真空干燥，得到3.2g中间体(100)。
Figure BPA00001280683800361
在氢气的存在下，用雷尼镍(6g)作为催化剂将中间体(100)(3.2g)和甲醇(用氨(7N，20ml)饱和)在THF(100ml)中的混合物于环境温度、在氢气氛下氢化过夜。氢(2当量)吸收之后，滤出催化剂。真空蒸发滤液，得到粗产物，得到3.0g中间体(101)。
实施例A.29
Figure BPA00001280683800362
将中间体(87)(0.01323mol)、氰化三甲基硅烷(0.02646mol)、吗啉(0.01455mol)和乙酸钠(0.01588mol)在乙酸(20ml)中的混合物在室温下搅拌。减压蒸发反应混合物。将水(30ml)加入到所得残余物中。水相用NaHCO3碱化直到pH是8为止，并用DCM(40ml，3次)萃取。将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到3.3g中间体(102)。
Figure BPA00001280683800363
将中间体(102)(0.01334mol)、雷尼镍(6g)(作为催化剂)和甲醇(用氨(7N，10ml)饱和)在THF(60ml)中的混合物在室温下(常压)氢化。氢(2当量)吸收之后，滤出催化剂。将残余物蒸发，得到3.0g粗产物。通过制备高效液相色谱(在YMC(150＊30mm)上)纯化粗产物(C18，洗脱剂：CH3CN/水，从15/85至25/75，含有0.1％CF3COOH)。收集所需级分，蒸发。将残余物溶于MeOH中，并通过使用1，4-二噁烷/HCl(40ml)将其转化为盐酸盐。蒸发残余物，得到最终产物，得到1.8g中间体(103)。
实施例A.30
Figure BPA00001280683800371
将2-乙基-5-嘧啶甲醛(0.0235mol)、4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.0282mol)、氰化三甲基硅烷(0.047mol)和乙酸钠(0.0294mol)在乙酸(50ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后过滤混合物，并蒸发溶剂。将残余物溶于水中，用NaHCO3碱化至pH＝8，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相干燥，过滤，浓缩，得到所需产物，得到5.0g中间体(104)。
Figure BPA00001280683800372
将中间体(104)(0.0188mol)、雷尼镍(10g)和甲醇(用氨(7N，10ml)饱和)在甲醇(60ml)中的混合物在室温下氢化过夜。氢(2当量)吸收之后，滤出催化剂，蒸发滤液，得到4.4g中间体(105)。
实施例A.31
Figure BPA00001280683800373
在0℃下，在氮气氛下，将钠(8.2g)加入到乙醇(500ml)中。在环境温度下搅拌混合物，直到固体完全溶解为止。加入中间体(83)(0.2378mol)，同时进行搅拌直到混合物的温度冷却至环境温度为止。在搅拌下，加入亚氨基氨基甲酸环丁酯的三氟甲磺酸盐(0.1189mol)。在环境温度下搅拌反应混合物过夜。真空蒸发溶剂。将残余物分散在水(500mL)中。用DCM(200mL，3次)萃取混合物。用饱和盐水水溶液(200ml)洗涤合并的有机级分。将分离的有机级分用Na2SO4干燥，真空蒸发溶剂。通过柱色谱纯化残余物(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)。收集纯级分，真空蒸发溶剂。真空干燥产物，得到相应的产物，为白色固体，得到16.6g中间体(106)。
将中间体(106)(0.0112mol)、4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.0127mol)、氰化三甲基硅烷(0.0224mol)和乙酸钠(0.0146mol)在乙酸(30ml)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物。真空蒸发溶剂。加入水(50ml)。用固体NaOH将混合物碱化至pH＝10。通过过滤收集所得沉淀，并用水(50ml，三次)洗涤。收集沉淀，真空干燥，得到粗产物，得到3.0g粗制中间体(107)。
在氢气的存在下，用雷尼镍(10g)作为催化剂将中间体(107)(3g粗品)和甲醇(用氨(7N，20ml)饱和)在THF(100ml)中的混合物于环境温度、在氢气氛下氢化过夜。氢(2当量)吸收之后，滤出催化剂。真空蒸发滤液，得到粗产物，得到3.0g粗制中间体(108)。
实施例A.32
Figure BPA00001280683800382
在120℃下，经30分钟时期，将溴(5.2ml，101mmol)逐滴加入到2，6-二氯喹啉(20g，101mmol)和氯化铝(40g，303mmol)中。在120℃下将所得混合物搅拌1小时，冷却至室温，缓慢加入甲醇/水(1∶1v∶v，150mL)。减压除去甲醇，用DCM萃取所得浆液。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过快速柱色谱纯化(30-100％DCM，在己烷中)，得到所需产物(23g，83％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.51(dd，J＝8.9，0.7，1H)，7.92(dd，J＝9.0，0.7，1H)，7.76(dd，J＝8.9，4.2，1H)，7.49(d，J＝8.6，1H)。
Figure BPA00001280683800383
在0℃下，向中间体(200)(20.0g，72.3mmol)的THF(200ml)溶液中逐滴加入2M异丙基氯化镁的THF(36.5，72.9mmol)溶液。搅拌反应混合物30分钟，并将无水CO2温和地鼓泡通过反应混合物(保持在0℃)，持续60分钟。将反应混合物倾倒入水中，用EtOAc萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到所需产物(13g，74％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ14.40(s，1H)，8.29(dd，J＝8.9，0.7，1H)，8.07(dd，J＝9.0，0.7，1H)，7.94(d，J＝9.0，1H)，7.74(d，J＝8.9，1H).
使用与步骤a)和b)所述程序相似的程序，从6-甲基-2-氯喹啉开始制备中间体(202)，从6-氯喹啉开始制备中间体(203)。
Figure BPA00001280683800391
中间体(202)：1H NMR(500MHz，DMSO)δ13.84(s，1H)，8.59(d，J＝8.9，0H)，8.33(d，J＝8.9，1H)，7.96(d，J＝8.7，1H)，7.75(d，J＝8.7，1H)，7.64(d，J＝8.9，1H)。
中间体(203)：1H NMR(500MHz，DMSO)δ14.24(s，1H)，9.01(dd，J＝4.2，1.5，1H)，8.24(dd，J＝7.9，0.7，1H)，8.13(d，J＝9.0，1H)，7.87(d，J＝9.0，1H)，7.69(dd，J＝8.6，4.2，1H)。
实施例A.33
Figure BPA00001280683800392
向2-三氟甲基-嘧啶-5-甲醛(8.8g，0.049mol)、4，4-二氟哌啶盐酸盐(8.3g，0.052mol)和乙酸钠(6.1g，0.075mol)在乙酸(35ml)中的混合物中加入氰化三甲基硅烷(13.6ml，0.099mol)。使所得溶液在室温下搅拌12小时。将所得混合物浓缩，然后用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH7-8，在水(100mL)和CH2Cl2(75mL)之间分配。分离各层，用CH2Cl2(2x75mL)萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。所得橙色固体未经纯化而使用(6.9g，45％)。MS(ESI)：C12H11F5N4的质量计算值：306.1；m/实测值：305.1[M-H]。1H NMR(CDCl3)δ9.09(d，J＝7.5，2H)，5.03(s，1H)，2.86-2.63(m，4H)，2.21-1.97(m，4H)。
使用与步骤a)所述程序相似的程序，分别从2-三氟甲基-嘧啶-5-甲醛或2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛以及4，4-二氟哌啶盐酸盐或吗啉或哌啶开始制备中间体(205-207)。
实施例A.34
Figure BPA00001280683800402
在室温下，使用雷尼镍作为催化剂将(4，4-二氟-哌啶-1-基)-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙腈(6.0g，0.019mol)和7N氨(在MeOH(6ml)中)在MeOH(60ml)中的混合物氢化。氢(2当量)吸收之后，滤出催化剂，蒸发滤液。所得油状物未经纯化而使用(5.9g，98％)。MS(ESI)：C12H15F5N4的质量计算值：310.1；m/z实测值：311.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD)δ8.94(d，J＝9.3，2H)，3.78(t，J＝6.7，1H)，3.22(dd，J＝13.3，7.2，1H)，2.99(dd，J＝13.3，6.3，1H)，2.67-2.48(m，4H)，2.07-1.94(m，4H)。
使用与步骤a)所述程序相似的程序来制备中间体(27)和(28)。
Figure BPA00001280683800403
实施例A.35
Figure BPA00001280683800404
在-60℃下，向(4，4-二氟-哌啶-1-基)-(2-甲硫基(methylsulfanyl)-嘧啶-5-基)-乙腈(2.6g，9.0mmol)和CH2Cl2(100ml)的溶液中逐滴加入二异丁基氢化铝(18ml，1M，在CH2Cl2中)。1小时之后，经3小时将所得溶液温热至0℃，并用30％罗谢尔盐水溶液(50ml)猝灭。将所得混合物在室温下剧烈搅拌1小时。在该时间之后，分离有机层，萃取(CH2Cl2x50mL)水层。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物在硅胶上纯化(使用CH2Cl2-MeOH(10％NH3溶液))，得到橙色油(1.2g，46％)。MS(ESI)：C12H18F2N4S的质量计算值：288.1；m/z实测值：289.1[M+H]+。1HNMR(CD3OD)δ8.50(s，2H)，3.66(dd，J＝8.4，6.0，1H)，3.24(dd，J＝13.1，8.4，1H)，2.93-2.84(m，2H)，2.64-2.53(m，5H)，2.49-2.38(m，2H)，2.05-1.84(m，5H)。
实施例A.36
Figure BPA00001280683800411
a)5-溴-6-氟-1-羟基-喹啉鎓。向5-溴-6-氟-喹啉(1.1g，4.87mmol)的DCM(25ml)搅拌溶液中分批加入3-氯过苯甲酸(1.00g，5.839mmol)。在45℃油浴中将混合物加热16小时。将反应物冷却至室温，并先后加入硫代硫酸钠(10mL)和饱和碳酸氢钠(30mL)。用DCM(3X50mL)萃取混合物，合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发，得到白色固体(986mg，84％)，其未经进一步纯化而使用。MS(电喷雾)：C9H6BrFNO的质量计算值：241.96；m/z实测值：243.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(dd，J＝9.6，5.1，1H)，8.52(d，J＝6.1，1H)，8.06(dd，J＝8.8，0.7，1H)，7.51(ddd，J＝17.7，9.7，6.2，1H)，7.43(dd，J＝8.8，6.1，1H)。
Figure BPA00001280683800412
b)5-溴-2-氯-6-氟-喹啉。向5-溴-6-氟-1-羟基-喹啉鎓(1.1g，4.53mmol)的DCM(23ml)搅拌溶液中加入三氯氧磷(0.82ml，9.05mmol)。将混合物在45℃油浴中加热4小时，冷却至室温，真空蒸发至干。在DCM(100mL)和饱和碳酸氢钠(100mL)之间分配残余物。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空蒸发，通过硅胶色谱纯化(EtOAc/己烷)，获得浅粉红色固体(815mg，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(d，J＝8.9，1H)，8.01(dd，J＝9.3，5.0，1H)，7.60-7.45(m，2H)。
c.5-溴-6-氟-2-吗啉-4-基-喹啉。于120℃、在加热块中，将5-溴-2-氯-6-氟-喹啉(0.20g，0.77mmol)和吗啉(0.27mg，3.07mmol)的NMP(0.8ml)溶液在密封的微波管瓶中加热16小时。将反应物冷却至室温，并在DCM(20mL)和10％NH4Cl水溶液(10mL)之间分配。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物，为黄色油(200mg，83％)，其未经进一步纯化而使用。MS(电喷雾)：C13H12BrFN2O的质量计算值：310.01，m/z实测值：313.0，[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(dd，J＝9.4，0.6，1H)，7.70-7.51(m，1H)，7.35(dd，J＝9.1，8.4，1H)，7.01(dd，J＝23.8，9.3，1H)，3.85(dd，J＝6.0，3.8，4H)，3.77-3.67(m，4H)。
使用与步骤c)所述程序相似的程序，从5-溴-2-氯-6-氟-喹啉和3(R)-羟基吡咯烷开始制备中间体(213)，从5-溴-2-氯-6-氟-喹啉和乙醇胺开始制备中间体(214)，从5-溴-2-氯-6-氟-喹啉和N-甲基哌嗪开始制备中间体(215)，从5-溴-1-氯-异喹啉和吗啉开始制备中间体(216)，从5-溴-1-氯-异喹啉和乙醇胺开始制备中间体(217)，从5-溴-2-氯-6-甲氧基-喹啉和吗啉开始制备中间体(218)。
B.最终化合物的制备
实施例B.1
Figure BPA00001280683800422
在室温下，将中间体(2)(0.0032mol)、5-喹啉羧酸(0.0064mol)、N-环己基碳二亚胺、N′-甲基聚苯乙烯(0.013mol，供应商Novabiochem，产品编号：01-64-0211)和1-羟基苯并***(HOBT)/1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(0.0032mol；400mg HOBT在6ml NMP中)在DCM(60ml)中的混合物搅拌3小时。将(聚苯乙烯基甲基)三甲基碳酸氢铵(0.032mol，供应商Novabiochem，产品编号：01-64-0419)和甲基异氰酸酯聚苯乙烯(methylisocyanate polystyrene)(0.0036mol，供应商Novabiochem，产品编号：01-64-0169)加入到反应混合物中，然后在室温下再次搅拌2小时。过滤反应混合物。蒸发滤液的溶剂。将残余物从H2O/CH3CN中重结晶。滤出沉淀，干燥(真空)，得到0.630g化合物(1)。
实施例B.2
Figure BPA00001280683800431
在室温下，将中间体(3b)(0.0003mol)、5-喹啉碳酰氯盐酸盐(0.0005mol)和DIPEA(1ml)在乙酸乙酯(5ml)中的混合物搅拌过夜。用1％Na2CO3溶液(10ml)洗涤该混合物。将有机层分离，干燥，蒸发溶剂。将残余物从CH3CN中结晶，滤出，干燥，得到0.100g化合物(2)。
实施例B.3
Figure BPA00001280683800432
将6N HCl的2-丙醇(0.4ml)溶液加入到化合物(9)(0.0005mol)的2-丙醇(9ml)溶液中，并在60℃下搅拌2小时。再次加入6N HCl的2-丙醇溶液，并在60℃下搅拌反应混合物3小时。再次加入6N HCl的2-丙醇溶液，并在70℃下搅拌反应混合物30分钟。蒸发溶剂。将残余物悬浮在2-丙酮中。滤出沉淀，干燥(真空)，得到0.1717g化合物(8)。
实施例B.4
Figure BPA00001280683800441
用制备SFC纯化方法，将化合物(1)(0.0004mol)分离为其对映体。在Chiralpak AD-H柱(Daicel Chemical Industries Ltd)上进行SFC：洗脱剂CO2/(含有0.2％2-丙胺的MeOH)50/50(等度洗脱)；流速为50ml/min；柱加热器温度为40℃；喷嘴压力为100巴。收集两个产物级分组，蒸发它们的溶剂。将每个残余物悬浮在水中，滤出所得沉淀，干燥，得到0.062g化合物(10)(R或S)和0.057g化合物(11)(R或S)。
实施例B.5
Figure BPA00001280683800442
将中间体(2)(0.0002mol)溶于DMF(3ml)中。加入1-羟基-1H-苯并***(0.022g)。加入4-甲氧基-2-喹啉羧酸(0.0003mol)的DMF(1ml)溶液。加入N-环己基碳二亚胺、N′-甲基聚苯乙烯(0.00064mol，供应商Novabiochem，产品编号：01-64-0211)。将所得反应混合物在室温下摇动3小时。加入(聚苯乙烯基甲基)三甲基碳酸氢铵(0.0016mol，供应商Novabiochem，产品编号：01-64-0419)和甲基异氰酸酯聚苯乙烯(0.0002mol，供应商Novabiochem，产品编号：01-64-0169)。在室温下将所得反应混合物搅拌过夜。滤出清除剂和树脂，并蒸发滤液的溶剂。通过反相高效液相色谱纯化残余物(Shandon 
Figure BPA00001280683800443
C18 BDS(碱钝化硅胶)8μm，250g，内径5cm)。应用梯度变化的缓冲溶液和有机溶剂。收集所需级分，并进行后处理，得到化合物(12)。
使用相似的程序，但分别用3-喹啉羧酸、2-喹啉羧酸、5-异喹啉羧酸、2-丙基-4-喹啉-羧酸、6-喹啉羧酸和3-乙基-2-甲基-6-喹啉-羧酸替代4-甲氧基-2-喹啉羧酸，得到化合物(13)、(14)、(16)、(18)、(19)和(24)。
实施例B.6
Figure BPA00001280683800451
将草酰二氯(0.002mol)加入到5-喹啉羧酸(0.001mol)的DCM(10ml)悬浮液中。加入DMF(小滴)，并搅拌混合物16小时。除去溶剂。将残余物溶于DCM(10ml)中，并在0℃下快速连续加入中间体(9)(0.001mol)和三乙胺。继续搅拌4小时，使温度升至20℃。加入HCl(0.001M，10ml)，并分离各相。用Na2CO3(水溶液)(50％饱和)、水和盐水洗涤有机层。除去溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残余物(DCM/CH3OH 100-97.5％)。收集纯级分，除去溶剂。用DIPE研制残余物，然后于60℃、在真空烘箱中干燥，得到0.26g化合物(7)。
实施例B.7
Figure BPA00001280683800452
将1-羟基-1H-苯并***(0.180g)和N′-(乙基碳亚氨基(carbonimidoyl))-N，N-二甲基-1，3-丙二胺一盐酸盐(0.120g)加入到中间体(11)(0.00087mol)和5-喹啉羧酸(0.00087mol)在DCM(5ml)中的混合物中。搅拌反应混合物过夜，用10％NaOH水溶液洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到0.120g化合物(15)。
实施例B.8
Figure BPA00001280683800461
在封闭容器中，将中间体(25)(0.0075mol)、5-喹啉羧酸(0.0075mol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并***鎓六氟磷酸盐(1-)3-氧化物(1∶1)(0.008mol)、DIPEA(3.3ml)和DMF(75ml)搅拌16小时。将反应混合物用水(150mL)和乙腈(10ml)稀释，并在室温下搅拌过夜。过滤沉淀，真空干燥。通过制备SFC将残余物(3.383g，97％)的一部分(2.85g)纯化为其对映体。在ChiralpakAD-H柱(30x250mm)(Daicel Chemical Industries Ltd)上进行SFC：洗脱剂CO2/(含有0.2％2-丙胺的MeOH)60/40；流速为50ml/min；柱加热器温度为40℃；喷嘴压力为100巴；荷载：76mg/4ml。获得并收集两个峰。将第一种合并的级分蒸发，并从异丙醚/乙腈(10/1)中将残余物结晶。滤出沉淀，真空干燥，得到1.099g化合物(46)。将第二种合并的级分蒸发，并在异丙醚/乙腈(10/1)中将残余物结晶。过滤沉淀，真空干燥，得到1.082g化合物(47)。
实施例B.9
Figure BPA00001280683800462
在0℃，在氮气流下，将1H-1，2，3-***并[4，5-b]吡啶鎓，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-六氟磷酸盐(1-)，3-氧化物(0.001422mol)加入到中间体(26)(0.000948mol)和5-喹啉羧酸(0.001138mol)和DIPEA(0.001422mol)在DMF(10ml)中的混合物中。将反应混合物搅拌，并逐渐温热至室温，保持过夜。真空蒸发溶剂。通过制备高效液相色谱纯化残余物。收集产物级分，蒸发溶剂，得到0.180g化合物(34)。
实施例B.10
Figure BPA00001280683800471
将中间体(27)(0.0026mol)、5-喹啉羧酸(0.0026mol)、N′-(乙基碳亚氨基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺一盐酸盐(0.0038mol)、吡啶(0.0077mol)和DCM(50ml)的混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倾倒在水和K2CO3(1g)中。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。将残余物在Biotage快速二氧化硅柱上纯化(洗脱剂：DCM/MeOH，梯度100/0至95/5)，收集纯级分，蒸发。从DIPE结晶残余物，得到0.773g化合物(35)。
实施例B.11
Figure BPA00001280683800472
将化合物(38)(0.0001mol)和2-氨基-乙醇(1ml)在80℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。蒸发合并的有机层，并经一次性正相快速柱纯化(使用DCM/MeOH 95/5)。蒸发相应的级分，真空干燥残余物，得到0.026g化合物(39)。
实施例B.12
Figure BPA00001280683800473
将化合物(38)(0.0002mol)和MeOH(p.a.，2ml)在室温下搅拌，并加入30％NaOCH3/MeOH(0.1ml)。使反应混合物在60℃下搅拌20小时，然后蒸发。在一次性正相快速柱上纯化残余物(使用DCM/MeOH(98/2)作为洗脱剂)。蒸发相应的级分，得到0.081g化合物(41)。
实施例B.13
Figure BPA00001280683800481
将化合物(38)(0.0004mol)、HCl(1M，1ml)和乙酸(1ml)在60℃下搅拌48小时。用水和乙腈稀释反应混合物。过滤沉淀，真空干燥，得到0.144g化合物(77)。
实施例B.14
在室温下，搅拌化合物(74)(0.0006mol)和DCM(6ml)。逐滴加入CF3COOH(2ml)在DCM(2ml)中的混合物。使反应混合物搅拌16小时。蒸发反应混合物，并将残余物溶于水中。将此溶液用K2CO3碱化，并用DCM萃取两次。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发。在一次性正相快速柱上(使用DCM/MeOH-氨(98/2至95/5))纯化残余物。蒸发相应的级分，并在异丙醚中研制。过滤沉淀，真空干燥，得到0.305g化合物(78)。
实施例B.15
Figure BPA00001280683800483
在封闭容器中，将中间体(39)(0.0053mol)、中间体(30)(0.0053mol)、1-[双(二甲基-氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-***并[4，5-b]吡啶鎓六氟磷酸盐(1-)3-氧化物(1∶1)(HATU)(0.0053mol)、DIPEA(0.016mol)和DMF 60ml)搅拌20小时。将反应混合物蒸发，溶于DCM中，并用饱和碳酸钠溶液和水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发。在含有20％乙腈的DIPE中结晶残余物。蒸发滤液，得到1.5g化合物(135)。
实施例B.16
Figure BPA00001280683800491
将1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)中的化合物(37)(0.001mol)和哌嗪(0.01mol)在下115℃搅拌2小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发溶剂。将残余物悬浮在二异丙基醚和少量2-丙醇中，滤出固体，洗涤，真空干燥，得到0.12g化合物(102)。
实施例B.17
Figure BPA00001280683800492
将氢化钠(0.0146mol)和2-丙醇(10ml)的混合物搅拌15分钟。然后加入化合物(156)(0.00146mol)在2-丙醇(5ml)中的混合物，并将该混合物在微波炉中于140℃搅拌并回流30分钟。滤出沉淀，蒸发滤液。通过高效液相色谱纯化残余物(洗脱剂：CH3CN/水75/25至CH3CN/水55/45，含有0.1％CF3COOH)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到0.17g化合物(117)。
实施例B.18
Figure BPA00001280683800493
将中间体(56)(0.014mol)悬浮在DCM(适量，无水)中。将中间体(55)(0.011mol)和三乙胺(0.023mol)的DCM溶液加入到悬浮液中，在室温下搅拌。在室温下搅拌反应混合物过夜。减压蒸发溶剂。通过制备HPLC纯化残余物(洗脱剂：CH3CN/水，从25/75至55/45+0.1％CF3COOH)。收集产物级分，然后通过冷冻干燥进行干燥，得到4.0g(88％)化合物(156)。
实施例B.19
Figure BPA00001280683800501
将化合物164(0.5mmol)、异丙基哌嗪(1mmol)和二甲亚砜(1ml)在100℃下搅拌6小时。用10ml水稀释反应混合物，并在回流下通过加入甲醇(约5ml)进行进一步溶解。搅拌溶液过夜，过滤沉淀，真空干燥，得到218mg化合物(134)。
实施例B.20
Figure BPA00001280683800502
将化合物37(0.644mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.022mmol)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.033mmol)和叔丁醇钠(2.0812mmol)的混合物在2-丙胺(5ml)中于80℃搅拌过夜。过滤混合物，浓缩，得到粗产物。通过高效液相色谱纯化粗产物(C18，洗脱剂：CH3CN/水：22/78至42/58，含有0.1％CF3COOH)。收集纯级分，蒸发有机溶剂。通过冷冻干燥获得产物，得到0.08g化合物(168)。
实施例B.21
Figure BPA00001280683800503
将化合物164(0.5mmol)、顺式-2，6-二甲基吗啉(2mmol)和2-甲氧基-乙醇(2ml)在80℃下搅拌16小时。蒸发反应混合物，并通过反相高效液相色谱纯化300mg残余物(Shandon
Figure BPA00001280683800504
C18 BDS(碱钝化硅胶)8μm，250g，内径5cm)。应用含2种移动相的梯度(相A：0.25％NH4HCO3水溶液；相B：CH3CN)。收集相应的级分并蒸发。在含有5％CH3CN的异丙醚中结晶残余物。通过过滤收集晶体，真空干燥，得到120mg化合物(140)。
实施例B.22
Figure BPA00001280683800511
在微波下，将化合物(37)1-环丙基-哌嗪(0.0027mol)、三(二亚苄基-丙酮)二钯(0.054mmol)、1，1′-[1，1′-联萘]-2，2′-二基双[1，1-二苯基-膦(0.081mmol)和2-甲基-丙醇钠盐(1∶1)(0.00162mol)的混合物在THF(5ml)中于80℃搅拌40分钟。过滤混合物，浓缩，得到粗产物。通过高效液相色谱纯化粗产物(C18，洗脱剂：CH3CN/水：8/92至38/62，含有0.1％CF3COOH)。收集纯级分，蒸发有机溶剂。用固体NaHCO3将混合物水溶液碱化至pH＝8。用DCM(40mL)萃取混合物水溶液两次。用去离子水(20ml)洗涤合并的有机层。将分离的有机级分用硫酸钠干燥，滤出固体，蒸发溶剂。通过冷冻干燥获得产物，得到0.04g化合物(173)。
实施例B.23
Figure BPA00001280683800512
将化合物(316)(0.19mmol)和4，4-二甲基-哌啶(0.98mmol)的混合物在60℃下搅拌3天。真空浓缩反应混合物。通过高效液相色谱纯化残余物(反相柱，洗脱剂：CH3CN/水：10/90至40/60，含有0.1％CF3COOH)。收集纯级分，通过冷冻干燥获得产物，得到25.77mg化合物(273)。
实施例B.24
将化合物(37)(0.0043mol)和三溴化磷(0.0209mol)的混合物在100℃下搅拌5小时。在搅拌下，将冰-水加入到反应混合物中。用NaHCO3将水溶液酸化至pH＝10。用DCM(300ml，三次)萃取水溶液。将合并的有机层用Na2SO4干燥，滤出。真空浓缩溶剂，得到产物，得到2g化合物(316)。
实施例B.30
Figure BPA00001280683800521
在0℃下，向DCM(15ml)中的中间体(201)(2.4g，9.9mmol)和(苯并***-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(4.4g，9.9mmol)中加入三乙胺(5.5ml，39mmol)，并搅拌反应混合物20分钟。加入中间体25(3.1g，9.9mmol)，并将反应混合物缓慢温热至室温，搅拌12小时。加入水，并用DCM萃取反应混合物。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，通过快速柱色谱纯化(0-100％EtOAc的己烷溶液)，得到所需产物(4.5g，85％)。
使用与实施例B.30所述程序相似的程序，从中间体(202)开始制备化合物(401)，从中间体201和中间体(23)开始制备化合物(402)。另外，本领域技术人员将认识到，可以通过使任何可商购的喹啉或异喹啉羧酸酯与以上实施例A1-A43中所列的适当的胺中间体偶合来制备类似于化合物400的化合物，得到式(I)的最终产物。
实施例B.31
Figure BPA00001280683800523
向化合物(402)(75mg，0.14mmol)和三乙胺(0.10ml，0.56mmol)的乙腈(2ml)溶液中加入吗啉(25mg，0.28mmol)。将反应容器密封，并加热到120℃，保持14小时。将反应混合物冷却至室温，通过HPLC纯化(C18，洗脱剂：CH3CN/水，从10/90至100/0，含有0.1％CF3COOH)，得到所需产物(70mg，71％)。本领域技术人员将认识到，其中胺亲核体含有另一个亲核官能团的某些实施例需要使用保护基，例如Boc基团。在这些情况下，可能需要脱保护步骤，以获得最终化合物。
实施例B.32
Figure BPA00001280683800531
与实施例B.30相似，通过使6-氯-喹啉-5-羧酸与2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-2-(2-甲硫基-嘧啶-5-基)-乙胺偶合来制备化合物582，6-氯-喹啉-5-羧酸[2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-2-(2-甲硫基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺。
实施例B.33
Figure BPA00001280683800532
在室温下，向6-氯-喹啉-5-羧酸[2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-2-(2-甲硫基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺(400mg，0.8mmol)的CH2Cl2(5ml)和DMF(2ml)溶液中加入1M甲磺酸的CH2Cl2(1.6ml，1.6mmol)溶液。将所得溶液冷却至-20℃，单批加入3-氯过苯甲酸(最大77％，在水中)(192mg，1.1mmol)。1小时后，经3小时使溶液升温至室温。将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)之间分配。用CH2Cl2(2x10mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。直接通过硅胶纯化残余物(CH2Cl2-MeOH)，得到白色固体(150mg，36％)。MS(ESI)：C22H22ClF2N5O2S的质量计算值：493.1；m/z实测值：494.1[M+H]+。1H NMR(CD3OD)δ9.08(s，2H)，9.01(dd，J＝4.6，1.6，1H)，8.42-8.31(m，1H)，8.12(dd，J＝9.1，0.7，1H)，7.88(d，J＝9.1，1H)，7.77(dd，J＝8.6，4.6，1H)，4.35(t，J＝7.0，1H)，4.22(dd，J＝13.8，6.4，1H)，4.11(dd，J＝13.6，8.0，1H)，2.99(s，J＝1.4，3H)，2.94-2.78(m，4H)，2.09(ddd，J＝20.9，13.2，6.7，4H)。
实施例B.34
Figure BPA00001280683800541
在密封管中，向6-氯-喹啉-5-羧酸[2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-2-(2-甲亚磺酰基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺(20mg，0.04mmol)和CH3CN(1ml)的溶液中先后加入三乙胺(0.01ml，0.08mmol)和吗啉(7mg，0.08mmol)。将反应容器加热至90℃。12小时之后，将所得溶液冷却，并通过制备反相HPLC纯化，得到白色固体(17mg，66％)。MS(ESI)：C25H27ClF2N6O2的质量计算值：516.1；m/z实测值：517.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD)δ8.97(dd，J＝4.5，1.6，1H)，8.57(s，2H)，8.13-8.07(m，2H)，7.83(d，J＝9.1，1H)，7.65(dd，J＝8.6，4.5，1H)，4.70(dd，J＝10.4，5.4，1H)，4.36-4.26(m，2H)，3.89-3.84(m，4H)，3.76-3.72(m，4H)，3.56-3.40(m，4H)，2.44-2.34(m，4H)。
实施例B.35
Figure BPA00001280683800542
向2，6-二氯-喹啉-5-羧酸[2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺(100mg，0.2mmol)和4N HCl在二噁烷(3ml)中的溶液中加入水(7μL)。将所得混合物加热至90℃。12小时之后，将所得混合物浓缩，并通过制备反相HPLC纯化，得到标题化合物(56mg，58％)，为无色固体。MS(ESI)：C22H19ClF5N5O2的质量计算值：515.1；m/z实测值：516.2[M+H]+。1H NMR((CD3)2SO)δ11.96(s，1H)，9.13(s，2H)，8.79(t，J＝5.8，1H)，7.55(m，2H)，7.31(d，J＝8.9，1H)，6.53(d，J＝9.8，1H)，4.25-4.22(m，1H)，3.94-3.82(m，2H)，2.75-2.54(m，4H)，2.06-1.93(m，4H)。
实施例B.36
Figure BPA00001280683800551
将2，6-二氯-喹啉-5-羧酸[2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺(100mg，0.2mmol)和7N氨在MeOH中的溶液加热至100℃。60小时之后，将所得混合物冷却，浓缩，并直接通过制备反相HPLC纯化，得到标题化合物(13mg，13％)，为无色固体。MS(ESI)：C22H20ClF5N6O的质量计算值：514.1；m/z实测值：516.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ8.90(s，2H)，7.95(d，J＝9.3，1H)，7.89(d，J＝9.2，1H)，7.68(d，J＝9.0，1H)，6.82(d，J＝9.5，1H)，6.55-6.47(m，1H)，4.08(d，J＝3.7，3H)，2.70(d，J＝23.7，4H)，2.07(d，J＝2.3，4H)。
实施例B.37
Figure BPA00001280683800552
向氢化钠(0.88mmol)和THF(0.8ml)的混合物中加入3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.8mmol)，并使反应混合物搅拌15分钟，然后加入化合物402(0.8mmol)。将混合物密封，并在加热块中加热至120℃，保持12小时。一经完全消耗原料，将反应混合物倾倒在盐水(100mL)上，并用DCM(75mL)萃取三次。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤，并真空蒸发。将所得残余物溶于甲酸(1ml)中，并用二噁烷(1mL)中的4M HCl处理。使该混合物搅拌3小时，直到观察到完全除去Boc。然后真空浓缩反应混合物，并用HPLC纯化(洗脱剂：CH3CN/水10/95至CH3CN/水95/5，含有0.1％CF3COOH)。收集产物级分，通过冷冻干燥除去溶剂，得到0.009g化合物，为三氟乙酸盐。在随后的实施例中，一些醇不具有需要Boc保护的胺官能团。在这些情况下，取消酸式Boc脱保护步骤。
实施例B.38
Figure BPA00001280683800561
6-氟-喹啉-5-羧酸[2-吗啉-4-基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺
在容纳磁力搅拌棒的5mL微波管瓶中，向中间体(28)(0.17g，0.62mmol)的THF(0.9ml)溶液中顺序加入5-溴-6-氟-喹啉(0.10g，0.44mmol)、1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(0.05g，0.30mmol)、反式-二-u-乙酰双[2-(二-邻甲苯基-膦)-苄基]二-钯(II)(0.005g，0.005mmol)、三-叔丁基四氟硼酸鏻(0.004g，0.02mmol)和六羰基钼(0.12mg，0.44mmol)。将管瓶密封，并在微波反应器中加热到150℃。将所得混合物用DCM稀释，用水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，通过硅藻土过滤，真空蒸发，并用高效液相色谱纯化(洗脱剂：CH3CN/水10/95至CH3CN/水95/5，含有0.1％CF3COOH)。收集产物级分，通过冷冻干燥除去溶剂，得到标题化合物(0.05mg，25％)，为三氟乙酸盐。
表F-1、F-2、F-3和F-4列出了按照上述实施例之一制备的化合物。
表F-1
Figure BPA00001280683800562
Figure BPA00001280683800571
Figure BPA00001280683800581
Figure BPA00001280683800601
Figure BPA00001280683800611
Figure BPA00001280683800621
Figure BPA00001280683800631
Figure BPA00001280683800641
Figure BPA00001280683800651
Figure BPA00001280683800671
表F-2
Figure BPA00001280683800702
Figure BPA00001280683800711
Figure BPA00001280683800721
Figure BPA00001280683800731
Figure BPA00001280683800741
Figure BPA00001280683800761
Figure BPA00001280683800771
Figure BPA00001280683800781
Figure BPA00001280683800791
Figure BPA00001280683800801
Figure BPA00001280683800821
.C2HF3O2：代表三氟乙酸盐
表F-3
Figure BPA00001280683800841
Figure BPA00001280683800851
Figure BPA00001280683800861
Figure BPA00001280683800871
Figure BPA00001280683800881
Figure BPA00001280683800891
Figure BPA00001280683800911
Figure BPA00001280683800921
Figure BPA00001280683800941
Figure BPA00001280683800951
Figure BPA00001280683800971
Figure BPA00001280683800991
Figure BPA00001280683801001
表F-4
Figure BPA00001280683801011
Figure BPA00001280683801021
Figure BPA00001280683801031
Figure BPA00001280683801041
Figure BPA00001280683801051
Figure BPA00001280683801061
Figure BPA00001280683801071
Figure BPA00001280683801091
C.分析部分
C.1熔点
(a)对于许多化合物，用DSC823e(Mettler-Toledo)测定熔点(m.p.)。用30℃/分钟的温度梯度测定熔点。报告值是峰值。
(b)对于许多化合物，用WRS-2A熔点仪(购自上海精密科学仪器有限公司(Shanghai Precision and Scientific Instrument Co.Ltd))测定熔点(m.p.)。用0.2-5.0℃/分钟的线性升温速率来测定熔点。报告值是熔融范围。最高温度是300℃。
(c)对于许多化合物，用Kofler热板(hot bench)(由具有线性温度梯度的加热板、滑动指针和摄氏度温度标尺组成)获得熔点。
获得的值具有实验不确定性，该不确定性通常与这种分析方法有关。
表F-5：熔点
Figure BPA00001280683801101
C.2 LCMS
LCMS一般程序A
使用Alliance HT 2790(Waters)***进行HPLC测定，该***包含带有脱气装置的四元泵、自动取样器、柱加热炉(除非另有说明，设置在40℃)、二极管-阵列检测器(DAD)和柱(如下文相应方法中所具体说明)。将来自柱的(物)流送向MS光谱仪。MS检测器配置有电喷雾电离源。通过如下方式获得质谱：使用0.1秒的驻留时间，在1秒内扫描100至1000次。毛细管针电压是3kV，(电离)源温度保持在140℃。使用氮气作为雾化器气体。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据***进行数据获得。
LCMS一般程序B
使用Acquity UPLC(Waters)***进行LC测定，该***包含二元泵、样品管理器、柱加热器(设置在55℃)、二极管-阵列检测器(DAD)和柱(如下面相应方法中所具体说明)。将来自柱的(物)流送向MS光谱仪。MS检测器配置有电喷雾电离源。通过如下方式获得质谱：使用0.02秒的驻留时间，在0.18秒内扫描100至1000次。毛细管针电压是3.5kV，(电离)源温度保持在140℃。使用氮气作为雾化器气体。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据***进行数据获得。
LCMS一般程序C
使用Agilent 1100模块进行HPLC测定，所述模块包含泵、二极管-阵列检测器(DAD)(所用波长220nm)、柱加热器和柱(如下文相应方法中所具体说明)。将来自柱的(物)流送向Agilent MSD Series G1946C和G1956A。MS检测器配置有API-ES(常压电喷雾电离)。通过扫描100至1000次获得质谱。对于正电离模式，毛细管针电压是2500V，对于负电离模式，毛细管针电压是3000V。裂解电压是50V。干燥气体温度保持在350℃，流速为10l/min。
LCMS-程序1
除了一般程序A之外：在Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6x100mm)上进行反相HPLC，流速为1.6ml/min。采用三种移动相(移动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；移动相B：乙腈；移动相C：甲醇)，以运行梯度条件：100％A至1％A、49％B和50％C(6.5分钟)，至1％A和99％B(1分钟)，保持这些条件1分钟，并用100％A再平衡1.5分钟。使用10μl的注射体积。对于正电离模式，锥电压是10V，对于负电离模式，锥电压是20V。
LCMS-程序2
除了一般程序A之外：在Atlantis C18柱(3.5μm，4.6x100mm)(3.5μm，4.6x100mm)上进行反相HPLC，流速为1.6ml/min。采用两种移动相(移动相A：70％甲醇+30％水；移动相B：含0.1％甲酸的水/甲醇95/5)，以运行梯度条件：100％B至5％B+95％A(12分钟)。使用10μl的注射体积。对于正电离模式，锥电压是10V，对于负电离模式，锥电压是20V。
LCMS-程序3
除了一般程序A之外：将柱加热器设置在60℃。在Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6x100mm)上进行反相HPLC，流速为1.6ml/min。采用三种移动相(移动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；移动相B：乙腈；移动相C：甲醇)，以运行梯度条件：100％A至50％B和50％C(6.5分钟)，至100％B(0.5分钟)，保持这些条件1分钟，并用100％A再平衡1.5分钟。使用10μl的注射体积。对于正电离模式，锥电压是10V，对于负电离模式，锥电压是20V。
LCMS-程序4
除了一般程序C之外：在YMC-Pack ODS-AQ 50x2.0mm 5μm柱上进行反相HPLC，流速为0.8ml/min。使用两种移动相(移动相A：水(含有0.1％TFA)；移动相B：乙腈(含有0.05％TFA))。首先，将90％A和10％B保持0.8分钟。然后应用20％A和80％B(3.7分钟)的梯度，并保持3分钟。使用2μl的典型注射体积。加热炉温度是50℃。(MS极性：正性)
LCMS-程序5
除了一般程序B之外：在桥联的乙基硅氧烷/二氧化硅杂化(bridged ethylsiloxane/silica hybrid)(BEH)C18柱(1.7μm，2.1x50mm；Waters Acquity)上进行反相UPLC(超高效液相色谱)，流速为0.8ml/min。使用两种移动相(移动相A：含0.1％甲酸的水/甲醇95/5；移动相B：甲醇)，以运行梯度条件：从95％A和5％B至5％A和95％B(1.3分钟)，保持0.2分钟。使用0.5μl的注射体积。对于正电离模式，锥电压是10V，对于负电离模式，锥电压是20V。
LCMS-程序6
除了一般程序C之外：在YMC-Pack ODS-AQ 50x2.0mm 5μm柱上进行反相HPLC，流速为0.8ml/min。使用两种移动相(移动相A：水(含有0.1％TFA)；移动相B：乙腈(含有0.05％TFA))。首先，将100％A保持1分钟。然后应用70％A和30％B(4.5分钟)的梯度，保持2分钟。使用2μl的典型注射体积。加热炉温度是50℃。(MS极性：正性)
LCMS-程序7
除了一般程序C之外：在YMC-Pack ODS-AQ 50x2.0mm 5μm柱上进行反相HPLC，流速为0.8ml/min。使用两种移动相(移动相A：水(含有0.1％TFA)；移动相B：乙腈(含有0.05％TFA))。首先将100％A保持1分钟。然后应用40％A和60％B(4分钟)的梯度，保持2.5分钟。使用2μl的典型注射体积。加热炉温度是50℃。(MS极性：正性)
LCMS-程序8
除了一般程序A之外：在Ultimate XB-C18 50x2.1mm 5μm柱上进行反相HPLC，流速为0.8ml/min。使用两种移动相(移动相C：10mmol/LNH4HCO3；移动相D：乙腈)。首先将100％℃保持1分钟。然后应用40％C和60％D(4分钟)的梯度，保持2.5分钟。使用2μl的典型注射体积。加热炉温度是50℃。(MS极性：正性)
表F-6：保留时间(Rt)(分钟)、[M+H]+峰、LCMS程序
Figure BPA00001280683801131
Figure BPA00001280683801141
Figure BPA00001280683801151
Figure BPA00001280683801161
表F-7：保留时间(Rt)(分钟)、[M-H]-峰、LCMS程序
Figure BPA00001280683801162
C.3旋光度
使用Perkin Elmer341旋光计测定旋光度。[α]D 20显示在20℃的温度下，用钠的D-系波长(589nm)处的光所测定的旋光度＊。比色皿光程是10cm。在实测值后面，提到了用于测定旋光度的溶液的浓度和溶剂。
＊在23℃下测量化合物(10)的旋光度(没有使用温度调节器进行测定)。
表F-8：旋光度
  化合物编号   [α]D 20   浓度   溶剂
  10   +7.70°   0.4418w/v％   DMF(23℃)
  46   +8.07°   0.2726w/v％   MeOH
  47   -9.13°   0.4052w/v％   MeOH
  67   +9.09°   0.3850w/v％   MeOH
  68   -11.25°   0.4444w/v％   MeOH
  69   +8.31°   0.4212w/v％   MeOH
  70   -11.28°   0.3636w/v％   MeOH
  化合物编号   [α]D 20   浓度   溶剂
  83   +9.77°   0.5934w/v％   MeOH
  84   -10.70°   0.3926w/v％   MeOH
  114   +9.56°   0,3662w/v％   MeOH
  124   -8.08°   0.3838w/v％   MeOH
  169   -9.35°   0.3744w/v％   MeOH
  174   -10.88°   0.3954w/v％   MeOH
  175   +9.98°   0.4310w/v％   MeOH
C.4SFC-MS
对于一些化合物，用购自Berger Instruments(Newark，DE，USA)的分析SFC***测定SFC-MS(超临界流体色谱-质谱)，所述分析SFC***包含用于递送二氧化碳(CO2)和调节剂的双重泵控制模块(FCM-1200)、用于柱加热的热控制模块(TCM2100)(其中温度控制在1-150℃范围内)、和用于六个不同柱的柱选择阀(Valco，VICI，Houston，TX，USA)。光二极管阵列检测器(Agilent 1100，Waldbronn，Germany)配备有高压流动池(至多400巴)，并且配置有CTC LC Mini PAL自动采样器(Leap Technologies，Carrboro，NC，USA)。将具有正交Z-电喷雾界面的ZQ质谱仪(Waters，Milford，MA，USA)与SFC-***连接。用集成平台(由SFC ProNTo软件和Masslynx软件组成)进行仪器控制、数据收集和处理。
对于化合物No.(10)，当在Chiralpak AD-H柱(500x4.6mm)(Daicel Chemical Industries Ltd)上进行SFC-MS(流速为3ml/min)时，检测到100.0％的对映体过量。采用两种移动相(移动相A：CO2；移动相B：甲醇(含有0.2％2-丙胺))，以运行梯度：以1.6％/分钟的速率，从10％B至40％B。然后应用从40％B至50％B(2分钟)的梯度，并保持3.6分钟。柱温设置在50℃。针对(against)外消旋混合物来比较这种测定。
对于化合物No.(67)，当在Chiralpak AD-H柱(500x4.6mm)(Daicel Chemical Industries Ltd)上进行(流速为3ml/min)SFC-MS时，检测到100.0％的对映体过量。采用两种移动相(移动相A：CO2；移动相B：甲醇(含有0.2％2-丙胺))。首先将30％B(和70％A)保持18.5分钟。然后应用从30％B至50％B(2分钟)的梯度，并保持4.1分钟。柱温设置在50℃。针对外消旋混合物来比较这种测定。
使用与化合物No.(67)相同的SFC-MS条件来进行化合物No.(68)、(69)、(70)的SFC-MS测定。
对于化合物No.(83)，当在Chiralpak AD-H柱(500x4.6mm)(Daicel Chemical Industries Ltd)上进行SFC-MS(流速为3ml/min)时，检测到100.0％的对映体过量。采用两种移动相(移动相A：CO2；移动相B：甲醇(含有0.2％2-丙胺))。首先将40％B(和60％A)保持19.5分钟。然后应用从40％B至50％B(2分钟)的梯度，并保持4.1分钟。柱温设置在50℃。针对外消旋混合物来比较这种测定。
使用与化合物No.(83)相同的SFC-MS条件进行化合物No.(84)的SFC-MS测定。
对于化合物No.(110)，当在Chiralpak AD-H柱(500x4.6mm)(Daicel Chemical Industries Ltd)上进行SFC-MS(流速为3ml/min)时，检测到100.0％的对映体过量。采用两种移动相(移动相A：CO2；移动相B：甲醇(含有0.2％2-丙胺))。首先将35％B(和65％A)保持19.0分钟。然后应用从35％B至50％B(1.5分钟)的梯度，并保持4.1分钟。柱温设置在50℃。针对外消旋混合物来比较这种测定。
使用与化合物No.(110)相同的SFC-MS条件进行化合物No.(111)的SFC-MS测定。
对于化合物No.(114)，当在Chiralpak AD-H柱(500x4.6mm)(Daicel Chemical Industries Ltd)上进行SFC-MS(流速为3ml/min)时，检测到100.0％的对映体过量。采用两种移动相(移动相A：CO2；移动相B：乙醇(含有0.2％2-丙胺))。首先将25％B(和75％A)保持18.0分钟。然后应用从25％B至50％B(2.5分钟)的梯度，并保持4.1分钟。柱温设置在50℃。针对外消旋混合物来比较这种测定。
使用与化合物No.(114)相同的SFC-MS条件进行化合物No.(124)的SFC-MS测定。
对于化合物No.(115)，当在Chiralpak AD-H柱(500x4.6mm)(Daicel Chemical Industries Ltd)上进行SFC-MS(流速为3ml/min)时，检测到100.0％的对映体过量。采用两种移动相(移动相A：CO2；移动相B：甲醇(含有0.2％2-丙胺))。首先将40％B(和60％A)保持19.5分钟。然后应用从40％B至50％B(1分钟)的梯度，并保持4.1分钟。柱温设置在50℃。针对外消旋混合物来比较这种测定。
对于化合物No.(138)，当用4个不同的柱(Chiralcel OJ-H、Chiralpak AD-H、Chiralcel OD-H、Chiralpak AS-H；500x4.6mm；Daicel Chemical Industries Ltd)和3种不同的溶剂(MeOH、EtOH、2-丙醇；该溶剂含有0.2％2-丙胺)进行筛选(没有可利用来比较的外消旋混合物)时，发现100％的对映体过量。用上述柱之一进行SFC-MS(流速为3ml/min)。采用两种移动相(移动相A：CO2；移动相B：上述溶剂之一，含有0.2％ 2-丙胺)，以运行条件：从10％B至40％B(18.75分钟)。然后应用从40％B至50％B(2分钟)的梯度，并保持3.6分钟。柱温设置在50℃。
C.5NMR
对于许多化合物，在Bruker DPX-360、Bruker DPX-400或Bruker Avance 500光谱仪(具有标准脉冲顺序，分别在360MHz、400MHz和500MHz处操作，使用氯仿-d或DMSO-d6作为溶剂)上记录1H NMR谱。以相对于四甲基硅烷(TMS)(其用作内标)的百万分率(ppm)报道化学位移(δ)。
Figure BPA00001280683801191
Figure BPA00001280683801201
Figure BPA00001280683801211
Figure BPA00001280683801221
Figure BPA00001280683801231
Figure BPA00001280683801241
Figure BPA00001280683801251
Figure BPA00001280683801261
Figure BPA00001280683801271
Figure BPA00001280683801281
Figure BPA00001280683801291
Figure BPA00001280683801301
Figure BPA00001280683801311
Figure BPA00001280683801331
Figure BPA00001280683801341
Figure BPA00001280683801351
Figure BPA00001280683801371
Figure BPA00001280683801401
Figure BPA00001280683801411
D.药理学实施例
D.1P2X7拮抗作用
ATP与在细胞膜中表达的P2X7的胞外结合打开了配体门控阳离子通道，并且允许Ca2+进入到细胞中。对于本发明化合物，在超表达hP2X7的1321N1星形细胞瘤细胞中测定这种配体诱导的Ca2+流动。
所用的钙试验试剂盒(Molecular Devices，R8090)提供Ca2+敏感性染料以及猝灭染料。然而，制造商没有提供说明书。该试剂盒最可能由荧光素Ca2+指示剂(例如荧光-4或荧光-3)的膜渗透性乙酰氧基甲基(AM)酯组成。一经细胞摄取，AM酯被酯酶裂解，释放Ca2+敏感性染料，然后该染料可以结合钙。染料具有与氩激光源在488nm处的激发相容的吸收光谱，并且在对Ca2+结合的反应中具有大的荧光强度增加，不伴有光谱位移。发射波长在510-560nm范围之内。
在加入激动剂前后，及时监控荧光和由此产生的1321N1细胞中的胞内[Ca2+]的变化。以对照％的形式测量拮抗剂的效果，并且作为IC50。pIC50值(＝-log(IC50值)列于表F-9中。
表F-9：平均pIC50值
  化合物编号  hP2RX7pIC50
  1  7.23
  2  7.67
  3  5.44
  4  6.74
  5  5.92
  6  6.05
  7  7.6
  8  ＜5
  10  7.36
  11  7.28
  12  5.49
  13  7.03
  14  6.75
  16  6.65
  17  6.99
  18  7.26
  19  5.91
  24  5.28
  25  ＜5
  27  ＜5
  28  5.17
  29  ＜5
  31  6.97
  32  5.59
  33  7.48
  34  ＜5
  35  7.67
  36  7.4
  37  7.34
  39  7.47
  40  7.46
  41  7.34
  42  7.42
  化合物编号  hP2RX7pIC50
  43  7.49
  44  7.41
  45  6.02
  46  7.56
  47  7.42
  48  7.2
  49  7.42
  50  7.41
  51  7.37
  52  7.72
  53  6.76
  54  7.37
  55  7.55
  56  7.31
  57  7.4
  58  7.45
  59  7.41
  60  7.44
  61  7.4
  62  7.49
  63  7.46
  64  7.47
  65  7.55
  66  7.74
  67  7.44
  68  7.33
  69  7.47
  70  7.41
  71  7.51
  72  6.52
  73  7.3
  74  6.62
  75  7.54
  化合物编号  hP2RX7pIC50
  76  7.54
  77  6.65
  78  7.59
  79  7.22
  80  7.33
  81  7.23
  82  7.3
  83  7.41
  84  7.43
  86  7.03
  87  7.35
  88  7.34
  89  7.07
  90  7.06
  91  7.48
  92  7.53
  93  6.84
  94  7.09
  95  7.35
  96  7.32
  97  5.1
  98  7.28
  99  6.81
  100  7.49
  101  7.47
  102  7.14
  103  7.39
  104  7.44
  105  7.06
  106  6.86
  107  6.41
  108  7.28
  109  7.65
  化合物编号  hP2RX7pIC50
  110  7.3
  111  7.29
  114  7.52
  116  6.73
  117  6.74
  118  6.79
  119  7.05
  120  6.43
  121  6.6
  122  6.94
  123  5.99
  124  7.58
  126  7.41
  127  7.85
  128  7.33
  129  7.32
  130  7.48
  131  7.23
  132  7.2
  136  7.19
  138  7.45
  139  6.67
  140  7.04
  141  7.38
  143  7.46
  144  5.98
  145  7.4
  146  7.32
  148  7.07
  150  7.38
  151  7.41
  152  7.32
  153  6.61
  155  7.19
  157  6.86
  158  7
  159  7.35
  160  7.02
  161  7.33
  162  7.34
  163  7.43
  165  7.49
  化合物编号  hP2RX7pIC50
  166  7.31
  167  6.93
  168  7.12
  169  7.21
  171  7.57
  172  6.84
  173  7.15
  174  7.18
  175  7.35
  176  6.73
  177  7.32
  178  7.04
  179  7.05
  180  7.17
  181  7.03
  182  6.95
  183  7.27
  184  7.21
  185  6.89
  187  7.06
  188  7.16
  189  6.96
  190  7.11
  191  7.19
  192  7.26
  193  7.21
  194  6.75
  195  7.14
  196  6.71
  197  6.92
  198  7.11
  199  6.39
  200  7.29
  201  6.94
  202  6.94
  203  7.17
  204  7.32
  205  7.19
  206  6.98
  207  6.86
  208  7.34
  209  6.93
  化合物编号  hP2RX7pIC50
  210  6.43
  211  7.1
  212  7.38
  213  7
  214  7.47
  215  6.76
  216  7
  217  7.32
  218  6.5
  219  6.9
  220  7.08
  221  7.17
  222  7.18
  223  6.71
  224  6.94
  225  6.99
  226  6.79
  227  7.48
  228  7.29
  229  7.16
  230  6.85
  231  6.94
  232  6.77
  233  6.83
  234  7.57
  235  7.25
  236  7.46
  237  7.05
  238  7.41
  239  7.27
  240  7.24
  241  6.93
  242  6.94
  243  7.3
  244  7.1
  245  6.77
  246  7.49
  247  7.68
  248  7.48
  249  7.29
  250  7.11
  251  7.19
  化合物编号  hP2RX7pIC50
  252  7.31
  253  7.44
  254  7.53
  256  7.35
  257  7.58
  258  7.35
  259  7.01
  260  7.56
  261  7.43
  262  7.25
  263  7.43
  264  7.11
  265  7.19
  266  7.3
  267  6.94
  268  7.48
  269  6.64
  270  6.99
  271  6.97
  272  7.22
  273  6.95
  化合物编号  hP2RX7pIC50
  274  6.84
  275  7.15
  276  6.09
  277  7.33
  278  7.06
  279  7.11
  280  7.02
  281  7.12
  282  7.12
  283  6.94
  284  7.17
  285  6.8
  286  7.42
  287  6.98
  288  6.87
  289  7.19
  290  6.87
  291  7.33
  292  6.94
  293  6.98
  294  7.17
  化合物编号  hP2RX7pIC50
  295  6.68
  296  6.91
  297  7.49
  298  7.34
  299  6.96
  300  7.43
  301  6.78
  302  7.09
  303  7.28
  304  7.55
  305  7
  306  7.33
  307  7.34
  308  7.31
  309  7.13
  310  7.25
  311  6.95
  312  6.98
  313  6.93
  314  6.82
  315  7.37
D.2THP-1YoPro摄取试验
使人单核细胞系THP-1在补充有10％胎牛血清、青霉素/链霉素(50单位/mL)、2mM L-谷氨酰胺和20μM 2-巯基乙醇的RPMI培养基中作为悬浮培养物生长。细胞密度保持在低于50万/毫升。在试验的当天，用试验缓冲液洗涤细胞两次，然后以二百万/毫升再悬浮于含有2μM Yo-Pro-1(Invitrogen)的试验缓冲液中。试验缓冲液含有：280mM蔗糖、5mM KCl、10mM葡萄糖、10mM HEPES、5mM N-甲基-D-葡糖胺。以200k/孔将细胞加入到聚D-赖氨酸-涂覆的黑壁96孔板(Biocoat，Beeton-Dickinson)中。将试验化合物溶于DMSO中，然后以试验浓度加入到96孔板的每个孔中。通过使96孔板的每个孔的细胞与连续稀释的试验化合物(一式两份)接触，来测定浓度依赖性阻断。浓度系列通常从10μM开始，呈浓度三倍递减的形式。细胞所接触的最终DMSO浓度小于0.5％。在37℃下，将细胞用试验化合物孵育30分钟。使用Gemini SpectraMax(490nm激发和530nm发射)来获取背景读数。然后，加入50μL/孔的染料/刺激缓冲液(含有2μM Yo-Pro-1和200μMBzATP)(细胞所接触的最终浓度是2μM Yo-Pro-1和50μM BzATP)。在37℃下孵育60分钟之后，用SpectraMax读板仪获取终点读数。通过将每个孔中的荧光强度与每个板上的对照孔的平均值进行比较，来测定对反应的阻断量。对照孔含有已知的P2X7拮抗剂(阳性对照)或与试验孔相等浓度的DMSO。使用非线性回归程序(Origin，OriginLab，MA)分析数据。以-logIC50的形式(pIC50)报道结果。
表F-10：P2X7拮抗作用的平均pIC50值
  化合物编号   pIC50
  403   7.83
  406   8.06
  407   8.13
  408   8.17
  409   8.47
  410   8.30
  411   8.25
  412   8.29
  413   8.29
  414   8.38
  415   8.62
  416   8.76
  423   8.95
  424   8.65
  425   8.20
  426   8.24
  427   8.47
  428   8.49
  430   7.65
  431   7.47
  432   4.00
  433   7.94
  434   7.84
  435   7.11
  436   7.50
  437   6.81
  438   7.64
  439   7.39
  440   7.43
  441   7.61
  442   6.65
  443   6.55
  444   7.59
  445   7.63
  446   7.46
  447   6.51
  452   7.71
  453   7.68
  454   7.72
  455   7.59
  456   8.14
  457   9.02
  458   8.52
  459   8.58
  460   8.05
  461   6.97
  462   8.04
  463   6.42
  464   6.93
  465   8.11
  466   8.09
  467   8.16
  468   7.65
  484   8.11
  485   8.65
  491   8.42
  492   8.61
  493   8.06
  494   7.85
  495   8.13
  496   8.18
  497   8.21
  498   8.04
  499   7.68
  500   7.99
  501   7.99
  502   7.86
  503   7.43
  504   8.16
  505   8.29
  506   7.74
  507   7.87
  508   7.59
  509   7.75
  510   8.46
  511   8.32
  512   8.27
  513   8.29
  514   8.12
  515   8.25
  516   8.01
  517   8.07
  518   7.99
  519   8.15
  520   8.02
  521   7.86
  522   7.61
  523   7.80
  524   7.52
  525   7.28
  526   7.25
  527   7.11
  528   8.34
  529   8.25
  530   8.58
  531   8.52
  545   8.84
  546   8.32
  547   8.46
  548   8.72
  549   8.47
  550   8.63
  551   7.83
  552   7.75
  553   7.76
  554   7.90
  555   7.79
  556   8.94
  557   8.95
  558   8.60
  559   8.44
  560   8.31
  561   8.87
  562   8.31
  563   9.07
  564   8.13
  565   8.59
  566   8.40
  581   7.59
  582   7.97
  585   8.65
  586   8.36
  587   7.90
  588   6.51
  589   7.92
  590   6.63
  591   4.90
  592   8.21
  593   6.95
  594   6.79
  595   6.78
  596   8.45
  597   8.14
  599   7.31
  600   7.60
  601   7.50
  602   8.45
  603   7.31
  604   7.51
  605   7.81
  609   7.48
  610   6.47
  611   7.84
  612   6.86
  613   5.94
  622   7.86
  623   8.05
  624   6.63
  625   8.20
  626   7.25
  627   7.64
  630   7.38
  631   7.61
  632   7.57
  633   8.36
  634   7.88
  635   8.24
  636   8.43
  653   6.62
  654   4.67

Claims (15)

1.式(I)化合物或其可药用酸加成盐、或其溶剂合物：
包括其任何立体化学异构形式，其中
n是整数1、2或3；
m是整数1、2或3；
p是整数1或2；
R3是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
X代表O、S、SO2、CR4R5或NR6；
其中R4和R5各自彼此独立地选自氢、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或芳基；
其中R6是氢、苯基、-CO-R7或-CO-O-R7，其中R7是C1-6烷基或氨基；
R1是选自吡啶基或嘧啶基的杂环，其中所述杂环被一个或两个各自彼此独立地选自以下的取代基取代：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-4烷基、苯基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基C1-4烷氧基或NR8R9；
其中R8和R9彼此独立地选自氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-6环烷基，以及
其中R8和R9可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环，其任选被一个或两个各自彼此独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基或C1-4烷基羰基的取代基取代；
R2是选自喹啉基或异喹啉基的杂环，其中所述杂环被一个或两个各自彼此独立地选自以下的取代基取代：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、多卤代C1-4烷基、NR10R11和OR12；
其中R10和R11彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、多卤代C1- 4烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、N-(1，5-二氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基)、N-(1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)、N-(2，6-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基)和被一个或两个选自以下的取代基取代的C1-6烷基：羟基、卤素、芳基1、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、羟基羰基、C1-4烷基磺酰氨基、C3-6环烷基磺酰氨基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吡啶基、吗啉基、氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、被C1-4烷基取代的氨基，所述C1-4烷基被羟基取代；且
其中R10和R11可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、N-[1，4]-氧氮杂环庚烷基、吗啉基、N-(2，6-二氮杂-螺[3.3]庚-2-基)、6-乙酰基-2，6-二氮杂-二环[2.2.2]辛烷-2-基、2-(四氢-呋喃并[3，4-c]吡咯-5-基)、2-(2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基)、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、2-(2，6-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)、1-(1-氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)、N-(3-乙酰氨基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)、N-[1，4]-二氮杂环庚烷基、2-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)、2-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基)、2-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)、2-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)或2-(3，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚-3-基)、1-氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基环；其可以任选被一个或两个各自彼此独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、被羟基取代的C1-6烷基；三氟甲基、氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、三氟甲基、N-(2-氧代-吡咯烷-1-基)、2，4-二氢-[1，2，4]***酮-5-基、C1-4烷基羰基氨基、2，4-二氢-[1，2，4]***酮-4-基、(C1-4烷基羰基)(C1-4烷基)氨基、三氟甲基羰基氨基、羟基羰基、甲基磺酰氨基、氨基羰基；
其中R12是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或被氨基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、三氟甲基、三氟乙基、四氢呋喃基、N-(1-甲基吡咯烷基)、N-(5-氧代-吡咯烷-2-基)或吡啶基；
芳基是苯基或被一个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羟基；
芳基1是苯基或被一个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羟基。
2.权利要求1所述的化合物或其可药用酸加成盐、或其溶剂合物，其中
n是整数1、2或3；
m是整数1、2或3；
p是整数1或2；
R3是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
X代表O、S、SO2、CR4R5或NR6；
其中R4和R5各自彼此独立地选自氢、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或芳基；
其中R6是氢、苯基、-CO-R7或-CO-O-R7、其中R7是C1-6烷基或氨基；
R1是选自吡啶基或嘧啶基的杂环，其中所述杂环被一个或两个各自彼此独立地选自以下的取代基取代：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-4烷基、苯基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基C1-4烷氧基或NR8R9；
其中R8和R9彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基，且
其中R8和R9可以与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环，其可任选被一个或两个各自独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基或C1-4烷基羰基的取代基取代；
R2是选自喹啉基或异喹啉基的杂环，其中所述杂环被一个或两个各自彼此独立地选自以下的取代基取代：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、多卤代C1-4烷基和NR10R11；
其中R10和R11彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、多卤代C1-4烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、或被以下基团取代的C1-6烷基：羟基、卤素、苯基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吗啉基；且
其中R10和R11可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、N-[1，4]-氧氮杂环庚烷基或吗啉基环，其可以任选被一个或两个各自彼此独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基或被羟基取代的C1-6烷基；
芳基是苯基或被一个选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羟基的取代基取代的苯基。
3.权利要求1所述的化合物，其中R1是选自吡啶基或嘧啶基的杂环，其中所述杂环被一个选自以下的取代基取代：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-4烷基或苯基。
4.权利要求1所述的化合物，其中R2是选自喹啉基或异喹啉基的杂环，其中所述杂环被一个或两个各自彼此独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代。
5.权利要求1所述的化合物，其中R2是选自喹啉基或异喹啉基的杂环，其中所述杂环被NR10R11取代，其中R10和R11彼此独立地选自：氢、C1- 6烷基、C3-6环烷基、多卤代C1-4烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、或被以下基团取代的C1-6烷基：羟基、卤素、苯基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吗啉基。
6.权利要求1所述的化合物，其中R2是选自喹啉基或异喹啉基的杂环，其中所述杂环被NR10R11取代，其中R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、N-[1，4]-氧氮杂环庚烷基或吗啉基环，其可以任选被一个或两个各自彼此独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基或被羟基取代的C1-6烷基。
7.权利要求1所述的化合物，其中R3是氢，n是整数2，m是整数3，且X代表O。
8.权利要求1所述的化合物，其中n是整数2，m是整数2，且X代表CR4R5，其中R4和R5各自是氟。
9.权利要求1所述的化合物，其中n是整数1，m是整数3，且X代表CR4R5，其中R4和R5各自是氟。
10.权利要求8或权利要求9所述的化合物，其中R1是2-三氟-甲基吡啶-5-基，或R1是2-三氟甲基嘧啶-5-基。
11.药物组合物，其包含可药用载体和治疗活性量的权利要求1至10中任一项所述的化合物。
12.制备权利要求11所述的药物组合物的方法，其中将治疗活性量的权利要求1至10中任一项所述的化合物与可药用载体密切混合。
13.权利要求1至10中任一项所述的化合物，其用作药物。
14.权利要求1至10中任一项所述的化合物，其用于治疗病症或疾病，所述病症或疾病选自P2X7受体介导的病症或疾病。
15.制备式(I)化合物的方法，其中
a)任选在至少一种合适的偶合试剂和/或合适的碱的存在下，在至少一种反应惰性溶剂中，使式(II)中间体与式(III)中间体反应；
Figure FPA00001280683700051
b)任选在合适的碱的存在下，在反应惰性溶剂中，使式(II)中间体与式(IV)中间体反应，其中W是适当的离去基团；
Figure FPA00001280683700052
或者
c)按照本领域已知的转化反应，使式(I)化合物彼此进行转化；或如果需要，将式(I)化合物转化为可药用酸加成盐，或反之，用碱将式(I)化合物的酸加成盐转化为游离碱形式；以及如果需要，制备其立体化学异构形式。
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