CN102060780A - 2-(n-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制备方法 - Google Patents

2-(n-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102060780A
CN102060780A CN201010606141XA CN201010606141A CN102060780A CN 102060780 A CN102060780 A CN 102060780A CN 201010606141X A CN201010606141X A CN 201010606141XA CN 201010606141 A CN201010606141 A CN 201010606141A CN 102060780 A CN102060780 A CN 102060780A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
replacement
compound
preparation
benzimidazole derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201010606141XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN102060780B (zh
Inventor
江岳恒
洪健
蔡彤�
阙利民
林志刚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ABA Chemicals Corp
Original Assignee
ABA Chemicals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ABA Chemicals Corp filed Critical ABA Chemicals Corp
Priority to CN201010606141.XA priority Critical patent/CN102060780B/zh
Priority to US13/976,865 priority patent/US9018393B2/en
Priority to PCT/CN2011/070638 priority patent/WO2012088776A1/zh
Publication of CN102060780A publication Critical patent/CN102060780A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102060780B publication Critical patent/CN102060780B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
    • C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
    • C07C273/1836—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety from derivatives of carbamic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了一种制备化合物2-(N-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的方法。该方法包括以下步骤：（1）使化合物2-(N-保护基)-邻芳基二胺与化合物N-苯氧羰基单取代胺进行反应，得到化合物2-(N-保护基)-氨芳基脲；（2）在适当的有机溶剂中，使化合物2-(N-保护基)-氨芳基脲在由三苯基氧磷与草酰氯或双光气或三光气制备所得的二氯三苯基磷或由三苯基氧磷与溴素制备所得的二溴三苯基磷，以及有机碱的作用下，脱水环合生成化合物1-保护基-2-(N-取代)-氨基苯并咪唑；（3）1-保护基-2-(N-取代)-氨基苯并咪唑经脱保护得化合物2-(N-取代)-氨基苯并咪唑。本发明不仅操作简单，收率高，而且降低了反应成本。

Description

2-(N-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及药物中间体制备技术领域，特别涉及一种2-(N-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制备方法。
背景技术
以2-氨基苯并咪唑为母核的化合物具有广泛的应用价值，是多种药物、除草剂和杀虫剂等化合物的重要中间体，也是很多药物分子中主要的药效基团，具有广谱的药效作用。
在医药领域，由于所含的咪唑环和苯并咪唑杂环具有抗寄生、抗菌、抗炎、抗癌、镇静、利尿等药物活性，因而具有此类结构的衍生物具有巨大的应用前景。例如，抗肿瘤药德尼布林（Denibulin），驱肠虫药甲苯哒唑（Mebendazole）和阿苯达唑（Albendazole），抗组织胺药依美斯汀（Emedastine）、阿斯咪唑（Astemizole）、去甲阿斯咪唑（Norastemizole）和咪唑斯汀（Mizolastine）等。
最常用的制备2-氨基苯并咪唑衍生物的方法是使2-(2-氨芳基)硫脲与二取代碳二亚胺脱硫环合而得，但是，此种方法需要用到剧毒的***、氧化亚铜、氯气或者碘甲烷。不仅操作上比较麻烦，而且成本较高，对环境污染大。
另外一种较简便的制备2-氨基苯并咪唑衍生物方法是使2-氯苯并咪唑与苯胺衍生物在140-150℃下进行缩合反应而得到，但该方法收率低，且副产物多。
如以下文献所述：（1）J. Comb. Chem. 2006, 8, 907. （2）Synthesis 1977, 864-865. （3）Tetrahedron Lett. 2006, 47, 3747-3750. （4）Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1103-1106. （5）Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7303-7306.（6）Tetrahedron Lett. 2004, 45, 7167-7170.（7）Synthesis 1974, 41-42。
发明内容
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种2-(N-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制备方法，该方法成本低，工艺操作简便。
本发明采用的技术方案是：一种2-(N-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：
（1）使式II的化合物2-(N-保护基)-邻芳基二胺与式III的化合物N-苯氧羰基单取代胺进行反应，生成式IV的化合物2-(N-保护基)-氨芳基脲；
（2）将步骤（1）中所得化合物2-(N-保护基)-氨芳基脲溶解在有机溶剂中，并在上述溶液中加入二氯三苯基磷或二溴三苯基磷，在适当的有机碱的共同作用下，化合物2-(N-保护基)-氨芳基脲脱水环合，得到式V的化合物1-保护基-2-(N-取代)-氨基苯并咪唑，该有机溶剂可选自烷烃类、芳烃类、卤代芳烃类、腈类、醚类及卤代烷烃类中的一种或两种以上任意比例的混合；
（3）使步骤（2）中所得的化合物1-保护基-2-(N-取代)-氨基苯并咪唑进行脱保护基反应，得到式I的化合物2-(N-取代)-氨基苯并咪唑：
Figure 463896DEST_PATH_IMAGE001
；
其中，二氯三苯基磷由三苯基氧磷与草酰氯或双光气或三光气制备所得，即，在此步骤中直接使用三苯基氧磷与草酰氯或双光气或三光气反应所得的新鲜二氯三苯基磷溶液；二溴三苯基磷由三苯基氧磷与溴素制备所得，即，在此步骤中直接使用三苯基氧磷与溴素反应所得的新鲜二溴三苯基磷溶液。
进一步地，R 1 可由选自氢、烷基、芳基、芳烷基、卤素、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、氰基、烷羰基、芳酰基中的一或多个取代基所取代。
更进一步地，R 2 可选自烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基、三氟乙酰基。
再进一步地，R 3 可选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基。
又进一步地，在步骤（2）中有机溶剂包括甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、***、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷、甲基环己烷和正庚烷中的一种或两种以上任意比例的混合。
更进一步地，在步骤（2）中有机碱选自二乙胺、三乙胺、三乙撑二胺、二异丙基乙胺、N-甲基***啉、吡啶、4-甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶。
再进一步地，在步骤（2）中二氯三苯基磷或二溴三苯基磷与化合物2-(N-保护基)-氨芳基脲的摩尔比为1:1至5:1，优选为1:1-2:1。
更进一步地，在步骤（2）中所述的有机碱与化合物2-(N-保护基)-氨芳基脲的摩尔比为1:1至10:1，优选为1:1-5:1。
更进一步地，在步骤（2）中，脱水环合反应的温度为-30~50℃，优选为-10-25℃；脱水环合反应的时间为0.5~24小时，优选为1-10小时。
其中，化合物1-保护基-2-(N-取代)-氨基苯并咪唑是采用常用的方法，即在碱性条件下将保护基脱去，得到化合物2-(N-取代)-氨基苯并咪唑。
与现有技术相比，本发明具有下列优点：本发明利用具有相关结构的脲进行分子内脱水环合来制备2-(N-取代)-氨基苯并咪唑衍生物，不仅原材料价廉易得，而且收率高，单元操作简单，非常适合工业化大生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1：
Figure 560028DEST_PATH_IMAGE002
将71.3 g（250 mmol）4-(苯氧羰基氨基)-苯甲酸乙酯溶于500 ml二甲亚砜中，并向该溶液中缓慢加入68.9 g（262.5 mmol）N-(2-氨基苯基)对甲苯磺酰胺，添加完成后，使所得溶液在室温下反应60分钟，反应结束后，再向该反应后的溶液中加入1000 ml乙酸乙酯，随后依次用500 ml水、500 ml 1M盐酸、250 ml水、500 ml 1M氢氧化钠、100 ml盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥所得有机相，减压浓缩至干后，用正己烷重结晶残余固体，得到100 g二取代基脲固体，收率为88%。
1 d6δ 9.90 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.92 (ABq, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (ABq, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (ABq, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (ABq, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (dt, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.82 (dt, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H);  13 C NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 165.4, 152.1, 144.4, 143.3, 136.5, 130.4, 129.5, 127.6, 127.3, 127.2, 125.3, 122.7, 122.3, 121.2, 117.2, 60.3, 20.9, 14.2。
实施例2：
Figure 442271DEST_PATH_IMAGE003
采用与实施例1相同的操作方法，将4-(苯氧羰基氨基)-苯甲酸乙酯替换为62 g（250 mmol） 4-氯苯甲基氨基甲酸苯酯，得到93.5 g二取代基脲固体，收率为90%。
1 δ 9.47 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 0.5, 8.0 Hz, 1H), 7.53 (ABq, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.42 (ABq, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36 (Abq, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (Abq, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (dt, J = 1.0, 9.0 Hz, 1H), 6.77 (dt, J = 1.0, 9.0 Hz, 1H), 6.59 (m, 1H), 4.29 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H);  13 C NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 155.30, 143.1, 139.2, 136.7, 136.6, 131.3, 129.4, 129.1, 128.2, 127.2, 127.0, 126.9, 125.1, 121.7, 120.7, 42.2, 21.0。
实施例3：
Figure 573039DEST_PATH_IMAGE004
采用与实施例1相同的操作方法，将4-(苯氧羰基氨基)-苯甲酸乙酯替换为56.8 g（250 mmol）对甲苯基氨基甲酸苯酯，得到91 g二取代基脲固体，收率为92%。
1 d6δ9.47(s,1H),9.38(s,1H),8.23(s,1H),8.00(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),7.58(ABq,J=8.0Hz,2H),7.37(ABq,J=8.0Hz,2H),7.35(Abq,J=8.0Hz,2H),7.16(dt,J=1.6,8.4Hz,1H),7.11(Abq,J=8.0Hz,2H),6.82(dt,J=1.2,7.6Hz,1H),6.50(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),2.35(s,3H),2.36(s,3H); 13 C NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 152.5, 143.3, 137.2, 136.9, 136.4, 130.7, 129.5, 129.2, 127.5, 127.2, 127.1, 125.0, 121.8, 120.9, 118.3, 21.0, 20.3。
实施例4：
Figure 649579DEST_PATH_IMAGE005
将64.3 g 4-乙氧基苯基氨基甲酸苯酯溶于500 ml二甲亚砜中，并向该溶液中缓慢加入76.2 g N-(2-氨基-4,5-二甲基苯基)对甲苯磺酰胺，添加完成后，使所得溶液在室温下反应60分钟，反应结束后，再向该反应后的溶液中加入1000 ml乙酸乙酯，随后依次用500 ml水、500 ml 1M盐酸、250 ml水、500 ml 1M氢氧化钠、100 ml盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥所得有机相，减压浓缩至干后，用正己烷重结晶残余固体，得到96.4 g二取代基脲固体，收率为85%。
1 3 δ 7.73 (s, 1H), 7.61 (ABq, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (ABq, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (Abq, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 (Abq, J = 8.0 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 3.94 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H);  13 C NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 155.9, 154.7, 143.7, 136.5, 136.3, 133.7, 131.0, 130.5, 129.5, 128.1, 127.3, 125.7, 125.2, 123.3, 114.9, 63.7, 21.5, 19.3, 19.1, 14.8。
实施例5：
Figure 233007DEST_PATH_IMAGE006
采用与实施例4相同的操作方法，将4-乙氧基苯基氨基甲酸苯酯替换为70.5 g 2,6-二氯苯基氨基甲酸苯酯，得到107.6 g二取代基脲固体，收率为90%。
1 d6δ 9.25 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (ABq, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (ABq, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.95 (s, 3H);  13 C NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 152.6, 143.1, 136.7, 135.3, 133.9, 133.6, 133.2, 130.2, 129.4, 128.5, 128.4, 127.8, 127.1, 123.0, 122.1, 21.0, 19.2, 18.6。
实施例6：
Figure 420406DEST_PATH_IMAGE007
采用与实施例4相同的操作方法，将4-乙氧基苯基氨基甲酸苯酯替换为64.5 g 3-硝基苯基氨基甲酸苯酯，得到99 g二取代基脲固体，收率为87%。
1 d6δ 9.89 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (ABq, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (ABq, J = 8.5 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.95 (s, 3H);  13 C NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 152.3, 148.1, 143.2, 141.2, 136.4, 135.6, 133.6, 130.5, 130.1, 129.4, 128.3, 127.1, 124.0, 123.1, 122.7, 116.2, 111.9, 20.9, 19.3, 18.6。
实施例7：
Figure 405679DEST_PATH_IMAGE008
采用与实施例4相同的操作方法，将4-乙氧基苯基氨基甲酸苯酯替换为37.8 g 乙氨基甲酸苯酯，得到80 g二取代基脲固体，收率为92%。
1 d6δ 9.39 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (ABq, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (ABq, J = 8.5 Hz, 2H), 6.69 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H);  13 C NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 155.4, 143.0, 136.8, 135.0, 133.7, 129.8, 129.3, 127.9, 126.8, 123.1, 122.3, 34.1, 21.0, 19.2, 18.5, 15.3。
实施例8：
Figure 653121DEST_PATH_IMAGE009
将70.5 g 2,6-二氯苯基氨基甲酸苯酯溶于500 ml二甲亚砜中，并向该溶液中缓慢加入90 g N-(2-氨基-5-溴苯基)对甲苯磺酰胺，添加完成后，使所得溶液在室温下反应60分钟，反应结束后，再向该反应后的溶液中加入1000 ml乙酸乙酯，随后依次用500 ml水、500 ml 1M盐酸、250 ml水、500 ml 1M氢氧化钠、100 ml盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥所得有机相，减压浓缩至干后，用正己烷重结晶残余固体，得到117 g二取代基脲固体，收率为89%。
1 d6δ 9.56 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (ABq, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (ABq, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H);  13 C NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 152.2, 143.5, 138.7, 135.9, 133.8, 132.8, 129.7, 129.0, 128.7, 128.5, 127.2, 124.4, 123.7, 122.1, 120.4, 21.0。
实施例9：
Figure 723845DEST_PATH_IMAGE010
将37.8 g 乙氨基甲酸苯酯溶于50 ml二甲亚砜中，并向该溶液中缓慢加入72.5 g N-(2-氨基-4-甲苯基)对甲苯磺酰胺与N-(2-氨基-5-甲苯基)对甲苯磺酰胺的混合物（1:1），添加完成后，使所得溶液在室温下反应60分钟，反应结束后，再向该反应后的溶液中加入1000 ml乙酸乙酯，随后依次用500 ml水、500 ml 1M盐酸、250 ml水、500 ml 1M氢氧化钠、100 ml盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥所得有机相，减压浓缩至干后，用正己烷重结晶残余固体，得到73 g的4-甲基与5-甲基（1:1）混合二取代基脲，收率为87%。
1 δ 9.39-9.47 (m, 2H), 7.83-7.86 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.51-7.54 (m, 4H), 7.33-7.35 (m, 4H), 6.90-6.92 (m, 2H), 6.71-3.73 (m, 1H), 6.56-6.57 (m, 1H), 6.51-6.56 (m, 1H), 6.45-6.46 (m, 1H), 3.07-3.11 (m, 4H), 2.37 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.06-1.08 (m, 6H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 155.47, 155.17, 143.07, 143.04, 136.77, 136.71, 136.68, 136.65, 133.46, 131.01, 129.42, 129.36, 127.56, 127.18, 126.96, 126.85, 125.55, 122.32, 122.18, 121.17, 121.04, 34.14, 34.09, 20.98, 20.96, 20.87, 20.07, 15.25, 15.22。
实施例10：
Figure 777252DEST_PATH_IMAGE011
1:1                                                                              1:1
采用与实施例9相同的操作方法，将乙氨基甲酸苯酯替换为70.5 g的 2,6-二氯苯基氨基甲酸苯酯，得到98.6 g二取代基脲固体，收率为85%。
实施例11：
Figure 53250DEST_PATH_IMAGE012
采用与实施例4相同的操作方法，将N-(2-氨基-4,5-二甲基苯基)对甲苯磺酰胺替换为72.5gN-(2-氨基-5-甲苯基)对甲苯磺酰胺，得到95.6g固体二取代基脲，收率为87%。
1 3 δ 9.36 (s, 1H), 9.14 (s (1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (s (1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (ABq, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (ABq, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (ABq, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 (ABq, J = 8.0 Hz, 2H), 3.95 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
实施例12：
Figure 533910DEST_PATH_IMAGE013
将27.8 g（100 mmol）三苯基氧磷溶于150 ml乙腈中，并将所得溶液冷却至0～5℃，然后边搅拌边向该冷却后的溶液中缓慢滴加130 g （102 mmol）草酰氯，待滴加完成后，继续搅拌上述反应液15分钟，得到二氯三苯基磷的溶液。将44.4 g（98 mmol）实施例1中所得到的二取代基脲和20.2 g （200 mmol）三乙胺悬浮于50 ml乙腈中，将该悬浮液缓慢加入到上述的二氯三苯基磷溶液中，并将温度保持在0～5℃范围内，添加完成后，继续反应0.5~5小时。反应结束后，向溶液中添加200 ml水，并用500 ml乙酸乙酯提取有机相，将含有机相的溶液浓缩至50 ml，然后加入100 ml异丙醇，接着在40~50℃下滴加33 ml水，随后将溶液冷却至室温，并搅拌2~5小时，过滤、干燥后得到32 g 4-(1-对甲苯磺酰基-1H-苯并咪唑基-2-氨基)苯甲酸乙酯，收率为75%。
1 3 δ 8.94 (br, 1H), 8.12 (t, 4.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=1.6, 7.2 Hz, 2H), 7.78-7.80 (m, 3H), 7.50 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 3H), 7.17-7.25 (m, 1H), 4.40 (dd, J=7.0, 14.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H);  13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ): δ 166.3，146.8, 146.4, 142.4, 142.0, 134.1, 131.7, 130.4, 129.4, 126.9, 125.3, 124.8, 119.8, 118.5, 117.9, 112.8, 60.8, 21.7, 14.4。
实施例13：
Figure 764034DEST_PATH_IMAGE014
采用与实施例12相同的操作方法，将实施例1所得到的二取代基脲替换为40.7 g由实施例2得到的二取代基脲，得到32.7 g N-(4-氯苯甲基)-1-对甲苯磺酰基-1H-苯并咪唑-2-胺，收率为84%。
1 3 δ 7.71-7.76 (m, 3H), 7.28-7.36 (m, 5H), 7.18-7.24 (m, 3H), 7.08-7.12 (m, 1H), 6.74 (br, 1H), 4.73 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H);  13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ): δ 151.9, 146.1, 142.5, 136.6, 134.3, 133.5, 130.9, 130.1, 129.1, 128.9, 126.8, 124.9, 121.7, 117.6, 112.8, 46.4, 31.7。
实施例14：
Figure 621132DEST_PATH_IMAGE015
采用与实施例12相同的操作方法，将实施例1所得到的二取代基脲替换为38.8 g由实施例3得到的二取代基脲，得到32.2 g N-对甲苯基-1-对甲苯磺酰基-1H-苯并咪唑-2-胺，收率为87%。
1 3 δ 8.56 (br, 1H), 7.74-7.78 (m, 3H), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.17-7.20 (m, 5H), 7.08-7.12 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H);  13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ): δ 148.2, 146.2, 142.5, 135.9, 134.3, 133.1, 130.3, 130.1, 128.8, 126.9, 124.1, 122.1, 119.5, 117.7, 112.7, 21.6, 20.9。
实施例15：
Figure 253102DEST_PATH_IMAGE016
采用与实施例12相同的操作方法，将实施例1所得到的二取代基脲替换为44.4 g由实施例4得到的二取代基脲，得到35 g N-(4-乙氧苯基)-5,6-二甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-苯并咪唑-2-胺，收率为82%。
1 3 δ 8.42 (br, 1H), 7.80-7.82 (m, 2H), 7.62 (dd, J=2.0, 6.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.23-7.25 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.94-6.96 (m, 2H), 4.05 (dd, J=6.8, 14.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H);  13 C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 155.4, 148.2, 145.9, 140.7, 134.4, 133.6, 131.7, 130.6, 130.2, 128.4, 126.8, 121.2, 118.3, 116.2, 113.5, 63.8, 21.6, 20.3, 20.1, 14.8。
实施例16：
Figure 904663DEST_PATH_IMAGE017
采用与实施例12相同的操作方法，将实施例1所得到的二取代基脲替换为46.9 g由实施例5得到的二取代基脲，得到N-(2,6-二氯苯基)-5,6-二甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-苯并咪唑-2-胺40.6 g，收率为90%。
1 3 δ 7.99-8.01 (m, 2H), 7.91 (br, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.41-7.43 (m, 2H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H);  13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ): δ 147.6, 146.1, 139.8, 134.6, 133.4, 133.3, 133.1, 131.0, 130.1, 129.3, 128.8, 127.9, 118.7, 113.1, 21.6, 20.3, 20.0。
实施例17：
Figure 887662DEST_PATH_IMAGE018
采用与实施例12相同的操作方法，将实施例1所得到的二取代基脲替换为44.5 g由实施例6得到的二取代基脲，得到32.9 g N-(3-硝基苯基)-5,6-二甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-苯并咪唑-2-胺，收率为77%。
1 3 δ 8.84 (br, 1H), 8.74 (t, J=2.0 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.75-7.77 (m, 2H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.23-7.25(m, 3H), 2.33 (d, J=2.5 Hz, 6 H), 2.27 (s, 3H);  13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ): δ 148.9, 146.3, 146.2, 139.9, 139.8, 134.2, 134.0, 131.7, 130.3, 129.8, 128.1, 126.7, 124.2, 118.9, 117.4, 113.4, 113.3, 21.6, 20.3, 20.0。
实施例18：
Figure 282871DEST_PATH_IMAGE019
采用与实施例12相同的操作方法，将实施例1所得到的二取代基脲替换为34 g由实施例7得到的二取代基脲，得到26.5 g N-乙基-5,6-二甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-苯并咪唑-2-胺收率为82%。
1 3 δ 7.74-7.76 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.26 (br, 1H), 3.51-3.58 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H);  13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ): δ 151.7, 145.7, 140.9, 134.6, 133.2, 130.1, 129.6, 128.9, 126.8, 117.5, 113.1, 38.1, 21.6, 20.2, 20.0, 14.9。
实施例19：
Figure 267883DEST_PATH_IMAGE020
采用与实施例12相同的操作方法，将实施例1所得到的二取代基脲替换为52 g由实施例8得到的二取代基脲，得到45.1 g N-(2,6-二甲基苯基)-6-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-苯并咪唑-2-胺，收率为90%。
1 3 δ 7.99 (br, 1H), 7.94-7.96 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 2H), 2.38 (s, 3H);  13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ): δ 149.1, 146.6, 143.3, 134.1, 133.4, 132.6, 130.3, 130.0, 128.9, 128.5, 127.4, 125.0, 121.1, 117.9, 113.5, 21.7。
实施例20：
Figure 355924DEST_PATH_IMAGE021
1:1                                                1:1
采用与实施例12相同的操作方法，将实施例1所得到的二取代基脲替换为32.7 g由实施例9得到的二取代基脲，得到26 g N,5-二甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-苯并咪唑-2-胺与N,6-二甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-苯并咪唑-2-胺的混合物（1:1），收率为84%。
1 3 δ 7.76-7.79 (m, 4H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.19-7.28 (m, 4H), 7.12 (s, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H), 6.85-6.88 (m, 1H), 6.32-6.38 (m, 2H), 3.54-3.61 (m, 4H), 2.41 (s, 2H), 2.36 (s, 2H), 1.32-1.36 (t, J=7.2 Hz, 6H);  13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ): δ 152.9, 150.9, 133.9, 128.6, 121.3, 120.5, 118.8, 115.7, 114.6, 109.4, 106.7, 63.2, 21.2, 14.7。
实施例21：
Figure 560641DEST_PATH_IMAGE022
1:1                                                    1:1
采用与实施例12相同的操作方法，将实施例1所得到的二取代基脲替换为45.5 g由实施例10得到的二取代基脲，得到36.3 g N-(2,6-二甲基苯基)-5-甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-苯并咪唑-2-胺与N-(2,6-二甲基苯基)-6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-苯并咪唑-2-胺的混合物（1:1），收率为83%。
实施例22：
Figure 493962DEST_PATH_IMAGE023
将27.8g（100mmol）三苯基氧磷溶于150ml乙腈中，并将所得溶液冷却至0～5℃，然后边搅拌边向该冷却后的溶液中缓慢滴加16.5g（102mmol）溴素，待滴加完成后，继续搅拌上述反应液15分钟，得到二溴三苯基磷溶液。将44.4g（98mmol）由实施例11得到的二取代基脲和20.2g（200mmol）三乙胺悬浮于50ml乙腈中，将该悬浮液缓慢加入到上述的二溴三苯基磷溶液中，并将温度保持在0～5℃范围内，添加完成后，继续反应0.5~5小时。反应结束后，向溶液中添加200ml水，并用500ml乙酸乙酯提取有机相，将含有有机相的溶液浓缩至50ml，然后加入100ml异丙醇，接着在40~50℃下滴加33ml水，随后将溶液冷却至室温，并搅拌2~5小时，过滤、干燥后得到31gN-(4-乙氧苯基)-6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-苯并咪唑-2-胺，收率为77%。
1 3 δ 8.41 (br, 1H), 7.75-7.79 (m, 2H), 7.56-7.61 (m, 3H), 7.18-7.25 (m, 3H), 6.89-6.92 (m, 3H), 3.99-4.04 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.31-2.33 (m, 3H), 1.40 (t, J=11.2 Hz, 3H)。
实施例23：
Figure 162841DEST_PATH_IMAGE024
将21.8 g（50 mmol）由实施例15所得的N-(4-乙氧苯基)-5,6-二甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-苯并咪唑-2-胺溶于100 ml甲醇与50 ml四氢呋喃的混合溶剂中，并向所得溶液中添加70 ml（350 mmol）的5M氢氧化钠，在室温下搅拌上述溶液10~30分钟，然后再向该溶液中添加200 ml水，并用200 ml乙酸乙酯萃取有机相，浓缩至干后，用甲基叔丁基醚重结晶残余固体，得到12.7 g N-(4-乙氧苯基)-5,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-胺，收率为90%。
1 δ 10.62 (br, 1H), 8.99 (br, 1H), 7.55-7.57 (m, 2H), 9.05 (s, 2H), 6.85-6.87 (m, 2H), 3.95 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.29 (t, J=6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 152.8, 150.6, 134.2, 137.2, 127.5, 118.6, 116.6, 114.7, 110.0, 63.2, 19.9, 14.7。
实施例24：
Figure 359467DEST_PATH_IMAGE025
将17.2 g（50 mmol）由实施例18得到的N-乙基-5,6-二甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-苯并咪唑-2-胺溶于100 ml甲醇与50 ml四氢呋喃的混合溶剂中，并向所得溶液中添加70 ml（350 mmol）的5M氢氧化钠，在室温下搅拌上述溶液10~30分钟，然后再向该溶液中添加200 ml水，并用200 ml乙酸乙酯萃取有机相，浓缩至干后，用甲基叔丁基醚重结晶残余固体，得到8.7 g N-乙基-5,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-胺，收率为92%。
1 δ 8.77 (br, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.02 (br, 1H), 3.45-3.48 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.07 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
实施例25：
Figure 848217DEST_PATH_IMAGE026
将21.1 g（50 mmol）由实施例22得到的N-(4-乙氧苯基)-6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-苯并咪唑-2-胺溶于100 ml甲醇与50ml四氢呋喃的混合溶剂中，并向所得溶液中添加70 ml（350 mmol）的5M氢氧化钠，在室温下搅拌上述溶液10~30分钟，然后再向该溶液中添加200 ml水，并用200 ml乙酸乙酯萃取有机相，浓缩至干后，用甲基叔丁基醚重结晶残余固体，得到12.3 g N-(4-乙氧苯基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺，收率为92%。
1 δ 10.72 (br, 1H), 9.06 (br, 1H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 2H), 6.86-6.88 (m, 2H), 6.78 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.93-3.98 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.29 (t, J=11.2 Hz, 3H)； 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 152.9, 150.9, 133.9, 128.6, 121.3, 120.5, 118.8, 115.7, 114.6, 109.4, 106.7, 63.2, 21.2, 14.7。
以上对本发明的特定实施例进行了说明，但本发明的保护内容不仅仅限定于以上实施例，在本发明的所属技术领域中，只要掌握通常知识，就可以在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。

Claims (10)

1.一种2-(N-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
（1）使式II的化合物2-(N-保护基)-邻芳基二胺与式III的化合物N-苯氧羰基单取代胺进行反应，生成式IV的化合物2-(N-保护基)-氨芳基脲；
（2）将步骤（1）中所得化合物2-(N-保护基)-氨芳基脲溶解在有机溶剂中，并在上述溶液中加入二氯三苯基磷或二溴三苯基磷，在有机碱的共同作用下，所述化合物2-(N-保护基)-氨芳基脲脱水环合，得到式V的化合物1-保护基-2-(N-取代)-氨基苯并咪唑，所述有机溶剂选自烷烃类、芳烃类、卤代芳烃类、腈类、醚类及卤代烷烃类中的一种或两种以上任意比例的混合； 
（3）使步骤（2）中所得的化合物1-保护基-2-(N-取代)-氨基苯并咪唑进行脱保护基反应，得到式I的化合物2-(N-取代)-氨基苯并咪唑，
Figure 545083DEST_PATH_IMAGE001
；
其中，所述二氯三苯基磷由三苯基氧磷与草酰氯或双光气或三光气制备所得，所述二溴三苯基磷由三苯基氧磷与溴素制备所得。
2.根据权利要求1所述的2-(N-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制备方法，其中R1由选自氢、烷基、芳基、芳烷基、卤素、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、氰基、烷羰基、芳酰基中的一或多个取代基取代。
3.根据权利要求1所述的2-(N-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制备方法，其中R2选自烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基、三氟乙酰基。
4.根据权利要求1所述的2-(N-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制备方法，其中R3选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基。
5.根据权利要求1所述的2-(N-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制备方法，其中在步骤（2）中所述的有机溶剂包括甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、***、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷、甲基环己烷和正庚烷中的一种或两种以上任意比例的混合。
6.根据权利要求1所述的2-(N-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制备方法，其中在步骤（2）中所述的有机碱选自二乙胺、三乙胺、三乙撑二胺、二异丙基乙胺、N-甲基***啉、吡啶、4-甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶。
7.根据权利要求1所述的2-(N-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制备方法，其中在步骤（2）中所述的二氯三苯基磷或二溴三苯基磷与所述化合物2-(N-保护基)-氨芳基脲的摩尔比为1:1至5:1。
8.根据权利要求1所述的2-(N-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制备方法，其中在步骤（2）中所述的有机碱与所述化合物2-(N-保护基)-氨芳基脲的摩尔比为1:1至10:1。
9.根据权利要求1所述的2-(N-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制备方法，其中所述的脱水环合反应的温度为-30~50℃。
10.根据权利要求1所述的2-(N-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制备方法，其中所述的脱水环合反应的时间为0.5~24小时。
CN201010606141.XA 2010-12-27 2010-12-27 2-(n-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制备方法 Active CN102060780B (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010606141.XA CN102060780B (zh) 2010-12-27 2010-12-27 2-(n-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制备方法
US13/976,865 US9018393B2 (en) 2010-12-27 2011-01-26 Method for preparing 2-(N-substituted)-amino-benzimidazole derivatives
PCT/CN2011/070638 WO2012088776A1 (zh) 2010-12-27 2011-01-26 2-(n-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010606141.XA CN102060780B (zh) 2010-12-27 2010-12-27 2-(n-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102060780A true CN102060780A (zh) 2011-05-18
CN102060780B CN102060780B (zh) 2014-11-05

Family

ID=43996304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201010606141.XA Active CN102060780B (zh) 2010-12-27 2010-12-27 2-(n-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制备方法

Country Status (3)

Country Link
US (1) US9018393B2 (zh)
CN (1) CN102060780B (zh)
WO (1) WO2012088776A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012142698A1 (en) * 2011-04-20 2012-10-26 Universite Laval Alkylurea derivatives active against cancer cells
CN103864694A (zh) * 2014-03-10 2014-06-18 青岛科技大学 一种含氟苯甲酰脲苯并咪唑类化合物及其应用
CN112250903A (zh) * 2020-10-13 2021-01-22 厦门万新橡胶有限公司 一种含磷酰苯并咪唑反应型阻燃剂及其制备方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112015011253B1 (pt) * 2012-11-21 2021-11-09 Nippon Soda Co., Ltd Material de gravação, folha de gravação, método para uso de um composto
HRP20230643T1 (hr) * 2018-05-03 2023-09-29 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Derivati benzimidazola kao modulatori receptora siroče gama (rory) povezanih s retinoidima i njihova farmaceutska upotreba

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3247615A1 (de) * 1982-12-23 1984-07-05 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte phenylsulfonyloxybenzimidazolcarbaminate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CO5190696A1 (es) * 1999-06-16 2002-08-29 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de los receptores il-8
DE10060292A1 (de) * 2000-12-05 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung substituierter Benzimidazole zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, welche durch Inhibierung des Na+/H+-Austauschers beeinflusst werden können und sie enthaltendes Medikament
JP2006521345A (ja) * 2003-03-28 2006-09-21 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー ニコチン性アセチルコリン受容体の正のアロステリック調節剤
JP2007191471A (ja) * 2005-12-21 2007-08-02 Sankyo Co Ltd ウレア誘導体を含有する医薬

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012142698A1 (en) * 2011-04-20 2012-10-26 Universite Laval Alkylurea derivatives active against cancer cells
CN103864694A (zh) * 2014-03-10 2014-06-18 青岛科技大学 一种含氟苯甲酰脲苯并咪唑类化合物及其应用
CN112250903A (zh) * 2020-10-13 2021-01-22 厦门万新橡胶有限公司 一种含磷酰苯并咪唑反应型阻燃剂及其制备方法
CN112250903B (zh) * 2020-10-13 2022-04-22 厦门万新橡胶有限公司 一种含磷酰苯并咪唑反应型阻燃剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN102060780B (zh) 2014-11-05
WO2012088776A1 (zh) 2012-07-05
US20130345436A1 (en) 2013-12-26
US9018393B2 (en) 2015-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107954906B (zh) 一种芳基磺酰叔胺类化合物的合成方法
CA2559733C (en) Inhibitors of histone deacetylase
KR101111014B1 (ko) Ｎ-(［1,2,4］트리아졸로피리미딘-2-일)아릴 술폰아미드의 개선된 제조 방법
CN102060780B (zh) 2-(n-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制备方法
KR20160120282A (ko) 활성화 혈액 응고 제 X 인자 (FXa) 의 저해약의 제조 방법
CN110818631B (zh) 一种吡啶硫脲衍生物及其制备方法和应用
CZ2012114A3 (cs) Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na úspore 1,1´ -karbonyldiimidazolu
CN102367260A (zh) 2-氨基嘧啶-5-硼酸的合成方法
CN109836412A (zh) 一种甲磺酸达比加群酯的制备方法
CN109651285B (zh) 多溴代苯并[1,3]噁嗪衍生物的合成方法
CN104974105A (zh) 一种制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法
CN103755636A (zh) 氯卡色林消旋体衍生物的合成方法
JP6778588B2 (ja) 触媒、アミド結合の形成方法、及びアミド化合物の製造方法
CN111763222B (zh) 用于制备依度沙班游离碱的中间体及其制备方法和应用
CN104926807A (zh) 一种利伐沙班相关物质“二胺”及其合成方法
CN114920616B (zh) 一种脒类化合物的合成工艺
CN104529848A (zh) 一种1-环丙基-4-异硫氰酰基萘的合成方法
CN104974059A (zh) 一种利伐沙班中间体及其制备方法
CN112441984B (zh) 基于苯并咪唑取代的苯基正丁酰胺的化合物及其制备方法
CN114230526B (zh) 一种4-3(h）喹唑啉酮及其衍生物的合成方法
CN110590641B (zh) 一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法
CN104098556A (zh) 一种新的利伐沙班的合成工艺
AU2011209372B2 (en) Synthesis of substituted pyrazoline carboxamidine derivatives
KR102037758B1 (ko) 3-알킬화 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물 및 이를 제조하는 방법
CN109867658B (zh) 一种3-胺基噻吩衍生物及其合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Jiang Yueheng

Inventor after: Cai Tong

Inventor after: Jue Limin

Inventor after: Lin Zhigang

Inventor before: Jiang Yueheng

Inventor before: Hong Jian

Inventor before: Cai Tong

Inventor before: Jue Limin

Inventor before: Lin Zhigang

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: JIANG YUEHENG HONG JIAN CAI TONG QUE LIMIN LIN ZHIGANG TO: JIANG YUEHENG CAI TONG QUE LIMIN LIN ZHIGANG

C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: 215433, No. 18 Dongfang East Road, petrochemical District, Taicang Port Development Zone, Taicang, Jiangsu

Applicant after: Aba Chemicals Corporation

Address before: 215433, Dongfang East Road, Taicang Port Development Zone, Taicang port, Suzhou, Jiangsu 18, China

Applicant before: ABA Chemicals (Suzhou) Co., Ltd.

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: ABA CHEMICALS (SUZHOU) CO., LTD. TO: ABA CHEMICALS CO., LTD

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant