CN102026973B - 3-氨基咔唑化合物、含有它的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的3-氨基咔唑化合物的苯甲酰基衍生物，含有它们的药物组合物，其制备方法，以及此类化合物在制备用于治疗或预防与***素E2(PGE2)生成有关的障碍的药物中的用途，例如炎症性过程、疼痛、发烧、肿瘤、阿尔茨海默病和动脉粥样硬化。

Description

3-氨基咔唑化合物、含有它的药物组合物及其制备方法
发明领域
本发明涉及新的3-氨基咔唑化合物，含有它们的药物组合物，其制备方法，以及用此类化合物制备用于治疗与***素E2(PGE2)生成有关的障碍的药物的用途，例如炎症性过程、疼痛、发烧、肿瘤、阿尔茨海默病和动脉粥样硬化。 
更特别地，本发明涉及新的3-氨基咔唑的苯甲酰基衍生物，其可用于治疗或预防与***素E2(PGE2)生成有关的障碍，例如炎症性过程、疼痛、发烧、肿瘤、阿尔茨海默病和动脉粥样硬化。 
现有技术
***素E2(PGE2)的价值在于它与其它的从花生四烯酸代谢生成的***素类激素(prostanoids)一同扮演的生物调节剂的角色以及炎症介质的角色。 
***素类激素是一类包括***素、血栓烷和前列环素的化合物。***素类激素是在邻近其释放位点的细胞上充当局部激素的脂质介质。***素类激素主要通过环加氧酶激活的酶氧化作用从花生四烯酸生成。环加氧酶(***素G/H合酶)催化PGG2和PGH2相继从花生四烯酸中的形成。然后PGH2借助于特殊的酶被转化成多种***素类激素。***素D2(PGD2)、***素E2(PGE2)、***素F2α(PGF2α)、***素I2(PGI2)和血栓烷A2(TXA2)以这种方式形成。 
除***外，***素类激素不蓄积。在多种刺激后(炎症性的、免疫的、激素的、紫外线、肿瘤剂以及机械搅动)，***素类激素被合成并释放入细胞外间隙，其从那里进入血浆、尿液和其它生物液体(biologicalfluids)。 
***素类激素在器官的功能性防御机制中和机体的完整性中都 发挥重要作用。这已经被胃肠道中的细胞保护作用，肾功能和微循环的调节，血小板聚集和凝血的调节，参与免疫细胞分化和创伤修复、骨代谢和***所证实。 
特别地，应该强调PGI2的在内皮水平对于维持血管紧张以及预防血栓栓塞和动脉粥样硬化而言是必不可少的血管保护作用，以及PGD2的抗炎和抗增殖作用，其代谢物15d-PGJ2能够通过激活PPARγ(过氧化物增殖物-激活受体-γ)核受体发挥抗炎作用(Inoue et al.，2000，“Feedback control of cyclooxygenase-2 expression throughPPARgamma”J.Biol.Chem.2000，275(36)：28028-28032)。 
因此***素类激素是生物调节剂，也是炎症和其它病理症状的重要介质。 
特别地，PGE2在炎症部位富集，并且是急性和慢性炎症的多种病理方面，例如水肿、红斑形成、炎性疼痛、关节炎症和发烧形成的原因。事实上，PGE2代表强效促炎剂和致痛剂。抗-PGE2抗体具有抗炎活性，缺乏PGE2受体的动物表现出对炎性刺激的反应降低(Portanova et al.，“Selective neutralization of prostaglandin E2 blocks inflammation，hyperalgesia，and interleukin 6 production in vivo”，J.Exp.Med.1996，184(3)：883；Ueno et al.，“Major roles of prostanoid receptors IP andEP(3)in endotoxin-induced enhancement of pain perception”Biochem.Pharmacol.2001，62(2)：157-160)并且对致发热刺激无发热反应(Ushikubi et al.，“Impaired febrile response in mice lacking theprostaglandin E receptor subtype EP3”Nature 1998，395：281-284)。 
目前使用的非甾类抗炎药(NSAIDs)和选择性COX-2药物由于其对环加氧酶1和2的抑制作用而通过非选择性抑制类花生酸(eicosanoids)(PGE2，PGD2，PGF2α，PGI2和TXA2)的生成，从而减少炎症相关症状(Fitzgerald和Patrono，2001)。 
特别地，目前已上市的选择性COX-2药物与传统非甾类抗炎药(NSAIDs)相比胃肠道毒性降低。然而，所述选择性COX-2药物减少血管前列环素(PGI2，其主要从COX-2生成)的生成，改变了促血栓形成和 抗血栓形成类花生酸之间的正常平衡，而使之有利于促血栓形成(TXA2，主要从COX-1生成)，使血栓形成-心血管事件的危险增加(S.Malhotra，MD，DM；N.Shafiq，MD；P.Pandhi，MD Medscape General Medicine6(1)，2004；D.Mukherjee和E.J.Topol Cardiovascular risk and COX-2inhibitors，Arthritis Res.Ther.2003，5：8-11-2002)。 
已经研究了多种3-氨基咔唑化合物选择性结合于人Y5受体并调节其活性的能力。该活性使它们可用于治疗食欲和代谢性障碍，例如肥胖、神经性贪食症、神经性厌食症、睡眠紊乱、***依赖和癫痫发作(WO01/07409 A1、WO 02/051806、WO 02/096902和US 6 399 631)。 
专利申请WO 2006/122 680描述了多种3-氨基咔唑化合物用于治疗与***素E2(PGE2)生成有关的障碍的用途。此外，专利申请WO2007/014 687描述了多种新的3-氨基咔唑化合物及其用于治疗与***素E2(PGE2)生成有关的障碍的用途。 
发明内容
已经令人惊讶地发现，某些新的3-氨基咔唑化合物，除能够选择性抑制***素E2(PGE2)的生成外，还已经令人惊讶地表现出改进的生物利用度和药物代谢动力学性质。 
这些化合物能够减少PGE2的生成，因此在所有PGE2作为介质的病理症状，例如炎症性过程(inflammatory process)、疼痛、发烧、肿瘤、阿尔茨海默病和动脉粥样硬化中都有活性。 
此外，这些化合物已经令人惊讶地显示出高度的代谢稳定性，高度体外吸收以及高生物利用度。 
此类炎症性过程的典型例子为水肿、红斑、关节炎症、类风湿性关节炎和关节病(arthrosis)。 
此类肿瘤的典型例子为结肠直肠癌和肺癌以及腺癌。 
本发明化合物选择性抑制PGE2的合成。该选择性具有抑制炎症、疼痛和发烧的强效介质的优势，而不改变花生四烯酸级联中同时产生的其它***素类激素，例如PGF2α、TXA2、PGI2和PGD2的生成。因 此以其它***素类激素的活性为特点的器官功能以及机体完整性的所有防御机制仍未改变。 
与传统非甾类抗炎药类似，本发明化合物具有抗炎、解热、镇痛性质，因此在诸如炎症、疼痛、发烧、类风湿性关节炎和关节病的病症中具有活性。此外，由于在文献中已知PGE2参与肿瘤、阿尔茨海默病和动脉粥样硬化，本发明化合物也具有在预防和治疗这些病理症状中的应用。 
有利地，这些化合物与通过抑制环加氧酶而在***素类激素之间不加以区分的NSAIDs和选择性COX-2药物相比表现出较少的副作用。 
特别地，这些化合物可用于治疗和预防炎症性过程。 
特别地，本发明化合物表现出降低的胃肠道、肾和血管毒性。 
发明详述 
在第一个方面，本发明涉及具有下述通式(I)的3-氨基咔唑化合物： 
Figure BPA00001255182900041
其中 
R1是卤素原子、甲基或三卤甲基、硝基、氰基或三氟甲磺酸酯(triflate)基团，并且 
R2是含有1到8个碳原子的直链(linear)或支链(branched)羟基烷基或含有1到8个碳原子的直链或支链羰基烷基，或 
其药学上可接受的盐、其多晶型晶体形式(polymorphic crystalform)、其立体异构体或其对映异构体。 
特别地，本发明涉及通式(I)的3-氨基咔唑化合物，其中R1是氟或氯原子，或三氟甲基或三氯甲基，并且R2是含有1到6个碳原子的直链或支链羟基烷基或含有1到4个碳原子的直链或支链羰基烷基。 
出于本发明的目的，术语“羟基烷基”指含有结合于一个或多个碳原子的1到3个羟基(-OH)的烷基，术语“羰基烷基”指含有结合于一个或多个碳原子的1到3个氧基(＝O)的烷基。 
根据优选的方面，本发明涉及通式(I)的3-氨基咔唑化合物，其中R1和R2具有下述表1中给出的含义。 
表1 
  化合物   R1   R2
  1   CF3   CH2CH2OH
  2   CF3   CH2C(CH3)2OH
  3   CF3   CH2CH2C(CH3)2OH
  4   CF3   CH2COCH3
  5   Cl   CH2CH2OH
  6   Cl   CH2CH2C(CH3)2OH
前面描述的式(I)包括化合物，其中苯基除R1外带有1个或多个取代基，例如卤素原子、含有1到3个碳原子的烷基、三氟甲基、硝基、三氟甲磺酸酯基团(CF3SO3-)、含有1到3个碳原子的烷基羧基(-(CH2)nCOOH)、酰胺基(-CONH2)、甲基磺酰基(methylsulfoxy)(-SO2CH3)、N-甲基磺酰胺基-SO2NHCH3或甲磺酰胺基NHSO2CH3。 
如本领域技术人员已知的，通式(I)化合物药学上可接受的盐可以是碱加成盐。合适的药学上可接受的碱的例子为碱金属和碱土金属，例如Na+、K+、Mg++、Ca++，以及有机碱，例如氨基丁三醇、胆碱和赖氨酸。 
根据本发明的通式(I)化合物可以具有一种以上晶体结构或形式，或为无定形形式。具有这一特征的化合物通常被称作多晶型物。该化合物的不同多晶型物可能显示出不同的化学、物理和光谱学性质。 
此外，在某些取代基的情况下，根据本发明的通式(I)化合物可以具有一个或多个不对称碳原子，因此可以为立体异构体或对映异构体的形式。 
因此，本发明化合物还包括权利要求中描述的式(I)代表的化合物的药学上可接受的盐、多晶型晶体形式、立体异构体和对映异构体。 
在第二个方面，本发明涉及药物组合物，其特征在于含有治疗有效 量的具有前述通式(I)的3-氨基咔唑化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的惰性赋形剂(vehicle)。 
优选地，本发明的药物组合物制备成合适的剂型。 
合适的剂型的例子为用于口服给药的片剂、胶囊剂、包衣片剂、颗粒剂、溶液剂和糖浆剂；用于局部给药的乳膏剂、软膏剂和抗菌硬膏剂；用于直肠给药的栓剂；用于注射、气溶胶或眼给药的无菌溶液剂。 
有利地，配制这些剂型以保证前述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐随时间的受控释放。特别地，依赖于治疗的类型，所需释放时间可以非常短、正常或长。 
剂型还可以含有其它常规成分，例如：防腐剂、稳定剂、表面活性剂、缓冲剂、用于调节渗透压的盐、乳化剂、甜味剂、染料、调味剂等等。 
此外，当需要用于特定治疗时，本发明药物组合物还可以含有其它可用于同时给药的药理学上的活性成分。 
有利地，本发明的药物组合物可以含有式(I)化合物的前药。式(I)化合物的前药是本质上无活性形式的物质，其给予生物时代谢为式(I)化合物。如本领域技术人员已知的，通式(I)化合物的前药可以是R2的羟基与酸，例如单羧酸、二羧酸、脂肪酸、氨基酸、(烷基)磷酸、或(烷基)硫磷酸(tiophosphoric acid)反应得到的酯衍生物。合适的前药的例子为乙酰酯、丙酰酯、琥珀酰酯、硬脂酸酯、棕榈酸酯、甘氨酸酯、亮氨酸酯、赖氨酸酯、磷酸酯、甲基磷酸酯、甲基硫磷酸酯(methyltiophosphate)、和磷酸酯(phosphonate ester)。合适的前药的有用的例子参见，例如，Stella V.J.et al，“Prodrug strategies toovercome poor water solubility”，Advance Drug Delivery Reviews 59(2007)677-694。本发明的组合物还可以包括权利要求中描述的式(I)代表的化合物的前药的药学上可接受的盐、多晶型晶体形式、立体异构体和对映异构体。 
本发明化合物在药物组合物中的量可以作为已知因素的函数在宽范围内变化，所述已知因素例如待治疗疾病的类型、疾病严重程度、患 者体重、剂型、选定的给药途径、每日给药次数、以及选定化合物的效力。然而，本领域技术人员可以容易地、常规地确定最适用量。 
典型地，本发明化合物在药物组合物中的量可以是保证给药水平在0.0001到100mg/kg/天，甚至更优选在0.01到10mg/kg/天的量。 
可以按照药物化学家熟知的技术制备本发明药物组合物的剂型，包括混合、制粒、压片、溶出、灭菌等等。 
在第三个方面，本发明涉及在哺乳动物中治疗或预防炎症性过程、疼痛、发烧、肿瘤、阿尔茨海默病和动脉粥样硬化的方法，包括给予有此需要的人治疗有效量的具有前述通式(I)的3-氨基咔唑化合物、其药学上可接受的盐、其多晶型晶体形式、其立体异构体或其对映异构体。 
优选地，炎症性过程选自由水肿、红斑、关节炎症、类风湿性关节炎和关节病组成的组，肿瘤选自由结肠直肠癌或肺癌以及腺癌组成的组。 
可以按照已知方法制备具有前述通式(I)的3-氨基咔唑，例如将酸或其反应性衍生物与选定的胺(专利申请WO 02/096902 A1，WO02/051806，J.Med.Chem.2002 vol.45，pp.3509-3523)反应。反应性衍生物的典型例子为酰卤、酸酐或酯。 
在第四个方面，本发明因此涉及制备具有前述通式(I)的3-氨基咔唑的方法，其特征在于包括下述阶段： 
a)将式(II)的胺与式(III)化合物反应 
Figure DEST_PATH_GSB00001025429800021
其中R2具有前面给出的含义， 
Figure BPA00001255182900072
其中R1具有前面给出的含义，并且 
Z选自由Cl、Br、OH、OR和OC(O)R组成的组，其中R是具有 1到6个碳原子的直链或支链烷基， 
产生式(I)的3-氨基咔唑化合物 
其中R1和R2具有前面给出的含义，并且 
b)可选地形成由此获得的式(I)化合物的药学上可接受的盐、多晶型晶体形式、立体异构体或对映异构体。 
典型地，步骤a)在存在合适的稀释剂的条件下进行，温度范围为0到140℃，时间范围为0.5到24小时。优选地，反应温度在15到40℃的范围内。有利地，反应时间在2到18小时的范围内。 
优选地，稀释剂为质子惰性的、极化的或非极化。甚至更优选地，稀释剂为极化的质子惰性稀释剂。合适的极化的质子惰性稀释剂为二甲基甲酰胺和二氯甲烷。 
在Z是Cl或Br的实施方式中，反应有利地在合适的有机或无机酸受体的存在下进行。合适的有机受体是二异丙基乙二胺、三亚乙基胺(triethyleneamine)、吡啶和二甲基氨基吡啶。合适的无机受体的例子是碱金属碳酸盐或碳酸氢盐。 
在Z是OH的实施方式中，反应有利地在合适的偶联剂，例如二环己基碳二亚胺(还支持在聚苯乙烯树脂上)或羰二咪唑的存在下进行。 
给出下述实施例来详细说明本发明而非限制本发明。 
实施例1 
制备化合物1 
R1＝CF3，R2＝CH2CH2OH 
a)2-(3-硝基-9H-咔唑基-9-基)乙醇 
于30分钟内向2-(9H-咔唑基-9-基)乙醇(25g；0.12mol)的冰醋酸溶 液(374ml)中逐滴加入含有硝酸(6.8ml；0.17mol)的冰醋酸溶液(20ml)，剧烈搅拌。加完后五分钟，分离出绿色沉淀。将反应混合物缓慢倒入H2O和冰(1L)中，搅拌1小时，过滤，最后用H2O洗涤。首先在H2O(500ml)中溶解分离出的固体，然后用10％碳酸钠溶液溶解以达到pH为7，最后滤出。使得到的固体从丙酮/无水乙醇(1∶1)中结晶产生20g2-(3-硝基-9H-咔唑基-9-基)乙醇。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.16(d，J＝2.34Hz，1H)，8.40(d，J＝7.75Hz，1H)，8.33(dd，J＝2.34，9.21Hz，1H)，7.79(d，J＝9.06Hz，1H)，7.73(d，J＝8.33Hz，1H)，7.57(ddd，J＝1.24，7.13，8.29Hz，1H)，7.33(ddd，J＝0.95，7.13，7.86Hz，1H)，4.89(t，J＝5.90Hz，1H)，4.54(t，J＝5.41Hz，2H)，3.82(q，J＝5.41Hz，2H)。 
b)2-(3-氨基-9H-咔唑-9-基)乙醇盐酸盐 
将在前面的步骤a)中获得的产物(10g；0.04mol)溶解在四氢呋喃(550ml)中。然后加入氯化亚锡二水合物(87g；0.4mol)。将由此得到的混合物再回流16小时。 
使反应混合物冷却至室温，然后减压除去溶剂。用H2O和二氯甲烷溶解残留物，并剧烈搅拌。加入饱和碳酸氢钠溶液使pH达到7.5，用硅藻土过滤混合物，将滤液转移至分液漏斗中。分离出有机相并在Na2SO4上干燥。减压蒸发除去溶剂，将由此得到的残留物(9g)溶解在乙醇中并通过加入5M氯化氢的乙醇溶液将其转化为相应的盐酸盐。过滤出沉淀的固体得到2-(3-氨基-9H-咔唑-9-基)乙醇盐酸盐(9g)。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.41(宽的s，3H)，8.17(d，J＝7.76Hz，1H)，8.12(d，J＝1.98Hz，1H)，7.73(d，J＝8.75Hz，1H)，7.66(d，J＝8.26Hz，1H)，7.38-7.56(m，2H)，7.23(t，J＝7.27Hz，1H)，4.70(宽的s，1H)，4.47(t，J＝5.53Hz，2H)，3.78(t，J＝5.45Hz，2H)。 
c)N-[9-(2-羟基乙基)-9H-咔唑基-3-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺 
将在前面的步骤b)中获得的产物(26g；0.1mol)混悬在二氯甲烷(300ml)中。然后向溶液中加入三乙胺(28ml；0.2mol)和2-三氟甲基苯甲酰氯(15.6ml；0.11mol)。将由此获得的混合物于室温搅拌16小时。 
减压蒸发出溶剂，用2N NaOH溶液(200ml)溶解残留物，得到的溶液回流2小时。将由此得到的悬浮液倒入水中，过滤出产物，干燥，从异丙醚/异丙醇混合物(1∶1)中结晶。 
由此获得N-[9-(2-羟基乙基)-9H-咔唑基-3-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(24g)。 
m.p.：176-177℃ 
C22H17F3N2O2元素分析 
        C        H       N 
实测％  66.14    4.06    6.85 
计算％  66.33    4.30    7.03 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，8.50(d，J＝1.75Hz，1H)，8.08(d，J＝7.31Hz，1H)，7.54-7.93(m，7H)，7.44(t，J＝7.02Hz，1H)，7.18(t，J＝7.45Hz，1H)，4.85(t，J＝5.45Hz，1H)，4.43(t，J＝5.70Hz，2H)，3.79(q，J＝5.75Hz，2H)。 
实施例2 
制备化合物2 
R1＝CF3，R2＝CH2C(CH3)2OH 
a)1-(9H-咔唑基-9-基)-2-甲基丙-2-醇 
向含有咔唑(20g；0.12mol)的DMSO溶液(300ml)中加入50％氢氧化钠溶液(300ml)，氯化苄基三甲铵(5.5g；0.024mol)，并逐滴加入2-氯-2-甲基丙-2-醇(39.1g；0.36mol)。将由此获得的混合物于室温搅拌16小时。 
将混合物倒入H2O和冰(3L)中，搅拌1小时并过滤，使得到的固体从己烷/乙酸乙酯混合物(9∶1)中结晶得到1-(9H-咔唑基-9-基)-2-甲基丙-2-醇。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.07-8.15(m，2H)，7.68(d，J＝8.33Hz，2H)，7.40(ddd，J＝1.24，7.13，8.29Hz，2H)，7.13-7.20(m，2H)，4.64(s，1H)，4.26(s，2H)，1.21(s，6H)。 
b)1-(3-硝基-9H-咔唑基-9-基)-2-甲基丙-2-醇 
于30分钟内向在前面的步骤a)中获得的产物(21g；0.088mol)的冰醋酸溶液(400ml)中逐滴加入含有硝酸(5ml；0.123mol)的冰醋酸溶液(15ml；0.263mol)，剧烈搅拌。加完后五分钟，分离出绿色沉淀。将反应混合物缓慢倒入H2O和冰(1L)中，搅拌1小时，过滤，最后用H2O洗涤。首先在H2O(500ml)中溶解分离出的固体，然后用10％碳酸钠溶液溶解以达到pH为7，最后滤出。 
使得到的固体从乙酸乙酯/乙醇(8∶2)中结晶得到1-(3-硝基-9H-咔唑基-9-基)-2-甲基丙-2-醇(19g)。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.15(d，J＝2.05Hz，1H)，8.38(d，J＝7.31Hz，1H)，8.30(dd，J＝2.48，9.21Hz，1H)，7.87(d，J＝9.06Hz，1H)，7.81(d，J＝8.48Hz，1H)，7.54(ddd，J＝1.17，7.16，8.33Hz，1H)，7.31(td，J＝0.88，7.60Hz，1H)，4.73(s，1H)，4.37(s，2H)，1.21(s，6H)。 
c)1-(3-氨基-9H-咔唑基-9-基)-2-甲基丙-2-醇盐酸盐 
将在前面的步骤b)中获得的产物(7.9g；0.028mol)溶解在四氢呋喃(350ml)中。然后向溶液中加入氯化亚锡二水合物(62.8g；0.28mol)。将由此获得的混合物于室温再回流16小时。 
使反应混合物冷却至室温，然后减压除去溶剂。用H2O和二氯甲烷溶解残留物，并剧烈搅拌。加入饱和碳酸氢钠溶液使pH达到7.5，用硅藻土过滤混合物，将滤液转移至分液漏斗中。分离出有机相并在Na2SO4上干燥。减压蒸发除去溶剂，将由此得到的残留物(9g)溶解在乙醇中并通过加入5M氯化氢的乙醇溶液将其转化为相应的盐酸盐。使得到的固体从异丙醇/水混合物(8∶2)中结晶得到1-(3-氨基-9H-咔唑基-9-基)-2-甲基丙-2-醇盐酸盐(6g)。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.32(宽的s，3H)，8.16(d，J＝7.60Hz，1H)，8.10(d，J＝2.31Hz，1H)，7.81(d，J＝8.92Hz，1H)，7.74(d，J＝8.26Hz，1H)，7.47(ddd，J＝0.99，7.10，8.42Hz，1H)，7.42(dd，J＝2.15，8.75Hz，1H)，7.22(t，J＝7.43Hz，1H)，4.70(宽的s，1H)，4.30(s，2H)，1.20(s，6H)。 
d)N-[9-(2-羟基-2-甲基丙基)-9H-咔唑基-3-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰 胺 
将在前面的步骤c)中获得的产物(3.3g；0.011mol)悬浮在二氯甲烷(30ml)中。然后向溶液中加入三乙胺(3ml；0.022mol)和2-三氟甲基苯甲酰氯(1.7ml；0.012mol)。将由此获得的混合物于室温搅拌16小时。 
减压蒸发溶剂，在2N NaOH溶液(20ml)中溶解残留物，将得到的溶液回流2小时。将由此得到的悬浮液倒入水中，过滤出产物，干燥，从异丙醚/异丙醇混合物(1∶1)中结晶。 
由此获得N-[9-(2-羟基-2-甲基丙基)-9H-咔唑基-3-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(2.7g)。 
m.p.：179-181℃ 
C24H21F3N2O2元素分析 
        C        H       N 
实测％  67.51    4.82    6.52 
计算％  67.60    4.96    6.57 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.49(s，1H)，8.06(d，J＝7.93Hz，1H)，7.56-7.92(m，7H)，7.42(t，J＝7.76Hz，1H)，7.17(t，J＝7.43Hz，1H)，4.65(s，1H)，4.26(s，2H)，1.21(s，6H)。 
实施例3 
制备化合物3 
R1＝CF3，R2＝CH2CH2C(CH3)2OH 
a)3-(9H-咔唑基-9-基)丙酸乙酯 
向含有咔唑(20g；0.12mol)的DMF溶液(130ml)中分批加入氢化钠溶液(50％悬浮液)(6.7g；0.14mol)；将由此得到的悬浮液于室温搅拌30分钟然后加热至60℃。逐滴加入含有3-溴丙酸乙酯(17.9ml；0.14mol)的DMF溶液(20ml)，将混合物搅拌16小时。 
将混合物倒入H2O(0.5L)中并过滤。用快速色谱法在硅胶上纯化得到的固体，使用己烷/乙酸乙酯混合物(8∶2)作为洗脱液，得到16g 3-(9H-咔唑基-9-基)丙酸乙酯，该产物不经进一步纯化用于后续反应。 
b)4-(9H-咔唑基-9-基)-2-甲基丁-2-醇 
向在前面的步骤a)中获得的产物(15.2g；0.057mol)的四氢呋喃溶液(200ml)中加入3M碘化甲基镁的***溶液(57ml；0.171mol)。将由此得到的混合物于室温搅拌16小时。然后向混合物加入1M NH4Cl溶液(500ml)。将所得混合物转移至分液漏斗，用乙酸乙酯提取。将有机相在Na2SO4上干燥并减压蒸发出溶剂。使得到的固体从己烷/乙酸乙酯混合物(8∶2)中结晶得到4-(9H-咔唑基-9-基)-2-甲基丁-2-醇(9g)，该产物不经进一步纯化用于后续反应。 
c)2-甲基-4-(3-硝基-9H-咔唑基-9-基)丁-2-醇 
按照与实施例1a)中描述的相同的方式使在前面的步骤b)中得到的产物(7.2g；0.028mol)反应。使得到的固体从乙酸乙酯中结晶产生2-甲基-4-(3-硝基-9H-咔唑基-9-基)丁-2-醇(6g)。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.17(d，J＝2.34Hz，1H)，8.41(d，J＝7.60Hz，1H)，8.36(dd，J＝2.34，9.35Hz，1H)，7.73(d，J＝9.35Hz，1H)，7.66-7.71(m，1H)，7.56-7.64(m，1H)，7.31-7.38(m，1H)，4.62(s，1H)，4.48-4.58(m，2H)，1.79-1.89(m，2H)，1.24(s，6H)。 
d)4-(3-氨基-9H-咔唑基-9-基)-2-甲基-2-丁醇盐酸盐 
向在前面的步骤c)中获得的产物(5.9g；0.020mol)的95°乙醇(80ml)悬浮液中加入10％Pd/C(0.5g；0.0005mol)，在Parr氢化器(30psi)中将混合物氢化4小时。过滤反应混合物，减压蒸发溶液，将得到的产物溶解在乙酸乙酯中，通过加入5M氯化氢的乙醇溶液转化成相应的盐酸盐。使由此获得的固体从异丙醚/异丙醇混合物(1∶1)中结晶得到4-(3-氨基-9H-咔唑基-9-基)-2-甲基丁-2-醇盐酸盐(5.5g)。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.34(宽的s，3H)，8.19(d，J＝7.60Hz，1H)，8.13(d，J＝1.98Hz，1H)，7.68(d，J＝8.92Hz，1H)，7.62(d，J＝8.20Hz，1H)，7.44-7.58(m，2H)，7.25(t，J＝6.94Hz，1H)，4.08-4.83(m，3H)，1.73-1.88(m，2H)，1.23(s，6H)。 
e)N-[9-(3-羟基-3-甲基丁基)-9H-咔唑基-3-基]-2-三氟甲基-苯甲酰胺 
用与实施例1c)中描述的相同的方式使在前面的步骤d)中获得的产物(3.9g；0.013mol)反应。 
使得到的固体从乙醇中结晶得到N-[9-(3-羟基-3-甲基丁基)-9H-咔唑基-3-基]-2-三氟甲基-苯甲酰胺(2.3g)。 
m.p.：188-189℃ 
C25H23F3N2O2元素分析 
        C        H       N 
实测％  67.75    5.31    6.23 
计算％  68.17    5.26    6.36 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.52(d，J＝1.98Hz，1H)，8.10(d，J＝7.60Hz，1H)，7.68-7.90(m，4H)，7.66(dd，J＝2.00，8.70Hz，1H)，7.52-7.59(m，2H)，7.47(t，J＝7.10Hz，1H)，7.19(t，J＝7.43Hz，1H)，4.55(s，1H)，4.38-4.51(m，2H)，1.71-1.91(m，2H)，1.23(s，6H)。 
实施例4 
制备化合物4 
R1＝CF3，R2＝CH2COCH3
a)9H-咔唑基-9-基乙酸乙酯 
向含有咔唑(20g；0.12mol)的DMF溶液(130ml)中分批加入氢化钠(50％悬浮液)(6.9g；0.14mol)；将由此得到的悬浮液于室温搅拌30分钟，然后加热至60℃。逐滴加入含有2-溴乙酸乙酯(24g；0.14mol)的DMF溶液(20ml)，将得到的混合物搅拌16小时。将混合物倒入H2O(0.5L)中，过滤，使得到的固体从己烷中结晶得到9H-咔唑基-9-基乙酸乙酯(20g)。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.15(d，J＝7.60Hz，2H)，7.54(d，J＝8.20Hz，2H)，7.43(td，J＝1.02，7.67Hz，2H)，7.17-7.27(m，2H)，5.33(s，2H)，4.14(q，J＝7.02Hz，2H)，1.20(t，J＝7.16Hz，3H)。 
b)1-(9H-咔唑基-9-基)丙酮 
向在前述面的步骤a)中得到的产物(14.1g；0.056mol)的四氢呋喃溶 液(130ml)中加入3M碘化甲基镁的***溶液(28ml；0.084mol)。将由此得到的混合物室温搅拌16小时。然后向混合物中加入1M NH4Cl溶液(100ml)。将得到的混合物转移至分液漏斗中用乙酸乙酯提取。将有机相在Na2SO4上干燥并减压蒸发出溶剂。用快速色谱法在硅胶上纯化得到的残留物，使用己烷/乙酸乙酯混合物(95∶5)作为洗脱液，得到1-(9H-咔唑基-9-基)丙酮(8g)，该产物不经进一步纯化用于后续反应。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.15(d，J＝7.89Hz，2H)，7.49(d，J＝8.20Hz，2H)，7.41(ddd，J＝1.10，7.00，8.20Hz，2H)，7.21(ddd，J＝1.10，7.00，7.89Hz，2H)，5.39(s，2H)，2.24(s，3H)。 
c)1-(3-硝基-9H-咔唑基-9-基)丙酮 
用与实施例1a)中描述的相同的方式使在前面的步骤b)中获得的产物(5g；0.022mol)反应。用快速色谱法在硅胶上纯化得到的残留物，使用8∶2的己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱液，得到1-(3-硝基-9H-咔唑基-9-基)丙酮(4.5g)，该产物不经进一步纯化用于后续反应。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.20(d，J＝2.34Hz，1H)，8.42(d，J＝7.89Hz，1H)，8.33(dd，J＝2.34，9.06Hz，1H)，7.70(d，J＝9.35Hz，1H)，7.60-7.67(m，1H)，7.54(td，J＝1.17，7.75Hz，1H)，7.30-7.39(m，1H)，5.57(s，2H)，2.32(s，3H)。 
d)1-(3-氨基-9H-咔唑基-9-基)丙酮盐酸盐 
向在前面的步骤c)中获得的产物(1.3g；0.005mol)的95°乙醇(80ml)悬浮液中加入10％Pd/C(0.5g；0.0005mol)，在Parr氢化器(30psi)中将混合物氢化4小时。过滤反应混合物，减压蒸发溶液。将得到的产物溶解在乙酸乙酯中，通过加入5M氯化氢的乙醇溶液转化成相应的盐酸盐。过滤出沉淀的固体得到1-(3-氨基-9H-咔唑基-9-基)丙酮盐酸盐(1.1g)。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.39(宽的s，3H)，8.19(d，J＝7.60Hz，1H)，8.14(d，J＝1.98Hz，1H)，7.62(d，J＝8.59Hz，1H)，7.52-7.58(m，1H)，7.40-7.52(m，2H)，7.25(ddd，J＝0.99，6.94，7.93Hz，1H)，5.46(s，2H)，2.27(s，3H)。 
e)N-[9-(2-氧代丙基)-9H-咔唑基-3-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺 
用与实施例1c)中描述的相同的方式使在前面的步骤d)中获得的产物(1.1g；0.004mol)反应。 
使得到的固体从异丙醚/异丙醇混合物(1∶1)中结晶得到N-[9-(2-氧代丙基)-9H-咔唑基-3-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.2g)。 
m.p.：223-226℃ 
C23H17F3N2O2元素分析 
          C        H       N 
发现值％  67.02    3.91    6.78 
计算值％  67.31    4.18    6.83 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，8.50(d，J＝1.75Hz，1H)，8.10(d，J＝7.60Hz，1H)，7.66-7.91(m，4H)，7.61(dd，J＝2.05，8.77Hz，1H)，7.36-7.53(m，3H)，7.20(t，J＝6.87Hz，1H)，5.38(s，2H)，2.24(s，3H)。 
实施例5 
制备化合物5 
R1＝Cl，R2＝CH2CH2OH 
a)2-氯-N-[9-(2-羟基乙基)-9H-咔唑基-3-基]苯甲酰胺 
将实施例1b)中得到的产物(6.4g；0.028mol)悬浮在二氯甲烷(70ml)中。然后向溶液中加入三乙胺(7.9ml；0.2mol)和2-氯苯甲酰氯(3.95ml；0.031mol)。将由此得到的混合物于室温搅拌16小时。 
减压蒸发出溶剂，用2N NaOH溶液(80ml)溶解残留物，将得到的溶液再回流2小时。将由此得到的悬浮液倒入水中，过滤出产物，干燥，从95°乙醇中结晶。 
由此得到2-氯-N-[9-(2-羟基乙基)-9H-咔唑基-3-基]苯甲酰胺(5.5g)。 
m.p.：168-169℃ 
C21H17ClN2O2元素分析 
          C        H       N 
发现值％  68.83    4.63    7.58 
计算值％  69.14    4.70    7.68 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，8.55(d，J＝1.98Hz，1H)，8.08(d，J＝7.27Hz，1H)，7.39-7.71(m，8H)，7.18(t，J＝7.43Hz，1H)，4.86(t，J＝5.45Hz，1H)，4.43(t，J＝5.78Hz，2H)，3.78(q，J＝5.83Hz，2H)。 
实施例6 
制备化合物6 
R1＝Cl，R2＝CH2CH2C(CH3)2OH 
a)2-氯-N-[9-(3-羟基-3-甲基丁基)-9H-咔唑基-3-基]苯甲酰胺 
用与实施例1c)中描述的相同的方式使在实施例3d)中得到的产物(1.1g；0.0037mol)与2-氯苯甲酰氯(0.52ml；0.0041mol)反应。 
使得到的固体从乙酸乙酯中结晶得到2-氯-N-[9-(3-羟基-3-甲基丁基)-9H-咔唑基-3-基]苯甲酰胺(0.63g)。 
m.p.：120-124℃ 
C24H23ClN2O2元素分析 
          C        H       N 
发现值％  70.52    5.62    6.71 
计算值％  70.84    5.70    6.88 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.57(d，J＝1.98Hz，1H)，8.09(d，J＝7.60Hz，1H)，7.41-7.73(m，8H)，7.19(t，J＝7.43Hz，1H)，4.55(s，1H)，4.37-4.51(m，2H)，1.73-1.88(m，2H)，1.23(s，6H)。 
实施例7 
制备比较化合物A 
相当于专利申请WO 2006/122 680化合物1的比较化合物A以所述专利申请中描述的方法制备。 
实施例8 
制备比较化合物B 
相当于专利申请WO 2007/014 687化合物6的比较化合物B以所述专利申请中描述的方法制备。 
实施例9 
制备比较化合物C 
相当于专利申请WO 2007/014 687化合物13的比较化合物C以所述专利申请中描述的方法制备。 
实施例10 
体外活性试验 
本试验允许评价对PGE2生成的抑制能力以及相对于PGF2α生成的选择性。 
使用人肺腺癌细胞系A549，该细胞系对促炎细胞因子，例如1L-1β的刺激特别敏感，并且对该刺激响应该细胞系在两种***素：PGE2和PGF2α的生成和释放中特别有活性(Thoren S.Jakobsson P-J，2000)。 
在37℃，CO2浓度为5％的培养箱，在适当的补充了5％胎牛血清和L-谷氨酰胺(终浓度4mM)的培养基(DMEM-Dulbecco’s ModifiedEagle’s Medium)中，用IL-1β(1ng/ml)刺激细胞，同时用受试化合物处理22小时。 
孵育后，使用EIA试剂盒(Cayman Chemicals生产并销售，AnnArbor，MI，USA)测定生成的以及释放入上清液中的PGE2和PGF2α。 
使用的比较化合物是浓度为10nM的吲哚美辛(Sigma-Aldrich)，一种以同样的量度(measure)抑制PGE2和PGF2α的非甾类抗炎药。 
结果用IC50值表示，即相对于已经刺激的，但未用同样的化合物处理的细胞而言抑制50％PGE2和PGF2α生成的化合物浓度，结果见表2。化合物对PGF2α生物合成的无活性或活性降低表明其对PGE2的生成具有选择性的，从而表明对mPGES-1的选择性抑制。 
表2 
Figure BPA00001255182900181
Figure BPA00001255182900191
实施例11 
体内活性试验 
在醋酸诱导的小鼠扭体模型中评价受试化合物(Stock J.L.et al.，J.Clin.Inv.2001，107：325331)。本试验允许在炎症性疼痛模型中评价本发明化合物的抗感受伤害(antinociceptive)活性。 
体重25-30g的雌性CD-1小鼠用于本试验。用悬浮于甲基纤维素(MTC)的受试化合物(0.1-10mg/kg)腹膜内处理动物。单独用赋形剂(MTC)经过同样的途径处理对照动物。 
处理半个小时后，给动物腹膜内注射醋酸(0.7％v/v在生理盐水中，16μl/g体重)诱导炎症性疼痛，并检查受试化合物对感受伤害反应的影响。 
给予醋酸后即刻以及20分钟后测定扭体次数，其代表评价感受伤害反应的参数。 
如表3所示，与单独用MTC处理的动物相比，本发明化合物引起给予醋酸后20分钟内扭体次数以剂量-依赖性减少。 
表3 
实施例12 
在人和大鼠肝微粒体中测试代谢稳定性 
本试验允许在大鼠和人中评价本发明化合物和比较化合物的代谢稳定性。 
在人肝微粒体(供体库(donor pool)，Xenotech)和Sprague-Dawley大鼠肝微粒体(供体库，Xenotech)中孵育受试化合物，并使用带有Applied Biosystems 4000 QTrap质谱仪的HPLC/MS/MS对受试化合物进行比较从而获得对不同种属中代谢稳定性的估计。 
将终浓度为0和1μM的待分析化合物置于96-孔板内终体积为200μL含有终浓度为0.5mg/mL微粒体库的悬浮液中。用磷酸盐缓冲液(75mM，pH 7.4)和NADPH再生***(MgCl2：3.3mM；G6P：3.3mM；G6PD：0.4U/mL；NADP+：1.3mM)使试验标准化。孵育作为混合剂的参比化合物华法林、***和睾酮(Sigma)，并用与受试化合物相同的方式处理。样品于37℃在具有湿度的培养箱中孵育。在0时和60分钟后加入100μL含有内标(0.2μM美托洛尔和0.4μM双氯芬酸)的乙腈终止反应。 
分析前将样品离心。用电喷射离子源在阳离子化和SRM(SingleReaction Mode)中进行HPLC/MS/MS分析。色谱条件要求使用XDB-C18柱(2.1×50mm，Agilent)和含有0.1％甲酸的梯度从5％到91％的乙腈水溶液(总运行时间等于6分钟)；流速为0.5ml/分钟。 
对受试化合物的峰面积进行积分，结果表示为分析物面积/内标(PAR)面积比。每次分析两个样品并计算平均值。将剩余化合物值的百分比计算为： 
％未代谢化合物＝100＊(平均PART最后/平均PART0)。 
化合物1到6的结果，连同比较化合物A、B、C以及参比化合物的结果见表4。相对于参比化合物，本发明化合物表现出改进的代谢稳定性。 
表4 
  化合物   大鼠   人
  1   58％   81％
  2   68％   82％
  3   65％   77％
  4   58％   7％
  5   63％   76％
  6   74％   65％
  A   0.2％   51％
  B   0.4％   55％
  C   4.0％   22％
  华法林   97％   103％
  ***   0.4％   66％
  睾酮   0％   27％
[0227] 实施例13 
体外吸收试验 
本试验允许用Caco-2细胞系作为体外肠屏障模型来评价本发明化合物和比较化合物被肠屏障吸收的量。Caco-2细胞渗透性试验代表了一种被证实可用于预测和评价药物体内肠吸收的体外体系。当将Caco-2细胞在多孔滤器上培养约21天时，它们具有分化成肠细胞的能力。实际上，在该阶段中，Caco-2细胞经历自发的形态学和生物化学变化，从而导致形成极化的细胞单层，所述单层在顶端表面上具有界限清楚的“刷状缘”并在细胞间形成“紧密连接”，因此代表了一种适于分析药物肠渗透性的模型。 
用下述物质进行试验： 
荧光黄(Sigma) 
Hank’s平衡盐溶液(HBSS)(Invitrogen) 
放射性参比标准(Perkin Elmer) 
Caco-2细胞(ATCC) 
Caco-2MultiScreenTM板(Millipore) 
带有Applied Biosystems 4000QTrap质谱仪的HPLC/MS/MS 
含有0.2μM美托洛尔作为内标的乙腈 
将进行试验的化合物从10mM HBSS母液稀释至终浓度为10μM。该***包括培养21-28天的融合细胞单层。每次试验包括参比化合物(荧光黄、阿替洛尔、***和地高辛)作为质量控制并用于与进行试验的化合物进行比较。 
每个化合物于pH7.4双向重复试验三次，从顶侧到底侧隔室(A→B)以及从底侧到顶侧隔室(B→A)。 
用HPLC-MS/MS以电喷射离子源在阳离子化和SRM(SingleReaction Mode)中分析在给定时间收集的样品。色谱条件要求使用XDB-C18柱(2.1×50mm，Agilent)和含有0.1％甲酸的梯度从5％到91％的乙腈水溶液(总运行时间等于6.5分钟)，流速为0.5ml/分钟。用美托洛尔作为内标。 
用浓度数据计算表观渗透性数值(Papp)，计算Papp的平均值和标准偏差。 
流出率(flux ratio)计算为Papp(B→A)/Papp(A→B)。回收百分比计算为： 
(接收隔室中的量+供体隔室中的量)/额定量 
对受试化合物的峰面积进行积分，结果表示为分析物面积/内标面积比，并用样品制备过程中使用的稀释因子校正。用下述方程计算表观渗透性系数： 
Figure DEST_PATH_GSB00000502516400011
其中： 
VA接收孔中的体积(从A→B的试验为0.25mL，从B→A的试验为0.075mL) 
面积膜表面面积(0.11cm2) 
时间总转运时间(3600秒) 
根据下述评价标准对得到的数值进行分类。 
低Papp＜2×10-6cm/sec 
中2×10-6cm/sec＜Papp＜20×10-6cm/sec 
高Papp＞20×10-6cm/sec 
化合物1到6的结果，连同比较化合物A、B、C以及参比化合物的结果见表5。相对于参比化合物，本发明化合物表现出改进的吸收期望。 
表5 
  化合物   吸收
  1   高
  2   高
  3   高
  4   高
  5   高
  6   高
  A   低
  B   低
  C   中
  荧光黄   低
  阿替洛尔   低
  ***   高
  地高辛   低
实施例14 
体内生物利用度试验 
本试验允许评价本发明化合物的体内生物利用度，因此能够评价并比较受试化合物的药物代谢动力学特征。 
用盒式法(cassette method)进行试验，即通过以5mg/kg的剂量同时口服给予同样的动物多种产物(product)。将产物悬浮在甲基纤维素(MTC)中。给受试动物***导管通过自动采样***连续收集血液样本。通过HPLC/MS/MS测定产物的血浆浓度。血浆浓度随时间变化图使得能够在速率(tmax和Cmax)和种属(AUC)方面评价受试化合物的相对生物利用度。曲线末端部分的斜率还允许对化合物从血浆中的消除速率进行比较性评价，速率越慢，斜率越低。每个化合物组合处理三只动物。选择相对于其它化合物具有较高Cmax和AUC以及具有预期tmax的化合物，因为其表现出良好的体内吸收速率。 
使用的比较产物为化合物C，其表现出有限的吸收，而本发明的化合物1、2和3表现出良好的生物利用度特点。 
结果以Cmax，即血浆中达到的最大药物浓度，Tmax，即达到血浆中最大药物浓度所需要的时间，以及AUC0-7，即给药后前七个小时测定的药物血浆浓度随时间曲线下面积表示，结果见表6。 
表6 

Claims (10)

1.3-氨基咔唑化合物，其特征在于具有下述通式(1)：
Figure FSB00001055386100011
其中
R1是卤素原子、甲基或三卤甲基、硝基、氰基，并且
R2是含有1到6个碳原子的直链或支链羟基烷基或含有1到4个碳原子的直链或支链羰基烷基，所述羰基烷基是含有结合于一个或多个碳原子的1到3个氧基的烷基，或
其药学上可接受的盐或其立体异构体。
2.权利要求1的3-氨基咔唑化合物，其中所述立体异构体是对映异构体。
3.根据权利要求1的3-氨基咔唑化合物，其特征在于R1是氟或氯原子，或三氟甲基或三氯甲基，并且R2是含有1到6个碳原子的直链或支链羟基烷基或含有1到4个碳原子的直链或支链羰基烷基。
4.根据权利要求1的3-氨基咔唑化合物，其特征在于R1和R2具有下述表1中给出的含义：
表1
化合物 R1 R2 1 CF3 CH2CH2OH 2 CF3 CH2C(CH3)2OH 3 CF3 CH2CH2C(CH3)2OH 4 CF3 CH2COCH3 5 Cl CH2CH2OH
6 Cl CH2CH2C(CH3)2OH
                                             。
5.药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的根据权利要求1-4中任一项的3-氨基咔唑化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，以及至少一种药学上可接受的惰性赋形剂。
6.制备根据权利要求1-4中任一项的3-氨基咔唑化合物的方法，其特征在于包括下列步骤：
a)使式(II)的胺与式(III)化合物反应
Figure FSB00001055386100021
其中
R2具有权利要求1-4中任一项给出的含义，
Figure FSB00001055386100022
其中
R1具有权利要求1-4中任一项给出的含义，并且
Z选自由Cl、Br、OH、OR和OC(O)R组成的组，其中R是含有1到6个碳原子的直链或支链烷基，
以得到式(I)的3-氨基咔唑化合物
其中R1和R2具有前面给出的含义，并且
b)可选地形成由此获得的式(I)化合物的药学上可接受的盐、立体异构体。
7.根据权利要求1-4中任一项的3-氨基咔唑化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于预防或治疗下述障碍的药物中的用途，所述障碍选自由炎症性过程、疼痛、发烧、肿瘤、阿尔茨海默病和动脉粥样硬化组成的组。
8.根据权利要求7的3-氨基咔唑化合物的用途，其特征在于所述炎症性过程选自由水肿、红斑、关节炎症组成的组。
9.根据权利要求8的3-氨基咔唑化合物的用途，其特征在于所述关节炎症是类风湿性关节炎。
10.根据权利要求7的3-氨基咔唑化合物的用途，其特征在于所述肿瘤选自由结肠直肠癌和肺癌以及腺癌组成的组。
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CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

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