JP2001192384A - ピラゾロピリジン化合物およびその医薬上の用途 - Google Patents

ピラゾロピリジン化合物およびその医薬上の用途

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JP2001192384A
JP2001192384A JP2000378350A JP2000378350A JP2001192384A JP 2001192384 A JP2001192384 A JP 2001192384A JP 2000378350 A JP2000378350 A JP 2000378350A JP 2000378350 A JP2000378350 A JP 2000378350A JP 2001192384 A JP2001192384 A JP 2001192384A
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Atsushi Akaha
厚 赤羽
Satoshi Kuroda
聡 黒田
Hiromichi Itani
弘道 井谷
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】うつ病、痴呆（例えばアルツハイマー病、脳血
管性の痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆等）、パーキン
ソン病、不安、疼痛、脳血管疾患（例えば卒中等）、心
不全等の予防および／または治療に有用なアデノシン拮
抗剤を提供する。 【解決手段】下記式（Ｉ） ［式中、Ｒは低級アルケニル；アリールで置換された低
級アルキルであり、その低級アルキルは酸素原子で中断
されていてもよい；または式 −Ａ−Ｒ1 （式中、Ｒ1はオキサジアゾリル、チアゾリル、オキサ
ゾリルまたはイミダゾリルであり、その各々は低級アル
キル、アシル、アリール、ピリジルおよびトリハロメチ
ルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当
な置換基を有し、Ａは低級アルキレンである。）で表さ
れる基である。］で表されるピラゾロピリジン化合物ま
たはその塩。本発明のピラゾロピリジン化合物（Ｉ）お
よびその塩はアデノシン拮抗剤である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬として有用な
新規ピラゾロピリジン化合物およびその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】いくつかのピラゾロピリジン化合物が精
神刺激薬、腎不全の治療薬等に有用なことが知られてい
る（例えば、ＥＰ−０２９９２０９号公報、ＥＰ−０３
７９９７９号公報、ＥＰ−０４６７２４８号公報、ＥＰ
−０５１６９４１号公報等）。
【０００３】
【発明の開示】本発明は、医薬として有用である新規ピ
ラゾロピリジン化合物およびその医薬上許容され得る
塩；当該ピラゾロピリジン化合物およびその塩の製造方
法；有効成分として当該ピラゾロピリジン化合物または
その医薬上許容され得る塩を含有する医薬組成物；当該
ピラゾロピリジン化合物またはその医薬上許容され得る
塩の医薬としての使用；並びに、ヒトまたは動物に当該
ピラゾロピリジン化合物またはその医薬上許容され得る
塩を投与することを含む、当該ピラゾロピリジン化合物
またはその医薬上許容され得る塩を治療目的のために使
用する方法、に関する。
【０００４】ピラゾロピリジン化合物およびその塩は、
アデノシン拮抗剤（特にＡ1受容体およびＡ2（特に
Ａ2a）受容体デュアル拮抗剤）であり、抗カタレプシー
作用、認識増強作用、鎮痛作用、自発運動量増加作用、
抗うつ作用、利尿作用、心臓保護作用、強心作用、血管
拡張作用（例えば脳血管拡張作用等）、腎血流量増加作
用、腎保護作用、腎機能改善作用、脂肪分解増強作用、
アナフィラキシー性気管支収縮の阻害作用、インスリン
分泌促進作用、エリスロポエチン産生増加作用、血小板
凝集抑制作用等の種々の薬理作用を有する。
【０００５】それらは、認識増強剤、抗不安剤、抗痴呆
薬、精神刺激薬、鎮痛薬、心臓保護剤、抗うつ薬、脳循
環改善剤、トランキライザー、心不全用薬剤、強心薬、
降圧薬、腎不全用薬剤、腎毒性用薬剤、腎保護剤、腎機
能改善用薬剤、利尿薬、浮腫用薬剤、抗肥満薬、抗喘息
薬、気管支拡張薬、無呼吸用薬剤、痛風用薬剤、高尿酸
血症用薬剤、乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）用薬剤、
アデノシンによる免疫抑制作用の改善薬、抗糖尿病薬、
潰瘍用薬剤、膵炎用薬剤、メニエール症候群用薬剤、貧
血用薬剤；血栓症用薬剤、心筋梗塞用薬剤、閉塞症用薬
剤、閉塞性動脈硬化症用薬剤、血栓静脈炎用薬剤、脳梗
塞用薬剤、一過性の虚血発作用薬剤、狭心症用薬剤等と
して有用であり、うつ病、痴呆（例えばアルツハイマー
病、脳血管性の痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆等）、
パーキンソン病、不安、疼痛、脳血管疾患（例えば卒中
等）、心不全；高血圧（例えば本態性高血圧、腎原性高
血圧等）；例えば虚血／再灌流障害（例えば心筋虚血／
再灌流障害、脳虚血／再灌流障害、末梢虚血／再灌流障
害等）、ショック（例えばエンドトキシンショック、出
血性ショック等）、外科的処置等によって誘発される循
環不全（急性循環不全）；蘇生後の収縮不全；徐脈性不
整脈；電気機械的機能不全（electro-mechanical disso
ciation）；心血行動態不全（hemodynamic collaps
e）；ＳＩＲＳ（systemic inflammatory response synd
rome）;多臓器不全；腎不全（例えば急性腎不全等）、
腎毒性［例えばシスプラチン、ゲンタマイシン、ＦＲ−
９００５０６（ＥＰ−０１８４１６２に開示されてい
る）、シクロスポリン（例えばシクロスポリンＡ）等；
グリセロール等の薬剤によって誘発される腎毒性］、ネ
フローゼ、腎炎、浮腫（例えば心臓性浮腫、腎性浮腫、
肝性浮腫、特発性浮腫、薬剤性浮腫、急性血管神経性浮
腫、遺伝性血管神経性浮腫、癌性の腹水、妊娠浮腫
等）；肥満症、気管支喘息、痛風、高尿酸血症、乳幼児
突然死症候群、免疫抑制、糖尿病、消化性潰瘍（例えば
胃潰瘍、十二指腸潰瘍等）等の潰瘍、膵炎、メニエール
症候群、貧血、透析誘導性の低血圧、便秘症、虚血性の
腸疾患、イレウス（例えば機械的イレウス、麻痺性イレ
ウス等）；並びに心筋梗塞、血栓症（例えば動脈性血
栓、脳血栓等）、閉塞症、閉塞性動脈硬化症、血栓静脈
炎、脳梗塞、一過性の虚血性発作、狭心症等の予防およ
び／または治療に有用である。
【０００６】本発明の新規なピラゾロピリジン化合物
は、下記式（Ｉ）
【０００７】
【化３３】
【０００８】［式中、Ｒは低級アルケニル；アリールで
置換された低級アルキルであり、その低級アルキルは酸
素原子で中断されていてもよい；または式
【０００９】
【化３４】−Ａ−Ｒ1 （式中、Ｒ1はオキサジアゾリル、チアゾリル、オキサ
ゾリルまたはイミダゾリルであり、その各々は低級アル
キル、アシル、アリール、ピリジルおよびトリハロメチ
ルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当
な置換基を有し、Ａは低級アルキレンである。）で表さ
れる基である。］で表されるピラゾロピリジン化合物ま
たはその塩。
【００１０】本発明の目的化合物（Ｉ）およびその塩
は、以下の工程により製造される。 工程１
【００１１】
【化３５】
【００１２】工程２
【００１３】
【化３６】
【００１４】
【化３７】
【００１５】
【化３８】
【００１６】工程３
【００１７】
【化３９】
【００１８】
【化４０】
【００１９】工程４
【００２０】
【化４１】
【００２１】工程５
【００２２】
【化４２】
【００２３】
【化４３】
【００２４】工程６
【００２５】
【化４４】
【００２６】工程７
【００２７】
【化４５】
【００２８】
【化４６】
【００２９】工程８
【００３０】
【化４７】
【００３１】
【化４８】
【００３２】
【化４９】
【００３３】工程９
【００３４】
【化５０】
【００３５】［式中、Ｒ2は低級アルキルであり；Ｒ3は
水素、低級アルキル、アシルまたはフェニルであり；Ｒ
4は低級アルキル、アシル、アリール、ピリジルまたは
トリハロメチルであり；Ｒ5は低級アルキルまたはフェ
ニルであり；Ｒ7はフェニルであり；Ｒ9は低級アルケニ
ル、アリールで置換された低級アルキルであり、その低
級アルキルは酸素原子で中断されていてもよい、または
低級アルキルを有していてもよいオキサジアゾールで置
換された低級アルキルであり；Ｒ10は保護されたカルボ
キシ；Ｒ11およびＲ12はそれぞれ水素、それらの間に環
を形成してもよい低級アルキル、ジ（低級）アルキルア
ミノ（低級）アルキルまたはアリールであり；Ｒ13は低
級アルキルまたはフェニルであり；Ｒ14は低級アルキル
であり；Ａは低級アルキレンであり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、
Ｘ4、Ｘ5およびＸ6はそれぞれ脱離基である。］ 上述のような工程に加えて、目的化合物（Ｉ）およびそ
の塩は、例えば、本明細書の製造例または実施例で説明
するような手順に従って、またはそれと同様の方法で製
造できる。
【００３６】出発化合物は、常法に従って製造できる。
【００３７】目的化合物（Ｉ）およびその塩は、製造例
または実施例で示される方法に従って、またはそれと同
様の方法で製造できる。
【００３８】目的化合物（Ｉ）は、二重結合に基づく幾
何異性体および／または不斉炭素原子に基づく立体異性
体を含んでもよい。この点について、一つの異性体を、
この技術分野における常法に従って、別の異性体に変換
することができる。
【００３９】化合物（Ｉ）の溶媒和形態（例えば水和物
等）および化合物（Ｉ）のどの結晶形態も本発明の範囲
内に包含される。
【００４０】目的化合物（Ｉ）の好適な塩は、慣用の医
薬上許容され得る塩であり、アルカリ金属塩（例えばナ
トリウム塩、カリウム塩等）およびアルカリ土類金属塩
（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）のような金
属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（例えばトリメチル
アミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル
エチレンジアミン塩等）、有機酸塩（例えば酢酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸
塩、トルエンスルホン酸塩等）、無機酸塩（例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩
等）、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸、
グルタミン酸等）との塩等が挙げられる。
【００４１】本発明の範囲内に含まれ、本明細書におい
て上記および下記の記載に見られる種々の定義の好適な
例および説明を以下に詳細に説明する。
【００４２】「低級」なる語は、特に断りのない限り、
１〜６個の炭素原子を意味する。
【００４３】好適な「低級アルキル」としては、直鎖状
または分岐状のもの、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ペンチル、
ヘキシル等が挙げられ、好ましくは（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、第三級
ブチルである。
【００４４】好適な「低級アルケニル」としては、直鎖
状または分岐状のもの、例えばビニル、プロペニル、イ
ソプロペニル、ブテニル、ペンテニル等が挙げられ、好
ましくは（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル、より好ましくはアリ
ルである。
【００４５】好適な「アリール」としては、フェニル、
ナフチル、インデニル、アントリル等が挙げられ、好ま
しくは（Ｃ6−Ｃ10）アリール、より好ましくはフェニ
ルである。
【００４６】この「アリール」は、ハロゲン（フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素で、好ましくは塩素である）；上記
の低級アルキル；低級アルコキシ（例えばメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、ブトキシ、第三級ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ等で、好ましくは（Ｃ1−
Ｃ4）アルコキシ、より好ましくはメトキシである）；
ヒドロキシ；ニトロ等よりなる群から選択された１個ま
たはそれ以上（好ましくは１ないし３個）の置換基を有
していてもよい。
【００４７】好適な「低級アルキレン」としては、直鎖
状または分岐状のもの、例えばメチレン、エチレン、ト
リメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レン、ヘキサメチレン等が挙げられ、好ましくは（Ｃ1
−Ｃ4）アルキレン、より好ましはメチレンである。
【００４８】好適な「アシル」としては、低級アルカノ
イル（例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、ピバロイル、ヘキサノイル等）、
カルボキシ、保護されたカルボキシ等が挙げられる。
【００４９】好適な「保護されたカルボキシ」として
は、 （１）エステル化されたカルボキシ、具体例としては、
低級アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブト
キシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチル
オキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、１−シ
クロプロピルエトキシカルボニル等）等が挙げられ； （２）アミド化されたカルボキシ、具体例としては、カ
ルバモイル；Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル（例え
ばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、
Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイ
ル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモ
イル等）；２個の低級アルキル基が互いに結合して３な
いし６員の環を形成していてもよいＮ，Ｎ−ジ（低級）
アルキルカルバモイル（例えばＮ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ
−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモ
イル、Ｎ，Ｎ−ジ（第三級ブチル）カルバモイル、Ｎ−
ペンチル−Ｎ−ヘキシルカルバモイル、１−アジリジニ
ルカルボニル、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロ
リジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル等）；Ｎ−
アリールカルバモイル（例えばＮ−フェニルカルバモイ
ル、Ｎ−３，４，５−トリメトキシフェニルカルバモイ
ル等）；Ｎ−低級アルキルアミノ（低級）アルキルカル
バモイル（例えばＮ−メチルアミノメチルカルバモイ
ル、Ｎ−メチル（２−アミノエチル）カルバモイル、Ｎ
−メチル（３−アミノプロピル）カルバモイル、Ｎ−エ
チルアミノメチルカルバモイル、Ｎ−エチル（２−アミ
ノエチル）カルバモイル、Ｎ−プロピルアミノメチルカ
ルバモイル、Ｎ−プロピル（２−アミノエチル）カルバ
モイル等）；Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ（低級）ア
ルキルカルバモイル（例えばＮ−ジメチルアミノメチル
カルバモイル、Ｎ−ジメチル（２−アミノエチル）カル
バモイル、Ｎ−ジメチル（３−アミノプロピル）カルバ
モイル、Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル）
カルバモイル、Ｎ−ジエチルアミノメチルカルバモイ
ル、Ｎ−ジエチル（２−アミノエチル）カルバモイル
等）等が挙げられる。
【００５０】好適な「トリハロメチル」としてはトリフ
ルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、
トリヨードメチルが挙げられる。好適な「脱離基」とし
てはハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロ
キシ、アルカノイルオキシ（例えばアセトキシ、プロピ
オニルオキシ等）等のアシルオキシ、スルホニルオキシ
（例えばメシルオキシ、トシルオキシ等）等が挙げられ
る。
【００５１】Ｒが式
【００５２】
【化５１】
【００５３】（式中、Ｒ2は低級アルキルであり、Ａは
低級アルキレンである。）で表されるオキサジアゾリル
基である目的のピラゾロピリジン化合物（Ｉ）またはそ
の塩において、 （１）好ましいものとしては、Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル、Ａが（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、である化合物
（Ｉ）またはその塩が挙げられる。 （２）より好ましくはＲ2がメチル；エチル；プロピル
または第三級ブチル、Ａがメチレン、である化合物
（Ｉ）またはその塩が挙げられる。
【００５４】Ｒが式
【００５５】
【化５２】
【００５６】（式中、Ｒ3およびＲ4の少なくとも一つが
低級アルキル、アシル、アリール、ピリジルまたはトリ
ハロメチルであり、Ａが低級アルキレンである。）で表
されるチアゾリル基である目的のピラゾロピリジン化合
物（Ｉ）またはその塩において、 （１）好ましいものとしては、Ｒ3が水素；低級アルキ
ル；アシル；またはフェニル、Ｒ4が低級アルキル；ア
シル；アリール；ピリジル；またはトリハロメチル、Ａ
が低級アルキレン、である化合物（Ｉ）またはその塩が
挙げられる。 （２）より好ましいものとしては、Ｒ3が水素；（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル；（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル；またはフ
ェニル、Ｒ4が（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；カルボキシ；低
級アルコキシカルボニル；アミド化されたカルボキシ；
１個またはそれ以上（好ましくは１ないし３個）の適当
な置換基を有していてもよいフェニル；ピリジル；また
はトリハロメチル、Ａが（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、であ
る化合物（Ｉ）またはその塩が挙げられる。 （３）最も好ましいものとしては、Ｒ3が水素；メチ
ル；アセチル；またはフェニル、Ｒ4がメチル；エチ
ル；カルボキシ；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル；
カルバモイル；アルキル基が３ないし６員の環を形成し
てもよいＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイル；Ｎ
−ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキルカルバモ
イル；フェニルが１個またはそれ以上（好ましくは１な
いし３個）のメトキシを有していてもよいＮ−フェニル
カルバモイル；フェニル；１個またはそれ以上（好まし
くは１ないし３個）のメトキシを有するフェニル；低級
アルキルを有するフェニル；ハロゲンを有するフェニ
ル；ニトロを有するフェニル；ピリジル；またはトリハ
ロメチル、Ａがメチレン、である化合物（Ｉ）またはそ
の塩が挙げられる。 （４）最も特に好ましいものとしては、Ｒ3が水素；メ
チル；アセチル；またはフェニル、Ｒ4がメチル；エチ
ル；カルボキシ；エトキシカルボニル；カルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル；ピペリジノカルボニ
ル；Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル；Ｎ−トリ
メトキシフェニルカルバモイル；フェニル；メトキシフ
ェニル；ジメトキシフェニル；トリメトキシフェニル；
メチルフェニル；クロロフェニル；ニトロフェニル；ピ
リジル；またはトリフルオロメチル、Ａがメチレン、で
ある化合物（Ｉ）またはその塩が挙げられる。
【００５７】Ｒが式
【００５８】
【化５３】
【００５９】（式中、Ｒ5は低級アルキルまたはフェニ
ル、Ｒ6は水素；低級アルキルまたはフェニル、Ａは低
級アルキレンである。）で表されるオキサゾリル基であ
る目的のピラゾロピリジン化合物（Ｉ）またはその塩に
おいて、 （１）好ましいものとしては、Ｒ5が（Ｃ1−Ｃ4）アル
キルまたはフェニル、Ｒ6が水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ルまたはフェニル、Ａが（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、であ
る化合物（Ｉ）またはその塩が挙げられる。 （２）より好ましくはＲ5がメチルまたはフェニル、Ｒ6
が水素、メチルまたはフェニル、Ａがメチレン、である
化合物（Ｉ）またはその塩が挙げられる。
【００６０】Ｒが式
【００６１】
【化５４】
【００６２】（式中、Ｒ7はフェニル、Ｒ8は水素または
低級アルキル、Ａは低級アルキレンである。）で表され
るイミダゾリル基である目的のピラゾロピリジン化合物
（Ｉ）またはその塩において、 （１）好ましいものとしては、Ｒ7がフェニル、Ｒ8が水
素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ａが（Ｃ1−Ｃ4）アル
キレン、である化合物（Ｉ）またはその塩が挙げられ
る。 （２）より好ましくはＲ7がフェニル、Ｒ8が水素または
メチル、Ａがメチレン、である化合物（Ｉ）またはその
塩が挙げられる。目的のピラゾロピリジン化合物（Ｉ）
を製造する工程を以下に詳細に説明する。 工程１ 化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）または
その塩を化合物（ＩＩＩ）またはその塩と反応させるこ
とにより製造することができる。
【００６３】化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の好適な
塩としては、化合物（Ｉ）で例示したものが挙げられ
る。
【００６４】この反応は、水、燐酸緩衝液、アセトン、
クロロホルム、アセトニトリル、ニトロベンゼン、塩化
メチレン、塩化エチレン、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、メタノール、エタノール、第二級ブ
タノール、アミルアルコール、ジエチルエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド等
の溶媒、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶
媒、好ましくは強い極性を有する溶媒中で行われる。上
記溶媒の内で、親水性の溶媒を水と混合して用いてもよ
い。化合物（ＩＩＩ）が液体である場合、それもまた溶
媒として使用できる。反応は、塩基、例えばアルカリ金
属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸
塩、アルカリ金属水素化物等の無機塩基、トリアルキル
アミン等の有機塩基等の存在下で行うのが好ましい。
【００６５】反応温度は特に限定されず、反応は通常、
室温、加温または加熱下で行われる。
【００６６】この反応は、アルカリ金属ハロゲン化物
（例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等）、アル
カリ金属チオシアン酸塩（例えばチオシアン酸ナトリウ
ム、チオシアン酸カリウム等）、アゾジカルボン酸ジ
（低級）アルキル（例えばアゾジカルボン酸ジエチル、
アゾジカルボン酸ジイソプロピル等）等の存在下で行う
のが好ましい。
【００６７】Ｘが−ＯＨである場合、トリフェニルホス
フィン等によるＯＨの活性化が必要となることがある。 工程２ この工程の反応は、後述の製造例１および実施例４で開
示された方法、またはそれらに類似の慣用の方法によっ
て実施できる。 工程３ 化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩ）また
はその塩を化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩と反応させ
ることにより製造することができる。
【００６８】化合物（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の好
適な塩としては、化合物（Ｉ）で例示したものが挙げら
れる。
【００６９】この反応は、通常、酢酸エチル、ジクロロ
メタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、ジオキサン、水、アルコール（例えばメ
タノール、エタノール等）、酢酸、蟻酸等の反応に悪影
響を及ぼさない慣用の溶媒、またはそれらの混合物中で
行われる。
【００７０】反応温度は特に限定されず、反応は通常、
冷却ないし加熱下で行われる。 工程４ 化合物（Ｉｅ）またはその塩は、化合物（Ｉｄ）または
その塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより
製造することができる。
【００７１】化合物（Ｉｄ）および（Ｉｅ）の好適な塩
としては、化合物（Ｉ）で例示したものが挙げられる。
【００７２】この脱離反応の好適な方法としては、加水
分解、還元等の慣用の方法を挙げることができる。 （１）加水分解 加水分解は塩基またはルイス酸等の酸の存在下で実施す
るのが好ましい。
【００７３】好適な塩基としては、無機塩基および有機
塩基、例えばアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウ
ム等）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム、カル
シウム等）、その水酸化物または炭酸塩または炭酸水素
塩、トリアルキルアミン（例えばトリメチルアミン、ト
リエチルアミン等）、ヒドラジン、ピコリン、１，５−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４
−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジ
アザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン等を挙
げることができる。
【００７４】好適な酸としては、有機酸（例えば蟻酸、
酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢
酸等）および無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
塩化水素、臭化水素等）を挙げることができる。
【００７５】ルイス酸（例えば塩化アルミニウム、三塩
化チタン、四塩化錫等）等を用いる脱離は、カチオン捕
捉剤（例えばアニソール、フェノール等）の存在下で行
うのが好ましい。
【００７６】反応は、通常、水、アルコール（例えばメ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチ
レン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の溶
媒、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、ま
たはそれらの混合物中で行われる。
【００７７】液体の塩基または酸もまた溶媒として使用
できる。反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却
ないし加熱下で行われる。 （２）還元 還元は化学還元および触媒還元等の慣用の方法で行われ
る。
【００７８】化学還元に用いられる好適な還元剤として
は、水素化物（例えばヨウ化水素、硫化水素、水素化ア
ルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化
シアノホウ素ナトリウム等）、または金属（例えば錫、
亜鉛、鉄等）または金属化合物（例えば塩化クロム、酢
酸クロム等）と有機酸または無機酸（例えば蟻酸、酢
酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、塩酸、臭化水素酸等）との組合せを挙げるこ
とができる。
【００７９】触媒還元に使用される好適な触媒として
は、慣用の触媒、例えば白金触媒（例えば白金板、白金
海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等）、
パラジウム触媒（例えばパラジウム海綿、パラジウム
黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、水酸化パラジウム
炭、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、
パラジウム−炭酸バリウム等）、ニッケル触媒（例えば
還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等）、コ
バルト触媒（例えば還元コバルト、ラネーコバルト
等）、鉄触媒（例えば還元鉄、ラネー鉄、ウルマン鉄
等）等を挙げることができる。
【００８０】反応は、通常、水、アルコール（例えばメ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチ
レン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の慣
用の溶媒、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶
媒、またはそれらの混合物中で行われる。
【００８１】さらに、化学還元に用いられる前記の酸が
液体である場合、それらもまた溶媒として使用できる。
【００８２】この還元の反応温度は特に限定されず、反
応は、通常、冷却ないし加熱下で行われる。 工程５ 化合物（Ｉｆ）またはその塩は、化合物（Ｉｅ）または
カルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩を
化合物（ＩＸ）またはアミノ基におけるその反応性誘導
体またはその塩と反応させることにより製造することが
できる。
【００８３】化合物（ＩＸ）の好適な反応性誘導体とし
ては、化合物（ＩＸ）をアルデヒド、ケトン等のカルボ
ニル化合物と反応させて生成されるシッフ塩基型イミノ
またはその互変異性エンアミン型異性体；Ｎ，Ｏ−ビス
（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ−トリメチルシ
リルアセトアミド等のシリル化合物；化合物（ＩＸ）を
三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される誘導体
を挙げることができる。
【００８４】化合物（Ｉｅ）の好適な反応性誘導体とし
ては、酸ハロゲン化物、酸無水物および活性エステルを
挙げることができる。好適な例としては、酸塩化物；酸
アジ化物；置換された燐酸（例えばジアルキル燐酸、フ
ェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲ
ン化燐酸等）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、
アルカンスルホン酸（例えばメタンスルホン酸、エタン
スルホン酸等）、硫酸、アルキル炭酸、脂肪族カルボン
酸（例えばピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２
−エチル酪酸、トリクロロ酢酸等）等の酸との混合酸無
水物；芳香族カルボン酸（例えば安息香酸等）；対称酸
無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチ
ルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活
性アミド；活性エステル（例えばシアノメチルエステ
ル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル
［（ＣＨ3）2Ｎ+＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステ
ル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステ
ル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフ
ェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシ
ルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、
フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステ
ル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオ
エステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペ
リジルエステル、８−キノリルチオエステル等）；また
はＮ−ヒドロキシ化合物（例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒド
ロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリ
ドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１
−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
等）とのエステルを挙げることができる。これらの反応
性誘導体は、使用する化合物（Ｉｅ）の種類に応じて任
意に選択できる。
【００８５】反応は、通常、水、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ピリジン等の慣用の溶媒、ま
たは反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、またはそ
れらの混合物中で行われる。
【００８６】この反応において化合物（Ｉｅ）が遊離酸
またはその塩の形で使用される場合、反応は慣用の縮合
剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の例とし
ては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ
−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイ
ミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミ
ノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソ
プロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ−カル
ボニル−ビス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチ
レンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケ
テン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレ
ン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜燐酸トリ
アルキル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化
ホスホリル）；三塩化燐；塩化チオニル；塩化オキサリ
ル；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロ
キシベンズイソキサゾリウム塩；水酸化２−エチル−５
−（ｍ−スルホフェニル）イソキサゾリウム分子内塩；
１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−ク
ロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドを塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐等
と反応させて調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬等
を挙げることができる。
【００８７】反応は、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低
級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキル
モルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミ
ン等の有機または無機の塩基の存在下でも実施可能であ
る。
【００８８】反応温度は特に限定されず、反応は通常、
冷却ないし加熱下で行われる。 工程６ この工程の反応は、後述の実施例１７で開示された方
法、またはそれらに類似の慣用の方法によって実施でき
る。 工程７ この工程の反応は、後述の製造例２および実施例３４で
開示された方法、またはそれらに類似の慣用の方法によ
って実施できる。 工程８ この工程の反応は、後述の製造例４および実施例３４で
開示された方法、またはそれらに類似の慣用の方法によ
って実施できる。 工程９ この工程の反応は、後述の実施例３７で開示された方
法、またはそれらに類似の慣用の方法によって実施でき
る。
【００８９】本発明の目的化合物（Ｉ）は、アデノシン
拮抗剤であり、上述したような種々の薬理作用を有す
る。
【００９０】本発明の化合物（Ｉ）の有用性を示すため
に、本発明の代表的な化合物の薬理試験結果を以下に示
す。 試験１：アデノシン拮抗活性 ［Ｉ］試験方法 試験化合物のアデノシン拮抗活性［Ｋｉ（ｎＭ）］は、
ヒトＡ1受容体については８−シクロペンチル−１，３
−ジプロピルキサンチン［ジプロピル−２，３−3Ｈ
（Ｎ）］（［3Ｈ］ＤＰＣＰＸ、４．５ｎＭ）、ヒトＡ
2a受容体については［3Ｈ］ＣＧＳ２１６８０（２０ｎ
Ｍ）を用いる放射リガント結合法により試験した。 ［ＩＩ］試験化合物 ３−（２−アリル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリ
ダジン−６−イル）−２−フェニルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリジン（実施例１） ３−［３−オキソ−２−［（５−メチル−１，２，４−
オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２，３−ジヒ
ドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジン（実施例４） ３−［３−オキソ−２−［（４−メチルチアゾール−２
−イル）メチル］−２，３−ジヒドロピリダジン−６−
イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
（実施例５） ［ＩＩＩ］試験結果
【００９１】
【表１】
【００９２】試験２：マウスにおける抗カタレプシー活
性 ［Ｉ］試験方法 試験化合物（３．２ｍｇ／ｋｇ）をｄｄＹマウス（ｎ＝
７）に経口投与した。当該化合物の投与から３０分後、
ハロペリドール（０．３２ｍｇ／ｋｇ）を腹腔注射し
た。注射から３０分後、マウスのカタレプシー反応を測
定した。各マウスの前肢を、高さ３ｃｍ、幅３ｍｍの水
平棒に置き、カタレプシー姿勢の持続を３０秒まで測定
した。 ［ＩＩ］試験化合物 試験１に用いたのと同じ化合物。 ［ＩＩＩ］試験結果
【００９３】
【表２】
【００９４】本発明のピラゾロピリジン化合物（Ｉ）お
よびその塩は、アデノシン拮抗剤（特にＡ1受容体およ
びＡ2（特にＡ2a）受容体デュアル拮抗剤）として有用
であり、うつ病、痴呆（例えばアルツハイマー病、脳血
管性の痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆等）、パーキン
ソン病、不安、疼痛、脳血管疾患、心不全、高血圧、循
環不全、蘇生後の収縮不全、徐脈性不整脈、電気機械的
機能不全（electro-mechanical dissociation）、心血
行動態不全（hemodynamic collapse）、ＳＩＲＳ（syst
emic inflammatory response syndrome）、多臓器不
全、腎不全、腎毒性、ネフローゼ、腎炎、浮腫、肥満
症、気管支喘息、痛風、高尿酸血症、乳幼児突然死症候
群、免疫抑制、糖尿病、潰瘍、膵炎、メニエール症候
群、貧血、透析誘導性の低血圧、便秘症、虚血性の腸疾
患、イレウス、心筋梗塞、血栓症、閉塞症、閉塞性動脈
硬化症、血栓静脈炎、脳梗塞、一過性の虚血性発作、狭
心症等の予防および／または治療に有用である。
【００９５】本発明の医薬組成物は、直腸、経肺（経鼻
またはバッカル吸入）、点鼻、点眼、外用（局所）、経
口または非経口（皮下、静脈内および筋肉内を含む）投
与または吸入に適した有機または無機の担体または賦形
剤との混合物の形で、ピラゾロピリジン化合物（Ｉ）ま
たはその医薬上許容し得る塩を有効成分として含有す
る、例えば固形、半固形または液状の医薬製剤の形態で
使用できる。当該有効成分は、例えば、錠剤、ペレット
剤、トローチ剤、カプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏
剤、エアロゾル剤、吸入用散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、
その他使用に適した任意の他の剤型のための医薬上許容
し得る通常の無毒性担体と混合できる。必要ならば、さ
らに、補助剤、安定剤、増粘剤、着色剤、香料を用いて
もよい。ピラゾロピリジン化合物（Ｉ）またはその医薬
上許容し得る塩は、疾患の過程または状態に対して所望
の前記の医薬的効果を奏するのに十分な量を医薬組成物
に含有される。
【００９６】当該組成物のヒトまたは動物への適用は、
それを静脈内、筋肉内、経肺または経口投与、または吸
入により適用するのが好ましい。ピラゾロピリジン化合
物（Ｉ）の治療有効量は、処置すべき各個の患者の年令
および状態により変化するが、静脈内投与の場合には、
ヒトまたは動物の体重１ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍ
ｇのピラゾロピリジン化合物（Ｉ）を１日量として、筋
肉内投与の場合には、ヒトまたは動物の体重１ｋｇ当た
り０．１〜１００ｍｇのピラゾロピリジン化合物（Ｉ）
を１日量として、経口投与の場合には、ヒトまたは動物
の体重１ｋｇ当たり０．５〜１００ｍｇのピラゾロピリ
ジン化合物（Ｉ）を１日量として、前記疾患の予防およ
び／または治療のために投与する。
【００９７】
【実施例】以下の製造例および実施例は、本発明をより
詳細に説明するために示すものである。
【００９８】製造例１ ２−［［２，３−ジヒドロ−３−オキソ−６−（２−フ
ェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピ
リダジン］−２−イル］アセトニトリル（３００ｍ
ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２６０ｍｇ）と炭酸
カリウム（２６０ｍｇ）の、メタノール（９ｍｌ）と水
（１．５ｍｌ）の混合物中の混合物を加熱し、４０分間
還流した。反応混合物を水で希釈し、生じた固形物を濾
取した。粗製生成物をエタノールとジクロロメタンの混
合物から再結晶して、０．２８ｇの２−［［２，３−ジ
ヒドロ−３−オキソ−６−（２−フェニルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリダジン］−２
−イル］アセトアミドオキシムを得た。 融点: 231-232℃ IR (ヌジョール): 3400, 3310, 1660, 1640, 1565 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 4.74 (2H, s), 5.55 (2H, s), 6.88
(1H, d, J=9.7Hz), 7.04 (1H, d, J=9.7Hz), 7.04-7.1
2 (1H, m), 7.38-7.53 (4H, m), 7.61-7.66 (2H,m), 8.
04 (1H, d, J=8.9Hz), 8.82 (1H, d, J=6.9Hz), 9.31
(1H, s) APCI/MS: 361[M+H]+
【００９９】製造例２ ３−（３−オキソ−２−カルボキシメチル−２，３−ジ
ヒドロピリダジン−６−イル）−２−フェニルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジン（６６９ｍｇ）、１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（４０８ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン
（２５９ｍｇ）、３−ヒドロキシ−２−ブタノン（１８
７ｍｇ）およびジクロルメタン（１３ｍｌ）の混合物を
室温にて２３時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加
え、クロロホルムで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に
濃縮乾固して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ノルマルヘキサンと酢酸エチル
２：１の混合液で溶出）にて精製し、３−[３−オキソ
−２−［（３−オキソ−２−ブトキシ）カルボニルメチ
ル］−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル]−２−
フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２３２ｍ
ｇ）をアモルファス状物質として得た。 APCI/MS: 417[M+H]+ NMR (DMSO-d6, d): 1.39(3H, d, J=7.0 Hz), 2.16(3H,
s), 5.10-5.24(3H, m),6.95(1H, d, J= 9.7 Hz), 7.06-
7.14(2H, m), 7.39-7.51(4H, m), 7.59-7.62(2H, m),
7.97(1H, d, J=8.9 Hz), 8.83(1H, d, J=6.9 Hz)
【０１００】製造例３ ３−[３−オキソ−２−［（３−オキソ−１，２−ジフ
ェニルエトキシ）カルボニルメチル］−２，３−ジヒド
ロピリダジン−６−イル]−２−フェニルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジンを製造例 ２と同様にして得
た。 NMR (DMSO-d6, d): 5.16(1H, d, J=16.9 Hz), 5.28(1H,
d, J=16.9 Hz), 6.93(1H, d, J= 9.7 Hz), 7.05-7.13
(2H, m), 7.33-7.67(14H, m), 8.00(1H, d, J=8.9Hz),
8.10(2H, d, J=7.2 Hz), 8.83(1H, d, J=6.9 Hz)
【０１０１】製造例４ ３−（３−オキソ−２−カルボキシメチル−２，３−ジ
ヒドロピリダジン−６−イル）−２−フェニルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジン（４６０ｍｇ）、フェナシルブ
ロマイド（３９８ｍｇ）、炭酸カリウム（３６７ｍｇ）
およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍｌ）の混合
物を室温にて２時間４０分攪拌した。反応液を氷水に注
ぎ酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を水及び飽和食塩
水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下
に濃縮乾固して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルムと酢酸エチル１
０：１の混合液で溶出）にて精製し、３−[３−オキソ
−２−［（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）カルボ
ニルメチル］−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イ
ル]−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを
得た。 APCI/MS: 465[M+H]+ NMR (DMSO-d6, d): 5.19(2H, s), 5.68(2h, S), 6.95(1
H, d, J= 9.7 Hz), 7.08-7.13(2H, m), 7.41-7.75(9H,
m), 7.99-8.07(3H, m), 8.84(1H, d, J=6.9 Hz)
【０１０２】実施例１ ３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−
イル）−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
（２．８８ｇ）と水素化ナトリウム（鉱油中６０％分
散、５６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５
０ｍｌ）中の混合物に、臭化アリル（１．２１ｍｌ）を
加え、窒素雰囲気下室温で２時間攪拌した。反応混合物
に水（３００ｍｌ）を加え、不溶固形物を濾取し、これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル、２：１、１：１、１：２および酢酸エチ
ル）で精製した。９５％エタノールから再結晶して、３
−（２−アリル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダ
ジン−６−イル）−２−フェニルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリジン（２．０４ｇ）を淡黄色固形物として得
た。 融点: 148.5-149.0℃ (９５％エタノール) FT-IR (KBr): 1670.0, 1594.8, 1531.2, 1496.5, 1467.
6, 1446.4, 1411.6 cm-1NMR (CDCl3,δ): 4.89 (2H, d
t, J=6.0, 1.3Hz), 5.31-5.41 (2H, m), 6.05-6.25 (1
H, m), 6.78 (1H, d, J=9.7Hz), 6.91 (1H, td, J=6.9,
1.4Hz), 7.02 (1H,d, J=9.7Hz), 7.25-7.35 (1H, m),
7.43-7.49 (3H, m), 7.59-7.65 (2H, m), 8.00 (1H, d
t, J=8.9, 1.2Hz), 8.52 (1H, dt, J=6.9, 1.0Hz) APCI/MS: 329[M+H]+ 元素分析: C20H16N4O 計算値: C,73.15; H,4.91; N,17.06 実測値: C,73.04; H,4.89; N,17.03
【０１０３】実施例２ ３−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピ
リダジン−６−イル）−２−フェニルピラゾロ［１，５
−ａ］ピリジンを実施例１と同様にして得た。 融点: 185.0-186.0℃ (９５％エタノール) FT-IR (KBr): 1664.3, 1631.5, 1591.0, 1525.4, 1488.
8, 1467.6, 1417.4 cm-1NMR (CDCl3,δ): 5.44 (2H,
s), 6.78 (1H, d, J=9.6Hz), 6.87 (1H, t, J=6.9Hz),
6.98 (1H, d, J=9.6Hz), 7.13-7.22 (1H, m), 7.34-7.6
3 (11H, m), 8.49 (1H, d, J=6.8Hz) APCI/MS: 379[M+H]+ 元素分析: C24H18N4O・0.2H2O 計算値: C,75.45; H,4.85; N,14.67 実測値: C,75.62; H,4.75; N,14.66
【０１０４】実施例３ ３−［２−（３−ベンジルオキシプロピル）−３−オキ
ソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フ
ェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを実施例１と同
様にして得た。 融点: 105.5-106.5℃ (９５％エタノール) FT-IR (KBr): 1656.6, 1587.1, 1527.3, 1500.3, 1463.
7, 1415.5 cm-1 1 H NMR(CDCl3,δ): 2.26 (2H, p, J=6.8Hz), 3.64 (2H,
t, J=6.1Hz), 4.42 (2H, t, J=7.0Hz), 4.51 (2H, s),
6.74 (1H, d, J=9.6Hz), 6.89 (1H, td, J=6.9,1.3H
z), 7.00 (1H, d, J=9.6Hz), 7.17-7.35 (6H, m), 7.43
-7.47 (3H, m), 7.58-7.63 (2H, m), 8.01 (1H, d, J=
8.9Hz), 8.52 (1H, d, J=6.9Hz) APCI/MS: 437[M+H]+ 元素分析: C27H24N4O2 計算値: C,74.29; H,5.54; N,12.84 実測値: C,73.94; H,5.49; N,12.69
【０１０５】実施例４ ２−［［２，３−ジヒドロ−３−オキソ−６−（２−フ
ェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピ
リダジン］−２−イル］アセトアミドオキシム（０．５
０ｇ）のピリジン（５ｍｌ）中の懸濁液に、塩化アセチ
ル（０．１１ｍｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２
時間攪拌後、それを１３０℃で０．５時間加熱した。水
を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出
物を１Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去した。残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘキサ
ン（１：１）の混合物を用いるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、３−［３−オキソ−２−
［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）メチル］−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イ
ル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
（４０ｍｇ）を得た。 融点: 199-200℃ (酢酸エチル) IR (ヌジョール): 1660, 1620, 1580 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.62 (3H, s), 5.49 (2H, s), 6.94
(1H, d, J=9.7Hz), 7.11 (1H, d, J=9.7Hz), 7.04-7.1
1 (1H, m), 7.38-7.50 (4H, m), 7.59-7.64 (2H,m), 7.
91 (1H, d, J=8.9Hz), 8.82 (1H, d, J=6.9Hz) APCI/MS: 385[M+H]+
【０１０６】実施例５ ３−（３−オキソ−２−チオカルバモイルメチル−２，
３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−２−フェニルピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．５ｇ）とクロロア
セトン（０．１７ｍｌ）の、クロロホルム（２．５ｍ
ｌ）とメタノール（２．５ｍｌ）の混合物中の混合物を
８時間還流した。溶媒を留去後、残留物を、クロロホル
ムと酢酸エチル（２０：１）の混合物を用いるシリカゲ
ル（４０ｍｌ）クロマトグラフィーに付した。目的画分
を採取し、溶媒を真空留去した。残留物を酢酸エチルと
ｎ−ヘキサンの混合物から再結晶して、３−［３−オキ
ソ−２−［（４−メチルチアゾール−２−イル）メチ
ル］−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−
フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．２７
ｇ）を固形物として得た。 融点: 172-173℃ IR (ヌジョール): 1650, 1620, 1585, 1520 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.38 (3H, s), 5.60 (2H, s), 6.94
(1H, d, J=9.7Hz), 7.05-7.12 (2H, m), 7.28 (1H,
s), 7.37-7.63 (7H, m), 7.92-7.97 (1H, m), 8.80-8.8
4 (1H, m) APCI/MS: 400[M+H]+
【０１０７】実施例６ ３−［３−オキソ−２−［（５−アセチル−４−メチル
チアゾール−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロピ
リダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５
−ａ］ピリジンを実施例５と同様にして得た。 融点: 192-193℃ (エタノール) IR (ヌジョール): 1660, 1650, 1625, 1590, 1520 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.52 (3H, s), 2.66 (3H, s), 5.63
(2H, s), 6.97 (1H, d,J=9.7Hz), 7.04-7.12 (1H, m),
7.14 (1H, d, J=9.7Hz), 7.37-7.64 (6H, m),7.93-7.9
8 (1H, m), 8.80-8.83 (1H, m) APCI/MS: 442[M+H]+ 元素分析: C24H19N5O2S 計算値: C,65.29; H,4.34; N,15.86 実測値: C,65.06; H,4.13; N,15.73
【０１０８】実施例７ ３−［３−オキソ−２−［（４−フェニルチアゾール−
２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−
６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ジンを実施例５と同様にして得た。 融点: 166-167℃ (エタノール) IR (ヌジョール): 1655, 1625, 1580, 1520 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 5.73 (2H, s), 6.95-7.13 (3H, m),
7.25-7.64 (9H, m), 7.94-8.01 (3H, m), 8.14 (1H,
s), 8.80-8.83 (1H, m) APCI/MS: 462[M+H]+
【０１０９】実施例８ ３−［３−オキソ−２−［（３，４，５−トリメトキシ
フェニルチアゾール−２−イル）メチル］−２，３−ジ
ヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジンを実施例５と同様にして得た。 融点: 220-221℃ (エタノール−クロロホルム) IR (ヌジョール): 1660, 1610, 1585, 1520 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.69 (3H, s), 3.83 (6H, s), 5.73
(2H, s), 6.96-7.16 (3H, m), 7.25-7.33 (3H, m), 7.
45-7.62 (5H, m), 7.91-7.96 (1H, m), 8.15 (1H, s),
8.80-8.84 (1H, m) APCI/MS: 552[M+H]+ 元素分析: C26H25N7O2S 計算値: C,65.32; H,4.57; N,12.70 実測値: C,65.05; H,4.55; N,12.64
【０１１０】実施例９ ３−［３−オキソ−２−［（４−エトキシカルボニルチ
アゾール−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロピリ
ダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリジンを実施例５と同様にして得た。 融点: 200-201℃ (エタノール) IR (ヌジョール): 1705, 1670, 1630, 1590, 1520 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 4.32 (2H,
q, J=7.1Hz), 5.70 (2H, s), 6.98 (1H, d, J=9.7Hz),
7.13 (2H, m), 7.36-7.64 (6H, m), 7.97-8.01(1H,
m), 8.54 (1H, s), 8.81-8.85 (1H, m) APCI/MS: 458[M+H]+ 元素分析: C24H19N5O3S 計算値: C,63.00; H,4.19; N,15.31 実測値: C,63.35; H,4.05; N,15.33
【０１１１】実施例１０ ３−［３−オキソ−２−［（４，５−ジメチルチアゾー
ル−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロピリダジン
−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リジンを実施例５と同様にして得た。 融点: 151-152℃ (酢酸エチル-Ｎ−ヘキサン) IR (ヌジョール): 1670, 1630, 1625, 1590, 1520 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.26 (3H, s), 2.31 (3H, s), 5.51
(2H, s), 6.92 (1H, d,J=9.7Hz), 7.04-7.11 (2H, m),
7.37-7.63 (6H, m), 7.93-7.98 (1H, m), 8.80-8.83
(1H, m) APCI/MS: 414[M+H]+
【０１１２】実施例１１ ３−［３−オキソ−２−［（４−エトキシカルボニルチ
アゾール−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロピリ
ダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリジン（０．２４ｇ）と１Ｎ水酸化ナトリウム溶
液（０．５７ｍｌ）のメタノール（７ｍｌ）中の混合物
を室温で７日間攪拌した。溶媒留去後、残留物を水に溶
解した。溶液を１Ｎ塩化水素溶液で塩基性にした。生じ
た沈殿物を濾取した。得られたペースト状物をエタノー
ルから再結晶して、３−［３−オキソ−２−［（４−カ
ルボキシチアゾール−２−イル）メチル］−２，３−ジ
ヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジン（０．１９ｇ）を固形物として
得た。 融点: 232-234℃ (エタノール) IR (ヌジョール): 1720, 1640, 1575, 1530 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 5.69 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=9.7
Hz), 7.05-7.14 (2H, m), 7.36-7.64 (6H, m), 7.99-8.
03 (1H, m), 8.47 (1H, s), 8.81-8.85 (1H, m),7.25-
7.33 (3H, m), 7.45-7.62 (5H, m), 7.91-7.96 (1H,
m), 8.15 (1H, s),8.80-8.84 (1H, m) APCI/MS: 430[M+H]+
【０１１３】実施例１２ ３−［３−オキソ−２−［（４−カルボキシチアゾール
−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロピリダジン−
６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ジン（０．３０ｇ）、ピペリジン（０．０６７ｍｌ）、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド（０．１４ｍｌ）と１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（０．１０４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（６ｍｌ）中の混合物を室温で１８時間攪拌し
た。反応混合物を水に注ぎ、生じた沈殿物を濾取した。
得られたペースト状物をエタノールと水の混合物から再
結晶して、３−［３−オキソ−２−［［（４−ピペリジ
ノカルボニル）チアゾール−２−イル］メチル］−２，
３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．２７ｇ）を固形物
として得た。 融点: 202-204℃ IR (ヌジョール): 1660, 1610, 1585, 1520 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.20-1.70 (6H, m), 3.40-3.70 (4
H, m), 5.69 (2H, s), 6.94-7.14 (3H, m), 7.34-7.63
(6H, m), 7.85-7.90 (1H, m), 8.05 (1H, s), 8.80-8.8
3 (1H, m) APCI/MS: 497[M+H]+
【０１１４】実施例１３ ３−［３−オキソ−２−［［４−（３，４，５−トリメ
トキシアニリノカルボニル）チアゾール−２−イル］メ
チル］−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２
−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを実施例１
２と同様にして得た。 融点: 148-150℃ (エタノール) IR (ヌジョール): 3380, 1670, 1595, 1540, 1535, 151
0 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.64 (3H, s), 3.76 (6H, s), 5.76
(2H, s), 6.98-7.11 (3H, m), 7.32-7.62 (8H, m), 7.
89-7.94 (1H, m), 8.43(1H, s), 8.80-8.84 (1H,m), 1
0.16 (1H, s) APCI/MS: 595[M+H]+
【０１１５】実施例１４ ３−［３−オキソ−２−［［４−（ジメチルアミノカル
ボニル）チアゾール−２−イル］メチル］−２，３−ジ
ヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジンを実施例１２と同様にして得
た。 融点: 160-162℃ (エタノール−水) IR (ヌジョール): 1670, 1625, 1595 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.98 (3H, s), 3.08 (3H, s), 5.69
(2H, s), 6.94-7.13 (3H, m), 7.35-7.61 (6H, m), 7.
86-7.91 (1H, m), 8.08 (1H, s), 8.80-8.84 (1H, m) APCI/MS: 457[M+H]+ 元素分析: C24H20N6O2S 計算値: C,63.14; H,4.42; N,18.41 実測値: C,62.84; H,4.38; N,18.28
【０１１６】実施例１５ ３−［３−オキソ−２−［［４−［（２−ジメチルアミ
ノエチル）アミノカルボニル］チアゾール−２−イル］
メチル］−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−
２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを実施例
１２と同様にして得た。 融点: 173-176℃ (エタノール-水) IR (ヌジョール): 3420, 1655, 1590 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.12 (6H, s), 2.37 (2H, t, J=6.4
Hz), 3.32-3.37 (2H, m), 5.69 (2H, s), 6.96-7.16 (3
H, m), 7.35-7.61 (6H, m), 7.85-7.89 (1H, m),8.26
(1H, s), 8.80-8.84 (1H, m) APCI/MS: 500[M+H]+ 元素分析: C26H25N7O2S 計算値: C,62.51; H,5.04; N,19.63 実測値: C,62.19; H,4.99; N,19.43
【０１１７】実施例１６ ３−［３−オキソ−２−［（４−カルボキシチアゾール
−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロピリダジン−
６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ジン（０．３０ｇ）とＮ−メチルモルホリン（０．１４
５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の溶液
に、イソブチルクロロホルメート（０．１５ｍｌ）を窒
素雰囲気下−２５〜−１５℃で滴下した。同一条件で
０．２５時間攪拌後、２８％アンモニア溶液（１ｍｌ）
を反応混合物に加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し
た。溶媒留去後、残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に
懸濁した。生じた沈殿物を濾取した。得られたペースト
状物をエタノールから再結晶して、３−［３−オキソ−
２−［（４−カルバモイルチアゾール−２−イル）メチ
ル］−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−
フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．２７
ｇ）を固形物として得た。 融点: 232-234℃ IR (ヌジョール): 3420, 3310, 1655, 1585 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 5.69 (2H, s), 6.96-7.15 (3H, m),
7.35-7.92 (9H, m), 8.27 (1H, s), 8.80-8.84 (1H,
m) APCI/MS: 429[M+H]+
【０１１８】実施例１７ ３−［３−オキソ−２−［（４−エトキシカルボニルチ
アゾール−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロピリ
ダジン−６−イル]−２−フェニルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリジンとテトラヒドロフランとエタノール（４：
１）の混液（７６ｍｌ）の混合物にボロン酸トリメチル
（３４．８ｍｇ）と水素化ホウ素リチウム（２９２ｍ
ｇ）を室温で加えた。反応液を室温で２時間攪拌後氷水
浴で冷却し、１規定塩酸を加えた。 溶媒を減圧下濃縮
後、水-クロロホルムで分液した。クロロホルム抽出液
を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を
減圧下濃縮乾固し粗生成物を得た。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムと酢酸エ
チル（１０：１−３：１−２：１）の混液にて溶出し３
−［３−オキソ−２−［（４−ヒドロキシメチルチアゾ
ール−２−イル）メチル]−２，３−ジヒドロピリダジ
ン−６−イル]−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］
ピリジン（９２５ｍｇ）を得た。 融点：193-194℃ （エタノール） APCI/MS: 416[M+H]+ NMR (DMSO-d6, d): 4.58(2H, d, J=5.7 Hz), 5.36(1H,
t, J=5.7 Hz), 5.63(2H,s), 6.95(1H, d, J=9.7 Hz),
7.07-7.12(2H, m), 7.38-7.50(5H, m), 7.59-7.64(2H,
m), 7.94(1H, d, J=8.9 Hz), 8.82(1H, d, J=6.9Hz)
【０１１９】実施例１８ ３−［３−オキソ−２−［［４−（４−メトキシフェニ
ル）チアゾール−２−イル］メチル]−２，３−ジヒド
ロピリダジン−６−イル]−２−フェニルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジンを実施例５と同様にして得た。 融点：215-216℃ （９５％エタノール） APCI/MS: 492 [M+H]+ NMR (DMSO-d6, d): 3.80(3H, s), 5.71(2H, s), 6.95-
7.13(5H, m), 7.26-7.35(1H, m), 7.46-7.49(3H, m),
7.61-7.62(2H, m), 7.90-7.97(4H, m), 8.82(1H, d, J=
6.9Hz)
【０１２０】実施例１９ ３−［３−オキソ−２−［［４−（２−メトキシフェニ
ル）チアゾール−２−イル］メチル]−２，３−ジヒド
ロピリダジン−６−イル]−２−フェニルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジンを実施例５と同様にして得た。 融点：190-191℃ （９５％エタノール） APCI/MS: 492 [M+H]+ NMR (DMSO-d6, d): 3.93(3H, s), 5.72(2H, s), 6.95-
7.18(5H, m), 7.25-7.36(2H, m), 7.46-7.49(3H, m),
7.60-7.62(2H, m), 7.96(1H, d, J=8.7 Hz), 8.10(1H,
s), 8.18(1H, d, J=7.8 Hz), 8.82(1H, d, J=6.8Hz)
【０１２１】実施例２０ ３−［３−オキソ−２−［［４−（３−メトキシフェニ
ル）チアゾール−２−イル］メチル]−２，３−ジヒド
ロピリダジン−６−イル]−２−フェニルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジンを実施例５と同様にして得た。 融点：165-166℃ （９５％エタノール） APCI/MS: 492 [M+H]+ NMR (DMSO-d6, d): 3.81(3H, s), 5.73(2H, s), 6.92-
7.14(4H, m), 7.27-7.63(9H, m), 7.97(1H, d, J=8.7 H
z), 8.18(1H, s), 8.82(1H, d, J=6.9Hz)
【０１２２】実施例２１ ３−［３−オキソ−２−［［４−（２，５−ジメトキシ
フェニル）チアゾール−２−イル］メチル]−２，３−
ジヒドロピリダジン−６−イル]−２−フェニルピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリジンを実施例５と同様にして得
た。 融点：199-200℃ （９５％エタノール） APCI/MS: 522 [M+H]+ NMR (DMSO-d6, d): 3.74(3H, s), 3.87(3H, s), 5.72(2
H, s), 6.90-7.14(5H, m), 7.25-7.32(1H, m), 7.44-7.
50(3H, m), 7.57-7.63(2H, m), 7.74(1H, d, J=3.1 H
z), 7.96(1H, d, J=8.9 Hz), 8.13(1H, s), 8.82(1H,
d, J=6.6 Hz)
【０１２３】実施例２２ ３−［３−オキソ−２−［［４−（３−ピリジル）チア
ゾール−２−イル］メチル]−２，３−ジヒドロピリダ
ジン−６−イル]−２−フェニルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリジンを実施例５と同様にして得た。 融点：209-210℃ （９５％エタノール） APCI/MS: 463 [M+H]+ NMR (DMSO-d6, d): 5.75(2H, s), 6.96-7.15(3H, m),
7.25-7.32(1H, m), 7.32(1H, t, J=7.6 Hz), 7.46-7.30
(4H, m), 7.61-7.62(2H, m), 7.97(1H, d, J=8.8Hz),
8.33(2H, m), 8.57(1H, d, J=3.3 Hz), 8.82(1H, d, J=
6.9 Hz), 9.20(1H,d, J=3.5 Hz)
【０１２４】実施例２３ ３−［３−オキソ−２−［［４−（４−ニトロフェニ
ル）チアゾール−２−イル］メチル]−２，３−ジヒド
ロピリダジン−６−イル]−２−フェニルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジンを実施例５と同様にして得た。 融点：254-255℃ （メタノール-ジオキサン） APCI/MS: 507 [M+H]+ NMR (DMSO-d6, d): 5.75(2H, s), 6.97-7.16(3H, m),
7.32(1H, t, J=7.6 Hz),7.44-7.49(3H, m), 7.60-7.64
(2H, m), 7.96(1H, d, J=8.7 Hz), 8.26(2H, d, J=8.9
Hz), 8.34(2H, d, J=8.9 Hz), 8.51(1H,s), 8.82(1H,
d, J=6.8 Hz)
【０１２５】実施例２４ ３−［３−オキソ−２−［（４−エチルチアゾール−２
−イル）メチル]−２，３−ジヒドロピリダジン−６−
イル]−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
を実施例５と同様にして得た。 融点：155-156℃ （９５％エタノール） APCI/MS: 414 [M+H]+ NMR (DMSO-d6, d): 1.24(3H, t, J=7.5 Hz), 2.74(2H,
q, J=7.5 Hz), 5.62(2H,s), 6.92-7.11(3H, m), 7.29(1
H, s), 7.35(1H, t, J=7.9 Hz), 7.47-7.50(3H,m), 7.
59-7.62(2H, m), 7.93(1H, d, J=8.9 Hz), 8.82(1H,
d, J=6.9 Hz)
【０１２６】実施例２５ ３−［３−オキソ−２−［［４−（４−メチルフェニ
ル）チアゾール−２−イル］メチル]−２，３−ジヒド
ロピリダジン−６−イル]−２−フェニルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジンを実施例５と同様にして得た。 融点：195-196℃ （９５％エタノール） APCI/MS: 476 [M+H]+ NMR (DMSO-d6, d): 2.34(3H, s), 5.71(2H, s), 6.95-
7.31(3H, m), 7.25-7.35(2H, m), 7.46-7.49(3H, m),
7.60-7.62(2H, m), 7.88(2H, d, J=8.1 Hz), 7.97(1H,
d, J=8.9 Hz), 8.06(1H, s), 8.82(1H, d, J=6.8 Hz)
【０１２７】実施例２６ ３−［３−オキソ−２−［［４−（４−クロロフェニ
ル）チアゾール−２−イル］メチル]−２，３−ジヒド
ロピリダジン−６−イル]−２−フェニルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジンを実施例５と同様にして得た。 融点：221-222℃ （９５％エタノール） APCI/MS: 496 [M+H]+ NMR (DMSO-d6, d): 5.72(2H, s), 6.95-7.14(3H, m),
7.32(1H, t, J=7.8 Hz),7.46-7.62(7H, m), 7.93-8.03
(3H, m), 8.21(1H, s), 8.82(1H, d, J=6.9 Hz)
【０１２８】実施例２７ ３−［３−オキソ−２−［［４−（２，４−ジメトキシ
フェニル）チアゾール−２−イル］メチル]−２，３−
ジヒドロピリダジン−６−イル]−２−フェニルピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリジンを実施例５と同様にして得
た。 融点：188-189℃ （９５％エタノール） APCI/MS: 522 [M+H]+ NMR (DMSO-d6, d): 3.82(3H, s), 3.92(3H, s), 5.70(2
H, s), 6.64-6.69(2H, s), 6.97(1H, d, J=9.7 Hz), 7.
03-7.13(2H, m), 7.30(1H, t, J=7.8 Hz), 7.46-7.49(3
H, m), 7.60-7.62(2H, m), 7.93(1H, s), 7.95(1H, d,
J=9.2 Hz), 8.08(1H, d, J=8.5 Hz), 8.81(1H, d, J=6.
9 Hz)
【０１２９】実施例２８ ３−［３−オキソ−２−［（４，５−ジフェニルチアゾ
ール−２−イル）メチル]−２，３−ジヒドロピリダジ
ン−６−イル]−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］
ピリジンを実施例５と同様にして得た。 融点：162-163℃ （９５％エタノール） (+)-APCI/MS: 538 [M+H]+ NMR (DMSO-d6, d): 5.72(2H, s), 6.96-7.16(3H, m),
7.23-7.47(14H, m), 7.60-7.63(2H, m), 8.00(1H, d, J
=8.9 Hz), 8.82(1H, d, J=6.9 Hz)
【０１３０】実施例２９ ３−［３−オキソ−２−［（４−トリフルオロメチルチ
アゾール−２−イル）メチル]−２，３−ジヒドロピリ
ダジン−６−イル]−２−フェニルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリジンを実施例５と同様にして得た。 融点：162-163℃ （エタノール） (+)-ESI/MS: 476 [M+Na]+ NMR (DMSO-d6, d): 5.74(2H, s), 6.99(1H, d, J=9.7 H
z), 7.05-7.15(2H, m),7.38(1H, t, J=7.5 Hz), 7.46-
7.50(3H, m), 7.59-7.64(2H, m), 7.94(1H, d, J=8.9 H
z), 8.54(1H, d, J=0.8 Hz), 8.83(1H, d, J=6.9 Hz)
【０１３１】実施例３０ ３−［３−オキソ−２−［（４−メチル−５−フェニル
チアゾール−２−イル）メチル]−２，３−ジヒドロピ
リダジン−６−イル]−２−フェニルピラゾロ［１，５
−ａ］ピリジンを実施例５と同様にして得た。 融点：165-166℃ （エタノール） APCI/MS: 476 [M+H]+ NMR (DMSO-d6, d): 2.55(3H, s), 5.63(2H, s), 6.96(1
H, d, J=9.7 Hz), 7.05-7.13(2H, m), 7.42(1H, t, J=
7.2 Hz), 7.47-7.52(6H, m), 7.59-7.71(4H, m),7.97(1
H, d, J=8.9 Hz), 8.82(1H, d, J=6.9 Hz)
【０１３２】実施例３１ ３−［３−オキソ−２−［（５−プロピル−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル）メチル]−２，３−ジ
ヒドロピリダジン−６−イル]−２−フェニルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジンを実施例４と同様にして得た。 融点：159-160℃ （酢酸エチル-ジイソプロピルエーテ
ル） APCI/MS: 413 [M+H]+ NMR (DMSO-d6, d): 0.94(3H, t, J=7.4 Hz), 1.76(2H,
6-plet, J=7.4 Hz), 2.94(2H, t, J=7.4 Hz), 5.51(2H,
s), 6.94(1H, d, J=9.7 Hz), 7.00-7.12(2H, m), 7.40
(1H, t, J=7.9 Hz), 7.47-7.50(3H, m), 7.59-7.64(2H,
m), 7.90(1H, d,J=8.9 Hz), 8.82(1H, d, J=6.9 Hz)
【０１３３】実施例３２ ３−［３−オキソ−２−［（５−エチル−１，２，４−
オキサジアゾール−３−イル）メチル]−２，３−ジヒ
ドロピリダジン−６−イル]−２−フェニルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジンを実施例４と同様にして得た。 融点：161-162℃ （酢酸エチル） APCI/MS: 399 [M+H]+ NMR (DMSO-d6, d): 1.29(3H, t, J=7.5 Hz), 2.98(2H,
q, J=7.5 Hz), 5.50(2H,s), 6.94(1H, d, J=9.7 Hz),
7.04-7.12(2H, m), 7.37-7.50(4H, m), 7.59-7.64(2H,
m), 7.91(1H, d, J=8.9 Hz), 8.82(1H, d, J=6.9 Hz)
【０１３４】実施例３３ ３−［３−オキソ−２−［（５−ｔ−ブチル−１，２，
４−オキサジアゾール−３−イル）メチル]−２，３−
ジヒドロピリダジン−６−イル]−２−フェニルピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリジンを実施例１と同様にして得
た。 融点：155-156℃ （エタノール） APCI/MS: 427 [M+H]+ NMR (DMSO-d6, d): 1.40(9H, s), 5.51(2H, s), 6.94(1
H, d, J=9.7 Hz), 7.05-7.12(2H, m), 7.38(1H, t, J=
7.5 Hz), 7.47-7.50(3H, m), 7.59-7.62(2H, m),7.89(1
H, d, J=8.9 Hz), 8.82(1H, d, J=6.9 Hz)
【０１３５】実施例３４ ３−[３−オキソ−２−［（３−オキソ−２−ブトキ
シ）カルボニルメチル］−２，３−ジヒドロピリダジン
−６−イル]−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リジン（２０５ｍｇ）、酢酸アンモニウム（３８０ｍ
ｇ）及び酢酸（２．１ｍｌ）の混合物を３．５時間加熱
還流した。反応液を１規定水酸化ナトリウム水溶液と氷
の混合物中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルムと酢酸エチル１０：１の
混液にて溶出）で精製し３−[３−オキソ−２−［２−
（４，５−ジメチルオキサゾリル）メチル］−２，３−
ジヒドロピリダジン−６−イル]−２−フェニルピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリジン (１８９ｍｇ)を得た。 融点：171-172℃ （９５％エタノール） APCI/MS: 398 [M+H]+ NMR (DMSO-d6, d): 2.04(3H, s), 2.24(3H, s), 5.39(2
H, s), 6.92(1H, d, J=9.7 Hz), 7.05-7.11(2H, m), 7.
59-7.64(2H, m), 7.59-7.62(2H, m), 7.86(1H,d, J=8.9
Hz), 8.82(1H, d, J=6.9 Hz)
【０１３６】実施例３５ ３−[３−オキソ−２−［２−（４，５−ジフェニルオ
キサゾリル）メチル］−２，３−ジヒドロピリダジン−
６−イル]−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ジンを実施例３４と同様にして得た。 融点：183-184℃ （酢酸エチル） APCI/MS: 522 [M+H]+ NMR (DMSO-d6, d): 5.63(2H, s), 7.00-7.12(4H, m),
7.41-7.63(15H, m), 7.88(1H, d, J=8.2 Hz), 8.80(1H,
d, J=6.9 Hz)
【０１３７】実施例３６ 以下の２化合物を実施例３４と同様にして得た。
【０１３８】３−[３−オキソ−２−［２−（４−フェ
ニルオキサゾリル）メチル］−２，３−ジヒドロピリダ
ジン−６−イル]−２−フェニルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリジン 融点：198-199℃ （９５％エタノール） APCI/MS: 446[M+H]+ NMR (DMSO-d6, d): 5.58(2H, s), 6.94-7.24(4H, m),
7.30-7.50(6H, m), 7.60-7.63(2H, m), 7.79-7.89(3H,
m), 8.68(1H, s), 8.80(1H, d, J=6.9Hz) および ３−[３−オキソ−２−［２−（４−フェニルイミダゾ
リル）メチル］−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イ
ル]−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン 融点：231-232℃ （９５％エタノール） APCI/MS: 445[M+H]+ NMR (DMSO-d6, d): 5.42(2H, s), 6.90-7.24(5H, m),
7.37(1H, t, J=7.5 Hz),), 7.47-7.50(3H, m), 7.78-7.
87(3H, m), 8.77(1H, d, J=6.8 Hz)
【０１３９】実施例３７ ３−[３−オキソ−２−［２−（４−フェニルイミダゾ
リル）メチル］−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イ
ル]−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
（２０８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍ
ｌ）の混合物を氷水浴で冷却する。６０％水素化ナトリ
ウム（２０ｍｇ）を加え１０分間攪拌後、よう化メチル
４１．８μｌを滴下する。氷水浴にて冷却下２時間、室
温で５時間２０分攪拌した後、反応液を氷水に注ぎ酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下に濃縮乾固
し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルムと酢酸エチル（２：１）
の混液にて溶出し３−[３−オキソ−２−［２−（３−
メチル−４−フェニルイミダゾリル）メチル］−２，３
−ジヒドロピリダジン−６−イル]−２−フェニルピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリジンを得た。 融点：202-203℃ （９５％エタノール） APCI/MS: 459[M+H]+ NMR (DMSO-d6, d): 3.71(3H, s), 5.47(2H, s), 6.89-
7.24(5H, m), 7.34-7.41(2H, m), 7.47-7.50(3H, m),
7.59-7.62(2H, m), 7.69(1H, s), 7.77-7.85(3H, m),
8.77(1H, d, J=6.5Hz)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 7/02 7/02 7/06 7/06 7/10 7/10 9/00 9/00 9/04 9/04 9/06 9/06 9/10 9/10 １０１ １０１ 9/12 9/12 11/08 11/08 13/12 13/12 17/02 17/02 17/10 17/10 19/06 19/06 25/16 25/16 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 27/16 27/16 29/00 29/00 37/04 37/04 43/00 １１１ 43/00 １１１

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒは低級アルケニル；アリールで置換された低
    級アルキルであり、その低級アルキルは酸素原子で中断
    されていてもよい；または式 【化２】−Ａ−Ｒ1 （式中、Ｒ1はオキサジアゾリル、チアゾリル、オキサ
    ゾリルまたはイミダゾリルであり、その各々は低級アル
    キル、アシル、アリール、ピリジルおよびトリハロメチ
    ルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当
    な置換基を有し、Ａは低級アルキレンである。）で表さ
    れる基である。］で表されるピラゾロピリジン化合物ま
    たはその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒがアリル；フェニルで置換された低級
    アルキルであり、その低級アルキルは酸素原子で中断さ
    れていてもよい；式 【化３】 ［式中、Ｒ2は低級アルキルである。］で表される基；
    式 【化４】 ［式中、Ｒ3は水素、低級アルキル、アシルまたはフェ
    ニルであり；Ｒ4は低級アルキル、アシル、アリール、
    ピリジルまたはトリハロメチルである。］で表される
    基；式 【化５】 ［式中、Ｒ5は低級アルキルまたはフェニルであり、Ｒ6
    は水素、低級アルキルまたはフェニルである。］で表さ
    れる基；または式 【化６】 ［式中、Ｒ7はフェニルであり、Ｒ8は水素または低級ア
    ルキルである。］で表される基である請求項１に記載の
    化合物またはその塩。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載のピラゾロピリジン化合
    物またはその塩の製造方法であって、（１）式（ＩＩ） 【化７】 で表される化合物またはその塩を、式（ＩＩＩ） 【化８】Ｘ1−Ｒ9 （ＩＩＩ） （式中、Ｒ9は低級アルケニル；アリールで置換された
    低級アルキルであり、その低級アルキルは酸素原子で中
    断されていてもよい；または低級アルキルを有していて
    もよいオキサジアゾールで置換された低級アルキル；Ｘ
    1は脱離基である。）で表される化合物またはその塩と
    反応させて、式（Ｉａ） 【化９】 （式中、Ｒ9は上記定義の通りである。）で表される化
    合物またはその塩を得ること、（２）式（ＩＶ） 【化１０】 （式中、Ａは請求項１に記載の通りである。）で表され
    る化合物またはその塩を、式（Ｖ） 【化１１】Ｒ2−ＣＯＸ2 （Ｖ） （式中、Ｒ2は低級アルキルであり、Ｘ2は脱離基であ
    る。）で表される化合物またはその塩と反応させて、式
    （Ｉｂ） 【化１２】 （式中、Ｒ2およびＡは前記定義の通りである。）で表
    される化合物またはその塩を得ること、（３）式（Ｖ
    Ｉ） 【化１３】 （式中、Ａは前記定義の通りである。）で表される化合
    物またはその塩を、式（ＶＩＩ） 【化１４】Ｒ3−ＣＨＸ3ＣＯ−Ｒ4 （ＶＩＩ） （式中、Ｒ3は水素、低級アルキル、アシルまたはフェ
    ニルであり；Ｒ4は低級アルキル、アシル、アリール、
    ピリジルまたはトリハロメチルであり；Ｘ3は脱離基で
    ある。）で表される化合物またはその塩と反応させて、
    式（Ｉｃ） 【化１５】 （式中、Ｒ3、Ｒ4およびＡは前記定義の通りである。）
    で表される化合物またはその塩を得ること、（４）式
    （Ｉｄ） 【化１６】 （式中、Ｒ10は保護されたカルボキシであり、Ａは前記
    定義の通りである。）で表される化合物またはその塩
    を、カルボキシ保護基の脱離反応に付して、式（Ｉｅ） 【化１７】 （式中、Ａは前記定義の通りである。）で表される化合
    物またはその塩を得ること、（５）式（Ｉｅ）で表され
    る化合物を式（ＶＩＩＩ） 【化１８】 （式中、Ｒ11およびＲ12は水素、それらの間に環を形成
    してもよい低級アルキル、ジ（低級）アルキルアミノ
    （低級）アルキルまたはアリールである。）で表される
    化合物またはその塩とアミド化反応させて、式（Ｉｆ） 【化１９】 （式中、Ｒ11、Ｒ12およびＡは前記定義の通りであ
    る。）で表される化合物またはその塩を得ること、
    （６）式（Ｉｄ） 【化２０】 （式中、Ｒ10およびＡは前記定義の通りである。）で表
    される化合物またはその塩を、カルボキシ保護基の脱離
    および還元反応に付して、式（Ｉｇ） 【化２１】 （式中、Ａは前記定義の通りである。）で表される化合
    物またはその塩を得ること、（７）式（Ｉｈ） で表される化合物またはその塩を、式（ＩＸ） 【化２２】Ｒ13−ＣＨＸ4ＣＯ−Ｒ5 （ＩＸ） （式中、Ｒ5は低級アルキルまたはフェニルであり；Ｒ
    13は低級アルキルまたはフェニルであり；Ｘ4は脱離基
    である。）で表される化合物またはその塩と反応させ
    て、式（Ｉｉ） 【化２３】 （式中、Ｒ5、Ｒ13およびＡは前記定義の通りであ
    る。）で表される化合物またはその塩を得ること、
    （８）式（Ｉｉ） （式中、Ｒ5、Ｒ13およびＡは前記定義の通りであ
    る。）で表される化合物またはその塩を、酢酸アンモニ
    ウムおよび酢酸の混合物と反応させて、式（Ｉｊ） 【化２４】 （式中、Ｒ5、Ｒ13およびＡは前記定義の通りであ
    る。）で表される化合物またはその塩を得ること、
    （９）式（Ｉｈ） で表される化合物またはその塩を、式（Ｘ） 【化２５】ＣＨ2Ｘ5ＣＯ−Ｒ7 （Ｘ） （式中、Ｒ7はフェニルであり、Ｘ5は脱離基である。）
    で表される化合物またはその塩と反応させて、式（Ｉ
    ｋ） 【化２６】 （式中、Ｒ7およびＡは前記定義の通りである。）で表
    される化合物またはその塩を得ること、（１０）式（Ｉ
    ｋ） 【化２７】 （式中、Ｒ7およびＡは前記定義の通りである。）で表
    される化合物またはその塩を、酢酸アンモニウムおよび
    酢酸の混合物と反応させて、式（Ｉｌ） 【化２８】 （式中、Ｒ7およびＡは前記定義の通りである。）で表
    される化合物またはその塩、および／または式（Ｉｍ） 【化２９】 （式中、Ｒ7およびＡは前記定義の通りである。）で表
    される化合物またはその塩を得ること、（１１）式（Ｉ
    ｍ） 【化３０】 （式中、Ｒ7およびＡは前記定義の通りである。）で表
    される化合物またはその塩を、式（ＸＩ） 【化３１】Ｒ14−Ｘ6 （ＸＩ） （式中、Ｒ14は低級アルキルであり、Ｘ6は脱離基であ
    る。）で表される化合物またはその塩と反応させて、式
    （Ｉｎ） 【化３２】 （式中、Ｒ7、Ｒ14およびＡは前記定義の通りであ
    る。）で表される化合物またはその塩を得ることを特徴
    とする前記製造法。
  4. 【請求項４】 請求項１の化合物またはその医薬上許容
    され得る塩を、医薬上許容され得る担体と混合して含有
    する医薬組成物。
  5. 【請求項５】 請求項１の化合物またはその医薬上許容
    され得る塩をヒトまたは動物に投与することを含む、う
    つ病、痴呆、パーキンソン病、不安、疼痛、脳血管疾
    患、心不全、高血圧、循環不全、蘇生後の収縮不全、徐
    脈性不整脈、電気機械的機能不全（electro-mechanical
    dissociation）、心血行動態不全（hemodynamic colla
    pse）、ＳＩＲＳ（systemic inflammatory response sy
    ndrome）、多臓器不全、腎不全、腎毒性、ネフローゼ、
    腎炎、浮腫、肥満症、気管支喘息、痛風、高尿酸血症、
    乳幼児突然死症候群、免疫抑制、糖尿病、潰瘍、膵炎、
    メニエール症候群、貧血、透析誘導性の低血圧、便秘
    症、虚血性の腸疾患、イレウス、心筋梗塞、血栓症、閉
    塞症、閉塞性動脈硬化症、血栓静脈炎、脳梗塞、一過性
    の虚血性発作および狭心症よりなる群から選択される疾
    患の予防または治療方法。
  6. 【請求項６】 請求項１の化合物またはその医薬上許容
    され得る塩の医薬としての使用。
  7. 【請求項７】 請求項１の化合物またはその医薬上許容
    され得る塩のアデノシン拮抗剤としての使用。
  8. 【請求項８】 請求項１の化合物またはその医薬上許容
    され得る塩のＡ1受容体およびＡ2受容体デュアル拮抗剤
    としての使用。
  9. 【請求項９】 請求項１の化合物またはその医薬上許容
    され得る塩を医薬上許容され得る担体と混合することを
    含む、医薬組成物の製造方法。
  10. 【請求項１０】 アデノシン拮抗剤が治療上有効である
    疾患の治療用の医薬組成物の製造のための、請求項１の
    化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用。
  11. 【請求項１１】 請求項１の化合物またはその医薬上許
    容され得る塩の使用を含む、アデノシン拮抗作用の評価
    方法。
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