CN102002030B - 刺芒柄花素的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种刺芒柄花素的合成方法。该方法是以对甲氧基苯乙酸和间苯双酚作为原料进行缩合、关环反应,然后经过提纯而获得产物刺芒柄花素。本发明提供的刺芒柄花素的合成方法是在第一步缩合反应中,用三氟化硼-四氢呋喃来代替现有技术中的三氟化硼-***作为溶剂,由于四氢呋喃的沸点以及安全性均远高于***,因此使得工业化大批量生产成为可能;第一步产品的提纯采用水-甲醇混合溶剂来代替现有技术中的纯甲醇或纯乙醇溶剂,从而能够显著降低生产成本,且效果不变。另外,最后一步产品的提纯也是采用水-甲醇混合溶剂来代替现有技术中的纯甲醇或纯乙醇溶剂,这样就会使总成本进一步降低。另外,本合成方法还具有操作简单、方便、安全性高等优点。
Description
技术领域
本发明属于抗癌药物活性分子的化学合成技术领域,特别是涉及一种适合工业化生产的刺芒柄花素的合成方法。
背景技术
异黄酮类化合物为自然界分布较广的次生代谢产物,是许多药用植物中的主要活性成分之一,具有广泛的药理作用。黄芪系豆科黄芪属植物,为最常用的中药之一,该植物作为药用的有10余种,而最为典型的为膜夹黄芪(英文名:Astrgalus membranceus)。膜夹黄芪的主要作用成分刺芒柄花素(英文名:Formononetin)属于异黄酮类化合物中的一种。刺芒柄花素具有抗癌作用,可防治乳腺癌、***癌以及结肠癌,并具有弱***作用,临床可用作利尿剂,目前已经广泛地应用于各种相关医药产品中。然而由于刺芒柄花素仅微存于豆科植物红车轴草等草本植物中,且这些草本植物的生长受地理条件的限制,从而导致其成活数量少、生长缓慢,成药周期长,所以不便大批量获取,因此无法满足广大普通患者的使用需求。因此,长期以来人们一直都在不断探索人工合成刺芒柄花素的方法。
有关刺芒柄花素的合成已有相关文献进行报道(参见Synthesis 1998,12,1793-1801;J.Agric.Food Chem.1994,42,1869;Synthesis 1976,326;U.S.Pat.No.5981775;Liq.Cryst.2007,34,649;Eur.J.Med.Chem.2003,38,537;U.S.Pat.No.2009062555A1,Tetrahedron Lett.,2006,47,8161;J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1976,78;Angew.Chem.,Int.Ed.,1981,20,102)。但由于反应催化剂选择的局限性,迄今为止在所有关于刺芒柄花素的合成方法中,凡使用三氟化硼作为催化剂的情况均配合使用***作为溶剂。由于***的沸点较低,因此在工业化生产中,使用三氟化硼-***溶液非常不利于大规模安全生产。虽然科研人员经过反复地实验和论证,试图在其它合成路线及生产技术上有所创新,但始终不能满足工业化生产的要求,如Wang等最近(Tetrahedron.Lett.2009,50,2121)报道了一条新的合成路线,但该路线需要使用昂贵的甲基三苯基溴化磷和Grubbs催化剂,且整体收率较低。又如Felpin等(Tetrahedron 2007,63,3010)发现可使用Suzuki-Miyaura反应来制备刺芒柄花素,但是该反应同样需要使用昂贵的钯催化剂,因此不适合工业化生产。又如Wahala等曾报道(J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I 1991,3005)可用更廉价的原料对甲氧基苯乙酸和间苯双酚,采用“一锅法”来合成刺芒柄花素,以追求合成的便利和工业化放大生产,但实际上该方法受第一步缩合反应的限制,并不具备可行性,关于这一点,Balasubramanian等已在文献中(Synth.Commun.2000,469)明确指出。另外,据文献(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1976,78)报道,在刺芒柄花素的合成方法中,最后一步的关环反应可采用N,N-二甲基甲酰胺和MeSO2Cl合成甲基化试剂来完成,但最终刺芒柄花素的收率较低(仅为66%);另外其提纯方法是用甲醇进行重结晶,但由于需要使用60~150倍量的甲醇,因此生产成本非常高。此外,Chang等人还曾提出(J.Agric.Food Chem.1994,1869)在第一步缩合反应中可使用微波加热的方法来加快反应速度,但微波加热目前还无法应用于实际工业化生产中。另外研究人员还试图从原料入手进行突破,但没有考虑到经济效益,因此成本过于昂贵,所以难以达到工业生产的要求。
总之,现有的合成方法均无法实现刺芒柄花素的高产率大批量工业合成,从而极大地影响了相关药物的深入研究和临床上的广泛应用。因此,探索更加科学合理的刺芒柄花素的合成方法并将之应用于实际生产,已成为当前学术界及工业界目前所共同面临的一个亟待解决的问题。
发明内容
为了解决上述问题,本发明的目的在于提供一种能够在保证产品纯度和产率的前提下,实现工业化生产的刺芒柄花素的合成方法。
为了达到上述目的,本发明提供的刺芒柄花素的合成方法包括按顺序进行的下列步骤:
1)将作为原料的对甲氧基苯乙酸和间苯双酚加入到容器中,然后加入三氟化硼-四氢呋喃溶液,之后将该混合液的温度升至40-50℃,并在此温度下搅拌反应3-5小时;
2)将上述反应后的反应液温度降至室温,加入水,继续搅拌反应5-10小时,停止搅拌,过滤,将所得过滤物用水-甲醇混合溶剂进行重结晶,过滤,得到中间体;
3)将上述中间体与三氟化硼-四氢呋喃溶液在一容器中进行混合,然后在13℃的温度下滴加N,N-二甲基甲酰胺,得到溶液A;
4)在13℃的温度下,将三氯氧磷滴加到盛有N,N-二甲基甲酰胺的容器中,滴加完毕后,将该混合物的温度升至55℃,反应20分钟,得到溶液B;
5)用冰水将盛有溶液A的容器冷却至5℃以下,然后向溶液A中滴加溶液B,滴加过程中控制温度低于20℃,滴加完毕后,继续反应3小时,待检测结果表明原料含量小于5%时,将所得反应液滴加到85℃的37%盐酸溶液中,滴加完毕后,回流1小时,之后将析出的固体冷却、过滤、水洗,得到粗品;
6)用水-甲醇混合溶剂对上述粗品进行重结晶,即可获得产物刺芒柄花素,其含量(HPLC)大于99.0%,总收率大于80%。
所述的步骤1)中对甲氧基苯乙酸、间苯双酚和三氟化硼-四氢呋喃的重量比为1∶0.7~1.1∶3~6。
所述的步骤2)中的加水量为对甲氧基苯乙酸重量的7~10倍;水-甲醇混合溶剂的含水量为15~25%;水-甲醇混合溶剂的用量为过滤物的2~5倍。
所述的步骤3)中的中间体、三氟化硼-四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的重量比1∶2~2.5∶6~10。
所述的步骤4)中的中间体、三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺的重量比1∶2~3∶4~6。
所述的步骤5)中溶液A中的中间体与盐酸的重量比为1∶2~2.5。
所述的步骤6)中水-甲醇混合溶剂的含水量为30-40%,水-甲醇混合溶剂与粗品的重量比为4~10∶1。
本发明提供的刺芒柄花素的合成方法反应式如下:
本发明提供的刺芒柄花素的合成方法是在第一步缩合反应中,用三氟化硼-四氢呋喃来代替现有技术中的三氟化硼-***作为溶剂,由于四氢呋喃的沸点以及安全性均远高于***,因此使得工业化大批量生产成为可能;第一步产品的提纯采用水-甲醇混合溶剂来代替现有技术中的纯甲醇或纯乙醇溶剂,从而能够显著降低生产成本,且效果不变。另外,最后一步产品的提纯也是采用水-甲醇混合溶剂来代替现有技术中的纯甲醇或纯乙醇溶剂,这样就会使总成本进一步降低。另外,本合成方法还具有操作简单、方便、安全性高等优点。
附图说明
图1为利用本发明提供的合成方法生产出的刺芒柄花素高压液相色谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明提供的刺芒柄花素的合成方法进行详细说明。
实施例1:
1)将109公斤对甲氧基苯乙酸和80公斤间苯双酚加入到2000升反应釜中,然后加入415公斤三氟化硼-四氢呋喃溶液,将该混合液的温度升至45℃,在此温度下搅拌反应3小时;
2)将上述反应后的反应液温度降至室温,加入800公斤水并继续搅拌反应10小时,然后停止搅拌,静置,过滤,得169公斤过滤物,然后将过滤物用500公斤水-甲醇混合溶剂(含水量为15%)进行重结晶,过滤得到166公斤中间体1,产率为98%;
3)将上述166公斤中间体与350公斤三氟化硼-四氢呋喃溶液在2000升反应釜中进行混合,然后在13℃的温度下滴加1000公斤N,N-二甲基甲酰胺,得到溶液A;
4)在13℃的温度下,将350公斤三氯氧磷滴加到盛有700公斤N,N-二甲基甲酰胺的2000升反应釜中,滴加完毕后,将该混合物的温度升至55℃,反应20分钟得到溶液B;
5)用冰水将盛有溶液A的容器冷却至5℃以下,然后向溶液A中滴加溶液B,滴加过程中控制温度低于20℃,滴加完毕后,继续反应3小时。之后利用液相色谱(HPLC)法进行检测,待检测结果表明原料含量小于1%时,将所得反应液滴加到370公斤85℃的37%盐酸溶液中以停止反应,滴加完毕后,回流1小时,之后将析出的固体冷却、过滤、水洗,得到171公斤粗品,产率为99%;
6)用800公斤水-甲醇混合溶剂(含水量30%)对上述粗品进行重结晶,所获得的162公斤产物即为刺芒柄花素,其含量(HPLC)大于99.0%,总收率为92%。
实施例2:
1)将166克对甲氧基苯乙酸和122克间苯双酚加入到2000毫升四口瓶中,然后加入750克三氟化硼-四氢呋喃溶液,将该混合液的温度升至45℃左右,在此温度下搅拌反应3小时;
2)将上述反应后的反应液温度降至室温,加入1300克水并继续搅拌反应10小时,然后停止搅拌,静置,过滤,得255克过滤物,然后将该过滤物用800克水-甲醇混合溶剂(水含量为20%)重结晶,得到249克中间体,产率为96%;
3)将上述249克中间体与500克三氟化硼-四氢呋喃溶液以3000毫升四口瓶中进行混合,然后在13℃的温度下滴加1700克N,N-二甲基甲酰胺,得到溶液A;
4)在13℃的温度下,将550克三氯氧磷滴加到盛有1050克N,N-二甲基甲酰胺的3000毫升反应釜中,滴加完毕后,将该混合物的温度升至55℃,反应20分钟得到溶液B;
5)用冰水将盛有溶液A的容器冷却至5℃以下,然后向溶液A中滴加溶液B,滴加过程中控制温度低于20℃,滴加完毕后,继续反应3小时。之后利用液相色谱(HPLC)法进行检测,待检测结果表明原料含量小于1%时,将以上所得反应液滴加到500克85℃的37%盐酸溶液中以停止反应,滴加完毕后,回流1小时,之后将析出的固体冷却、过滤、水洗,得到260克粗品,产率为97%;
6)用1000克水-甲醇混合溶剂(含水量35%)对粗品进行重结晶,所获得的241克产物即为刺芒柄花素,其含量(HPLC)大于99.0%,总收率为90%。
实施例3:
1)将166克对甲氧基苯乙酸和122克间苯双酚加入到2000毫升四口瓶中,然后加入900克三氟化硼-四氢呋喃溶液,将该混合液的温度升至45℃左右,在此温度下搅拌反应3小时;
2)将上述反应后的反应液温度降至室温,加入1500克水并继续搅拌反应10小时,然后停止搅拌,静置,过滤,得250克过滤物,然后将该过滤物用1000克水-甲醇混合溶剂(含水量为25%)进行重结晶,过滤得到237克中间体,收率为92%;
3)将上述237克中间体与500克三氟化硼-四氢呋喃溶液在3000毫升四口瓶中进行混合,然后在13℃的温度下滴加1800克N,N-二甲基甲酰胺,得到溶液A;
4)在13℃的温度下,将600克三氯氧磷滴加到盛有1000克N,N-二甲基甲酰胺的3000毫升反应釜中,滴加完毕后,将该混合物的温度升至55℃,反应20分钟得到溶液B;
5)用冰水将盛有溶液A的容器冷却至5℃以下,然后向溶液A中滴加溶液B,滴加过程中控制温度低于20℃,滴加完毕后,继续反应3小时。之后利用液相色谱(HPLC)法进行检测,待检测结果表明原料含量小于1%时,将以上所得反应液逐滴加到500克85℃的37%盐酸溶液中以停止反应,滴加完毕后,回流1小时,之后将析出的固体冷却、过滤、水洗,得到234克粗品,产率为95%;
6)用1000克水-甲醇混合溶剂(含水量40%)对粗品进行重结晶,所获得的220克产物即为刺芒柄花素,其含量(HPLC)大于99.0%,总收率为82%。
为了验证本发明的效果,现对由上述实施例制备出的刺芒柄花素进行如下测试:
产物表征
1、高压液相色谱
仪器型号:Agilent LC1200型高效液相色谱仪
色谱条件如下:
色谱柱:Inertsil ODS-3,4.6×150毫米,5微米
流动相:乙腈∶水(75∶25,体积比)
检测波长:254nm
流速:1毫升/分种
柱温:室温
进样量:10微升
高压液相色谱请参见图1,实验结果见下表:
2、核磁
仪器型号:BRUKER AVANCE 400MHz核磁共振波谱仪
溶剂:CD3OD,内标物TMS
1H-NMR:δ=8.16(s,1H),8.06(d,J=8.8Hz,1H),7.46(d,J=8.8Hz,2H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),6.94(dd,J=8.8and 2.0Hz,1H),6.86(d,J=2.0Hz,1H),3.82(s,3H).
3、质谱
仪器型号:Shimadzu LC/MS 2010EV ESI离子源
理论值:[M+H]=269.08;测量值=269.0。
4、元素分析
仪器型号:CARLO-ERBA 1106元素分析仪
实验结果见下表:
元素 | 理论值 | 测定值(%) | 绝对误差(%) |
C | 71.64 | 71.53 | 0.11 |
H | 4.51 | 4.52 | 0.01 |
以上测试结果表明,利用本发明提供的合成方法所制备出的刺芒柄花素与天然提取物成分一致。
Claims (7)
1.一种刺芒柄花素的合成方法,其特征在于:所述的刺芒柄花素的合成方法包括按顺序进行的下列步骤:
1)将作为原料的对甲氧基苯乙酸和间苯双酚加入到容器中,然后加入三氟化硼-四氢呋喃溶液,之后将该混合液的温度升至40-50℃,并在此温度下搅拌反应3-5小时;
2)将上述反应后的反应液温度降至室温,加入水,继续搅拌反应5-10小时,停止搅拌,过滤,将所得过滤物用水-甲醇混合溶剂进行重结晶,过滤,得到中间体;
3)将上述中间体与三氟化硼-四氢呋喃溶液在一容器中进行混合,然后在13℃的温度下滴加N,N-二甲基甲酰胺,得到溶液A;
4)在13℃的温度下,将三氯氧磷滴加到盛有N,N-二甲基甲酰胺的容器中,滴加完毕后,将该混合物的温度升至55℃,反应20分钟,得到溶液B;
5)用冰水将盛有溶液A的容器冷却至5℃以下,然后向溶液A中滴加溶液B,滴加过程中控制温度低于20℃,滴加完毕后,继续反应3小时,待检测结果表明原料含量小于5%时,将所得反应液滴加到85℃的37%盐酸溶液中,滴加完毕后,回流1小时,之后将析出的固体冷却、过滤、水洗,得到粗品;
6)用水-甲醇混合溶剂对上述粗品进行重结晶,即可获得产物刺芒柄花素,其HPLC含量大于99.0%,总收率大于80%。
2.根据权利要求1所述的刺芒柄花素的合成方法,其特征在于:所述的步骤1)中对甲氧基苯乙酸、间苯双酚和三氟化硼-四氢呋喃的重量比为1∶0.7~1.1∶3~6。
3.根据权利要求1所述的刺芒柄花素的合成方法,其特征在于:所述的步骤2)中的加水量为对甲氧基苯乙酸重量的7~10倍;水-甲醇混合溶剂的含水量为15~25%;水-甲醇混合溶剂的用量为过滤物的2~5倍。
4.根据权利要求1所述的刺芒柄花素的合成方法,其特征在于:所述的步骤3)中的中间体、三氟化硼-四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的重量比1∶2~2.5∶6~10。
5.根据权利要求1所述的刺芒柄花素的合成方法,其特征在于:所述的步骤2)中的中间体和步骤4)中的三氯氧磷及N,N-二甲基甲酰胺的重量比为1∶2~3∶4~6。
6.根据权利要求1所述的刺芒柄花素的合成方法,其特征在于:所述的步骤5)中溶液A中的中间体与盐酸的重量比为1∶2~2.5。
7.根据权利要求1所述的刺芒柄花素的合成方法,其特征在于:所述的步骤6)中水-甲醇混合溶剂的含水量为30-40%,水-甲醇混合溶剂与粗品的重量比为4~10∶1。
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