TWI746562B - 磺醯胺化合物或其鹽 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種具有核糖核苷酸還原酶抑制作用之新穎之磺醯胺化合物或其鹽、及含有其作為有效成分之醫藥組合物。 本發明之化合物或其鹽係以式(I)表示。[式中，X1 表示氧原子等；X2 表示氧原子；X3 表示-NH-；X4 表示氫原子等；R1 表示-C(R11 )(R12 )-等；R11 與R12 相同或不同，表示氫原子等；R2 表示可經取代之C6-C14芳香族烴基等；R3 表示可經取代之C6-C14芳香族烴基等；R4 表示氫原子等)

Description

磺醯胺化合物或其鹽
本發明係關於一種具有核糖核苷酸還原酶抑制作用之新穎之磺醯胺化合物或其鹽、及含有其作為有效成分之醫藥組合物。
核糖核苷酸還原酶(以下亦稱為RNR)係由大次單元M1與小次單元M2之雜寡聚物構成，酶活性需要該兩者之表現。RNR乃識別作為受質之5'-二磷酸核苷(以下亦稱為NDP)並將其還原為2'-脫氧5'-二磷酸核苷(以下亦稱為dNDP)之反應的觸媒。RNR為脫氮(de novo)dNTP合成路徑中之限速酶，因此RNR於DNA合成及修復中發揮必需性作用(非專利文獻1)。
RNR之酶活性與細胞增生密接相關，報告出尤其於癌中酶活性較高(非專利文獻2)。實際上業界曾多次報告作為RNR之次單元之一的M2於各類實體癌或血液癌中之過度表現或其與預後之相關性(非專利文獻3、4)。又，有報告顯示於源自某些癌種之細胞株或非臨床模型中，藉由抑制RNR而實現細胞增生抑制，並具有體內(in vivo)抗腫瘤效果(非專利文獻5、6)，從而強烈暗示RNR為一重要之治療癌症之靶分子。
先前，作為具有RNR抑制活性之化合物，已知羥基脲(以下亦稱為HU)、及3-胺基吡啶-2-羧醛縮胺基硫脲(以下亦稱為3-AP)。該等化合物之結構不同於本發明之磺醯胺化合物。HU已於臨床上使用超過30年，但RNR抑制活性非常弱，其效果有限(非專利文獻7)。又，使用HU時之抗藥性亦成為課題(非專利文獻8)。另一方面，3-AP具有能夠與金屬離子螯合 之結構，認為其主要藉由與鐵離子螯合而抑制RNR(非專利文獻9)。然而，3-AP對其他各種鐵離子要求性蛋白質顯示出脫靶(off-target)作用，已知會於臨床上引起缺氧症、呼吸困難、變性血紅素血症等副作用(非專利文獻10)。
因此，強烈期望開發具有更優異之RNR抑制活性及不會與金屬離子螯合之結構，且對RNR相關疾病、例如腫瘤有用的RNR抑制劑。
另一方面，作為具有磺醯胺結構之化合物，非專利文獻11中揭示有下述式：
Figure 106117994-A0305-02-0003-2
(式中，R表示CH2Ph，R'表示Me)
所表示之化合物(4a-e)。然而，該化合物(4a-e)係用以獲得作為具有抗HIV活性之目標物的5-苄硫基-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0003-111
二唑衍生物的製造中間物，非專利文獻11中無該化合物(4a-e)之生理活性之相關記載，又，該非專利文獻11中無提示RNR抑制活性及抗腫瘤效果之記載。
[先前技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1]Annu.Rev.Biochem.67, 71-98. (1998)
[非專利文獻2]J.Biol.Chem.245, 5228-5233. (1970)
[非專利文獻3]Nat.Commun.5, 3128 doi：10.1038/ncomms4128 (2014)
[非專利文獻4]Clin.Sci.124, 567-578. (2013)
[非專利文獻5]Expert.Opin.Ther.Targets 17, 1423-1437 (2013)
[非專利文獻6]Biochem.Pharmacol.59, 983-991 (2000)
[非專利文獻7]Biochem.Pharmacol.78, 1178-1185 (2009)
[非專利文獻8]Cancer Res.54, 3686-3691 (1994)
[非專利文獻9]Pharmacol.Rev.57, 547-583 (2005)
[非專利文獻10]Future Oncol.8, 145-150 (2012)
[非專利文獻11]J.Enzym.Inhib.Med.Chem.26, 5, 668-680 (2011)
本發明之課題在於提供一種選擇性較強地抑制RNR，作為抗腫瘤劑及與RNR相關之其他疾病之治療劑有用的新穎化合物。
本發明者等人為了解決上述課題，經過反覆努力之研究，結果發現，下述式(I)所表示之具有磺醯胺結構之化合物群具有優異之RNR抑制活性，作為抗腫瘤劑等有用，從而完成本發明。
本發明提供以下之[1]~[33]。
[1]
一種化合物或其鹽，其係以下述式(I)表示，[化2]
Figure 106117994-A0305-02-0005-3
[式中，X1表示氧原子、或硫原子；X2表示氧原子、或-NH-；X3表示-NH-、或氧原子；X4表示氫原子、或C1-C6烷基；R1表示-C(R11)(R12)-、或-C(=CH2)-；R11與R12相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基，或者可與其等所鍵結之碳原子一起形成碳數3~8之飽和烴環；R2表示C6-C14芳香族烴基、或9~10員之完全不飽和雜環式基，此處，於該R2可具有取代基、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可具有取代基之4~8員之飽和或部分不飽和之烴環或雜環；R3表示C6-C14芳香族烴基、或5~10員之完全不飽和雜環式基，此處，於該R3可具有取代基、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可具有取代基之4~8員之飽和或部分不飽和之烴環或雜環； R4表示氫原子、或C1-C6烷基；(其中，於X2為氧原子、X3為-NH-、X4為氫原子、R1為-CH2-、R2為苯基、R3為4-甲基苯基、R4為氫原子時，X1為氧原子)。
[2]
如[1]記載之化合物或其鹽，其中於式(I)中，R11為鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基，R12為氫原子、鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基；或者R11與R12和其等所鍵結之碳原子一起形成碳數3~8之飽和烴環。
[3]
如[1]或[2]記載之化合物或其鹽，其中於式(I)中，X1為氧原子。
[4]
如[1]至[3]中任一項記載之化合物或其鹽，其中於式(I)中，X2為氧原子。
[5]
如[1]至[4]中任一項記載之化合物或其鹽，其中於式(I)中，X3為-NH-。
[6]
如[1]至[5]中任一項記載之化合物或其鹽，其中於式(I)中，X4為氫原子。
[7]
如[1]至[6]中任一項記載之化合物或其鹽，其中於式(I)中，R1為-C(R11)(R12)-(此處，該R11為C1-C6烷基，該R12為氫原子)。
[8]
如[1]至[7]中任一項記載之化合物或其鹽，其中於式(I)中，R2為C6- C14芳香族烴基、或9~10員之完全不飽和雜環式基，此處，於該R2可經R21取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可經Rz取代之4~8員之飽和或部分不飽和之烴環或雜環；R21為鹵素原子、胺基羰基、氰基、可經Rx取代之C1-C6烷基、可經Rx取代之C3-C6環烷基、可經Rx取代之C2-C6炔基、可經Ry取代之C6-C14芳香族烴基、或可經Rz取代之5~10員之不飽和雜環式基；Rx為鹵素原子、或C6-C14芳香族烴基；Ry為鹵素原子、或C1-C6烷氧基；Rz為鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳香族烴基、含氮飽和雜環式基、或含氮飽和雜環羰基。
[9]
如[1]至[8]中任一項記載之化合物或其鹽，其中於式(I)中，R3為C6-C14芳香族烴基、或5~10員之完全不飽和雜環式基，此處，於該R3可經R31取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可經Rc取代之4~8員之飽和或部分不飽和之烴環或雜環；R31為鹵素原子、氰基、硝基、羧基、硫代醯胺基、可經Ra取代之C1-C6烷基、可經Ra取代之胺基、可經Rb取代之C3-C6環烷基、可經Rb取代之C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、可經Rb取代之C1-C14醯基、可經Rb取代之C6-C14芳香族烴基、可經Rc取代之5~10員之不飽和雜環式基、可經Rd及Re取代之胺基羰基、或-S(=O)2Rf； Ra為鹵素原子、羥基、C1-C14醯基、C1-C14醯氧基、C2-C6炔基、或C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；Rb為鹵素原子、胺基、或C1-C6烷氧基；Rc為鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基、C1-C14醯氧基、或C7-C13芳烷氧基；Rd及Re相同或不同，為氫原子、羥基、C7-C13芳烷氧基、或可經羥基取代之C1-C6烷基，或者可與該等所鄰接之氮原子一起形成可經胺基取代之4~10員之飽和或不飽和雜環式基、螺雜環式基或橋聯雜環式基；Rf為胺基、C1-C6烷基、或4~10員之飽和雜環式基。
[10]
如[1]至[9]中任一項記載之化合物或其鹽，其中於式(I)中，R2為C6-C14芳香族烴基、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之二環性之9~10員之完全不飽和雜環式基，此處，於該R2可經R21取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的碳數4~8之單環性之飽和或部分不飽和之烴環(可經C1-C6烷基取代)、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性之4~8員之飽和或部分不飽和雜環(可經C1-C6烷基取代)，R21為鹵素原子、胺基羰基、氰基、C1-C6烷基(可經鹵素原子取代)、C3-C6環烷基、C2-C6炔基(可經C6-C14芳香族烴基取代)、C6-C14芳香族烴基(可經選自由鹵素原子及C1-C6烷氧基所組成之群中之基取 代)、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性或二環性之5~10員之不飽和雜環式基(可經選自由鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳香族烴基、含氮飽和雜環式基及含氮飽和雜環羰基所組成之群中之基取代)。
[11]
如[1]至[10]中任一項記載之化合物或其鹽，其中於式(I)中，R2為C6-C14芳香族烴基，此處，於該R2可經R21取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的碳數4~8之單環性之飽和或部分不飽和之烴環(可經C1-C6烷基取代)，R21為鹵素原子、氰基、C1-C6烷基(可經鹵素原子取代)、C3-C6環烷基、苯基(可經選自由鹵素原子及C1-C6烷氧基所組成之群中之基取代)、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性或二環性之5~10員之不飽和雜環式基(可經選自由鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、
Figure 106117994-A0305-02-0009-312
啉基、哌啶基及
Figure 106117994-A0305-02-0009-313
啉基羰基所組成之群中之基取代)。
[12]
如[1]至[11]中任一項記載之化合物或其鹽，其中於式(1)中，R2為C6-C10芳香族烴基，此處，於該R2可經R21取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的碳數5或6之單環性之飽和或部分不飽和之烴環(可經C1-C6烷基取代)，R21為鹵素原子、C1-C6烷基、或具有1~3個氮原子之單環性之5或6 員之不飽和雜環式基(可經C1-C6烷基取代)。
[13]
如[1]至[12]中任一項記載之化合物或其鹽，其中於式(I)中，R3為C6-C14芳香族烴基、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性或二環性之5~10員之完全不飽和雜環式基，此處，於該R3可經R31取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的碳數4~8之單環性之飽和或部分不飽和之烴環(可經選自由鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基、C1-C14醯氧基及C7-C13芳烷氧基所組成之群中之基取代)、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子之單環性之4~8員之飽和或部分不飽和雜環(可經選自由鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基、C1-C14醯氧基及C7-C13芳烷氧基所組成之群中之基取代)，R31為鹵素原子、氰基、硝基、羧基、硫代醯胺基、C1-C6烷基(可經選自由鹵素原子、羥基、C1-C14醯基、C1-C14醯氧基、C2-C6炔基及C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基所組成之群中之基取代)、胺基(可經C1-C14醯基取代)、C3-C6環烷基(可經胺基取代)、C1-C6烷氧基(可經鹵素原子取代)、C2-C7烷氧基羰基、C1-C14醯基(可經鹵素原子取代)、C6-C14芳香族烴基(可經選自由鹵素原子、胺基及C1-C6烷氧基所組成之群中之基取代)、具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子之單環性或二環性之5~10員之不飽和雜環式基(可經選自由鹵素原子、側氧基及C1-C6 烷基所組成之群中之基取代)、可經Rd及Re取代之胺基羰基(此處，該Rd及Re相同或不同，為氫原子、羥基、C7-C13芳烷氧基、或可經羥基取代之C1-C6烷基，或者與該等所鄰接之氮原子一起形成可經胺基取代的具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性或二環性之4~10員之飽和或不飽和雜環式基、螺雜環式基或橋聯雜環式基)、或-S(=O)2Rf(此處，該Rf為胺基、C1-C6烷基、或4~10員之飽和雜環式基)。
[14]
如[1]至[13]中任一項記載之化合物或其鹽，其中於式(I)中，R3為C6-C10芳香族烴基、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性或二環性之5~10員之完全不飽和雜環式基，此處，於該R3可經R31取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的碳數4~8之單環性之飽和或部分不飽和之烴環(可經選自由鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基及C1-C14醯氧基所組成之群中之基取代)、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性之4~8員之飽和或部分不飽和雜環(可經選自由鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基及C1-C14醯氧基所組成之群中之基取代)，R31為鹵素原子、氰基、硝基、羧基、硫代醯胺基、C1-C6烷基(可經選自由鹵素原子、羥基、C1-C14醯氧基、C2-C6炔基及C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基所組成之群中之基取代)、胺基、C3-C6環烷基(可經胺基取 代)、C1-C6烷氧基(可經鹵素原子取代)、C2-C7烷氧基羰基、C1-C14醯基(可經鹵素原子取代)、C6-C10芳香族烴基(可經鹵素原子取代)、具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子之單環性或二環性之5~10員之不飽和雜環式基(可經選自由C1-C6烷基及側氧基所組成之群中之基取代)、-CONH2基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、羥基胺基羰基、(C7-C13芳烷基)氧基胺基羰基、環狀胺基羰基、胺基磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、或哌啶基磺醯基。
[15]
如[1]至[14]中任一項記載之化合物或其鹽，其中於式(I)中，R3為C6-C10芳香族烴基(此處，於該C6-C10芳香族烴基可經R31取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性之4~6員之飽和或部分不飽和雜環(可經選自由羥基、胺基、側氧基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基胺基及C1-C14醯氧基所組成之群中之基取代))、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性之5或6員之完全不飽和雜環式基(可經選自由鹵素原子、可經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、-CONH2基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、吡咯啶-1-基羰基、
Figure 106117994-A0305-02-0012-112
啉-4-基羰基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基(nonanyl)、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基(octanyl)及8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基(octanyl)所組成之群中之基取代)，R31為鹵素原子、胺基、C1-C6烷基(可經選自由鹵素原子及羥基所組成之群中之基取代)、C1-C6烷氧基(可經鹵素原子取代)、具有選自氮原 子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子之單環性之5或6員之不飽和雜環式基、-CONH2基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、或羥基胺基羰基。
[16]
如[1]至[15]中任一項記載之化合物或其鹽，其中於式(I)中，X1為氧原子，X2為氧原子，X3為-NH-，X4為氫原子，R1為-C(R11)(R12)-(此處，該R11為C1-C6烷基，該R12為氫原子)，R2為C6-C10芳香族烴基，此處，於該R2可經R21取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的碳數5或6之單環性之飽和或部分不飽和之烴環(可經C1-C6烷基取代)，R21為鹵素原子、C1-C6烷基、或具有1~3個氮原子之單環性之5或6員之不飽和雜環式基(可經C1-C6烷基取代)，R3為C6-C10芳香族烴基(此處，於該C6-C10芳香族烴基可經R31取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性之4~6員之飽和或部分不飽和雜環(可經選自由羥基、胺基、側氧基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基胺基及C1-C14醯氧基所組成之群中之基取代))、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性之5~6員之完全不飽和雜環式基(可經選自由鹵素原子、可經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧 基、C2-C7烷氧基羰基、-CONH2基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、吡咯啶-1-基羰基、
Figure 106117994-A0305-02-0014-113
啉-4-基羰基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基(nonanyl)、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基及8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基所組成之群中之基取代)，R31為鹵素原子、胺基、C1-C6烷基(可經選自由鹵素原子及羥基所組成之群中之基取代)、C1-C6烷氧基(可經鹵素原子取代)、具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子之單環性之5~6員之不飽和雜環式基、-CONH2基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、或羥基胺基羰基，R4為氫原子。
[17]
如[1]至[16]中任一項記載之化合物或其鹽，其中於式(I)中，X1為氧原子，X2為氧原子，X3為-NH-，X4為氫原子，R1為-C(R11)(R12)-(此處，該R11為甲基，該R12為氫原子)，R2為苯基、或萘基，此處，於該R2可經R21取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的碳數5或6之單環性之飽和或部分不飽和之烴環(可經C1-C6烷基取代)，R21為鹵素原子、或C1-C6烷基，R3為苯基(此處，於該苯基可經R31取代、且於苯環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該 環的具有1或2個氧原子之單環性之6員之飽和或部分不飽和雜環(可經選自由羥基及C1-C6烷基所組成之群中之基取代))、或為吡啶基(可經-CONH2基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、或吡咯啶-1-基羰基取代)，R31為鹵素原子、胺基、C1-C6烷氧基、或-CONH2基，R4為氫原子。
[18]
如[1]至[17]中任一項記載之化合物或其鹽，其中化合物為以下之(1)~(19)所表示之化合物。
(1)5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0015-114
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺
(2)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0015-115
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺
(3)5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0015-116
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺
(4)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0015-117
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺
(5)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(2-氟萘-1-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0015-118
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺
(6)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-乙基-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0015-119
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺
(7)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0015-120
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺
(8)5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5- 二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0016-122
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺
(9)2-(N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0016-123
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-5-氯苯甲醯胺
(10)5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0016-124
二唑-2-基)丙基)-6-(吡咯啶-1-羰基)吡啶-2-磺醯胺
(11)5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0016-125
二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基-d3-
Figure 106117994-A0305-02-0016-126
唍-8-磺醯胺
(12)5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0016-127
二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基
Figure 106117994-A0305-02-0016-129
唍-8-磺醯胺
(13)N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0016-130
二唑-2-基)丙基)-5-氯-4-羥基-4-甲基
Figure 106117994-A0305-02-0016-131
唍-8-磺醯胺
(14)5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0016-132
二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基-d3-
Figure 106117994-A0305-02-0016-133
唍-8-磺醯胺
(15)5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0016-134
二唑-2-基)丙基)-4-羥基
Figure 106117994-A0305-02-0016-135
唍-8-磺醯胺
(16)3-氯-6-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0016-136
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-N,N-二甲基吡啶醯胺
(17)4-胺基-2-甲氧基-N-((1S,2R)-2-(8-甲基萘-1-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0016-138
二唑-2-基)丙基)苯磺醯胺
(18)4-胺基-N-((1S,2R)-2-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0016-139
二唑-2-基)丙基)-2-甲氧基苯磺醯胺
(19)5-氯-2-(((1S,2R)-甲基-d3-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0016-140
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺
[19]
一種核糖核苷酸還原酶抑制劑，其係以如[1]至[16]中任一項記載之化合物或其鹽作為有效成分。
[20]
一種醫藥，其含有如[1]至[18]中任一項記載之化合物或其鹽。
[21]
一種醫藥組合物，其含有如[1]至[18]中任一項記載之化合物或其鹽、及藥學上容許之載體。
[22]
一種抗腫瘤劑，其係以如[1]至[18]中任一項記載之化合物或其鹽作為有效成分。
[23]
一種經口投予用之抗腫瘤劑，其係以如[1]至[18]中任一項記載之化合物或其鹽作為有效成分。
[24]
一種如[1]至[18]中任一項記載之化合物或其鹽之用途，其用於製造核糖核苷酸還原酶抑制劑。
[25]
一種如[1]至[18]中任一項記載之化合物或其鹽之用途，其用於製造醫藥組合物。
[26]
一種如[1]至[18]中任一項記載之化合物或其鹽之用途，其用於製造抗腫瘤劑。
[27]
一種如[1]至[18]中任一項記載之化合物或其鹽之用途，其用於製造經口投予用之抗腫瘤劑。
[28]
如[1]至[18]中任一項記載之化合物或其鹽，其用於核糖核苷酸還原酶抑制。
[29]
如[1]至[18]中任一項記載之化合物或其鹽，其用於作為醫藥而使用。
[30]
如[1]至[18]中任一項記載之化合物或其鹽，其用於腫瘤之預防及/或治療。
[31]
如[1]至[18]中任一項記載之化合物或其鹽，其係經口投予而用於腫瘤之預防及/或治療。
[32]
一種核糖核苷酸還原酶抑制方法，其包括對需進行核糖核苷酸還原酶抑制之對象投予有效量之如[1]至[18]中任一項記載之化合物或其鹽。
[33]
一種腫瘤之預防及/或治療方法，其包括對需進行腫瘤之預防及/或治療之對象投予有效量之如[1]至[18]中任一項記載之化合物或其鹽。
根據本發明，提供一種作為RNR抑制劑有用之上述式(I)所表示之新 穎磺醯胺化合物或其鹽。
本發明化合物或其鹽具有優異之RNR抑制活性，且表現出針對癌細胞株之增生抑制效果。因此，本發明化合物或其鹽作為抗腫瘤劑及與RNR相關之其他疾病之治療劑有用。
圖1係表示本發明之化合物之相對腫瘤體積(Relative tumor volume；以下亦稱為「RTV」)之經日推移的圖。
圖2係表示本發明之化合物之RTV之經日推移的圖。
圖3係表示本發明之化合物之RTV之經日推移的圖。
圖4係表示本發明之化合物之RTV之經日推移的圖。
本發明之上述式(I)所表示之化合物係具有磺醯胺結構之化合物，乃於上述先前技術文獻等中均無記載之新穎之化合物。
關於本說明書中之基之記載，所謂「CA-CB」表示為碳數A~B之基。例如「C1-C6烷基」表示碳數1~6之烷基。又，所謂「A~B員」表示構成環之原子數(環員數)為A~B。例如「5~10員不飽和雜環式基」意指環員數為5~10之不飽和雜環式基。
本案說明書中，所謂「取代基」，可列舉：鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、氰基、硝基、羧基、胺基羰基、硫代醯胺基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、C6-C14芳香族烴基、不飽和雜環式基、飽和雜環式基、含氮飽和雜環式基、含氮飽和雜環羰基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C14醯氧基、C7-C13芳烷 氧基等。
本案說明書中，作為「鹵素原子」，可列舉：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本案說明書中，「C1-C6烷基」係碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀之飽和烴基，例如可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、己基等。
本案說明書中，「C2-C6炔基」係碳數2~6之直鏈狀或支鏈狀之具有至少1個三鍵之不飽和烴基，例如可列舉：乙炔基、1-或2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等。
本案說明書中，「C3-C6環烷基」係碳數3~6之環狀之飽和烴基，例如可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
本案說明書中，「C1-C6烷氧基」係鍵結有碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀之飽和烴基的氧基，例如可列舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基等。
本案說明書中，「C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基」係C1-C6烷氧基之氫原子被C1-C6烷氧基取代的基，例如可列舉：甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、丙氧基甲氧基等。
本案說明書中，「鹵代C1-C6烷基」係C1-C6烷基之1個或2個以上之氫原子被鹵素原子取代的基，例如可列舉：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、氟乙基、1,1,1-三氟乙基、單氟正丙基、全氟正丙基、全氟異丙基等。
本案說明書中，「C6-C14芳香族烴基」係碳數6~14之具有芳香族性之單環性或多環性之烴基，例如可列舉：苯基、萘基、蒽基、菲基、茀基 等。
本說明書中，「不飽和雜環式基」係具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1個以上(較佳為1~4個、更佳為1~3個)之雜原子之單環性或多環性之不飽和雜環式基。不飽和雜環式基包括完全地不飽和雜環式基(完全不飽和雜環式基)、與一部分、部分地不飽和雜環式基(部分不飽和雜環式基)。
作為完全不飽和雜環式基，例如可列舉：吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、呋喃基(furanyl、furyl)、
Figure 106117994-A0305-02-0021-314
唑基、異
Figure 106117994-A0305-02-0021-315
唑基、
Figure 106117994-A0305-02-0021-316
二唑基、噻吩基(thiophenyl、thienyl)、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基(pyridinyl、pyridyl)、嘧啶基(pyrimidinyl、pyrimidyl)、吡
Figure 106117994-A0305-02-0021-317
基(pyrazinyl、pyrazyl)、嗒
Figure 106117994-A0305-02-0021-318
基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基(苯并吡唑基)、苯并咪唑基、苯并***基、氮雜吲哚基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、***并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并
Figure 106117994-A0305-02-0021-319
唑基、苯并噻吩基(benzothiophenyl、benzothienyl)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基(benzofuranyl、benzofuryl)、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹
Figure 106117994-A0305-02-0021-320
啉基等。
作為部分不飽和雜環式基，例如可列舉：二氫吡喃基、二氫***基、二氫呋喃基、二氫
Figure 106117994-A0305-02-0021-321
二唑基、二氫喹啉基、二氫喹唑啉基、吲哚啉基、四氫異喹啉基、亞甲基二氧基苯基、伸乙基二氧基苯基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并
Figure 106117994-A0305-02-0021-322
唑基、二氫吡啶并
Figure 106117994-A0305-02-0021-323
基(dihydro pyrido oxazinyl)等。
本說明書中，「飽和雜環式基」係具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1個以上(較佳為1~4個、更佳為1~3個)之雜原子之單環性或多環性 之完全飽和雜環式基，具體而言，可列舉：氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌
Figure 106117994-A0305-02-0022-324
基、六亞甲亞胺基、
Figure 106117994-A0305-02-0022-325
啉基、硫代
Figure 106117994-A0305-02-0022-326
啉基、高哌
Figure 106117994-A0305-02-0022-327
基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、噻唑啶基、
Figure 106117994-A0305-02-0022-328
唑啶基等。
本說明書中，「含氮飽和雜環式基」係具有1個以上之氮原子且任意地具有氮原子以外之雜原子的飽和雜環式基，例如可列舉
Figure 106117994-A0305-02-0022-329
啉基。
本案說明書中，「含氮飽和雜環羰基」係鍵結有含氮飽和雜環式基之羰基，例如可列舉
Figure 106117994-A0305-02-0022-331
啉基羰基。
本說明書中，「C1-C14醯基」係鍵結有氫原子、C1-C6烷基、C6-C14芳香族烴基或不飽和雜環式基之羰基，例如可列舉：甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基等(C1-C6烷基)羰基；環丙醯基、環丁醯基等(C3-C6環烷基)羰基；苯甲醯基、萘基羰基、茀基羰基等(C6-C13)芳基羰基。
本說明書中，「C1-C14醯基胺基」係1個或2個氫原子被C1-C14醯基取代之胺基，例如可列舉：乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基、環丙醯基胺基等。
本說明書中，「C2-C7烷氧基羰基」係鍵結有C1-C6烷氧基之羰基，例如可列舉：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、第三丁氧基羰基等。
本說明書中，作為「C1-C14醯氧基」，例如可列舉：甲醯氧基；甲基羰氧基、乙基羰氧基、正丙基羰氧基、異丙基羰氧基、正丁基羰氧基、異丁基羰氧基、第三丁基羰氧基、正戊基羰氧基、異戊基羰氧基、己基羰氧基等(C1-C6烷基)羰氧基；環丙醯氧基、環丁醯氧基等(C3-C6環烷基)羰氧基；苯基羰氧基、萘基羰氧基、茀基羰氧基等(C6-C13芳基)羰氧基。
本說明書中，「C7-C13芳烷氧基」係1個氫原子被芳基取代之烷基氧 基，例如可列舉：苄氧基、苯乙氧基、萘基甲基氧基、茀基甲基氧基等。
本說明書中，「飽和或部分不飽和之烴環」係單環性或多環性之飽和或部分不飽和之烴環，例如可列舉：環丙烷環、環丁烷環、環戊烷環、環己烷環、環庚烷環、環辛烷環、環丁烯環、環戊烯環、環己烯環、環庚烯環、環辛二烯環等。
本說明書中，「飽和或部分不飽和雜環」係具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之雜原子之單環性或多環性之飽和或部分不飽和雜環，例如可列舉：環氧乙烷環、吖丁啶環、吡咯啶環、咪唑啶環、哌啶環、哌
Figure 106117994-A0305-02-0023-332
環、
Figure 106117994-A0305-02-0023-333
啉環、四氫呋喃環、四氫吡喃環、二
Figure 106117994-A0305-02-0023-335
烷環、四氫噻吩環、二氫吡喃環、二氫呋喃環等。
本說明書中，「螺雜環式基」係具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之雜原子與螺碳原子的飽和或不飽和之螺雜環式基，例如可列舉：2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基(octanyl)、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基(nonanyl)等。
本說明書中，「橋聯雜環式基」係具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之雜原子與2個橋頭碳的二環以上之橋聯雜環式基，例如可列舉：3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基等。
本說明書之式(I)所表示之化合物中，X1為氧原子、或硫原子。X1較佳為氧原子。
本說明書之式(I)所表示之化合物中，X2為氧原子、或-NH-。X2較佳為氧原子。
本說明書之式(I)所表示之化合物中，X3為-NH-、或氧原子。X3較佳為-NH-。
式(I)所表示之化合物中，X4為氫原子、或C1-C6烷基。
X4所表示之「C1-C6烷基」較佳為C1-C3烷基，更佳為甲基。
X4較佳為氫原子、或甲基，更佳為氫原子。
式(I)所表示之化合物中，R1為-C(R11)(R12)-、或-C(=CH2)-。
-C(R11)(R12)-中之R11與R12相同或不同，為氫原子、鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基，或者與其等所鍵結之碳原子一起形成碳數3~8之飽和烴環。
R11與R12所表示之「鹵素原子」較佳為氟原子、氯原子、溴原子，更佳為氟原子。
R11與R12所表示之「C1-C6烷基」較佳為C1-C3烷基，更佳為甲基或乙基，更佳為甲基。
R11與R12和其等所鍵結之碳原子一起所形成之「碳數3~8之飽和烴環」較佳為碳數3~6之單環性之飽和烴環，更佳為環丙烷環。
較佳為R11為鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基，且R12為氫原子、鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基，或者R11與R12和其等所鍵結之碳原子一起形成碳數3~8之飽和烴環。更佳為R11為C1-C6烷基、且R12為氫原子，尤佳為R11為甲基、且R12為氫原子。
R1較佳為-C(R11)(R12)-，R11為鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基，且R12為氫原子、鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基，或者R11與R12和其等所鍵結之碳原子一起形成碳數3~8之飽和烴環。更佳為-C(R11)(R12)-，R11為C1-C6烷基、且R12為氫原子。尤佳為-CH(CH3)-。
式(I)所表示之化合物中，R2為C6-C14芳香族烴基、或9~10員之完全不飽和雜環式基。
R2所表示之「C6-C14芳香族烴基」較佳為C6-C10芳香族烴基，更佳 為苯基、或萘基，尤佳為苯基。
又，R2所表示之「9~10員之完全不飽和雜環式基」較佳為具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之二環性之9~10員之完全不飽和雜環式基，更佳為具有選自氮原子及硫原子中之1~2個雜原子之二環性之9~10員之完全不飽和雜環式基，更佳為苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基。
式(I)所表示之化合物中，R2可未經取代，亦可具有取代基。又，於R2係於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可具有取代基之4~8員之飽和或部分不飽和之烴環或雜環。
於R2具有取代基之情形時，該取代基之取代位置並無特別限定，例如於R2為苯基之情形時，較佳為2、3、5、或6位。又，取代基之個數並無特別限定，較佳為0個，即未經取代，或為1~4個，更佳為1~4個、或1~3個。於取代基之個數為2個以上之情形時，可為同種基亦可為不同種基。
式(I)所表示之化合物中，較佳為R2可經上述「取代基」取代，更佳為R2可經R21取代。又，較佳為於R2係於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可經Rz取代之4~8員之飽和或部分不飽和之烴環或雜環。
能夠於R2上進行取代之基R21為鹵素原子、胺基羰基、氰基、可經Rx取代之C1-C6烷基、可經Rx取代之C3-C6環烷基、可經Rx取代之C2-C6炔基、可經Ry取代之C6-C14芳香族烴基、或可經Rz取代之5~10員之不飽和雜環式基。
R21之取代位置並無特別限定，例如於R2為苯基之情形時，較佳為2、3、5、或6位。又，取代基R21之個數並無特別限定，較佳為0個，即未經取代，或為1~4個，更佳為1~4個、或1~3個。於取代基R21之個數為2個以上之情形時，可為同種基亦可為不同種基。
R21所表示之「鹵素原子」較佳為氟原子、氯原子、或溴原子。
R21所表示之「可經Rx取代之C1-C6烷基」中之「C1-C6烷基」較佳為C1-C3烷基，更佳為甲基、或乙基。
R21所表示之「可經Rx取代之C1-C6烷基」中之取代基Rx為鹵素原子、或C6-C14芳香族烴基。該取代基Rx較佳為鹵素原子，更佳為氟原子。於C1-C6烷基上進行取代之Rx之個數並無特別限定，較佳為0個，即未經取代，或為1~3個。於取代基Rx之個數為2個以上之情形時，可為同種基亦可為不同種基。
R21所表示之「可經Rx取代之C3-C6環烷基」中之「C3-C6環烷基」較佳為環丙基。
R21所表示之「可經Rx取代之C3-C6環烷基」中之取代基Rx如上所述為鹵素原子、或C6-C14芳香族烴基，較佳為鹵素原子，更佳為氟原子。於C3-C6環烷基上進行取代之Rx之個數並無特別限定，較佳為0個，即未經取代，或為1個，更佳為0個。於取代基Rx之個數為2個以上之情形時，可為同種基亦可為不同種基。
R21所表示之「可經Rx取代之C2-C6炔基」中之「C2-C6炔基」較佳為C2-C4炔基，更佳為乙炔基。
R21所表示之「可經Rx取代之C2-C6炔基」中之取代基Rx如上所述為鹵素原子、或C6-C14芳香族烴基，較佳為C6-C14芳香族烴基，更佳為 C6-C10芳香族烴基，更佳為苯基。
於C2-C6炔基上進行取代之Rx之個數並無特別限定，較佳為0個，即未經取代，或為1個，更佳為1個。於取代基Rx之個數為2個以上之情形時，可為同種基亦可為不同種基。
R21所表示之「可經Ry取代之C6-C14芳香族烴基」中之「C6-C14芳香族烴基」較佳為C6-C10芳香族烴基，更佳為苯基。
R21所表示之「可經Ry取代之C6-C14芳香族烴基」中之取代基Ry為鹵素原子、或C1-C6烷氧基。
Ry所表示之鹵素原子較佳為氟原子、或氯原子。又，Ry所表示之C1-C6烷氧基較佳為C1-C3烷氧基，更佳為甲氧基。R21所表示之「可經Ry取代之C6-C14芳香族烴基」中之取代基Ry較佳為氟原子、氯原子、或C1-C3烷氧基，更佳為氟原子、氯原子、或甲氧基。於C6-C14芳香族烴基上進行取代之Ry之個數並無特別限定，較佳為0個，即未經取代，或為1個或2個。於取代基Ry之個數為2個以上之情形時，可為同種基亦可為不同種基。
R21所表示之「可經Rz取代之5~10員之不飽和雜環式基」中之「5~10員之不飽和雜環式基」較佳為具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性或二環性之5~10員之完全地或部分地不飽和雜環式基，更佳為具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性或二環性之5~10員之不飽和雜環式基，進而較佳為具有1~3個氮原子或氧原子之單環性之5~6員之不飽和雜環式基。較佳為吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、
Figure 106117994-A0305-02-0027-337
唑基、二氫吡啶并
Figure 106117994-A0305-02-0027-338
基，更佳為吡唑基、吡啶基、嘧啶基、
Figure 106117994-A0305-02-0027-339
唑基、二氫吡啶并
Figure 106117994-A0305-02-0027-340
基，更佳為吡唑基。
R21所表示之「可經Rz取代之5~10員之不飽和雜環式基」中之取代基Rz為鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳香族烴基、含氮飽和雜環式基、或含氮飽和雜環羰基。
Rz所表示之「鹵素原子」較佳為氟原子、或氯原子。
Rz所表示之「C1-C6烷基」較佳為C1-C3烷基，更佳為甲基、或乙基。
Rz所表示之「鹵代C1-C6烷基」較佳為鹵代C1-C3烷基，更佳為二氟甲基、三氟甲基。
Rz所表示之「C3-C6環烷基」較佳為環丙基、或環丁基。
Rz所表示之「C1-C6烷氧基」較佳為C1-C3烷氧基，更佳為甲氧基。
Rz所表示之「C6-C14芳香族烴基」較佳為苯基。
Rz所表示之「含氮飽和雜環式基」較佳為
Figure 106117994-A0305-02-0028-341
啉基、或哌啶基。
Rz所表示之「含氮飽和雜環羰基」較佳為
Figure 106117994-A0305-02-0028-342
啉基羰基。
「可經Rz取代之5~10員之不飽和雜環式基」中之取代基Rz較佳為鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、苯基、
Figure 106117994-A0305-02-0028-343
啉基、哌啶基、或
Figure 106117994-A0305-02-0028-344
啉基羰基，更佳為C1-C6烷基，更佳為甲基。於5~10員之不飽和雜環式基上進行取代之Rz之個數並無特別限定，較佳為0個，即未經取代，或為較佳為1或2個。於取代基Rz之個數為2個以上之情形時，可為同種基亦可為不同種基。
能夠於R2上進行取代之基R21較佳為鹵素原子、胺基羰基、氰基、C1-C6烷基(可經鹵素原子取代)、C3-C6環烷基、C2-C6炔基(可經C6-C14芳香族烴基取代)、C6-C14芳香族烴基(可經選自由鹵素原子及C1-C6烷氧 基所組成之群中之基取代)、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性或二環性之5~10員之不飽和雜環式基(可經選自由鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳香族烴基、含氮飽和雜環式基及含氮飽和雜環羰基所組成之群中之基取代)。
更佳為鹵素原子、氰基、C1-C6烷基(可經鹵素原子取代)、C3-C6環烷基、苯基(可經選自由鹵素原子及C1-C6烷氧基所組成之群中之基取代)、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性或二環性之5~10員之不飽和雜環式基(可經選自由鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、
Figure 106117994-A0305-02-0029-345
啉基、哌啶基及
Figure 106117994-A0305-02-0029-346
啉基羰基所組成之群中之基取代)。
更佳為鹵素原子、C1-C6烷基、或具有1~3個氮原子之單環性之5或6員之不飽和雜環式基(可經C1-C6烷基取代)。
更佳為鹵素原子、C1-C6烷基。
式(1)所表示之化合物中，於在R2上進行取代之基為2個以上、且在R2之芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，該等與所鍵結之碳原子一起所形成之「可具有取代基之4~8員之飽和或部分不飽和之烴環或雜環」係縮合於該環、例如苯環之環。「可具有取代基之4~8員之飽和或部分不飽和之烴環或雜環」中之「4~8員之飽和或部分不飽和之烴環或雜環」較佳為碳數4~8之單環性之飽和或部分不飽和之烴環、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性之4~8員之飽和或部分不飽和雜環，更佳為碳數4~8之單環性之飽和或部分不飽和之烴環，更佳為碳數4~6之單環性之飽和或部分不飽和之烴環、或具有選自氮原 子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性之4~6員之飽和或部分不飽和雜環，進而較佳為碳數5或6之單環性之飽和或部分不飽和之烴環，更佳為碳數5之單環性之飽和烴環。
「可經Rz取代之4~8員之飽和或部分不飽和之烴環或雜環」中之取代基Rz如上所述為鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳香族烴基、含氮飽和雜環式基、或含氮飽和雜環羰基，較佳為C1-C6烷基，更佳為C1-C3烷基，更佳為甲基。於飽和或部分不飽和之烴環或雜環上進行取代之Rz之個數並無特別限定，較佳為0個，即未經取代，或為1個，更佳為0個，即未經取代。於取代基Rz之個數為2個以上之情形時，可為同種基亦可為不同種基。
「可經Rz取代之4~8員之飽和或部分不飽和之烴環或雜環」較佳為可經Rz取代之碳數4~8之單環性之飽和或部分不飽和之烴環、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性之4~8員之飽和或部分不飽和雜環，更佳為碳數4~8之單環性之飽和或部分不飽和之烴環(可經C1-C6烷基取代)、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性之4~8員之飽和或部分不飽和雜環(可經C1-C6烷基取代)，更佳為碳數4~8之單環性之飽和或部分不飽和之烴環(可經C1-C6烷基取代)，更佳為碳數5或6之單環性之飽和或部分不飽和之烴環(可經C1-C6烷基取代)。
式(I)所表示之化合物中，於R2之芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時所形成之縮合環例如可列舉：二氫茚環、四氫萘環、二氫苯并呋喃環等。
式(I)所表示之化合物中，R2較佳為C6-C14芳香族烴基、或具有選自 氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之二環性之9~10員之完全不飽和雜環式基，此處，於該R2可經R21取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的碳數4~8之單環性之飽和或部分不飽和之烴環(可經C1-C6烷基取代)、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性之4~8員之飽和或部分不飽和雜環(可經C1-C6烷基取代)；R21為鹵素原子、胺基羰基、氰基、C1-C6烷基(可經鹵素原子取代)、C3-C6環烷基、C2-C6炔基(可經C6-C14芳香族烴基取代)、C6-C14芳香族烴基(可經選自由鹵素原子及C1-C6烷氧基所組成之群中之基取代)、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性或二環性之5~10員之不飽和雜環式基(可經選自由鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳香族烴基、含氮飽和雜環式基及含氮飽和雜環羰基所組成之群中之基取代)。
式(I)所表示之化合物中，R2更佳為C6-C14芳香族烴基，此處，於該R2可經R21取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的碳數4~8之單環性之飽和或部分不飽和之烴環(可經C1-C6烷基取代)；R21為鹵素原子、氰基、C1-C6烷基(可經鹵素原子取代)、C3-C6環烷基、苯基(可經選自由鹵素原子及C1-C6烷氧基所組成之群中之基取代)、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性或二環性之5~10員之不飽和雜環式基(可經選自由鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、
Figure 106117994-A0305-02-0031-347
啉基、哌啶基及
Figure 106117994-A0305-02-0031-349
啉基羰基所組成之群中之基取代)。
又，式(I)所表示之化合物中，R2進而較佳為C6-C10芳香族烴基，此處，於該R2可經R21取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的碳數5或6之單環性之飽和或部分不飽和之烴環(可經C1-C6烷基取代)；R21為鹵素原子、C1-C6烷基、或具有1~3個氮原子之單環性之5或6員之不飽和雜環式基(可經C1-C6烷基取代)。
又，式(I)所表示之化合物中，R2尤佳為苯基或萘基(可經選自由鹵素原子及C1-C6烷基所組成之群中之基取代)；茚基(2,3-二氫-1H-茚基)；或四氫萘基。
式(I)所表示之化合物中，R3為C6-C14芳香族烴基、或5~10員之完全不飽和雜環式基。
R3所表示之「C6-C14芳香族烴基」較佳為C6-C10芳香族烴基，更佳為苯基、或萘基，尤佳為苯基。
R3所表示之「5~10員之完全不飽和雜環式基」較佳為具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性或二環性之5~10員之完全不飽和雜環式基，更佳為具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性或二環性之5~7員之完全不飽和雜環式基，尤佳為具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性之5~6員之完全不飽和雜環式基。較佳為咪唑基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并吡喃基、苯并***基、苯并噻二唑基、異
Figure 106117994-A0305-02-0032-142
唑基、喹啉基，更佳為咪唑基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并吡喃基、苯并***基、苯并噻二唑基、喹啉基，更佳為吡啶基、噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并吡喃基、苯并***基、喹啉基，更佳為吡啶基。
式(I)所表示之化合物中，R3可未經取代，亦可具有取代基。又，於R3係於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可具有取代基之4~8員之飽和或部分不飽和之烴環或雜環。
於R3具有取代基之情形時，該取代基之取代位置並無特別限定。又，取代基之個數並無特別限定，較佳為0個，即未經取代，或為1~4個，進而較佳為1~4個，進而較佳為1~3個。於取代基之個數為2個以上之情形時，可為同種基亦可為不同種基。
式(I)所表示之化合物中，較佳為R3可經上述「取代基」取代，更佳為R3可經R31取代。又，較佳為於R3係於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可經Rc取代之4~8員之飽和或部分不飽和之烴環或雜環。
能夠於R3上進行取代之基R31為鹵素原子、氰基、硝基、羧基、硫代醯胺基、可經Ra取代之C1-C6烷基、可經Ra取代之胺基、可經Rb取代之C3-C6環烷基、可經Rb取代之C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、可經Rb取代之C1-C14醯基、可經Rb取代之C6-C14芳香族烴基、可經Rc取代之5~10員之不飽和雜環式基、可經Rd及Re取代之胺基羰基、或-S(=O)2Rf。
取代基R31之個數並無特別限定，較佳為0個，即未經取代，或為1~4個，進而較佳為1~4個，進而較佳為1~3個。於取代基R31之個數為2個以上之情形時，可為同種基亦可為不同種基。
R31所表示之「鹵素原子」較佳為氟原子、氯原子、或溴原子，更佳為氯原子、或溴原子。
R31所表示之「可經Ra取代之C1-C6烷基」中之「C1-C6烷基」較佳 為C1-C3烷基，更佳為甲基。
R31所表示之「可經Ra取代之C1-C6烷基」中之取代基Ra為鹵素原子、羥基、C1-C14醯基、C1-C14醯氧基、C2-C6炔基、或C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基。
Ra所表示之「鹵素原子」較佳為氟原子。
Ra所表示之「C1-C14醯基」較佳為乙醯基。
Ra所表示之「C1-C14醯氧基」較佳為乙醯氧基。
Ra所表示之「C2-C6炔基」較佳為乙炔基、1-丙炔基。
Ra所表示之「C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基」較佳為甲氧基甲氧基。
R31所表示之「可經Ra取代之C1-C6烷基」中之取代基Ra較佳為鹵素原子、羥基、C1-C6醯氧基、C2-C6炔基、或C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基，更佳為鹵素原子、或羥基。於C1-C6烷基上進行取代之Ra之個數並無特別限定，較佳為0個，即未經取代，或為1個或2個以上。於取代基Ra之個數為2個以上之情形時，可為同種基亦可為不同種基。
R31所表示之「可經Ra取代之胺基」中之取代基Ra如上所述為鹵素原子、羥基、C1-C14醯基、C1-C14醯氧基、C2-C6炔基、或C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基，較佳為C1-C14醯基，更佳為乙醯基。
於胺基上進行取代之Ra之個數並無特別限定，較佳為0個，即未經取代，或為1個，更佳為0個。
R31所表示之「可經Rb取代之C3-C6環烷基」中之「C3-C6環烷基」較佳為環丙基。
R31所表示之「可經Rb取代之C3-C6環烷基」中之取代基Rb為鹵素原子、胺基、或C1-C6烷氧基。
該Rb所表示之「鹵素原子」較佳為氟原子。
該Rb所表示之「C1-C6烷氧基」較佳為C1-C3烷氧基，更佳為甲氧基。
R31所表示之「可經Rb取代之C3-C6環烷基」中之取代基Rb較佳為胺基。於C3-C6環烷基上進行取代之Rb之個數並無特別限定，較佳為0個，即未經取代，或為1個。於取代基Rb之個數為2個以上之情形時，可為同種基亦可為不同種基。
R31所表示之「可經Rb取代之C1-C6烷氧基」中之「C1-C6烷氧基」較佳為C1-C3烷氧基，更佳為甲氧基。
R31所表示之「可經Rb取代之C1-C6烷氧基」中之取代基Rb如上所述為鹵素原子、胺基、或C1-C6烷氧基，較佳為鹵素原子，更佳為氟原子。於C1-C6烷氧基上進行取代之Rb之個數並無特別限定，為0個，即未經取代，或為1個或2個。於取代基Rb之個數為2個以上之情形時，可為同種基亦可為不同種基。
R31所表示之「C2-C7烷氧基羰基」較佳為C2-C4烷氧基羰基，更佳為甲氧基羰基。
R31所表示之「可經Rb取代之C1-C14醯基」中之「C1-C14醯基」較佳為乙醯基。
R31所表示之「可經Rb取代之C1-C14醯基」中之取代基Rb如上所述為鹵素原子、胺基、或C1-C6烷氧基，較佳為鹵素原子，更佳為氟原子。於C1-C14醯基上進行取代之Rb之個數並無特別限定，為0個，即未經取代，或為1~3個。於取代基Rb之個數為2個以上之情形時，可為同種基亦可為不同種基。
R31所表示之「硫代醯胺基」較佳為-C(=S)-NH2。
R31所表示之「可經Rb取代之C6-C14芳香族烴基」中之「C6-C14芳香族烴基」較佳為C6-C10芳香族烴基，更佳為苯基。
R31所表示之「可經Rb取代之C6-C14芳香族烴基」中之取代基Rb如上所述為鹵素原子、胺基、或C1-C6烷氧基，較佳為鹵素原子、C1-C3烷氧基，更佳為鹵素原子，更佳為氟原子。於C6-C14芳香族烴基上進行取代之Rb之個數並無特別限定，較佳為0個，即未經取代，或為1個。於取代基Rb之個數為2個以上之情形時，可為同種基亦可為不同種基。
R31所表示之「可經Rc取代之5~10員之不飽和雜環式基」中之「5~10員之不飽和雜環式基」較佳為具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子之單環性或二環性之5~10員之完全或部分不飽和雜環式基，更佳為具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子之單環性之5~6員之不飽和雜環式基。較佳為列舉：吡咯基、咪唑基、吡唑基、四唑基、異
Figure 106117994-A0305-02-0036-143
唑基、
Figure 106117994-A0305-02-0036-144
二唑基、二氫
Figure 106117994-A0305-02-0036-145
二唑基，較佳為吡唑基、1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0036-146
二唑基、2,3-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0036-147
二唑基。
R31所表示之「可經1或2個以上之Rc取代之5~10員之不飽和雜環式基」中之取代基Rc為鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基、C1-C14醯氧基、或C7-C13芳烷氧基。
Rc所表示之「鹵素原子」較佳為氟原子。
Rc所表示之「可經羥基取代之C1-C6烷基」較佳為可經羥基取代之C1-C3烷基，更佳為甲基、羥基乙基。
Rc所表示之「鹵代C1-C6烷基」較佳為鹵代C1-C3烷基，更佳為三氟 甲基、二氟乙基。
Rc所表示之「C1-C14醯基」較佳為乙醯基、環丙醯基。
Rc所表示之「C1-C14醯基胺基」較佳為乙醯基胺基。
Rc所表示之「C1-C14醯氧基」較佳為乙醯氧基。
Rc所表示之「C7-C13芳烷氧基」較佳為苄氧基。
R31所表示之「可經Rc取代之5~10員之不飽和雜環式基」中之取代基Rc較佳為鹵素原子、C1-C6烷基、或側氧基，更佳為C1-C6烷基、或側氧基，更佳為C1-C6烷基。於5~10員之不飽和雜環式基上進行取代之Rc之個數並無特別限定，較佳為0個，即未經取代，或為1或2個以上，更佳為0個。於取代基Rc之個數為2個以上之情形時，可為同種基亦可為不同種基。
R31所表示之「可經Rd及Re取代之胺基羰基」具體而言係以下述基(II)表示。
Figure 106117994-A0305-02-0037-4
基Rd與Re相同或不同，為氫原子、羥基、C7-C13芳烷氧基、或可經羥基取代之C1-C6烷基，或者與該等所鄰接之氮原子一起形成可經胺基取代之4~10員之飽和或不飽和雜環式基、螺雜環式基或橋聯雜環式基。
Rd或Re所表示之「C7-C13芳烷氧基」較佳為苄氧基。
Rd或Re所表示之「可經羥基取代之C1-C6烷基」較佳為可經羥基取代之C1-C3烷基，更佳為甲基、羥基乙基。
Rd或Re與該等所鄰接之氮原子一起所形成之「可經胺基取代之4~ 10員之飽和雜環式基」中之「飽和雜環式基」較佳為具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性或二環性之4~10員之飽和雜環式基，更佳為具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性之5~6員之飽和雜環式基，尤佳為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌
Figure 106117994-A0305-02-0038-350
基、
Figure 106117994-A0305-02-0038-351
啉基。
Rd或Re與該等所鄰接之氮原子一起所形成之「可經胺基取代之4~10員之飽和或不飽和雜環式基」中之「不飽和雜環式基」較佳為具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性或二環性之5~10員之不飽和雜環式基，更佳為具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性之5~6員之不飽和雜環式基，尤佳為吡咯基。
Rd或Re與該等所鄰接之氮原子一起所形成之「螺雜環式基」較佳為單螺雜環式基，更佳為側氧基氮雜螺壬基胺甲醯基、氮雜螺辛基胺甲醯基。
Rd或Re與該等所鄰接之氮原子一起所形成之「橋聯雜環式基」較佳為二環系橋聯雜環式基，更佳為側氧基氮雜雙環辛基胺甲醯基。
R31所表示之「可經Rd及Re取代之胺基羰基」中之取代基Rd及Re較佳為相同或不同，為羥基、或C1-C6烷基， 或者與該等所鄰接之氮原子一起形成可經胺基取代的具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性之5~6員之飽和雜環式基、單螺雜環式基或二環系橋聯雜環式基。
R31所表示之「可經Rd及Re取代之胺基羰基」較佳為-CONH2基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、羥基胺基羰基、(C7-C13芳烷基)氧基胺基羰基、或環狀胺基羰基，更佳為-CONH2基、(單或二C1-C3烷基)胺基羰 基、羥基胺基羰基、苄氧基胺基羰基、吡咯啶-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、哌
Figure 106117994-A0305-02-0039-352
-1-基羰基、
Figure 106117994-A0305-02-0039-353
啉-4-基羰基、吖丁啶-1-基羰基、側氧基氮雜雙環辛基羰基、側氧基氮雜螺壬基羰基、氮雜螺辛基羰基，尤佳為-CONH2基、二甲基胺基羰基、或吡咯啶-1-基羰基。
R31所表示之「-S(=O)2Rf」中之Rf為胺基、C1-C6烷基、或4~10員之飽和雜環式基。
Rf所表示之C1-C6烷基較佳為C1-C3烷基，更佳為甲基。
Rf所表示之4~10員之飽和雜環式基較佳為具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性或二環性之4~10員之飽和雜環式基，更佳為具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性之5~6員之飽和雜環式基，尤佳為吡咯啶基、哌啶基、哌
Figure 106117994-A0305-02-0039-354
基。
R31所表示之「-S(=O)2Rf」較佳為胺基磺醯基、甲基磺醯基、或哌啶基磺醯基。
能夠於R3上進行取代之基R31較佳為鹵素原子、氰基、硝基、羧基、硫代醯胺基、C1-C6烷基(可經選自由鹵素原子、羥基、C1-C14醯基、C1-C14醯氧基、C2-C6炔基及C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基所組成之群中之基取代)、胺基(可經C1-C14醯基取代)、C3-C6環烷基(可經胺基取代)、C1-C6烷氧基(可經鹵素原子取代)、C2-C7烷氧基羰基、C1-C14醯基(可經鹵素原子取代)、C6-C14芳香族烴基(可經選自由鹵素原子、胺基及C1-C6烷氧基所組成之群中之基取代)、具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子之單環性或二環性之5~10員之不飽和雜環式基(可經選自由鹵素原子、側氧基及C1-C6烷基所組成之群中之基取代)、可經Rd及Re取代之胺基羰基(此處，Rd及Re相同或不同，為氫原子、羥基、C7-C13芳 烷氧基、或可經羥基取代之C1-C6烷基，或者與該等所鄰接之氮原子一起形成可經胺基取代的具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性或二環性之4~10員之飽和或不飽和雜環式基、螺雜環式基或橋聯雜環式基)、或-S(=O)2Rf(此處，該Rf為胺基、C1-C6烷基、或4~10員之飽和雜環式基)。
更佳為鹵素原子、氰基、硝基、羧基、硫代醯胺基、C1-C6烷基(可經選自由鹵素原子、羥基、C1-C14醯氧基、C2-C6炔基及C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基所組成之群中之基取代)、胺基、C3-C6環烷基(可經胺基取代)、C1-C6烷氧基(可經鹵素原子取代)、C2-C7烷氧基羰基、C1-C14醯基(可經鹵素原子取代)、C6-C10芳香族烴基(可經鹵素原子取代)、具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子之單環性或二環性之5~10員之不飽和雜環式基(可經選自由C1-C6烷基及側氧基所組成之群中之基取代)、-CONH2基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、羥基胺基羰基、(C7-C13芳烷基)氧基胺基羰基、環狀胺基羰基、胺基磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、或哌啶基磺醯基。
更佳為鹵素原子、胺基、C1-C6烷基(可經選自由鹵素原子及羥基所組成之群中之基取代)、C1-C6烷氧基(可經鹵素原子取代)、具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子之單環性之5或6員之不飽和雜環式基、-CONH2基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、或羥基胺基羰基。
更佳為鹵素原子、胺基、C1-C6烷氧基、或-CONH2基。
式(I)所表示之化合物中，於在R3上進行取代之基為2個以上、且在R3之芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，該等與所鍵結之碳原子一起所形成之「可具有取代基之4~8員之飽和或部分不飽和之烴環 或雜環」係縮合於該環、例如苯環之環。「可具有取代基之4~8員之飽和或部分不飽和之烴環或雜環」中之「4~8員之飽和或部分不飽和之烴環或雜環」較佳為碳數4~8之單環性之飽和或部分不飽和之烴環、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子之單環性之4~8員之飽和或部分不飽和雜環，更佳為具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性之4~6員之飽和或部分不飽和雜環，進而較佳為具有1或2個氧原子之單環性之6員之飽和或部分不飽和雜環。
「可經Rc取代之4~8員之飽和或部分不飽和之烴環或雜環」中之取代基Rc如上所述為鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基、C1-C14醯氧基、或C7-C13芳烷氧基，較佳為羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯氧基，更佳為羥基、或C1-C6烷基。於飽和或部分不飽和之烴環或雜環上進行取代之Rc之個數並無特別限定，較佳為1~3個。於取代基Rc之個數為2個以上之情形時，可為同種基亦可為不同種基。
「可經Rc取代之4~8員之飽和或部分不飽和之烴環或雜環」較佳為碳數4~8之單環性之飽和或部分不飽和之烴環(可經選自由鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基、C1-C14醯氧基及C7-C13芳烷氧基所組成之群中之基取代)、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子之單環性之4~8員之飽和或部分不飽和雜環(可經選自由鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基、C1-C14醯氧基及C7-C13芳烷氧基所組成之 群中之基取代)。
更佳為碳數4~8之單環性之飽和或部分不飽和之烴環(可經選自由鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基及C1-C14醯氧基所組成之群中之基取代)、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性之4~8員之飽和或部分不飽和雜環(可經選自由鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基及C1-C14醯氧基所組成之群中之基取代)。
更佳為具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性之4~6員之飽和或部分不飽和雜環(可經選自由羥基、胺基、側氧基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基胺基及C1-C14醯氧基所組成之群中之基取代)。
更佳為具有1或2個氧原子之單環性之6員之飽和或部分不飽和雜環(可經選自由羥基及C1-C6烷基所組成之群中之基取代)。
式(I)所表示之化合物中，於R3之芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時所形成之縮合環例如可列舉：
Figure 106117994-A0305-02-0042-355
唍環、二氫苯并
Figure 106117994-A0305-02-0042-356
環、二氫茚環、吲哚啉環、四氫喹
Figure 106117994-A0305-02-0042-357
啉環、二氫苯并二
Figure 106117994-A0305-02-0042-358
烷環、四氫萘環、四氫喹啉環、四氫異喹啉環、二氫苯并噻吩環、異吲哚啉環、二氫異苯并呋喃環、二氫苯并咪唑環等。
式(I)所表示之化合物中，R3較佳為C6-C14芳香族烴基、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性或二環性之5~10員之完全不飽和雜環式基，此處，於該R3可經R31取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原 子一起形成縮合於該環的碳數4~8之單環性之飽和或部分不飽和之烴環(可經選自由鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基、C1-C14醯氧基及C7-C13芳烷氧基所組成之群中之基取代)、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子之單環性之4~8員之飽和或部分不飽和雜環(可經選自由鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基、C1-C14醯氧基及C7-C13芳烷氧基所組成之群中之基取代)；R31為鹵素原子、氰基、硝基、羧基、硫代醯胺基、C1-C6烷基(可經選自由鹵素原子、羥基、C1-C14醯基、C1-C14醯氧基、C2-C6炔基及C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基所組成之群中之基取代)、胺基(可經C1-C14醯基取代)、C3-C6環烷基(可經胺基取代)、C1-C6烷氧基(可經鹵素原子取代)、C2-C7烷氧基羰基、C1-C14醯基(可經鹵素原子取代)、C6-C14芳香族烴基(可經選自由鹵素原子、胺基及C1-C6烷氧基所組成之群中之基取代)、具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子之單環性或二環性之5~10員之不飽和雜環式基(可經選自由鹵素原子、側氧基及C1-C6烷基所組成之群中之基取代)、可經Rd及Re取代之胺基羰基(此處，Rd及Re相同或不同，為氫原子、羥基、C7-C13芳烷氧基、或可經羥基取代之C1-C6烷基，或者與該等所鄰接之氮原子一起形成可經胺基取代的具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性或二環性之4~10員之飽和或不飽和雜環式基、螺雜環式基或橋聯雜環式基)、或-S(=O)2Rf(此處，該Rf為胺基、C1-C6烷基、或4~10員之飽和雜環式基)。
式(I)所表示之化合物中，R3更佳為C6-C10芳香族烴基、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性或二環性之5~10員之完全不飽和雜環式基，此處，於該R3可經R31取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的碳數4~8之單環性之飽和或部分不飽和之烴環(可經選自由鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基及C1-C14醯氧基所組成之群中之基取代)、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性之4~8員之飽和或部分不飽和雜環(可經選自由鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基及C1-C14醯氧基所組成之群中之基取代)；R31為鹵素原子、氰基、硝基、羧基、硫代醯胺基、C1-C6烷基(可經選自由鹵素原子、羥基、C1-C14醯氧基、C2-C6炔基及C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基所組成之群中之基取代)、胺基、C3-C6環烷基(可經胺基取代)、C1-C6烷氧基(可經鹵素原子取代)、C2-C7烷氧基羰基、C1-C14醯基(可經鹵素原子取代)、C6-C10芳香族烴基(可經鹵素原子取代)、具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子之單環性或二環性之5~10員之不飽和雜環式基(可經選自由C1-C6烷基及側氧基所組成之群中之基取代)、-CONH2基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、羥基胺基羰基、(C7-C13芳烷基)氧基胺基羰基、環狀胺基羰基、胺基磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、或哌啶基磺醯基。
式(I)所表示之化合物中，R3進而較佳為C6-C10芳香族烴基(此處， 於該C6-C10芳香族烴基可經R31取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性之4~6員之飽和或部分不飽和雜環(可經選自由羥基、胺基、側氧基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基胺基及C1-C14醯氧基所組成之群中之基取代))、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性之5~6員之完全不飽和雜環式基(可經選自由鹵素原子、可經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、-CONH2基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、吡咯啶-1-基羰基、
Figure 106117994-A0305-02-0045-359
啉-4-基羰基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基(nonanyl)、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基及8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基所組成之群中之基取代)；R31為鹵素原子、胺基、C1-C6烷基(可經選自由鹵素原子及羥基所組成之群中之基取代)、C1-C6烷氧基(可經鹵素原子取代)、具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子之單環性之5或6員之不飽和雜環式基、-CONH2基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、或羥基胺基羰基。
又，式(I)所表示之化合物中，R3尤佳為苯基(此處，於該苯基可經R31取代、且進而於苯環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的具有1或2個氧原子之單環性之6員之飽和或部分不飽和雜環(可經選自由羥基及C1-C6烷基所組成之群中之基取代))、或為吡啶基(可經-CONH2基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、或吡咯啶-1-基羰基取代)；R31為鹵素原子、胺基、C1-C6烷氧基、或-CONH2基。
式(I)所表示之化合物中，R4為氫原子、或C1-C6烷基。
R4所表示之「C1-C6烷基」較佳為C1-C3烷基，更佳為甲基。
R4較佳為氫原子、或甲基，更佳為氫原子。
式(I)所表示之本發明化合物中，作為適宜之化合物，可列舉以下者。
如下之化合物或其鹽，其中於式(I)中，X1為氧原子、或硫原子，X2為氧原子，X3為-NH-，X4為氫原子、或甲基，R1為-C(R11)(R12)-(此處，該R11與R12相同或不同，為氫原子、或C1-C6烷基)，R2為C6-C14芳香族烴基，此處，於該R2可經R21取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的碳數4~8之單環性之飽和或部分不飽和之烴環(可經C1-C6烷基取代)，R21為鹵素原子、氰基、C1-C6烷基(可經鹵素原子取代)、C3-C6環烷基、苯基(可經選自由鹵素原子及C1-C6烷氧基所組成之群中之基取代)、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性或二環性之5~10員之不飽和雜環式基(可經選自由鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、
Figure 106117994-A0305-02-0046-148
啉基、哌啶基及
Figure 106117994-A0305-02-0046-149
啉基羰基所組成之群中之基取代)，R3為C6-C10芳香族烴基、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性或二環性之5~10員之完全不飽和雜環式基，此 處，於該R3可經R31取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的碳數4~8之單環性之飽和或部分不飽和之烴環(可經選自由鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基及C1-C14醯氧基所組成之群中之基取代)、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性之4~8員之飽和或部分不飽和雜環(可經選自由鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基及C1-C14醯氧基所組成之群中之基取代)，R31為鹵素原子、氰基、硝基、羧基、硫代醯胺基、C1-C6烷基(可經選自由鹵素原子、羥基、C1-C14醯氧基、C2-C6炔基及C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基所組成之群中之基取代)、胺基、C3-C6環烷基(可經胺基取代)、C1-C6烷氧基(可經鹵素原子取代)、C2-C7烷氧基羰基、C1-C14醯基(可經鹵素原子取代)、C6-C10芳香族烴基(可經鹵素原子取代)、具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子之單環性或二環性之5~10員之不飽和雜環式基(可經選自由C1-C6烷基及側氧基所組成之群中之基取代)、-CONH2基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、羥基胺基羰基、(C7-C13芳烷基)氧基胺基羰基、環狀胺基羰基、胺基磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、或哌啶基磺醯基，R4為氫原子。
又，式(I)所表示之本發明化合物中，作為更適宜之化合物，可列舉以下者。
如下之化合物或其鹽，其中於式(I)中， X1為氧原子，X2為氧原子，X3為-NH-，X4為氫原子，R1為-C(R11)(R12)-(此處，該R11為C1-C6烷基，該R12為氫原子)，R2為C6-C10芳香族烴基，此處，於該R2可經R21取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的碳數5或6之單環性之飽和或部分不飽和之烴環(可經C1-C6烷基取代)，R21為鹵素原子、C1-C6烷基、或具有1~3個氮原子之單環性之5或6員之不飽和雜環式基(可經C1-C6烷基取代)，R3為C6-C10芳香族烴基(此處，於該C6-C10芳香族烴基可經R31取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性之4~6員之飽和或部分不飽和雜環(可經選自由羥基、胺基、側氧基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基胺基及C1-C14醯氧基所組成之群中之基取代))、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性之5~6員之完全不飽和雜環式基(可經選自由鹵素原子、可經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、-CONH2基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、吡咯啶-1-基羰基、
Figure 106117994-A0305-02-0048-150
啉-4-基羰基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基(nonanyl)、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基及8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基所組成之群中之基取代)， R31為鹵素原子、胺基、C1-C6烷基(可經選自由鹵素原子及羥基所組成之群中之基取代)、C1-C6烷氧基(可經鹵素原子取代)、具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子之單環性之5~6員之不飽和雜環式基、-CONH2基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、或羥基胺基羰基，R4為氫原子。
式(I)所表示之本發明化合物中，作為進而更適宜之化合物，可列舉以下者。
如下之化合物或其鹽，其中於式(I)中，X1為氧原子，X2為氧原子，X3為-NH-，X4為氫原子，R1為-C(R11)(R12)-(此處，該R11為甲基，該R12為氫原子)，R2為苯基、或萘基，此處，於該R2可經R21取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的碳數5或6之單環性之飽和或部分不飽和之烴環(可經C1-C6烷基取代)，R21為鹵素原子、或C1-C6烷基，R3為苯基(此處，於該苯基可經R31取代、且進而於苯環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的具有1或2個氧原子之單環性之6員之飽和或部分不飽和雜環(可經選自由羥基及C1-C6烷基所組成之群中之基取代))、或為吡啶基(可經-CONH2基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、或吡咯啶-1-基羰基取代)， R31為鹵素原子、胺基、C1-C6烷氧基、或-CONH2基，R4為氫原子。
作為特別適宜之本發明化合物，可列舉以下者。
(1)5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0050-152
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺
(2)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0050-153
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺
(3)5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0050-154
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺
(4)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0050-155
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺
(5)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(2-氟萘-1-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0050-156
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺
(6)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-乙基-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0050-157
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺
(7)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0050-158
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺
(8)5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0050-160
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺
(9)2-(N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0050-161
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-5-氯苯甲醯胺
(10)5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0050-162
二唑-2-基)丙基)-6-(吡咯啶-1-羰基)吡啶-2-磺醯胺
(11)5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0051-164
二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基-d3-
Figure 106117994-A0305-02-0051-165
唍-8-磺醯胺
(12)5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0051-166
二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基
Figure 106117994-A0305-02-0051-167
唍-8-磺醯胺
(13)N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0051-169
二唑-2-基)丙基)-5-氯-4-羥基-4-甲基
Figure 106117994-A0305-02-0051-170
唍-8-磺醯胺
(14)5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0051-171
二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基-d3-
Figure 106117994-A0305-02-0051-172
唍-8-磺醯胺
(15)5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0051-173
二唑-2-基)丙基)-4-羥基
Figure 106117994-A0305-02-0051-174
唍-8-磺醯胺
(16)3-氯-6-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0051-175
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-N,N-二甲基吡啶醯胺
(17)4-胺基-2-甲氧基-N-((1S,2R)-2-(8-甲基萘-1-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0051-176
二唑-2-基)丙基)苯磺醯胺
(18)4-胺基-N-((1S,2R)-2-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0051-177
二唑-2-基)丙基)-2-甲氧基苯磺醯胺
(19)5-氯-2-(((1S,2R)-甲基-d3-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0051-178
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺
其次，舉例說明本發明之化合物之製造方法。本發明之式(I)所表示之化合物例如可藉由下述製造法製造。但並不限定於此。
[化4]
Figure 106117994-A0305-02-0052-5
[式中，L1表示脫離基。其他記號與上述同義]
[A-1]
本步驟中，藉由使通式(1)所表示之化合物與R11MgHal所表示之格林納(Grignard)試劑等有機金屬試劑(3)進行反應，可製造通式(4)所表示之化合物。
Hal表示鹵素原子。
關於格林納試劑(3)之使用量，相對於化合物(1)，為0.8~20當量，較佳為1.0~10當量。反應溫度為-80℃~100℃，較佳為-78℃~50℃。反應時間為0.1~24小時，較佳為0.1~3小時。
本步驟中，藉由使通式(1)所表示之化合物與代替格林納試劑(3)之通常公知之還原劑進行反應，亦可製造通式(4)R11=H所表示之化合物。
作為所使用之還原劑，可例示：硼氫化鈉、硼氫化鋰、氫化鋰鋁、氫化二乙氧基鋁鋰、氫化三乙氧基鋁鋰、氫化三第三丁氧基鋁鋰、氫化鋁鎂、氫氯化鋁鎂、氫化鋁鈉、氫化三乙氧基鋁鈉、氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉、氫化二異丁基鋁(以下DIBAL-H)等，較佳為硼氫化鈉。
作為所使用之反應溶劑，只要為不會影響反應者，則並無特別限制，可例示：醚類(二***、四氫呋喃、1,4-二
Figure 106117994-A0305-02-0052-163
烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、醇類(甲醇、乙醇等)、水等，較佳為甲醇。
關於還原劑之使用量，相對於化合物(1)，為0.8~10當量，較佳為1~5當量。
反應溫度為0℃~溶劑之沸點溫度，較佳為0~40℃。反應時間為0.05~24小時，較佳為0.2~2小時。如此獲得之通式(4)所表示之化合物可藉由下述公知之分離精製方法進行單離精製或可不進行單離精製而供於下一步驟。
[A-2]
本步驟中，藉由使通式(2)所表示之化合物與通常公知之還原劑進行反應，可製造通式(4)所表示之化合物。
作為所使用之還原劑，可列舉硼氫化鈉。
作為所使用之反應溶劑，只要為不會影響反應者，則並無特別限制，可例示：醚類(二***、四氫呋喃、1,4-二
Figure 106117994-A0305-02-0053-179
烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、醇類(甲醇、乙醇、2-丙醇、第三丁醇、乙二醇等)、水等，較佳為甲醇或乙醇。
關於還原劑之使用量，相對於化合物(2)，為0.8~10當量，較佳為1~5當量。
反應溫度為0℃~溶劑之沸點溫度，較佳為0~40℃。反應時間為0.05~24小時，較佳為0.2~2小時。如此獲得之通式(4)所表示之化合物可藉由下述公知之分離精製方法進行單離精製或可不進行單離精製而供於下一步驟。
[A-3]
本步驟中，藉由使通式(4)所表示之化合物與鹵化劑或烴基磺醯鹵類進行反應，可製造通式(5)所表示之化合物。
作為L1所表示之脫離基，例如可列舉：氯原子、溴原子或碘原子等鹵素原子、甲基磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基、對甲苯基磺醯氧基等有機磺醯氧基。
作為所使用之反應溶劑，只要為不會影響反應者，則並無特別限制，可例示：醚類(二***、四氫呋喃、1,4-二
Figure 106117994-A0305-02-0054-180
烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳香族烴類(苯、甲苯、二甲苯、吡啶等)，較佳為醚類。
作為所使用之鹵化劑，可列舉：亞硫醯氯、草醯氯、五氯化磷、三氯化磷、亞硫醯溴、三溴化磷等。較佳為亞硫醯氯、三溴化磷。作為烴基磺醯鹵類，可列舉：甲磺醯氯、乙磺醯氯、對甲苯磺醯氯或苯磺醯氯等。
作為所使用之反應溶劑，只要為不會影響反應者，則並無特別限制，可例示：醚類(二***、四氫呋喃、1,4-二
Figure 106117994-A0305-02-0054-181
烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳香族烴類(苯、甲苯、二甲苯等)，較佳為二氯甲烷。
關於鹵化劑或烴基磺醯鹵類之使用量，相對於化合物(4)，為0.3當量~20當量，較佳為0.3當量~4當量。
反應溫度為-20℃~100℃，較佳為0℃~100℃。反應時間為通常0.01小時~200小時，較佳為0.5小時~24小時。如此獲得之通式(5)所表示之化合物可藉由下述公知之分離精製方法進行單離精製或可不進行單離精製而供於下一步驟。
[化5]
Figure 106117994-A0305-02-0055-6
[式中之記號與上述同義]
[B-1]
本步驟中，藉由使通式(1)或(5)所表示之化合物與能夠容易地獲得之化合物(6)所表示之化合物於鹼存在下進行反應，可製造通式(7)所表示之鎳錯合物。
作為所使用之反應溶劑，只要為不會影響反應者，則並無特別限制，可例示：醚類(二***、四氫呋喃、1,4-二
Figure 106117994-A0305-02-0055-182
烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳香族烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族烴類(己烷、戊烷、環己烷等)、腈類(乙腈、丙腈等)、醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺(以下亦稱為DMF)、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等有機溶劑或該等之混合物，較佳為DMF。
作為所使用之鹼，例如可例示：三乙基胺、三丙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基
Figure 106117994-A0305-02-0055-360
啉、吡啶、二甲吡啶、三甲吡啶等有機胺類，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬鹽，甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等鹼金屬烷氧化物，二異丙基醯胺鋰等醯胺鋰系之強鹼，六甲基二矽氮烷鋰、六甲基二矽氮烷鈉、六甲基二矽氮烷鉀等六甲基二矽氮烷系之強鹼等，較佳為氫氧化鈉、氫氧化鉀、第 三丁醇鉀等。
關於鹼之使用量，相對於化合物(6)，通常為0.1~100當量，較佳為1~20當量。
關於化合物(1)或(5)之使用量，相對於化合物(6)，為0.5~10當量，較佳為1~5當量。
反應溫度為-80~50℃，較佳為-60~40℃。反應時間為0.2~24小時，較佳為0.5~6小時。上述製造方法中進行反應時之壓力並無特別限定，例如可設為約0.1~10氣壓。如此獲得之通式(7)所表示之鎳錯合物可藉由下述公知之分離精製方法進行單離精製或可不進行單離精製而供於下一步驟。
[B-2]
本步驟中，藉由使通式(7)所表示之鎳錯合物或其鹽與酸進行反應，可製造通式(8)所表示之胺基酸。
作為所使用之酸，並無特別限定，只要為公知之酸即可。作為酸，可為無機酸或亦可為有機酸。作為無機酸，例如可列舉：鹽酸、硝酸、硫酸、過氯酸等無機酸等。作為有機酸，例如可列舉：乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、草酸、丙酸、丁酸、戊酸等。較佳為鹽酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸，更佳為鹽酸、甲磺酸。
關於酸之使用量，並無特別限定，相對於通式(7)所表示之鎳錯合物，通常可設為0.1~50當量，較佳為設為0.3~10當量。
所使用之溶劑較佳為醇，更佳為使用甲醇、乙醇。
作為反應溫度，通常為0℃~100℃即可，較佳為40~80℃。作為反應時間，通常為0.1~72小時即可，較佳為0.1~10小時。上述製造方法中 進行反應時之壓力並無特別限定，例如可設為0.1~10氣壓。如此獲得之通式(8)所表示之胺基酸可藉由下述公知之分離精製方法或藉由進行保護與去保護之轉換而進行單離精製，或者可不進行單離精製，而供於下一步驟。
Figure 106117994-A0305-02-0057-7
[式中之記號與上述同義]
[C-1]
本步驟中，使用通式(9)所表示之化合物與通常公知之還原劑而可製造通式(10)所表示之化合物。
作為還原劑，可列舉：氫化三(乙氧基)鋁鋰、硼氫化三(第二丁基)鋰、DIBAL-H等，較佳為DIBAL-H。
關於還原劑之使用量，相對於化合物(9)，通常為1~10當量，較佳為2.0~10當量。
作為所使用之溶劑，可列舉：醚系溶劑(四氫呋喃、1,4-二
Figure 106117994-A0305-02-0057-183
烷等)、非質子性極性溶劑(N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙腈等)、鹵系溶劑(二氯甲烷、氯仿等)、芳香族烴系溶劑(甲苯、二甲苯等)或該等之混合溶劑，較佳為二氯甲烷。
反應溫度為-100℃~50℃，較佳為-100~10℃。反應時間為0.1~24小時，較佳為0.2~5小時。
上述製造方法中進行反應時之壓力並無特別限定，例如可設為約0.1~10氣壓。
如此獲得之通式(10)所表示之化合物可藉由下述公知之分離精製方法進行單離精製或可不進行單離精製而供於下一步驟。
再者，通式(9)所表示之化合物可藉由依據文獻記載之方法(國際公開WO2011/071565號公報)之方法、或視需要將參考例‧實施例記載之方法等適當組合而製造。
[C-2]
本步驟中，藉由使上述通式(10)所表示之化合物與氰化劑及氨進行反應，可製造上述通式(11)所表示之化合物。
作為所使用之氰化劑，例如可列舉：氰化氫、金屬氰化物、氰醇化合物、醯基氰化物、鹵化氰等。金屬氰化物包括例如氰化鈉、氰化鉀等鹼金屬之氰化物，氰化鈣等鹼土金屬之氰化物，氰化銅等過渡金屬之氰化物等。較佳為氰化鉀。
作為本步驟中使用之氨，可使用氨氣、液氨或氨水溶液之任意者，就無需複雜之反應裝置之方面而言，較理想為氨水溶液。
作為所使用之溶劑，只要為不會影響反應者，則並無特別限制，可列舉：醚系溶劑(四氫呋喃、1,4-二
Figure 106117994-A0305-02-0058-184
烷等)、非質子性極性溶劑(N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙腈等)、鹵系溶劑(二氯甲烷、氯仿等)、甲苯等芳香族烴系溶劑、醇系溶劑(甲醇、乙醇等)、水或該等之混合溶劑，較佳為水與甲醇之混合溶劑。
關於所使用之氰化劑之使用量，相對於化合物(10)，通常為1~10當量，較佳為2.0~5.0當量。作為反應所使用之氨量，相對於化合物(10)， 較佳為設為1.5~10當量，更佳為設為1.8~2.5當量。又，視需要添加氯化銨。關於使用量，相對於化合物(10)，通常為0.2~2.0當量，較佳為0.1~0.5當量。
反應溫度為-100℃~100℃，較佳為0~60℃。反應時間為0.1~24小時，較佳為0.2~5小時。上述製造方法中進行反應時之壓力並無特別限定，例如可設為約0.1~10氣壓。如此獲得之通式(11)所表示之化合物可藉由下述公知之分離精製方法進行單離精製或可不進行單離精製而供於下一步驟。
[C-3]
本步驟中，可藉由與[B-2]相同之方法由上述通式(11)所表示之化合物而製造上述通式(12)所表示之化合物。如此獲得之通式(12)所表示之化合物可藉由下述公知之分離精製方法進行單離精製或可不進行單離精製而供於下一步驟。以下，以通式(12)為例說明通式(8)與(12)所表示之化合物之後步驟。
又，本步驟中，R1及R2可進行保護‧去保護或可轉變為相當於本發明之結構。
[化7]
Figure 106117994-A0305-02-0060-8
[式中，L2表示脫離基。其他記號與上述同義]
[D-1]
本步驟中，藉由使通式(12)所表示之胺基酸與通式(13)所表示之磺醯鹵於鹼存在下進行反應，可製造通式(14)所表示之羧酸。
作為所使用之鹼，可例示：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬鹽或三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基
Figure 106117994-A0305-02-0060-185
啉、吡啶、二甲吡啶、三甲吡啶等有機胺類，較佳為三乙基胺。
作為所使用之反應溶劑，只要為不會影響反應者，則並無特別限制，可列舉：醚類(二***、四氫呋喃、1,4-二
Figure 106117994-A0305-02-0060-186
烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳香族烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族烴類(己烷、戊烷、環己烷等)、腈類(乙腈、丙腈等)、醯胺類(DMF、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等)有機溶劑、水等。該等溶劑可以適宜比率混合使用。
鹼及胺之當量數分別為0.5~10當量，較佳為1.0~5.0當量。
作為磺醯鹵之使用量，根據通式(12)所表示之化合物而適當設定，並無特別限定，相對於通式(12)所表示之化合物，通常較佳為設為1.0~5.0當量左右，更佳為設為1.0~2.5當量左右。
作為反應溫度，根據通式(12)所表示之化合物而適當設定，並無特別限定，例如為-20~70℃，較佳為設為0~40℃。反應時間通常為0.1~24小時，較佳為0.2~6.0小時。如此獲得之通式(14)所表示之化合物可藉由下述公知之分離精製方法進行單離精製或可不進行單離精製而供於下一步驟。
再者，通式(13)所表示之化合物可藉由依據文獻記載之方法(Tetrahedoron Lett.51,418-421(2010))之方法、或視需要將參考例‧實施例記載之方法等適當組合而製造。
[D-2]
本步驟中，藉由使通式(14)所表示之羧酸與縮合劑及肼進行反應，可製造通式(15)所表示之化合物。或者亦可藉由以相同之方式使通式(14)所表示之羧酸與具有適宜保護基之肼衍生物反應後，進行脫去保護基之反應而製造。
作為縮合劑，例如可列舉：1,1'-羰基二咪唑(以下記為CDI)、二環己基碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽等，較佳為CDI。
作為所使用之溶劑，只要為不會影響反應者，則並無特別限制，例如可列舉：醚類(二***、四氫呋喃、1,4-二
Figure 106117994-A0305-02-0061-187
烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳香族烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族烴類(己烷、戊烷、環己烷等)、腈類(乙 腈、丙腈等)、醯胺類(DMF、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等有機溶劑，該等可單獨使用或混合使用。
關於縮合劑之使用量，相對於通式(14)所表示之化合物，通常為1~50當量，較佳為設為1~5當量左右。關於肼之使用量，相對於通式(14)所表示之化合物，通常為1~100當量，較佳為設為1~5當量左右。作為鹼，例如可列舉：三乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、二氮雜雙環十一烯等有機鹼類。
反應溫度為-20~80℃，較佳為設為0~40℃。反應時間通常為0.05~24小時，較佳為更佳為設為0.05~6小時。如此獲得之通式(15)所表示之化合物可藉由下述公知之分離精製方法進行單離精製或可不進行單離精製而供於下一步驟。
[D-3]
本步驟中，藉由使通式所表示之化合物(15)與醯化劑發生作用而進行環化，而可製造本發明之通式所表示之化合物(16)。
作為醯化劑，例如可列舉：氯甲酸異丁酯、CDI、碳醯氯、三碳醯氯等，較佳為CDI。作為鹼，例如可列舉：三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、二氮雜雙環十一烯等有機鹼等。
關於醯化劑之使用量，相對於通式(15)所表示之化合物，通常較佳為設為1~50當量左右，更佳為設為1~5當量左右。
作為所使用之溶劑，只要為不會影響反應者，則並無特別限制，例如可列舉：醚類(二***、四氫呋喃、1,4-二
Figure 106117994-A0305-02-0062-188
烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳香族烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族烴類(己烷、戊烷、環己烷等)、腈類(乙 腈、丙腈等)、醯胺類(DMF、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等)有機溶劑，該等可單獨使用或混合使用。
反應溫度為-20~80℃，較佳為設為0~50℃。反應時間通常為0.5~24小時，較佳為0.5~8小時。如此獲得之本發明之通式(16)所表示之化合物可藉由下述公知之分離精製方法進行單離精製。
再者，本發明之通式(16)所表示之化合物亦可藉由如下方式合成：1)首先利用通常公知之適宜保護基對通式(12)所表示之胺基酸之胺基進行保護，2)利用與[D-2]相同之方法將羧酸部位轉化為
Figure 106117994-A0305-02-0063-361
二唑酮環，3)利用通常公知之方法進行去保護，4)利用與[D-1]相同之方法進行磺醯胺化。
Figure 106117994-A0305-02-0063-10
[式中，記號與上述同義]
[E-1]
本步驟中，藉由使通式(15)所表示之化合物與二硫化碳進行反應，可製造本發明之通式(17)所表示之化合物。
作為本反應中使用之鹼，例如可列舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬鹽、三乙基胺等有機胺類、甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等鹼金屬烷氧化物、二異丙基醯胺鋰等金屬醯胺類等，較佳為氫氧化鉀。
關於鹼之使用量，相對於通式(15)所表示之化合物，通常為1~20當量，較佳為1~5當量。關於二硫化碳之使用量，相對於通式(15)所表示之化合物，通常為1~20當量，較佳為1~5當量。
作為所使用之溶劑，只要為不會影響反應者，則並無特別限制，例如可列舉：醇類(甲醇、乙醇、丙醇)、醚類(二***、四氫呋喃、1,4-二
Figure 106117994-A0305-02-0064-189
烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳香族烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族烴類(己烷、戊烷、環己烷等)、醯胺類(DMF、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等有機溶劑、水等，該等可單獨使用或混合使用。
反應溫度為0~150℃，較佳為設為20~100℃。反應時間通常為0.5~24小時，較佳為1.0~12小時。如此獲得之本發明之通式(17)所表示之化合物可藉由下述公知之分離精製方法進行單離精製。
Figure 106117994-A0305-02-0064-11
[式中，記號與上述同義]
[F-1]
本步驟中，藉由使通式(14)所表示之化合物於與硫胺脲進行縮合反應之同時使之環化，可製造本發明之通式(18)所表示之化合物。
作為縮合劑，例如可列舉：CDI、二環己基碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽等，較佳為1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽。
作為所使用之溶劑，只要為不會影響反應者，則並無特別限制，例如可列舉：醚類(二***、四氫呋喃、1,4-二
Figure 106117994-A0305-02-0065-190
烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳香族烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族烴類(己烷、戊烷、環己烷等)、腈類(乙腈、丙腈等)、醯胺類(DMF、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等有機溶劑，該等可單獨使用或混合使用。
關於縮合劑之使用量，相對於通式(14)所表示之化合物，通常為1.0~50當量，較佳為設為1~5當量左右。關於硫胺脲之使用量，相對於通式(14)所表示之化合物，通常為1~100當量，較佳為設為1.0~5.0當量左右。作為鹼，例如可列舉：三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、二氮雜雙環十一烯等有機鹼類。
反應溫度為-20~180℃，較佳為設為0~100℃。反應時間通常為0.05~24小時，較佳為更佳為設為0.05~6小時。如此獲得之本發明之通式(18)所表示之化合物可藉由下述公知之分離精製方法進行單離精製。
[化10]
Figure 106117994-A0305-02-0066-12
[式中，記號與上述同義]
[G-1]
本步驟中，藉由使通式(14)所表示之羧酸與縮合劑及氨進行反應，可製造通式(19)所表示之化合物。
作為縮合劑，例如可列舉：1,1'-羰基二咪唑(以下記為CDI)、二環己基碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽等，較佳為CDI。
作為所使用之溶劑，只要為不會影響反應者，則並無特別限制，例如可列舉：醚類(二***、四氫呋喃、1,4-二
Figure 106117994-A0305-02-0066-191
烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳香族烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族烴類(己烷、戊烷、環己烷等)、腈類(乙腈、丙腈等)、醯胺類(DMF、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等有機溶劑，該等可單獨使用或混合使用。
關於縮合劑之使用量，相對於通式(14)所表示之化合物，通常為1~50當量，較佳為設為1~5當量左右。氨係以水溶液或鹽酸鹽之形式使 用，關於其使用量，相對於通式(14)所表示之化合物，通常為1~100當量，較佳為設為1.0~5.0當量左右。作為鹼，例如可列舉：三乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、二氮雜雙環十一烯等有機鹼類。
反應溫度為-20~80℃，較佳為設為0~40℃。反應時間通常為0.05~24小時，較佳為更佳為設為0.05~6小時。如此獲得之通式(19)所表示之化合物可藉由下述公知之分離精製方法進行單離精製或可不進行單離精製而供於下一步驟。
[G-2]
本步驟中，可由通式(19)所表示之醯胺化合物而製造通式(20)所表示之腈化合物。
作為脫水劑，例如可列舉：草醯氯、亞硫醯氯、三聚氰醯氯等，較佳為三聚氰醯氯。
作為所使用之溶劑，只要為不會影響反應者，則並無特別限制，例如可列舉：醚類(二***、四氫呋喃、1,4-二
Figure 106117994-A0305-02-0067-192
烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳香族烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族烴類(己烷、戊烷、環己烷等)、腈類(乙腈、丙腈等)、醯胺類(DMF、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等有機溶劑，該等可單獨使用或混合使用。
關於脫水劑之使用量，相對於通式(19)所表示之化合物，通常為1~50當量。
反應溫度為-20~80℃，較佳為設為0~40℃。反應時間通常為0.05~24小時，較佳為更佳為設為0.05~3小時。如此獲得之通式(20)所表示之化合物可藉由下述公知之分離精製方法進行單離精製或可不進行單離精 製而供於下一步驟。
[G-3]
本步驟中，使由通式(20)所表示之腈加成羥基胺而獲得之醯胺肟化合物與醯化劑發生作用後，藉由加熱進行環化反應，可製造通式(21)所表示之化合物。
關於獲得醯胺肟體之反應中所使用之羥基胺之使用量，相對於通式(20)所表示之化合物，通常為1~50當量。
作為所使用之溶劑，只要為不會影響反應者，則並無特別限制，例如可列舉：醚類(二***、四氫呋喃、1,4-二
Figure 106117994-A0305-02-0068-193
烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳香族烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族烴類(己烷、戊烷、環己烷等)、腈類(乙腈、丙腈等)、醯胺類(DMF、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等有機溶劑，該等可單獨使用或混合使用。
反應溫度為-20~100℃，較佳為設為0~60℃。反應時間通常為0.05~3天，較佳為更佳為設為0.05~12小時。如此獲得之醯胺肟化合物可藉由下述公知之分離精製方法進行單離精製或可不進行單離精製而供於下一步驟。
作為對應於醯胺肟體之醯化劑，例如可列舉：氯甲酸2-乙基己酯、CDI、碳醯氯、三碳醯氯等，較佳為氯甲酸2-乙基己酯。作為鹼，例如可列舉：三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、二氮雜雙環十一烯等有機鹼等。
關於醯化劑之使用量，相對於醯胺肟化合物，通常較佳為設為1~50當量左右，更佳為設為1~3當量左右。
作為所使用之溶劑，只要為不會影響反應者，則並無特別限制，例如可列舉：醚類(二***、四氫呋喃、1,4-二
Figure 106117994-A0305-02-0069-194
烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳香族烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族烴類(己烷、戊烷、環己烷等)、腈類(乙腈、丙腈等)、醯胺類(DMF、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等)有機溶劑，該等可單獨使用或混合使用，亦於反應過程中進行置換。
與醯化劑之反應溫度為-20~80℃，較佳為設為0~40℃。反應時間通常為0.5~24小時，較佳為0.5~3小時。又，針對所獲得之醯基體的環化反應之反應溫度為0~150℃，較佳為設為0~120℃。反應時間通常為0.5~24小時，較佳為0.5~12小時。如此獲得之本發明之通式(21)所表示之化合物可藉由下述公知之分離精製方法進行單離精製。
本發明之式(I)所表示之化合物及其中間物可藉由例如再結晶、晶化、蒸餾、管柱層析等公知之分離精製方法進行單離精製。本發明化合物及合成中間物通常藉由公知方法而能夠形成其藥理學上容許之鹽，又，能夠相互轉化。
於本發明化合物存在光學異構物、立體異構物、互變異構物、旋轉異構物之情形時，本發明化合物包括各異構物及混合物。例如於本發明化合物存在光學異構物之情形時，只要無特別說明，本發明化合物包括外消旋體及自外消旋體分割出之光學異構物。該等異構物可藉由原本公知之合成方法、分離方法(濃縮、溶劑萃取、管柱層析、再結晶等)而分別以單一化合物之形式獲得。本發明化合物中，例如於X1=氧原子、X2=氧原子、X3=NH之情形時，存在以下所示之互變異構物，本發明包括各異構物。
Figure 106117994-A0305-02-0070-13
本發明化合物或其鹽可為非晶(amorphous)，亦可為結晶，本發明化合物或其鹽既包括單晶，亦包括多晶混合物。
結晶可藉由應用原本公知之結晶化法進行結晶化而製造。
又，本發明化合物或其鹽可為溶劑合物(例如水合物等)，亦可為非溶劑合物，本發明化合物或其鹽包括該兩者。本發明化合物或其鹽亦包括經同位元素(例如氘、3H、14C、35S、125I等)等標記之化合物。
本發明亦包括本發明化合物或其鹽之前藥，該前藥係指於活體內之生理條件下經過由酶或胃酸等引起之反應而轉化為本發明化合物或其鹽之化合物，即為發生酶性氧化、還原、水解等而變為本發明化合物或其鹽之化合物、於胃酸等之作用下發生水解等而變為本發明化合物或其鹽之化合物。又，本發明化合物或其鹽之前藥亦可為於如廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷 分子設計 第163頁至198頁所記載之生理條件下變為本發明化合物或其鹽者。
所謂本發明化合物之鹽意指藥學上容許之鹽。
本發明化合物或其鹽對RNR具有抑制活性。本發明化合物或其鹽藉由其優異之RNR抑制活性及不會與金屬離子螯合之結構，而不會引起基於對鐵離子要求性蛋白質之脫靶作用的副作用，作為用以預防或治療RNR相關疾病之醫藥有用。所謂「RNR相關疾病」，可列舉藉由使RNR其功能缺 失、對其功能加以抑制及/或阻礙而可實現發病率之降低、症狀之緩解、緩和、及/或治癒的疾病。作為此種疾病，例如可例示惡性腫瘤。成為對象之惡性腫瘤並無特別限制，可列舉：頭頸部癌、消化系統癌(食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝癌、膽道癌(膽囊‧膽管癌等)、胰腺癌、結腸直腸癌(結腸癌、直腸癌等)、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌、間皮瘤等)、乳癌、生殖器癌(卵巢癌、子宮癌(子宮頸癌、子宮體癌等)等)、泌尿系統癌(腎癌、膀胱癌、***癌、睾丸腫瘤等)、造血系統腫瘤(白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤等)、骨‧軟組織腫瘤、皮膚癌、腦腫瘤等。
本說明書中，「RNR」包括人類或非人類之RNR，較佳為人類RNR。
因此，本發明提供一種RNR抑制劑，其含有本發明化合物或其鹽作為有效成分。又，本發明提供一種本發明化合物或其鹽之用途，其用於製造RNR抑制劑。又，本發明提供一種本發明化合物或其鹽之用途，其係用作RNR抑制劑。又，本發明提供一種本發明化合物或其鹽，其用於作為RNR抑制劑而使用。
進而於另一實施形態中，本發明提供一種醫藥，其含有本發明化合物或其鹽作為有效成分。又，本發明提供一種本發明化合物或其鹽之用途，其用於製造醫藥。又，本發明提供一種本發明化合物或其鹽之用途，其係用作醫藥。又，本發明提供一種本發明化合物或其鹽，其用於作為醫藥而使用。
進而於另一實施形態中，本發明提供一種醫藥組合物，其含有本發明化合物或其鹽、及藥學上容許之載體。
於較佳實施形態中，上述醫藥或醫藥組合物為RNR相關疾病之治療劑，於更佳實施形態中，上述醫藥或醫藥組合物為抗腫瘤劑。
進而於另一實施形態中，本發明提供一種RNR活性抑制方法，其包括對對象投予有效量之本發明化合物或其鹽。又，本發明提供一種RNR相關疾病之治療方法，其包括對對象投予有效量之本發明化合物或其鹽。於較佳實施形態中，RNR相關疾病之治療方法為腫瘤之治療方法。該治療方法中，作為對象，可列舉需要該方法之人類或非人類動物。
於將本發明化合物或其鹽作為醫藥而使用時，視需要調配藥學上容許之載體，根據預防或治療目的而可採用各種投予形態，作為該形態，例如可為經口劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、吸入劑、貼附劑等任意形態。本發明化合物或其鹽具有優異之經口吸收性，故較佳為經口劑。該等投予形態分別可藉由業者公知慣用之製劑方法製造。
作為藥學上容許之載體，可使用作為製劑素材所慣用之各種有機或無機載體物質，固形製劑時以賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑等形式調配，液狀製劑時以溶劑、溶解輔助劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、舒緩劑等形式調配。又，視需要亦可使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、矯味‧矯臭劑、穩定化劑等製劑添加物。
關於藥學上容許之載體及製劑添加物，一般而言，例如作為賦形劑，可列舉：乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、微晶纖維素、矽酸等；作為結合劑，可列舉：水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠液、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基澱粉、甲基纖維素、乙基纖維素、蟲膠、磷酸鈣、聚乙烯吡咯啶酮等；作為崩解劑，可列舉：乾燥澱粉、海藻酸鈉、瓊脂末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、乳糖等；作為潤滑劑，可列舉：精製滑石、硬脂酸鹽、硼砂、聚乙二醇等；作為著色劑，可列舉：氧化鈦、氧化鐵等； 作為矯味‧矯臭劑，可列舉：白糖、橙皮、檸檬酸、酒石酸等。
於製備經口用固形製劑之情形時，可對本發明化合物添加賦形劑，視需要添加結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味‧矯臭劑等後，藉由常規方法製造錠劑、包衣錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。
於製備注射劑之情形時，可對本發明化合物添加pH調節劑、緩衝劑、穩定化劑、等張劑、局部麻醉劑等，藉由常規方法製造皮下、肌肉內及靜脈內用注射劑。
上述各投予單位形態中應調配之本發明化合物之量根據需應用其之患者之症狀、或其劑形等而非固定，一般而言，較理想為於一投予單位形態下，經口劑時約0.05~1000mg，注射劑時約0.01~500mg，栓劑時約1~1000mg。
又，具有上述投予形態之藥劑之每日投予量根據患者之症狀、體重、年齡、性別等存在差異，不可一概而論，作為本發明化合物，通常成人(體重50kg)每日約投予0.05~5000mg、較佳為0.1~2000mg即可，較佳為1日1次或分2~3次左右投予。
[實施例]
以下列舉實施例及試驗例而更詳細地說明本發明，但本發明並不受該等實施例之限制。
實施例中所用之各種試劑只要無特別記載，則使用市售品。矽膠管柱層析係使用Biotage製造之SNAP-ULTRA(註冊商標)Silica Prepacked Column，又，逆相矽膠管柱層析係使用Biotage製造之SNAP KP-C18-HS(註冊商標)Silica Prepacked Column。逆相分取HPLC管柱層析係於下述條件下實施。適當設定注入量與梯度而實施。
管柱：YMC-Actus Triart C18，30×50mm，5μm
UV檢測：254nm
管柱流速：40mL/min
流動相：水/乙腈(0.1%甲酸)
注入量：1.0mL
梯度：水/乙腈(10~90%)
NMR圖譜係使用AL400(400MHz；日本電子(JEOL))、或Mercury400(400MHz；Agilent Technologies)，於重溶劑中包含四甲基矽烷之情形時使用四甲基矽烷作為內部基準，於其以外之情形時使用NMR溶劑作為內部基準而進行測定，總δ值係以ppm表示。又，LCMS(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry，液相色譜質譜分析)譜係使用Waters製造之ACQUITY SQD(四極型)於下述條件下測定。
管柱：Waters製造之ACQUITY UPLC(註冊商標)BEH C18，2.1×50mm，1.7μm
MS檢測：ESI負(negative)
UV檢測：254及280nm
管柱流速：0.5mL/min
流動相：水/乙腈(0.1%甲酸)
注入量：1μL
梯度(table 1)
Figure 106117994-A0305-02-0074-14
Figure 106117994-A0305-02-0075-15
簡寫符號之含義如下。
s：單峰
d：雙峰
t：三重峰
q：四重峰
dd：雙二重峰
dt：雙三重峰
td：三二重峰
tt：三三重峰
ddd：雙雙二重峰
ddt：雙雙三重峰
dtd：雙三二重峰
tdd：三雙二重峰
m：多重峰
br：寬峰
brs：寬單峰
DMSO-d6：氘化二甲基亞碸
CDCl3：氘氯仿
CD3OD：氘甲醇
CDI：1,1'-羰基二咪唑
DAST：三氟化N,N-二乙基胺基硫
DIBAL-H：氫化二異丁基鋁
DMF：二甲基甲醯胺
DMSO：二甲基亞碸
THF：四氫呋喃
WSC=EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺
HOBt：1-羥基苯并***
參考例A1 2-(1-溴乙基)-1-氟-3,4-二甲基苯
Figure 106117994-A0305-02-0076-16
(步驟1)1-(6-氟-2,3-二甲基苯基)乙醇
於0℃下向6-氟-2,3-二甲基苯甲醛(22.0g)之THF溶液(300mL)中滴加溴化甲基鎂之二***溶液(3.0M，70mL)後，將反應液於室溫下攪拌1小時。於冰浴下滴加飽和氯化銨水溶液(150mL)，添加乙酸乙酯(200mL)，使之分層。依序利用鹽酸(1M，200mL)、水(200mL)及飽和食鹽水(200mL)清洗有機層後，利用無水硫酸鎂使之乾燥，於減壓下濃縮，藉此獲得1-(6-氟-2,3-二甲基苯基)乙醇(23.7g)。
(步驟2)
於0℃下向上述步驟1中獲得之1-(6-氟-2,3-二甲基苯基)乙醇(23.7g)之氯仿溶液(120mL)中滴加三溴化磷(26.5mL)，將反應液於0℃下攪拌30分鐘。將反應液添加至經冰浴冷卻之飽和碳酸氫鈉水溶液(1L)中。對混合液添加氯仿(500mL)後，使之分層，依序利用水(200mL)及飽和食鹽 水(200mL)清洗有機層。利用無水硫酸鎂使有機層乾燥，於減壓下濃縮，藉此獲得標題化合物(29.5g)。
參考例A2~A41
和參考例A1步驟1、2同樣地，使作為起始物質之醛與溴化甲基鎂反應後，與三溴化磷反應，藉此獲得以下所示之參考例A2~A41之化合物。其中，關於參考例A40及A41之化合物，分別使用溴化乙基鎂及碘化甲基-d3-鎂代替溴化甲基鎂，按照相同之程序製造。
Figure 106117994-A0305-02-0078-18
Figure 106117994-A0305-02-0079-19
Figure 106117994-A0305-02-0080-20
參考例B1 2-(1-溴乙基)-4-乙基-1-氟-3-甲基苯
[化13]
Figure 106117994-A0305-02-0081-21
(步驟1)2-溴-3-乙基-6-氟苯甲醛
於-78℃下向2-溴-1-乙基-4-氟苯(14.4g)之THF溶液(150mL)中滴加二異丙基醯胺鋰之THF溶液(1.5M，54mL)。將反應液攪拌30分鐘後，添加DMF(6.5mL)，進而攪拌20分鐘。於反應液中依序滴加水(50mL)、鹽酸(6M，50mL)，利用己烷(100mL)進行2次萃取。利用飽和食鹽水(50mL)將所收集之有機層清洗2次，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮，藉此獲得2-溴-3-乙基-6-氟苯甲醛(14.5g)。
(步驟2)3-乙基-6-氟-2-甲基苯甲醛
向上述步驟1中獲得之2-溴-3-乙基-6-氟苯甲醛(14.5g)之1,4-二
Figure 106117994-A0305-02-0081-195
烷溶液(200mL)中添加水(90mL)、磷酸三鉀(32.0g)、甲基硼酸(6.4g)、[雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(1.75g)，使反應液於110℃下進行2小時之加熱回流。將反應液靜置冷卻至室溫，添加己烷(90mL)後，進而攪拌2小時。使反應液經矽藻土過濾後，利用己烷清洗殘渣，其後使濾液分層。利用飽和食鹽水(100mL)清洗有機層2次，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得3-乙基-6-氟-2-甲基苯甲醛(8.4g)。
(步驟3)
依據參考例A1步驟1、2之方法，使用上述步驟2中獲得之3-乙基-6-氟-2-甲基苯甲醛(8.4g)，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物。
參考例B2~B6
依據參考例B1步驟1、2及參考例A1步驟1、2之方法，合成以下所示之參考例B2~B5之化合物。又，依據參考例B1步驟1、參考例A1步驟1、2之方法，合成參考例B6之化合物。
Figure 106117994-A0305-02-0082-22
參考例C1 7-(1-氯乙基)-1-甲基-2,3-二氫-1H-茚
Figure 106117994-A0305-02-0082-23
向1-(3-甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)乙酮(1.0g)之甲醇溶液(5.0mL)中添加硼氫化鈉(261mg)，將反應液於室溫下攪拌30分鐘。將反應液添加至水(10mL)後，利用乙酸乙酯(20mL)進行2次萃取。利用飽和食鹽水(20 mL)清洗所收集之有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。使所獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(5.0mL)，於室溫下添加亞硫醯氯(2.0mL)，將反應液於50℃下攪拌30分鐘。於反應液中添加水，利用乙酸乙酯(20mL)進行2次萃取。利用飽和食鹽水(20mL)清洗所收集之有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮，藉此獲得標題化合物(1.1g)。
參考例C2~C4
依據參考例C1之方法，合成以下所示之參考例C2~C4之化合物。
Figure 106117994-A0305-02-0083-25
參考例D1 (2S,3R)-2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸
Figure 106117994-A0305-02-0083-26
向(S)-2-[鄰[(N-苄基脯胺醯基)胺基]苯基]-亞苄基胺基-乙酸酯(2-)-N,N,N-鎳(II)(14.5g)之DMF溶液(50mL)中滴加參考例A1中獲得之2-(1-溴乙基)-1-氟-3,4-二甲基苯(14.0g)之DMF溶液(50mL)，於0℃下添加氫氧化鉀(16.3g)，以同溫度攪拌1小時。於反應液中添加飽和氯化銨溶液(50mL)及乙酸乙酯(50mL)而使之分層，利用乙酸乙酯(50mL)對水層進行2次萃取。依序利用水(50mL)、飽和食鹽水(50mL)清洗所收集之有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)精製殘渣。使所獲得之化合物溶解於甲醇(120mL)，添加鹽酸(3M，90mL)，於80℃下攪拌45分鐘。於減壓下蒸餾去除甲醇，對殘渣添加氯仿(50mL)及水(50mL)。利用氯仿(50mL)清洗水層後，於減壓下濃縮。藉由逆相矽膠管柱層析法(甲醇/水)精製殘渣，藉此獲得標題化合物(2.0g)。
1H NMR(CD3OD)δ：7.03(dd,J=8.2,5.7Hz,1H),6.79(dd,J=11.7,8.4Hz,1H),3.74-3.87(m,2H),2.29(s,3H),2.25(s,3H),1.40(dd,J=6.8,2.4Hz,3H)
參考例D2~D58
使參考例A2~A41、參考例B1~B6、及參考例C1~C4中獲得之烷基化劑與(S)-2-[鄰[(N-苄基脯胺醯基)胺基]苯基]-亞苄基胺基-乙酸酯(2-)-N,N,N-鎳(II)進行反應後，藉由酸水解而製造以下所示之參考例D2~D58之化合物。其中，關於參考例D56之化合物，使用6-氟-2,3-二甲基苯甲醛作為起始物質，又，關於參考例D57、58之化合物，使用(R)-2-[鄰[(N-苄基脯胺醯基)胺基]苯基]-亞苄基胺基-乙酸酯(2-)-N,N,N-鎳(II)代替(S)-2- [鄰[(N-苄基脯胺醯基)胺基]苯基]-亞苄基胺基-乙酸酯(2-)-N,N,N-鎳(II)，按照相同之程序製造。
Figure 106117994-A0305-02-0085-27
Figure 106117994-A0305-02-0086-28
Figure 106117994-A0305-02-0087-29
Figure 106117994-A0305-02-0088-30
Figure 106117994-A0305-02-0089-31
參考例D59 2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-3-甲基丁酸‧一鹽酸鹽
[化16]
Figure 106117994-A0305-02-0090-32
(步驟1)2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-2-甲基丙醛
使2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-2-甲基丙腈(700mg)溶解於二氯甲烷(35mL)，冷卻至-78℃。添加氫化二異丁基鋁之甲苯溶液(1.0M，10mL)，將反應液於同溫度下攪拌1小時。於反應液中依序添加甲醇(5.0mL)、矽藻土(20g)，於室溫下攪拌1小時。使反應液經矽藻土過濾後，利用己烷/乙酸乙酯=1/1(30mL)進行清洗，其後於減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-2-甲基丙醛(400mg)。
(步驟2)2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-3-甲基丁腈
使上述步驟1中獲得之2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-2-甲基丙醛(400mg)溶解於甲醇(7.0mL)、水(10ml)，添加28%氨水(280μL)、氰化鉀(130mg)、氯化銨(110mg)，將反應液於70℃下攪拌12小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5.0mL)，利用乙酸乙酯(20mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(20mL)清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-3-甲基丁腈(380mg)。
(步驟3)
使上述步驟2中獲得之2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-3-甲基丁腈(380mg)溶解於鹽酸(12M，5.0mL)，將反應液於100℃下攪拌12小時。將反應液冷卻至室溫，於減壓下濃縮，藉此獲得標題化合物(300mg)。
參考例D60 2-胺基-2-(1-(6-氟-2,3-二甲基苯基)環丙基)乙酸‧一 鹽酸鹽
Figure 106117994-A0305-02-0091-33
依據參考例D59之方法，使用1-(6-氟-2,3-二甲基苯基)環丙腈代替2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-2-甲基丙腈而進行合成。
參考例D61 2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-3-丁烯酸‧一鹽酸鹽
Figure 106117994-A0305-02-0091-34
(步驟1)2-(6-氟-2,3-二甲基)-2-羥基-丙腈
向1-(6-氟-2,3-二甲基苯基)乙酮(1.3g)之二氯甲烷(20mL)溶液中添加碘化鋅(480mg)、氰化三甲基矽烷(2.0mL)，將反應液於室溫下攪拌12小時。於反應液中添加氫氧化鈉水溶液(2M，10mL)，利用乙酸乙酯/己烷=1/1(20mL)進行萃取。依序利用鹽酸(2M，20mL)、飽和食鹽水(20mL)清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得2-(6-氟-2,3-二甲基)-2-羥基-丙腈(1.4g)。
(步驟2)2-氟-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙腈
向上述步驟1中獲得之2-(6-氟-2,3-二甲基)-2-羥基-丙腈(170mg)之 二氯甲烷(5.0mL)溶液中添加DAST(150μL)，將反應液於室溫下攪拌12小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，利用乙酸乙酯/己烷=1/1(20mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10mL)清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得2-氟-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙腈(100mg)。
(步驟3)2-胺基-3-氟-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-丁腈
依據參考例D59步驟1~2之方法，由上述步驟2中獲得之2-氟-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙腈獲得2-胺基-3-氟-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-丁腈。
(步驟4)2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-3-丁烯酸‧一鹽酸鹽
使上述步驟3中獲得之2-胺基-3-氟-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-丁腈(460mg)溶解於鹽酸(12M，3.0mL)，於100℃下攪拌12小時。冷卻至室溫，於減壓下濃縮，藉此獲得標題化合物。
參考例E1 乙酸5-氯-8-(氯磺醯基)-4-甲基-d3-
Figure 106117994-A0305-02-0092-196
唍-4-基酯
Figure 106117994-A0305-02-0092-36
(步驟1)8-溴-5-氯-4-甲基
Figure 106117994-A0305-02-0092-197
唍-4-醇
向碘化甲基-d3-鎂之二乙基***溶液(1.0M，63mL)中添加THF(50mL)，於室溫下滴加8-溴-5-氯
Figure 106117994-A0305-02-0092-198
唍-4-酮(7.5g)之THF(50mL)溶液。將反應液於同溫度下攪拌10分鐘後，於冰浴下緩慢滴加鹽酸(1M，50mL)， 添加乙酸乙酯(50mL)，使之分層。利用乙酸乙酯(50mL)萃取水層，利用飽和食鹽水(50mL)清洗所收集之有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得8-溴-5-氯-4-甲基
Figure 106117994-A0305-02-0093-199
唍-4-醇(7.7g)。
(步驟2)乙酸8-溴-5-氯-4-甲基-d3-
Figure 106117994-A0305-02-0093-200
唍-4-基酯
於-40℃下向上述步驟1中獲得之8-溴-5-氯-4-甲基
Figure 106117994-A0305-02-0093-201
唍-4-醇(7.7g)之乙酸酐溶液(100mL)中滴加三氟甲磺酸抗(III)(340mg)之乙腈(12mL)溶液，將反應液於同溫度下攪拌30分鐘。於反應液中依序添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、乙酸乙酯(100mL)，使之分層。利用乙酸乙酯(100mL)萃取水層，將所收集之有機層利用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)清洗2次、利用飽和食鹽水(100mL)清洗1次。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得乙酸8-溴-5-氯-4-甲基-d3-
Figure 106117994-A0305-02-0093-202
唍-4-基酯(8.9g)。
(步驟3)乙酸8-(苄硫基)-5-氯-4-甲基-d3-
Figure 106117994-A0305-02-0093-203
唍-4-基酯
向上述步驟2中獲得之乙酸8-溴-5-氯-4-甲基-d3-
Figure 106117994-A0305-02-0093-204
唍-4-基酯(6.7g)之1,4-二
Figure 106117994-A0305-02-0093-205
烷(70mL)溶液中添加4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基
Figure 106117994-A0305-02-0093-206
(600mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(480mg)、N,N-二異丙基乙基胺(7.2mL)、苄基硫醇(2.8mL)，將反應液於90℃下攪拌2小時。將反應液靜置冷卻至室溫，進行矽藻土過濾。利用己烷(50mL)清洗殘渣後，於濾液中添加水(50mL)而使之分層。利用飽和食鹽水(50mL)清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將反應液於減壓下進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得乙酸8-(苄硫基)-5-氯-4-甲基-d3-
Figure 106117994-A0305-02-0093-207
唍-4-基酯(6.3g)。
(步驟4)
於0℃下向上述步驟3中獲得之乙酸8-(苄硫基)-5-氯-4-甲基-d3-
Figure 106117994-A0305-02-0094-208
唍-4-基酯(6.3g)之乙腈(100mL)溶液中分別添加水(3.0mL)、乙酸(4.3mL)、1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(7.2g)，將反應液於同溫度下攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(70mL)、乙酸乙酯(70mL)，使之分層。利用乙酸乙酯(70mL)萃取水層。利用飽和食鹽水(70mL)清洗所收集之有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得標題化合物(5.3g)。
參考例E5 乙酸5-氯-8-(氯磺醯基)-4-(三氟甲基)
Figure 106117994-A0305-02-0094-209
唍-4-基酯
Figure 106117994-A0305-02-0094-37
(步驟1)8-溴-5-氯-4-(三氟甲基)
Figure 106117994-A0305-02-0094-210
唍-4-醇
於室溫下向8-溴-5-氯-
Figure 106117994-A0305-02-0094-211
酮-4-酮(398.2mg)之THF(4mL)溶液中添加氟化銫(340.2mg)及三氟甲基三甲基矽烷(0.68mL)，將反應液攪拌4小時。於反應液中添加氯化銨水溶液(5mL)，利用乙酸乙酯/己烷=1/1(15mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10mL)清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得8-溴-5-氯-4-(三氟甲基)
Figure 106117994-A0305-02-0094-212
酮-4-醇(139.2mg)。
(步驟2)
依據參考例E1步驟2~4之方法，由上述步驟1中獲得之8-溴-5-氯-4-(三氟甲基)
Figure 106117994-A0305-02-0095-363
唍-4-醇獲得標題化合物。
參考例E6 乙酸8-(氯磺醯基)-4-(三氟甲基)
Figure 106117994-A0305-02-0095-364
唍-4-基酯
以8-溴-
Figure 106117994-A0305-02-0095-366
酮-4-酮作為起始物質，依據參考例E5步驟1及2之方法，合成標題化合物。
參考例E2~E4及E7~E34
依據參考例E1步驟1~4之方法，合成參考例E2~E4之化合物。依據參考例E1步驟3、4之方法，合成參考例E7~32之化合物。依據參考例E1步驟2~4之方法，合成參考例E33、E34之化合物。於下述表中記載參考例E2~E4及E7~34之化合物及起始物質。
Figure 106117994-A0305-02-0096-38
Figure 106117994-A0305-02-0097-39
Figure 106117994-A0305-02-0098-40
參考例E35 5-氯-6-(吡咯啶-1-羰基)吡啶-2-磺醯氯
Figure 106117994-A0305-02-0098-41
(步驟1)6-(苄硫基)-3-氯吡啶甲酸甲酯
依據參考例E1步驟3之方法，由6-溴-3-氯吡啶甲酸甲酯獲得6-(苄硫基)-3-氯吡啶甲酸甲酯。
(步驟2)6-(苄硫基)-3-氯吡啶甲酸
使上述步驟1中獲得之6-(苄硫基)-3-氯吡啶甲酸甲酯(1.0g)溶解於 THF(5.0mL)、水(1.0ml)，添加氫氧化鋰(165mg)，將反應液於室溫下攪拌16小時。將反應液添加至鹽酸(1M，10mL)，利用乙酸乙酯(20mL)進行2次萃取。利用飽和食鹽水(10mL)清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮，藉此獲得6-(苄硫基)-3-氯吡啶甲酸(920mg)。
(步驟3)(6-(苄硫基)-3-氯吡啶-2-基)(吡咯啶-1-基)甲酮
使上述步驟2中獲得之6-(苄硫基)-3-氯吡啶甲酸(100mg)溶解於DME(2.5mL)，添加CDI(116mg)，將反應液於室溫下攪拌10分鐘後，添加三乙基胺(150μL)、吡咯啶(60μL)，將反應液於50℃下攪拌12小時。將反應液添加至水(20mL)，利用乙酸乙酯(20mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(20mL)清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得(6-(苄硫基)-3-氯吡啶-2-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(105mg)。
(步驟4)
依據參考例E1步驟4之方法，由上述步驟3中獲得之(6-(苄硫基)-3-氯吡啶-2-基)(吡咯啶-1-基)甲酮獲得標題化合物。
參考例E36~E43
依據參考例E35步驟3、E1步驟4之方法，由參考例E35步驟2中獲得之6-(苄硫基)-3-氯吡啶甲酸合成以下所示之參考例E36~E43之化合物。
Figure 106117994-A0305-02-0100-42
參考例E44 乙酸1-(6-氯-3-(氯磺醯基)-2-甲氧基苯基)乙酯
Figure 106117994-A0305-02-0100-43
(步驟1)3-溴-6-氯-2-甲氧基苯甲醛
依據參考例B1步驟1之方法，由1-溴-4-氯-2-甲氧基苯獲得3-溴-6-氯-2-甲氧基苯甲醛。
(步驟2)1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙醇
依據參考例A1步驟1之方法，由上述步驟1中獲得之3-溴-6-氯-2-甲氧基苯甲醛獲得1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙醇。
(步驟3)乙酸1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙酯
使上述步驟2中獲得之1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙醇(1.9g)溶解於二氯甲烷(20mL)，依序添加三乙基胺(2.0mL)、N,N-二甲基-4-胺基吡啶(100mg)、乙酸酐(1.2mL)，將反應液於室溫下攪拌30分鐘。將反應液於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得乙酸1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙酯(2.2g)。
(步驟4)
依據參考例E1步驟3、4之方法，由上述步驟3中獲得之乙酸1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙酯獲得標題化合物。
參考例E45 乙酸1-(5-氯-2-(氯磺醯基)-3-甲氧基吡啶-4-基)乙酯
Figure 106117994-A0305-02-0101-44
分別依據參考例B1步驟1、參考例A1步驟1、參考例E44步驟3及參考 例E1步驟3、4之方法，使用2-溴-5-氯-3-甲氧基吡啶代替1-溴-4-氯-2-甲氧基苯，藉此獲得標題化合物。
參考例E46 乙酸2-(6-氯-3-(氯磺醯基)-2-甲氧基苯基)丙烷-2-基酯
Figure 106117994-A0305-02-0102-45
(步驟1)1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙酮
向參考例E44步驟2中獲得之1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙醇(2.8g)之二氯甲烷溶液(30mL)中添加1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯并碘氧雜戊環(benziodoxole)-3-(1H)-酮(5.4g)，將反應液於室溫下攪拌20分鐘。將反應液於冰浴下滴加至飽和碳酸氫鈉水溶液/亞硫酸氫鈉溶液=1/1(50mL)之混合液中，使之分層。利用飽和食鹽水(20mL)清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙酮(2.7g)。
(步驟2)乙酸2-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)丙烷-2-基酯
依據參考例E1步驟1、2之方法，由上述步驟1中獲得之1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙酮獲得乙酸2-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)丙烷-2-基酯。
(步驟3)
依據參考例E1步驟3、4之方法，由上述步驟2中獲得之乙酸2-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)丙烷-2-基酯(500mg)獲得標題化合物。
參考例E47 4-氯-2-(2,2-二氟乙氧基)苯-1-磺醯氯
Figure 106117994-A0305-02-0103-46
(步驟1)1-溴-4-氯-2-(2,2-二氟乙氧基)苯
向2-溴-5-氯苯酚(244mg)之DMF(5mL)溶液中添加碳酸鉀(325mg)、4-甲基苯磺酸2,2-二氟乙酯(320mg)，將反應液於95℃下攪拌3小時。將反應液添加至氫氧化鈉水溶液(1M，20mL)，利用甲苯/乙酸乙酯=1/1(20mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(20mL)清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得1-溴-4-氯-2-(2,2-二氟乙氧基)苯(315mg)。
(步驟2)
依據參考例E1步驟3、4之方法，由上述步驟1中獲得之1-溴-4-氯-2-(2,2-二氟乙氧基)苯合成標題化合物。
參考例E48及E49
依據參考例E47步驟1、參考例E1步驟3、4之方法，合成以下所示之參考例E48、49之化合物。其中，於實施例48中，使用氯二氟乙酸鈉代替4-甲基苯磺酸2,2-二氟乙酯。
Figure 106117994-A0305-02-0104-47
參考例E50 4-氯-2-(異
Figure 106117994-A0305-02-0104-214
唑-5-基)苯-1-磺醯氯
Figure 106117994-A0305-02-0104-49
(步驟1)5-(2-溴-5-氯苯基)異
Figure 106117994-A0305-02-0104-213
唑
將1-(2-溴-5-氯苯基)乙酮(400mg)之N,N-二甲基甲醛二甲基乙縮醛(6.0mL)溶液於140℃下攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫後，於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製所獲得之殘渣。使所獲得之化合物溶解於甲醇(4.0mL)，添加羥基胺鹽酸鹽(175mg)，將反應液於室溫下攪拌16小時。將反應液添加至碳酸氫鈉水溶液(20mL)，利用乙酸乙酯(20mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(20mL)清洗 有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得5-(2-溴-5-氯苯基)異
Figure 106117994-A0305-02-0105-272
唑(430mg)。
(步驟2)
依據參考例E1步驟3、4之方法，由上述步驟1中獲得之5-(2-溴-5-氯苯基)異
Figure 106117994-A0305-02-0105-273
唑獲得標題化合物。
參考例E51 苄氧基(5-氯-2-(氯磺醯基)苯甲醯基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 106117994-A0305-02-0105-50
(步驟1)N-(苄氧基)-2-(苄硫基)-5-氯苯甲醯胺
依據參考例E1步驟3之方法，由N-(苄氧基)-2-溴-5-氯苯甲醯胺合成N-(苄氧基)-2-(苄硫基)-5-氯苯甲醯胺。
(步驟2)苄氧基(2-(苄硫基)-5-氯苯甲醯基)胺基甲酸第三丁酯
向上述步驟1中獲得之N-(苄氧基)-2-(苄硫基)-5-氯苯甲醯胺(433mg)之二氯甲烷(10mL)溶液中添加N,N-二甲基-4-胺基吡啶(280mg)與二碳酸二第三丁酯(740mg)，將反應液於55℃下攪拌16小時。將反應液於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製所獲得之殘渣，藉此獲得苄氧基(2-(苄硫基)-5-氯苯甲醯基)胺基甲酸第三丁酯(549mg)。
(步驟3)
依據參考例E1步驟4之方法，由上述步驟2中獲得之苄氧基(2-(苄硫基)-5-氯苯甲醯基)胺基甲酸第三丁酯獲得標題化合物。
參考例E52 (5-氯-2-(氯磺醯基)苯甲醯基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 106117994-A0305-02-0106-51
(步驟1)2-溴-5-氯-N-甲基苯甲醯胺
依據參考例E35步驟3之方法，由2-溴-5-氯苯甲酸與甲基胺獲得2-溴-5-氯-N-甲基苯甲醯胺。
(步驟2)(2-溴-5-氯苯甲醯基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
依據參考例E51步驟2之方法，由上述步驟1中獲得之2-溴-5-氯-N-甲基苯甲醯胺獲得(2-溴-5-氯苯甲醯基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯。
(步驟3)
依據參考例E1步驟3、4之方法，由上述步驟2中獲得之(2-溴-5-氯苯甲醯基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯獲得標題化合物。
參考例E53 5-氯-2-(氯磺醯基)-4-硝基苯甲酸甲酯
Figure 106117994-A0305-02-0106-52
(步驟1)2-溴-5-氯-4-硝基苯甲酸甲酯
向1-溴-4-氯-2-甲基-5-硝基苯(1.0g)之2-甲基-2-丙醇(5mL)溶液中添加水(5mL)、大茴香醚(2.5mL)、過錳酸鉀(1.6g)，將反應液於100℃下攪拌20小時。將反應液冷卻至室溫後，進行矽藻土過濾，利用水(10mL)、乙酸乙酯(10mL)進行清洗。將所收集之濾液添加至鹽酸(1M，20mL)，使之分層。利用乙酸乙酯(20mL)對水層進行3次萃取。利用飽和食鹽水(20mL)清洗所收集之有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。使所獲得之殘渣溶解於甲醇(5.0mL)，添加二氯甲烷(10mL)、三甲基矽烷基重氮甲烷之己烷溶液(0.6M，6.0mL)，將反應液於室溫下攪拌20分鐘。將反應液於減壓下濃縮後，藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得2-溴-5-氯-4-硝基苯甲酸甲酯(529mg)。
(步驟2)
依據參考例E1步驟3、4之方法，由上述步驟1中獲得之2-溴-5-氯-4-硝基苯甲酸甲酯獲得標題化合物。
參考例E54 4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0107-215
二唑-2-基)苯-1-磺醯氯
Figure 106117994-A0305-02-0107-53
(步驟1)5-(2-溴-5-氯苯基)-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0107-216
二唑-2(3H)-酮
向2-溴-5-氯苯甲酸(300mg)之THF(6.0mL)懸浮液中添加CDI(310mg)，將反應液於室溫下攪拌20分鐘。使反應液經冰浴冷卻並添加肼‧一水合物(160μL)後，將反應液於同溫度下攪拌20分鐘。將反應液添加至水(15mL)，利用乙酸乙酯(15mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(20mL)清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。使所獲得之殘渣溶解於1,4-二
Figure 106117994-A0305-02-0108-217
烷(6.0mL)，添加CDI(310mg)，將反應液於45℃下攪拌2小時。將反應液添加至水(15mL)，利用乙酸乙酯(15mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(20mL)清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製所獲得之殘渣，藉此獲得5-(2-溴-5-氯苯基)-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0108-262
二唑-2(3H)-酮(300mg)。
(步驟2)
依據參考例E1步驟3、4之方法，由上述步驟1中獲得之5-(2-溴-5-氯苯基)-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0108-263
二唑-2(3H)-酮獲得標題化合物。
參考例E55 N-第三丁氧基羰基-N-(1-(5-氯-2-氯磺醯基-苯基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯
Figure 106117994-A0305-02-0108-54
(步驟1)1-(2-苄基硫基-5-氯苯基)環丙烷胺
於-78℃下向2-(苄硫基)-5-氯苯甲腈(1.0g)與四異丙醇鈦(1.3mL)之 THF(10mL)懸浮液中滴加溴化甲基鎂之二***溶液(3.0M，3.0mL)後，將反應液於同溫度下攪拌10分鐘。於反應液中添加三氟化硼二***錯合物(1.1mL)，進而於室溫下攪拌1小時後，添加水(5mL)、氫氧化鈉水溶液(1M，5mL)，使之分層，利用二***(20mL)萃取水層。利用飽和食鹽水(20mL)清洗所收集之有機層，經無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得1-(2-苄基硫基-5-氯-苯基)環丙烷胺(490mg)。
(步驟2)N-[1-(2-苄基硫基-5-氯-苯基)環丙基]-N-第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯
向上述步驟1中獲得之1-(2-苄基硫基-5-氯-苯基)環丙烷胺(490mg)之1,2-二氯乙烷(10mL)溶液中添加N,N-二甲基-4-胺基吡啶(210mg)、二碳酸二第三丁酯(1.8g)，將反應液於50℃下攪拌16小時。將反應液添加至鹽酸(1M，10mL)，利用乙酸乙酯(15mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(20mL)清洗有機層，經無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷)精製殘渣，藉此獲得N-[1-(2-苄基硫基-5-氯-苯基)環丙基]-N-第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯(502mg)。
(步驟3)
依據參考例E1步驟4之方法，由上述步驟2中獲得之N-[1-(2-苄基硫基-5-氯-苯基)環丙基]-N-第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯獲得標題化合物。
參考例E56 6-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3-氯磺醯基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
[化32]
Figure 106117994-A0305-02-0110-55
(步驟1)6-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯
依據參考例E55步驟2之方法，由6-胺基-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯獲得6-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
(步驟2)
依據參考例E1步驟3、4之方法，由上述步驟1中獲得之6-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯獲得標題化合物。
參考例E57 5-氯-4,4-二氟
Figure 106117994-A0305-02-0110-221
唍-8-磺醯氯
Figure 106117994-A0305-02-0110-57
(步驟1)8-(苄硫基)-5-氯
Figure 106117994-A0305-02-0110-222
唍-4-酮
依據參考例E1步驟3之方法，由8-溴-5-氯
Figure 106117994-A0305-02-0110-223
唍-4-酮獲得8-(苄硫基)-5-氯
Figure 106117994-A0305-02-0110-224
唍-4-酮。
(步驟2)8-(苄硫基)-5-氯-4,4-二氟
Figure 106117994-A0305-02-0110-225
唍
依據參考例D61步驟2之方法，由上述步驟1中獲得之8-(苄硫基)-5-氯
Figure 106117994-A0305-02-0110-226
唍-4-酮(125mg)獲得8-(苄硫基)-5-氯-4,4-二氟
Figure 106117994-A0305-02-0110-228
唍。
(步驟3)
依據參考例E1步驟4之方法，由上述步驟2中獲得之8-(苄硫基)-5-氯-4,4-二氟
Figure 106117994-A0305-02-0111-229
唍獲得標題化合物。
參考例E58 5-氯-8-(氯磺醯基)-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0111-230
-4(3H)-羧酸第三丁酯
Figure 106117994-A0305-02-0111-58
(步驟1)8-溴-5-氯-3,4-二氫-2H-苯并
Figure 106117994-A0305-02-0111-231
向2-胺基-6-溴-3-氯苯酚(1.3g)之DMF(6mL)溶液中添加1,2-二溴乙烷(500μL)、碳酸鉀(3.0g)，將反應液於100℃下攪拌12小時。將反應液靜置冷卻至室溫，於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(10mL)、乙酸乙酯(10mL)，使之分層，利用乙酸乙酯(20mL)萃取水層。利用飽和食鹽水(10mL)清洗所收集之有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得8-溴-5-氯-3,4-二氫-2H-苯并
Figure 106117994-A0305-02-0111-232
(400mg)。
(步驟2)8-溴-5-氯-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0111-233
-4(3H)-羧酸第三丁酯
於室溫下向8-溴-5-氯-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
Figure 106117994-A0305-02-0111-234
(223mg)之二
Figure 106117994-A0305-02-0111-235
烷(5mL)溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(44mg)、三乙基胺(0.25mL)及二胺基甲酸二第三丁酯(458mg)，將反應液攪拌2小時。將反應液於減壓下濃縮後，藉由管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得8- 溴-5-氯-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0112-236
-4(3H)-羧酸第三丁酯(140mg)。
(步驟3)
依據參考例E1步驟3、4之方法，由上述步驟2中獲得之8-溴-5-氯-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0112-237
-4(3H)-羧酸第三丁酯獲得標題化合物。
參考例E59 8-(氯磺醯基)-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0112-238
-4(3H)-羧酸第三丁酯
Figure 106117994-A0305-02-0112-60
(步驟1)8-溴-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0112-239
-4(3H)-羧酸第三丁酯
依據參考例E58步驟2之方法，由8-溴-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0112-240
獲得8-溴-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0112-241
-4(3H)-羧酸第三丁酯。
(步驟2)
依據參考例E1步驟3、4之方法，由上述步驟1中獲得之8-溴-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0112-242
-4(3H)-羧酸第三丁酯獲得標題化合物。
參考例E60 4-(氯磺醯基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯
Figure 106117994-A0305-02-0112-61
依據參考例E1步驟3、4之方法，由市售之4-溴-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(Ark Pharm,Inc.)獲得標題化合物。
參考例E61 5-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0113-243
-8-磺醯氯
Figure 106117994-A0305-02-0113-62
(步驟1)8-溴-5-氯-4-乙基-2,3-二氫-1,4-苯并
Figure 106117994-A0305-02-0113-244
向參考例E58步驟1中獲得之8-溴-5-氯-3,4-二氫-2H-苯并
Figure 106117994-A0305-02-0113-245
(380mg)之DMSO(2.0mL)溶液中添加氫氧化鉀(120mg)、碘乙烷(100μL)，將反應液於100℃下攪拌2小時。將反應液靜置冷卻至室溫，添加飽和氯化銨水溶液(10mL)、乙酸乙酯(10mL)，使之分層後，利用乙酸乙酯(10mL)萃取水層。利用飽和食鹽水(10mL)清洗所收集之有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將反應液於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得8-溴-5-氯-4-乙基-2,3-二氫-1,4-苯并
Figure 106117994-A0305-02-0113-246
(105mg)。
(步驟2)
依據參考例E1步驟3、4之方法，由上述步驟1中獲得之8-溴-5-氯-4-乙基-2,3-二氫-1,4-苯并
Figure 106117994-A0305-02-0113-247
獲得標題化合物。
參考例E62 4-(環丙烷羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0113-248
-8-磺醯氯
[化38]
Figure 106117994-A0305-02-0114-63
(步驟1)(8-溴-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0114-249
-4(3H)-基)(環丙基)甲酮
於0℃下向8-溴-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0114-250
(62mg)之THF(2.0mL)溶液中添加氫化鈉(18mg)，將反應液攪拌30分鐘。於反應液中添加環丙基甲醯氯(170μL)，進而於室溫下攪拌2小時。於反應液中依序添加飽和氯化銨水溶液(10mL)、乙酸乙酯(10mL)，使之分層，利用乙酸乙酯(10mL)萃取水層。利用飽和食鹽水(10mL)清洗所收集之有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製所獲得之殘渣，藉此獲得(8-溴-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0114-251
-4(3H)-基)(環丙基)甲酮(87mg)。
(步驟2)
依據參考例E1步驟3、4之方法，由上述步驟1中獲得之(8-溴-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0114-252
-4(3H)-基)(環丙基)甲酮獲得標題化合物。
參考例E63 5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0114-253
-8-磺醯氯
Figure 106117994-A0305-02-0114-64
(步驟1)8-溴-5-氯-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0115-254
-3(4H)-酮
使2-胺基-6-溴-3-氯苯酚(140mg)溶解於THF(2.0mL)，添加氯乙醯氯(100μL)、碳酸氫鈉(240mg)，將反應液於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加碳酸鉀(440mg)，進而於80℃下攪拌5小時。將反應液靜置冷卻至室溫，添加飽和氯化銨水溶液(10mL)、乙酸乙酯(10mL)，使之分層後，利用乙酸乙酯(20mL)萃取水層。利用飽和食鹽水(10mL)清洗所收集之有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮，藉此獲得8-溴-5-氯-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0115-255
-3(4H)-酮(160mg)。
(步驟2)8-溴-5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0115-256
-3(4H)-酮
向上述步驟1中獲得之8-溴-5-氯-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0115-257
-3(4H)-酮(69mg)之DMF(2.5mL)溶液中依序添加碳酸鉀(420mg)、2,2-二氟乙基對甲苯磺酸酯(500mg)，將反應液於100℃下攪拌3小時。將反應液靜置冷卻至室溫，添加飽和氯化銨水溶液(10mL)、乙酸乙酯(10mL)，使之分層後，利用乙酸乙酯(10mL)萃取水層。利用飽和食鹽水(10mL)清洗所收集之有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製所獲得之殘渣，藉此獲得8-溴-5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0115-258
-3(4H)-酮(85mg)。
(步驟3)8-(苄硫基)-5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0115-259
-3(4H)-酮
依據參考例E1步驟3之方法，由上述步驟2中獲得之8-溴-5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0115-260
-3(4H)-酮獲得8-(苄硫基)-5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0115-261
-3(4H)-酮。
(步驟4)
依據參考例E1步驟4之方法，由上述步驟3中獲得之8-(苄硫基)-5-氯- 4-(2,2-二氟乙基)-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0116-264
-3(4H)-酮獲得標題化合物。
參考例E64及E65
依據參考例E63步驟2、參考例E1步驟3、步驟4之方法，由參考例E63步驟1中獲得之8-溴-5-氯-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0116-265
-3(4H)-酮合成以下所示之參考例E64及E65之化合物。
Figure 106117994-A0305-02-0116-65
參考例E66 5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0116-266
-8-磺醯氯
Figure 106117994-A0305-02-0116-66
(步驟1)8-(苄硫基)-5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0116-267
向參考例63步驟3中獲得之8-(苄硫基)-5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0117-268
-3(4H)-酮(270mg)之THF(5mL)溶液中添加二甲基硫醚硼烷(1.0mL)，將反應液於70℃下攪拌4小時。將反應液靜置冷卻至室溫，依序添加甲醇(5mL)與乙酸乙酯(10mL)、水(10mL)，使之分層後，利用乙酸乙酯(10mL)萃取水層。利用飽和食鹽水(10mL)清洗所收集之有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得8-(苄硫基)-5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0117-269
(154mg)。
(步驟2)
依據參考例E1步驟4之方法，由上述步驟1中獲得之8-(苄硫基)-5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0117-270
獲得標題化合物。
參考例E67 2-氰基-5-(
Figure 106117994-A0305-02-0117-271
啉-4-羰基)苯-1-磺醯氯
Figure 106117994-A0305-02-0117-67
(步驟1)3-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸乙酯
依據參考例E1步驟3之方法，由3-溴-4-氰基苯甲酸乙酯獲得3-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸乙酯。
(步驟2)6-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸
向上述步驟1中獲得之3-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸乙酯(344mg)之THF(4.0mL)溶液中添加氫氧化鈉水溶液(3M，4.0mL)，將反應液於室溫下攪拌16小時。將反應液添加至鹽酸(1M，15mL)，利用乙酸乙酯(20 mL)進行2次萃取。利用飽和食鹽水(10mL)清洗所收集之有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮，藉此獲得6-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸(210mg)。
(步驟3)2-(苄硫基)-4-(
Figure 106117994-A0305-02-0118-274
啉-4-羰基)苯甲腈
使用上述步驟2中獲得之6-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸及
Figure 106117994-A0305-02-0118-275
啉，依據參考例E35步驟3之方法，獲得2-(苄硫基)-4-(
Figure 106117994-A0305-02-0118-276
啉-4-羰基)苯甲腈。
(步驟4)
依據參考例E1步驟4之方法，由上述步驟3中獲得之2-(苄硫基)-4-(
Figure 106117994-A0305-02-0118-277
啉-4-羰基)苯甲腈獲得標題化合物。
參考例E68 2-氰基-5-(二甲基胺甲醯基)苯-1-磺醯氯
Figure 106117994-A0305-02-0118-68
(步驟1)2-(苄硫基)-4-氰基-N,N-二甲基苯甲醯胺
依據參考例E35步驟3之方法，由參考例E67步驟2中獲得之6-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸及二甲基胺獲得2-(苄硫基)-4-氰基-N,N-二甲基苯甲醯胺。
(步驟2)
依據參考例E1步驟4之方法，由上述步驟1中獲得之2-(苄硫基)-4-氰基-N,N-二甲基苯甲醯胺獲得標題化合物。
參考例E69 4-氯-2-氰基-5-(二甲基胺甲醯基)苯-1-磺醯氯
[化43]
Figure 106117994-A0305-02-0119-69
分別依據參考例E1步驟3、參考例E67步驟2、參考例E35步驟3及參考例E1步驟4之方法，由5-溴-2-氯-4-氰基苯甲酸甲酯合成標題化合物。
參考例E70 (5-氯-8-(氯磺醯基)
Figure 106117994-A0305-02-0119-278
唍-4-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 106117994-A0305-02-0119-70
(步驟1)8-苄基硫基-5-氯
Figure 106117994-A0305-02-0119-279
唍-4-酮
依據參考例E1步驟3之方法，由8-溴-5-氯
Figure 106117994-A0305-02-0119-280
唍-4-酮獲得8-苄基硫基-5-氯
Figure 106117994-A0305-02-0119-281
唍-4-酮。
(步驟2)8-苄基硫基-5-氯
Figure 106117994-A0305-02-0119-282
唍-4-胺
使上述步驟1中獲得之8-苄基硫基-5-氯
Figure 106117994-A0305-02-0119-283
唍-4-酮(460mg)溶解於甲醇(3.0mL)，添加氯化銨(1.2g)，將反應液於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加氰基硼氫化鈉(670mg)，進而於80℃下攪拌14小時。於反應液中依序添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)、氫氧化鈉水溶液(5M，10mL)及氯仿(20mL)，使之分層後，利用氯仿(20mL)對水層進行2次萃取。利用飽和食鹽水(10mL)清洗所收集之有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得8-苄基硫基- 5-氯
Figure 106117994-A0305-02-0120-284
唍-4-胺(216mg)。
(步驟3)(8-(苄硫基)-5-氯
Figure 106117994-A0305-02-0120-285
唍-4-基)胺基甲酸第三丁酯
依據參考例E58步驟2之方法，由上述步驟2中獲得之8-苄基硫基-5-氯-
Figure 106117994-A0305-02-0120-286
唍-4-胺(216mg)獲得(8-(苄硫基)-5-氯
Figure 106117994-A0305-02-0120-287
唍-4-基)胺基甲酸第三丁酯。
(步驟4)
依據參考例E1步驟4之方法，由上述步驟3中獲得之(8-(苄硫基)-5-氯
Figure 106117994-A0305-02-0120-289
唍-4-基)胺基甲酸第三丁酯獲得標題化合物。
參考例E71 4-乙醯胺-5-氯
Figure 106117994-A0305-02-0120-290
唍-8-磺醯氯
Figure 106117994-A0305-02-0120-71
(步驟1)N-(8-溴-5-氯
Figure 106117994-A0305-02-0120-291
酮-4-基)乙醯胺
使8-溴-5-氯
Figure 106117994-A0305-02-0120-292
酮-4-胺(250mg)溶解於DMF(2.0mL)與THF(7.0mL)，依序添加N,N-二甲基-4-胺基吡啶(45mg)、三乙基胺(400μL)、乙酸酐(200μL)，於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加水(10mL)，利用乙酸乙酯(10mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(20mL)清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。
藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得N-(8-溴-5-氯
Figure 106117994-A0305-02-0120-293
酮-4-基)乙醯胺(260mg)。
(步驟2)
依據參考例E1步驟3、4之方法，由上述步驟1中獲得之N-(8-溴-5-氯
Figure 106117994-A0305-02-0121-294
酮-4-基)乙醯胺獲得標題化合物。
參考例E72 乙酸1-(3-氯-6-(氯磺醯基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙酯
Figure 106117994-A0305-02-0121-72
(步驟1)1-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙醇
向6-溴-3-氯甲基吡啶醛(770mg)之THF(10mL)溶液中添加氟化銫(700mg)、(三氟甲基)三甲基矽烷(700μL)，將反應液於室溫下攪拌4小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，利用乙酸乙酯(20mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10mL)清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得1-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙醇(600mg)。
(步驟2)
依據參考例E44步驟3及E1步驟3~4之方法，由上述步驟1中獲得之1-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙醇獲得標題化合物。
參考例E73 5-溴-2-(氯磺醯基)菸鹼酸甲酯
Figure 106117994-A0305-02-0121-73
(步驟1)2-(苄硫基)-5-溴菸鹼酸甲酯
於0℃下向苄基硫醇(700μL)之THF(5.0mL)溶液中添加氫化鈉(285mg)，將反應液於室溫下攪拌15分鐘。於反應液中滴加2,5-二溴菸鹼酸甲酯(1.59g)之THF(3.0mL)溶液，於0℃下攪拌20分鐘。將反應液添加至水(10mL)，利用乙酸乙酯(20mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10mL)清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得2-(苄硫基)-5-溴菸鹼酸甲酯(1.5g)。
(步驟2)
依據參考例E1步驟4之方法，由上述步驟1中獲得之2-(苄硫基)-5-溴菸鹼酸甲酯獲得標題化合物。
參考例F1 5-((1S,2R)-1-胺基-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙基)-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0122-295
二唑-2(3H)-酮‧一鹽酸鹽
Figure 106117994-A0305-02-0122-74
(步驟1)(2S,3R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸
向由參考例D1所獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(515mg)中依序添加水(9mL)、1,4-二
Figure 106117994-A0305-02-0122-296
烷(9mL)、三乙基胺(955μL)，冷卻至0℃。於同溫度下向反應液中添加二碳酸二第三丁酯(650 mg)，攪拌45分鐘。將反應液添加至鹽酸(1M，20mL)，利用乙酸乙酯(20mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(20mL)清洗有機層，經無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯/2%乙酸)精製殘渣，藉此獲得(2S,3R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(745mg)。
(步驟2)((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0123-297
二唑-2-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯
向上述步驟1中獲得之(2S,3R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(440mg)之THF(14.0mL)溶液中添加CDI(302mg)，將反應液於室溫下攪拌20分鐘。將反應液冷卻至0℃，添加肼‧一水合物(200μL)，於同溫度下攪拌30分鐘。將反應液添加至水(20mL)，利用乙酸乙酯(20mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(20mL)清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。向所獲得之殘渣之1,4-二
Figure 106117994-A0305-02-0123-298
烷(14mL)溶液中添加CDI(560mg)，將反應液於室溫下攪拌30分鐘。將反應液添加至水(20mL)，利用乙酸乙酯(20mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(20mL)清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製所獲得之殘渣，藉此獲得((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0123-299
二唑-2-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(356mg)。
(步驟3)
使上述步驟2中獲得之((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0123-300
二唑-2-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(550mg)溶解於鹽酸-1,4-二
Figure 106117994-A0305-02-0123-301
烷(4M，5.0mL)，將反應液於室溫下攪拌1.5小時。將反應液 於減壓下濃縮，藉此獲得標題化合物。
參考例F2~F10
依據參考例F1步驟1~3之方法，合成以下所示之參考例F2~F10之化合物。
Figure 106117994-A0305-02-0124-75
實施例1 5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫- 1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0125-302
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺 (步驟1)
向由參考例D1所獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(300mg)之水(5.0mL)、1,4-二
Figure 106117994-A0305-02-0125-303
烷(5.0mL)溶液中添加三乙基胺(570μL)後，冷卻至0℃。於反應液中添加4-溴-2-氰基苯-1-磺醯氯(362mg)，於同溫度下攪拌45分鐘。將反應液添加至鹽酸(1M，15mL)，利用乙酸乙酯(15mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(20mL)清洗有機層，經無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯/2%乙酸)精製殘渣，藉此獲得(2S,3R)-2-(4-溴-2-氰基苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(465mg)。
(步驟2)
向上述步驟1中獲得之(2S,3R)-2-(4-溴-2-氰基苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(465mg)之THF(5.0mL)溶液中添加CDI(210mg)，將反應液於室溫下攪拌20分鐘。將反應液冷卻至0℃，添加肼‧一水合物(200μL)，於同溫度下攪拌20分鐘。將反應液添加至水(20mL)，利用乙酸乙酯(20mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(20mL)清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。向所獲得之殘渣之1,4-二
Figure 106117994-A0305-02-0125-305
烷(4.0mL)溶液中添加CDI(211mg)，將反應液於45℃下攪拌1小時。將反應液添加至水(20mL)，利用乙酸乙酯(20mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(20mL)清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製所獲得之殘渣，藉此獲得4-溴-2-氰基-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0125-306
二唑-2-基)丙基)苯磺醯胺(386mg)。
(步驟3)
於冰浴下向上述步驟2中獲得之4-溴-2-氰基-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0126-307
二唑-2-基)丙基)苯磺醯胺(386mg)之DMSO(5.0mL)溶液中依序添加過氧化氫水(1.0mL)、碳酸鉀(420mg)，將反應液於60℃下攪拌2.5小時。將反應液緩慢地添加至經冰浴冷卻之鹽酸(1M，15mL)後，利用乙酸乙酯(15mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(20mL)清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得標題化合物。
實施例2~128
依據實施例1步驟1~3之方法，合成實施例2~43之化合物。又，依據實施例1步驟1、2之方法，合成實施例44~128之化合物。於下述表中記載所需原料。
Figure 106117994-A0305-02-0126-76
Figure 106117994-A0305-02-0127-77
Figure 106117994-A0305-02-0127-78
Figure 106117994-A0305-02-0128-79
Figure 106117994-A0305-02-0128-80
Figure 106117994-A0305-02-0129-81
Figure 106117994-A0305-02-0129-82
Figure 106117994-A0305-02-0130-83
Figure 106117994-A0305-02-0130-84
Figure 106117994-A0305-02-0131-85
Figure 106117994-A0305-02-0131-86
Figure 106117994-A0305-02-0132-87
Figure 106117994-A0305-02-0132-88
Figure 106117994-A0305-02-0133-89
Figure 106117994-A0305-02-0133-90
Figure 106117994-A0305-02-0134-91
Figure 106117994-A0305-02-0134-92
Figure 106117994-A0305-02-0135-93
Figure 106117994-A0305-02-0135-94
Figure 106117994-A0305-02-0136-95
Figure 106117994-A0305-02-0136-96
Figure 106117994-A0305-02-0137-423
Figure 106117994-A0305-02-0137-98
Figure 106117994-A0305-02-0138-99
實施例129 乙酸5-氯-8-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0138-308
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-4-甲基-d3-
Figure 106117994-A0305-02-0138-309
唍-4-基酯
向參考例F1中獲得之5-((1S,2R)-1-胺基-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙基)-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0138-310
二唑-2(3H)-酮‧一鹽酸鹽(45mg)之吡啶(1.5mL)溶液中添加參考例E1中獲得之乙酸5-氯-8-(氯磺醯基)-4-甲基-d3-
Figure 106117994-A0305-02-0138-311
唍-4-基酯(80mg)，將反應液於室溫下攪拌12小時。將反應液於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製所獲得之殘渣，藉此以1：1之非鏡像異構物混合物之形式獲得標題化合物(59mg)。
實施例130~185
依據實施例129之方法，合成以下所示之實施例130~185之化合物。於下述表中記載所需原料。
Figure 106117994-A0305-02-0138-101
Figure 106117994-A0305-02-0139-102
Figure 106117994-A0305-02-0139-103
Figure 106117994-A0305-02-0140-104
Figure 106117994-A0305-02-0140-106
Figure 106117994-A0305-02-0141-109
Figure 106117994-A0305-02-0141-110
Figure 106117994-A0305-02-0142-111
Figure 106117994-A0305-02-0142-112
Figure 106117994-A0305-02-0143-113
Figure 106117994-A0305-02-0143-114
Figure 106117994-A0305-02-0144-115
Figure 106117994-A0305-02-0144-116
實施例186 2,4-二氟-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0145-232
二唑-2-基)丙基)-3-(2-羥基丙烷-2-基)苯磺醯胺 (步驟1)
向參考例F1中獲得之5-((1S,2R)-1-胺基-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙基)-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0145-233
二唑-2(3H)-酮‧一鹽酸鹽(20mg)之吡啶(1.0mL)溶液中添加3-(氯磺醯基)-2,6-二氟苯甲酸甲酯(33mg)，將反應液於室溫下攪拌12小時。將反應液於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製所獲得之殘渣，藉此獲得2,6-二氟-3-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0145-234
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲酸甲酯(12.5mg)。
(步驟2)
於0℃下向上述步驟1中獲得之2,6-二氟-3-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0145-235
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲酸甲酯(12.5mg)之THF(2.0mL)溶液中滴加溴化甲基鎂之二***溶液(3.0M，84μL)，將反應液於室溫下攪拌1小時。於冰浴下滴加飽和氯化銨水溶液(10mL)，添加乙酸乙酯(10mL)，使之分層。依序利用鹽酸(1M，10mL)、水(10mL)及飽和食鹽水(10mL)清洗有機層後，利用無水硫酸鎂使之乾燥，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得標題化合物。
實施例187~195
依據實施例186之方法，合成以下所示之實施例187~195之化合物。於下述表中記載所需原料。
[表9]
Figure 106117994-A0305-02-0146-424
實施例196 5-氟-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫- 1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0147-236
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)苯甲醯胺 (步驟1)
由參考例F1中獲得之5-((1S,2R)-1-胺基-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙基)-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0147-237
二唑-2(3H)-酮‧一鹽酸鹽(60mg)與參考例E15中獲得之2-氟-5-(氯磺醯基)-4-氰基苯甲酸甲酯(94mg)，依據實施例129之方法，獲得4-氰基-2-氟-5-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0147-238
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲酸甲酯(49mg)。
(步驟2)
由上述步驟1中獲得之4-氰基-2-氟-5-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0147-239
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲酸甲酯(49mg)，依據實施例186步驟2之方法，獲得2-氰基-4-氟-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0147-240
二唑-2-基)丙基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)苯磺醯胺(27.5mg)。
(步驟3)
由上述步驟2中獲得之2-氰基-4-氟-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0147-241
二唑-2-基)丙基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)苯磺醯胺(27.5mg)，依據實施例1步驟3之方法，獲得標題化合物。
實施例197~199
依據實施例129、實施例186步驟2、實施例1步驟3之方法，合成以下所示之實施例197~199之化合物。於下述表中記載所需原料。其中，於實施例199中，使用1-丙炔基溴化鎂代替溴化甲基鎂進行合成。
Figure 106117994-A0305-02-0148-118
實施例200 5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0148-242
二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基-d3-
Figure 106117994-A0305-02-0148-243
唍-8-磺醯胺異構物A及異構物B
使實施例129中獲得之乙酸5-氯-8-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0148-244
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-4-甲基-d3-
Figure 106117994-A0305-02-0148-245
唍-4-基酯(59mg)之1：1之非鏡像異構物混合物溶解於甲醇(2.0mL)、水(1.0mL)，添加氫氧化鋰(5mg)，將反應液於55℃下攪拌1小時。將反應液濃縮後，對殘渣添加鹽酸(1M，10mL)、乙酸乙酯(10mL)，使之分層。利用乙酸乙酯(10mL)萃取水層，利用飽和食鹽水(10mL)清洗所收集之有機層。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由逆相HPLC(水/乙腈)精製殘渣，將溶出分(fraction)加以濃縮，藉此分別獲得兩種非鏡像異構物生成物。將先溶出之物質設為化合物A，將後溶出之物質設為化合物B。
實施例201~229
依據實施例200之方法，合成以下所示之實施例201~229之化合物。於對非鏡像異構物進行分離之情形時，將先溶出之化合物設為A，將後溶出之化合物設為B。關於非鏡像異構物之比率，若無特別記載，則設為1：1之混合物。於下述表中記載所需原料。
Figure 106117994-A0305-02-0149-120
Figure 106117994-A0305-02-0150-121
Figure 106117994-A0305-02-0150-122
Figure 106117994-A0305-02-0151-123
Figure 106117994-A0305-02-0151-124
實施例230 5-氟-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0151-246
二唑-2-基)丙基)-4-羥基
Figure 106117994-A0305-02-0152-247
唍-8-磺醯胺異構物A及異構物B (步驟1)
使用參考例F1中獲得之5-((1S,2R)-1-胺基-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙基)-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0152-248
二唑-2(3H)-酮‧一鹽酸鹽(40mg)與參考例E8中獲得之5-氟-4-側氧基
Figure 106117994-A0305-02-0152-249
唍-8-磺醯氯(60mg)，依據實施例129之方法，獲得5-氟-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0152-250
二唑-2-基)丙基)-4-側氧基
Figure 106117994-A0305-02-0152-251
唍-8-磺醯胺(44mg)。
(步驟2)
向上述步驟1中獲得之5-氟-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0152-252
二唑-2-基)丙基)-4-側氧基
Figure 106117994-A0305-02-0152-253
唍-8-磺醯胺(44mg)之乙醇(2.0mL)溶液中添加硼氫化鈉(13.5mg)，將反應液於室溫下攪拌30分鐘。將反應液於減壓下濃縮後，對殘渣添加水(10mL)、乙酸乙酯(10mL)，使之分層，利用乙酸乙酯(10mL)萃取水層。利用飽和食鹽水(10mL)清洗所收集之有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由逆相HPLC(水/乙腈)精製殘渣，將溶出分加以濃縮，藉此分別獲得兩種非鏡像異構物生成物。將先溶出之物質設為化合物A，將後溶出之物質設為化合物B。
實施例231~244
依據實施例129及實施例230步驟2之方法，合成以下所示之實施例231~244之化合物。於對非鏡像異構物進行分離之情形時，將先溶出之化合物設為A，將後溶出之化合物設為B。關於非鏡像異構物之比率，若無特別記載，則設為1：1之混合物。於下述表中記載所需原料。
[表12-1]
Figure 106117994-A0305-02-0153-125
Figure 106117994-A0305-02-0153-126
Figure 106117994-A0305-02-0154-127
實施例245 5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0154-254
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)菸鹼醯胺 (步驟1)
使用參考例D1中獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(100mg)與參考例E11中獲得之5-氯-2-(氯磺醯基)菸鹼酸甲酯(140mg)，依據實施例1步驟1、2之方法，獲得5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0154-255
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)菸鹼酸甲酯(174mg)。
(步驟2)
使上述步驟1中獲得之5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0154-256
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)菸鹼酸甲酯(174mg)溶解於THF(2.5mL)、水(2.5mL)，添加氫氧化鋰(30mg)，將反應液於50℃下攪拌16小時。將反應液添加至鹽酸(1M，15mL)，利用乙酸乙酯(15mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(20mL)清洗有機層，經無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯 /2%乙酸)精製殘渣，藉此獲得5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0155-257
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)菸鹼酸(145mg)。
(步驟3)
向上述步驟2中獲得之5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0155-258
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)菸鹼酸(10mg)之甲苯(1.2mL)溶液中依序添加DMF(30μL)、亞硫醯氯(60μL)，將反應液於95℃下攪拌40分鐘。將反應液靜置冷卻至室溫後，於減壓下濃縮。將殘渣之THF(2.0mL)溶液於-10℃下緩慢滴加至28%氨水溶液(1.0mL)，將反應液於室溫下攪拌30分鐘。將反應液添加至鹽酸(1M，10mL)，利用乙酸乙酯(10mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10mL)清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得標題化合物。
實施例246~264
依據實施例1步驟1、2、及實施例245步驟2、3之方法，合成以下所示之實施例246~264之化合物。於下述表中記載所需原料。
Figure 106117994-A0305-02-0155-129
Figure 106117994-A0305-02-0156-130
Figure 106117994-A0305-02-0156-425
Figure 106117994-A0305-02-0157-132
Figure 106117994-A0305-02-0157-133
實施例265 4-胺基-N-((1S,2R)-2-(2-氟萘-1-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0157-259
二唑-2-基)丙基)-2-甲氧基苯磺醯胺 (步驟1)
使用參考例D3中獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(2-氟萘-1-基)丁酸(45mg)與2-甲氧基-4-硝基苯-1-磺醯氯(60mg)，依據實施例1步驟1、2之方法，獲得N-((1S,2R)-2-(2-氟萘-1-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0157-260
二唑-2-基)丙基)-2-甲氧基-4-硝基苯磺醯胺(32mg)。
(步驟2)
使上述步驟1中獲得之N-((1S,2R)-2-(2-氟萘-1-基)-1-(5-側氧基-4,5- 二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0158-261
二唑-2-基)丙基)-2-甲氧基-4-硝基苯磺醯胺(32mg)溶解於乙醇(2.0mL)、水(1.0mL)，依序添加鐵(30mg)及氯化銨(20mg)，將反應液80℃下攪拌1小時。使反應液經矽藻土過濾後，利用乙酸乙酯(10mL)清洗殘渣。將所收集之濾液加以濃縮，藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得標題化合物。
實施例266~272
依據實施例1步驟1、2、實施例265步驟2之方法，合成以下所示之實施例266~272之化合物。於下述表中記載所需原料。
Figure 106117994-A0305-02-0158-134
實施例273 5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0159-262
二唑-2-基)丙基)-4-(2-羥基乙基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0159-263
-8-磺醯胺 (步驟1)
使用參考例D1中獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(50mg)與參考例E65中獲得之4-(2-(苄氧基)乙基)-5-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0159-264
-8-磺醯氯(142mg)，依據實施例1步驟1、2之方法，獲得4-(2-(苄氧基)乙基)-5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0159-265
二唑-2-基)丙基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0159-266
-8-磺醯胺(22mg)。
(步驟2)
向上述步驟1中獲得之4-(2-(苄氧基)乙基)-5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0159-267
二唑-2-基)丙基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0159-268
-8-磺醯胺(20mg)之THF(1.5mL)溶液中添加20wt%氫氧化鈀(30mg)，將反應液於氫氣環境下、於室溫下攪拌30分鐘。使反應液經矽藻土過濾後，利用己烷/乙酸乙酯=1/1(10mL)清洗殘渣後，將所收集之濾液於減壓下進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得標題化合物。
實施例274 N-(5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0159-269
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯基)乙醯胺
向由實施例271獲得之2-胺基-4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0160-270
二唑-2-基)丙基)苯磺醯胺(5.0mg)之二氯甲烷(1.0mL)溶液中依序添加吡啶(5.0μL)、乙酸酐(4.0μL)，將反應液於室溫下攪拌3小時。將反應液添加至鹽酸(1M，5.0mL)，利用乙酸乙酯(10mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10mL)清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得標題化合物。
實施例275 5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0160-271
二唑-2-基)丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0160-272
-8-磺醯胺 (步驟1)
由參考例F1中獲得之5-((1S,2R)-1-胺基-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙基)-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0160-273
二唑-2(3H)-酮‧一鹽酸鹽(14.3mg)與參考例E58中獲得之5-氯-8-(氯磺醯基)-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0160-274
-4(3H)-羧酸第三丁酯(25.3mg)，依據實施例129之方法，獲得5-氯-8-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0160-275
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0160-276
-4(3H)-羧酸第三丁酯(30.4mg)。
(步驟2)
對上述步驟1中獲得之5-氯-8-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0160-277
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0160-278
-4(3H)-羧酸第三丁酯(30.4mg)添加鹽酸-1,4-二
Figure 106117994-A0305-02-0160-279
烷(4M，5.0mL)，將反應液於室溫下攪拌1小時。
將反應液於減壓下濃縮，藉由逆相HPLC(水/乙腈)精製所獲得之殘 渣，藉此獲得標題化合物。
實施例276~283
依據實施例129及實施例275步驟2之方法，合成以下所示之實施例276~283之化合物。於下述表中記載所需原料。
Figure 106117994-A0305-02-0161-135
實施例284 4-乙醯基-5-氯-N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0161-280
二唑-2-基)丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0161-281
-8-磺醯胺
向實施例275中獲得之5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1- (5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0162-282
二唑-2-基)丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0162-283
Figure 106117994-A0305-02-0162-284
-8-磺醯胺(31.5mg)之二氯甲烷(1.0mL)溶液中依序添加三乙基胺(40μL)、乙酸酐(20μL)，將反應液於室溫下攪拌2小時。將反應液於減壓下濃縮，藉由逆相HPLC(水/乙腈)精製所獲得之殘渣，藉此獲得標題化合物。
實施例285 2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0162-285
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-N-羥基苯甲醯胺 (步驟1)
使用參考例D1中獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(125mg)與參考例E51中獲得之苄氧基(5-氯-2-(氯磺醯基)苯甲醯基)胺基甲酸第三丁酯(280mg)，依據實施例1步驟1之方法，合成(2S,3R)-2-(2-((苄氧基)(第三丁氧基羰基)胺甲醯基)-4-氯苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(250mg)。
(步驟2)
使上述步驟1中獲得之(2S,3R)-2-(2-((苄氧基)(第三丁氧基羰基)胺甲醯基)-4-氯苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(250mg)溶解於鹽酸-1,4-二
Figure 106117994-A0305-02-0162-286
烷(4M，4mL)，將反應液於45℃下攪拌2.5小時。將反應液於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯/2%乙酸)精製殘渣，藉此獲得(2S,3R)-2-(2-((苄氧基)胺甲醯基)-4-氯苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(215mg)。
(步驟3)
由上述步驟2中獲得之(2S,3R)-2-(2-((苄氧基)胺甲醯基)-4-氯苯基磺 醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(215mg)，依據實施例1步驟2之方法，獲得N-(苄氧基)-5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0163-287
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(75mg)。
(步驟4)
向上述步驟3中獲得之N-(苄氧基)-5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0163-288
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(75mg)之甲醇(4.0mL)溶液中添加10%鈀-碳(55mg)，將反應液於氫氣環境下攪拌1.5小時。藉由矽藻土過濾去除不溶物，利用甲醇(10mL)清洗殘渣。將所收集之濾液於減壓下進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得標題化合物。
實施例286 5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0163-289
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-N-羥基苯甲醯胺
於-60℃下向實施例285步驟3中獲得之N-(苄氧基)-5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0163-290
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(66mg)之二氯甲烷(3.0mL)溶液中添加三溴化硼(1.0M，170μL)，將反應液於0℃下攪拌1小時。於反應液中添加甲醇(1.0mL)後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯/2%乙酸)精製殘渣，藉此獲得標題化合物。
實施例287 5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0163-291
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)硫代苯醯胺
於室溫下向實施例5中獲得之5-氯-2-(((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯 基)-1-(2-側氧基-3H-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0164-292
二唑-5-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(15mg)之甲苯(500μL)溶液中添加勞森試劑(Lawesson's Reagent)(20mg)，將反應液於100℃下攪拌12小時。靜置冷卻至室溫，於減壓下濃縮後，藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製所獲得之殘渣，藉此獲得標題化合物。
實施例288 5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0164-293
二唑-2-基)丙基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0164-294
-8-磺醯胺
向實施例275中獲得之5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0164-295
二唑-2-基)丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0164-296
Figure 106117994-A0305-02-0164-297
-8-磺醯胺(48mg)之甲醇(1.0mL)溶液中依序添加乙酸(20μL)、37%甲醛水溶液(30μL)，將反應液於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中添加硼氫化鈉(12mg)，進而攪拌20分鐘。於反應液中添加水(15mL)，利用乙酸乙酯/己烷=1/1(15mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10mL)清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由逆相HPLC(水/乙腈)精製殘渣，藉此獲得標題化合物。
實施例289 5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0164-298
二唑-2-基)丙基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0164-299
-8-磺醯胺 (步驟1)
由參考例F7中獲得之5-((1S,2R)-1-胺基-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)丙基)-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0164-300
二唑-2(3H)-酮‧一鹽酸鹽(10.3mg)與參考例E58中獲得之5-氯-8-(氯磺醯基)-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0164-301
-4(3H)-羧酸第三丁酯(25.3mg)，依 據實施例129之方法，獲得5-氯-8-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0165-302
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0165-303
-4(3H)-羧酸第三丁酯(25.4mg)。
(步驟2)
對上述步驟1中獲得之5-氯-8-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0165-304
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0165-305
-4(3H)-羧酸第三丁酯(25.4mg)添加鹽酸-1,4-二
Figure 106117994-A0305-02-0165-306
烷(4M，5.0mL)，將反應液於室溫下攪拌1小時。將反應液於減壓下濃縮，藉由逆相HPLC(水/乙腈)精製所獲得之殘渣，藉此獲得5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0165-307
二唑-2-基)丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0165-308
-8-磺醯胺(15.2mg)。
(步驟3)
由上述步驟2中獲得之5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0165-309
二唑-2-基)丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106117994-A0305-02-0165-310
Figure 106117994-A0305-02-0165-311
-8-磺醯胺(15.2mg)，依據實施例288之方法，合成標題化合物。
實施例290 4-氯-N-((1S)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-2-羥基-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0165-312
二唑-2-基)乙基)-2-甲氧基苯磺醯胺 (步驟1)
使用參考例D56中獲得之(2S)-2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-3-羥基丙酸(139mg)與4-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(175mg)，依據實施例1步驟1之方法，合成(2S)-2-(4-氯-2-甲氧基苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-3-羥基丙酸(163mg)。
(步驟2)
向上述步驟1中獲得之(2S)-2-(4-氯-2-甲氧基苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-3-羥基丙酸(163mg)之DMF(10mL)溶液中依序添加咪唑(753mg)、第三丁基二甲基氯矽烷(563mg)，將反應液於60℃下攪拌12小時。將反應液添加至水(20mL)，利用乙酸乙酯/己烷=1/1(30mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(20mL)清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。使殘渣溶解於甲醇(10mL)、THF(2.0mL)，添加碳酸鉀(1.0g)、水(2.0mL)，將反應液於室溫下攪拌2小時。將反應液添加至鹽酸(1M，20mL)，利用乙酸乙酯/己烷=1/1(30mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(20mL)清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得(2S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(4-氯-2-甲氧基苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙酸(175mg)。
(步驟3)
由上述步驟2中獲得之(2S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(4-氯-2-甲氧基苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙酸(175mg)，依據實施例1步驟2之方法，獲得N-((1S)-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0166-313
二唑-2-基)乙基)-4-氯-2-甲氧基苯磺醯胺(126mg)。
(步驟4)
向上述步驟3中獲得之N-((1S)-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0166-314
二唑-2-基)乙基)-4-氯-2-甲氧基苯磺醯胺(126mg)之THF(6.0mL)溶液中依序添加乙酸(600 μL)、氟化四正丁基銨(6.0mL)，於室溫下攪拌2小時。將反應液添加至水(20mL)，利用乙酸乙酯/己烷=1/1(30mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(20mL)清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此以非鏡像異構物混合物之形式獲得標題化合物。
實施例291 4-氯-N-((1R)-2-氟-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0167-315
二唑-2-基)乙基)-2-甲氧基苯磺醯胺
向實施例290中獲得之4-氯-N-((1S)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-2-羥基-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0167-316
二唑-2-基)乙基)-2-甲氧基苯磺醯胺(5.6mg)之二氯甲烷(200μL)溶液中添加DAST(10μL)，於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5.0mL)，利用乙酸乙酯/己烷=1/1(10mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(5.0mL)清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由逆相HPLC(水/乙腈)精製殘渣，藉此以非鏡像異構物混合物之形式獲得標題化合物。
實施例292 5-氯-4-氟-N-((1S,2R)-2-(2-氟萘-1-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0167-317
二唑-2-基)丙基)
Figure 106117994-A0305-02-0167-318
唍-8-磺醯胺
由實施例233中獲得之5-氯-N-((1S,2R)-2-(2-氟萘-1-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0167-319
二唑-2-基)丙基)-4-羥基
Figure 106117994-A0305-02-0167-320
唍-8-磺醯胺(13mg)，依據實施例291之方法，以1：1之非鏡像異構物混合物之形式獲得標題化合物。
實施例293 5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0168-321
二唑-2-基)丙基)-6-(2,2,2-三氟乙醯基)吡啶-2-磺醯胺
由實施例221中獲得之5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0168-322
二唑-2-基)丙基)-6-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶-2-磺醯胺(15.6mg)，依據參考例E46步驟1之方法，獲得標題化合物。
實施例294 3-乙醯基-4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0168-323
二唑-2-基)丙基)-2-甲氧基苯磺醯胺
由實施例204中獲得之4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0168-324
二唑-2-基)丙基)-3-(1-羥基乙基)-2-甲氧基苯磺醯胺，依據參考例E46步驟1之方法，獲得標題化合物。
實施例295 5-氯-N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0168-325
二唑-2-基)丙基)-2H-
Figure 106117994-A0305-02-0168-326
唏-8-磺醯胺 (步驟1)
由參考例D6中獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(2,3-二甲基苯基)丁酸(58mg)與參考例E7中獲得之5-氯-4-側氧基
Figure 106117994-A0305-02-0168-327
唍-8-磺醯氯(88mg)，依據實施例1步驟1、2之方法，獲得5-氯-N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0168-328
二唑-2-基)丙基)-4-側氧基
Figure 106117994-A0305-02-0168-329
唍-8-磺醯胺(63.4mg)。
(步驟2)
由上述步驟1中獲得之5-氯-N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0168-330
二唑-2-基)丙基)-4-側氧基
Figure 106117994-A0305-02-0168-331
唍-8-磺醯胺(63.4 mg)，依據實施例230步驟2之方法，以非鏡像異構物混合物之形式獲得5-氯-N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0169-332
二唑-2-基)丙基)-4-羥基
Figure 106117994-A0305-02-0169-333
唍-8-磺醯胺(48mg)。
(步驟3)
向上述步驟2中獲得之5-氯-N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0169-334
二唑-2-基)丙基)-4-羥基
Figure 106117994-A0305-02-0169-335
唍-8-磺醯胺(10mg)之甲苯(2.0mL)溶液中添加對甲苯磺酸‧一水合物(2.0mg)，將反應液110℃下攪拌30分鐘。將反應液添加至水(5mL)，利用乙酸乙酯(10mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10mL)清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得標題化合物。
實施例296 4-氯-N-((1S,2R)-2-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0169-336
二唑-2-基)丙基)-2-(羥基甲基)苯磺醯胺 (步驟1)
使用參考例D10中獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)丁酸(50mg)與5-氯-2-(氯磺醯基)苯甲酸甲酯(71mg)，依據實施例1步驟1、2之方法，獲得5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0169-337
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲酸甲酯(43mg)。
(步驟2)
向上述步驟1中獲得之5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0169-338
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲酸甲酯(15mg)之THF(2.0mL)溶液中添加硼氫化鋰之THF(2M，100μL)溶液，將反 應液於60℃下攪拌1小時。將反應液添加至水(10mL)，利用乙酸乙酯(15mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10mL)清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得標題化合物。
實施例297 4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0170-339
二唑-2-基)丙基)-2-甲氧基-3-(1-(甲氧基甲氧基)乙基)苯磺醯胺
向實施例204中獲得之4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0170-340
二唑-2-基)丙基)-3-(1-羥基乙基)-2-甲氧基苯磺醯胺(10mg)之甲苯(1.5mL)溶液中依序添加N,N-二異丙基乙基胺(25μL)、氯甲基甲醚(10μL)，將反應液於室溫下攪拌3小時。將反應液於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得標題化合物。
實施例298 4-氯-N-((1S,2R)-2-(4-氟-4'-甲氧基-2-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0170-341
二唑-2-基)丙基)-2-甲氧基苯磺醯胺 (步驟1)
使用參考例D5中獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)丁酸(200mg)與4-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(280mg)，依據實施例1步驟1、2之方法，合成N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0170-342
二唑-2-基)丙基)-4-氯-2-甲氧基苯磺醯胺(262mg)。
(步驟2)
於室溫下向上述步驟1中獲得之N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯 基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0171-343
二唑-2-基)丙基)-4-氯-2-甲氧基苯磺醯胺(11mg)之1,4-二
Figure 106117994-A0305-02-0171-344
烷(1.0mL)溶液中依序添加4-甲氧基苯基硼酸(5.0mg)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(4.0mg)、碳酸鈉水溶液(2M，100μL)，將反應液於100℃下攪拌1小時。將反應液靜置冷卻至室溫，藉由矽藻土過濾去除不溶物，利用己烷/乙酸乙酯=1/1(10mL)清洗殘渣。將所收集之濾液於減壓下進行濃縮，藉由逆相HPLC(水/乙腈)精製所獲得之殘渣，藉此獲得標題化合物。
實施例299~324
使用實施例298步驟1中獲得之N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0171-345
二唑-2-基)丙基)-4-氯-2-甲氧基苯磺醯胺，依據實施例298步驟2之方法，合成以下所示之實施例299~324之化合物。於下述表中記載所使用之硼酸或硼酸酯。
Figure 106117994-A0305-02-0171-136
Figure 106117994-A0305-02-0172-137
Figure 106117994-A0305-02-0172-138
Figure 106117994-A0305-02-0173-139
Figure 106117994-A0305-02-0173-140
實施例325 4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0174-346
二唑-2-基)丙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯磺醯胺 (步驟1)
使用由參考例D1所獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(200mg)與3-溴-4-氯苯磺醯氯(306mg)，依據實施例1步驟1、2之方法，合成3-溴-4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0174-347
二唑-2-基)丙基)苯磺醯胺(274mg)。
(步驟2)
於室溫下向由上述步驟1獲得之3-溴-4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0174-348
二唑-2-基)丙基)苯磺醯胺(5.6mg)之1,4-二
Figure 106117994-A0305-02-0174-349
烷(0.7ml)溶液中依序添加(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(6.2mg)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(5.0mg)、碳酸鈉水溶液(2M，100μL)，將反應液於100℃下攪拌4小時。將反應液靜置冷卻至室溫，藉由矽藻土過濾去除不溶物，利用己烷/乙酸乙酯=1/1(10mL)清洗殘渣。將所收集之濾液於減壓下進行濃縮，藉由逆相HPLC(水/乙腈)精製所獲得之殘渣，藉此獲得標題化合物。
實施例326 6-氯-2'-氟-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0174-350
二唑-2-基)丙基)-[1,1'-聯苯基]-3-磺醯胺
使用由實施例325步驟1所獲得之3-溴-4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0174-351
二唑-2-基)丙基)苯磺醯胺及(2-氟苯基)硼酸，依據實施例325步驟2之方法，合成標題化合物。
實施例327 4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2-甲基-3-(苯基乙炔基)苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0175-352
二唑-2-基)丙基)-2-甲氧基苯磺醯胺
於室溫下向實施例298步驟1中獲得之N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0175-353
二唑-2-基)丙基)-4-氯-2-甲氧基苯磺醯胺(10.9mg)之DMF(1.0mL)溶液中依序添加二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(1.5mg)、碘化銅(I)(1.5mg)、三乙基胺(30μL)、乙炔基苯(20μL)，將反應液於100℃下攪拌4小時。將反應液靜置冷卻至室溫，藉由矽藻土過濾去除不溶物後，利用己烷/乙酸乙酯=1/1(10mL)清洗殘渣。將所收集之濾液於減壓下進行濃縮，藉由逆相HPLC(水/乙腈)精製所獲得之殘渣，藉此獲得標題化合物。
實施例328 4-胺基-5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0175-354
二唑-2-基)丙基)-4-甲基
Figure 106117994-A0305-02-0175-355
唍-8-磺醯胺
向實施例209A中獲得之5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0175-356
二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基
Figure 106117994-A0305-02-0175-357
唍-8-磺醯胺(17mg)之苯(1.5mL)溶液中依序添加疊氮三甲基矽烷(50μL)、三氟化硼二甲醚錯合物(100μL)，將反應液於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，利用乙酸乙酯/己烷=1/1(10mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10mL)清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。使所獲得之殘渣溶解於THF(1.5mL)、水(50μL)，添加三苯基膦(15mg)，將反應液於室溫下攪拌2小時。藉由矽藻土過濾去除不溶物，利用乙酸乙酯/己烷=1/1(10mL)清洗殘渣。將所收集之濾液於減壓下進行濃縮，藉由逆相HPLC(水/乙腈)精製所獲得之殘渣，藉此以1：1之 非鏡像異構物混合物之形式獲得標題化合物。
實施例329 4-胺基-N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0176-358
二唑-2-基)丙基)-5-氯-4-甲基
Figure 106117994-A0305-02-0176-359
唍-8-磺醯胺
使用實施例222A中獲得之N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0176-360
二唑-2-基)丙基)-5-氯-4-羥基-4-甲基
Figure 106117994-A0305-02-0176-361
唍-8-磺醯胺，依據實施例328之方法，合成標題化合物。
實施例330 4-胺基-5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0176-362
二唑-2-基)丙基)-4-甲基
Figure 106117994-A0305-02-0176-363
唍-8-磺醯胺異構物A及異構物B
於室溫下向實施例328中獲得之4-胺基-5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0176-364
二唑-2-基)丙基)-4-甲基
Figure 106117994-A0305-02-0176-365
唍-8-磺醯胺之非鏡像異構物混合物(6.4mg)之1,4-二
Figure 106117994-A0305-02-0176-366
烷溶液(1.0mL)中添加三乙基胺(100μL)與二碳酸二第三丁酯(54mg)，將反應液攪拌4小時。將反應液於減壓下濃縮，藉由逆相HPLC(水/乙腈)精製所獲得之殘渣，將溶出分加以濃縮，藉此分別獲得兩種非鏡像異構物生成物。將先溶出之物質設為化合物A，將後溶出之物質設為化合物B。使所獲得之化合物A、B分別溶解於鹽酸-二
Figure 106117994-A0305-02-0176-367
烷(4M，2.0mL)，將反應液於70℃下攪拌4小時。將反應液靜置冷卻至室溫，於減壓下濃縮。將由化合物A獲得之物質設為化合物330A，將由化合物B獲得之物質設為化合物330B。
實施例331 2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0176-368
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-4-(1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0176-369
二唑-2-基)苯甲醯胺 (步驟1)
使用參考例D1中獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(80mg)與參考例E13中獲得之3-(氯磺醯基)-4-氰基苯甲酸乙酯(146mg)，依據實施例1步驟1、2之方法，獲得4-氰基-3-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0177-370
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲酸乙酯(40mg)。
(步驟2)
向上述步驟1中獲得之4-氰基-3-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0177-371
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲酸乙酯(40mg)之DMSO(1mL)溶液中添加30%過氧化氫水(0.5ml)及碳酸鉀(20mg)，將反應液於70℃下攪拌1小時。於反應液中添加1M鹽酸，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水清洗有機層，經無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮，藉由逆相HPLC(水/乙腈)精製所獲得之殘渣，藉此獲得4-胺甲醯基-3-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0177-372
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲酸(8.9mg)。
(步驟3)
向上述步驟2中獲得之4-胺甲醯基-3-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0177-373
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲酸(16mg)之二氯甲烷(1.5mL)溶液中添加(異氰基亞胺基)三苯基磷烷(36mg)，將反應液於室溫下攪拌72小時。將反應液於減壓下濃縮，藉由逆相HPLC(水/乙腈)精製所獲得之殘渣，藉此獲得標題化合物(1.1mg)。
實施例332 5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-
Figure 106117994-A0305-02-0177-374
側氧基-4,5-二氫- 1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0178-375
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺 (步驟1)
使由參考例D1所獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(300mg)溶解於水(5.0mL)、1,4-二
Figure 106117994-A0305-02-0178-376
烷(5.0mL)，添加三乙基胺(570μL)後，冷卻至0℃。於反應液中添加4-溴-2-氰基苯-1-磺醯氯(362mg)，於同溫度下攪拌45分鐘。將反應液添加至鹽酸(1M，15mL)，利用乙酸乙酯(15mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(20mL)清洗有機層，經無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯/2%乙酸)精製殘渣，藉此獲得(2S,3R)-2-(4-溴-2-氰基苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(465mg)。
(步驟2)
向上述步驟1中獲得之(2S,3R)-2-(4-溴-2-氰基苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(22mg)之THF(1.5mL)溶液中添加CDI(13mg)，將反應液於室溫下攪拌30分鐘後，添加肼‧一水合物(12μL)，進而攪拌20分鐘。將反應液於減壓下濃縮，使所獲得之殘渣溶解於乙醇(1.2mL)，依序添加二硫化碳(10μL)、氫氧化鉀(10mg)，將反應液於90℃下攪拌12小時。將反應液添加至鹽酸(1M，10mL)，利用乙酸乙酯(10mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10mL)清洗有機層，經無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得標題化合物。
實施例333~335
依據實施例332步驟1、2之方法，合成以下所示之實施例333~335之化合物。於下述表中記載原料。
Figure 106117994-A0305-02-0179-142
實施例336 4-氯-N-((1S,2R)-2-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-1-(5-側硫基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0179-377
二唑-2-基)丙基)-3-(2-羥基丙烷-2-基)苯磺醯胺 (步驟1)
使用參考例D10中獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)丁酸(20mg)與3-乙醯基-4氯苯-1-磺醯氯(20mg)，依據實施例332步驟1、2之方法，獲得3-乙醯基-4-氯-N-((1S,2R)-2-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-1-(5-側硫基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0179-378
二唑-2-基)丙基)苯磺醯胺(12mg)。
(步驟2)
使用由上述步驟1獲得之3-乙醯基-4-氯-N-((1S,2R)-2-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-1-(5-側硫基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0179-379
二唑-2-基)丙基)苯磺醯胺(12mg)，依據實施例186步驟2之方法，獲得標題化合物。
實施例337 5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫- 1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0180-380
二唑-2-基)丙基)-N-甲基胺磺醯基)苯甲醯胺 (步驟1)
使用由參考例D1所獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(530mg)與4-氯-2-氰基苯-1-磺醯氯(660mg)，依據實施例1步驟1之方法，獲得(2S,3R)-2-(4-氯-2-氰基苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(777mg)。
(步驟2)
向由上述步驟1獲得之(2S,3R)-2-(4-氯-2-氰基苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(11mg)之THF(500μL)溶液中添加CDI(15mg)，將反應液於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加甲醇(1.0mL)，進而攪拌16小時。將反應液添加至水(10mL)，利用二***(15mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10mL)清洗有機層，經無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮，藉此獲得(2S,3R)-2-(4-氯-2-氰基苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸甲酯(12mg)。
(步驟3)
對上述步驟2中獲得之(2S,3R)-2-(4-氯-2-氰基苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸甲酯(100mg)依序添加甲醇(2mL)、二氯甲烷(2mL)、三甲基矽烷基重氮甲烷之己烷溶液(0.6M，800μL)，將反應液於室溫下攪拌1小時。將反應液於減壓下濃縮，藉此獲得(2S,3R)-2-(4-氯-2-氰基-N-甲基苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸甲酯(101mg)。
(步驟4)
由上述步驟3中獲得之(2S,3R)-2-(4-氯-2-氰基-N-甲基苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸甲酯(101mg)，依據實施例245步驟2之方 法，獲得(2S,3R)-2-(4-氯-2-氰基-N-甲基苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(8.5mg)。
(步驟5)
由上述步驟4中獲得之(2S,3R)-2-(4-氯-2-氰基-N-甲基苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(8.5mg)，依據實施例1步驟2之方法，獲得4-氯-2-氰基-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0181-381
二唑-2-基)丙基)-N-甲基苯磺醯胺(6.0mg)。
(步驟6)
由上述步驟5中獲得之4-氯-2-氰基-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0181-382
二唑-2-基)丙基)-N-甲基苯磺醯胺(6.0mg)，依據實施例1步驟3之方法，獲得標題化合物。
實施例344 6-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0181-383
二唑-2-基)丙基)-4'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-3-磺醯胺
使用由實施例325步驟1獲得之3-溴-4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0181-384
二唑-2-基)丙基)苯磺醯胺及(4-甲氧基苯基)硼酸，依據實施例325步驟2之方法，合成標題化合物。
實施例345 3-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0181-385
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-2'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-4-甲醯胺 (步驟1)
使用由參考例D1所獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸與5-溴-2-氰基苯磺醯氯，依據實施例1步驟1、2之方法，合成5-溴-2- 氰基-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0182-386
二唑-2-基)丙基)苯磺醯胺。
(步驟2)
使用由上述步驟1獲得之5-溴-2-氰基-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0182-387
二唑-2-基)丙基)苯磺醯胺及2-甲氧基苯基硼酸，依據實施例325步驟2及實施例1步驟3之方法，獲得標題化合物。
實施例346 4-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0182-388
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-3-甲氧基苯甲醯胺
由實施例342中獲得之4-氰基-N-((1S,2R)-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0182-389
二唑-2-基)丙基)-2-甲氧基苯磺醯胺，依據實施例1步驟3之方法，獲得標題化合物。
實施例347 4-(N-((1S,2R)-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0182-390
二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺
由實施例341中獲得之4-氰基-N-((1S,2R)-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
Figure 106117994-A0305-02-0182-391
二唑-2-基)丙基)苯磺醯胺，依據實施例1步驟3之方法，獲得標題化合物。
實施例348 4-溴-N-((1S,2R)-2-(萘-1-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 106117994-A0305-02-0182-392
二唑-3-基)丙基)苯磺醯胺 (步驟1)
使用參考例D11中獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(萘-1-基)丁酸與4-溴苯磺醯氯，依據實施例1步驟1之方法，獲得(2S,3R)-2-((4-溴苯基)磺醯胺)-3-(萘-1-基)丁酸。
(步驟2)
向由上述步驟1獲得之(2S,3R)-2-((4-溴苯基)磺醯胺)-3-(萘-1-基)丁酸(283mg)之DMF(2.5ml)溶液中添加氯化銨(41mg)、HOBt(103mg)、三乙基胺(0.264ml)、WSC(146mg)，將反應液於室溫下攪拌3小時。將反應液添加至水中，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水清洗有機層，經無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮，藉此以粗生成物之形式獲得(2S,3R)-2-((4-溴苯基)磺醯胺)-3-(萘-1-基)丁醯胺。
(步驟3)
於0℃下向由上述步驟2獲得之(2S,3R)-2-((4-溴苯基)磺醯胺)-3-(萘-1-基)丁醯胺之DMF(2ml)溶液中添加三聚氰醯氯(59mg)，將反應液於室溫下攪拌1小時。將反應液添加至水中，利用乙酸乙酯/甲苯之混合溶劑進行萃取。利用飽和食鹽水清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得4-溴-N-((1S,2R)-1-氰基-2-(萘-1-基)丙基)苯磺醯胺(137mg)。
(步驟4)
向由上述步驟3獲得之4-溴-N-((1S,2R)-1-氰基-2-(萘-1-基)丙基)苯磺醯胺(137mg)之乙醇(2ml)溶液中添加水(0.66ml)及50%羥基胺水溶液(0.060ml)，將反應液於室溫下攪拌一整夜。將反應液於減壓下濃縮，對殘渣添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮，藉此以粗生成物之形式獲得(2S,3R)-2- ((4-溴苯基)磺醯胺)-N-羥基-3-(萘-1-基)丁醯胺(130mg)。
(步驟5)
向上述步驟4中獲得之(2S,3R)-2-((4-溴苯基)磺醯胺)-N-羥基-3-(萘-1-基)丁醯胺(20mg)之DMF(1.0ml)溶液中添加吡啶(0.004ml)及氯甲酸2-乙基己酯(0.009ml)，將反應液於室溫下攪拌1小時。進而添加二甲苯，將反應液於100℃下攪拌一整夜。於反應液中添加水，利用乙酸乙酯/己烷混合溶劑進行萃取。利用飽和食鹽水清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製所獲得之殘渣，藉此獲得標題化合物(37mg)。
實施例349 4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 106117994-A0305-02-0184-393
二唑-3-基)丙基)-2-甲氧基苯磺醯胺 (步驟1)
使用參考例D1中獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸及4-氯-2-甲氧基苯磺醯氯，依據實施例1步驟1之方法，獲得(2S,3R)-2-((4-氯-2-甲氧基苯基)磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸。
(步驟2)
由上述步驟1中獲得之(2S,3R)-2-((4-氯-2-甲氧基苯基)磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸，依據實施例348步驟2~步驟5之方法，獲得標題化合物。
實施例350
使實施例348步驟1中獲得之(2S,3R)-2-((4-氯-2-甲氧基苯基)磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(142mg)溶解於DMF(3.3mL)，依序添 加WSC(130mg)、HOBt(100mg)、N,N-二異丙基乙基胺(200μL)、硫胺脲(70mg)，將反應液於80℃下攪拌4小時。將反應液添加至飽和氯化銨水溶液(15mL)，利用乙酸乙酯(20mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(15mL)清洗有機層，經無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣。使所獲得之殘渣溶解於乙醇(1.5mL)，添加20%氫氧化鈉水溶液(2.0mL)，將反應液於80℃下攪拌12小時。將反應液添加至鹽酸(1M，5.0mL)，利用乙酸乙酯(10mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(5.0mL)清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得標題化合物。
比較例1
依據非專利文獻11記載之方法，獲得下述式之化合物。
Figure 106117994-A0305-02-0185-143
1H NMR(CD3OD)δ：7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.17-7.29(m,5H),7.08-7.14(m,2H),4.55-4.61(m,1H),3.00-3.13(m,2H),2.39(s,3H)
以下揭示實施例化合物1~350之結構式及物性值。
Figure 106117994-A0305-02-0186-144
Figure 106117994-A0305-02-0187-145
Figure 106117994-A0305-02-0188-147
Figure 106117994-A0305-02-0189-148
Figure 106117994-A0305-02-0190-149
Figure 106117994-A0305-02-0191-150
Figure 106117994-A0305-02-0192-151
Figure 106117994-A0305-02-0193-152
Figure 106117994-A0305-02-0194-153
Figure 106117994-A0305-02-0195-154
Figure 106117994-A0305-02-0196-155
Figure 106117994-A0305-02-0197-156
Figure 106117994-A0305-02-0198-157
Figure 106117994-A0305-02-0199-158
Figure 106117994-A0305-02-0200-159
Figure 106117994-A0305-02-0201-160
Figure 106117994-A0305-02-0202-161
Figure 106117994-A0305-02-0203-162
Figure 106117994-A0305-02-0204-163
Figure 106117994-A0305-02-0205-164
Figure 106117994-A0305-02-0206-165
Figure 106117994-A0305-02-0207-166
Figure 106117994-A0305-02-0208-167
Figure 106117994-A0305-02-0209-168
Figure 106117994-A0305-02-0210-169
Figure 106117994-A0305-02-0211-426
Figure 106117994-A0305-02-0212-171
Figure 106117994-A0305-02-0213-172
Figure 106117994-A0305-02-0214-173
Figure 106117994-A0305-02-0215-174
Figure 106117994-A0305-02-0216-175
Figure 106117994-A0305-02-0217-427
Figure 106117994-A0305-02-0218-177
Figure 106117994-A0305-02-0219-178
Figure 106117994-A0305-02-0220-179
Figure 106117994-A0305-02-0221-180
Figure 106117994-A0305-02-0222-181
Figure 106117994-A0305-02-0223-182
Figure 106117994-A0305-02-0224-429
Figure 106117994-A0305-02-0225-184
Figure 106117994-A0305-02-0226-431
Figure 106117994-A0305-02-0227-187
Figure 106117994-A0305-02-0228-188
Figure 106117994-A0305-02-0229-189
Figure 106117994-A0305-02-0230-432
Figure 106117994-A0305-02-0231-433
Figure 106117994-A0305-02-0232-192
Figure 106117994-A0305-02-0233-193
Figure 106117994-A0305-02-0234-194
Figure 106117994-A0305-02-0235-434
Figure 106117994-A0305-02-0236-196
Figure 106117994-A0305-02-0237-197
Figure 106117994-A0305-02-0238-198
Figure 106117994-A0305-02-0239-199
Figure 106117994-A0305-02-0240-200
Figure 106117994-A0305-02-0241-435
Figure 106117994-A0305-02-0242-202
Figure 106117994-A0305-02-0243-203
Figure 106117994-A0305-02-0244-204
Figure 106117994-A0305-02-0245-205
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Figure 106117994-A0305-02-0247-207
Figure 106117994-A0305-02-0248-208
Figure 106117994-A0305-02-0249-209
Figure 106117994-A0305-02-0250-210
Figure 106117994-A0305-02-0251-211
Figure 106117994-A0305-02-0252-212
Figure 106117994-A0305-02-0253-213
Figure 106117994-A0305-02-0254-216
Figure 106117994-A0305-02-0255-217
Figure 106117994-A0305-02-0256-218
Figure 106117994-A0305-02-0257-219
Figure 106117994-A0305-02-0258-220
Figure 106117994-A0305-02-0259-221
試驗例
使用以下之試驗法，對本發明之化合物進行評價。
試驗例1 人類RNR抑制作用
利用下述方法測定由胞苷二磷酸(以下記為CDP)生成脫氧胞苷二磷酸(以下記為dCDP)之生成情況，藉此求出受檢化合物對核糖核苷酸還原反應(以下記為RNR反應)之抑制活性。
使於胺基末端融合有組胺酸標籤之人類M1次單元及人類M2次單元 (使胺基末端59個胺基酸缺失所得之變異體)在大腸菌上高表現，回收後使之可溶化，利用鎳螯合柱精製帶有組胺酸標籤之人類M1及M2蛋白質。
受檢化合物對RNR反應之抑制活性測定法係以文獻[CANCER RESEARCH 64,1-6,2004]所記載之方法作為參考。
首先，利用DMSO將受檢化合物進行階段稀釋。繼而，於源自0.02%胎牛血清之白蛋白水溶液中添加人類M1蛋白質與人類M2蛋白質後，添加本發明化合物DMSO溶液或對照DMSO溶液(DMSO之終濃度為1%)，於室溫下靜置20分鐘。其後，添加反應緩衝液[以終濃度計50mM之HEPES緩衝液(pH值7.2)、以終濃度計4mM乙酸鎂、以終濃度計100mM氯化鉀、以終濃度計6mM二硫代蘇糖醇、以終濃度計2mM三磷酸腺苷、以終濃度計0.24mM菸鹼醯胺腺嘌呤雙核苷酸磷酸]與以終濃度計10μM之CDP，於37℃下培養30分鐘，進行RNR反應。反應後，隨即於100℃下加熱15分鐘而使反應停止後，以10,000rpm進行10分鐘之離心分離。離心分離後，使用Shim-pack XR-ODS(Shimadzu Glc公司製造，3.0×100mm)，利用高效液相層析儀(Shimadzu Corporation製造，Prominence)對所獲得之上清液之一部分(5μL)進行分析。於測定波長265nm、流速0.5mL/min下，藉由自流動相A(10mM磷酸二氫鉀(pH值6.7)、10mM四丁基銨、0.25%甲醇)與流動相B(50mM磷酸二氫鉀(pH值6.7)、5.6mM四丁基銨、30%甲醇)之12：13混合液變為同物質2：3混合液的9分鐘濃度梯度而進行溶離，測定作為基質之CDP(RT 5.9min)及作為反應生成物之dCDP(RT 6.2min)。
根據下式求出受檢化合物之抑制活性，將RNR反應實現50%抑制時之受檢化合物之濃度設為IC50(μM)，示於表19-1~表19-3。
Figure 106117994-A0305-02-0261-222
其結果，如下表所示，可知本發明化合物具有優異之RNR抑制作用。另一方面，比較例1之化合物其IC50為43μM，未表現出如本發明之實施例化合物上可見之對RNR之抑制活性。
Figure 106117994-A0305-02-0261-223
Figure 106117994-A0305-02-0262-224
Figure 106117994-A0305-02-0262-225
Figure 106117994-A0305-02-0263-226
Figure 106117994-A0305-02-0263-227
試驗例2 對人源乳癌細胞株的細胞增生抑制效果
將人源乳癌細胞株HCC1806細胞於包含10%胎牛血清(FBS)之ATCC(American Type Culture Collection，美國菌種中心)推薦之洛斯維． 帕克紀念研究所(Roswell Park Memorial Institute)培養基(RPMI-1640)中以不超過80%之細胞密度進行日常性繼代。為了使細胞增生抑制活性之試驗開始，而使HCC1806細胞懸浮於上述培養基中，對96孔平底盤之各孔以每孔之細胞數分別為2,000個之方式播種180μL後，於含5%二氧化碳之培養器中於37℃下培養1天。次日，利用DMSO溶解受檢化合物，對細胞之培養盤之各孔添加20μL之經蒸餾水階段稀釋成最終濃度之10倍濃度的藥劑添加溶液，於含5%二氧化碳之培養器中於37℃下培養72小時。培養72小時後，對各孔(well)添加20μL之戊二醛，靜置30分鐘後，利用水清洗培養盤(plate)10次並加以乾燥。對各孔添加100μL之染色液(包含0.05%結晶紫(crystal violet)之20%甲醇溶液)，靜置30分鐘後，利用水清洗培養盤10次並加以乾燥。對各孔添加100μL之萃取液(0.1N NaH2PO4：100%乙醇=1：1)進行混合，使用讀板儀(Plate Reader)(Corona Electric股份有限公司製造，MTP-450)，於540nm之波長下測定。根據下式計算增生抑制率，求出實現50%抑制時之受檢化合物之濃度(IC50(μM))。將結果示於表20。
增生抑制率(%)={(C-B)-(T-B)}/(C-B)×100
T：添加有受檢化合物之孔之吸光度
C：未添加受檢化合物之孔之吸光度
B：未添加細胞懸浮液之孔之吸光度
其結果，如下表所示，可知本發明化合物具有針對癌細胞之增生抑制活性。
Figure 106117994-A0305-02-0265-228
試驗例3 對各種人源癌細胞株的細胞增生抑制效果
依據試驗例2之方法，評價對表21所記載之各種癌細胞株的細胞增生抑制效果。
其結果，如下表所示，可知本發明化合物具有針對各種人源癌細胞的增生抑制活性。
Figure 106117994-A0305-02-0267-229
試驗例4 使用人源血液癌細胞株(MV-4-11)皮下移植模型的抗腫瘤效果之評價(體內(in vivo))
將人源血液癌細胞株MV-4-11移植至裸小鼠之皮下，於著生腫瘤之裸小鼠之腫瘤體積達到100~300mm3左右之時，以使各組之平均腫瘤體積成為均等之方式藉由分層隨機分配之方法按每組4隻進行分組(第0天)，以1天1次、100mg/kg/day之方式連續14天經口投予本發明化合物。
為了便於比較各受檢化合物投予下之腫瘤之經時性增生推移，將分組時之腫瘤體積設為1，根據下式計算相對於分組時之腫瘤體積的相對腫瘤體積(RTV，Relative tumor volume)作為腫瘤之增生比率，將各個體之RTV之平均值之推移示於圖1~4。
RTV=(腫瘤體積計測日之腫瘤體積)/(分組時之腫瘤體積)
於最終評價日之本發明化合物投予組之平均RTV值小於對照組之平均RTV值、且在統計學上呈有意義差(學生(Student)-t檢測)的情形時，判定本發明化合物顯著有效，於圖中以記號*表示(*：p<0.05)。
其結果，可知本發明化合物表現出顯著之抗腫瘤效果。
Figure 106117994-A0101-11-0001-1

Claims (19)

  1. 一種化合物或其鹽，其係下述式(I)表示，
    Figure 106117994-A0305-02-0269-230
     [式中，X1表示氧原子；X2表示氧原子；X3表示-NH-；X4表示氫原子、或C1-C6烷基；R1表示-C(R11)(R12)-、或-C(=CH2)-；R11與R12相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基，或者可與其等所鍵結之碳原子一起形成碳數3~8之飽和烴環；R2表示C6-C14芳香族烴基、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之9~10員之完全不飽和雜環式基，此處，於該R2可具有取代基、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上 具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可具有取代基之、4~8員之飽和或部分不飽和之烴環或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之雜環；R3表示C6-C14芳香族烴基、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之5~10員之完全不飽和雜環式基，此處，於該R3可具有取代基、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可具有取代基之、4~8員之飽和或部分不飽和之烴環或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子之雜環；R4表示氫原子、或C1-C6烷基；(其中，於X2為氧原子、X3為-NH-、X4為氫原子、R1為-CH2-、R2為苯基、R3為4-甲基苯基、R4為氫原子時，X1為氧原子)。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中於式(I)中，R11為鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基，R12為氫原子、鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基；或者R11與R12和其等所鍵結之碳原子一起形成碳數3~8之飽和烴環。
  3. 如請求項1之化合物或其鹽，其中於式(I)中，X4為氫原子。
  4. 如請求項1之化合物或其鹽，其中於式(I)中，R1為-C(R11)(R12)-(此處，該R11為C1-C6烷基，該R12為氫原子)。
  5. 如請求項1之化合物或其鹽，其中於式(I)中，R2為C6-C14芳香族烴 基、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之9~10員之完全不飽和雜環式基，此處，於該R2可經R21取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可經Rz取代之、4~8員之飽和或部分不飽和之烴環或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之雜環；R21為鹵素原子、胺基羰基、氰基、可經Rx取代之C1-C6烷基、可經Rx取代之C3-C6環烷基、可經Rx取代之C2-C6炔基、可經Ry取代之C6-C14芳香族烴基、或可經Rz取代之具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之5~10員之不飽和雜環式基；Rx為鹵素原子、或C6-C14芳香族烴基；Ry為鹵素原子、或C1-C6烷氧基；Rz為鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳香族烴基、含氮飽和雜環式基、或含氮飽和雜環羰基。
  6. 如請求項1之化合物或其鹽，其中於式(I)中，R3為C6-C14芳香族烴基、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之5~10員之完全不飽和雜環式基，此處，於該R3可經R31取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可經Rc取代之、4~8員之飽和或部分不飽和之烴環或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子之雜環；R31為鹵素原子、氰基、硝基、羧基、硫代醯胺基、可經Ra取代之C1-C6烷基、可經Ra取代之胺基、可經Rb取代之C3-C6環烷基、可經Rb 取代之C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、可經Rb取代之C1-C14醯基、可經Rb取代之C6-C14芳香族烴基、可經Rc取代之具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子之5~10員之不飽和雜環式基、可經Rd及Re取代之胺基羰基、或-S(=O)2Rf；Ra為鹵素原子、羥基、C1-C14醯基、C1-C14醯氧基、C2-C6炔基、或C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；Rb為鹵素原子、胺基、或C1-C6烷氧基；Rc為鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基、C1-C14醯氧基、或C7-C13芳烷氧基；Rd及Re相同或不同，為氫原子、羥基、C7-C13芳烷氧基、或可經羥基取代之C1-C6烷基，或者可與該等所鄰接之氮原子一起形成可經胺基取代之具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之4~10員之飽和或不飽和雜環式基、螺雜環式基或橋聯雜環式基；Rf為胺基、C1-C6烷基、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之4~10員之飽和雜環式基。
  7. 如請求項1之化合物或其鹽，其中於式(I)中，R2為C6-C14芳香族烴基、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之二環性之9~10員之完全不飽和雜環式基，此處，於該R2可經R21取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的碳數4~8之單環性之飽和或部分不飽和之烴環(可經C1-C6烷基取代)、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~ 3個雜原子之單環性之4~8員之飽和或部分不飽和雜環(可經C1-C6烷基取代)，R21為鹵素原子、胺基羰基、氰基、C1-C6烷基(可經鹵素原子取代)、C3-C6環烷基、C2-C6炔基(可經C6-C14芳香族烴基取代)、C6-C14芳香族烴基(可經選自由鹵素原子及C1-C6烷氧基所組成之群中之基取代)、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性或二環性之5~10員之不飽和雜環式基(可經選自由鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳香族烴基、含氮飽和雜環式基及含氮飽和雜環羰基所組成之群中之基取代)。
  8. 如請求項1之化合物或其鹽，其中於式(I)中，R2為C6-C14芳香族烴基，此處，於該R2可經R21取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的碳數4~8之單環性之飽和或部分不飽和之烴環(可經C1-C6烷基取代)，R21為鹵素原子、氰基、C1-C6烷基(可經鹵素原子取代)、C3-C6環烷基、苯基(可經選自由鹵素原子及C1-C6烷氧基所組成之群中之基取代)、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性或二環性之5~10員之不飽和雜環式基(可經選自由鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、
    Figure 106117994-A0305-02-0273-394
    啉基、哌啶基及
    Figure 106117994-A0305-02-0273-395
    啉基羰基所組成之群中之基取代)。
  9. 如請求項1之化合物或其鹽，其中於式(I)中，R2為C6-C10芳香族烴 基，此處，於該R2可經R21取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的碳數5或6之單環性之飽和或部分不飽和之烴環(可經C1-C6烷基取代)，R21為鹵素原子、C1-C6烷基、或具有1~3個氮原子之單環性之5或6員之不飽和雜環式基(可經C1-C6烷基取代)。
  10. 如請求項1之化合物或其鹽，其中於式(I)中，R3為C6-C14芳香族烴基、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性或二環性之5~10員之完全不飽和雜環式基，此處，於該R3可經R31取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的碳數4~8之單環性之飽和或部分不飽和之烴環(可經選自由鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基、C1-C14醯氧基及C7-C13芳烷氧基所組成之群中之基取代)、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子之單環性之4~8員之飽和或部分不飽和雜環(可經選自由鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基、C1-C14醯氧基及C7-C13芳烷氧基所組成之群中之基取代)，R31為鹵素原子、氰基、硝基、羧基、硫代醯胺基、C1-C6烷基(可經選自由鹵素原子、羥基、C1-C14醯基、C1-C14醯氧基、C2-C6炔基及C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基所組成之群中之基取代)、胺基(可經C1-C14醯基取代)、C3-C6環烷基(可經胺基取代)、C1-C6烷氧基(可經鹵素原子取 代)、C2-C7烷氧基羰基、C1-C14醯基(可經鹵素原子取代)、C6-C14芳香族烴基(可經選自由鹵素原子、胺基及C1-C6烷氧基所組成之群中之基取代)、具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子之單環性或二環性之5~10員之不飽和雜環式基(可經選自由鹵素原子、側氧基及C1-C6烷基所組成之群中之基取代)、可經Rd及Re取代之胺基羰基(此處，該Rd及Re相同或不同，為氫原子、羥基、C7-C13芳烷氧基、或可經羥基取代之C1-C6烷基，或者與該等所鄰接之氮原子一起形成可經胺基取代的具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性或二環性之4~10員之飽和或不飽和雜環式基、螺雜環式基或橋聯雜環式基)、或-S(=O)2Rf(此處，該Rf為胺基、C1-C6烷基、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之4~10員之飽和雜環式基)。
  11. 如請求項1之化合物或其鹽，其中於式(I)中，R3為C6-C10芳香族烴基、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性或二環性之5~10員之完全不飽和雜環式基，此處，於該R3可經R31取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的碳數4~8之單環性之飽和或部分不飽和之烴環(可經選自由鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基及C1-C14醯氧基所組成之群中之基取代)、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性之4~8員之飽和或部分不飽和雜環(可經選自由鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代 C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基及C1-C14醯氧基所組成之群中之基取代)，R31為鹵素原子、氰基、硝基、羧基、硫代醯胺基、C1-C6烷基(可經選自由鹵素原子、羥基、C1-C14醯基、C1-C14醯氧基、C2-C6炔基及C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基所組成之群中之基取代)、胺基(可經C1-C14醯基取代)、C3-C6環烷基(可經胺基取代)、C1-C6烷氧基(可經鹵素原子取代)、C2-C7烷氧基羰基、C1-C14醯基(可經鹵素原子取代)、C6-C10芳香族烴基(可經選自由胺基及鹵素原子所組成之群中之基取代)、具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子之單環性或二環性之5~10員之不飽和雜環式基(可經選自由C1-C6烷基及側氧基所組成之群中之基取代)、-CONH2基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、羥基胺基羰基、(C7-C13芳烷基)氧基胺基羰基、環狀胺基羰基、胺基磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、或哌啶基磺醯基。
  12. 如請求項1之化合物或其鹽，其中於式(I)中，R3為C6-C10芳香族烴基(此處，於該C6-C10芳香族烴基可經R31取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性之4~6員之飽和或部分不飽和雜環(可經選自由羥基、胺基、側氧基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基胺基及C1-C14醯氧基所組成之群中之基取代))、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性之5或6員之完全不飽和雜環式基(可經選自由鹵素原子、可經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、- CONH2基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、吡咯啶-1-基羰基、
    Figure 106117994-A0305-02-0277-396
    啉-4-基羰基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基及8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基所組成之群中之基取代)，R31為鹵素原子、胺基、C1-C6烷基(可經選自由鹵素原子及羥基所組成之群中之基取代)、C1-C6烷氧基(可經鹵素原子取代)、具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子之單環性之5或6員之不飽和雜環式基、-CONH2基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、或羥基胺基羰基。
  13. 如請求項1之化合物或其鹽，其中於式(I)中，X1為氧原子，X2為氧原子，X3為-NH-，X4為氫原子，R1為-C(R11)(R12)-(此處，該R11為C1-C6烷基，該R12為氫原子)，R2為C6-C10芳香族烴基，此處，於該R2可經R21取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的碳數5或6之單環性之飽和或部分不飽和之烴環(可經C1-C6烷基取代)，R21為鹵素原子、C1-C6烷基、或具有1~3個氮原子之單環性之5或6員之不飽和雜環式基(可經C1-C6烷基取代)，R3為C6-C10芳香族烴基(此處，於該C6-C10芳香族烴基可經R31取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的具有選自氮原子、硫原子 及氧原子中之1~3個雜原子之單環性之4~6員之飽和或部分不飽和雜環(可經選自由羥基、胺基、側氧基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基胺基及C1-C14醯氧基所組成之群中之基取代))、或具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~3個雜原子之單環性之5~6員之完全不飽和雜環式基(可經選自由鹵素原子、可經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、-CONH2基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、吡咯啶-1-基羰基、
    Figure 106117994-A0305-02-0278-397
    啉-4-基羰基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基及8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基所組成之群中之基取代)，R31為鹵素原子、胺基、C1-C6烷基(可經選自由鹵素原子及羥基所組成之群中之基取代)、C1-C6烷氧基(可經鹵素原子取代)、具有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子之單環性之5~6員之不飽和雜環式基、-CONH2基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、或羥基胺基羰基，R4為氫原子。
  14. 如請求項1之化合物或其鹽，其中於式(I)中，X1為氧原子，X2為氧原子，X3為-NH-，X4為氫原子，R1為-C(R11)(R12)-(此處，該R11為甲基，該R12為氫原子)，R2為苯基、或萘基，此處，於該R2可經R21取代、且進而於芳香族烴環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原 子一起形成縮合於該環的碳數5或6之單環性之飽和或部分不飽和之烴環(可經C1-C6烷基取代)，R21為鹵素原子、或C1-C6烷基，R3為苯基(此處，於該苯基可經R31取代、且進而於苯環之鄰接碳原子上具有2個取代基之情形時，其等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的具有1或2個氧原子之單環性之6員之飽和或部分不飽和雜環(可經選自由羥基及C1-C6烷基所組成之群中之基取代))、或為吡啶基(可經-CONH2基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、或吡咯啶-1-基羰基取代)，R31為鹵素原子、胺基、C1-C6烷氧基、或-CONH2基，R4為氫原子。
  15. 如請求項1之化合物或其鹽，其中化合物為以下之(1)~(19)所表示之化合物，(1)5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 106117994-A0305-02-0279-398
    二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(2)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 106117994-A0305-02-0279-399
    二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(3)5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 106117994-A0305-02-0279-400
    二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(4)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 106117994-A0305-02-0279-401
    二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(5)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(2-氟萘-1-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 106117994-A0305-02-0279-402
    二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺 (6)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-乙基-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 106117994-A0305-02-0280-403
    二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(7)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 106117994-A0305-02-0280-404
    二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(8)5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 106117994-A0305-02-0280-405
    二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(9)2-(N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 106117994-A0305-02-0280-406
    二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-5-氯苯甲醯胺(10)5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 106117994-A0305-02-0280-407
    二唑-2-基)丙基)-6-(吡咯啶-1-羰基)吡啶-2-磺醯胺(11)5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 106117994-A0305-02-0280-408
    二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基-d3-
    Figure 106117994-A0305-02-0280-409
    唍-8-磺醯胺(12)5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 106117994-A0305-02-0280-410
    二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基
    Figure 106117994-A0305-02-0280-411
    唍-8-磺醯胺(13)N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 106117994-A0305-02-0280-412
    二唑-2-基)丙基)-5-氯-4-羥基-4-甲基
    Figure 106117994-A0305-02-0280-413
    唍-8-磺醯胺(14)5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 106117994-A0305-02-0280-414
    二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基-d3-
    Figure 106117994-A0305-02-0280-415
    唍-8-磺醯胺(15)5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 106117994-A0305-02-0280-416
    二唑-2-基)丙基)-4-羥基
    Figure 106117994-A0305-02-0280-417
    唍-8-磺醯胺(16)3-氯-6-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 106117994-A0305-02-0280-418
    二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-N,N-二甲基吡啶醯胺(17)4-胺基-2-甲氧基-N-((1S,2R)-2-(8-甲基萘-1-基)-1-(5-側氧基- 4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 106117994-A0305-02-0281-419
    二唑-2-基)丙基)苯磺醯胺(18)4-胺基-N-((1S,2R)-2-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 106117994-A0305-02-0281-420
    二唑-2-基)丙基)-2-甲氧基苯磺醯胺(19)5-氯-2-[[(1S,2R)-3,3,3-三氘-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(2-側氧基-3H-1,3,4-
    Figure 106117994-A0305-02-0281-421
    二唑-5-基)丙基]胺磺醯基]苯甲醯胺。
  16. 一種醫藥，其含有如請求項1至15中任一項之化合物或其鹽。
  17. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至15中任一項之化合物或其鹽、及藥學上容許之載體。
  18. 一種如請求項1至15中任一項之化合物或其鹽之用途，其係用於製造抗腫瘤劑，該腫瘤係選自乳癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、尤因肉瘤、神經膠質瘤、肝癌、間皮瘤、***癌、卵巢癌、腎癌、大腸癌、黑色素瘤及血液癌者。
  19. 一種如請求項1至15中任一項之化合物或其鹽之用途，其係用於製造經口投予用之抗腫瘤劑，該腫瘤係選自乳癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、尤因肉瘤、神經膠質瘤、肝癌、間皮瘤、***癌、卵巢癌、腎癌、大腸癌、黑色素瘤及血液癌者。
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