CN101932724A - 胃肠癌的增生标签及预后 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于确定患者中癌症，特别是胃肠癌如胃癌或结直肠癌预后的方法和组合物。特别地，本发明涉及基于细胞增生标签使用遗传标志物预测癌症如胃癌或结直肠癌的预后。在多个方面，本发明涉及预测癌症患者长期存活可能性的方法，确定癌症患者治疗方案的方法，制作癌症患者个体化基因组学谱的方法等方法，以及用于执行这些方法的试剂盒和装置。

Description

胃肠癌的增生标签及预后
技术领域
本发明涉及确定患者的癌症，特别是胃肠癌预后的方法和组合物。具体地，本发明涉及基于细胞增生标签使用遗传标志物确定癌症如胃肠癌的预后。
发明背景
细胞增生是活生物最基本的过程，因此其被增生相关基因的表达水平精确调控(1)。丧失增生控制是癌症的标志，因此，与毗邻的正常组织相比，生长调控基因在肿瘤中异常表达并不让人感到诧异(2)。增生改变可伴随其他细胞性质的改变，如侵入和转移的能力，因此，能影响患者的结局。该相关性吸引了大量关注，已经进行了许多研究来开发肿瘤细胞增生作为潜在的结果指示因子。
通常通过流式细胞仪，或更一般地，在组织中通过增生标志物的免疫组化评价来评估细胞增生(3)。最广泛使用的增生标志物是Ki-67，其是在除静止期G0外的所有细胞周期表达的蛋白(4)。通过使用Ki-67，已经在恶性肿瘤如乳腺癌、肺癌、软组织肿瘤和星细胞瘤中建立了周期细胞比例与临床结果间的清晰相关性(5)。在乳腺癌中，通过微阵列分析也已经确认了该相关性，这产生了已经用于鉴定患者的增生基因表达谱，该患者处于增加的复发风险(6)。
然而，增生指数(PI)在结直肠癌(CRC)中作为预后因子产生了相互矛盾的结果，因此不能在临床环境中应用(参见下文)。研究随患者选择、取样方法、截止点水平、抗体选择、染色技术及收集和解释数据的方式而变化。方法差异和这些研究的异质性可部分解释相互矛盾的结果(7)，(8)。Ki-67作为增生标记的用途也具有局限性。Ki-67 PI评价了活性周期细胞的比例，但没有给出细胞周期长度的说明(3)，(9)。因此，由于不同的周期速度，具有相似PI的肿瘤可能以不同的速率生长。此外，当Ki-67mRNA在静止期细胞中不生产时，在部分结直肠肿瘤中仍可检测到蛋白，这导致高估的增生速率(10)。
因为使用单个增生标志物评估预后在CRC中显得不可靠(参见下文)，需要其他工具来预测胃肠癌的预后。本发明基于癌症预后标志物，特别是胃肠癌预后标志物提供了其他方法和组合物以帮助癌症的预后和治疗。
发明概述
在本发明的一个方面，使用微阵列来鉴定为癌症细胞提供增生标签的基因。这些基因及其编码的蛋白质在本文称为胃肠癌增生标志物(GCPM)。在本发明的一个方面，预后的癌症是胃肠癌，特别是胃癌或结直肠癌。
在个别的方面，本发明包括通过鉴定样品中至少一种GCPM表达水平测定癌症预后的方法。所选GCPM编码与细胞增生有关的蛋白质，例如细胞周期组分。这些GCPM在确定基于预后的特定癌症的最好治疗方案的方法中具有附加用途。在个别的方面，与复发型肿瘤组织相比，非复发型肿瘤组织中GCPM水平较高。可单独使用，或彼此或与其他已知癌症标志物组合使用这些标志物。
在其他方面，本发明包括测定癌症预后的方法，其包括：(a)提供癌症样品；(b)检测样品中至少一种GCPM家族成员的表达水平；及(c)测定癌症预后。
在另一个方面，本发明包括测定至少一种GCPM RNA，例如至少一种mRNA表达水平的步骤。在另一个方面，本发明包括检测至少一种GCPM蛋白表达水平的步骤。在另一个方面，本发明包括检测至少一种GCPM肽水平的步骤。在另一个方面，本发明包括检测样品中至少一种GCPM家族成员表达水平的步骤。在另一个方面，GCPM是与细胞增生相关的基因，如细胞周期成分。在其他方面，至少一种GCPM选自本文表A、表B、表C或表D。
在另一个方面，本发明包括检测至少一种列于本文表A、表B、表C或表D的GCPM表达水平的方法。在另一个方面，本发明包括检测CDC2，MCM6，RPA3，MCM7，PCNA，G22P1，KPNA2，ANLN，APG7L，TOPK，GMNN，RRM1，CDC45L，MAD2L1，RAN，DUT，RRM2，CDK7，MLH3，SMC4L1，CSPG6，POLD2，POLE2，BCCIP，Pfs2，TREX1，BUB3，FEN1，DRF1，PREI3，CCNE1，RPA1，POLE3，RFC4，MCM3，CHEK1，CCND1和CDC37的至少一种的表达水平的方法。在另一个方面，本发明包括检测CDC2、RFC4、PCNA、CCNE1、CCND1、CDK7、MCM基因、FEN1、MAD2L1、MYBL2、RRM2和BUB3的至少一种的表达水平。
在另一个方面，测定了至少2，或至少5，或至少10，至少15，至少20，至少25，至少30，至少35，至少40，至少45，至少50或至少75种增生标志物或其表达产物的表达水平，所述增生标志物或其表达产物例如选自表A、表B、表C或表D；选自CDC2，MCM6，RPA3，MCM7，PCNA，G22P1，KPNA2，ANLN，APG7L，TOPK，GMNN，RRM1，CDC45L，MAD2L1，RAN，DUT，RRM2，CDK7，MLH3，SMC4L1，CSPG6，POLD2，POLE2，BCCIP，Pfs2，TREX1，BUB3，FEN1，DRF1，PREI3，CCNE1，RPA1，POLE3，RFC4，MCM3，CHEK1，CCND1和CDC37；或选自CDC2、RFC4、PCNA、CCNE1、CCND1、CDK7、MCM基因(例如MCM3、MCM6和MCM7的一个或多个)、FEN1、MAD2L1、MYBL2、RRM2和BUB3。
在其他方面，测定了所有增生标志物或其表达产物的表达水平，所述增生标志物或其表达产物例如列于表A、表B、表C或表D的；列于组CDC2，MCM6，RPA3，MCM7，PCNA，G22P1，KPNA2，ANLN，APG7L，TOPK，GMNN，RRM1，CDC45L，MAD2L1，RAN，DUT，RRM2，CDK7，MLH3，SMC4L1，CSPG6，POLD2，POLE2，BCCIP，Pfs2，TREX1，BUB3，FEN1，DRF1，PREI3，CCNE1，RPA1，POLE3，RFC4，MCM3，CHEK1和CDC37；或列于组CDC2、RFC4、PCNA、CCNE1、CCND1、CDK7、MCM基因(例如MCM3、MCM6和MCM7的一种或多种)、FEN1、MAD2L1、MYBL2、RRM2和BUB3。
在另一个方面，本发明包括确定癌症治疗方案的方法，其包括：(a)提供癌症样品；(b)检测样品中至少一种GCPM家族成员的表达水平；(c)基于至少一种GCPM家族成员的表达水平测定癌症预后；及(d)根据预后确定治疗方案。
在另一个方面，本发明包括测定至少一种GCPM的装置，其包括：(a)其上具有至少一种GCPM捕获剂的基底；及(b)能检测至少一种捕获的GCPM、捕获剂或其复合物的检测剂。
在另一个方面，本发明包括检测癌症的试剂盒，其包括：(a)GCPM捕获剂；(b)能检测捕获的GCPM、捕获剂或其复合物的检测剂；及可选地，(c)使用说明书。在另一个方面，该试剂盒也包括用于捕获的GCPM的基底。
在另一个方面，本发明包括使用定量PCR检测至少一种GCPM的方法，其包括：(a)特异于至少一种GCPM的正向引物；(b)特异于至少一种GCPM的反向引物；(c)PCR试剂；及可选地，(d)反应管和(e)使用说明书的至少一种。
本发明的其它方面包括检测至少一种GCPM蛋白或肽存在的试剂盒，其包括：(a)特异于至少一种GCPM蛋白或肽的抗体或抗体片段；及可选地，(b)抗体或抗体片段的标记和(c)使用说明书的至少一种。在某些方面，该试剂盒也包括具有至少一种GCPM蛋白或肽的捕获剂的基底。
在具体的方面，本发明包括检测胃肠癌，特别是结直肠癌或胃癌预后的方法，其包括步骤：(a)提供来源于怀疑患有胃肠癌的患者的样品，例如肿瘤样品；(b)使用ELISA法测量GCPM蛋白的存在。
在本发明的其它方面，本发明的一种或多种GCPM选自本文表A、表B、表C或表D中概括的组。在本文的下文公开了本发明的其他方面和实施方案。
附图说明
参考其特定实施方案和附图公开了本发明。
图1：用于取得和应用本文公开的基因增生标签(GPS)方法的概述。
图2A：根据基因增生标签表达水平K均值聚类(K-means clustering)群A的73个肿瘤到两组。图2B：Ki-67PI的棒图(％)；垂直线代表了覆盖所有样品的平均Ki-67 PI。具有大约为该平均值及低于该平均值的增生指数的肿瘤分别以红色和绿色显示。结果显示，增生标签过表达并不总与较高的Ki-67PI相关。
图3：根据GPS(基因增生信号)表达水平和Ki-67PI的Kaplan-Meier存活曲线。在结直肠癌群A(a，b)和结直肠癌群B(c，d)中具有低GPS表达的患者中，总存活(OS)和未复发存活(RFS)都显著较短。根据Ki-67PI，在群A患者的存活率中未观察到差异(e，f)。显示了时序检验(Log rank test)的P值。
图4：根据胃癌患者中GPS(基因增生信号)表达水平的Kaplan-Meier存活曲线。在该群混合阶段的38个胃癌患者中，具有低GPS表达的患者的总存活显著较短。显示了时序检验的P值。
图5：显示处于指数期(EP)的周期细胞和处于静止期(SP)的生长经抑制的细胞间11种QRT-PCR确认的基因差异表达的盒须图(box-and-whisker plot)。盒范围包括25到75％数据。盒中的水平线代表了中位数。“须”是最大值和最小值(排除异常值)。任何超过从盒末端四分位范围的3/2倍的点是异常值并以点代表。Y轴代表细胞系RNA和参照RNA间比率的log2倍改变。使用SPSS软件进行分析。
发明详述
由于单个增生标志物不足以获得可信赖的CRC预后，使用微阵列来同时分析多个生长相关基因以提供测定胃肠肿瘤增生状态的更定量和客观的方法。表1(下文)举例说明了显示使用增生指数(PI)作为结直肠癌预后因子的已出版的相互冲突的结果。
表1：增生指数与CRC患者存活相关性研究的总结
Figure GPA00001148577000061
与之相反，本发明成功地(i)通过使用细胞系模型限定了CRC-特异的基因增生标签(GPS)；及(ii)测定了GPS在预测患者结果中的预后重要性及其在两个独立的CRC患者群中与临床病理变量的相关性。
定义
在详细公开本发明的实施方案前提供本文使用的一些术语的定义是有用的。
如本文所用，“抗体”及类似术语指免疫球蛋白分子及免疫球蛋白(Ig)分子的免疫活性部分，即含有特异结合抗原(与之发生免疫反应)的抗原结合位点的分子。其包括但不限于多克隆、单克隆、嵌合、单链、Fc、Fab、Fab’、Fab2片段及Fab表达文库。抗体分子涉及IgG、IgM、IgA、IgE和IgD的任何一类，这些类别根据存在于分子中重链的性质而彼此不同。这些抗体也包括亚类，如IgG1、IgG2，及其他。轻链可以是κ链或λ链。本文提及的抗体包括所有类、亚类及型。也包括嵌合抗体，例如特异于多于一种来源，例如小鼠或人序列的单克隆抗体或其片段。其他也包括驼类抗体(camelid antibody)、鲨鱼抗体或纳米抗体。
术语“标志物”指与生物学现象的存在定量或定性相关的分子。“标志物”的实例包括多核苷酸，如基因或基因片段，RNA或RNA片段；或多肽如肽、寡肽、蛋白质，或蛋白质片段；或任何代谢产物，副产物，或任何其他鉴定分子，如抗体或抗体片段，不管是否直接或间接与表型的机理相关。本发明的标志物包括如本文所公开的核苷酸序列(即GenBank序列)，特别是全长序列，任何编码序列，任何片段，或其任何互补物。
术语“GCPM”或“胃肠癌增生标志物”或“GCPM家族成员”指标志物，其增加的表达与积极预后有关，所述积极预后如本文所公开的较低癌症复发可能性，但可排除本领域已知的与胃肠癌预后有关的分子。应理解，术语GCPM不需要标志物仅对胃肠肿瘤特异。相反，在包括恶性肿瘤在内的其他类型肿瘤中可发生GCPM表达的改变。
GCPM的非限制性例子包括在下文表A、表B、表C或表D中，且包括但不限于具体的组CDC2、MCM6、RPA3、MCM7、PCNA、G22P1、KPNA2、ANLN、APG7L、TOPK、GMNN、RRM1、CDC45L、MAD2L1、RAN、DUT、RRM2、CDK7、MLH3、SMC4L1、CSPG6、POLD2、POLE2、BCCIP、Pfs2、TREX1、BUB3、FEN1、DRF1、PREI3、CCNE1、RPA1、POLE3、RFC4、MCM3、CHEK1、CCND1和CDC37；及具体的组CDC2、RFC4、PCNA、CCNE1、CCND1、CDK7、MCM基因(例如MCM3、MCM6和MCM7的一个或更多)、FEN1、MAD2L1、MYBL2、RRM2和BUB3。
术语“癌症”和“癌性的”是指或者描述了哺乳动物中通常以异常或失控的细胞生长为特征的生理状态。癌症和癌症病理可以伴随着例如转移、干扰邻近细胞的正常机能、以异常水平释放细胞因子或其他分泌产物、抑制或加重炎性或免疫应答、瘤形成、癌前病变、恶性肿瘤、周围或远距离组织或器官如***的浸润等。特别包括的是胃肠癌，如食管癌、胃癌、小肠癌、大肠癌、***癌(anal cancer)和直肠癌，特别包括的是胃癌和结直肠癌。
术语“结直肠癌”包括结肠癌、直肠癌和/或***癌(anus cancer)，特别地，腺癌，也可包括癌(例如鳞状泄殖腔原癌(squamous cloacogeniccarcinomas))，黑素瘤、淋巴瘤和肉瘤。也包括表皮样(无角化鳞状细胞或基底细胞样)癌。癌症可能与特定类型的息肉或其他伤害有关，例如管状腺瘤、管形绒毛状腺瘤(例如绒毛腺管状息肉(villoglandular polyps))、绒毛状(例如乳突状)腺瘤(具有或不具有腺癌)、增生性息肉、错构瘤、幼年性息肉、息肉样癌、假息肉、脂肪瘤或平滑肌肉瘤。癌症可能与家族性肠息肉病和相关状况如加德纳综合征或波-杰综合征有关。癌症可能例如与慢性瘘、照射的***皮肤、粘膜白斑病、性病性淋巴肉芽肿、Bowen氏病(上皮内癌)、***或人类***瘤病毒。在其他方面，癌症可能与基底细胞癌、乳腺外佩吉特氏病、泄殖腔源性癌或恶性黑素瘤相关。
术语“差异表达的基因”“差异基因表达”及相似短语指相对于在对照受试样品(例如对照样品)中的表达，其表达在受试样品(例如受试样品)，特别是癌症如胃肠癌中被激活至较高或较低水平的基因。这些术语也包括其表达在如下情况被激活至较高或较低的水平的基因：在相同疾病的不同阶段；在复发或非复发疾病中；或在具有较高或较低水平增生的细胞中。差异表达的基因可在多核苷酸水平或多肽水平被激活或抑制，或可经历可变拼接而导致不同多肽产物。此类区别可例如通过mRNA水平、表面表达、多肽分泌或其他分配上的变化而得到证明。
差异基因表达可包括比较两个或更多基因或其基因产物间的表达；或比较两个或更多个基因或其基因产物间的表达比率；或比较相同基因的不同加工产物，其在正常受试对象和患病对象间不同；或在相同疾病的不同阶段间不同；或在复发和非复发疾病间不同；或在具有较高和较低增生水平的细胞间不同；或在正常组织和患病组织，特别是癌症或胃肠癌间不同。差异表达包括基因或其表达产物在例如正常和患病细胞中、或在经历不同疾病事件或疾病阶段的细胞中、或在具有不同增生水平的细胞中在时间或细胞表达谱上的定量以及定性差异。
术语“表达”包括多核苷酸和多肽的生产，特别地，从基因或基因的一部分生产RNA(例如mRNA)，且包括RNA或基因或基因的一部分编码的蛋白质的生产，及与表达有关的可检测物质的出现。例如，例如来源于蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-核苷酸相互作用或类似相互作用的复合物形成也包括在术语“表达”的范围内。其他例子是结合配体如杂交探针或抗体结合到基因或其他寡核苷酸、蛋白质或蛋白质片段及结合配体的可视化。因此，微阵列、杂交印迹(如Northern印迹)、或免疫印迹(如Western印迹)或珠阵列上的斑点强度，或通过PCR分析的强度包括在正在说明的生物分子术语“表达”的范围内。
术语“胃癌”包括胃及周围组织的癌症，特别是腺癌，且也可包括淋巴瘤和平滑肌肉瘤。该癌症可与胃溃疡或胃息肉有关，且可被分类为突出的、穿透的、蔓延的或这些类别的任何组合，或，可选地，分类为表面的(鼓起的、扁平的或凹陷的)或贯穿的(excavated)。
本文所用术语“长期存活”指在手术或其他治疗后存活至少5年，更优选存活至少8年，最优选存活至少10年。
术语“微阵列”指捕获剂，优选多核苷酸(如探针)或多肽在基底上的有序排列。参见例如，Microarray Analysis，M.Schena，John Wiley &Sons，2002；Microarray Biochip Technology，M.Schena，编著，EatonPublishing，2000；Guide to Analysis of DNA Microarray Data，S.Knudsen，John Wiley & Sons，2004；和Protein Microarray Technology，D.Kambhampati，编著，John Wiley & Sons，2004。
术语“寡核苷酸”指多核苷酸，一般是探针或引物，包括但不限于：单链脱氧核苷酸，单链或双链核苷酸，RNA：DNA杂化物及双链DNA。寡核苷酸如单链DNA探针寡核苷酸经常利用化学方法合成，例如通过使用可商购的自动寡核苷酸合成仪，或通过多种其他方法，包括体外表达***，重组技术及在细胞和生物体中的表达。
当以单数或复数形式使用时，术语“多核苷酸”一般指任何多核苷酸或多脱氧核苷酸，其可以是未修饰的RNA或DNA或修饰的RNA或DNA。这包括但不限于单链和双链DNA，包括单链和双链区域的DNA，单链和双链RNA，包括单链和双链区域的RNA，包含可以是单链或更一般地是双链或包括单链和双链区域的DNA和RNA的杂化物分子。也包括包含RNA或DNA或既包含RNA又包含DNA的三链区域。特别包括mRNA、cDNA和基因组DNA。该术语包括包含一个或更多个修饰碱基如氚化碱基或稀有碱基如肌苷的DNA和RNA。本发明的多核苷酸能包括编码或非编码序列，或正义或反义序列。
如本文所用，“多肽”指寡肽、肽或蛋白质序列，或其片段，及天然发生的、重组的、合成的或半合成的分子。其中本文引用的“多肽”指天然发生的蛋白质分子的氨基酸序列，“多肽”及类似术语不意味着限定氨基酸序列为全长分子的完整天然氨基酸序列。应理解，本文每一次引用“多肽”或类似术语时均包括全长序列及其任何片段、衍生物或变体。
术语“预后”指医疗结果(例如长期存活的可能性)的预测；消极预后或坏结果，包括疾病复发、疾病进展(例如肿瘤生长或转移，或药物抗性)或死亡的预测；积极预后或好结果，包括疾病缓和(例如无病状态)、改善(例如肿瘤退行)或稳定的预测。
术语“预后标签”、“标签”及类似术语指两个或更多个标志物的集，例如GCPM，其在作为一个集合一起进行分析时允许测定或预测事件，如结直肠癌的预后结果。应用包含两个或更多个标志物的标签降低了个体差异的影响并允许更可靠的预测。GCPM的非限制性实例包括在下文的表A、表B、表C或表D中，并包括但不限于具体的组CDC2、MCM6、RPA3、MCM7、PCNA、G22P1、KPNA2、ANLN、APG7L、TOPK、GMNN、RRM1、CDC45L、MAD2L1、RAN、DUT、RRM2、CDK7、MLH3、SMC4L1、CSPG6、POLD2、POLE2、BCCIP、Pfs2、TREX1、BUB3、FEN1、DRF1、PREI3、CCNE1、RPA1、POLE3、RFC4、MCM3、CHEK1、CCND1和CDC37；及具体的组CDC2、RFC4、PCNA、CCNE1、CCND1、CDK7、MCM基因(例如MCM3、MCM6和MCM7的一个或多个)、FEN1、MAD2L1、MYBL2、RRM2和BUB3。
在本发明的上下文中，述及任何特定集(例如任何标签)中所列的“至少一个”“至少两个”“至少五个”标志物等等时，表示所列标志物中的任何一个或任何个和全部组合。
术语“预测方法”定义为覆盖来自统计学、机器学习、人工智能和数据挖掘领域的较宽方法种类，其可用来确定预测模型。这些在发明详述部分进一步讨论。
术语“预测模型”指通过对数据集合应用预测方法而获得的特定数学模型。在本文详述的实施例中，这样的数据集由采自复发和非复发结直肠癌患者组织样品中的基因活性测量结果组成，其中各样品的分类(复发或不复发)是已知的。此模型可用来(1)将复发状态未知的样品归类为复发或非复发，或(2)基于未知样品中指定基因集的mRNA表达水平或表达产物的测量结果，进行代表未知样品具有复发可能性的概率预测(即，产生欲解释为概率的比例或百分比)。有关这些基因特异性测量结果如何组合起来产生分类和概率预测的确切细节，取决于用来构建模型的预测方法的具体机制。
术语“增生”指导致细胞大小或细胞数量增加的过程，并且可包括如下一种或多种：肿瘤或细胞生长、血管发生、神经支配和转移。
术语“qPCR”或“QPCR”指例如PCR Technique：Quantitative PCR，J.W.Larrick编辑，Eaton Publishing，1997和A-Z of Quantitative PCR，S.Bustin编辑，IUL Press，2004中所述的定量聚合酶链式反应。
术语“肿瘤”指所有恶性或良性的瘤形成性细胞生长和增生，以及所有癌前及癌细胞和组织。
“灵敏性”、“特异性”(或“选择性”)和“分类率”(classification rate)在用于描述预测模型的效力时表示如下含义：
“灵敏性”指真阳性样品(通过模型)也被预测为阳性的比例。在用于肿瘤复发的检验中，这将是复发肿瘤通过模型预测为复发的比例。“特异性”或“选择性”表示真阴性样品(通过模型)也被预测为阴性的比例。在用于CRC复发的检验中，这等于非复发样品通过模型被预测为非复发的比例。“分类率”是所有样品通过预测模型正确分类(不管是阳性还是阴性)的比例。
如本文所定义，“严紧条件”或“高严紧条件”通常：(1)采用低离子强度和高温进行洗涤，例如0.015M氯化钠/0.0015M柠檬酸钠/0.1％十二烷基磺酸钠，50℃；(2)杂交期间采用变性剂(如甲酰胺)，例如50％(v/v)甲酰胺，与0.1％牛血清白蛋白/0.1％Ficoll/0.1％聚乙烯吡咯烷酮/50mM磷酸钠缓冲液pH 6.5，与750mM氯化钠，75mM柠檬酸钠，42℃；或(3)采用50％甲酰胺，5×SSC(0.75M NaCl，0.075M柠檬酸钠)，50mM磷酸钠(pH 6.8)，0.1％焦磷酸钠，5×，Denhardt溶液，超声处理的鲑精DNA(50μg/ml)，0.1％SDS，和10％硫酸葡聚糖，42℃，并在0.2×SSC(氯化钠/柠檬酸钠)中于42℃和50％甲酰胺中于55℃洗涤，接着是包括于55℃在含EDTA的0.1×SSC中的高严紧洗涤。
“中等严紧条件”可如Sambrook等人，《分子克隆实验指南》(MolecularCloning：A Laboratory Manual)，纽约：冷泉港出版社(Cold SpringHarbor Press)，1989所述予以确认，并且包括使用不如上文所述严紧的洗涤溶液和杂交条件(如温度、离子强度和SDS％)。中等严紧条件的一个实例是于37℃在包含20％甲酰胺，5×SSC(150mM NaCl，15mM柠檬酸三钠)，50mM磷酸钠(pH 7.6)，5×Denhardt溶液，10％硫酸葡聚糖和20mg/ml变性剪切鲑精DNA的溶液中过夜孵育，接着在1×SSC中于大约37-50℃洗涤滤膜。熟练技术人员将会明了如何对温度、离子强度等进行必要的调整，以适应诸如探针长度等因素。
除非另有说明，本发明的实施将采用分子生物学(包括重组技术)、微生物学、细胞生物学和生物化学的常规技术，这落入本领域技术范围内。这样的技术在文献中有充分的说明，例如：《分子克隆实验指南》，第2版，Sambrook等人，1989；Oligonucleotide Synthesis，MJ Gait编辑，1984；Animal Cell Culture，R.I.Freshney编辑，1987；Methods in Enzymology，Academic Press，Inc.；Handbook of Experimental Immunology，第4版，D.M.Weir & CC.Blackwell编辑，Blackwell Science Inc.，1987；GeneTransfer Vectors for Mammalian Cells，J.M.Miller & M.P.Calos编辑，1987；Current Protocols in Molecular Biology，F.M.Ausubel等人编辑，1987；以及PCR：The Polymerase Chain Reaction，Mullis等人编辑，1994。
本发明实施方案的描述
细胞增生是某些恶性结果的指示。然而，在结直肠癌中，已报道了不一致的结果。由于这些结果均基于单个增生标志物，本发明公开了克服该缺陷的微阵列的用途，以获得更稳靠的结论并测定细胞增生在结直肠癌预后中的作用。本文显示的基于微阵列的增生研究表明，结直肠癌中增生标签减少的速率与不良结果有关。因此，本发明可用于鉴定处于癌症早期死亡高风险中的患者。
本发明提供用于确定疾病预后，例如包括胃肠肿瘤在内的肿瘤复发可能性的标志物。已经通过使用本发明的方法发现大量标志物与胃肠癌进展有关，并能用于确定癌症预后。取自结直肠肿瘤各个阶段患者的样品的微阵列分析已经导致了惊人发现：标志物表达的特定模式与癌症预后有关。
某些GCPM如与细胞增生相关的标志物的增加是积极预后的指示。这能包括标准治疗后癌症(特别是胃肠道癌如胃癌或结直肠癌)复发可能性的降低。与此相反，这些标志物的降低是消极预后的指示。这能包括疾病进展或癌症(特别是胃肠道癌如胃癌或结直肠癌)复发可能性的增加。可例如通过比较受试样品(例如肿瘤样品)和与积极预后有关的样品确定表达的减少。可例如通过比较受试样品(例如肿瘤样品)和与消极预后有关的样品确定表达的增加。
例如，为了获得预后，可将患者的样品(例如肿瘤样品)与具有已知患者结果的样品比较。假如患者的样品显示了可与具有良好结果的样品相比的增加的GCPM表达，和/或比具有不良结果的样品高的GCPM表达，则暗示了积极预后。假如患者的样品显示了可与具有不良结果的样品相比的降低的GCPM表达，和/或比具有良好结果的样品低的GCPM表达，则暗示了消极预后。可选地，患者的样品可与活性增生/未增生肿瘤细胞的样品相比。假如患者的样品显示了可以与活性增生细胞相比的和/或比未增生细胞高的增加的GCPM表达，就暗示了积极的预后。如果患者的样品显示了可以与未增生细胞相比和/或比活性增生细胞低的降低的GCPM表达，则暗示了消极的预后。
本发明提供了一套基因，其从患有各阶段肿瘤的癌症患者鉴定而来并概括在表C中，且显示其预后结直肠癌。这些基因全与细胞增生相关并建立了细胞增生基因和其在肿瘤预后中应用间的关系。也已经发现，在列于表C中的预后标签中的基因也与其他细胞增生基因相关。基于这些发现，本发明也提供了显示在表D中用做预后标志物的一套细胞周期基因，其在高增生和低增生组间差异表达。此外，基于预后和细胞增生相关基因间相关性的令人惊奇的发现，本发明也提供了一套在高增生和低增生状态的细胞系间差异表达的增生相关基因(表A)和已知的增生相关基因(表B)。在表A、表B、表C和表D中概括的基因提供了一套胃肠癌预后标志物(GCPM)。
作为一种方法，一组标志物(例如GCPM)的表达可通过包括线性判别分析(Linear Discriminant Analysis，LDA)在内的技术进行分析，以做出预后得分。选择的标志物组和预后得分计算能通过大量实验室检验和多个独立临床发展研究而获得。
因此，公开的GCPM提供了确定癌症预后和建立特异于该肿瘤的治疗方案的有用工具。特别地，患者能使用积极预后来决定进行标准或较少侵入性的治疗选择。患者能使用消极预后来决定终止治疗或进行高度侵入性或实验性的治疗。此外，患者能基于其对细胞增生或细胞增生标志物(例如GCPM)表达的影响而选择治疗。与本发明一致，特异性针对具有高增生的细胞或特异性降低细胞增生标志物(例如GCPM)表达的治疗对患有胃肠癌例如结直肠癌或胃癌的患者不是优选的治疗。
可以通过使用任何合适的技术检测肿瘤组织、接近肿瘤的组织、***样品、血液样品、血清样品、尿液样品或粪便样品中的GCPM水平，所述技术包括但不限于寡核苷酸探针、定量PCR或抗所述标签的抗体。样品中一个GCPM的表达水平将是该受试对象复发可能性的指示。然而，请理解，分析多个GCPM表达的存在和数量及构建增生标签增加了预后灵敏性和准确度。因此，可以使用多个根据本发明的标志物来测定癌症预后。
本发明涉及一组标志物，特别是GCPM，其表达具有预后价值，特别是具有关于无癌症存活的预后价值。在特定方面，癌症是胃肠癌，特别是胃癌和结直肠癌，且在其他方面，结直肠癌是腺癌。
在一个方面，本发明涉及预测癌症患者长期存活而不复发癌症的可能性的方法，其包括测定获自该患者的样品中一个或更多个增生标志物或其表达产物的表达水平，该水平用样品中所有RNA转录物或其产物、或参照组的RNA转录物或其表达产物的表达水平进行标准化，其中增生标志物是本文表A、表B、表C或表D中列出的一个或更多个标志物的转录物。在具体的方面，一个或更多个GCPM表达水平的降低指示了无癌症复发长期存活可能性的降低，而一个或更多个GCPM表达水平的增加指示了无癌症复发长期存活可能性的增加。
在其他方面，测定了一个或更多个，例如至少2个，或至少3个，或至少4个，或至少5个，或至少10个，或至少15个，或至少20个，或至少25个，或至少30个，或至少35个，或至少40个，或至少45个，或至少50个，或至少75个增生标志物或其表达产物的表达水平，所述增生标志物或其表达产物例如选自表A、表B、表C或表D；选自CDC2、MCM6、RPA3、MCM7、PCNA、G22P1、KPNA2、ANLN、APG7L、TOPK、GMNN、RRM1、CDC45L、MAD2L1、RAN、DUT、RRM2、CDK7、MLH3、SMC4L1、CSPG6、POLD2、POLE2、BCCIP、Pfs2、TREX1、BUB3、FEN1、DRF1、PREI3、CCNE1、RPA1、POLE3、RFC4、MCM3、CHEK1、CCND1或CDC37；或选自CDC2、RFC4、PCNA、CCNE1、CCND1、CDK7、MCM基因(例如MCM3、MCM6和MCM7的一个或更多个)、FEN1、MAD2L1、MYBL2、RRM2和BUB3。
在另一个方面，该方法包括测定所有增生标志物或其表达产物的表达水平，所述增生标签或其表达产物例如列于表A、表B、表C或表D；列于组CDC2、MCM6、RPA3、MCM7、PCNA、G22P1、KPNA2、ANLN、APG7L、TOPK、GMNN、RRM1、CDC45L、MAD2L1、RAN、DUT、RRM2、CDK7、MLH3、SMC4L1、CSPG6、POLD2、POLE2、BCCIP、Pfs2、TREX1、BUB3、FEN1、DRF1、PREI3、CCNE1、RPA1、POLE3、RFC4、MCM3、CHEK1、CCND1和CDC37；或列于组CDC2、RFC4、PCNA、CCNE1、CCND1、CDK7、MCM基因(例如MCM3、MCM6和MCM7的一个或更多个)、FEN1、MAD2L1、MYBL2、RRM2和BUB3。
本发明包括利用存档的石蜡包埋活检材料来分析集中所有的标志物，因此与最广泛可用的活检材料类型兼容。本发明也与若干不同的肿瘤组织收获方法兼容，例如，核芯针活检或细针抽吸。在某些方面，从固定的石蜡包埋患者癌组织样本中分离RNA。分离可以，例如自核芯针活检组织或细针抽吸细胞，通过本领域已知的任何技术进行。
在另一个方面，本发明涉及包含与下述两种或更多种标志物杂交的多核苷酸的阵列，所述标志物选自表A、表B、表C或表D；选自CDC2、MCM6、RPA3、MCM7、PCNA、G22P1、KPNA2、ANLN、APG7L、TOPK、GMNN、RRM1、CDC45L、MAD2L1、RAN、DUT、RRM2、CDK7、MLH3、SMC4L1、CSPG6、POLD2、POLE2、BCCIP、Pfs2、TREX1、BUB3、FEN1、DRF1、PREI3、CCNE1、RPA1、POLE3、RFC4、MCM3、CHEK1、CCND1和CDC37；或选自CDC2、RFC4、PCNA、CCNE1、CCND1、CDK7、MCM基因(例如MCM3、MCM6和MCM7的一个或更多个)、FEN1、MAD2L1、MYBL2、RRM2和BUB3。
在具体方面，阵列包括与列于表A、表B、表C或表D；列于组CDC2、MCM6、RPA3、MCM7、PCNA、G22P1、KPNA2、ANLN、APG7L、TOPK、GMNN、RRM1、CDC45L、MAD2L1、RAN、DUT、RRM2、CDK7、MLH3、SMC4L1、CSPG6、POLD2、POLE2、BCCIP、Pfs2、TREX1、BUB3、FEN1、DRF1、PREI3、CCNE1、RPA1、POLE3、RFC4、MCM3、CHEK1、CCND1和CDC37；或列于组CDC2、RFC4、PCNA、CCNE1、CCND1、CDK7、MCM基因(例如MCM3、MCM6和MCM7的一个或更多个)、FEN1、MAD2L1、MYBL2、RRM2和BUB3的标志物的至少3种，或至少5种，或至少10种，或至少15种，或至少20种，至少25种，至少30种，至少35种，至少40种，至少45种，至少50种，或至少75种或全部杂交的多核苷酸。
在另一个特定方面，阵列包含与列于表A、表B、表C或表D；列于组CDC2、MCM6、RPA3、MCM7、PCNA、G22P1、KPNA2、ANLN、APG7L、TOPK、GMNN、RRM1、CDC45L、MAD2L1、RAN、DUT、RRM2、CDK7、MLH3、SMC4L1、CSPG6、POLD2、POLE2、BCCIP、Pfs2、TREX1、BUB3、FEN1、DRF1、PREI3、CCNE1、RPA1、POLE3、RFC4、MCM3、CHEK1、CCND1和CDC37；或列于组CDC2、RFC4、PCNA、CCNE1、CCND1、CDK7、MCM基因(例如MCM3、MCM6和MCM7的一个或更多个)、FEN1、MAD2L1、MYBL2、RRM2和BUB3的标志物的全集杂交的多核苷酸。
多核苷酸可以是cDNA或寡核苷酸，且其上展示它们的固体表面可以例如是玻璃。多核苷酸可与本文公开的一个或更多个标志物杂交，例如与全长序列、其任何编码序列、任何片段或任何互补物杂交。
仍是在另一个方面，本发明涉及预测诊断为患有癌症的患者长期存活而无癌症复发的可能性的方法，其包括下述步骤：(1)测定获自患者的样品中列于本文表A、表B、表C或表D的全基或子集标志物的RNA转录物或表达产物的表达水平，用样品中全部RNA转录物或其表达产物、或参照组RNA转录物或其产物的表达水平标准化；(2)将步骤(1)中获得的数据进行统计分析；及(3)测定长期存活可能性是否增加或减少。
仍是在另一个方面，本发明涉及为患者例如癌症患者制作个体化基因组谱(profile)的方法，其包含下述步骤：(a)将获自患者的样品进行表达分析；(b)测定选自列于表A、表B、表C或表D任何一个的标志物集合的一个或更多个标志物的表达水平，其中表达水平用对照基因进行标准化，及可选地，与参照组中发现的数量相比较；及(c)创建总结了从表达分析获得的数据的报告。该报告可例如包括预测患者长期存活可能性和/或推荐患者的治疗方式。
在其他方面，本发明涉及预后方法，其包含：(a)对获自患者的样品进行至少一个选自本文表A、表B、表C或表D的标志物的RNA转录物或其产物表达水平的定量分析，及(b)如果标志物或其产物的经标准化的表达水平高于定义的表达临界点，则鉴定患者可能具有增加的长期存活可能性而无癌症复发。在可选的方面，步骤(b)包含鉴定患者可能具有减少的无癌症复发的长期存活可能性，如果标志物或其产物的经标准化的表达水平降低到低于定义的表达临界点。
特别地，增生标志物相对低的表达与不良结果有关。这可包括疾病进展或增加的癌症复发可能性，特别是对胃肠癌如胃癌和结直肠癌。与此相反，增生标志物相对高的表达与良好结果有关。这可包括标准治疗后降低的癌症复发可能性，特别是对胃肠癌如胃癌或结直肠癌。低表达可例如通过比较受试样品(例如肿瘤样品)和与积极预后有关的样品而确定。高表达可例如通过比较受试样品(例如肿瘤样品)和与消极预后有关的样品而确定。
例如，为了获得预后，可将患者样品(例如肿瘤样品)与具有已知患者结果的样品比较。如果患者样品显示了可与具有良好结果的样品相比和/或比具有不良结果的样品高的GCPM高表达，则暗示了积极预后。如果患者样品显示了可与具有不良结果的样品相比和/或比具有良好结果的样品低的GCPM低表达，则暗示了消极预后。可选地，患者样品可与活性增生/未增生肿瘤细胞的样品相比。如果患者样品显示了可以与活性增生细胞相比和/或比未增生细胞高的GCPM高表达，则暗示了积极预后。如果患者样品显示了可以与未增生细胞相比和/或比活性增生细胞低的GCPM低表达，则暗示了消极预后。
作为进一步的实施例，可将来源于患者样品(例如肿瘤样品)的包含两个或更多个GCPM预后标签的表达水平与复发/非复发癌症样品相比较。如果通过与非复发癌症样品相比，患者样品显示了增加的或减少的GCPM表达，和/或可与复发癌症样品的表达相比的表达，则暗示了消极预后。如果患者样品显示了可与非复发癌症样品相比和/或比复发癌症样品的表达低或高的GCPM表达，则暗示了积极预后。
作为一种方法，预测方法可应用到一组标志物，例如在表A、表B、表C或表D中概括的GCPM组，以产生预测模型。这涉及到包含两个或更多个GCPM的预后标签的产生。
因此，表A、表B、表C或表D中公开的GCPM提供了产生预测标签的有用的标志物集合，用于特别针对该肿瘤确定癌症预后并建立治疗方案或治疗方法。特别地，患者能使用积极预后来决定进行标准或较少侵入性的治疗选择。患者能使用消极预后来决定终止治疗或进行高度侵入性或实验性治疗。此外，患者能基于其对预后的标志物(例如GCPM)的表达的影响而选择治疗。
可以通过使用任何合适的技术检测肿瘤组织、接近肿瘤的组织、***样品、血液样品、血清样品、尿液样品或粪便样品中的GCPM水平，所述技术包括但不限于寡核苷酸探针、定量PCR或抗所述标志物的抗体。应理解，通过分析多个预测性标签形式的GCPM表达的存在和数量及构建预后标签将增加预后的灵敏性和准确度。因此，可以使用多个根据本发明的标志物来确定癌症预后。
本发明包括利用存档的石蜡包埋活检材料来检测集中所有的标志物，因此与最广泛可用的活检材料类型兼容。本发明也与若干不同的肿瘤组织收获方法兼容，例如，核芯针活检或细针抽吸。在某些方面，从固定的石蜡包埋患者癌组织样本中分离RNA。分离可以，例如自核芯针活检组织或细针抽吸细胞，通过本领域已知的任何技术进行。
在一个方面，本发明涉及预测预后(例如癌症患者长期存活无癌症复发的可能性)的方法，其包括测定获自该患者的样品中一个或更多个预后标志物或其表达产物的表达水平，该水平用样品中其它RNA转录物或其产物、或参照组的RNA转录物或其表达产物的表达水平进行标准化。在特定的方面，预后标志物是表A、表B、表C或表D中列出的一个或更多个标志物，或作为一个或更多个源自列于表A、表B、表C或表D的标志物的预后标签而被包括。
在其他方面，测定了预后标志物或其表达产物，例如列于表A、表B、表C或表D的标志物，源于列于表A、表B、表C或表D的标志物的预后标签的表达水平，在另一方面，该方法包括测定全集的预后标志物或其表达产物，例如列于表A、表B、表C或表D的标志物，源于列于表A、表B、表C或表D的标志物的预后标签的表达水平。
在其他方面，本发明涉及包含多核苷酸的阵列(例如微阵列)，该多核苷酸与例如列于表A、表B、表C或表D的标志物或源自列于表A、表B、表C或表D的标志物的预后标签的两个或更多个标志物杂交。在特别的方面，阵列包括与源自列于表A、表B、表C或表D的标志物的预后标签杂交的多核苷酸，或者例如针对预后标签杂交的多核苷酸。在另一个特定方面，阵列包含与标志物的全集杂交的多核苷酸，例如针对列于表A、表B、表C或表D的标志物或例如针对预后标签杂交的多核苷酸。
对于这些阵列，多核苷酸可以是cDNA或寡核苷酸，且其上展示它们的固体表面可以例如是玻璃。多核苷酸可与本文公开的一个或更多个标志物杂交，例如与全长序列、其任何编码序列、任何片段或任何互补物杂交。在特别的方面，一个或更多个GCPM表达水平的增加或降低指示了例如由于癌症复发的减少的长期存活可能性，而一个或更多个GCPM表达水平的增加或降低的缺少指示了无癌症复发的长期存活可能性的增加。
在其他方面，本发明涉及适于进行任何上述方法的试剂盒，其包括下述一种或者更多种：(1)抽提缓冲液/试剂和操作流程；(2)反转录缓冲液/试剂和操作流程；及(3)定量PCR缓冲液/试剂和操作流程。本发明的其他方面及优点在本文包括的说明书及实施例中进行了解释。
表A：细胞增生标签的GCPM
  唯一ID   基因符号   基因名称  GenBank登录号   基因别名
  A：09020   CCND1   细胞周期蛋白D1   NM_053056   BCL1；PRAD1；U21B31；D11S287E
  C：0921   CCNE1   细胞周期蛋白E1   NM_001238，NM_057182   CCNE
  A：05382   CDC2   细胞***周期2，G1到S及G2到M   NM_001786，NM_033379  CDK1；MGC111195；DKFZp686L20222
  A：09842   CDK7   细胞周期蛋白依赖性激酶7(MO15同源物，非洲爪蟾(Xenopus laevis)，cdk活化激酶)   NM_001799  CAK1；STK1；CDKN7；p39MO15
  B：7793   CHEK1   CHK1限制点同源物(粟酒裂殖酵母(S.pombe))   NM_001274  CHK1
  A：03447   CSE1L   CSE1染色体分离1-样(酵母)   NM_001316  CAS；CSE1；XPO2；MGC117283；MGC130036；MGC130037
  A：05535   DKC1   先天性角化不良1，dyskerin   NM_001363  DKC；NAP57；NOLA4；XAP101；dyskerin
  A：07296   DUT   dUTP焦磷酸酶   NM_001025248，NM_001025249，NM_001948  dUTPase；FLJ20622
  C：2467   E4F1   E4F转录因子1   NM_004424  E4F；MGC99614
  B：9065   FEN1   flap结构特异性内切核酸酶1   NM_004111  MF1；RAD2；FEN-1
  A：01437   FH   延胡索酸水合酶   NM_000143  MCL；LRCC；HLRCC；MCUL1
  B：9714   XRCC6   中国仓鼠细胞X射线修复互补缺陷修复6(Ku自身抗原，70kDa)   NM_001469  ML8；KU70；TLAA；CTC75；CTCBF；G22P1
  B：3553_hk-r1   GPS1   G蛋白通路抑制子1   NM_004127，NM_212492  CSN1；COPS1；MGC71287
  B：4036   KPNA2   核胞浆转运蛋白α2(RAG群1，输入蛋白α1)   NM_002266  QIP2；RCH1；IPOA1；SRP1α
  A：06387   MAD2L1   MAD2有丝***阻滞缺陷蛋白样1(酵母)   NM_002358  MAD2；HSMAD2
  A：08668   MCM3   MCM3微型染色体维持缺陷3(酿酒酵母)   NM_002388  HCC5；P1.h；RLFB；MGC1157；P1-MCM3
  B：8147   MCM6   MCM6微型染色体维持缺陷6(MIS5同源物裂殖酵母)(酿酒酵母)   NM_005915   Mis5；P105MCM；MCG40308
  B：7620   MCM7   MCM7微型染色体维持缺陷7(酿酒酵母)   NM_005916，NM_182776   MCM2；CDC47；P85MCM；P1CDC47；PNAS-146；CDABP0042；P1.1-MCM3
  A：10600   RAB8A   RAB8A，RAS癌基因家族成员   NM_005370   MEL；RAB8
  A：09470   KITLG   KIT配体   NM_000899，NM_003994   SF；MGF；SCF；KL-1；Kitl；DKFZp686F2250
  A：06037   MYBL2   v-myb成髓细胞白血症病毒癌基因同源物(禽类)样2   NM_002466   BMYB；MGC15600
  A：01677   NME1   表达在非转移细胞的蛋白1(NM23A)   NM_000269，NM_198175   AWD；GAAD；NM23；NDPKA；NM23-H1
  A：03397   PRDX1   过氧化物氧还蛋白1   NM_002574，NM_181696，NM_181697   PAG；PAGA；PAGB；MSP23；NKEFA；TDPX2
  A：03715   PCNA   增殖细胞核抗原   NM_002592，NM_182649   MGC8367
  A：02929   POLD2   聚合酶(DNA定向的)，δ2，调控亚基50kDa   NM_006230   无
  A：04680   POLE2   聚合酶(DNA定向的)，ε2(p59亚基)   NM_002692   DPE2
  A：09169   RAN   RAN，RAS癌基固家族成员   NM_006325   TC4；Gsp1；ARA24
  A：09145   RBBP8   视网膜母细胞瘤结合蛋白8   NM_002894，NM_203291，NM_203292   RIM；CTIP
  A：09921   RFC4   复制因子C(激活子1)4，37kDa   NM_002916，NM_181573   A1；RFC37；MGC27291
  A：10597   RPA1   复制蛋白A1，70kDa   NM_002945   HSSB；RF-A；RP-A；REPA1；RPA70
  A：00231   RPA3   复制蛋白A3，14kDa   NM_002947   REPA3
  A：09802   RRM1   核糖核酸还原酶M1多肽   NM_001033   R1；RR1；RIR1
  B：3501   RRM2   核糖核酸还原酶M2多肽   NM_001034   R2；RR2M
  A：08332   S100A5   S100钙结合蛋白A5   NM_002962   S100D
  A：07314   FSCN1   Fascin同源物1，肌动蛋白集束蛋白(紫色球海胆(Strongylocentrotuspurpuratus))   NM_003088   SNL；p55；FLJ38511
  A：03507   FOSL1   FOS样抗原1   NM_005438   FRA1；fra-1
  A：09331   CDC45L   CDC45细胞***周期45样(酿酒酵母)   NM_003504   CDC45；CDC45L2；PORC-PI-1
  A：09436   SMC3   染色体结构维持3   NM_005445   BAM；BMH；HCAP；CSPG6；SMC3L1
  A：09747   BUB3   BUB3出芽不受苯并咪唑抑制3同源物(酵母)   NM_001007793，NM_004725   BUB3L；hBUB3
  A：00891   WDR39   WD重复结构域39   NM_004804   CIAO1
  A：05648   SMC4   染色体结构维持4   NM_001002799，NM_001002800，NM_005496   CAPC；SMC4L1；hCAP-C
  B：7911   TOB1   ERBB2转导蛋白，1   NM_005749   TOB；TROB；APRO6；PIG49；TROB1；MGC34446；MGC104792
  A：04760   ATG7   ATG7自噬相关7同源物(酿酒酵母)   NM_006395   GSA7；APG7L；DKFZp434N0735
  A：04950   CCT7   含TCP1伴侣蛋白，亚基7(η)   NM_001009570，NM_006429   Ccth；Nip7-1；CCT-ETA；MGC110985；TCP-1-eta
  A：09500   CCT2   含TCP1伴侣蛋白，亚基2(β)   NM_006431   CCTB；99D8.1；PRO1633；CCT-beta；MGC142074；MGC142076；TCP-1-beta
  A：03486   CDC37   CDC37细胞***周期37同源物(酿酒酵母)   NM_007065   P50CDC37
  B：7247   TREX1  3主要修复外切核酸酶1   NM_016381，NM_032166，NM_033627，NM_033628，NM_033629，NM_130384   AGS1；DRN3；ATRIP；FLJ12343；DKFZp434J0310
  A：01322   PARK7  帕金森病(常染色体隐性，早期发病)7   NM_007262   DJ1；DJ-1；FLJ27376
  A：09401   PREI3  前植入蛋白3   NM_015387，NM_199482   2C4D；MOB1；MOB3；CGI-95；MGC12264
  A：09724   MLH3  mutL同源物3(大肠杆菌)   NM_001040108，NM_014381   HNPCC7；MGC138372
  A：02984   CACYBP  钙周期蛋白结合蛋白   NM_001007214，NM_014412   SIP；GIG5；MGC87971；PNAS-107；S100A6BP；RP1-102G20.6
  A：09821   MCTS1  恶性T细胞扩增序列1   NM_014060   MCT1；MCT-1
  A：03435   GMNN  geminin，DNA复制抑制物   NM_015895   Gem；RP3-369A 17.3
  B：1035   GINS2  GINS复合物亚基2(Psf2同源物)   NM_016095   PSF2；Pfs2；HSPC037
  A：02209   POLE3  聚合酶(DNA定向的)，ε3(p17亚基)   NM_017443   p17；YBL1；CHRAC17；charAC17
  A：05280   ANLN  anillin，肌动蛋白结合蛋白   NM_018685   scra；Scraps；ANILLIN；DKFZp779A055
  A：07468   SEPT11  隔蛋白11   NM_018243   无
  A：03912   PBK  PDZ结合激酶   NM_018492   SPK；topK；Nori-3；FLJ14385
  B：8449   BCCIP  BRCA2和CDKN1A相互作用蛋白   NM_016567，NM_078468，NM_078469   TOK-1
  B：2392   DBF4B  DBF4同源物B(酿酒酵母)   NM_025104，NM_145663   DRF1；ASKL1；FLJ13087；MGC15009
  B：6501   CD276  CD276分子   NM_001024736，NM_025240   B7H3；B7-H3
  B：5467   LAMA1  层粘连蛋白，α1   NM_005559   LAMA
表A：在高增生和低增生状态的细胞系间差异表达的增生相关基因。通过在30K MWG Biotech阵列上进行微阵列分析鉴定了在融合(低增生)和半融合(高增生)状态的细胞系间差异表达的基因(见图1)。表A包含了利用基因本体分析(gene ontology analysis)分类为细胞增生相关的这些基因的子集。
表B：细胞增生标签的GCPM
  唯一ID   基因说明  LocusLink   GenBank登录号
  B：7560   v-abl Abelson鼠白血病病毒癌基因同源物1(ABL1)，转录变体a，mRNA   25   NM_005157
  A：09071   乙酰胆碱酯酶(YT血液组)(ACHE)，转录变体E4-E5，mRNA   43   NM_015831，NM_000665
  A：04114   溶酶体酸性磷酸酶2(ACP2)，mRNA   53   NM_001610
  A：09146   酸性磷酸酶，***(ACPP)，mRNA   55   NM_001099
  A：09585   α-1D肾上腺素能受体(ADRA1D)，mRNA   146   NM_000678
  A：08793   α-1B肾上腺素能受体(ADRA1B)，mRNA   147   NM_000679
  C：0326   α-1A肾上腺素能受体(ADRA1A)，转录变体4，mRNA   148   NM_033304
  A：02272   α-2A肾上腺素能受体(ADRA2A)，mRNA   150   NM_000681
  A：05807   锯齿状蛋白1(Alagille综合征)(JAG1)，mRNA   182   NM_000214
  A：02268   芳烃受体(AHR)，mRNA   196   NM_001621
  A：00978   同种异体移植炎症因子1(AIF1)，转录变体2，mRNA   199   NM_004847
  A：06335   腺苷酸激酶1(AK1)，mRNA   203   NM_000476
  A：07028   v-akt鼠胸腺淋巴肉瘤病毒癌基因同源物1(AKT1)，转录变体1，mRNA   207   NM_005163
  A：05949   v-akt鼠胸腺淋巴肉瘤病毒癌基因同源物2(AKT2)，mRNA   208   NM_001626
  B：9542   第二型花生四烯酸15-酯加氧酶(ALOX15B)，mRNA   247   NM_001141
  A：02569   桥连整合因子1(BIN1)，转录变体8，mRNA   274   NM_004305
  C：0393   淀粉样蛋白β(A4)前体蛋白结合，家族B，成员1(Fe65)(APBB1)，转录变体1，mRNA   322   NM_001164
  B：5288   淀粉样蛋白β(A4)前体蛋白结合，家族B，成员2(Fe65-样)(APBB2)，mRNA   323   NM_173075
  A：09151   腺上皮增生结肠息肉病(APC)，mRNA   324   NM_000038
  B：3616   含杆状病毒IAP重复5(存活素)(BIRC5)，转录变体1，mRNA   332   NM_001168
  C：2007   雄激素受体(双氢睾酮受体；睾丸女性化；脊髓延髓肌肉萎缩症；Kennedy病)(AR)，转录变体2，mRNA   367   NM_001011645
  A：04819   双调蛋白(源自许旺细胞瘤的生长因子)(AREG)，mRNA   374   NM_001657
  A：01709   ras同源基因家族，成员G(rhoG)(RHOG)，mRNA   391   NM_001665
  B：6554   突变的共济失调性毛细血管扩张(包括互补组A、C和D)(ATM)，转录变体1，mRNA   472   NM_000051
  A：02418   Cu++转运ATP酶，β多肽(ATP7B)，转录变体1，mRNA   545   NM_000053
  A：05997   AXL受体酪氨酸激酶(AXL)，转录变体2，mRNA   558   NM_001699
  B：0073   脑特异性血管发生抑制子1(BAI1)，mRNA   575   NM_001702
  A：07209   BCL2相关X蛋白(BAX)，转录变体β，mRNA   581   NM_004324
  B：1845   巴德特-别德尔综合征4(BBS4)，mRNA   586   NM_033028
  A：00571   线粒体支链氨基转移酶2(BCAT2)，mRNA   588   NM_001190
  A：09020   细胞周期蛋白D1(CCND1)，mRNA   595   NM_053056
  A：10775   B-细胞CLL/淋巴瘤2(BCL2)，编码线粒体蛋白的核基因，转录变体α，mRNA   596   NM_000633
  A：09014   B-细胞CLL/淋巴瘤3(BCL3)，mRNA   602   NM_005178
  C：2412   B-细胞CLL/淋巴瘤6(锌指蛋白51)(BCL6)，转录变体1，mRNA   604   NM_001706
  A：08794   肿瘤坏死因子受体超家族成员17(TNFRSF17)，mRNA   608   NM_001192
  A：01162   布卢姆综合征(BLM)，mRNA   641   NM_000057
  B：5276   碱性核蛋白1(BNC1)，mRNA   646   NM_001717
  B：3766   聚合酶(RNA)Ⅲ(DNA引导)多肽D，44kDa(POLR3D)，mRNA   661   NM_001722
  C：2188   dystonin(DST)，转录变体1，mRNA   667   NM_183380
  B：5103   早期发病乳腺癌1(BRCA1)，转录   672   NM_007294
  变体BRCA1a，mRNA
  A：03676   早期发病乳腺癌2(BRCA2)，mRNA   675   NM_000059
  A：07404   锌指蛋白36，C3H型样1(ZFP36L1)，mRNA   677   NM_004926
  B：5146   锌指蛋白36，C3H型样2(ZFP36L2)，mRNA   678   NM_006887
  B：4758   骨髓基质细胞抗原2(BST2)，mRNA   684   NM_004335
  B：4642   β-细胞素(betacellulin)(BTC)，mRNA   685   NM_001729
  C：2483   抗增生B-细胞易位基因1(BTG1)，mRNA   694   NM_001731
  B：0618   BUB1出芽不受苯并咪唑抑制1同源物(酵母)(BUB1)，mRNA   699   NM_004336
  A：09398   BUB1出芽不受苯并咪唑抑制1同源物β(酵母)(BUB1B)，mRNA   701   NM_001211
  A：01104   染色体8开放阅读框1(C8orf1)，mRNA   734   NM_004337
  B：3828   钙调蛋白2(磷酸化酶激酶，δ)(CALM2)，mRNA   805   NM_001743
  B：6851   钙激活中性蛋白酶1(mu/I)大亚基(CAPN1)，mRNA   823   NM_005186
  A：09763   钙激活中性蛋白酶小亚基1(CAPNS1)，转录变体1，mRNA   826   NM_001749
  B：0205   核心结合因子，runt结构域，α亚基2；转位3(CBFA2T3)，转录变体2，mRNA   863   NM_175931
  B：2901   Runt相关转录因子3(RUNX3)，转录变体2，mRNA   864   NM_004350
  A：01132   胆囊收缩素B受体(CCKBR)，mRNA   887   NM_176875
  A：04253   细胞周期蛋白A2(CCNA2)，mRNA   890   NM_001237
  A：04253   细胞周期蛋白A2(CCNA2)，mRNA   891   NM_001237
  A：09352   细胞周期蛋白C(CCNC)，转录变体1，mRNA   892   NM_005190
  A：10559   细胞周期蛋白D2(CCND2)，mRNA   894   NM_001759
  A：02240   细胞周期蛋白D3(CCND3)，mRNA   896   NM_001760
  C：0921   细胞周期蛋白E1(CCNE1)，转录变体1，mRNA   898   NM_001238
  C：0921   细胞周期蛋白E1(CCNE1)，转录变体1，mRNA   899   NM_001238
  B：5261   细胞周期蛋白G1(CCNG1)，转录变体1，mRNA   900   NM_004060
  A：07154   细胞周期蛋白G2(CCNG2)，mRNA   901   NM_004354
  A：07930   细胞周期蛋白H(CCNH)，mRNA   902   NM_001239
  A：01253   细胞周期蛋白T1(CCNT1)，mRNA   904   NM_001240
  B：0645   细胞周期蛋白T2(CCNT2)，转录变体b，mRNA   905   NM_058241
  C：2676   CD3E抗原，ε多肽(TiT3复合物)(CD3E)，mRNA   916   NM_000733
  A：10068   CD5抗原(p56-62)(CD5)，mRNA   921   NM_014207
  A：07504   肿瘤坏死因子受体超家族成员7(TNFRSF7)，mRNA   939   NM_001242
  A：05558   CD28抗原(Tp44)(CD28)，mRNA   940   NM_006139
  A：07387   CD86抗原(CD28抗原配体2，B7-2抗原)(CD86)，转录变体1，mRNA   942   NM_175862
  A：06344   肿瘤坏死因子受体超家族成员8(TNFRSF8)，转录变体1，mRNA   943   NM_001243
  A：03064   肿瘤坏死因子(配体)超家族成员8(TNFSF8)，mRNA   944   NM_001244
  A：03802   CD33抗原(gp67)(CD33)，mRNA   945   NM_001772
  A：07407   CD40抗原(TNF受体超家族成员5)(CD40)，转录变体1，mRNA   958   NM_001250
  B：9757   CD40配体(TNF超家族成员5，超-IgM综合征)(CD40LG)，mRNA   959   NM_000074
  A：07070   CD68抗原(CD68)，mRNA   968   NM_001251
  A：04715   肿瘤坏死因子(配体)超家族成员7(TNFSF7)，mRNA   970   NM_001252
  A：09638   CD81抗原(抗增生抗体靶标1)(CD81)，mRNA   975   NM_004356
  A：05382   细胞***周期蛋白2，G1到S及G2到M(CDC2)，转录变体1，mRNA   983   NM_001786
  A：00282   细胞***周期蛋白2样1(PITSLRE蛋白)(CDC2L1)，转录变体2，mRNA   984   NM_033486
  A：00282   细胞***周期蛋白2样1(PITSLRE蛋白)(CDC2L1)，转录变体2，mRNA   985   NM_033486
  A：07718   CDC5细胞***周期蛋白5样(裂殖酵母)(CDC5L)，mRNA   988   NM_001253
  A：00843   隔蛋白7(SEPT7)，转录变体1，mRNA   989   NM_001788
  A：05789   CDC6细胞***周期蛋白6同源物(酿酒酵母)(CDC6)，mRNA   990   NM_001254
  A：03063   CDC20细胞***周期蛋白20同源物   991   NM_001255
  (酿酒酵母)(CDC20)，mRNA
  B：4185   细胞***周期蛋白25A(CDC25A)，转录变体1，mRNA   993   NM_001789
  A：04022   细胞***周期蛋白25B(CDC25B)，转录变体3，mRNA   994   NM_021873
  B：9539   细胞***周期蛋白25C(CDC25C)，转录变体1，mRNA   995   NM_001790
  B：5590   细胞***周期蛋白27CDC27   996   NM_001256
  B：9041   细胞***周期蛋白34(CDC34)，mRNA   997   NM_004359
  A：03518   细胞周期蛋白依赖型激酶2(CDK2)，转录变体2，mRNA   1017   NM_052827
  A：02068   细胞周期蛋白依赖型激酶3(CDK3)，mRNA   1018   NM_001258
  B：4838   细胞周期蛋白依赖型激酶4(CDK4)，mRNA   1019   NM_000075
  A：10302   细胞周期蛋白依赖型激酶5(CDK5)，mRNA   1020   NM_004935
  A：01923   细胞周期蛋白依赖型激酶6(CDK6)，mRNA   1021   NM_001259
  A：09842   细胞周期蛋白依赖型激酶7(MO15同源物，非洲爪蟾，cdk活化激酶)(CDK7)，mRNA   1022   NM_001799
  A：08302   细胞周期蛋白依赖型激酶8(CDK8)，mRNA   1024   NM_001260
  A：05151   细胞周期蛋白依赖型激酶9(CDC2-相关激酶)(CDK9)，mRNA   1025   NM_001261
  A：09736   细胞周期蛋白依赖型激酶抑制物1A(p21，Cip1)(CDKN1A)，转录变体2，mRNA   1026   NM_078467
  A：05571   细胞周期蛋白依赖型激酶抑制物1B(p27，Kip1)(CDKN1B)，mRNA   1027   NM_004064
  A：08441   细胞周期蛋白依赖型激酶抑制物1C(p57，Kip2)(CDKN1C)，mRNA   1028   NM_000076
  B：9782   细胞周期蛋白依赖型激酶抑制物2A(黑素瘤，p16，抑制CDK4)(CDKN2A)，转录变体4，mRNA   1029   NM_058195
  C：6459   细胞周期蛋白依赖型激酶抑制物2B(p15，抑制CDK4)(CDKN2B)，转录变体1，mRNA   1030   NM_004936
  B：0604   细胞周期蛋白依赖型激酶抑制物2C(p18，抑制CDK4)(CDKN2C)，转录变体1，mRNA   1031   NM_001262
  A：03310   细胞周期蛋白依赖型激酶抑制物2D   1032   NM_079421
  (p19，抑制CDK4)(CDKN2D)，转录变体2，mRNA
  A：05799   细胞周期蛋白依赖型激酶抑制物3(CDK2相关双特异性磷酸酶)(CDKN3)，mRNA   1033   NM_005192
  B：9170   着丝粒蛋白B，80kDa(CENPB)，mRNA   1059   NM_001810
  A：07769   着丝粒蛋白E，312kDa(CENPE)，mRNA   1062   NM_001813
  A：06471   着丝粒蛋白F，350/400ka(***激素)(CENPF)，mRNA   1063   NM_016343
  A：03128   EF-手蛋白中心蛋白1(CETN1)，mRNA   1068   NM_004066
  A：05554   EF-手蛋白中心蛋白2(CETN2)，mRNA   1069   NM_004344
  B：4016   EF-手蛋白中心蛋白3(CDC31同源物，酵母)(CETN3)，mRNA   1070   NM_004365
  B：5082   染色体浓缩调节子1RCC1   1104   NM_001048194，NM_001048195，NM_001269
  B：7793   CHK1限制点同源物(裂殖酵母)(CHEK1)，mRNA   1111   NM_001274
  B：8504   限制点抑制基因1(CHES1)，mRNA   1112   NM_005197
  A：00320   毒蕈碱性胆碱能受体1(CHRM1)，mRNA   1128   NM_000738
  A：10168   毒蕈碱性胆碱能受体3(CHRM3)，mRNA   1131   NM_000740
  A：06655   毒蕈碱性胆碱能受体4(CHRM4)，mRNA   1132   NM_000741
  A：00869   毒蕈碱性胆碱能受体5(CHRM5)，mRNA   1133   NM_012125
  C：0649   CDC28蛋白激酶调节亚基1B(CKS1B)，mRNA   1163   NM_001826
  B：6912   CDC28蛋白激酶调节亚基2(CKS2)，mRNA   1164   NM_001827
  A：07840   CDC样激酶1(CLK1)，转录变体1，mRNA   1195   NM_004071
  B：8665   polo-样激酶3(果蝇)(PLK3)，mRNA   1263   NM_004073
  B：8651   胶原蛋白，型IV，α3(肺出血肾炎综合征抗原)(COL4A3)，转录变体1，mRNA   1285   NM_000091
  B：4734   促细胞***原活化的蛋白激酶8(MAP3K8)，mRNA   1326   NM_005204
  B：3778   富含半胱氨酸的蛋白1(肠)(CRIP1)，mRNA   1396   NM_001311
  B：3581   富含半胱氨酸的蛋白2(CRIP2)，mRNA   1397   NM_001312
  B：5543   v-crk肉瘤病毒CT10癌基因同源物(禽类)(CRK)，转录变体I，mRNA   1398   NM_005206
  B：6254   v-crk肉瘤病毒CT10癌基因同源物(禽类)-样(CRKL)，mRNA   1399   NM_005207
  A：03447   CSE1染色体分离1-样(酵母)(CSE1L)，转录变体2，mRNA   1434   NM_177436
  A：10730   集落刺激因子1(巨噬细胞)(CSF1)，转录变体2，mRNA   1435   NM_172210
  A：05457   集落刺激因子1受体，原McDonough猫科动物(formerly McDonoughfeline)肉瘤病毒(v-fms)癌基因同源物(CSF1R)，mRNA   1436   NM_005211
  B：1908   集落刺激因子3(粒细胞)(CSF3)，转录变体2，mRNA   1440   NM_172219
  A：01629   c-src酪氨酸激酶(CSK)，mRNA   1445   NM_004383
  A：07097   酪蛋白激酶2，α原多肽(CSNK2A2)，mRNA   1459   NM_001896
  B：3639   富含半胱氨酸和甘氨酸的蛋白2(CSRP2)，mRNA   1466   NM_001321
  B：8929   C末端结合蛋白1CTBP1   1487   NM_001012614，NM_001328
  A：08689   C末端结合蛋白2(CTBP2)，转录变体1，mRNA   1488   NM_001329
  A：02604   心肌营养蛋白1(CTF1)，mRNA   1489   NM_001330
  A：05018   失能(disabled)同源物2，促细胞***原反应性磷蛋白(果蝇)(DAB2)，mRNA   1601   NM_001343
  A：09374   结直肠癌缺失(DCC)，mRNA   1630   NM_005215
  A：05576   动力蛋白激活蛋白1(p150，glued同源物，果蝇)(DCTN1)，转录变体1，mRNA   1639   NM_004082
  A：04346   生长停止及DNA损伤诱导的，α(GADD45A)，mRNA   1647   NM_001924
  B：9526   DNA损伤诱导的转录物3(DDIT3)，mRNA   1649   NM_004083
  B：6726   DEAD/H(Asp-Glu-Ala-Asp/His)盒多肽11(CHL1样解旋酶同源物，酿酒酵母)(DDX11)，转录变体1，mRNA   1663   NM_030653
  B：1955   Nε-(4-氨丁基)赖氨酸合酶(DHPS)，转录变体1，mRNA   1725   NM_001930
  A：09887   透明(diaphanous)同源物2(果蝇)(DIAPH2)，转录变体12C，mRNA   1730   NM_007309
  B：4704   隔蛋白1(SEPT1)，mRNA   1731   NM_052838
  A：05535   先天性角化不良1，dyskerin(DKC1)，mRNA   1736   NM_001363
  A：06695   discs大同源物3(神经内分泌-dlg，果蝇)(DLG3)，mRNA   1741   NM_021120
  B：9032   营养不良性myotonica-含WD重复基序(DMWD)，mRNA   1762   NM_004943
  B：4936   DNA2DNA复制解旋酶2样(酵母)(DNA2L)，mRNA   1763   XM_166103，XM_938629
  B：5286   胞质动力蛋白1，重链1(DYNC1H1)，mRNA   1778   NM_001376
  B：9089   发动蛋白2(DNM2)，转录变体4，mRNA   1785   NM_001005362
  A：05674   末端脱氧核苷酸转移酶(DNTT)，转录变体1，mRNA   1791   NM_004088
  A：00269   肝素结合EGF样生长因子(HBEGF)，mRNA   1839   NM_001945
  B：3724   脱氧胸苷酸激酶(胸苷酸激酶)(DTYMK)，mRNA   1841   NM_012145
  A：01114   双特异性磷酸酶1(DUSP1)，mRNA   1843   NM_004417
  A：08044   双特异性磷酸酶4(DUSP4)，转录变体2，mRNA   1846   NM_057158
  B：0206   双特异性磷酸酶6(DUSP6)，转录变体1，mRNA   1848   NM_001946
  A：07296   dUTP焦磷酸酶(DUT)，编码线粒体蛋白的核基因，转录变体2，mRNA   1854   NM_001948
  B：5540   E2F转录因子1(E2F1)，mRNA   1869   NM_005225
  B：4216   E2F转录因子2(E2F2)，mRNA   1870   NM_004091
  B：6451   E2F转录因子3(E2F3)，mRNA   1871   NM_001949
  A：03567   p107/p130结合的E2F转录因子4，(E2F4)，mRNA   1874   NM_001950
  C：2484   p130结合的E2F转录因子5，(E2F5)，mRNA   1875   NM_001951
  B：9807   E2F转录因子6(E2F6)，转录变体a，mRNA   1876   NM_001952
  C：2467   E4F转录因子1(E4F1)，mRNA   1877   NM_004424
  A：04592   内皮细胞生长因子1(源自血小板)(ECGF1)，mRNA   1890   NM_001953
  A：00257   内皮分化，溶血磷脂酸G-蛋白-偶联受体，2(EDG2)，转录变体1，mRNA   1903   NM_001401
  A：08155   内皮缩血管肽1(EDN1)，mRNA   1906   NM_001955
  A：08447   内皮缩血管肽受体型A(EDNRA)，mRNA   1909   NM_001957
  A：09410   表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)，mRNA   1950   NM_001963
  A：10005   表皮生长因子受体(成红细胞白血病病毒(v-erb-b)癌基因同源物，禽类)(EGFR)，转录变体1，mRNA   1956   NM_005228
  A：03312   早期生长反应4(EGR4)，mRNA   1961   NM_001965
  A：06719   真核翻译起始因子4γ，2(EIF4G2)，mRNA   1982   NM_001418
  A：10651   E74样因子5(ets结构域转录因子)(ELF5)，转录变体2，mRNA   2001   NM_001422
  A：07972   ELK3，ETS-结构域蛋白(SRF辅蛋白2)(ELK3)，mRNA   2004   NM_005230
  A：06224   弹性蛋白(瓣膜上主动脉狭窄，Williams-Beuren综合征)(ELN)，mRNA   2006   NM_000501
  A：10267   表皮细胞膜蛋白1(EMP1)，mRNA   2012   NM_001423
  A：09610   表皮细胞膜蛋白2(EMP2)，mRNA   2013   NM_001424
  A：00767   表皮细胞膜蛋白3(EMP3)，mRNA   2014   NM_001425
  A：07219   谷氨酰氨基肽酶(氨肽酶A)(ENPEP)，mRNA   2028   NM_001977
  A：10199   E1A结合蛋白p300(EP300)，mRNA   2033   NM_001429
  A：10325   EPH受体B4(EPHB4)，mRNA   2050   NM_004444
  A：04352   谷氨酰-脯氨酰-tRNA合成酶(EPRS)，mRNA   2059   NM_004446
  A：04352   谷氨酰-脯氨酰-tRNA合成酶(EPRS)，mRNA   2060   NM_004446
  A：08200   核受体亚家族2，组F，成员6(NR2F6)，mRNA   2063   NM_005234
  B：1429   v-erb-b2成红细胞白血病病毒癌基因同源物2，神经/胶质母细胞瘤源的癌基因同源物(禽类)ERBB2   2064   NM_001005862，NM_004448
  A：02313   v-erb-a成红细胞白血病病毒癌基因同源物4(禽类)(ERBB4)，mRNA   2066   NM_005235
  A：08898   表皮调节素(EREG)，mRNA   2069   NM_001432
  A：07916   Ets2阻遏子因子(ERF)，mRNA   2077   NM_006494
  B：9779   v-ets成红细胞白血病病毒E26癌基因样(禽类)(ERG)，转录变体1，mRNA   2078   NM_182918
  C：2388   退化同源物增强子(果蝇)(ERH)，mRNA   2079   NM_004450
  B：5360   内源逆转录病毒序列K(C4)，   2087   U87595
  2ERVK2
  C：2799   ***受体1(ESR1)，mRNA   2099   NM_000125
  A：01596   v-ets成红细胞白血病毒E26癌基因同源物1(禽类)(ETS1)，mRNA   2113   NM_005238
  A：07704   v-ets成红细胞白血病毒E26癌基因同源物2(禽类)(ETS2)，mRNA   2114   NM_005239
  A：00924   向外性病毒整合位点2A(EVI2A)，转录变体2，mRNA   2123   NM_014210
  A：07732   外生骨疣(多)1(EXT1)，mRNA   2131   NM_000127
  A：10493   外生骨疣(多)2(EXT2)，转录变体1，mRNA   2132   NM_000401
  A：07741   凝结因子Ⅱ(凝血酶)(F2)，mRNA   2147   NM_000506
  A：06727   凝结因子Ⅱ(凝血酶)受体(F2R)，mRNA   2149   NM_001992
  A：10554   肌肉和心脏的脂肪酸结合蛋白3(源自哺乳动物的生长抑制物)(FABP3)，mRNA   2170   NM_004102
  A：10780   脂肪酸结合蛋白5(银屑病相关)(FABP5)，mRNA   2172   NM_001444
  B：9700   脑的脂肪酸结合蛋白7，FABP7   2173   NM_001446
  C：2632   PTK2B蛋白酪氨酸激酶2β(PTK2B)，转录变体1，mRNA   2185   NM_173174
  A：07570   范可尼贫血，互补组G(FANCG)，mRNA   2189   NM_004629
  A：08248   膜跨越4域，亚家族A，成员2(IgE的Fc片段，高亲和力I，受体；β多肽)(MS4A2)，mRNA   2206   NM_000139
  B：9065   flap结构特异的内切核酸酶1(FEN1)，mRNA   2237   NM_004111
  A：10689   磷脂酰肌醇蛋白聚糖4(GPC4)，mRNA   2239   NM_001448
  B：7897   fer(fps/fes相关的)酪氨酸激酶(磷蛋白NCP94)(FER)，mRNA   2242   NM_005246
  B：1852   凝血因子Iα链(FGA)，转录变体α-E，mRNA   2243   NM_000508
  B：1909   凝血因子Iβ链(FGB)，mRNA   2244   NM_005141
  A：07894   成纤维细胞生长因子1(酸性)(FGF1)，转录变体1，mRNA   2246   NM_000800
  B：7727   成纤维细胞生长因子2(碱性)(FGF2)，mRNA   2247   NM_002006
  A：01551   成纤维细胞生长因子3(鼠哺乳动物肿瘤病毒整合位点(v-int-2)癌基因同源物)(FGF3)，mRNA   2248   NM_005247
  A：10568   成纤维细胞生长固子4(肝素分泌转   2249   NM_002007
  化蛋白1，卡波西肉瘤癌基因)(FGF4)，mRNA
  C：2679   成纤维细胞生长因子5(FGF5)，转录变体2，mRNA   2250   NM_033143
  A：04438   成纤维细胞生长因子6(FGF6)，mRNA   2251   NM_020996
  C：2713   成纤维细胞生长因子7(角质细胞生长因子)(FGF7)，mRNA   2252   NM_002009
  B：8151   成纤维细胞生长因子8(雄激素诱导的)(FGF8)，转录变体B，mRNA   2253   NM_006119
  A：10353   成纤维细胞生长因子9(神经胶质激活因子)(FGF9)，mRNA   2254   NM_002010
  A：10837   成纤维细胞生长因子10(FGF10)，mRNA   2255   NM_004465
  B：1815   凝血因子Iγ链(FGG)，转录变体γ-B，mRNA   2266   NM_021870
  A：01437   延胡索酸水合酶(FH)，编码线粒体蛋白的核基因，mRNA   2271   NM_000143
  A：04648   脆性组氨酸三联体基因(FHIT)，mRNA   2272   NM_002012
  B：1938   c-fos诱导的生长因子(血管内皮生长因子D)(FIGF)，mRNA   2277   NM_004469
  B：5100   fms-相关酪氨酸激酶1(血管内皮生长因子/血管渗透因子受体)FLT1   2321   NM_002019
  A：05859   fms-相关酪氨酸激酶3(FLT3)，mRNA   2322   NM_004119
  A：05362   fms-相关酪氨酸激酶3配体(FLT3LG)，mRNA   2323   NM_001459
  A：05281   v-fos FBJ鼠骨肉瘤病毒癌基因同源物(FOS)，mRNA   2353   NM_005252
  A：01965   FBJ鼠骨肉瘤病毒癌基因同源物B(FOSB)，mRNA   2354   NM_006732
  A：01738   fyn-相关激酶(FRK)，mRNA   2444   NM_002031
  A：03614   FK506结合蛋白12-雷帕霉素相关蛋白1(FRAP1)，mRNA   2475   NM_004958
  A：08973   铁蛋白，重多肽1(FTH1)，mRNA   2495   NM_002032
  A：03646   与SRC、FGR、YES相关的FYN癌基因(FYN)，转录变体1，mRNA   2534   NM_002037
  B：9714   中国仓鼠细胞X射线修复互补缺陷修复6(Ku自身抗原，70kDa)(XRCC6)，mRNA   2547   NM_001469
  A：02378   GRB2相关结合蛋白1(GAB1)，转录变体2，mRNA   2549   NM_002039
  A：07229   细胞周期蛋白G相关激酶(GAK)，   2580   NM_005255
  mRNA
  B：9019   生长抑制特异性1(GAS1)，mRNA   2619   NM_002048
  B：9019   生长抑制特异性1(GAS1)，mRNA   2620   NM_002048
  B：9020   生长抑制特异性6(GAS6)，mRNA   2621   NM_000820
  A：10093   生长抑制特异性8(GAS8)，mRNA   2622   NM_001481
  A：09801   高血糖素(GCG)，mRNA   2641   NM_002054
  A：09968   核受体亚家族6，组A，成员1(NR6A1)，转录变体3，mRNA   2649   NM_033335
  B：4833   生长因子，肝再生细胞***促进因子(ERV1同源物，酿酒酵母)(GFER)，mRNA   2671   NM_005262
  A：08908   生长因子独立基因1(GFI1)，mRNA   2672   NM_005263
  A：02108   GPI锚定分子样蛋白(GML)，mRNA   2765   NM_002066
  A：05004   促性腺素释放激素1(***释放激素)(GNRH1)，mRNA   2796   NM_000825
  B：4823   stratifin(SFN)，mRNA   2810   NM_006142
  B：3553_hk-r1   G蛋白通路抑制子1(GPS1)，转录变体1，mRNA   2873   NM_212492
  A：04124   G蛋白通路抑制子2(GPS2)，mRNA   2874   NM_004489
  A：05918   颗粒体蛋白(GRN)，转录变体1，mRNA   2896   NM_002087
  C：0852   糖皮质激素受体DNA结合因子1GRLF1   2909   NM_004491
  A：04681   趋化因子(C-X-C基序)配体1(黑素瘤生长刺激活性，α)(CXCL1)，mRNA   2919   NM_001511
  A：07763   胃泌素释放肽受体(GRPR)，mRNA   2925   NM_005314
  B：9294   糖原合酶激酶3β(GSK3B)，mRNA   2932   NM_002093
  A：07312   G1到S期转换1(GSPT1)，mRNA   2935   NM_002094
  A：09859   mutS同源物6(大肠杆菌)(MSH6)，mRNA   2956   NM_000179
  A：04525   普通转录因子ⅡH，多肽1(62kD亚基)(GTF2H1)，mRNA   2965   NM_005316
  B：9176   源自肝癌的生长因子(高迁移率组蛋白1-样)(HDGF)，mRNA   3068   NM_004494
  B：8961   肝细胞生长因子(肝血细胞生成素(hepapoietin)A；散射因子)(HGF)，转录变体3，mRNA   3082   NM_001010932
  A：05880   造血表达同源异形盒(HHEX)，mRNA   3090   NM_002729
  A：05673   己糖激酶2(HK2)，mRNA   3099   NM_000189
  A：10377   高迁移率组盒1(HMGB1)，mRNA   3146   NM_002128
  A：07252   溶质携带家族29(核苷转运蛋白)成员2(SLC29A2)，mRNA   3177   NM_001532
  A：04416   核不均一性核糖核蛋白L(HNRPL)，转录变体1，mRNA   3191   NM_001533
  C：1926   同源域编码框C10(HOXC10)，mRNA   3226   NM_017409
  A：08912   同源域编码框D13(HOXD13)，mRNA   3239   NM_000523
  A：05637   v-Ha-ras Harvey大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(HRAS)，转录变体1，mRNA   3265   NM_005343
  A：08143   热休克70kDa蛋白1A(HSPA1A)，mRNA   3304   NM_005345
  A：05469   热休克70kDa蛋白2(HSPA2)，mRNA   3306   NM_021979
  A：09246   5-羟色胺(血清素)受体1A(HTR1A)，mRNA   3350   NM_000524
  A：07300   HUS1限制点同源物(裂殖酵母)(HUS1)，mRNA   3364   NM_004507
  B：7639   干扰素，γ-诱导蛋白-16IFI16   3428   NM_005531
  A：04388   成纤维细胞干扰素，β1(IFNB1)，mRNA   3456   NM_002176
  A：02473   干扰素，Ω1(IFNW1)，mRNA   3467   NM_002177
  B：5220   ***1(生长调节素C)IGF1   3479   NM_000618
  C：0361   ***1受体IGF1R   3480   NM_000875
  B：5688   ***2(生长调节素A)(IGF2)，mRNA   3481   NM_000612
  A：09232   ***结合蛋白4(IGFBP4)，mRNA   3487   NM_001552
  A：02232   ***结合蛋白6(IGFBP6)，mRNA   3489   NM_002178
  A：03385   ***结合蛋白7(IGFBP7)，mRNA   3490   NM_001553
  B：8268   血管发生诱导物-富含半胱氨酸的，61CYR61   3491   NM_001554
  C：2817   免疫球蛋白mu结合蛋白2(1GHMBP2)，mRNA   3508   NM_002180
  A：07761   白介素1，α(IL1A)，mRNA   3552   NM_000575
  A：08500   白介素1，β(IL1B)，mRNA   3553   NM_000576
  A：02668   白介素2(IL2)，mRNA   3558   NM_000586
  A：03791   白介素2受体，α(IL2RA)，mRNA   3559   NM_000417
  B：4721   白介素2受体，γ(重症联合免疫缺陷)(IL2RG)，mRNA   3561   NM_000206
  A：09679   白介素3(多重集落刺激因子)(IL3)，mRNA   3562   NM_000588
  A：05115   白介素4(IL4)，转录变体1，mRNA   3565   NM_000589
  A：04767   白介素5(嗜酸性粒细胞集落刺激因子)(IL5)，mRNA   3567   NM_000879
  A：00154   白介素5受体，α(IL5RA)，转录变体1，mRNA   3568   NM_000564
  A：00705   白介素6(干扰素，β2)(IL6)，mRNA   3569   NM_000600
  B：6258   白介素6受体(IL6R)，转录变体1，mRNA   3570   NM_000565
  A：04305   白介素7(IL7)，mRNA   3574   NM_000880
  A：06269   白介素8(IL8)，mRNA   3576   NM_000584
  A：10396   白介素9(IL9)，mRNA   3578   NM_000590
  B：9037   白介素8受体，β(IL8RB)，mRNA   3579   NM_001557
  A：07447   白介素9受体(IL9R)，转录变体1，mRNA   3581   NM_002186
  A：07424   白介素10(IL10)，mRNA   3586   NM_000572
  C：2709   白介素11(IL11)，mRNA   3589   NM_000641
  A：02631   白介素12A(自然杀伤细胞刺激因子1，细胞毒淋巴细胞成熟因子1，p35)(IL12A)，mRNA   3592   NM_000882
  A：01248   白介素12B(自然杀伤细胞刺激因子2，细胞毒淋巴细胞成熟因子2，p40)(IL12B)，mRNA   3593   NM_002187
  A：02885   白介素12受体，β1(IL12RB1)，转录变体1，mRNA   3594   NM_005535
  B：4956   白介素12受体，β2(IL12RB2)，mRNA   3595   NM_001559
  C：2230   白介素13(IL13)，mRNA   3596   NM_002188
  A：02144   白介素13受体，α2(IL13RA2)，mRNA   3599   NM_000640
  A：05823   白介素15(IL15)，转录变体3，mRNA   3600   NM_000585
  A：05507   白介素15受体，α(IL15RA)，转录变体1，mRNA   3601   NM_002189
  A：09902   肿瘤坏死因子受体超家族成员9(TNFRSF9)，mRNA   3604   NM_001561
  A：01751   白介素18(干扰素-γ-诱导因子)(IL18)，mRNA   3606   NM_001562
  B：1174   白介素增强子结合因子3，90kDa(ILF3)，转录变体1，mRNA   3609   NM_012218
  A：06560   整联蛋白连接的激酶(ILK)，转录变体1，mRNA   3611   NM_004517
  A：04679   内着丝粒蛋白抗原135/155kDa(INCENP)，mRNA   3619   NM_020238
  B：8330   生长家族抑制物成员1(ING1)，转录变体4，mRNA   3621   NM_005537
  A：05295   抑制素，α(INHA)，mRNA   3623   NM_002191
  A：02189   抑制素，βA(激活蛋白A，激活蛋白ABα多肽)(INHBA)，mRNA   3624   NM_002192
  B：4601   趋化因子(C-X-C基序)配体10(CXCL10)，mRNA   3627   NM_001565
  B：3728   胰岛素诱导的基因1(INSIG1)，转录变体1，mRNA   3638   NM_005542
  A：08018   胰岛素样4(胎盘)(INSL4)，mRNA   3641   NM_002195
  A：02981   干扰素调节因子1(IRF1)，mRNA   3659   NM_002198
  A：00655   干扰素调节因子2(IRF2)，mRNA   3660   NM_002199
  B：4265   干扰素激发的外切核酸酶基因20kDa(ISG20)，mRNA   3669   NM_002201
  C：0395   锯齿状的2(JAG2)，转录变体1，mRNA   3714   NM_002226
  A：05470   烟鲁绿激酶2(蛋白酪氨酸激酶)(JAK2)，mRNA   3717   NM_004972
  A：04848   v-jun肉瘤病毒17癌基因同源物(禽类)(JUN)，mRNA   3725   NM_002228
  A：08730   junB原癌基因(JUNB)，mRNA   3726   NM_002229
  A：06684   驱动蛋白家族成员11(KIF11)，mRNA   3832   NM_004523
  B：4887   驱动蛋白家族成员C1(KIFC1)，mRNA   3833   NM_002263
  A：02390   驱动蛋白家族成员22(KIF22)，mRNA   3835   NM_007317
  B：4036   核周蛋白α2(RAG群1，输入蛋白α1)(KPNA2)，mRNA   3838   NM_002266
  B：8230   v-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)，转录变体b，mRNA   3845   NM_004985
  A：08264   角蛋白16(焦点非表皮松解性掌跖角皮病)(KRT16)，mRNA   3868   NM_005557
  B：6112   淋巴细胞特异的蛋白酪氨酸激酶(LCK)，mRNA   3932   NM_005356
  A：02572   白血病抑制因子(胆碱能分化因子)(LIF)，mRNA   3976   NM_002309
  A：02207   ATP依赖型DNA连接酶I(LIG1)，mRNA   3978   NM_000234
  A：08891   ATP-依赖型DNA连接酶Ⅲ(LIG3)，编码线粒体蛋白之核基因，转录变体α，mRNA   3980   NM_013975
  A：05297   ATP-依赖型DNA连接酶IV(LIG4)，mRNA   3981   NM_206937
  B：8631   唯一LIM结构域1(rhombotin 1)(LMO1)，mRNA   4004   NM_002315
  A：00504   含LIM域脂肪瘤优先运输辅基(LPP)，mRNA   4029   NM_005578
  A：00504   含LIM域脂肪瘤优先运输辅基(LPP)，mRNA   4030   NM_005578
  B：0707   低密度脂蛋白相关蛋白1(α-2-巨球蛋白受体)(LRP1)，mRNA   4035   NM_002332
  A：09461   低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LRP5)，mRNA   4041   NM_002335
  A：03776   低密度脂蛋白受体相关蛋白相关蛋白1(LRPAP1)，mRNA   4043   NM_002337
  B：7687   潜在转化生长因子β结合蛋白2(LTBP2)，mRNA   4053   NM_000428
  C：2653   v-yes-1Yamaguchi肉瘤病毒相关癌基因同源物(LYN)，mRNA   4067   NM_002350
  A：10613   肿瘤相关钙信号转导2(TACSTD2)，mRNA   4070   NM_002353
  A：03716   MAX二聚化蛋白1(MXD1)，mRNA   4084   NM_002357
  A：06387   MAD2有丝***阻滞缺陷蛋白样1(酵母)(MAD2L1)，mRNA   4085   NM_002358
  B：5699   v-maf肌腱膜纤维肉瘤癌基因同源物G(禽类)(MAFG)，转录变体1，mRNA   4097   NM_002359
  A：03848   MAS1癌基因(MAS1)，mRNA   4142   NM_002377
  B：9275   巨核细胞相关酪氨酸激酶(MATK)，转录变体1，mRNA   4145   NM_139355
  B：4426   结直肠癌突变(MCC)，mRNA   4163   NM_002387
  A：08834   MCM2微小染色体维持缺陷蛋白2，mitotin(酿酒酵母)(MCM2)，mRNA   4171   NM_004526
  A：08668   MCM3微小染色体维持缺陷蛋白3(酿酒酵母)(MCM3)，mRNA   4172   NM_002388
  B：7581   MCM4微小染色体维持缺陷蛋白4(酿酒酵母)(MCM4)，转录变体1，mRNA   4173   NM_005914
  B：7805   MCM5微小染色体维持缺陷蛋白5，细胞***周期蛋白46(酿酒酵母)(MCM5)，mRNA   4174   NM_006739
  B：8147   MCM6微小染色体维持缺陷蛋白6(MIS5同源物，粟酒裂殖酵母)(酿酒酵母)(MCM6)，mRNA   4175   NM_005915
  B：7620   MCM7微小染色体维持缺陷蛋白7(酿酒酵母)MCM7   4176   NM_005916
  B：4650   中期因子(神经突生长促进因子2)(MDK)，转录变体1，mRNA   4192   NM_001012334
  B：8649   Mdm2，p53结合蛋白之转化的3T3细胞双微体2，(小鼠)(MDM2)，转录变体MDM2a，mRNA   4193   NM_006878
  A：03964   Mdm4，p53结合蛋白之转化的3T3细胞双微体4，(小鼠)(MDM4)，mRNA   4194   NM_002393
  A：10600   RAB8A，RAS癌基因家族成员(RAB8A)，mRNA   4218   NM_005370
  B：8222   met原癌基因(肝细胞生长因子受体)MET   4233   NM_000245
  A：09470   KIT配体(KITLG)，转录变体b，mRNA   4254   NM_000899
  A：01575   O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)，mRNA   4255   NM_002412
  A：10388   用单克隆抗体Ki-67鉴定的抗原(MKI67)，mRNA   4288   NM_002417
  A：06073   结肠癌mutL同源物1，非息肉病性型2(大肠杆菌)(MLH1)，mRNA   4292   NM_000249
  B：7492   骨髓/淋巴样或混合系白血病(trithorax同源物，果蝇)；转位，7(MLLT7)，mRNA   4303   NM_005938
  A：09644   脑膜瘤(平衡运输遭破坏)1(MN1)，mRNA   4330   NM_002430
  A：08968   menage a trois 1(CAK装配因子)(MNAT1)，mRNA   4331   NM_002431
  A：02100   MAX结合蛋白(MNT)，mRNA   4335   NM_020310
  A：02282   v-mos莫罗尼鼠肉瘤病毒癌基因同源物(MOS)，mRNA   4342   NM_005372
  A：06141   骨髓增生白血病病毒癌基因(MPL)，mRNA   4352   NM_005373
  A：04072   MRE11减数***重组11同源物A(酿酒酵母)(MRE11A)，转录变体1，mRNA   4361   NM_005591
  A：04072   MRE11减数***重组11同源物A(酿酒酵母)(MRE11A)，转录变体1，mRNA   4362   NM_005591
  A：04514   结肠癌mutS同源物2，非息肉病性型1(大肠杆菌)(MSH2)，mRNA   4436   NM_000251
  A：06785   mutS同源物3(大肠杆菌)(MSH3)，mRNA   4437   NM_002439
  A：02756   mutS同源物4(大肠杆菌)(MSH4)，mRNA   4438   NM_002440
  A：09339   mutS同源物5(大肠杆菌)(MSH5)，转录变体1，mRNA   4439   NM_025259
  A：04591   巨噬细胞刺激蛋白1受体(c-met-相关酪氨酸激酶)(MST1R)，mRNA   4486   NM_002447
  A：05992   金属硫蛋白3(生长抑制因子(神经营养))(MT3)，mRNA   4504   NM_005954
  C：2393   成熟T细胞增殖因子1(MTCP1)，编码线粒体蛋白的核基因，转录变体B1，mRNA   4515   NM_014221
  A：01898   mutY同源物(大肠杆菌)(MUTYH)，mRNA   4595   NM_012222
  A：10478   MAX相互作用因子1(MXI1)，转录变体1，mRNA   4601   NM_005962
  B：5181   v-myb成髓细胞白血症病毒癌基因同源物(禽类)MYB   4602   NM_005375
  B：5429   v-myb成髓细胞白血症病毒癌基因同源物(禽类)-样1(MYBL1)，mRNA   4603   XM_034274，XM_933460，XM_938064
  A：06037   v-myb成髓细胞白血症病毒癌基因同源物(禽类)-样2(MYBL2)，mRNA   4605   NM_002466
  A：02498   v-myc髓细胞瘤病病毒癌基因同源物(禽类)(MYC)，mRNA   4609   NM_002467
  C：2723   肌球蛋白，重多肽10，非肌肉型(MYH10)，mRNA   4628   NM_005964
  B：4239   NGFI-A结合蛋白2(EGR1结合蛋白2)(NAB2)，mRNA   4665   NM_005967
  B：1584   核小体装配蛋白1样1(NAP1L1)，转录变体1，mRNA   4673   NM_139207
  A：09960   成神经细胞瘤，致肿瘤性抑制1(NBL1)，转录变体1，mRNA   4681   NM_182744
  A：02361   核苷酸结合蛋白1(MinD同源物，大肠杆菌)(NUBP1)，mRNA   4682   NM_002484
  A：10519   nibrin(NBN)，转录变体1，mRNA   4683   NM_002485
  A：08868   NCK适配体蛋白1(NCK1)，mRNA   4690   NM_006153
  A：07320   抑蛋白同源物(小鼠)(NDN)，mRNA   4692   NM_002487
  B：5481   诺里病(假神经胶质瘤)(NDP)，mRNA   4693   NM_000266
  B：4761   隔蛋白2(SEPT2)，转录变体4，mRNA   4735   NM_004404
  A：04128   神经前体细胞的，表达发育下调蛋白9(NEDD9)，转录变体1，mRNA   4739   NM_006403
  B：7542   NIMA(永离有丝***基因a)相关激酶1(NEK1)，mRNA   4750   NM_012224
  A：00847   NIMA(永离有丝***基因a)相关激酶2(NEK2)，mRNA   4751   NM_002497
  B：7555   NIMA(永离有丝***基因a)相关激酶3(NEK3)，转录变体1，mRNA   4752   NM_002498
  B：9751   神经纤维瘤蛋白1(神经纤维瘤病，von Rec klinghausen病，Watson病)(NF1)，mRNA   4763   NM_000267
  B：7527   神经纤维瘤蛋白2(双侧听神经瘤)(NF2)，转录变体12，mRNA   4771   NM_181825
  B：8431   核因子I/A(NFIA)，mRNA   4774   NM_005595
  A：03729   核因子I/B(NFIB)，mRNA   4781   NM_005596
  B：5428   核因子I/C(CCAAT-结合转录因子)(NFIC)，转录变体1，mRNA   4782   NM_005597
  C：5826   核因子I/X(CCAAT-结合转录因子)(NFIX)，mRNA   4784   NM_002501
  B：5078   核转录因子Y，γNFYC   4802   NM_014223
  A：05462   NHP2非组蛋白染色体蛋白2样1(酿酒酵母)(NHP2L1)，转录变体1，mRNA   4809   NM_005008
  A：01677   表达在非转移细胞的蛋白1(NM23A)(NME1)，转录变体2，mRNA   4830   NM_000269
  A：04306   非表达在转移细胞的蛋白2(NM23B)(NME2)，转录变体1，mRNA   4831   NM_002512
  C：1522   核仁蛋白1，120kDa(NOL1)，转录变体2，mRNA   4839   NM_001033714
  A：06565   神经肽Y(NPY)，mRNA   4852   NM_000905
  A：00579   Notch同源物2(果蝇)(NOTCH2)，mRNA   4853   NM_024408
  A：02787   成神经细胞瘤RAS病毒(v-ras)癌基因同源物(NRAS)，mRNA   4893   NM_002524
  B：6139   核有丝***器蛋白1(NUMA1)，mRNA   4926   NM_006185
  A：04432   阿片样物质受体，mu1(OPRM1)，转录变体MOR-1，mRNA   4988   NM_000914
  A：02654   起点识别复合体，亚基1样(酵母)(ORC1L)，mRNA   4998   NM_004153
  A：01697   起点识别复合体，亚基2样(酵母)(ORC2L)，mRNA   4999   NM_006190
  A：06724   起点识别复合体，亚基4样(酵母)(ORC4L)，转录变体2，mRNA   5000   NM_002552
  C：0244   起点识别复合体，亚基5样(酵母)(ORC5L)，转录变体2，mRNA   5001   NM_181747
  A：09399   制瘤蛋白M(OSM)，mRNA   5008   NM_020530
  A：07058   增殖相关2G4，38kDa(PA2G4)，mRNA   5036   NM_006191
  A：04710   血小板活化因子乙酰水解酶，亚型Ib，α亚基45kDa(PAFAH1B1)，mRNA   5048   NM_000430
  A：03397   过氧化物氧还蛋白1(PRDX1)，转录变体1，mRNA   5052   NM_002574
  B：4727   再生胰岛源蛋白3α(REG3A)，转录变体1，mRNA   5068   NM_002580
  A：03215   PRKC，细胞凋亡，WT1，调节物(PAWR)，mRNA   5074   NM_002583
  A：03715   增殖细胞核抗原(PCNA)，转录变体1，mRNA   5111   NM_002592
  A：09486   PCTAIRE蛋白激酶1(PCTK1)，转录变体1，mRNA   5127   NM_006201
  A：09486   PCTAIRE蛋白激酶1(PCTK1)，转录变体1，mRNA   5128   NM_006201
  C：2666   源自血小板生长因子α多肽(PDGFA)，转录变体1，mRNA   5154   NM_002607
  B：7519   源自血小板生长因子β多肽(猴肉瘤病毒(v-sis)癌基因同源物)(PDGFB)，转录变体1，mRNA   5155   NM_002608
  A：02349   源自血小板生长因子受体，α多肽(PDGFRA)，mRNA   5156   NM_006206
  A：00876   含PDZ结构域蛋白1(PDZK1)，mRNA   5174   NM_002614
  A：04139   丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制物，进化枝F(α-2抗纤维蛋白溶酶，色素上皮源因子)，成员1(SERPINF1)，转录变体4，mRNA   5176   NM_002615
  B：4669   前折叠素1(PFDN1)，mRNA   5201   NM_002622
  A：00156   血管内皮生长因子相关蛋白之胎盘l生长因子(PGF)，mRNA   5228   NM_002632
  B：9242   磷酸肌醇-3-激酶，催化性β多肽(PIK3CB)，mRNA   5291   NM_006219
  A：09957   蛋白(肽基脯氨酰顺反异构酶)NIMA相互作用1(PIN1)，mRNA   5300   NM_006221
  A：00888   多形性腺瘤基因样1(PLAGL1)，转录变体2，mRNA   5325   NM_006718
  A：08398   纤溶酶原激活物(PLG)，mRNA   5340   NM_000301
  B：3744   polo样激酶1(果蝇)(PLK1)，   5347   NM_005030
  mRNA
  B：4722   外周髓鞘蛋白22(PMP22)，转录变体1，mRNA   5376   NM_000304
  A：10286   PMS1减数***后分离增加1(酿酒酵母)(PMS1)，mRNA   5378   NM_000534
  A：10286   PMS1减数***后分离增加1(酿酒酵母)(PMS1)，mRNA   5379   NM_000534
  B：9336   减数***后分离增加2样2(PMS2L2)，mRNA   5380   NM_002679
  B：9336   减数***后分离增加2样2(PMS2L2)，mRNA   5382   NM_002679
  A：10467   减数***后分离增加2样5(PMS2L5)，mRNA   5383   NM_174930
  A：10467   减数***后分离增加2样5(PMS2L5)，mRNA   5386   NM_174930
  A：02096   PMS2减数***后分离增加2(酿酒酵母)(PMS2)，转录变体1，mRNA   5395   NM_000535
  B：0731   隔蛋白5(SEPT5)，转录变体1，mRNA   5413   NM_002688
  A：09062   隔蛋白4(SEPT4)，转录变体1，mRNA   5414   NM_004574
  A：05543   聚合酶(DNA引导)，α(POLA)，mRNA   5422   NM_016937
  A：02852   聚合酶(DNA引导)，β(POLB)，mRNA   5423   NM_002690
  A：09477   聚合酶(DNA引导)，δ1，催化亚基125kDa(POLD1)，mRNA   5424   NM_002691
  A：02929   聚合酶(DNA引导)，δ2，调节亚基50kDa(POLD2)，mRNA   5425   NM_006230
  B：3196   聚合酶(DNA引导)，εPOLE   5426   NM_006231
  A：04680   聚合酶(DNA引导)，ε2(p59亚基)(POLE2)，mRNA   5427   NM_002692
  A：08572   聚合酶(DNA引导)，γ(POLG)，mRNA   5428   NM_002693
  A：08948   编码线粒体蛋白的核基因之聚合酶(RNA)线粒体(DNA引导)(POLRMT)，mRNA   5442   NM_005035
  A：00480   POU结构域，类1，转录因子1(Pit1，生长激素因子1)(POU1F1)，mRNA   5449   NM_000306
  C：6960   过氧化物酶体增生激活受体，δ(PPARD)，转录变体1，mRNA   5467   NM_006238
  B：0695   PPAR结合蛋白(PPARBP)，mRNA   5469   NM_004774
  A：10622   前血小板碱性蛋白(趋化因子(C-X-C基序)配体7)(PPBP)，mRNA   5473   NM_002704
  A：08431   蛋白磷酸酶1G(原2C)，镁依赖，γ亚型(PPM1G)，转录变体1，mRNA   5496   NM_177983
  A：05348   蛋白磷酸酶1，催化亚基，α亚型(PPP1CA)，转录变体1，mRNA   5499   NM_002708
  B：0943   蛋白磷酸酶1，催化亚基，β亚型(PPP1CB)，转录变体1，mRNA   5500   NM_002709
  A：02064   蛋白磷酸酶1，催化亚基，γ亚型(PPP1CC)，mRNA   5501   NM_002710
  A：01231   蛋白磷酸酶2(原2A)，催化亚基，α亚型(PPP2CA)，mRNA   5515   NM_002715
  A：03825   蛋白磷酸酶2(原2A)，调节亚基A(PR65)，α亚型(PPP2R1A)，mRNA   5518   NM_014225
  A：01064   蛋白磷酸酶2(原2A)，调节亚基A(PR65)，β亚型(PPP2R1B)，转录变体1，mRNA   5519   NM_002716
  A：00874   蛋白磷酸酶2(原2A)，调节亚基B″，α(PPP2R3A)，转录变体1，mRNA   5523   NM_002718
  A：07683   蛋白磷酸酶3(原2B)，催化亚基，β亚型(钙依赖磷酸酶Aβ)(PPP3CB)，mRNA   5532   NM_021132
  A：00032   蛋白磷酸酶5，催化亚基(PPP5C)，mRNA   5536   NM_006247
  A：02880   蛋白磷酸酶6，催化亚基(PPP6C)，mRNA   5537   NM_002721
  A：07833   引发酶，多肽1，49kDa(PRIM1)，mRNA   5557   NM_000946
  A：08706   引发酶，多肽2A，58kDa PRIM2A   5558   NM_000947
  A：00953   cAMP-依赖型蛋白激酶调节亚基Iα(组织特异性消失基因1)(PRKAR1A)，转录变体1，mRNA   5573   NM_002734
  A：07305   cAMP-依赖型蛋白激酶调节亚基Ⅱβ(PRKAR2B)，mRNA   5578   NM_002736
  A：08970   蛋白激酶D1(PRKD1)，mRNA   5587   NM_002742
  A：05228   cGMP依赖型蛋白激酶Ⅱ(PRKG2)，mRNA   5593   NM_006259
  B：6263   促细胞***原激活的蛋白激酶1(MAPK1)，转录变体1，mRNA   5594   NM_002745
  B：5471   促细胞***原激活的蛋白激酶3(MAPK3)，mRNA   5595   NM_002746
  B：9088   促细胞***原激活的蛋白激酶4(MAPK4)，mRNA   5596   NM_002747
  A：03644   促细胞***原激活的蛋白激酶6   5597   NM_002748
  (MAPK6)，mRNA
  A：09951   促细胞***原激活的蛋白激酶7(MAPK7)，转录变体1，mRNA   5598   NM_139033
  A：00932   促细胞***原激活的蛋白激酶13(MAPK13)，mRNA   5603   NM_002754
  A：06747   促细胞***原激活的蛋白激酶6(MAP2K6)，转录变体1，mRNA   5608   NM_002758
  B：4014   促细胞***原激活的蛋白激酶7MAP2K7   5609   NM_145185
  B：1372   真核翻译起始因子2-α激酶2(EIF2AK2)，mRNA   5610   NM_002759
  B：5991   蛋白激酶，干扰素可诱导双链RNA依赖抑制物，(P58抑制物)的抑制物(PRKRIR)，mRNA   5612   NM_004705
  A：03959   催乳素(PRL)，mRNA   5617   NM_000948
  A：09385   鱼精蛋白1(PRM1)，mRNA   5619   NM_002761
  A：02848   鱼精蛋白2(PRM2)，mRNA   5620   NM_002762
  A：07907   激肽释放酶10(KLK10)，转录变体1，mRNA   5655   NM_002776
  A：01338   蛋白酶3(丝氨酸蛋白酶，嗜中性粒细胞，韦氏肉芽肿病自身抗原)(PRTN3)，mRNA   5657   NM_002777
  B：4949   早老蛋白1(阿尔茨海默病3)PSEN1   5663   NM_000021
  A：00037   早老蛋白2(阿尔茨海默病4)(PSEN2)，转录变体1，mRNA   5664   NM_000447
  A：05430   肽YY(PYY)，mRNA   5697   NM_004160
  A：05083   蛋白酶体(前体，巨蛋白因子)26S亚基，非ATP酶，8(PSMD8)，mRNA   5714   NM_002812
  A：10847   patched同源物(果蝇)(PTCH)，mRNA   5727   NM_000264
  A：04029   磷酸酶与张力蛋白同源物(在多种晚期癌中突变的1)(PTEN)，mRNA   5728   NM_000314
  A：08708   甲状旁腺激素样激素(PTHLH)，转录变体2，mRNA   5744   NM_002820
  B：4775   前胸腺素，α(基因序列28)(PTMA)，mRNA   5757   NM_002823
  A：05250   旁胸腺素(PTMS)，mRNA   5763   NM_002824
  C：2316   多营养因子(肝素结合生长因子8，神经突生长促进因子1)(PTN)，mRNA   5764   NM_002825
  C：2627   quiescin Q6(QSCN6)，转录变体1，mRNA   5768   NM_002826
  A：10310   非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶6   5777   NM_080548
  (PTPN6)，转录变体2，mRNA
  A：02619   RAD1同源物(粟酒裂殖酵母)(RAD1)，转录变体1，mRNA   5810   NM_002853
  C：2196   富嘌呤元件结合蛋白A(PURA)，mRNA   5813   NM_005859
  B：1151   ras-相关C3肉毒杆菌毒素底物1(rho家族，小GTP结合蛋白Rac1)(RAC1)，转录变体Rac1b，mRNA   5879   NM_018890
  A：05292   RAD9同源物A(粟酒裂殖酵母)(RAD9A)，mRNA   5883   NM_004584
  A：10635   RAD17同源物(粟酒裂殖酵母)(RAD17)，转录变体8，mRNA   5884   NM_002873
  A：07580   RAD21同源物(粟酒裂殖酵母)(RAD21)，mRNA   5885   NM_006265
  A：07819   RAD51同源物(RecA同源物，大肠杆菌)(酿酒酵母)(RAD51)，转录变体1，mRNA   5888   NM_002875
  A：09744   RAD51样1(酿酒酵母)(RAD51L1)，转录变体1，mRNA   5890   NM_002877
  B：0346   RAD51样3(酿酒酵母)RAD51L3   5892   NM_002878，NM_133629
  B：1043   RAD52同源物(酿酒酵母)(RAD52)，转录变体β，mRNA   5893   NM_134424
  C：2457   v-raf-1鼠白血病病毒癌基因同源物1(RAF1)，mRNA   5894   NM_002880
  B：8341   Ral鸟嘌呤核苷酸解离刺激因子RALGDS   5900   NM_001042368，NM_006266
  A：09169   RAN，RAS癌基因家族成员(RAN)，mRNA   5901   NM_006325
  C：0082   RAP1A，RAS癌基因家族成员RAP1A   5906   NM_001010935，NM_002884
  A：00423   RAP1B，RAS癌基因家族成员(RAP1B)，转录变体1，mRNA   5908   NM_015646
  A：09690   视黄酸受体应答物(他扎罗汀诱导的)1(RARRES1)，转录变体2，mRNA   5918   NM_002888
  A：08045   视黄酸受体应答物(他扎罗汀诱导的)3(RARRES3)，mRNA   5920   NM_004585
  B：9011   成视网膜细胞瘤1(包括骨肉瘤)(RB1)，mRNA   5925   NM_000321
  A：04888   成视网膜细胞瘤结合蛋白4(RBBP4)，mRNA   5928   NM_005610
  C：2267   成视网膜细胞瘤结合蛋白6(RBBP6)，转录变体1，mRNA   5930   NM_006910
  A：06741   成视网膜细胞瘤结合蛋白7(RBBP7)，mRNA   5931   NM_002893
  A：09145   成视网膜细胞瘤结合蛋白8(RBBP8)，转录变体1，mRNA   5932   NM_002894
  A：10222   成视网膜细胞瘤-样1(p107)(RBL1)，转录变体1，mRNA   5933   NM_002895
  A：08246   成视网膜细胞瘤-样2(p130)(RBL2)，mRNA   5934   NM_005611
  B：9795   RNA结合基序，单链相互作用蛋白1(RBMS1)，转录变体1，mRNA   5937   NM_016836
  B：1393   再生胰岛源蛋白1α(胰石蛋白，胰线蛋白)(REG1A)，mRNA   5967   NM_002909
  B：4741   再生胰岛源蛋白1β(胰石蛋白，胰线蛋白)(REG1B)，mRNA   5968   NM_006507
  B：4741   再生胰岛源蛋白1β(胰石蛋白，胰线蛋白)(REG1B)，mRNA   5969   NM_006507
  A：04164   REV3-样，DNA聚合酶的催化亚基ζ(酵母)(REV3L)，mRNA   5980   NM_002912
  A：03348   复制因子C(激活剂1)1，145kDa(RFC1)，mRNA   5981   NM_002913
  A：06693   复制因子C(激活剂1)2，40kDa(RFC2)，转录变体1，mRNA   5982   NM_181471
  A：02491   复制因子C(激活剂1)3，38kDa(RFC3)，转录变体1，mRNA   5983   NM_002915
  A：09921   复制因子C(激活剂1)4，37kDa(RFC4)，转录变体1，mRNA   5984   NM_002916
  B：3726   复制因子C(激活剂1)5，36kDa(RFC5)，转录变体1，mRNA   5985   NM_007370
  A：04896   ret指蛋白(RFP)，转录变体α，mRNA   5987   NM_006510
  A：04971   G-蛋白信号通路调节物2，24kDa(RGS2)，mRNA   5997   NM_002923
  B：8684   松弛素2(RLN2)，转录变体2，mRNA   6024   NM_005059
  A：10597   复制蛋白A1，70kDa(RPA1)，mRNA   6117   NM_002945
  A：09203   复制蛋白A2，32kDa(RPA2)，mRNA   6118   NM_002946
  A：00231   复制蛋白A3，14kDa(RPA3)，mRNA   6119   NM_002947
  B：8856   X连锁的核糖体蛋白S4(RPS4X)，mRNA   6191   NM_001007
  B：8856   X连锁的核糖体蛋白S4(RPS4X)，mRNA   6192   NM_001007
  A：10444   核糖体蛋白S6激酶，70kDa，多肽2(RPS6KB2)，转录变体1，mRNA   6199   NM_003952
  A：02188   核糖体蛋白S25(RPS25)，mRNA   6232   NM_001028
  A：08509   相关RAS病毒(r-ras)癌基因同源物(RRAS)，mRNA   6237   NM_006270
  A：09802   核苷酸还原酶M1多肽(RRM1)，mRNA   6240   NM_001033
  B：3501   核苷酸还原酶M2多肽(RRM2)，mRNA   6241   NM_001034
  A：08332   S100钙结合蛋白A5(S100A5)，mRNA   6276   NM_002962
  C：1129   S100钙结合蛋白A6(钙周期蛋白)(S100A6)，mRNA   6277   NM_014624
  B：3690   S100钙结合蛋白A11(calgizzarin)(S100A11)，mRNA   6282   NM_005620
  A：08910   S100钙结合蛋白，β(神经)(S100B)，mRNA   6285   NM_006272
  A：05458   促细胞***原激活的蛋白激酶12(MAPK12)，mRNA   6300   NM_002969
  A：07786   tetraspanin 31(TSPAN31)，mRNA   6302   NM_005981
  A：09884   C-型凝集素结构域家族11，成员A(CLEC11A)，mRNA   6320   NM_002975
  A：00985   趋化因子(C-C基序)配体3(CCL3)，mRNA   6348   NM_002983
  A：00985   趋化因子(C-C基序)配体3(CCL3)，mRNA   6349   NM_002983
  B：0899   趋化因子(C-C基序)配体14(CCL14)，转录变体2，mRNA   6358   NM_032962
  B：0898   趋化因子(C-C基序)配体23(CCL23)，转录变体CK β8，mRNA   6368   NM_145898
  B：5275   趋化因子(C-X-C基序)配体11(CXCL11)，mRNA   6374   NM_005409
  C：2038   SET运输(髓性白血病关联)(SET)，mRNA   6418   NM_003011
  A：00679   SHC(含Src同源物2结构域)转化蛋白1(SHC1)，转录变体1，mRNA   6464   NM_183001
  B：9295   SCL/TAL1干扰基因座(STIL)，mRNA   6491   NM_003035
  B：7410   信号诱导增殖相关基因1(SIPA1)，转录变体1，mRNA   6494   NM_1532538
  C：5435   S-期激酶相关蛋白2(p45)(SKP2)，转录变体1，mRNA   6502   NM_005983
  A：09017   淋巴细胞信号刺激因子家族成员1(SLAMF1)，mRNA   6504   NM_003037
  A：06456   溶质携带家族12(钾/氯转运蛋白)成员4(SLC12A4)，mRNA   6560   NM_005072
  A：05730   SWI/SNF相关，基质关联，肌动蛋白   6598   NM_003073
  依赖染色质调控因子，亚家族b，成员1(SMARCB1)，转录变体1，mRNA
  A：07314   fascin同源物1，肌动蛋白集束蛋白(紫色球海胆)(FSCN1)，mRNA   6624   NM_003088
  A：04540   sparc/骨结合素，cwcv和kazal-样结构域蛋白聚糖(睾丸蛋白聚糖)1(SPOCK1)，mRNA   6695   NM_004598
  A：09441   分泌型磷蛋白1(骨桥蛋白，骨唾液蛋白I，早期T淋巴细胞活化因子1)(SPP1)，mRNA   6696   NM_000582
  A：02264   v-src肉瘤(Schmidt-Ruppin A-2)病毒癌基因同源物(禽类)(SRC)，转录变体1，mRNA   6714   NM_005417
  A：04127   单链DNA结合蛋白1(SSBP1)，mRNA   6742   NM_003143
  A：07245   信号序列受体，α(易位子相关蛋白α)(SSR1)，mRNA   6745   NM_003144
  A：08350   促生长素抑制素(SST)，mRNA   6750   NM_001048
  A：03956   促生长素抑制素受体1(SSTR1)，mRNA   6751   NM_001049
  C：1740   促生长素抑制素受体2(SSTR2)，mRNA   6752   NM_001050
  A：04237   促生长素抑制素受体3(SSTR3)，mRNA   6753   NM_001051
  A：04852   促生长素抑制素受体4(SSTR4)，mRNA   6754   NM_001052
  A：01484   促生长素抑制素受体5(SSTR5)，mRNA   6755   NM_001053
  A：03398   转录信号转导物及激活剂1，91kDa(STAT1)，转录变体α，mRNA   6772   NM_007315
  A：05843   基质相互作用分子1(STIM1)，mRNA   6786   NM_003156
  A：04562   NIMA(永离有丝***基因a)相关激酶4(NEK4)，mRNA   6787   NM_003157
  A：04814   丝氨酸/苏氨酸激酶6(STK6)，转录变体1，mRNA   6790   NM_198433
  A：01764   aurora激酶C(AURKC)，转录变体3，mRNA   6795   NM_003160
  A：10309   花斑3-9同源物抑制基因1(果蝇)(SUV39H1)，mRNA   6839   NM_003173
  A：01895   联会复合体蛋白1(SYCP1)，mRNA   6847   NM_003176
  A：09854   脾酪氨酸激酶(SYK)，mRNA   6850   NM_003177
  A：02589   转录适配体2(ADA2同源物，酵母)   6871   NM_001488
  样(TADA2L)，转录变体1，mRNA
  A：01355   TAF1RNA聚合酶Ⅱ，TATA盒结合蛋白(TBP)相关因子，250kDa(TAF1)，转录变体1，mRNA   6872   NM_004606
  C：1960   T细胞急性淋巴细胞白血病1(TAL1)，mRNA   6886   NM_003189
  C：2789   转录因子3(E2A免疫球蛋白增强子结合因子E12/E47)(TCF3)，mRNA   6930   NM_003200
  B：4738   转录因子8(抑制白介素2表达)(TCF8)，mRNA   6935   NM_030751
  A：03967   转录因子19(SC1)(TCF19)，mRNA   6941   NM_007109
  A：05964   端粒末端转移酶相关蛋白1(TEP1)，mRNA   7011   NM_007110
  B：9167   端粒重复序列结合因子(NIMA相互作用)1(TERF1)，转录变体2，mRNA   7013   NM_003218
  B：7401   端粒重复序列结合因子2(TERF2)，mRNA   7014   NM_005652
  C：0355   端粒末端转移酶反转录酶(TERT)，转录变体1，mRNA   7015   NM_003219
  A：07625   线粒体转录因子A(TFAM)，mRNA   7019   NM_003201
  A：06784   核受体亚家族2组F成员1(NR2F1)，mRNA   7025   NM_005654
  A：06784   核受体亚家族2组F成员1(NR2F1)，mRNA   7027   NM_005654
  B：5016   转录因子Dp-2(E2F二聚化配偶体2)(TFDP2)，mRNA   7029   NM_006286
  B：5851   转化生长因子，α(TGFA)，mRNA   7039   NM_003236
  A：07050   转化生长因子，β1(卡-恩二氏病)(TGFB1)，mRNA   7040   NM_000660
  B：0094   转化生长因子β1诱导的转录物1(TGFB1I1)，mRNA   7041   NM_015927
  A：09824   转化生长因子，β2(TGFB2)，mRNA   7042   NM_003238
  B：7853   转化生长因子，β3(TGFB3)，mRNA   7043   NM_003239
  B：4156   β诱导的转化生长因子68kDa(TGFBI)，mRNA   7045   NM_000358
  A：03732   转化生长因子，β受体Ⅱ(70/80kDa)(TGFBR2)，转录变体2，mRNA   7048   NM_003242
  B：0258   血小板生成素(骨髓增生白血病病毒癌基因配体，巨核细胞生长和发育因子)(THPO)，转录变体3，mRNA   7066   NM_199356
  B：4371   甲状腺激素受体，α(成红细胞白血病病毒(v-erb-a)癌基因同源物，禽类)(THRA)，转录变体1，mRNA   7067   NM_199334
  A：06139   Kruppel-样因子10(KLF10)，转录变体1，mRNA   7071   NM_005655
  A：08048   TIMP金属肽酶抑制物1(TIMP1)，mRNA   7076   NM_003254
  B：3686   跨膜4L六家族成员4(TM4SF4)，mRNA   7104   NM_004617
  B：5451   拓扑异构酶(DNA)Ⅰ(top1)，mRNA   7150   NM_003286
  B：7145   拓扑异构酶(DNA)Ⅱα170kDa，(top2A)，mRNA   7153   NM_001067
  A：04487   拓扑异构酶(DNA)Ⅱβ180kDa，(top2B)，mRNA   7155   NM_001068
  A：05345   拓扑异构酶(DNA)Ⅲα(top3A)，mRNA   7156   NM_004618
  A：07597   肿瘤蛋白β53(Li-Fraumeni综合征)(TP53)，mRNA   7157   NM_000546
  B：6951   肿瘤蛋白p53结合蛋白，2(TP53BP2)，转录变体1，mRNA   7159   NM_001031685
  A：10089   肿瘤蛋白p73(TP73)，mRNA   7161   NM_005427
  A：07179   肿瘤蛋白D52-样1(TPD52L1)，转录变体4，mRNA   7165   NM_001003397
  A：00700   结节性硬化症1(TSC1)，转录变体1，mRNA   7248   NM_000368
  C：2440   结节性硬化症2(TSC2)，转录变体2，mRNA   7249   NM_021055
  A：06571   促甲状腺激素受体(TSHR)，转录变体1，mRNA   7253   NM_000369
  A：02759   Y染色体连锁的睾丸特异性蛋白1(TSPY1)，mRNA   7258   NM_003308
  A：09121   肿瘤抑制亚转移候选1(TSSC1)，mRNA   7260   NM_003310
  A：07936   TTK蛋白激酶(TTK)，mRNA   7272   NM_003318
  A：05365   肿瘤坏死因子(配体)超家族成员4(tax-转录活化糖蛋白1，34kDa)(TNFSF4)，mRNA   7292   NM_003326
  B：0763   硫氧还蛋白TXN   7295   NM_003329
  B：4917   泛素活化酶E1(A1S9T和BN75温度敏感互补性的)(UBE1)，转录变体1，mRNA   7317   NM_003334
  A：08169   泛素缀合酶E2D1(UBC4/5同源物，酵母)(UBE2D1)，mRNA   7321   NM_003338
  A：07196   泛素缀合酶E2D3(UBC4/5同源物，酵母)(UBE2D3)，转录变体1，mRNA   7323   NM_003340
  A：04972   泛素缀合酶E2变体1(UBE2V1)，转录变体1，mRNA   7335   NM_021988
  B：0648   泛素缀合酶E2变体2(UBE2V2)，mRNA   7336   NM_003350
  C：2659   尿调制蛋白(尿类粘蛋白，Tamm-Horsfall糖蛋白)(UMOD)，转录变体2，mRNA   7369   NM_001008389
  A：06855   vav1癌基因(VAV1)，mRNA   7409   NM_005428
  A：08040   vav2癌基因VAV2   7410   NM_003371
  C：1128   血管内皮生长因子(VEGF)，转录变体5，mRNA   7422   NM_001025369
  B：5229   血管内皮生长因子B(VEGFB)，mRNA   7423   NM_003377
  A：06320   血管内皮生长因子C(VEGFC)，mRNA   7424   NM_005429
  A：06488   von Hippel-Lindau肿瘤抑制基因(VHL)，转录变体2，mRNA   7428   NM_198156
  C：2407   血管活性肠肽(VIP)，转录变体1，mRNA   7432   NM_003381
  B：8107   血管活性肠肽受体1(VIPR1)，mRNA   7433   NM_004624
  A：08324   色氨酰-tRNA合成酶(WARS)，转录变体1，mRNA   7453   NM_004184
  A：06953   WEE1同源物(粟酒裂殖酵母)(WEE1)，mRNA   7465   NM_003390
  B：5487   Wilms肿瘤1(WT1)，转录变体D，mRNA   7490   NM_024426
  C：0172   中国仓鼠细胞X射线修复互补缺陷修复2(XRCC2)，mRNA   7516   NM_005431
  A：02526   v-yes-1Yamaguchi肉瘤病毒癌基因同源物1(YES1)，mRNA   7525   NM_005433
  B：5702   专宿(ecotropic)病毒整合位点5(EVI5)，mRNA   7813   NM_005665
  B：5523   BTG家族，成员2(BTG2)，mRNA   7832   NM_006763
  A：03788   干扰素-相关发育调节物2(IFRD2)，mRNA   7866   NM_006764
  A：09614   v-maf肌腱膜纤维肉瘤癌基因同源物K(禽类)(MAFK)，mRNA   7975   NM_002360
  A：02920   frizzled同源物3(果蝇)(FZD3)，mRNA   7976   NM_017412
  A：03507   FOS-样抗原1(FOSL1)，mRNA   8061   NM_005438
  A：00218   cullin5(CUL5)，mRNA   8065   NM_003478
  A：08128   CDK2相关蛋白1(CDK2AP1)，mRNA   8099   NM_004642
  A：09843   黑素瘤活性抑制因子(MIA)，mRNA   8190   NM_006533
  A：09310   染色质组装因子1，亚基B(p60)(CHAF1B)，mRNA   8208   NM_005441
  A：05798   SMC1染色体结构维持蛋白1样1(酵母)(SMC1L1)，mRNA   8243   NM_006306
  C：0317   axin1(AXIN1)，转录变体1，mRNA   8312   NM_003502
  B：0065   BRCA1相关蛋白-1(泛素羧基末端水解酶)(BAP1)，mRNA   8314   NM_004656
  A：08801   CDC7细胞***周期蛋白7(酿酒酵母)(CDC7)，mRNA   8317   NM_003503
  A：09331   CDC45细胞***周期蛋白45-样(酿酒酵母)(CDC45L)，mRNA   8318   NM_003504
  A：01727   独立生长因子1B(CDKN1A潜在调节物，在CML易位)(GFI1B)，mRNA   8328   NM_004188
  A：10009   MAD1有丝***阻滞缺陷蛋白-样1(酵母)(MAD1L1)，转录变体1，mRNA   8379   NM_003550
  A：06561   乳腺癌抗***抗性3(BCAR3)，mRNA   8412   NM_003567
  A：06461   含Kazal基序的回复突变诱导的半胱氨酸丰富蛋白(RECK)，mRNA   8434   NM_021111
  A：06991   RAD54样(酿酒酵母)(RAD54L)，mRNA   8438   NM_003579
  A：04140   NCK适配体蛋白2(NCK2)，转录变体1，mRNA   8440   NM_003581
  B：6523   DEAH(Asp-Glu-Ala-His)盒多肽16DHX16   8449   NM_003587
  A：09834   cullin 4B(CUL4B)，mRNA   8450   NM_003588
  A：06931   cullin 4A(CUL4A)，转录变体1，mRNA   8451   NM_001008895
  A：05012   cullin3(CUL3)，mRNA   8452   NM_003590
  A：05211   cullin2(CUL2)，mRNA   8453   NM_003591
  A：01673   cullin1(CUL1)，mRNA   8454   NM_003592
  C：0388   Kruppel-样因子11(KLF11)，mRNA   8462   NM_003597
  A：01318   Ty3同源物的抑制子(酿酒酵母)(SUPT3H)，转录变体2，mRNA   8464   NM_181356
  A：01318   Ty3同源物的抑制子(酿酒酵母)(SUPT3H)，转录变体2，mRNA   8465   NM_181356
  A：09841   蛋白磷酸酶1D镁依赖，δ亚型(PPM1D)，mRNA   8493   NM_003620
  B：3627   干扰素诱导的跨膜蛋白1(9-27)(IFITM1)，mRNA   8519   NM_003641
  A：06665   生长抑制特异性基因7(GAS7)，转   8522   NM_003644
  录变体a，mRNA
  A：10603   碱性亮氨酸拉链核因子1(JEM-1)(BLZF1)，mRNA   8548   NM_003666
  A：10266   CDC14细胞***周期蛋白14同源物A(酿酒酵母)(CDC14A)，转录变体2，mRNA   8556   NM_033312
  A：09697   细胞周期蛋白依赖型激酶(CDC2-样)10(CDK10)，转录变体1，mRNA   8558   NM_003674
  A：10520   蛋白激酶，干扰素诱导双链RNA依赖激活剂(PRKRA)，mRNA   8575   NM_003690
  A：00630   磷脂酸磷酸酶型2A(PPAP2A)，转录变体2，mRNA   8611   NM_176895
  B：9227   细胞***周期蛋白2样5(胆碱酯酶-相关细胞***控制子)(CDC2L5)，转录变体1，mRNA   8621   NM_003718
  A：08282   肿瘤蛋白p73样TP73L   8626   NM_003722
  B：8989   醛酮还原酶家族1成员C3(3-α羟类固醇脱氢酶，型Ⅱ)(AKR1C3)，mRNA   8644   NM_003739
  B：1328   胰岛素受体底物2(IRS2)，mRNA   8660   NM_003749
  B：4001   CDC23(细胞***周期蛋白23，酵母，同源物)CDC23   8697   NM_004661
  A：00144   肿瘤坏死因子(配体)超家族成员14(TNFSF14)，转录变体1，mRNA   8740   NM_003807
  B：8481   肿瘤坏死因子(配体)超家族成员13(TNFSF13)，转录变体α，mRNA   8741   NM_003808
  A：09478   肿瘤坏死因子(配体)超家族成员9(TNFSF9)，mRNA   8744   NM_003811
  B：8202   唾粘蛋白之CD164抗原(CD164)，mRNA   8763   NM_006016
  A：01775   RIO激酶3(酵母)(RIOK3)，转录变体2，mRNA   8780   NM_145906
  A：01775   RIO激酶3(酵母)(RIOK3)，转录变体2，mRNA   8781   NM_145906
  C：0356   肿瘤坏死因子受体超家族成员11a，NFKB激活剂(TNFRSF11A)，mRNA   8792   NM_003839
  A：03645   E1A激活基因阻遏子1(CREG1)，mRNA   8804   NM_003851
  A：08261   加兰肽受体2(GALR2)，mRNA   8812   NM_003857
  A：03558   细胞周期蛋白依赖型激酶样1(CDC2-相关激酶)(CDKL1)，mRNA   8814   NM_004196
  B：0089   成纤维细胞生长因子18(FGF18)，转录变体2，mRNA   8817   NM_033649
  B：5592   sin3相关多肽，30kDa SAP30   8819   NM_003864
  B：4763   含IQ基序GTP酶活化蛋白1(IQGAP1)，mRNA   8827   NM_003870
  C：0673   神经毡蛋白1NRP1   8829   NM_001024628，NM_001024629，NM_003873
  A：09407   组氨酸脱乙酰基酶3(HDAC3)，mRNA   8841   NM_003883
  A：07011   alkB，烷基化修复同源物(大肠杆菌)(ALKBH)，mRNA   8847   NM_006020
  A：06184   p300/CBP相关因子(PCAF)，mRNA   8850   NM_003884
  A：06285   细胞周期蛋白依赖型激酶5，调节亚基1(p35)(CDK5R1)，mRNA   8851   NM_003885
  B：3696   染色体10开放阅读框7(C10orf7)，mRNA   8872   NM_006023
  C：2264   鞘氨醇激酶1(SPHK1)，转录变体1，mRNA   8877   NM_021972
  A：06721   CDC16细胞***周期蛋白16同源物(酿酒酵母)(CDC16)，mRNA   8881   NM_003903
  A：04142   锌指蛋白259(ZNF259)，mRNA   8882   NM_003904
  A：10737   MCM3微小染色体维持缺陷蛋白3(酿酒酵母)相关蛋白(MCM3AP)，mRNA   8888   NM_003906
  A：03854   细胞周期蛋白A1(CCNA1)，mRNA   8900   NM_003914
  B：0704   B细胞CLL/淋巴瘤10(BCL10)，mRNA   8915   NM_003921
  A：03168   拓扑异构酶(DNA)Ⅲβ(top3B)，mRNA   8940   NM_003935
  B：9727   细胞周期蛋白依赖型激酶5，调节亚基2(p39)(CDK5R2)，mRNA   8941   NM_003936
  A：06189   胞质***的蛋白调节物1(PRC1)，转录变体1，mRNA   9055   NM_003981
  A：01168   DIRAS家族，GTP-结合RAS-样3(DIRAS3)，mRNA   9077   NM_004675
  A：06043   膜相关酪氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(PKMYT1)，转录变体1，mRNA   9088   NM_004203
  B：4778   泛素特异肽酶8(USP8)，mRNA   9101   NM_005154
  B：8108   LATS大肿瘤抑制基因，同源物1(果蝇)(LATS1)，mRNA   9113   NM_004690
  A：09436   硫酸软骨素蛋白聚糖6(基底膜蛋白聚糖)(CSPG6)，mRNA   9126   NM_005445
  A：03606   细胞周期蛋白B2(CCNB2)，mRNA   9133   NM_004701
  A：10498   细胞周期蛋白E2(CCNE2)，转录变体1，mRNA   9134   NM_057749
  A：00971   Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)1(ARHGEF1)，转录变体2，mRNA   9138   NM_004706
  B：3843   肝细胞生长因子调节酪氨酸激酶底物(HGS)，mRNA   9146   NM_004712
  A：03143   外切核酸酶1(EXO1)，转录变体1，mRNA   9156   NM_006027
  A：07881   制瘤蛋白M受体(OSMR)，mRNA   9180   NM_003999
  A：00335   ZW10，染色体动粒相关，同源物(果蝇)(ZW10)，mRNA   9183   NM_004724
  A：09747   BUB3出芽不受苯并咪唑抑制同源物3(酵母)(BUB3)，转录变体1，mRNA   9184   NM_004725
  B：0692   富亮氨酸胶质瘤失活1(LGI1)，mRNA   9211   NM_005097
  B：0692   富亮氨酸胶质瘤失活1(LGI1)，mRNA   9212   NM_005097
  A：03609   核仁和卷曲小体磷蛋白1(NOLC1)，mRNA   9221   NM_004741
  A：04043   Discs大同源物5(果蝇)(DLG5)，mRNA   9231   NM_004747
  A：05954   垂体瘤转化1(PTTG1)，mRNA   9232   NM_004219
  B：0420   转化生长因子β调节物4(TBRG4)，转录变体1，mRNA   9238   NM_004749
  A：02479   内皮分化，鞘酯G-蛋白-偶联受体，5(EDG5)，mRNA   9294   NM_004230
  A：06066   Kruppel样因子4(gut)(KLF4)，mRNA   9314   NM_004235
  A：05541   高血糖素样肽2受体(GLP2R)，mRNA   9340   NM_004246
  A：00891   WD重复结构域39(WDR39)，mRNA   9391   NM_004804
  A：00519   淋巴细胞抗原86(LY86)，mRNA   9450   NM_004271
  A：01180   含螺旋卷曲蛋白激酶的Rho相关蛋白2(ROCK2)，mRNA   9475   NM_004850
  A：01080   驱动蛋白家族成员23(KIF23)，转录变体2，mRNA   9493   NM_004856
  A：04266   含血小板反应蛋白型1基序的ADAM金属肽酶，1(ADAMTS1)，mRNA   9510   NM_006988
  B：9060   肿瘤蛋白p53诱导蛋白11(TP53I11)，mRNA   9537   NM_006034
  A：04813   乳腺癌抗***抗性1(BCAR1)，   9564   NM_014567
  mRNA
  A：09885   M期磷蛋白1(MPHOSPH1)，mRNA   9585   NM_016195
  B：8184   DNA损伤限制点调节子1(MDC1)，mRNA   9656   NM_014641
  C：1135   外纺锤体极样蛋白1(酿酒酵母)(ESPL1)，mRNA   9700   NM_012291
  C：0186   组氨酸脱乙酰基酶9(HDAC9)，转录变体4，mRNA   9734   NM_178423
  A：05391   动粒相关1(KNTC1)，mRNA   9735   NM_014708
  B：0082   组氨酸脱乙酰基酶4(HDAC4)，mRNA   9759   NM_006037
  B：0891   转移抑制基因1(MTSS1)，mRNA   9788   NM_014751
  B：0062   Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)11(ARHGEF11)，转录变体1，mRNA   9826   NM_014784
  A：03269   tousled样激酶1(TLK1)，mRNA   9874   NM_012290
  B：9335   RAB GTP酶活化蛋白1样(RABGAP1L)，转录变体1，mRNA   9910   NM_014857
  A：08624   染色体凝聚相关SMC相关蛋白1(CNAP1)，mRNA   9918   NM_014865
  B：8937   肺和食道癌缺失1(DLEC1)，转录变体DLEC1-L1，mRNA   9940   NM_007338
  B：8656   穹窿体主蛋白(MVP)，转录变体1，mRNA   9961   NM_017458
  A：02173   肿瘤坏死因子(配体)超家族成员15(TNFSF15)，mRNA   9966   NM_005118
  A：05257   成纤维细胞生长因子结合蛋白1(FGFBP1)，mRNA   9982   NM_005130
  A：00752   REC8-样1(酵母)(REC8L1)，mRNA   9985   NM_005132
  A：01592   溶质载体家族12(钾/氯转运蛋白)成员6(SLC12A6)，mRNA   9990   NM_005135
  A：04645   Abl相互作用因子1(ABI1)，转录变体1，mRNA   10006   NM_005470
  A：10156   组氨酸脱乙酰基酶6(HDAC6)，mRNA   10013   NM_006044
  B：2818   组氨酸脱乙酰基酶5HDAC5   10014   NM_001015053，NM_005474
  A：10510   染色质组装因子1，亚基A(p150)(CHAF1A)，mRNA   10036   NM_005483
  A：05648   SMC4染色体结构维持4样1(酵母)(SMC4L1)，转录变体3，mRNA   10051   NM_001002799
  B：0675   tetraspanin 5(TSPAN5)，mRNA   10098   NM_005723
  B：0685   tetraspanin3(TSPAN3)，转录变体   10099   NM_005724
  1，mRNA
  A：08229   tetraspanin2(TSPAN2)，mRNA   10100   NM_005725
  A：02634   tetraspanin1(TSPAN1)，mRNA   10103   NM_005727
  A：07852   RAD50同源物(酿酒酵母)(RAD50)，转录变体1，mRNA   10111   NM_005732
  B：4820   前B细胞克隆增强因子1(PBEF1)，转录变体1，mRNA   10135   NM_005746
  B：7911   ERBB2转导因子1(TOB1)，mRNA   10140   NM_005749
  B：0969   odz，odd Oz/ten-m同源物1(果蝇)(ODZ1)，mRNA   10178   NM_014253
  A：06242   RNA结合基序蛋白7(RBM7)，mRNA   10179   NM_016090
  A：03840   RNA结合基序蛋白5(RBM5)，mRNA   10181   NM_005778
  B：8194   M期磷蛋白9MPHOSPH9   10198   NM_022782
  A：09658   M期磷蛋白6(MPHOSPH6)，mRNA   10200   NM_005792
  A：04009   ret指蛋白2(RFP2)，转录变体1，mRNA   10206   NM_005798
  A：03270   蛋白聚糖4(PRG4)，mRNA   10216   NM_005807
  A：01614   A型激酶(PRKA)锚定蛋白8(AKAP8)，mRNA   10270   NM_005858
  B：5575   基质抗原1(STAG1)，mRNA   10274   NM_005862
  B：8332   大动脉选择性表达基因1APEG1   10290   XM_001131579，XM_001128413
  A：04828   DnaJ(Hsp40)同源物亚家族A成员2(DNAJA2)，mRNA   10294   NM_005880
  B：0667   剑蛋白p80(含WD重复)亚基B1(KATNB1)，mRNA   10300   NM_005886
  A：04635   在染色体13上的淋巴细胞白血病缺失1(DLEU1)   10301   NR_002605
  B：2626   尿嘧啶DNA糖基化酶2(UNG2)，转录变体1，mRNA   10309   NM_021147
  A：09675   T细胞，免疫调控因子1，ATP酶，H+转运，溶酶体V0蛋白亚型A3(TCIRG1)，转录变体1，mRNA   10312   NM_006019
  A：09047   核磷蛋白/核质蛋白，3(NPM3)，mRNA   10361   NM_006993
  A：04517   联会复合体蛋白2(SYCP2)，mRNA   10388   NM_014258
  A：06405   后期促进复合物亚基10(ANAPC10)，mRNA   10393   NM_014885
  A：04338   编码线粒体蛋白的核基因之磷脂酰乙醇胺N-甲基转移酶(PEMT)，转录变体2，mRNA   10400   NM_007169
  A：10053   动粒相关2(KNTC2)，mRNA   10403   NM_006101
  A：08539   Rap鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)3(RAPGEF3)，mRNA   10411   NM_006105
  A：01717   SKB1同源物(粟酒裂殖酵母)(SKB1)，mRNA   10419   NM_006109
  B：6182   RNA结合基序蛋白14(RBM14)，mRNA   10432   NM_006328
  B：4641   糖蛋白(跨膜)nmb GPNMB   10457   NM_001005340，NM_002510
  A：10829   MAD2有丝***阻滞缺陷蛋白样2(酵母)(MAD2L2)，mRNA   10459   NM_006341
  A：01067   转录适配体3(NGG1同源物，酵母)样(TADA3L)，转录变体1，mRNA   10474   NM_006354
  A：00010   通过与t-SNARE相互作用的膜泡运输同源物1B(酵母)(VTI1B)，mRNA   10490   NM_006370
  B：1984   软骨相关蛋白(CRTAP)，mRNA   10491   NM_006371
  A：07616   Sjogren′s综合征/硬皮病自身抗原1(SSSCA1)，mRNA   10534   NM_006396
  A：04760   核糖核酸酶H2，大亚基(RNASEH2A)，mRNA   10535   NM_006397
  A：10701   动力蛋白激活蛋白2(p50)(DCTN2)，mRNA   10540   NM_006400
  A：04950   含TCP1伴侣蛋白，亚基7(η)(CCT7)，转录变体1，mRNA   10574   NM_006429
  A：04081   含TCP1伴侣蛋白，亚基4(δ)(CCT4)，mRNA   10575   NM_006430
  A：09500   含TCP1伴侣蛋白，亚基2(β)(CCT2)，mRNA   10576   NM_006431
  A：09726   染色体6开放阅读框108(C6orf108)，转录变体1，mRNA   10591   NM_006443
  A：10196   SMC2染色体结构维持2样1(酵母)(SMC2L1)，mRNA   10592   NM_006444
  B：1048   泛素特异肽酶16(USP16)，转录变体1，mRNA   10600   NM_006447
  A：08296   MAX二聚化蛋白4(MXD4)，mRNA   10608   NM_006454
  A：05163   联会复合体蛋白SC65(SC65)，mRNA   10609   NM_006455
  A：04356   STAM结合蛋白(STAMBP)，转录变体1，mRNA   10617   NM_006463
  B：3717   生长抑制特异性基因2样1(GAS2L1)，转录变体1，mRNA   10634   NM_006478
  A：01918   S期反应(S-phase response)(细胞周期蛋白相关)(SPHAR)，mRNA   10638   NM_006542
  A：04374   含KH结构域，RNA结合，信号转   10657   NM_006559
  导相关1(KHDRBS1)，mRNA
  A：08738   CCCTC-结合因子(锌指蛋白)(CTCF)，mRNA   10664   NM_006565
  A：08733   具有锌指结构域的细胞生长调节物1(CGRRF1)，mRNA   10668   NM_006568
  A：07876   具有EF手结构域的细胞生长调节物1(CGREF1)，mRNA   10669   NM_006569
  A：05572   肿瘤坏死因子(配体)超家族，成员13b(TNFSF13B)，mRNA   10673   NM_006573
  B：4752   聚合酶(DNA引导)，δ3，辅亚基(POLD3)，mRNA   10714   NM_006591
  B：3500   聚合酶(DNA引导)，η(POLQ)，mRNA   10721   NM_199420
  A：03035   核分离基因C同源物(构巢曲菌(A.nidulans))(NUDC)，mRNA   10726   NM_006600
  A：00069   转录因子样5(碱性螺旋-环-螺旋)(TCFL5)，mRNA   10732   NM_006602
  B：7543   polo样激酶4(果蝇)(PLK4)，mRNA   10733   NM_014264
  B：2404   基质抗原3(STAG3)，mRNA   10734   NM_012447
  A：10760   基质抗原2(STAG2)，mRNA   10735   NM_006603
  B：5933   ERBB2转导因子，2(TOB2)，mRNA   10766   NM_016272
  A：02195   polo样激酶2(果蝇)(PLK2)，mRNA   10769   NM_006622
  A：04982   含MYND结构域的锌指蛋白11(ZMYND11)，转录变体1，mRNA   10771   NM_006624
  B：2320   隔蛋白9(SEPT9)，mRNA   10801   NM_006640
  A：07660   硫氧还蛋白样4A(TXNL4A)，mRNA   10907   NM_006701
  B：9218   SGT1，SKP G2等位基因的抑制基因1(酿酒酵母)(SUGT1)，mRNA   10910   NM_006704
  A：08320   DBF4同源物(酿酒酵母)(DBF4)，mRNA   10926   NM_006716
  A：08852   纺锤体素(SPIN)，mRNA   10927   NM_006717
  A：00006   BTG家族成员3(BTG3)，mRNA   10950   NM_006806
  A：01860   细胞骨架相关蛋白4(CKAP4)，mRNA   10971   NM_006825
  A：01595   微管相关蛋白，RP/EB家族，成员2(MAPRE2)，转录变体5，mRNA   10982   NM_014268
  A：05220   细胞周期蛋白I(CCNI)，mRNA   10983   NM_006835
  B：4359   驱动蛋白家族成员2C(KIF2C)，mRNA   11004   NM_006845
  A：09969   tousled样激酶2(TLK2)，mRNA   11011   NM_006852
  A：04957   聚合酶(DNA引导)∑(POLS)，mRNA   11044   NM_006999
  A：01776   泛素缀合酶E2C(UBE2C)，转录变体1，mRNA   11065   NM_007019
  A：09200   含细胞色素b-561结构域2(CYB561D2)，mRNA   11068   NM_007022
  A：00904   拓扑异构酶(DNA)Ⅱ结合蛋白1(topBP1)，mRNA   11073   NM_007027
  B：1407   含血小板反应蛋白型1基序的ADAM金属肽酶8(ADAMTS8)，mRNA   11095   NM_007037
  A：09918   剑蛋白p60(含ATPase)亚基A1(KATNA1)，mRNA   11104   NM_007044
  A：09825   含PR结构域4(PRDM4)，mRNA   11108   NM_012406
  B：7528   FGFR1癌基因配偶体(FGFR1OP)，转录变体1，mRNA   11116   NM_007045
  A：04279   CD160抗原(CD160)，mRNA   11126   NM_007053
  C：4275   TBC1结构域家族成员8(含GRAM结构域)(TBC1D8)，mRNA   11138   NM_007063
  A：03486   CDC37细胞***周期蛋白37同源物(酿酒酵母)(CDC37)，mRNA   11140   NM_007065
  A：06143   MYST组蛋白乙酰转移酶2(MYST2)，mRNA   11143   NM_007067
  A：06472   DMC1mck1剂量抑制子同源物，减数***特异同源重组(酵母)(DMC1)，mRNA   11144   NM_007068
  A：07181   冠蛋白，肌动蛋白结合蛋白，1A(CORO1A)，mRNA   11151   NM_007074
  A：04421   亨廷顿相互作用蛋白E(HYPE)，mRNA   11153   NM_007076
  A：03200   PC4和SFRS1相互作用蛋白1(PSIP1)，转录变体2，mRNA   11168   NM_033222
  C：0370   中心体蛋白2(CEP2)，转录变体1，mRNA   11190   NM_007186
  C：0370   中心体蛋白2(CEP2)，转录变体1，mRNA   11191   NM_007186
  A：02177   CHK2限制点同源物(粟酒裂殖酵母)(CHEK2)，转录变体1，mRNA   11200   NM_007194
  A：09335   聚合酶(DNA引导)，γ2，辅亚基(POLG2)，mRNA   11232   NM_007215
  A：08008   动力蛋白激活蛋白3(p22)(DCTN3)，转录变体2，mRNA   11258   NM_024348
  B：7247   3个主要的修复外切核酸酶1(TREX1)，转录变体2，mRNA   11277   NM_033627
  A：03276   多核苷酸激酶3′-磷酸酶(PNKP)，mRNA   11284   NM_007254
  A：01322   帕金森病(常染色体隐性遗传，早期发病)7(PARK7)，mRNA   11315   NM_007262
  B：5525   PDGFA相关蛋白1(PDAP1)，mRNA   11333   NM_014891
  A：05117   肿瘤抑制基因候选2(TUSC2)，mRNA   11334   NM_007275
  A：08584   活化转录因子5(ATF5)，mRNA   22809   NM_012068
  A：10029   KIAA0971(KIAA0971)，mRNA   22868   NM_014929
  C：4180   含DENN/MADD结构域蛋白3(DENND3)，mRNA   22898   NM_014957
  A：07655   微管相关蛋白，RP/EB家族，成员1(MAPRE1)，mRNA   22919   NM_012325
  A：02013   sirtuin(沉默交配型信息调控2同源物)2(酿酒酵母)(SIRT2)，转录变体2，mRNA   22933   NM_030593
  A：07965   TPX2，微管相关，同源物(非洲爪蟾)(TPX2)，mRNA   22974   NM_012112
  B：1032   凋亡染色质浓缩引导因子1ACIN1   22985   NM_014977
  A：10375   雄激素诱导的增殖抑制物(APRIN)，转录变体1，mRNA   23047   NM_015032
  A：04696   核受体辅激活剂6(NCOA6)，mRNA   23054   NM_014071
  A：09165   KIAA0676蛋白(KIAA0676)，转录变体1，mRNA   23061   NM_198868
  B：4976   KIAA0261(KIAA0261)，mRNA   23063   NM_015045
  B：8950   KIAA0241蛋白(KIAA0241)，mRNA   23080   NM_015060
  C：2458   p53相关parkin样胞质蛋白(PARC)，mRNA   23113   NM_015089
  B：9549   SMC5染色体结构维持5样1(酵母)(SMC5L1)，mRNA   23137   NM_015110
  B：4428   隔蛋白6(SEPT6)，转录变体I，mRNA   23157   NM_145799
  B：6278   KIAA0882蛋白(KIAA0882)，mRNA   23158   NM_015130
  B：1443   隔蛋白8(SEPT8)，mRNA   23176   XM_034872
  B：8136   锚蛋白重复结构域15(ANKRD15)，转录变体1，mRNA   23189   NM_015158
  B：4969   KIAA1086(KIAA1086)，mRNA   23217   XM_001130130，XM_001130674
  A：10369   磷脂酶C，β1(磷酸肌醇特异)(PLCB1)，转录变体2，mRNA   23236   NM_182734
  B：0524   RAB6相互作用蛋白1(RAB6IP1)，mRNA   23258   NM_015213
  B：0230   可诱导T细胞共刺激配体ICOSLG   23308   NM_015259
  B：0327   含SAM和SH3结构域蛋白1(SASH1)，mRNA   23328   NM_015278
  B：5714   KIAA0650蛋白(KIAA0650)，mRNA   23347   XM_113962，
  XM_938891
  B：8897   成蛋白结合蛋白4(FNBP4)，mRNA   23360   NM_015308
  B：8228   barren同源物1(果蝇)(BRRN1)，mRNA   23397   NM_015341
  B：9601   ATP酶型13A2(ATP13A2)，mRNA   23401   NM_022089
  B：7418   TARDNA结合蛋白(TARDBP)，mRNA   23435   NM_007375
  B：7878   微管-肌动蛋白交联因子1(MACF1)，转录变体1，mRNA   23499   NM_012090
  A：09105   RNA结合基序蛋白9(RBM9)，转录变体2，mRNA   23543   NM_014309
  B：1165   起点识别复合体，亚基6同源物样(酵母)(ORC6L)，mRNA   23594   NM_014321
  B：3180   起点识别复合体，亚基3样(酵母)(ORC3L)，转录变体2，mRNA   23595   NM_012381
  A：00473   共价结合到DSB样的SPO11减数***蛋白(酿酒酵母)(SPO11)，转录变体1，mRNA   23626   NM_012444
  A：02179   RAB  GTP  酶活化蛋白1(RABGAP1)，mRNA   23637   NM_012197
  A：06494   癌症亮氨酸拉链下调因子1(LDOC1)，mRNA   23641   NM_012317
  B：2198   蛋白磷酸酶1，调节(抑制物)亚基15A(PPP1R15A)，mRNA   23645   NM_014330
  C：3173   聚合酶(DNA引导)，α2(70kD亚基)(POLA2)，mRNA   23649   NM_002689
  A：03098   SH3结构域结合蛋白4(SH3BP4)，mRNA   23677   NM_014521
  C：1904   N乙酰基转移酶6(NAT6)，mRNA   24142   NM_012191
  C：2118   unc-84同源物B(线虫)(UNC84B)，mRNA   25777   NM_015374
  A：05344   RAD54同源物B(酿酒酵母)(RAD54B)，转录变体1，mRNA   25788   NM_012415
  A：06762   CDKN1A相互作用锌指蛋白1(CIZ1)，mRNA   25792   NM_012127
  C：4297   Nipped-B同源物(果蝇)(NIPBL)，转录变体B，mRNA   25836   NM_015384
  A：09401   前植入蛋白蛋白3(PREI3)，转录变体1，mRNA   25843   NM_015387
  B：3103   乳腺癌转移抑制基因1(BRMS1)，转录变体1，mRNA   25855   NM_015399
  A：01151   蛋白激酶D2(PRKD2)，mRNA   25869   NM_016457
  A：07688   多重EGF样结构域6(EGFL6)，mRNA   25975   NM_015507
  B：6248   锚蛋白重复结构域17(ANKRD17)，转录变体1，mRNA   26057   NM_032217
  A：02605   含pH结构域、PTB结构域和亮氨酸拉链基序的适配体蛋白1(APPL)，mRNA   26060   NM_012096
  A：02500   ets同源因子(EHF)，mRNA   26298   NM_012153
  A：09724   mutL同源物3(大肠杆菌)(MLH3)，mRNA   27030   NM_014381
  A：06200   溶酶体相关膜蛋白3(LAMP3)，mRNA   27074   NM_014398
  A：00686   tetraspanin13(TSPAN13)，mRNA   27075   NM_014399
  A：02984   钙周期蛋白结合蛋白(CACYBP)，转录变体1，mRNA   27101   NM_014412
  A：00435   真核翻译起始因子2-α激酶1(EIF2AK1)，mRNA   27104   NM_014413
  C：8169   SMC1染色体结构维持1样2(酵母)(SMC1L2)，mRNA   27127   NM_148674
  A：00927   sestrin1(SESN1)，mRNA   27244   NM_014454
  A：01831   RNA结合基序，单链相互作用蛋白(RBMS3)，转录变体2，mRNA   27303   NM_014483
  A：06053   锌指蛋白330(ZNF330)，mRNA   27309   NM_014487
  A：03501   转移下调蛋白(DRIM)，mRNA   27340   NM_014503
  B：3842   聚合酶(DNA指导)，λ(POLL)，mRNA   27343   NM_013274
  B：6569   聚合酶(DNA指导)，μ(POLM)，mRNA   27434   NM_013284
  B：4351   棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)，mRNA   27436   NM_019063
  B：1612   猫眼综合征染色体区，候选4CECR4   27443   AF307448
  A：08058   蛋白磷酸酶2(原2A)，调节亚基B″，β(PPP2R3B)，转录变体1，mRNA   28227   NM_013239
  A：09647   补体32的反应基因(RGC32)，mRNA   28984   NM_014059
  A：09821   恶性T细胞扩增序列1(MCTS1)，mRNA   28985   NM_014060
  B：6485   HSPC135蛋白(HSPC135)，转录变体1，mRNA   29083   NM_014170
  A：09945   含PYD和CARD结构域蛋白(PYCARD)，转录变体1，mRNA   29108   NM_013258
  C：1944   可溶型结合半乳糖苷的凝集素13(半乳凝素13)(LGALS13)，mRNA   29124   NM_013268
  A：02160   CD274抗原(CD274)，mRNA   29126   NM_014143
  A：08075   复制启动子1(REPIN1)，转录变体   29803   NM_013400
  1，mRNA
  B：1479   后期促进复合物亚基2(ANAPC2)，mRNA   29882   NM_013366
  A：08657   由克隆23882(HSU79303)预测的蛋白，mRNA   29903   NM_013301
  A：10453   复制蛋白A4，34kDa(RPA4)，mRNA   29935   NM_013347
  A：02862   后期促进复合物亚基4(ANAPC4)，mRNA   29945   NM_013367
  A：10100   含SERTA结构域蛋白1(SERTAD1)，mRNA   29950   NM_013376
  A：05316   纹蛋白，钙调蛋白结合蛋白3(STRN3)，mRNA   29966   NM_014574
  A：06440   G0/G1转换2(G0S2)，mRNA   50486   NM_015714
  A：08113   食管癌缺失1(DEC1)，mRNA   50514   NM_017418
  B：7919   肝癌衍生生长因子，相关蛋白3(HDGFRP3)，mRNA   50810   NM_016073
  A：07482   par-6分配缺陷型6同源物α(线虫)(PARD6A)，转录变体1，mRNA   50855   NM_016948
  A：03435   geminin，DNA复制抑制物(GMNN)，mRNA   51053   NM_015895
  A：00171   核糖体蛋白S27-样(RPS27L)，mRNA   51065   NM_015920
  B：1459   多重EGF样结构域蛋白7(EGFL7)，转录变体1，mRNA   51162   NM_016215
  A：09081   微管蛋白，ε1(TUBE1)，mRNA   51175   NM_016262
  A：08522   hect结构域和RLD5(HERC5)，mRNA   51191   NM_016323
  A：05174   磷脂酶C，ε1(PLCE1)，mRNA   51196   NM_016341
  B：3533   双特异性磷酸酶13DUSP13   51207   NM_001007271，NM_001007272，NM_001007273，NM_001007274，NM_001007275，NM_016364
  A：06537   ABI基因家族成员3(ABI3)，mRNA   51225   NM_016428
  A：03107   转录因子Dp家族成员3(TFDP3)，mRNA   51270   NM_016521
  A：09430   含SCAN结构域蛋白1(SCAND1)，转录变体1，mRNA   51282   NM_016558
  B：9657   CD320抗原(CD320)，mRNA   51293   NM_016579
  A：07215   fizzy/细胞***周期蛋白20相关1(果蝇)(FZR1)，mRNA   51343   NM_016263
  A：06101   Wilms肿瘤上游相邻蛋白(Wilmstumor upstream neighbor)1   51352   NM_015855
  (WIT1)，mRNA
  A：10614   含HECT结构域的E3泛素蛋白连接酶1(EDD1)，mRNA   51366   NM_015902
  B：9794   后期促进复合物亚基5(ANAPC5)，mRNA   51433   NM_016237
  B：1481   后期促进复合物亚基7(ANAPC7)，mRNA   51434   NM_016238
  A：08459   G-2和S期表达的蛋白1(GTSE1)，mRNA   51512   NM_016426
  A：02842   APC11后期促进复合物亚基11同源物(酵母)(ANAPC11)，转录变体2，mRNA   51529   NM_0164760
  B：2670   组氨酸脱乙酰基酶7A HDAC7A   51564   NM_015401，
  A：07829   泛素缀合酶E2D4(推测)(UBE2D4)，mRNA   51619   NM_015983
  A：09440   CDK5调节亚基相关蛋白1(CDK5RAP1)，转录变体2，mRNA   51654   NM_016082
  B：1035   DNA复制复合物GINS蛋白PSF2(Pfs2)，mRNA   51659   NM_016095
  B：9464   含sterileα基序和亮氨酸拉链的激酶AZK(ZAK)，转录变体2，mRNA   51776   NM_133646
  B：7871   ZW10相互作用物反义(interactorantisense)ZWINTAS   53588   X98261
  B：3431   RNA结合基序蛋白11(RBM11)，mRNA   54033   NM_144770
  A：02209   聚合酶(DNA引导)，ε3(p17亚基)(POLE3)，mRNA   54107   NM_017443
  A：04070   DKFZp434A0131蛋白DKFZP434A0131   54441   NM_018991
  A：05280   Anillin，肌动蛋白结合蛋白(scraps同源物，果蝇)(ANLN)，mRNA   54443   NM_018685
  A：06475   纺锤体素家族，成员2(SPIN2)，mRNA   54466   NM_019003
  A：03960   细胞周期蛋白J(CCNJ)，mRNA   54619   NM_019084
  B：3841   M期磷蛋白，mpp8(HSMPP8)，mRNA   54737   NM_017520
  B：8673   ropporin，rho结合蛋白相关蛋白1(ROPN1)，mRNA   54763   NM_017578
  A：02474   B细胞易位基因4(BTG4)，mRNA   54766   NM_017589
  B：2084   含G patch结构域蛋白4(GPATC4)，转录变体2，mRNA   54865   NM_182679
  A：06639   推测的蛋白FLJ20422(FLJ20422)，mRNA   54929   NM_017814
  C：2265   硫氧还蛋白-样4B(TXNL4B)，   54957   NM_017853
  mRNA
  B：7809   PIN2相互作用蛋白1(PINX1)，mRNA   54984   NM_017884
  B：8204   多溴蛋白(polybromo)1(PB1)，转录变体2，mRNA   55193   NM_018313
  A：03321   推测的蛋白FLJ10781(FLJ10781)，mRNA   55228   NM_018215
  B：2270   MOB1，Mps一个结合子激酶激活子(One Binder kinase activator)-样1B(酵母)MOBK1B   55233   NM_018221
  A：08002   信号调节蛋白β2(SIRPB2)，转录变体1，mRNA   55423   NM_018556
  A：03524   含三联体基序蛋白36(TRIM36)，转录变体1，mRNA   55522   NM_018700
  A：09474   染色体2开放阅读框29(C2orf29)，mRNA   55571   NM_017546
  A：05414   推测的蛋白H41(H41)，mRNA   55573   NM_017548
  B：2133   CDC37细胞***周期蛋白37同源物(酿酒酵母)样1(CDC37L1)，mRNA   55664   NM_017913
  B：8413   Nedd4结合蛋白2(N4BP2)，mRNA   55728   NM_018177
  A：02898   含叉头及环指结构域的限制点蛋白，mRNA   55743   NM_018223
  A：07468   隔蛋白11(SEPT11)，mRNA   55752   NM_018243
  B：2252   软骨素β1，4N-乙酰半乳糖胺基转移酶(ChGn)，mRNA   55790   NM_018371
  C：0033   B double prime 1，RNA聚合酶Ⅲ转录起始因子的亚基ⅢB BDP1   55814   NM_018429
  A：03912   PDZ结合激酶(PBK)，mRNA   55872   NM_018492
  A：10308   unc-45同源物A(线虫)(UNC45A)，转录变体1，mRNA   55898   NM_017979
  A：02027   桥连整合因子3(BIN3)，mRNA   55909   NM_018688
  C：0655   erbb2相互作用蛋白ERBB2IP   55914   NM_001006600，NM_018695
  B：1503   隔蛋白3(SEPT3)，转录变体C，mRNA   55964   NM_145734
  B：8446   胃动蛋白1(GKN1)，mRNA   56287   NM_019617
  A：00073   par-3分配缺陷3同源物(线虫)(PARD3)，mRNA   56288   NM_019619
  A：03990   CTP合酶Ⅱ(CTPS2)，转录变体1，mRNA   56475   NM_019857
  B：8449   BRCA2和CDKN1A相互作用蛋白(BCCIP)，转录变体B，mRNA   56647   NM_078468
  B：1203   干扰素，κ(IFNK)，mRNA   56832   NM_020124
  B：1205   SLAM家族成员8(SLAMF8)，mRNA   56833   NM_020125
  A：00149   鞘氨醇激酶2(SPHK2)，mRNA   56848   NM_020126
  A：04220   Werner解旋酶相互作用蛋白1(WRNIP1)，转录变体1，mRNA   56897   NM_020135
  A：09095   latexin(LXN)，mRNA   56925   NM_020169
  A：02450   双特异性磷酸酶22(DUSP22)，mRNA   56940   NM_020185
  C：0975   DC13蛋白(DC13)，mRNA   56942   NM_020188
  A：04008   编码线粒体蛋白的核基因之线粒体5′，3′-核苷酸酶(NT5M)，mRNA   56953   NM_020201
  A：01586   驱动蛋白家族成员15(KIF15)，mRNA   56992   NM_020242
  B：0396   联蛋白，β相互作用蛋白1(CTNNBIP1)，转录变体1，mRNA   56998   NM_020248
  B：3508   细胞周期蛋白L1(CCNL1)，mRNA   57018   NM_020307
  A：06501   烟碱样胆碱能受体，α多肽10(CHRNA10)，mRNA   57053   NM_020402
  B：7311   poly(rC)结合蛋白4(PCBP4)，转录变体1，mRNA   57060   NM_020418
  A：08184   染色体1开放阅读框128(Clorf128)，mRNA   57095   NM_020362
  B：3446   S100钙结合蛋白A14(S100A14)，mRNA   57402   NM_020672
  C：5669   odz，odd Oz/ten-m同源物2(果蝇)(ODZ2)，mRNA   57451   XM_047995，XM_931456，XM_942208，XM_945786，XM_945788
  B：8403   膜相关环指蛋白(C3HC4)4(MARCH4)，mRNA   57574   NM_020814
  B：1442   聚合酶(DNA引导)，δ4(POLD4)，mRNA   57804   NM_021173
  B：1448   前动力蛋白2(PROK2)，mRNA   60675   NM_021935
  B：4091   CTF18，染色体传递保真因子18同源物(酿酒酵母)(CHTF18)，mRNA   63922   NM_022092
  C：0644   TSPY-样2(TSPYL2)，mRNA   64061   NM_022117
  B：6809   染色体10开放阅读框54(C10orf54)，mRNA   64115   NM_022153
  A：10488   染色体凝集蛋白G(HCAP-G)，mRNA   64151   NM_022346
  A：10186   ***发生相关1(SPATA1)，mRNA   64173   NM_022354
  A：02978   DNA交联修复1C(PSO2同源物，酿酒酵母)(DCLRE1C)，转录变   64421   NM_022487
  体b，mRNA
  A：10112   后期促进复合物亚基1(ANAPC1)，mRNA   64682   NM_022662
  A：10470   FLJ20859基因(FLJ20859)，转录变体1，mRNA   64745   NM_001029991
  B：3988   干扰素刺激外切核酸酶基因20kDa-样1(ISG20L1)，mRNA   64782   NM_022767
  A：06358   DNA交联修复1B(PSO2同源物，酿酒酵母)(DCLRE1B)，mRNA   64858   NM_022836
  A：10073   着丝粒蛋白H(CENPH)，mRNA   64946   NM_022909
  A：05903   染色体16开放阅读框24(C16orf24)，mRNA   65990   NM_023933
  A：07975   ***发生相关5样1(SPATA5L1)，mRNA   79029   NM_024063
  A：01368   推测的蛋白MGC5297(MGC5297)，mRNA   79072   NM_024091
  C：1382   含碱性螺旋-环-螺旋结构域，类B，3(BHLHB3)，mRNA   79365   NM_030762
  A：00699   NADPH氧化酶，EF手钙结合结构域5(NOX5)，mRNA   79400   NM_024505
  A：05363   SMC6染色体结构维持6样1(酵母)(SMC6L1)，mRNA   79677   NM_024624
  A：09775   含V-set结构域T细胞活化抑制物1(VTCN1)，mRNA   79679   NM_024626
  B：6021   推测的蛋白FLJ21125(FLJ21125)，mRNA   79680   NM_024627
  A：06447   Sin3A相关蛋白p30-样(SAP30L)，mRNA   79685   NM_024632
  A：08767   花斑3-9同源物2的抑制基因(果蝇)(SUV39H2)，mRNA   79723   NM_024670
  A：01156   染色体15开放阅读框29(C15orf29)，mRNA   79768   NM_024713
  A：03654   推测的蛋白FLJ13273(FLJ13273)，转录变体1，mRNA   79807   NM_001031720
  A：10726   推测的蛋白FLJ13265(FLJ13265)，mRNA   79935   NM_024877
  B：2392   Dbf4-相关因子1(DRF1)，转录变体2，mRNA   80174   NM_025104
  B：2358   SMP3甘露糖基转移酶(SMP3)，mRNA   80235   NM_025163
  A：02900   CDK5调节亚基相关蛋白3(CDK5RAP3)，转录变体2，mRNA   80279   NM_025197
  C：0025   富含亮氨酸重复蛋白27(LRRC27)，mRNA   80313   NM_030626
  B：9631   ADAM金属肽酶结构域33(ADAM33)，转录变体1，mRNA   80332   NM_025220
  B：6501   CD276抗原(CD276)，转录变体2，mRNA   80381   NM_025240
  A：05386   推测的蛋白MGC10334(MGC10334)，mRNA   80772   NM_001029885
  A：08918   胶原蛋白，型XVⅢ，α1(COL18A1)，转录变体1，mRNA   80781   NM_030582
  C：0358   多重EGF样结构域8(EGFL8)，mRNA   80864   NM_030652
  B：1020   C/EBP诱导的蛋白(LOC81558)，mRNA   81558   NM_030802
  B：3550   DNA复制因子(CDT1)，mRNA   81620   NM_030928
  B：5661   细胞周期蛋白L2(CCNL2)，mRNA   81669   NM_030937
  B：1735   外切核酸酶NEF-sp(LOC81691)，mRNA   81691   NM_030941
  B：2768   环指蛋白146(RNF146)，mRNA   81847   NM_030963
  B：2350   干扰素刺激外切核酸酶基因20kDa-样2(ISG20L2)，mRNA   81875   NM_030980
  B：3823   Cdk5和Abl酶底物2(CABLES2)，mRNA   81928   NM_031215
  B：8839   富含亮氨酸重复蛋白48(LRRC48)，mRNA   83450   NM_031294
  B：9709   剑蛋白p60亚基A-样2(KATNAL2)，mRNA   83473   NM_031303
  B：8709   sestrin2(SESN2)，mRNA   83667   NM_031459
  B：8721   CD99抗原-样2(CD99L2)，转录变体1，mRNA   83692   NM_031462
  C：0565   再生胰岛源性蛋白家族，成员4(REG4)，mRNA   83998   NM_032044
  B：3599   剑蛋白p60亚基A-样1(KATNAL1)，转录变体1，mRNA   84056   NM_032116
  B：3492   GAJ蛋白(GAJ)，mRNA   84057   NM_032117
  A：00224   含IQ基序蛋白G(IQCG)，mRNA   84223   NM_032263
  C：1051   推测的蛋白MGC10911(MGC10911)，mRNA   84262   NM_032302
  B：1756   前动力蛋白1(PROK1)，mRNA   84432   NM_032414
  B：3029   MCM8微小染色体维持缺陷蛋白8(酿酒酵母)(MCM8)，转录变体1，mRNA   84515   NM_032485
  C：0555   RNA结合基序蛋白13(RBM13)，mRNA   84552   NM_032509
  C：1586   par-6分配缺陷型6同源物β(线虫)(PARD6B)，mRNA   84612   NM_032521
  C：1872   抵抗素样β(RETNLB)，mRNA   84666   NM_032579
  B：9569   蛋白磷酸酶1，调节亚基9B，亲棘蛋白(PPP1R9B)，mRNA   84687   NM_032595
  B：3610   肝癌衍生生长因子相关蛋白2(HDGF2)，转录变体2，mRNA   84717   NM_032631
  B：4127   核纤层蛋白B2(LMNB2)，mRNA   84823   NM_032737
  B：2733   凋亡诱导因子(AIF)样线粒体相关死亡诱导因子(AMID)，mRNA   84883   NM_032797
  B：4273   RAS-样***调控生长抑制子(RERG)，mRNA   85004   NM_032918
  B：9560   细胞周期蛋白B3(CCNB3)，转录变体1，mRNA   85417   NM_033670
  C：0075   含富亮氨酸重复和卷曲螺旋结构域蛋白1(LRRCC1)，mRNA   85444   NM_033402
  B：8110   含三联体基序蛋白4(TRIM4)，转录变体α，mRNA   89765   NM_033017
  B：6017   假设的基因CG018，CG018   90634   NM_052818
  C：0238   NIMA(永离有丝***基因a)相关激酶9(NEK9)，mRNA   91754   NM_033116
  B：3862   Cdk5和Abl酶底物1(CABLES1)，mRNA   91768   NM_138375
  B：3802   脊索发生素样1(CHRDL1)，mRNA   91860   NM_145234
  B：3730   含序列相似性蛋白58成员A(FAM58A)，mRNA   92002   NM_152274
  B：6762   分泌球蛋白，家族3A，成员1(SCGB3A1)，mRNA   92304   NM_052863
  B：4458   膜相关环指蛋白(C3HC4)9MARCH9   92979   NM_138396
  B：9351   免疫球蛋白超家族成员8(IGSF8)，mRNA   93185   NM_052868
  B：1687   睾丸酸性磷酸酶(ACPT)，转录变体A，mRNA   93650   NM_033068
  B：3540   RAS鸟苷酸释放蛋白4(RASGRP4)，转录变体1，mRNA   115727   NM_170603
  C：4836   线粒体拓扑异构酶(DNA)I(top1MT)，编码线粒体蛋白的核基因，mRNA   116447   NM_052963
  B：9435   RNA聚合酶Ⅱ转录中介体，亚基12同源物(酵母)样(MED12L)，mRNA   116931   NM_053002
  C：3793   肌萎缩性侧索硬化2(青少年型)染色体区，候选19(ALS2CR19)，转录变体b，mRNA   117583   NM_152526
  C：3467   KIAA1977蛋白(KIAA1977)，mRNA   124404   NM_133450
  C：3112   泛素特异蛋白酶43(USP43)，mRNA   124817   XM_945578
  C：5265   推测的蛋白BC009732(LOC133308)，mRNA   133396   NM_178833
  A：07401   慢肌a肌球蛋白轻链1(MLC1SA)，mRNA   140466   NM_002475
  C：1334   CCCTC结合因子(锌指蛋白)样(CTCFL)，mRNA   140690   NM_080618
  B：5293   染色体20开放阅读框181C20orf181   140849   U63828
  B：9316   推测的蛋白MGC20470(MGC20470)，mRNA   143686   NM_145053
  B：9599   隔蛋白10(SEPT10)，转录变体1，mRNA   151011   NM_144710
  C：0962   与肝细胞癌相关抗原类似的蛋白HCA557b(LOC151194)，mRNA   151195   NM_145280
  C：1752   连接蛋白40(CX40)，mRNA   219771   NM_153368
  B：3031   驱动蛋白家族成员6(KIF6)，mRNA   221527   NM_145027
  B：1737   染色体Y开放阅读框15A(CYorf15A)，mRNA   246176   NM_001005852
  B：8632   DNA引导RNA聚合酶Ⅱ多肽J-相关基因(POLR2J2)，转录变体3，mRNA   246778   NM_032959
  A：08544   含锌指，DHHC-型蛋白24(ZDHHC24)，mRNA   254394   NM_207340
  C：3659   生长抑制特异性基因2样3(GAS2L3)，mRNA   283431   NM_174942
  B：5467   层粘连蛋白，α1(LAMA1)，mRNA   284217   NM_005559
  C：2399   推测的蛋白MGC26694(MGC26694)，mRNA   284439   NM_178526
  C：5315   ***相关阳离子通道3(CATSPER3)，mRNA   347733   NM_178019
  B：0631   聚合酶(DNA引导)nu(POLN)，mRNA   353497   NM_181808
表B：已知的细胞增生相关基因。所有基因均以基因本体分析分类为细胞增生相关并在Affymetrix HG-U133平台上呈现。
预后标志物检测的一般方法
下述方法是能用于检测包括GCPM家族成员在内的增生标志物的非限制性方法：使用特异于GCPM的寡核苷酸探针的微阵列方法；使用GCPM特异引物和探针的肿瘤样品实时qPCR；使用GCPM特异引物和探针的***、血液、血清、粪便或尿液样品的实时qPCR；酶联免疫法(ELISA)；使用抗标志物抗体的免疫组化；和使用计算机的阵列或qPCR数据分析。
其他有用的方法包括northern印迹和原位杂交(Parker和Barnes，Methods in Molecular Biology 106：247-283(1999))；核糖核酸酶保护测定(Hod，BioTechniques 13：852-854(1992))；反转录聚合酶链反应(RT-PCR；Weis等人，Trends in Genetics 8：263-264(1992))；基因表达系列分析(SAGE；Velculescu等人，Science 270：484-487(1995)；及Velculescu等人，Cell 88：243-51(1997))；MassARRAY技术(Sequenom，San Diego，CA)，及通过大规模平行标签测序进行的基因表达分析(MPSS；Brenner等人，Nature Biotechnology 18：630-634(2000))。可选地，可使用能识别特异复合物，包括DNA双链体、RNA双链体和DNA-RNA杂交双链体或DNA-蛋白质双链体的抗体。
可以收集原始数据并进行倍数变化分析，例如，通过比较肿瘤组织和非肿瘤组织中标志物的表达水平；通过比较标志物表达水平与在复发肿瘤和非复发肿瘤中测定的水平；通过比较标志物表达水平与在具有或不具有转移的肿瘤中测定的水平；通过比较标志物表达水平与在不同分期肿瘤中测定的水平；或通过比较标志物表达水平与在具有不同增生水平的细胞中测定的水平。基于该分析确定消极或积极预后。肿瘤标志物表达的进一步分析包括将显示了增加或减少表达的那些标志物与已知胃肠道肿瘤的表达谱相匹配以提供预后。
用于得出表达增加的结论的阈值以例如至少1.5倍或2倍增加的形式提供，且在其他实施方案中，以至少3倍增加，4倍增加或5倍增加形式提供。用于得出表达减少的结论的阈值以例如至少1.5倍或2倍减少的形式提供，且在其他实施方案中，以至少3倍减少，4倍减少或5倍减少形式提供。应理解，为得出发生了表达增加或减少的结论，可选择其他的阈值而不偏离本发明的范围。
也应理解，用于得出表达增加的结论的阈值将依赖于特定的标志物以及将要应用的特定预测模型。一般设定阈值为获得具有最低错误率的最高灵敏度和选择性，尽管在特定的临床情况下需要改变。期望的阈值可以通过在考虑任何预测模型的统计学可变性的情况下分析足够大小的群体来确定，并可以从用来产生预测模型的样品的大小来计算。这同样适用于确定用于得出表达减少的结论的阈值。能够明了，为得出发生了表达增加或减少的结论，可选择其他的阈值或确立阈值的方法而不偏离本发明的范围。
还可以的是，预测模型可以产生数值作为其输出结果，例如分值、似然值或概率。在这些情况下，可对预测模型所产生的结果应用阈值，并且在这些情况下适用与设置表达值的阈值时相似的原则。
一旦获得肿瘤样品中一个或更多个增生标志物的表达水平，则可测定肿瘤复发可能性。与本发明一致，消极预后与至少一种增生标志物的减少表达相关，而积极预后与至少一种增生标志物的增加表达相关。在多个方面，通过本文公开的至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50或75个标志物显示表达增加。在其他方面，通过本文公开的至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50或75个标志物显示表达减少。
从鉴定的基因出发，可以通过将一个或多个基因的表达水平与所公开的增生标签进行比较，利用包含一个或多个GCPM的增生标签，确定癌症的预后。通过将肿瘤样品中一个或多个GCPM的表达与所公开的增生标签进行比较，可确定癌症复发的可能性。可通过应用如前面所述的预测模型，比较预后标签的表达水平，以确立预后。
确定癌症复发可能性对开业医师具有重大价值。高复发可能性意味着应给予更长或更高剂量治疗，且患者应被更密切地监视癌症复发的迹象。精确的预后对患者同样有益。其允许患者、连同其伴侣、家人和朋友，也可以就治疗做出决断，以及就其未来和生活方式变化做出决策。因此，本发明也提供了基于预后确立具体癌症的治疗方案的方法，所述预后通过将肿瘤样品中标志物的表达与差异表达标签进行匹配而确立。
能够明了，标志物选择或增生标签构建不必限于本文表A、表B、表C或表D中公开的GCPM，也可涉及使用来源于公开的标签的一个或更多个GCPM，或新标签可通过使用选自公开的标志物清单的GCPM而建立。任何标签的要求是它以足够精确度预测了复发可能性以辅助从业医生建立治疗方案。
令人惊奇地，据发现，许多GCPM与细胞增生的增加水平相关，也与积极预后相关。也相似地发现，减少的GCPM表达水平和消极预后间存在紧密相关性，例如增加的胃肠癌复发可能性。因此，本发明也提供与细胞增生相关的标志物，例如细胞周期组分，作为GCPM的用途。
如本文所公开，可通过测定一个或更多个增生特异性标志物的表达而实现对癌症复发可能性的确定。本文提供的方法也包括具有高灵敏度的方法。特别地，qPCR极其灵敏并能用于检测样品中极低拷贝数的标志物(例如1-100)。在具有这样的灵敏度时，可以可靠、准确和容易地对胃肠癌进行预后。
反转录PCR(RT-PCR)
在上面列出的技术中，最灵敏和最灵活的定量方法是RT-PCR，其能用于比较正常和经或不经药物治疗的肿瘤组织中不同样品组中的RNA水平，以表征表达模式、分辨密切相关的RNA，并分析RNA结构。
对于RT-PCR，第一步是从靶样品中分离RNA。起始材料通常是分别从人肿瘤或肿瘤细胞系以及相应的正常组织或细胞系分离的总RNA。可从多种样品如来源于乳腺、肺、结肠(例如大肠或小肠)、结直肠、胃、食管、***、直肠、***、脑、肝脏、肾脏、胰脏、脾脏、胸腺、睾丸、卵巢、子宫等组织的肿瘤样品，来源于原发性肿瘤或肿瘤细胞系，和来源于从健康供体收集的样品分离RNA。如果RNA来源是肿瘤，可例如从冷冻或存档的石蜡包埋和固定(例如***固定的)的组织样品抽提RNA。
通过RT-PCR制作基因表达谱的第一步是将RNA模板反转录为cDNA，接着在PCR反应中进行指数扩增。两种最常用的反转录酶是禽成髓细胞瘤病毒反转录酶(AMV-RT)和莫洛尼鼠白血病病毒反转录酶(MMLV-RT)。反转录步骤通常利用特异性引物、随机六聚体或寡聚dT引物引发，这视情况和制作表达谱的目的而定。例如，可利用GeneAmp RNAPCR试剂盒(珀金埃尔默公司，Perkin Elmer，CA，USA)，遵循生产商的说明，对提取的RNA进行反转录。得到的cDNA随之可在后续的PCR反应中用作模板。
虽然PCR步骤能够利用多种热稳定的DNA依赖性DNA聚合酶，但通常采用Taq DNA聚合酶，其具有5’-3’核酸酶活性但缺乏3’-5’校正核酸内切酶活性。因此，TaqMan(g)PCR通常利用Taq或Tth聚合酶的5’核酸酶活性来水解结合在靶扩增子上的杂交探针，但任何具有等同5’核酸酶活性的酶均可使用。
可以利用两个寡核苷酸引物产生PCR反应典型的扩增子。设计第三寡核苷酸或探针以检测位于所述两个PCR引物之间的核苷酸序列。探针是不能被Taq DNA聚合酶延伸的，并用报告荧光染料和淬灭荧光染料标记。当两种染料如其在探针上一样位置紧靠在一起时，任何激光诱导的报告染料的发射将被淬灭染料淬灭。在扩增反应期间，Taq DNA聚合酶以模板依赖性的方式切割探针。所产生的探针片段在溶液中分离，来自所释放的报告染料的信号不受该第二荧光团的淬灭作用的影响。每合成一个新分子，就释放一分子报告染料，从而对未淬灭的报告染料的检测可以提供数据定量阐释的基础。
TaqMan RT-PCR可利用可商购的设备进行，例如ABI PRISM 7700tam序列检测***(珀金埃尔默应用生物***公司，Perkin-Elmer-AppliedBiosystems，福斯特城，加利福尼亚州，美国)或Lightcycler(罗氏分子生物药剂公司，Roche Molecular Biochemicals，曼海姆，德国)。在优选的实施方案中，在实时定量PCR装置如ABI PRISM 7700tam序列检测***中运行该5’核酸酶方法。该***由热循环仪、激光、电荷耦合器件(CCD)、照相机和计算机组成。该***在热循环仪上以96孔的形式扩增样品。在扩增期间，通过光纤光缆实时采集所有96个孔的激光诱导的荧光信号，并在CCD处进行检测。该***包括用于运行仪器以及用于分析数据的软件。
5’核酸酶测定试验的数据最初表达为Ct或循环阈值。如上文所讨论的那样，在每一循环过程中记录荧光值，其代表在扩增反应中该点所扩增的产物量。第一次记录到具有统计学显著性的荧光信号的时间点为循环阈值。
为最小化误差及样品间差异的影响，通常利用内部标准进行RT-PCR。理想的内部标准以恒定的水平在不同的组织中表达，并且不受实验处理的影响。最频繁用来标准化基因表达模式的RNA是持家基因甘油醛-3-磷酸-脱氢酶(GAPDH)和肌动蛋白的mRNA。
实时定量PCR(qPCR)
RT-PCR技术较为新近的一种变形是实时定量PCR，其通过双重标记的荧光生成探针(即TaqMan@探针)测量PCR产物的积累。实时PCR既与定量竞争PCR又与定量比较PCR兼容。前者利用各靶序列的内部竞争物进行标准化，而后者利用样品内所含的标准化基因或持家基因进行RT-PCR。更多细节由例如Held等人，Genome Research 6：986-994(1996)提供。
表达水平可利用固定的、石蜡包埋的组织作为RNA来源来测定。根据本发明的一个方面，基于欲扩增基因中存在的内含子序列设计PCR引物和探针。在此实施方案中，引物/探针设计的第一步是描述出基因内部的内含子序列。这可通过公众可获得的软件，如由Kent，W.J.，Genome Res.12(4)：656-64(2002)开发的DNA BLAT软件，或通过BLAST软件(包括其变形)来进行。后续步骤遵循成熟建立的PCR引物和探针设计方法。
为了避免非特异性信号，在设计引物和探针时遮蔽内含子内部的重复序列是有益的。这可通过应用可自Baylor College of Medicine在线获得的Repeat Masker程序容易地实现，该程序相对于重复元件文库筛选DNA序列，并返回遮蔽了重复元件的查询序列。经遮蔽的序列随之可用来设计引物和探针序列，利用任何可商购的或其他公众可获得的引物/探针设计包，例如Primer Express(Applied Biosystems)；MGB设计测定(AppliedBiosystems)；Primer3(Steve Rozen和Helen J.Skaletsky(2000)Primer3on the WWW for general users and for biologist programmers in：KrawetzS，Misener S(编辑)Bioinformatics Methods and Protocols：Methods inMolecular Biology.Humana Press，Totowa，NJ，365-386页)。
PCR引物设计中考虑的最重要的因素包括引物长度、解链温度(Tm)和G/C含量、特异性、互补引物序列和3′端序列。通常，最佳PCR引物长度一般17-30个碱基，并含有约20-80％、例如约50-60％的G+C碱基。一般优选50-80℃的解链温度，例如约50-70℃。有关PCR引物和探针设计的更多指南，参见例如Dieffenbach，C.W.等人，General Concepts for PCRPrimer Design in：PCR Primer，A Laboratory Manual，Cold SpringHarbor Laboratory Press，New York，1995，133-155页；Innis和Gelfand，Optimization of PCRs in：PCR Protocols，A Guide to Methods andApplications，CRC Press，London，1994，5-11页；和Plasterer，T.N.Primerselect：Primer and probe design.Methods Mol.Biol.70：520-527(1997)，其全部公开内容明确并入本文作为参考。
微阵列分析
差异基因表达也可利用微阵列技术鉴定或验证。因此，可利用微阵列技术在新鲜或者石蜡包埋的肿瘤组织中测量GCPM表达谱。在这种方法中，在微芯片基质上印刷或阵列安排目的多核苷酸序列(包括cDNA和寡核苷酸)。阵列序列(即捕获探针)随之与来自目的细胞或组织(即靶标)的特异性多核苷酸杂交。与RT-PCR方法一样，RNA来源通常为从人肿瘤或肿瘤细胞系以及对应的正常组织或细胞系中分离的总RNA。因此，RNA可以分离自各种原代肿瘤或肿瘤细胞系。如果RNA的来源是原代肿瘤，则可以例如从冷冻或存档的石蜡包埋和固定(如***固定)组织样品中提取RNA，这些样品在日常的临床实践中都是常规制备和保存的。
在微阵列技术的一个具体实施方案中，向基质上施加PCR扩增的cDNA克隆***物。基质可以包括至多1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50或75种核苷酸序列。在其他方面，基质可以包括至少10,000种核苷酸序列。固定在微芯片上的微阵列序列适合于在严紧条件下杂交。作为其他实施方案，用于微阵列的靶可以长至少50、100、200、400、500、1000或2000个碱基；或者50-100、100-200、100-500、100-1000、100-2000或500-5000个碱基。作为另外的实施方案，用于微阵列的捕获探针长度可为至少10、15、20、25、50、75、80或100个碱基；或者10-15、10-20、10-25、10-50、10-75、10-80或20-80个碱基。
通过反转录从目的组织提取的RNA，掺入荧光核苷酸，可以生成荧光标记的cDNA探针。施加到芯片上的标记cDNA探针与阵列上的各DNA斑点特异性地杂交。严紧洗涤以除去非特异性结合的探针之后，通过激光共聚焦显微镜或通过其他检测方法如CCD照相机扫描芯片。对各阵列元素的杂交的定量允许评估对应mRNA的丰度。利用双色荧光，由两个RNA源生成分开标记的cDNA探针，其成对地与阵列杂交。由此，对应于各指定基因的来自两个来源的转录物的相对丰度可以得以同时确定。
此小型化规模的杂交提供了对大量基因表达模式的便利快速评价。此类方法已经证明具有检测微量转录物以及可再现地检测至少大约两倍的表达水平差异所需的灵敏性，其中所述微量转录物仅以每细胞少数几个拷贝的水平表达(Schena等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93(2)：106-149(1996))。微阵列分析可以通过可商购的设备遵循生产商的方案进行，例如利用Affymetrix GenChip技术或Incyte微阵列技术。对大规模分析基因表达的微阵列法的研发，使得可以在各种肿瘤类型中***地寻找癌症分类和结果预测的分子标志物。
RNA分离、纯化和扩增
用于mRNA提取的一般方法在本领域众所周知，并公开在分子生物学的标准教科书中，包括Ausubel等人，Current Protocols of MolecularBiology，John Wiley and Sons(1997)。例如，用于石蜡包埋组织RNA提取的方法公开在Rupp和Locker，Lab Invest.56：A67(1987)，以及DeSandres等人，BioTechniques 18：42044(1995)中。特别是，可以利用来自商业生产商如Qiagen的纯化试剂盒、成套缓冲液和蛋白酶按照生产商的说明进行RNA分离。例如，可以利用Qiagen RNeasy微型柱自培养细胞分离总RNA。其他可商购的RNA分离试剂盒包括MasterPure完整DNA和RNA纯化试剂盒(EPICENTRE公司(D，Madison，WI)和Paraffin BlockRNA分离试剂盒(Ambion有限公司)。可以利用RNA Stat-60(Tel-Test公司)自组织样品分离总RNA。例如，可以通过氯化铯密度梯度离心分离由肿瘤制备的RNA。
利用固定的石蜡包埋组织作为RNA来源进行基因表达谱制作的代表性方案的步骤包括mRNA分离、纯化、引物延伸和扩增，这在多篇发表的期刊文章中提供(例如：T.E.Godfrey等人J.Molec.Diagnostics 2：84-91(2000)；K.Specht等人，Am.J.Pathol.158：419-29(2001))。简言之，一个代表性方法始于切割大约10μm厚的石蜡包埋肿瘤组织样品切片。然后提取RNA，除去蛋白质和DNA。分析RNA浓度之后，如果必要的话，可以包括RNA修复和/或扩增步骤，之后利用基因特异性启动子反转录RNA，接着进行RT-PCR。最后，分析数据，以基于在所研究的肿瘤样品中鉴定到的特征性基因表达模式，确定患者可用的最佳治疗选择。
免疫组织化学和蛋白质组学
免疫组织化学法也适用于检测本发明增生标志物的表达水平。因此，利用特异于各标志物的抗体或抗血清、优选多克隆抗血清、最优选单克隆抗体来检测表达。可以通过用例如放射性标记、荧光标记、半抗原标记如生物素、或酶如辣根过氧化物酶或碱性磷酸酶直接标记抗体本身，来检测抗体。可选地，可以将未标记的一抗与标记的二抗联合使用，所述二抗包括特异于一抗的抗血清、多克隆抗血清或单克隆抗体。免疫组织化学方案和试剂盒在本领域众所周知并且可以商购。
蛋白质组学可用来分析某个时间点样品(如组织、器官或细胞培养物)中存在的多肽。特别是，蛋白质组学技术可用来评估样品中蛋白质表达的全局变化(也称为表达蛋白质组学)。蛋白质组学分析通常包括：(1)通过二维凝胶电泳(2-D PAGE)分离样品中的蛋白质个体；(2)鉴定从凝胶中回收的蛋白质个体，例如通过质谱法或N-末端测序法，和(3)利用生物信息学分析数据。蛋白质组学方法对于其他基因表达谱研究方法是有价值的补充，并且可以单独或与其他方法组合使用，以检测本发明增生标志物的产物。
选择差异表达的基因
选择视为有显著性的基因的一种早期方法包括简单地查看给定基因在两个目的群之间的“倍数变化”。虽然这种方法锁定似乎变化最为惊人的基因，但是考虑到基础统计学，令人们意识到如果差异(或噪声水平)相当高的话(正如在微阵列实验中所常见的那样)，那么看似巨大的倍数变化可能仅仅因为偶然而频繁发生。
微阵列实验，例如本文所述的那些，一般包括同时测量数以千计的基因。如果人们比较两组(例如复发和非复发肿瘤)之间特定基因的表达水平，那么典型的显著性检验(例如t-检验)并不足够。这是因为，在具有数以千计实验的系综(ensemble)中(在此上下文中，每个基因构成一个“实验”)，至少一个实验仅因偶然而通过显著性惯用标准的概率基本为1。在显著性检验中，人们一般计算“虚假设”正确的概率。在两组比较的情况下，虚假设是两组之间没有差异。如果统计学检验得出该虚假设的概率低于某一阈值(通常是0.05或0.01)，则表述为我们可以拒绝该虚假设，而接受两组显著不同的假设。显然，在这样的检验中，可以预期20次中有1次(或者100次中有1次)虚假设会仅因偶然而被拒绝。应用t-检验或其他类似的显著性统计学检验在微阵列的情况下是不成功的，产生太多太多的假阳性(或Ⅰ型错误)。
在同一时间检验多个假设的这类情形下，人们应用典型的多重比较方法，例如Bonferroni法(43)。然而，此类检验对于大多数微阵列实验而言太过保守，产生太多的假阴性(Ⅱ型)错误。
较为近来的一种方法是不尝试应用给定检验显著性概率，而是建立选择实验子集的手段，从而控制预期的I型错误比例(或误诊率(falsediscovery rate)；47)。正是这种方法已在本研究中应用，借助于多种执行工具，即BRB阵列工具(48)和Bioconductor的limma(11，42)包(其应用R统计环境；10，39)所提供的方法。
数据挖掘的一般方法学：生成预后标签
数据挖掘是用来描述从(通常是)大量数据(数据集)中提取“消息”，换言之“技术诀窍”，或者预测能力的术语。这是本研究中用来生成预后标签的方法。在本研究的情况下，“技术诀窍”是从给定的一组基因表达测量结果或者“标签”中准确预测预后的能力(在本节将作一般描述，在实施例一节中作更详细描述)。
本研究所用方法的具体细节在实施例17-20中描述。不过，任何数据挖掘方法(既包括实施例中所述的那些，也包括此处所述的那些)的应用均可遵循此通用方案。
数据挖掘(49)以及相关话题机器学习(40)是一个复杂的重复性数学任务，其涉及应用一种或多种适宜的计算机软件包(见下文)。软件的应用在一方面是有利的，原因是人们无需为了成功应用数据挖掘技术而彻底通晓每种技术背后错综复杂的理论，而只要坚持正确的方法学即可。缺点是数据挖掘的应用往往可被视为“黑匣子”：人们***数据而接收答案。这是如何实现的往往不为终端用户所知(对于所述技术中的许多而言确是如此，并且往往可影响选择用于数据挖掘的统计学方法)。例如，神经网络和支持向量机具有特别复杂的执行工具，使得终端用户极难提取出用来产生决策的“规则”。而另一方面，k-近邻方法和线性判别分析具有不隐瞒用户的非常透明的决策过程。
有两类方法用于数据挖掘：有监督的和无监督的方法。在有监督的方法中，与数据关联的信息是已知的，例如分类数据(例如，复发对非复发肿瘤)。所需的是将观察到的反应(例如，复发与非复发)与输入变量关联起来的能力。在无监督的方法中，事先并不知晓数据集内的分类，数据挖掘方法学被用于尝试寻找数据集内的分类或结构。
在本实施例中使用的是有监督的方法，并在本文详细讨论，不过应当明了可使用任何其他技术。
整体方案包括如下步骤：
·数据呈现。这包括将数据转化为用所选的数据挖掘技术最可能成功工作的形式。在数据为数值，如在本研究中所研究的数据为相对基因表达水平的情况下，这还算简单。如果数据覆盖大的动态范围(即，许多个数量级)，通常取数据的对数(log)。如果数据覆盖许多由不同研究人员在不同日子对不同样品的测量结果，必须特别小心以确保***误差最小化。最小化***误差(即，因方案差异、机器差异、操作人员差异以及其他可量化因素所致的误差)是此处称为“标准化”的过程。
·特征选择。一般，数据集含有比对于日常测量而言实用的数据元素多得多的数据元素，此外还含有许多不提供产生预测模型所需的信息的元素。预测模型描述数据集的实际能力源于全维度的该数据集的某子集。这些维度是数据集最为重要的成分(或特征)。注意在微阵列数据的情况下，数据集的维度是基因个体。特征选择在此处的上下文中包括寻找最为“差异表达”的那些基因。在更一般的意义上，这涉及通过某个显著性统计学检验的那些群组，即，在所研究的一个或其他群组中一贯地较高或较低的特定变量的水平。有时特征是呈现出最大变异的那些变量(或维度)。
特征选择的应用完全独立于用来创建预测模型的方法，并且为了实现期望的结果涉及大量的实验。在本发明中，显著性基因的选择以及那些与更早期的成功模型(NZ分类器)相关的选择需要特征选择。另外，可对数据集应用数据约简方法(例如主成分分析)。
·训练。一旦数据集的分类(例如，复发/非复发)和特征已经确立，且数据呈现为数据挖掘输入可接受的形式，则对所选的预测模型应用简约后的数据集(如通过特征描述的)。此模型的输入通常是多维度数值输入的形式(称为向量)，伴有相关的输出信息(分类标记或反应)。在训练过程中，将选择的数据相继地(在诸如神经网络的技术中)或整体地(在应用某些回归形式的技术中，例如线性模型、线性判别分析、支持向量机)输入预测模型。在一些情况(例如，k-近邻方法)下，数据集(或在特征选择之后获得的数据集的子集)本身即为模型。正如所讨论的那样，通过应用模型参数已由内行分析专家预设为最有可能得出成功结果的多种软件包，可以在对数学细节有最小限度理解的情况下确立有效的模型。
·验证。这是数据挖掘方案的关键部分，对其的不正确应用常常导致错误。除了特征选择和训练之外，应当留出部分的数据集来检验预测模型的成功。此外，如果验证的结果用来实现特征选择和模型训练，那么在模型应用于现实情形之前，获取再一验证集来检验模型。如果不严格遵循此过程，那么模型很可能失于现实情形。验证的方法在下文更详细地说明。
·应用。一旦模型已经构建并验证，其必须以终端用户可及的某种方式进行包装。这往往包括对电子表格应用程序(其中已嵌入模型)的某种形式执行，提供统计学软件包的脚本，或由信息技术工作人员将模型重构(refactoring)成硬编码应用程序。
常使用的软件包的实例有：
-电子表格插件，由多家卖主获得。
-R统计环境。
-商业包MatLab、S-plus、SAS、SPSS、STATA。
-自由开源软件，如Octave(MatLab clone)。
-许多各种各样的C++库，其可用来在商业闭源设置中执行预测模型。
数据挖掘方法的实例
可通过首先采取数据挖掘步骤(上文)，然后应用适当的已知软件包，来实施本发明的方法。有关数据挖掘方法的更多说明在许多极其充分著述的教科书(49)中有描述。
·线性模型(49，50)：数据作为线性回归模型的输入进行处理，其中分类标记或反应变量为输出。分类标记或其他分类数据必须转化为数值(通常为整数)。在广义线性模型中，分类标记或反应变量本身并不与输入数据线性相关，而是通过应用“关联函数”被转化。逻辑回归是最常见形式的广义线性模型。
·线性判别分析(49，51，52)。如果数据是线性可分的(即，数据的群组或类可由超平面，即，阈值的n维延伸，分开)，就可应用此技术。利用变量组合来分开类别，使组间方差最大化和组内方差最小化。其副产品是分类规则的形成。对未知类别的样品应用此规则允许对该样品进行有关类别成员的预测或分类。存在线性判别分析的变形，例如nearest shrunkencentroids，其常用于微阵列分析。
·支持向量机(53)：变量集合与权重集合联合使用，以确定使类间的分离就其加权变量而言最大化的模型。然后对样品应用此模型，产生对该样品类别成员的分类或预测。
·神经网络(52)：数据作为输入节点网络进行处理，这些节点表面上类似于生物神经元，运用来自与其相连的所有节点的输入，并将输入转化为输出。通常，神经网络利用“乘积和加和”算法，将来自多个连接的输入节点的输入转化为单一输出。节点可以不必产生输出，除非该节点的输入超过了一定的阈值。每个节点具有来自若干其他节点的输出作为其输入，其中最终输出节点通常与分类变量相连。节点的数量以及节点的拓扑学能够以几乎无穷的方式变化，从而能够对以其他方式可能不可能予以分类的极端噪声数据进行分类。神经网络最常见的执行工具是多层感知器。
·分类回归树(54)：在这些方法中，利用变量定义一个能够被逐步遵循以确定样品分类的规则层次。典型的方法创建一个规则集合，其导致特定的分类输出，或者是有关不能分辨的特定陈述。分类树的一个实例是执行诸如下面的算法：
若基因A＞x且基因Y＞x且基因Z＝z
则
A类
否则，若基因A＝q
则
B类
·近邻方法(51，52)。通过将(未知分类的)样品与其附近的那些(或已知分类的)样品比较来进行预测或分类，其中紧密度由距离函数定义。可以定义许多不同的距离函数。常用的距离函数有欧几里德距离(将在三角测量中那样的毕达哥拉斯距离延伸至n维)、多种形式的相关性(包括Pearson Correlation相关系数)。此外，还有如下转化函数，该转化函数可以将正常不通过有意义的距离量度互连的数据点转换为欧几里德空间，以致随后可以应用欧几里德距离(例如，马尔距离)。虽然距离量度可相当复杂，但是k-近邻法的基本前提相当简单，基本上是“寻找与未知输入最类似的k-数据向量，找出它们所对应的类别，并表决该未知输入是哪个类别”的重述。
·其他方法：
-贝叶斯网络。利用有向无环图表示一组变量以及它们的联合概率分布，其随之可以用来确定样品的类别成员的概率。
-独立成分分析，其中自变量集合中将独立信号(例如，类别成员)分离出来(为成分)。这些成分可随之用来进行样品的类别成员分类或预测。
-集成学习方法，其中组合一系列预测方法以对样品进行类别成员联合分类或预测。
存在可以探索的这些方法学的许多变形方式(49)，且许多新的方法正不断地被定义和研发出来。应当明了为获得可接受的结果，可应用这些方法中的任一方法。必须特别小心，确保所有结果经全面的验证方案检验，以避免过拟合。
验证
所述任何预测方法的应用都涉及训练和交叉验证(43，55)，之后该方法才可应用于新的数据集(例如来自临床试验的数据)。训练包括取目的数据集(在本案中为来自结直肠瘤的基因表达测量结果)的子集，以便将其按照正在检验的类别(在本案中为复发和非复发肿瘤)分层。利用此训练集生成(上文定义的)预测模型，在剩余的数据(测试集)上检验之。
可以改变预测模型的参数以便在测试集中获得更佳的表现，然而，这可能导致称为过拟合的情形，在这种情形下预测模型对训练数据集有效，但是对任何外部数据集无效。为避免之，接着实施验证过程。有两大典型应用的验证类型，第一类(保留(hold-out)验证法)涉及将数据集分为三组：测试集、训练集和验证集。无论如何验证集对训练过程没有输入，因此任何参数调整或其他精化必须在应用于测试集(而非验证集)时进行。第二大类是交叉验证法，其可以以数种不同的方式应用，如下文所述。
有两种主要的交叉验证亚类型：K-折交叉验证和留一法交叉验证。
K-折交叉验证：将数据集分成K个子样本，每个子样本含有与最初大致相同比例的类别群组。
在每一轮验证中，留出K个子样本中的一个，并利用剩余的数据集实施训练。该轮训练的有效性通过留出组的分类正确程度来测量。此过程重复K次，并通过比较预测分类与已知分类来确定总体有效性。
留一法交叉验证：K-折交叉验证的一种常用变形，其中K＝n，其中n为样本数。
CCPMS(例如上文表1和2所述的那些)的组合可用来构建预后的预测模型。
预后标签
可以通过应用源自标签的一个或多个预测模型，用预后标签(包含这些标志物中的一个或多个)测定患者的结果。特别地，临床医师或研究人员可以确定标签中一个或多个标志物的差异表达(例如，增加或减少的表达)，应用预测模型，由此预测患者的消极预后(例如疾病复发的可能性)，或者可选地，积极预后的可能性(继续好转)。
仍是在另一个方面，本发明包括确定癌症治疗方案的方法，其包含：
(a)提供癌症样品；(b)检测所述样品中GgCPM家族成员的表达水平；(c)基于CCPM家族成员的表达水平测定癌症预后；及(d)根据预后确定治疗方案。
仍是在另一个方面，本发明包括检测GCPM的装置，其包含：在其上具有GCPM捕获试剂的底物；及与所述底物有关的检测器，所述检测器能检测与所述捕获试剂相关的GCPM。其他方面包括检测癌症的试剂盒，其包含：底物；GCPM捕获试剂；及使用说明书。本发明的其他方面包括使用qPCR检测GCPM的方法，其包含：特异于所述GCPM的正向引物；特异于所述GCPM的反向引物；PCR试剂；反应管；及使用说明书。
本发明的其他方面包含检测GCPM多肽或肽存在的试剂盒，其包含：具有针对所述GCPM多肽或肽的捕获试剂的底物；特异于所述GCPM多肽或肽的抗体；能标记结合针对所述GCPM多肽或肽的抗体的试剂；及使用说明书。
仍是在另一个方面，本发明包括检测结直肠癌预后的方法，其包含步骤：提供来源于怀疑患有结直肠癌患者的肿瘤样品；使用ELISA方法测量GCPM多肽的存在。在本发明的特定方面，本发明的GCPM选自表A、表B、表C或表D中所列的标志物。仍是在另一个方面，GCPM包括在预后标签中。
尽管本文举例说明的是胃肠道癌症，例如胃癌和结直肠癌，但是本发明的GCPM也可用于预后其他癌症，例如乳腺癌、***癌、卵巢癌、肺癌(如腺癌及特别地，小细胞肺癌)、淋巴瘤、神经胶质瘤、胚细胞瘤(如成神经管细胞瘤)及间皮瘤，其中减少的或低表达与积极预后相关，而增加的或高表达与消极预后相关。
实施例
本文所述的实施例为举例说明本发明实施方案的目的。其他实施方案、方法和分析类型在分子诊断领域普通技术人员的能力范围内，故无需在此详细说明。落在本领域范围内的其他实施方案视为本发明的一部分。
实施例1：细胞培养物
实验方案示于图1。培养十株结直肠细胞系并在半融合和全融合时收集细胞。在30,000寡核苷酸阵列上分析两个生长阶段的表达谱，通过差异表达基因的基因本体分析鉴定了基因增生标签(GPS；表C)。然后，基于GPS表达的相似性，使用无监督聚类独立地二分临床结直肠样品的两个群(群A：寡阵列上的73个Ⅰ-Ⅳ期样品，群B：在Affymetrix芯片上的55个Ⅱ期样品)。也在来源于群A肿瘤的组织切片上进行Ki-67免疫染色。在此之后研究增生活性和临床病理参数间的相关性。
在该研究中包括了源自不同疾病阶段的十株结直肠癌细胞系：DLD-1、HCT-8、HCT-116、HT-29、LoVo、Ls174T、SK-CO-1、SW48、SW480和SW620(ATCC，Manassas，VA)。在5％CO2、潮湿空气、37℃、补充有10％胎牛血清和100IU/ml青霉素以及100μg/ml链霉素的α极限必需培养基(GIBCO-Invigrogen，CA)中培养细胞。每种细胞系建立两个细胞培养物。在达到半融合(50-60％)时收集第一培养物。当第二培养物中的细胞达到全融合(既用显微镜又用肉眼测定)时，更换培养基，在二十四小时后收集细胞以从生长抑制的细胞制备RNA。在从每一种细胞培养物抽提的RNA上进行阵列实验。此外，按照相同方法进行第二培养实验，抽提的RNA用于染料翻转的(dye-reversed)杂交。
实施例2：患者
分析了两群患者。群A包括73个新西兰结直肠癌患者，他们在1995和2000年间在Dunedin和Auckland医院进行了外科手术。这些患者是前瞻性群研究的一部分并包括全部疾病阶段。肿瘤样品从手术室新鲜收集并在液氮中急冻，保存于-80℃。由单个病理学家(H-SY)检查样本，根据TNM***(34)将肿瘤分期。在最少5年的随访后，在73个患者中32个疾病复发，41个没有复发。复发和非复发患者的中位总存活期分别是29.5和66个月。二十个患者接受了基于5-FU的手术后辅助化疗，12个患者接受了放疗(7个在手术前，5个在手术后)。
群B包括一组55个德国结直肠患者，他们在1995和2001年间在慕尼黑技术大学进行了外科手术并在组织库中存贮有新鲜冷冻样品。所有55个患者均患有Ⅱ期疾病，26个患者疾病复发(中位存活期47个月)，29个患者未疾病复发(中位存活期82个月)。没有患者接受化疗或放疗。两个群的临床病理变量总结为表2的一部分。
表2：临床病理参数及其与GPS表达和Ki-67PI的关联
Figure GPA00001148577000921
实施例3：阵列制备和基因表达分析
群A肿瘤和细胞系：匀浆组织样品和细胞系，使用Tri-Reagent(Progenz，Auckland，新西兰)抽提RNA。然后根据厂商方案使用RNeasy微型柱(Qiagen，Victoria，澳大利亚)纯化RNA。十微克抽提自每一培养物或肿瘤样品的总RNA用寡聚dT引发，在存在aa-dUTP和SuperscriptⅡ RNase H-Reverse Transcriptase(Invitrogen)时进行cDNA合成。使用间接氨基烯丙基cDNA标记方法将Cy染料掺入cDNA。源自一群12种不同细胞系的cDNA用作所有杂交的参照。将来源于单个结直肠细胞系或组织样品的Cy5-dUTP标记的cDNA与来源于参照样品的Cy3-dUTP标记的cDNA组合。然后使用QiaQuick PCR纯化试剂盒(Qiagen，Victoria，澳大利亚)纯化该混合物，共杂交到点有MWG 30K Oligo Set(MWGBiotech，NC)的微阵列。使用反向标记额外地在微阵列上分析来源于第二培养实验的cDNA样品。
用GenePix 4000B微阵列扫描仪扫描阵列，使用GenePix Pro 4.1微阵列捕获和分析软件(Axon，CA)分析数据。来源于每一通道的前台强度进行log2转化并使用SNOMAD软件标准化(35)。使用BRB阵列工具版本3.2(由国立癌症研究所生物测定研究部的Richard Simon和Amy PengLam博士开发)将标准化的数值进行校对和过滤。在进一步的分析中排除低强度基因以及在整个组织样品或细胞系中丢失超过20％的测量值的基因。
群B肿瘤：使用RNeasy微型试剂盒从每一肿瘤抽提总RNA并用RNeasy柱子(Qiagen，Hilden，德国)进行纯化。利用SuperScript Ⅱ反转录酶(GIBCO-Invitrogen，NY)和寡聚dT-T7引物(Eurogentec，KoeIn，德国)并用十微克总RNA合成双链cDNA。使用Promega RiboMax T7试剂盒(Promega，Madison，WI)和Biotin-NTP标记混合物(Loxo，Dossenheim，德国)从双链cDNA合成生物素化的cRNA。然后，纯化和片段化生物素化的cRNA。将片段化的cRNA与Affymetrix HGU133A基因芯片(Affymetrix，Santa Clara，CA)杂交并用链霉抗生物素-藻红蛋白进行染色。然后用HP-argon-离子激光共聚焦显微镜扫描阵列，用Affymetrix
Figure GPA00001148577000931
微阵列套件5.0软件加工数字化的图像数据。所有AffymetrixU133A基因芯片均经过质量控制以消除具有异常特征的扫描。使用应用于Bioconductor affy包的robust multi-array average函数在R计算环境中进行背景校正和标准化。
实施例4：实时定量PCR(QPCR)
使用来源于细胞培养物的cDNA确认了十一个基因的表达(MAD2L1、POLE2、CDC2、MCM6、MCM7、RANSEH2A、TOPK、KPNA2、G22P1、PCNA和GMNN)。使用SuperScript Ⅱ RNase H-Reverse Transcriptase试剂盒(Invitrogen)和寡聚dT引物(Invitrogen)反转录总RNA(2μg)。使用Taqman基因表达测试(Applied Biosystems)在ABI Prism 7900HT序列检测***(Applied Biosystems)上进行QPCR。使用2-ΔΔCT方法36以拓扑异构酶3A作为内部对照计算相对倍数改变。参照RNA用作校准器以使不同实验间的比较成为可能。
实施例5：免疫组织化学分析
在来源于群A的73个石蜡包埋原代结直肠肿瘤的4μm切片上研究Ki-67抗原的免疫组织化学表达(MIB-1；DakoCytomation，丹麦)。用溶于甲醇的0.3％过氧化氢酶封闭内源性过氧化物酶活性，抗原在煮沸的柠檬酸缓冲液(pH 6)中恢复。用含有1％BSA的5％正常山羊血清封闭非特异性结合位点。使用EnVision***(Dako EnVision，CA)和DAB底物试剂盒(Vector laboritories，CA)检测第一抗体(1∶50稀释)。使用10×10显微格栅选择五个高倍视野，在不知道临床病理数据情况下以盲试方法手动进行细胞计数。Ki-67增生指数(PI)显示为每一肿瘤阳性染色的细胞核的百分比。
实施例6：统计分析
使用SPSS
Figure GPA00001148577000941
版本14.00(SPSS Inc.，Chicago，IL)进行统计分析。Ki-67增生指数显示为平均值±SD。使用Fisher’s确切检验或Kruskal-Wallis检验评估基于GPS表达或Ki-67PI对临床病理参数归类的群组间差异。P值≤0.05认为是显著的。使用Kaplan和Meier方法(37)标绘总存活期(OS)和无复发存活期(RFS)。使用时序检验检验归类的群组间存活时间的差异。也使用Cox单变量模型估计每个变量的相对危险度和伴随的置信区间，使用具有在单变量分析中显著的预测变量的前向逐步回归开发了多变量Cox比例风险模型。基于GPS表达水平，使用K均值聚类方法分类临床样品。
实施例7：使用结直肠细胞系模型鉴定基因增生标签(GPS)
在图1中总结了用于获得和应用基因增生标签(GPS)的方法的概观。GPS，包括38个有丝***细胞周期基因(表C)在半融合培养物的周期细胞中相对过表达。通过低GPS表达定义的低增生与不利的临床病理变量，较短的总存活期和无复发存活期(p＜0.05)相关。在Ki-67增生指数和临床病理变量或临床结果间未发现关联。
表C：用于细胞增生标签的GCPM
  唯一ID   平均倍数改变EP/SP   基因符号  基因名称   GenBank登录号   基因别名
  A：05382   1.91   CDC2  细胞***周期蛋白2，G1到S及G2到M   NM_001786，NM_033379   CDK1；MGC111195；DKFZp686L20222
  B：8147   1.89   MCM6  MCM6微小染色体维持缺陷蛋白6(MIS5同系物，粟酒裂殖酵母)(酿酒酵母)   NM_005915   Mis5；P105MCM；MCG40308
  A：00231   1.75   RPA3  复制蛋白A3，14kDa   NM_002947   REPA3
  B：7620   1.69   MCM7  MCM7微小染色体维持缺陷蛋白7(酿酒酵母)   NM_005916，NM_182776   MCM2；CDC47；P85MCM；P1CDC47；PNAS-146；CDABP0042；P1.1-MCM3
  A：03715   1.68   PCNA  增殖细胞核抗原   NM_002592，NM_182649   MGC8367
  B：9714   1.59   XRCC6  中国仓鼠细胞X射线修复互补缺陷修复6(Ku自身抗原，70kDa)   NM_001469   ML8；KU70；TLAA；CTC75；CTCBF；G22P1
  B：4036   1.56   KPNA2  核周蛋白α2(RAG群1，输入蛋白α1)   NM_002266   QIP2；RCH1；IPOA1；SRP1alpha
  A：05280   1.56   ANLN  Anillin，肌动蛋白结合蛋白   NM_018685   scra；Scraps；ANILLIN；DKFZp779A055
  A：04760   1.52   APG7L  ATG7自噬相关7同源物(酿酒酵母)   NM_006395   GSA7；APG7L；DKFZp434N0735；ATG7
  A：03912   1.52   PBK  PDZ结合激酶   NM_018492   SPK；topK；Nori-3；FLJ14385
  A：03435   1.51   GMNN  Geminin，DNA复制抑制子   NM_015895   Gem；RP3-369A17.3
  A：09802   1.51   RRM1  核糖核苷酸还原酶M1多肽   NM_001033   R1；RR1；RIR1
  A：09331   1.49   CDC45L  CDC45细胞***周期45样(酿酒酵母)   NM_003504   CDC45；CDC45L2；PORC-PI-1
  A：06387   1.46   MAD2L1  MAD2有丝***阻滞缺陷样1(酵母)   NM_002358   MAD2；HSMAD2
  A：09169   1.45   RAN  RAN，RAS癌基因家族成员   NM_006325   TC4；Gsp1；ARA24
  A：07296   1.43   DUT  dUTP焦磷酸酶   NM_001025248，NM_001025249，NM_001948   dUTPase；FLJ20622
  B：3501   1.42   RRM2  核糖核苷酸还原酶M2多肽   NM_001034   R2；RR2M
  A：09842   1.41   CDK7  周期蛋白依赖激酶7(MO15同源物，非洲爪蟾，cdk活化激酶)   NM_001799   CAK1；STK1；CDKN7；p39MO15
  A：09724   1.40   MLH3  mutL同源物3(大肠杆菌)   NM_001040108，NM_014381   HNPCC7；MGC138372
  A：05648   1.39   SMC4   染色体结构维持4   NM_001002799，NM_001002800，NM_005496   CAPC；SMC4L1；hCAP-C
  A：09436   1.39   SMC3   染色体结构维持3   NM_005445   BAM；BMH；HCAP；CSPG6；SMC3L1
  A：02929   1.39   POLD2   聚合酶(DNA引导)，δ2，调节亚基50kDa   NM_006230   无
  A：04680   1.38   POLE2   聚合酶(DNA引导)，ε2(p59亚基)   NM_002692   DPE2
  B：8449   1.38   BCCIP   BRCA2和CDKN1A相互作用蛋白   NM_016567，NM_078468，NM_078469   TOK-1
  B：1035   1.37   GINS2   GINS复合物亚基2(Psf2同源物)   NM_016095   PSF2；Pfs2；HSPC037
  B：7247   1.37   TREX1   3个主要的修复外切核酸酶1   NM_016381，NM_032166，NM_033627，NM_033628，NM_033629，NM_130384   AGS1；DRN3；ATRIP；FLJ12343；DKFZp434J0310
  A：09747   1.35   BUB3   BUB3出芽不受苯并咪唑抑制3同源物(酵母)   NM_001007793，NM_004725   BUB3L；hBUB3
  B：9065   1.32   FEN1   flap结构特异的内切核酸酶1   NM_004111   MF1；RAD2；FEN-1
  B：2392   1.32   DBF4B   DBF4同源物B(酿酒酵母)   NM_025104，NM_145663   DRF1；ASKL1；FLJ13087；MGC15009
  A：09401   1.31   PREI3   前植入蛋白3   NM_015387，NM_199482   2C4D；MOB1；MOB3；CGI-95；MGC12264
  C：0921   1.30   CCNE1   细胞周期蛋白E1   NM_001238，NM_057182   CCNE
  A：10597   1.30   RPA1   复制蛋白A1，70kDa   NM_002945   HSSB；RF-A；RP-A；REPA1；RPA70
  A：02209   1.29   POLE3  聚合酶(DNA引导)，ε3(p17亚基)   NM_017443   p17；YBL1；CHRAC17；charAC17
  A：09921   1.26   RFC4  复制因子C(激活子1)4，37kDa   NM_002916，NM_181573   A1；RFC37；MGC27291
  A：08668   1.26   MCM3  MCM3微小染色体维持缺陷蛋白3(酿酒酵母)   NM_002388   HCC5；P1.h；RLFB；MGC1157；P1-MCM3
  B：7793   1.25   CHEK1  CHK1限制点同源物(粟酒裂殖酵母)   NM_001274   CHK1
  A：09020   1.22   CCND1  细胞周期蛋白D1   NM_053056   BCL1；PRAD1；U21B31；D11S287E
  A：03486   1.22   CDC37  CDC37细胞***周期37同源物(酿酒酵母)   NM_007065   P50CDC37
GPS被鉴定为表达与CRC细胞增生率相关的基因的子集。使用微阵列统计分析(SAM；文献38)鉴定指数生长(半融合)和非周期(全融合)CRC细胞系间差异表达(DE)的基因(图1，1期)。为了调节基因特异的染料偏爱和其他变化的来源，独立分析每个培养物集。将分析限定到502个DE基因，对于这些基因，在两个培养物集的两个生长期间观察到了显著的表达差异(错误发现率＜1％)。使用EASE39进行基因本体(GO)分析以鉴定在DE基因中被显著反射的生物过程类别。
细胞增生相关类别被过度代表主要是由于在指数生长细胞中被上调的基因。有丝***细胞周期类别(GO：0000278)被定义为GPS，这是因为(i)该生物过程是最过代表的GO术语(term)(EASE得分＝5.5211)；及(ii)与生长抑制细胞相比，所有38个有丝***细胞周期基因(表C)在快速生长时以较高水平表达。利用QPCR评估了来源于GPS的11个基因的表达并与获自阵列数据的相应值相关联。因此，QPCR确认升高的增生标签基因表达与CRC细胞系中增加的增生相关(图5)。
实施例8：根据基因增生标签的表达水平分类CRC样品
为了检查CRC肿瘤的相对增生状态和将GPS用于临床应用，基于GPS表达将来源于两个群的CRC肿瘤分层为两个簇(图1，2期)。首先从微阵列产生的肿瘤表达谱获得定义GPS的38个基因的表达值。然后使用逐步无监督聚类并基于其GPS表达水平相似性，将来自于每一个群的肿瘤单独分类为两个簇(K＝2)。使用所有过滤的基因分析两个定义的簇间的DE基因揭示，在两个群中，GPS包括在相对于簇2(图2A下图)在簇1(图2A，上图)中上调的基因的名单中。因此，簇1中肿瘤特征为高GPS表达，而簇2中肿瘤特征为低GPS表达。
实施例9：低基因增生标签与不利的临床病理变量相关
表2总结了GPS表达水平和临床病理变量间的关联。在两个群中，在由低GPS表达定义的低增生活性和增加的复发风险间观察到了关联(群A和B分别为P＝0.03和＜0.001)。在群A中，低GPS表达也与较晚期疾病阶段和***转移相关(分别为P＝0.006和0.03)。此外，来源于群A的具有淋巴侵入的肿瘤比不具有淋巴侵入的肿瘤倾向于较少增生，纵使没有达到统计显著性(P＝0.06)。在GPS表达水平和肿瘤位点、年龄、性别、分化程度、T-期、血管侵入、淋巴浸润程度和肿瘤界限间未观察到关联。
实施例10：基因增生标签预测临床结果
为了检查GPS在预测患者结果中的表现，使用Kaplan-Meier存活分析比较了低和高GPS肿瘤间的RFS和OS(图3)。在术后60个月时检查所有患者。在结直肠癌群A中，在具有低GPS表达的患者中OS和RFS较短(时序检验分别为P＝0.04和0.01)。在结直肠癌群B中，低GPS表达也与减少的OS(P＝0.0004)和RFS(P＝0.0002)相关。当单变量分析中预测OS和RFS的参数在多变量模型中被研究时，疾病期是5-年OS的唯一独立预测因子，而疾病期和T-期是群A中RFS的独立预测因子。在群B中，低GPS表达和淋巴侵入显示了对OS和RFS二者的独立贡献。如果将存活分析限定为不具有淋巴侵入的群B患者，低GPS仍与较短的OS和RFS相关，这确证了GPS作为预测因子的独立性。单变量和多变量与存活关联的分析总结在表3中。
低GPS表达也与胃癌患者中减少的5年总存活期相关(P＝0.008)。在图4中显示了比较低和高GPS胃癌的总存活期的Kaplan-Meier存活曲线。
表3：在两个群中OS和RFS的预后因子的单变量和多变量分析
Figure GPA00001148577001001
实施例11：Ki-67与临床病理变量或存活不相关
因为无法获得群B的石蜡包埋样品，仅在来源于群A肿瘤的组织切片上进行Ki-67免疫染色(图1，第3阶段)。在所有73个CRC肿瘤中检测核染色。Ki-67PI范围为25-96％，平均值为76.3±17.5。通过使用平均Ki-67值作为截止点，肿瘤被分配到具有低或高PI的两个组中。Ki-67PI既不与临床病理变量相关(表2)也不与存活期相关(图3)。当将存活分析限定到具有最高和最低Ki-67值的患者时，未观察到统计学差异(数据未显示)。这些结果共同表明，生长相关基因低表达与不良结直肠癌结果有关，Ki-67不够灵敏来检测关联。这些发现能用作鉴定处于高早期癌症死亡风险的患者的其他标准。
实施例12：选择相关的细胞增生基因
首先使用38个基因细胞增生标签(表C)和K均值聚类方法(Pearsonuncentered，1000排列，同一簇中发生的阈值设定在(sat at)80％)将群B(55个德国CRC患者，表2)分类到低和高增生组。然后，当将所有过滤的基因(16041个基因)包括在内以进行分析时，应用微阵列统计分析(SAM)来鉴定低和高增生组间(FDR＝0)差异表达的基因。发现754个基因在高增生组中过表达。然后使用GATHER基因本体程序来鉴定差异表达基因名单中最过代表的基因本体类别。细胞周期类别是差异表达基因名单中最过代表的类别。在表D中显示了在低和高增生组间差异表达的102个细胞周期基因(除了原始的38个基因标签)。
表D：在低和高增生中差异表达的细胞周期基因
Figure GPA00001148577001011
Figure GPA00001148577001021
Figure GPA00001148577001031
Figure GPA00001148577001051
总结
本发明第一次报道了基因增生标签和主要临床病理变量以及结直肠癌结果间的关联。此公开研究使用源自体外的多基因增生标签和Ki-67免疫染色研究了肿瘤增生状态。根据本文结果，肿瘤中GPS低表达与两个独立患者群中较高的复发风险和较短的存活相关。与此相反，Ki-67增生指数与任何临床相关终末点无关。
结直肠GPS包括38个有丝***细胞周期基因并包括一组核心基因(CDC2、RFC4、PCNA、CCNE1、CDK7、MCM基因、FEN1、MAD2L1、MYBL2、RRM2和BUB3)，其是已定义的乳腺癌(40)、(41)，卵巢癌(42)，肝癌(43)、急性淋巴母细胞白血病(44)，神经细胞瘤(45)，肺鳞状细胞癌(46)，头颈癌(47)，***癌(48)和胃癌(49)增生标签的一部分。这代表了表达的保守模式，因为大多数的这些基因已被发现在快速生长肿瘤中高度过表达且反映了高比例的快速周期细胞(50)。因此，结直肠GPS表达水平提供了肿瘤增生状态的测量。
在本研究中，与不良结果相关的多个临床病理变量(疾病阶段、***转移和淋巴侵入)与群A患者中低GPS表达相关。在整个由Ⅱ期肿瘤组成的群B中，本研究评估了GPS和淋巴侵入间的关联。由于在该群中仅有少量肿瘤具有淋巴侵入(5/55)，该关联不能达到统计学上的显著性。不局限于理论，在较晚期肿瘤中的低GPS表达可能表明，CRC过程不被增强的增生所驱动。然而加速的增生仍可能是肿瘤发生起始阶段的重要驱动力，较晚期疾病可能更依赖于诸如遗传不稳定性的过程，以允许持续的选择。与我们的发现相一致，两个大规模研究报告了减少的CDK2、细胞周期蛋白E和A的表达和晚期，深度浸润和***转移间的关联性(51)，(52)。
低GPS和不利临床病理变量间的关系表明GPS也应预测了患者结果。的确，在群A和B中，低GPS均与高复发风险和较短总存活期和无复发存活期相关。在所有患者均患有Ⅱ期肿瘤的群B中，该关联性在多变量分析中仍然存在。然而，在患者患有Ⅰ-Ⅳ期疾病的群A中，该关联性依赖于肿瘤分期。在群A的每一个疾病期内具有和不具有复发的患者数目可能不足以证明GPS和存活间的独立关联性。在群B中，低GPS表达和淋巴侵入在多变量分析中仍是独立预测因子，这表明GPS可能改善了同一疾病阶段CRC患者结果的预测。不奇怪的是，***和远端器官牵涉的存在是结果的最有力预测因素，因为这些是肿瘤转移的直接现象。
分别在18％和27％群A患者中使用的放疗或化疗治疗是本研究中的可能致混淆因素。理论上，改善的存活期可能反映了快速增生肿瘤对癌症治疗更好的反应，该存活期与增加的GPS表达相关的(53)，(54)。然而，在治疗和GPS表达间未发现关联性。此外，在群B中没有患者接受辅助治疗，这表明GPS和存活期间的关联性独立于治疗。应当注意，该研究并非设计用于研究肿瘤增生和对化疗或放疗反应间的关系。
样本大小也可解释本研究中临床病理变量和存活期间与Ki-67PI缺乏关联性。如上所述，其他对Ki-67和CRC结果的研究已经报道了不一致的发现。然而，在三个具有最大样本大小的其他CRC研究中，低Ki-67PI与最差预后相关(27)，(29)，(30)。我们通过应用GPS获得了同样结论，但基于小得多的样本大小。因此，多基因表达分析是比Ki-67PI更灵敏的评估增生和预后间关系的工具。
仍需进一步研究隐藏在具有低GPS的肿瘤的不利预后的生物学原因。可能的潜在导致低GPS肿瘤中较差临床结果的机理包括：(i)对快速增生肿瘤的更有效免疫反应；(ii)可能导致肿瘤细胞对凋亡更具抗性并增加侵入但也扰乱平稳复制机制的较高水平遗传损伤；(iii)增加数目的类似于正常干细胞的缓慢***但具有高转移潜能的肿瘤干细胞；及(iv)较高比例的具有高增生率但相对良好预后的微卫星不稳定肿瘤。
总之，本发明澄清了先前关于细胞增生在结直肠癌预后中角色的相互冲突的结果。使用CRC细胞系开发GPS并已经应用到两个独立的患者群。据发现，CRC中生长相关基因低表达与较晚肿瘤期(群A)和同一分期中不良临床结果(群B)相关。显示多基因表达分析是比建立已久的增生标志物Ki-67更有力的预测结果指示因子。对于未来研究，它将有利于确定CRC不同于其他普通上皮癌如乳腺癌和肺癌的原因(例如关于Ki-67)。这可能提供了对重要的潜在生物学机理的洞察。从实用的观点来看，将给定病理期内复发风险进行分类的能力使辅助治疗更精确地靶向成为可能。因此，可将GPS表达用作鉴定处于复发和死于结直肠癌高风险患者的传统分期方法的辅助方法。
上面的说明书中提及的所有出版物和专利通过并入本文作为参考。
在前述说明书中已经提及了具有已知等同物的整数或成分，这样的等同物在此并入本文，就如同单独进行过陈述一样。
虽然通过举例并参照其可能的实施方案对本发明进行了描述，但是应当理解，可以进行改进和/或改变而不偏离本发明的范围。
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Claims (45)

1.确定患者中胃肠癌进展的预后标签，其包含选自表A、表B、表C或表D的一种或更多种基因。
2.根据权利要求1所述的标签，其中所述标签包含选自CDC2、MCM6、RPA3、MCM7、PCNA、G22P1、KPNA2、ANLN、APG7L、TOPK、GMNN、RRM1、CDC45L、MAD2L1、RAN、DUT、RRM2、CDK7、MLH3、SMC4L1、CSPG6、POLD2、POLE2、BCCIP、Pfs2、TREX1、BUB3、FEN1、DRF1、PREI3、CCNE1、RPA1、POLE3、RFC4、MCM3、CHEK1、CCND1和CDC37中任何一种的一种或更多种基因。
3.预测不具有胃肠癌复发的胃肠癌患者长期存活的可能性的方法，其包含测定获自患者的胃肠道样品中的一种或更多种预后RNA转录物或其表达产物的表达水平，用胃肠癌组织样品中所有RNA转录物或其产物或参照组RNA转录物或其表达产物的表达水平进行标准化；
其中预后RNA转录物是选自表A、表B、表C或表D的一种或更多种基因的转录物；及
建立不具有胃肠癌复发的长期存活可能性。
4.根据权利要求3所述的方法，其中至少一个预后RNA转录物或其表达产物选自CDC2、MCM6、RPA3、MCM7、PCNA、G22P1、KPNA2、ANLN、APG7L、TOPK、GMNN、RRM1、CDC45L、MAD2L1、RAN、DUT、RRM2、CDK7、MLH3、SMC4L1、CSPG6、POLD2、POLE2、BCCIP、Pfs2、TREX1、BUB3、FEN1、DRF1、PREI3、CCNE1、RPA1、POLE3、RFC4、MCM3、CHEK1、CCND1和CDC37的任何一种。
5.根据权利要求3或权利要求4的方法，其包含测定至少2种、至少5种、至少10种或至少15种预后RNA转录物或其表达产物的表达水平。
6.根据权利要求3到5任一项所述的方法，其中一种或更多种预后RNA转录物或其表达产物增加的表达指示了不具有胃肠癌复发的长期存活可能性的增加。
7.根据权利要求3到5任一项所述的方法，其中预测模型被应用于建立不具有胃肠癌复发的长期存活可能性，所述模型通过对复发和非复发肿瘤样品中预测标签的表达水平应用预测方法而建立。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述预测方法选自线性模型、支持向量机、神经网络、分类回归树、集成学习方法、线性判别分析、近邻方法、贝叶斯网络和独立成分分析。
9.根据权利要求3到8任一项所述的方法，其中胃肠癌是胃癌或结直肠癌。
10.根据权利要求3到9任一项所述的方法，其中测定一种或更多种预后RNA转录物的表达水平。
11.根据权利要求3到10任一项所述的方法，其中从患者的固定的蜡包埋的胃肠癌组织样本分离RNA。
12.根据权利要求3到10任一项所述的方法，其中从核芯针活检组织或细针抽吸细胞分离RNA。
13.包含杂交到选自表A、表B、表C或表D的两种或更多种基因的多核苷酸的阵列。
14.根据权利要求13所述的阵列，其包含杂交到下述基因的两种或更多种的多核苷酸：CDC2、MCM6、RPA3、MCM7、PCNA、G22P1、KPNA2、ANLN、APG7L、TOPK、GMNN、RRM1、CDC45L、MAD2L1、RAN、DUT、RRM2、CDK7、MLH3、SMC4L1、CSPG6、POLD2、POLE2、BCCIP、Pfs2、TREX1、BUB3、FEN1、DRF1、PREI3、CCNE1、RPA1、POLE3、RFC4、MCM3、CHEK1、CCND1和CDC37。
15.根据权利要求13或权利要求14所述的阵列，其包含杂交到至少3、至少5、至少10或至少15种所述基因的多核苷酸。
16.根据权利要求13所述的阵列，其包含杂交到下述基因的多核苷酸：CDC2、MCM6、RPA3、MCM7、PCNA、G22P1、KPNA2、ANLN、APG7L、TOPK、GMNN、RRM1、CDC45L、MAD2L1、RAN、DUT、RRM2、CDK7、MLH3、SMC4L1、CSPG6、POLD2、POLE2、BCCIP、Pfs2、TREX1、BUB3、FEN1、DRF1、PREI3、CCNE1、RPA1、POLE3、RFC4、MCM3、CHEK1、CCND1和CDC37。
17.根据权利要求13到16任一项所述的阵列，其中多核苷酸是cDNA。
18.根据权利要求17所述的阵列，其中cDNA长大约500到5000个碱基。
19.根据权利要求13到16任一项所述的阵列，其中多核苷酸是寡核苷酸。
20.根据权利要求19所述的阵列，其中寡核苷酸长大约20到80个碱基。
21.根据权利要求13到20任一项所述的阵列，其中固体表面是玻璃。
22.预测诊断患有胃肠癌的患者无胃肠癌复发的长期存活可能性的方法，其包含下述步骤：
(1)测定胃肠癌组织样品中选自表A、表B、表C或表D的一种或多种基因的RNA转录物或表达产物的表达水平，所述样品获自患者，用胃肠癌组织样品中所有RNA转录物或其产物或参照组RNA转录物或其表达产物的表达水平进行标准化；
(2)将步骤(1)中获得的数据进行统计分析；及
(3)确定长期存活可能性是增加还是减少；
并建立无胃肠癌复发的长期存活可能性。
23.根据权利要求22所述的方法，其中至少一种预后RNA转录物或其表达产物选自CDC2、MCM6、RPA3、MCM7、PCNA、G22P1、KPNA2、ANLN、APG7L、TOPK、GMNN、RRM1、CDC45L、MAD2L1、RAN、DUT、RRM2、CDK7、MLH3、SMC4L1、CSPG6、POLD2、POLE2、BCCIP、Pfs2、TREX1、BUB3、FEN1、DRF1、PREI3、CCNE1、RPA1、POLE3、RFC4、MCM3、CHEK1、CCND1和CDC37的任何一种。
24.根据权利要求22或权利要求23所述的方法，其中通过使用Cox比例风险模型进行统计分析。
25.为癌症患者制作个体化基因组学谱的方法，其包含步骤：(a)将从获得自患者的胃肠组织抽提的RNA进行基因表达分析；(b)测定选自列于表A、表B、表C或表D任一种的胃肠癌基因集的一种或更多种基因的表达水平，其中用一种对照基因或多种对照基因将表达水平标准化，及可选地，与胃肠癌参照组织集中发现的量进行比较；及(c)创立总结了通过基因表达分析获得的数据的报告。
25、根据权利要求24所述的方法，其中胃肠组织包括胃肠癌细胞。
26.根据权利要求24所述的方法，其中从固定的石蜡包埋的活检样品获取胃肠组织。
27.根据权利要求26所述的方法，其中RNA被片段化。
28.根据权利要求22到27任一项所述的方法，其中所述报告包括患者长期存活可能性的预测。
29.根据权利要求22到29任一项所述的方法，其中报告包括患者治疗方法的建议。
30.一种预后方法，其包含：(a)对样品的至少一种基因的RAN转录物或其产物的水平进行定量分析，所述样品包含胃肠癌细胞且获得自患者，所述基因选自表A、表B、表C或表D的任一种，及(b)如果一种或多种基因或其产物的标准化表达水平升高到高于定义的表达阈值则鉴定患者可能具有无胃肠癌复发的长期存活可能性。
31.根据权利要求30所述的方法，其中至少一种预后RNA转录物或其表达产物选自CDC2、MCM6、RPA3、MCM7、PCNA、G22P1、KPNA2、ANLN、APG7L、TOPK、GMNN、RRM1、CDC45L、MAD2L1、RAN、DUT、RRM2、CDK7、MLH3、SMC4L1、CSPG6、POLD2、POLE2、BCCIP、Pfs2、TREX1、BUB3、FEN1、DRF1、PREI3、CCNE1、RPA1、POLE3、RFC4、MCM3、CHEK1、CCND1和CDC37的任何一个。
32.根据权利要求30或31所述的方法，其中将基因的RNA转录物水平相对于两种或更多种持家基因的平均RNA转录物或产物水平进行标准化。
33.根据权利要求32所述的方法，其中持家基因选自甘油醛-3-磷酸-脱氢酶(GAPDH)、CypI、清蛋白、肌动蛋白、微管蛋白、亲环蛋白次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶(HRPT)、L32、28S和185。
34.根据权利要求30到33任一项所述的方法，其中对样品的基因进行全局基因表达分析，所述基因为存在的高于检测限的所有基因。
35.根据权利要求30到34任一项所述的方法，其中基因的RNA转录物水平相对于所有测试的基因或其子集的平均RNA转录物或产物信号进行标准化。
36.根据权利要求30到35任一项所述的方法，其中利用定量RT-PCR测定RNA转录物水平，且信号是Ct值。
37.根据权利要求35所述的方法，其中测试基因包括至少50或至少100种癌症相关基因。
38.根据权利要求30到37任一项所述的方法，其中患者是人。
39.根据权利要求30到38任一项所述的方法，其中样品是固定的石蜡包埋组织(FPET)样品或新鲜或冷冻的组织样品。
40.根据权利要求30到38任一项所述的方法，其中样品是来源于细针活检、核芯针活检或其他类型活检的组织样品。
41.根据权利要求30到40任一项所述的方法，其中利用定量RT-PCR进行定量分析。
42.根据权利要求30到40任一项所述的方法，其中通过定量基因的产物进行定量分析。
43.根据权利要求30到40任一项所述的方法，其中通过免疫组织化学或蛋白质组学技术定量产物。
44.根据权利要求30到43任一项所述的方法，进一步包含制作报告的步骤，所述报告指示患者具有增加的无胃肠癌复发的长期存活可能性。
45.一种试剂盒，其包含下述成分的一种或多种：(1)抽提缓冲液/试剂及规程；(2)反转录缓冲液/试剂及规程；及(3)适于进行权利要求3、25和30任一项所述方法的定量RT-PCR缓冲液/试剂及规程。
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