ES2537403T3 - Método para usar la expresión génica para determinar el pronóstico de cáncer de próstata - Google Patents
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Abstract
Método para determinar una probabilidad de recidiva de cáncer en un paciente con cáncer de próstata, que comprende: medir un nivel de expresión de GSTM2 en una muestra biológica que comprende tejido prostático obtenido del paciente, predecir una probabilidad de recidiva de cáncer para el paciente; en el que un nivel aumentado de expresión de GSTM2 se asocia negativamente con un riesgo aumentado de recidiva.
Description
Método para usar la expresión génica para determinar el pronóstico de cáncer de próstata
La presente divulgación se refiere a ensayos de diagnóstico molecular que proporcionan información referente a métodos para usar perfiles de expresión génica para determinar información de pronóstico para pacientes con cáncer. Específicamente, la presente divulgación proporciona genes y microARN, cuyos niveles de expresión
10 pueden usarse para determinar la probabilidad de que un paciente con cáncer de próstata experimente una recidiva del cáncer local o distante.
15 El cáncer de próstata es el tumor maligno sólido más común en hombres y la segunda causa más común de muerte relacionada con cáncer en América del Norte y la Unión Europea (UE).
En 2008, se les diagnosticó cáncer de próstata a más de 180.000 pacientes solo en los Estados Unidos y casi
20 cáncer de próstata, y aparece en todos los grupos raciales que se han estudiado. Con el envejecimiento de la población estadounidense, se prevé que la incidencia anual de cáncer de próstata se duplicará hacia el año 2025 hasta casi 400.000 casos al año.
Desde la introducción del examen de antígeno prostático específico (PSA) en la década de 1990, la proporción de
25 pacientes que presentan enfermedad clínicamente evidente ha descendido drásticamente de manera que los pacientes clasificados como de “bajo riesgo” constituyen ahora la mitad de los nuevos diagnósticos hoy en día. Se usa el PSA como marcador tumoral para determinar la presencia de cáncer de próstata ya que niveles de PSA altos están asociados con cáncer de próstata. A pesar de una proporción creciente de pacientes con cáncer de próstata localizado que presentan características de bajo riesgo tales como enfermedad en estadio bajo (T1), más del 90%
30 de los pacientes en EE.UU. se someten todavía a terapia definitiva, incluyendo prostatectomía o radiación. Sólo aproximadamente un 15% de estos pacientes desarrollarían enfermedad metastásica y morirían por su cáncer de próstata, incluso en ausencia de terapia definitiva. A. Bill-Axelson, et al., J Nat’1 Cancer Inst. 100(16):1144-1154 (2008). Por tanto, la mayoría de los pacientes con cáncer de próstata están siendo sobretratados.
35 Las estimaciones de riesgo de recidiva y las decisiones de tratamiento en cáncer de próstata se basan en la actualidad principalmente en los niveles de PSA y/o el estadio tumoral. El documento WO 2010/056993 (A2) describe el uso de marcadores de expresión génica para evaluar la recidiva y el potencial metastásico del cáncer de próstata. Aunque se ha demostrado que el estadio tumoral tiene una asociación significativa con el desenlace suficiente como para incluirse en informes de patología, la declaración de consenso del College of American
40 Pathologists indicó que existen variaciones en el enfoque para la adquisición, la interpretación, la notificación y el análisis de esta información. C. Compton, et al., Arch Pathol Lab Med 124:979-992 (2000). Como consecuencia, se ha criticado que los métodos de estadificación patológica existentes carecen de reproducibilidad y por tanto pueden proporcionar estimaciones imprecisas del riesgo de pacientes individuales.
Esta solicitud da a conocer ensayos moleculares que implican la medición del/de los nivel(es) de expresión de uno o más genes, subconjuntos de genes, microARN o uno o más microARN en combinación con uno o más genes o subconjuntos de genes, a partir de una muestra biológica obtenida de un paciente con cáncer de próstata, y el
50 análisis de los niveles de expresión medidos para proporcionar información referente a la probabilidad de recidiva del cáncer. Por ejemplo, la probabilidad de recidiva del cáncer podría describirse en cuanto a una puntuación basada en intervalo libre de recidiva clínica o bioquímica.
Además, esta solicitud da a conocer ensayos moleculares que implican la medición del/de los nivel(es) de expresión
55 de uno o más genes, subconjuntos de genes, microARN o uno o más microARN en combinación con uno o más genes o subconjuntos de genes, a partir de una muestra biológica obtenida para identificar una clasificación de riesgo para un paciente con cáncer de próstata. Por ejemplo, los pacientes pueden estratificarse usando el/los nivel(es) de expresión de uno o más genes o microARN asociados, positiva o negativamente, con recidiva del cáncer o muerte por cáncer, o con un factor pronóstico. En una realización a modo de ejemplo, el factor pronóstico
60 es el patrón de Gleason.
La muestra biológica puede obtenerse a partir de métodos convencionales, incluyendo cirugía, biopsia o fluidos corporales. Puede comprender tejido tumoral o células cancerosas y, en algunos casos, tejido histológicamente normal, por ejemplo, tejido histológicamente normal adyacente al tejido tumoral. En realizaciones a modo de
65 ejemplo, la muestra biológica es positiva o negativa para una fusión de TMPRSS2.
En realizaciones a modo de ejemplo, se usan el/los nivel(es) de expresión de uno o más genes y/o microARN que están asociados, positiva o negativamente, con un desenlace clínico particular en cáncer de próstata para determinar el pronóstico y la terapia apropiada. Los genes dados a conocer en el presente documento pueden usarse solos o dispuestos en subconjuntos de genes funcionales, tales como de adhesión/migración celular,
5 respuesta al estrés inmediata-inicial y asociados a la matriz extracelular. Cada subconjunto de genes comprende los genes dados a conocer en el presente documento, así como genes que se coexpresan con uno o más de los genes dados a conocer. El cálculo puede realizarse en un ordenador, programado para ejecutar el análisis de expresión génica. Los microARN dados a conocer en el presente documento también pueden usarse solos o en combinación con uno cualquiera o más de los microARN y/o genes dados a conocer.
En realizaciones a modo de ejemplo, el ensayo molecular puede implicar niveles de expresión para al menos dos genes. Los genes, o subconjuntos de genes, pueden ponderarse según su fuerza de asociación con el pronóstico o microentorno tumoral. En otra realización a modo de ejemplo, el ensayo molecular puede implicar niveles de expresión de al menos un gen y al menos un microARN. La combinación de gen-microARN puede seleccionarse
15 basándose en la probabilidad de que la combinación de gen-microARN interaccione funcionalmente.
La figura 1 muestra la distribución de evaluaciones clínicas y de patología de la puntuación de Gleason de biopsia, el nivel de PSA inicial y el estadio T clínico.
A menos que se defina otra cosa, los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el
25 mismo significado que entiende comúnmente un experto habitual en la técnica a la que pertenece esta invención. Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 2ª ed., J. Wiley & Sons (Nueva York, NY 1994), y March, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 4ª ed., John Wiley & Sons (Nueva York, NY 1992), proporcionan a un experto en la técnica orientación general para muchos de los términos usados en la presente solicitud.
Los términos “tumor” y “lesión” como se usan en el presente documento se refieren a todo crecimiento y proliferación de células neoplásicas, ya sean malignas o benignas, y a todas las células y tejidos precancerosos y cancerosos. Los expertos en la técnica se darán cuenta de que una muestra de tejido tumoral puede comprender múltiples elementos biológicos, tales como una o más células cancerosas, células parciales o fragmentadas, tumores en
35 diversos estadios, tejido de aspecto histológicamente normal circundante y/o tejido macro o micro-diseccionado.
Los términos “cáncer” y “canceroso” se refieren a o describen el estado fisiológico en mamíferos que se caracteriza normalmente por crecimiento celular no regulado. Los ejemplos de cáncer en la presente divulgación incluyen cáncer del tracto genitourinario, tal como cáncer de próstata.
La “patología” de cáncer incluye todos los fenómenos que ponen en peligro el bienestar del paciente. Esto incluye, sin limitación, crecimiento celular anómalo o incontrolable, metástasis, interferencia con el funcionamiento normal de células vecinas, liberación de citocinas u otros productos de secreción a niveles anómalos, supresión o agravamiento de la respuesta inflamatoria o inmunológica, neoplasia, premalignidad, malignidad, invasión de
45 órganos o tejidos circundantes o distantes, tales como ganglios linfáticos, etc.
Tal como se usa en el presente documento, el término “cáncer de próstata” se usa de manera intercambiable y en su sentido más amplio se refiere a todos los estadios y a todas las formas de cáncer que surgen del tejido de la glándula prostática.
Según el sistema de estadificación de tumor, ganglio, metástasis (TNM) del American Joint Committee on Cancer (AJCC), AJCC Cancer Staging Manual (7ª ed., 2010), los diversos estadios del cáncer de próstata se definen tal como sigue: Tumor: T1: tumor clínicamente no evidente no palpable ni visible mediante obtención de imágenes, T1a: hallazgo histológico casual de tumor en el 5% o menos del tejido resecado, T1b: hallazgo histológico casual de
55 tumor en más del 5% del tejido resecado, T1c: tumor identificado mediante biopsia con aguja; T2: tumor confinado dentro de la próstata, T2a: el tumor afecta a la mitad de un lóbulo o menos, T2b: el tumor afecta a más de la mitad de un lóbulo, pero no a ambos lóbulos, T2c: el tumor afecta a ambos lóbulos; T3: el tumor se extiende a través de la cápsula prostática, T3a: extensión extracapsular (unilateral o bilateral), T3b: el tumor invade la(s) vesícula(s) seminal(es); T4: el tumor se fija a o invade estructura adyacentes distintas de las vesículas seminales (cuello de la vejiga, esfínter externo, recto, músculos elevadores o pared pélvica). Ganglio: N0: sin metástasis en ganglios linfáticos regionales; N1: metástasis en ganglios linfáticos regionales. Metástasis: M0: sin metástasis distante; M1: metástasis distante presente.
El sistema de graduación de Gleason se usa para ayudar a evaluar el pronóstico de hombres con cáncer de
65 próstata. Junto con otros parámetros, se incorpora en una estrategia de estadificación del cáncer de próstata, que predice el pronóstico y ayuda a guiar la terapia. Se da una “puntuación” o “grado” de Gleason al cáncer de próstata
basándose en su aspecto microscópico. Los tumores con una puntuación de Gleason baja normalmente crecen lo suficientemente lento como para que no representen una amenaza significativa para los pacientes durante toda su vida. Estos pacientes se monitorizan (“espera en observación” o “vigilancia activa”) a lo largo del tiempo. Los cánceres con una puntación de Gleason superior son más agresivos y tienen un peor pronóstico, y estos pacientes
5 se tratan generalmente con cirugía (por ejemplo, prostectomía radical) y, en algunos casos, con terapia (por ejemplo, radiación, hormonas, ultrasonidos, quimioterapia). Las puntuaciones (o sumas) de Gleason comprenden grados de los dos patrones tumorales más comunes. Estos patrones se denominan patrones de Gleason 1-5, siendo el patrón 1 el mejor diferenciado. La mayoría tienen una mezcla de patrones. Para obtener un grado o puntuación de Gleason, se añade el patrón dominante al segundo patrón más prevalente para obtener un número entre 2 y 10. Los grados de Gleason incluyen: G1: bien diferenciado (anaplasia ligera) (Gleason 2-4); G2: moderadamente diferenciado (anaplasia moderada) (Gleason 5-6); G3-4: escasamente diferenciado/no diferenciado (anaplasia marcada) (Gleason 7-10).
Agrupaciones de estadios: Estadio I: T1a N0 M0 G1; estadio II: (T1a N0 M0 G2-4) o (T1b, c, T1, T2, N0 M0 cualquier
15 G); estadio III: T3 N0 M0 cualquier G; estadio IV: (T4 N0 M0 cualquier G) o (cualquier T N1 M0 cualquier G) o (cualquier T cualquier N M1 cualquier G).
Tal como se usa en el presente documento, el término “tejido tumoral” se refiere a una muestra biológica que contiene una o más células cancerosas, o una fracción de una o más células cancerosas. Los expertos en la técnica reconocerán que tal muestra biológica puede comprender adicionalmente otros componentes biológicos, tales como células de aspecto histológicamente normal (por ejemplo, adyacentes al tumor), dependiendo del método usado para obtener el tejido tumoral, tal como resección quirúrgica, biopsia o fluidos corporales.
Tal como se usa en el presente documento, el término “grupo de riesgo de AUA” se refiere a las directrices de la
25 American Urological Association (AUA) actualizadas en 2007 para la gestión del cáncer de próstata localizado clínicamente, que usan los médicos para determinar si un paciente está en riesgo bajo, intermedio o alto de recaída bioquímica (PSA) tras terapia local.
Tal como se usa en el presente documento, el término “tejido adyacente (AT)” se refiere a células histológicamente “normales” que son adyacentes a un tumor. Por ejemplo, el perfil de expresión de AT puede estar asociado con supervivencia y recidiva de la enfermedad.
Tal como se usa en el presente documento “tejido prostático no tumoral” se refiere a tejido de aspecto histológicamente normal adyacente a un tumor de próstata.
35 Los factores pronóstico son las variables relacionadas con la historia natural de cáncer, que influyen en las tasas de recidiva y el desenlace de pacientes una vez que han desarrollado cáncer. Los parámetros clínicos que se han asociado con un peor pronóstico incluyen, por ejemplo, aumento del estadio tumoral, nivel de PSA en la presentación y grado o patrón de Gleason. Los factores pronóstico se usan frecuentemente para clasificar pacientes en subgrupos con diferentes riesgos de recaída iniciales.
El término “pronóstico” se usa en el presente documento para referirse a la probabilidad de que un paciente con cáncer tenga una progresión o muerte atribuible al cáncer, incluyendo recidiva, diseminación metastásica y resistencia farmacológica, de una enfermedad neoplásica, tal como cáncer de próstata. Por ejemplo, un “buen
45 pronóstico” incluiría supervivencia a largo plazo sin recidiva y un “mal pronóstico” incluiría recidiva del cáncer.
Tal como se usa en el presente documento, el término “nivel de expresión” tal como se aplica a un gen se refiere al nivel normalizado de un producto génico, por ejemplo el valor normalizado determinado para el nivel de expresión de ARN de un gen o para el nivel de expresión de polipéptido de un gen.
El término “producto génico” o “producto de expresión” se usa en el presente documento para referirse a los productos de transcripción (transcritos) de ARN (ácido ribonucleico) del gen, incluyendo ARNm, y los productos de traducción de polipéptido de tales transcritos de ARN. Un producto génico puede ser, por ejemplo, un ARN no sometido a corte y empalme, un ARNm, un ARNm variante de corte y empalme, un microARN, un ARN fragmentado,
55 un polipéptido, un polipéptido modificado postraduccionalmente, un polipéptido variante de corte y empalme, etc.
El término “transcrito de ARN” tal como se usa en el presente documento se refiere a los productos de transcripción de ARN de un gen, incluyendo, por ejemplo, ARNm, un ARN no sometido a corte y empalme, un ARNm variante de corte y empalme, un microARN y un ARN fragmentado.
El término “microARN” se usa en el presente documento para referirse a un ARN pequeño, no codificante, monocatenario ARN de ∼18 -25 nucleótidos que puede regular la expresión génica. Por ejemplo, cuando está asociado con el complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC), el complejo se une a dianas de ARNm específicas y provoca la represión de la traducción o la escisión de estas secuencias de ARNm.
65 A menos que se indique otra cosa, cada nombre de gen usado en el presente documento corresponde al símbolo
oficial asignado al gen y proporcionado por Entrez Gene (URL: www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez) en la fecha de presentación de esta solicitud.
Los términos “correlacionado” y “asociado” se usan de manera intercambiable en el presente documento para
5 referirse a la asociación entre dos mediciones (o entidades medidas). La divulgación proporciona genes, subconjuntos de genes, microARN o microARN en combinación con genes o subconjuntos de genes, cuyos niveles de expresión están asociados con el estadio tumoral. Por ejemplo, el nivel de expresión aumentado de un gen o microARN puede estar correlacionado positivamente (asociado positivamente) con un buen pronóstico o pronóstico positivo. Una correlación positiva de este tipo puede demostrarse estadísticamente de diversos modos, por ejemplo por una razón de riesgo de recidiva del cáncer inferior a uno. En otro ejemplo, el nivel de expresión aumentado de un gen o microARN puede estar correlacionado negativamente (asociado negativamente) con un buen pronóstico o pronóstico positivo. En ese caso, por ejemplo, el paciente puede experimentar una recidiva del cáncer.
Los términos “buen pronóstico” o “pronóstico positivo” tal como se usa en el presente documento se refieren a un
15 desenlace clínico beneficioso, tal como supervivencia a largo plazo sin recidiva. Los términos “mal pronóstico” o “pronóstico negativo” como se usan en el presente documento se refieren a un desenlace clínico negativo, tal como recidiva del cáncer.
El término “clasificación de riesgo” significa una agrupación de sujetos por el nivel de riesgo (o probabilidad) de que el sujeto experimente un desenlace clínico particular. Un sujeto puede clasificarse en un grupo de riesgo o clasificarse en un nivel de riesgo basándose en los métodos de la presente divulgación, por ejemplo riesgo alto, medio o bajo. Un “grupo de riesgo” es un grupo de sujetos o individuos con un nivel de riesgo similar para un desenlace clínico particular.
25 El término supervivencia “a largo plazo” se usa en el presente documento para referirse a supervivencia durante un periodo de tiempo particular, por ejemplo, durante al menos 5 años, o durante al menos 10 años.
El término “recidiva” se usa en el presente documento para referirse a recidiva local o distante (es decir, metástasis) de cáncer. Por ejemplo, el cáncer de próstata puede experimentar recidiva localmente en el tejido próximo a la próstata o en las vesículas seminales. El cáncer también puede afectar a los ganglios linfáticos circundantes en la pelvis o los ganglios linfáticos fuera de esta zona. El cáncer de próstata también puede diseminarse a tejidos próximos a la próstata, tales como músculos pélvicos, huesos u otros órganos. La recidiva puede determinarse mediante recidiva clínica detectada mediante, por ejemplo, estudio de obtención de imágenes o biopsia, o recidiva bioquímica detectada mediante, por ejemplo, seguimiento sostenido de los niveles de antígeno prostático específico
35 (PSA) ≥ 0,4 ng/ml o el inicio de la terapia de recuperación como resultado de un nivel de PSA creciente.
El término “intervalo libre de recidiva clínica (ILRc)” se usa en el presente documento como el tiempo (en meses) desde la cirugía hasta la primera recidiva clínica o muerte debido a recidiva clínica de cáncer de próstata. Las pérdidas debidas a seguimiento incompleto, otros cánceres primarios o muerte antes de la recidiva clínica se consideran acontecimientos de censura; cuando se producen, la única información conocida es que hasta el tiempo de censura, no se ha producido recidiva clínica en este sujeto. Las recidivas bioquímicas se ignoran para los fines de calcular el ILRc.
El término “intervalo libre de recidiva bioquímica (ILRb)” se usa en el presente documento para referirse al tiempo
45 (en meses) desde la cirugía hasta la primera recidiva bioquímica de cáncer de próstata. Las recidivas clínicas, pérdidas debidas a seguimiento incompleto, otros cánceres primarios o muerte antes de la recidiva bioquímica se consideran acontecimientos de censura.
El término “supervivencia global (SG)” se usa en el presente documento para referirse al tiempo (en meses) desde la cirugía hasta la muerte por cualquier causa. Las pérdidas debidas a seguimiento incompleto se consideran acontecimientos de censura. La recidiva bioquímica y recidiva clínica se ignoran para los fines de calcular la SG.
El término “supervivencia específica a cáncer de próstata (SECP)” se usa en el presente documento para describir el tiempo (en años) desde la cirugía hasta la muerte por cáncer de próstata. Las pérdidas debidas a seguimiento
55 incompleto o muertes por otras causas se consideran acontecimientos de censura. La recidiva clínica y recidiva bioquímica se ignoran para los fines de calcular la SECP.
El término “aumento del grado” o “aumento del estadio” tal como se usa en el presente documento se refiere a un cambio en el grado de Gleason desde 3+3 en el momento de la biopsia hasta 3+4 o mayor en el momento de la prostatectomía radical (PR), o de grado de Gleason 3+4 en el momento de la biopsia a 4+3 o mayor en el momento de la PR, o implicación de la vesícula seminal (IVS) o implicación extracapsular (IEC) en el momento de la PR.
En la práctica, el cálculo de las medidas enumeradas anteriormente puede variar de un estudio a otro dependiendo de la definición de acontecimientos que va a considerarse que están censurados.
65 El término “microalineamiento” se refiere a una disposición ordenada de elementos de alineamiento hibridables, por
ejemplo sondas de oligonucleótido o polinucleótido, sobre un sustrato.
El término “polinucleótido” se refiere generalmente a cualquier polirribonucleótido o polidesoxirribonucleótido, que puede ser ARN o ADN no modificado o ARN o ADN modificado. Por tanto, por ejemplo, los polinucleótidos tal como 5 se define en el presente documento incluyen, sin limitación, ADN mono y bicatenario, ADN que incluye regiones mono y bicatenarias, ARN mono y bicatenario y ARN que incluye regiones mono y bicatenarias, moléculas híbridas que comprenden ADN y ARN que pueden ser monocatenarias o, más normalmente, bicatenarias o incluyen regiones mono y bicatenarias. Además, el término “polinucleótido” tal como se usa en el presente documento se refiere a regiones tricatenarias que comprenden ARN o ADN o tanto ARN como ADN. Las hebras en tales regiones pueden ser de la misma molécula o de moléculas diferentes. Las regiones pueden incluir todas de una o más de las moléculas, pero más normalmente implican sólo una región de algunas de las moléculas. Una de las moléculas de una región de triple hélice es a menudo un oligonucleótido. El término “polinucleótido” incluye específicamente ADNc. El término incluye ADN (incluyendo ADNc) y ARN que contienen una o más bases modificadas. Por tanto, ADN o ARN con estructuras principales modificadas para mejorar la estabilidad o por otros motivos, son
15 “polinucleótidos” tal como está previsto ese término en el presente documento. Además, dentro del término “polinucleótidos” tal como se define en el presente documento se incluyen ADN o ARN que comprenden bases poco comunes, tales como inosina, o bases modificadas, tales como bases tritiadas. En general, el término “polinucleótido” abarca todas las formas química, enzimática y/o metabólicamente modificadas de polinucleótidos no modificados, así como las formas químicas de ADN y ARN características de virus y células, incluyendo células sencillas y complejas.
El término “oligonucleótido” se refiere a un polinucleótido relativamente corto, que incluye, sin limitación, desoxirribonucleótidos monocatenarios, ribonucleótidos mono o bicatenarios, híbridos de ARNr-ADN y ADN bicatenarios. Los oligonucleótidos, tales como oligonucleótidos de sonda de ADN monocatenarios, se sintetizan a
25 menudo mediante métodos químicos, por ejemplo usando sintetizadores de oligonucleótidos automatizados que están disponibles comercialmente. Sin embargo, pueden prepararse oligonucleótidos mediante una variedad de otros métodos, incluyendo técnicas mediadas por ADN recombinante in vitro y mediante expresión de ADN en células y organismos.
El término “Ct” tal como se usa en el presente documento se refiere a ciclo umbral, el número de ciclo en una reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR) en que la fluorescencia generada dentro de un pocillo de reacción supera el umbral definido, es decir el punto durante la reacción en que se ha acumulado un número suficiente de amplicones para cumplir con el umbral definido.
35 El término “Cp” tal como se usa en el presente documento se refiere a “punto de cruce”. El valor de Cp se calcula determinando las segundas derivadas de las curvas de amplificación de qPCR completas y su valor máximo. El valor de Cp representa el ciclo en que el aumento de fluorescencia es máximo y en el que comienza la fase logarítmica de una PCR.
Los términos “obtención de umbral” o “umbralización” se refieren a un procedimiento usado para explicar las relaciones no lineales entre las mediciones de la expresión génica y la respuesta clínica así como para reducir adicionalmente la variación en puntuaciones de pacientes notificadas. Cuando se aplica la umbralización, todas las mediciones por debajo o por encima de un umbral se fijan a ese valor umbral. La relación no lineal entre la expresión génica y el desenlace podría examinarse usando alisadores o splines cúbicos para modelar la expresión génica en
45 regresión de PH de Cox en intervalo libre de recidiva o regresión logística en estado de recidiva. D. Cox, Journal of the Royal Statistical Society, Series B 34:187-220 (1972). La variación en puntuaciones de paciente notificadas podría examinarse como una función de la variabilidad en la expresión génica en el límite de cuantificación y/o detección para un gen particular.
Tal como se usa el presente documento, el término “amplicón”, se refiere a fragmentos de ADN que se han sintetizado usando técnicas de amplificación, tales como reacciones en cadena de la polimerasa (PCR) y reacciones en cadena de la ligasa.
La “rigurosidad” de las reacciones de hibridación puede determinarse fácilmente por un experto habitual en la
55 técnica, y generalmente es un cálculo empírico dependiente de la longitud de la sonda, la temperatura de lavado y la concentración de sal. En general, sondas más largas requieren temperaturas superiores para lograr un apareamiento apropiado, mientras que sondas más cortas necesitan temperaturas inferiores. La hibridación depende generalmente de la capacidad del ADN desnaturalizado para volver a aparearse cuando están presentes hebras complementarias en un entorno por debajo de su temperatura de fusión. Cuando mayor es el grado de homología deseada entre la sonda y la secuencia hibridable, mayor es la temperatura relativa que puede usarse. Como resultado, se deduce que temperaturas relativas superiores tenderían a hacer que las condiciones de reacción fuesen más rigurosas, que mientras que temperaturas inferiores las harían menos rigurosas. Para detalles adicionales y una explicación de la rigurosidad de reacciones de hibridación, véase Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (Wiley Interscience Publishers, 1995).
65 “Condiciones rigurosas” o “condiciones de rigurosidad alta”, tal como se define en el presente documento,
normalmente: (1) emplean una baja fuerza iónica y una alta temperatura para el lavado, por ejemplo cloruro de sodio 0,015 M/citrato de sodio 0,0015 M/dodecilsulfato de sodio al 0,1% a 50ºC; (2) emplean durante la hibridación un agente desnaturalizante, tal como formamida, por ejemplo, formamida al 50% (v/v) con albúmina sérica bovina al 0,1%/Ficoll al 0,1%/polivinilpirrolidona al 0,1%/tampón fosfato de sodio 50 mM a pH 6,5 con cloruro de sodio
5 750 mM, citrato de sodio 75 mM a 42ºC; o (3) emplean formamida al 50%, 5 x SSC (NaCl 0,75 M, citrato de sodio 0,075 M), fosfato de sodio 50 mM (pH 6,8), pirofosfato de sodio al 0,1%, solución de Denhardt 5 x, ADN de esperma de salmón sonicado (50 µg/ml), SDS al 0,1% y sulfato de dextrano al 10% a 42ºC, con lavados a 42ºC en SSC 0,2 x (cloruro de sodio/citrato de sodio) y formamida al 50%, seguido por un lavado de alta rigurosidad que consiste en EDTA que contiene SSC 0,1 x a 55ºC.
Pueden identificarse “condiciones moderadamente rigurosas” tal como se describe por Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Nueva York: Cold Spring Harbor Press, 1989, e incluyen el uso de una disolución de lavado y condiciones de hibridación (por ejemplo, temperatura, fuerza iónica y % de SDS) menos rigurosas que las descritas anteriormente. Un ejemplo de condiciones moderadamente rigurosas es incubación durante la noche a
15 37ºC en una disolución que comprende: formamida al 20%, SSC 5 x (NaCl 150 mM, citrato de trisodio 15 mM), fosfato de sodio 50 mM (pH 7,6), solución de Denhardt 5 x, sulfato de dextrano al 10% y ADN de esperma de salmón fragmentado desnaturalizado 20 mg/ml, seguido por lavado de los filtros en SSC 1 x a aproximadamente 37-500ºC. El experto en la técnica reconocerá cómo ajustar la temperatura, fuerza iónica, etc. según sea necesario para adaptarse a factores tales como longitud de la sonda y similares.
Los términos “corte y empalme” y “corte y empalme de ARN” se usan de manera intercambiable y se refieren a procesamiento de ARN para eliminar intrones y juntar exones para producir ARNm maduro con una secuencia codificante continua que se desplaza al citoplasma de una célula eucariota.
25 Los términos “coexpresar” y “coexpresado”, como se usan en el presente documento, se refieren a una correlación estadística entre las cantidades de diferentes secuencias de transcritos a través de una población de diferentes pacientes. La coexpresión por parejas puede calcularse mediante diversos métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, calculando los coeficientes de correlación de Pearson o los coeficientes de correlación de Spearman. También pueden identificarse conjuntos de genes coexpresados usando la teoría de grafos. Puede calcularse un análisis de coexpresión usando datos de expresión normalizados. Se dice que un gen se coexpresa con un gen particular dado a conocer cuando el nivel de expresión del gen presenta un coeficiente de correlación de Pearson mayor de o igual a 0,6.
Un “sistema basado en ordenador” se refiere a un sistema de hardware, software y medio de almacenamiento de
35 datos usado para analizar la información. El hardware mínimo de un sistema basado en ordenador de pacientes comprende una unidad de procesamiento central (CPU), y hardware para la introducción de datos, la salida de datos (por ejemplo, una pantalla) y el almacenamiento de datos. Un experto habitual en la técnica puede apreciar fácilmente que cualquier sistema basado en ordenador disponible actualmente y/o componentes del mismo es adecuado para su uso en relación con los métodos de la presente divulgación. El medio de almacenamiento de datos puede comprender cualquier producto fabricado que comprenda un registro de la presente información tal como se describió anteriormente, o un dispositivo de acceso a memoria al que puede acceder un producto fabricado de este tipo.
“Registrar” datos, programación u otra información en un medio legible por ordenador se refiere a un proceso para
45 almacenar información, usando cualquiera de tales métodos conocidos en la técnica. Puede elegirse cualquier estructura de almacenamiento de datos conveniente, basada en los medios usados para acceder a la información almacenada. Puede usarse una variedad de programas y formatos de procesamiento de datos para el almacenamiento, por ejemplo archivo de texto de procesamiento de textos, formato de base de datos, etc.
Un “procesador” o “medio informático” hace referencia a cualquier combinación de hardware y/o software que realizará las funciones requeridas del mismo. Por ejemplo, un procesador adecuado puede ser un microprocesador digital programable tal como uno disponible en forma de un controlador electrónico, procesador central, servidor u ordenador personal (de sobremesa o portátil). Cuando el procesador es programable, puede comunicarse la programación adecuada desde una ubicación remota al procesador, o guardarse previamente en un producto de
55 programa informático (tal como un medio de almacenamiento legible por ordenador portátil o fijo, ya sea magnético, óptico o basado en dispositivo en estado sólido). Por ejemplo, un medio magnético o disco óptico puede portar la programación, y puede leerse por un lector adecuado que se comunica con cada procesador en su estación correspondiente.
Tal como se usa en el presente documento, los términos “vigilancia activa” y “espera en observación” significan monitorizar estrechamente el estado de un paciente sin administrar ningún tratamiento hasta que aparecen los síntomas o cambian. Por ejemplo, en cáncer de próstata, se usa habitualmente la espera en observación en hombres más ancianos con otros problemas médicos y enfermedad en estadio inicial.
65 Tal como se usa el presente documento, el término “cirugía” se aplica a métodos quirúrgicos emprendidos para la extirpación de tejido canceroso, incluyendo linfadenectomía pélvica, prostatectomía radical, resección transuretral de
próstata (TURP), escisión, disección y biopsia/extirpación del tumor. El tejido o secciones del tumor usados para el análisis de la expresión génica pueden haberse obtenido a partir de cualquiera de estos métodos.
Tal como se usa en el presente documento, el término “terapia” incluye radiación, terapia hormonal, criocirugía, 5 quimioterapia, terapia biológica y ultrasonidos enfocados de alta intensidad.
Tal como se usa en el presente documento, el término “fusión de TMPRSS” y “fusión de TMPRSS2” se usan de manera intercambiable y se refieren a una fusión del gen TMPRSS2 regulado por andrógenos con el oncogén ERG, que se ha demostrado que tiene una asociación significativa con cáncer de próstata. S. Perner, et al., Urologe A. 46(7):754-760 (2007); S.A. Narod, et al., Br J Cancer 99(6):847-851 (2008). Tal como se usa en el presente documento, el estado de fusión de TMPRSS positivo indica que está presente la fusión de TMPRSS en una muestra de tejido, mientras que el estado de fusión de TMPRSS negativo indica que no está presente la fusión de TMPRSS en una muestra de tejido. Los expertos en la técnica reconocerán que hay numerosos modos para determinar el estado de fusión de TMPRSS, tales como PCR en tiempo real, cuantitativa o secuenciación de alto rendimiento.
15 Véase, por ejemplo, K. Mertz, et al., Neoplasis 9(3):200-206 (2007); C. Maher, Nature 458(7234):97-101 (2009).
MÉTODOS DE EXPRESIÓN GÉNICA USANDO GENES, SUBCONJUNTOS DE GENES Y MICROARN
La presente divulgación proporciona ensayos moleculares que implican la medición del/de los nivel(es) de expresión de uno o más genes, subconjuntos de genes, microARN o uno o más microARN en combinación con uno o más genes o subconjuntos de genes, a partir de una muestra biológica obtenida de un paciente con cáncer de próstata, y el análisis de los niveles de expresión medidos para proporcionar información referente a la probabilidad de recidiva del cáncer.
25 La presente divulgación proporciona además métodos para clasificar un tumor de próstata basándose en el/los nivel(es) de expresión de uno o más genes y/o microARN. La divulgación proporciona además genes y/o microARN que están asociados, positiva o negativamente, con un desenlace de pronóstico particular. En realizaciones a modo de ejemplo, los desenlaces clínicos incluyen ILRc e ILRb. En otra realización, los pacientes pueden clasificarse en grupos de riesgo basándose en el/los nivel(es) de expresión de uno o más genes y/o microARN que están asociados, positiva o negativamente, con un factor pronóstico. En una realización a modo de ejemplo, ese factor pronóstico es el patrón de Gleason.
En esta memoria descriptiva se exponen diversos enfoques tecnológicos para la determinación de los niveles de expresión de los genes y microARN dados a conocer, incluyendo, sin limitación, RT-PCR, microalineamientos,
35 secuenciación de alto rendimiento, análisis en serie de la expresión génica (SAGE) y expresión génica digital (DGE), que se comentarán en detalle a continuación. En aspectos particulares, el nivel de expresión de cada gen o microARN puede determinarse en relación con diversas características de los productos de expresión del gen incluyendo exones, intrones, epítopos proteicos y actividad de proteínas.
El/los nivel(es) de expresión de uno o más genes y/o microARN puede(n) medirse en tejido tumoral. Por ejemplo, el tejido tumoral puede obtenerse tras la resección o extirpación quirúrgica del tumor, o mediante biopsia tumoral. El tejido tumoral puede ser o incluir tejido histológicamente “normal”, por ejemplo tejido histológicamente “normal” adyacente a un tumor. El nivel de expresión de genes y/o microARN también puede medirse en células tumorales recuperadas de sitios distantes del tumor, por ejemplo células tumorales circulantes, fluido corporal (por ejemplo,
45 orina, sangre, fracción sanguínea, etc.).
El producto de expresión que se somete a ensayo puede ser, por ejemplo, ARN o un polipéptido. El producto de expresión puede estar fragmentado. Por ejemplo, el ensayo puede usar cebadores que son complementarios a secuencias dianas de un producto de expresión y por tanto podrían medir transcritos completos así como los productos de expresión fragmentados que contienen la secuencia diana. Se proporciona información adicional en la tabla A (insertada en la memoria descriptiva antes de las reivindicaciones).
El producto de expresión de ARN puede someterse a ensayo directamente o mediante detección de un producto de ADNc que resulta de un método de amplificación basado en PCR, por ejemplo, reacción en cadena de la polimerasa
55 con transcripción inversa cuantitativa (qRT-PCR). (Véase por ejemplo la patente estadounidense n.º 7.587.279). El producto de expresión de polipéptido puede someterse a ensayo usando inmunohistoquímica (IHC). Además, también pueden someterse a ensayo productos de expresión tanto de ARN como de polipéptido usando microalineamientos.
UTILIDAD CLÍNICA
El cáncer de próstata se diagnostica actualmente usando un examen rectal digital (DRE) y una prueba de antígeno prostático específico (PSA). Si los resultados de PSA son altos, los pacientes se someterán generalmente a biopsia de tejido prostático. El patólogo revisará las muestras de biopsia para comprobar la presencia de células cancerosas 65 y determinar una puntuación de Gleason. Basándose en la puntuación de Gleason, PSA, el estadio clínico y otros factores, el médico debe tomar una decisión sobre si monitorizar al paciente, o tratar al paciente con cirugía y
terapia.
En la actualidad, la toma de decisiones clínicas en cáncer de próstata en estadio inicial viene determinada por determinados factores clínicos e histopatológicos. Estos incluyen: (1) factores tumorales, tales como estadio clínico
5 (por ejemplo T1, T2), nivel de PSA en la presentación y grado de Gleason, que son factores pronóstico muy fuertes en la determinación del desenlace; y (2) factores del huésped, tales como la edad en el diagnóstico y la comorbilidad. Debido a estos factores, los medios más útiles clínicamente de estratificación de pacientes con enfermedad localizada según el pronóstico han sido a través de estadificación multifactorial, usando el estadio clínico, el nivel de PSA en suero y el grado tumoral (grado de Gleason) conjuntamente. En las directrices de la American Urological Association (AUA) actualizadas en 2007 para la gestión del cáncer de próstata clínicamente localizado, estos parámetros se han agrupado para determinar si un paciente corre un riesgo bajo, intermedio o alto de recaída bioquímica (PSA) tras terapia local. I. Thompson, et al., Guideline for the management of clinically localized prostate cancer, J Urol. 177(6):2106-31 (2007).
15 Aunque tales clasificaciones han demostrado ser útiles en la distinción de pacientes con enfermedad localizada que pueden necesitar terapia adyuvante tras cirugía/radiación, tienen menos capacidad para discriminar entre cánceres indolentes, que no necesitan tratarse con terapia local, y tumores agresivos, que requieren terapia local. De hecho, estos algoritmos son de uso cada vez más limitado para decidir entre gestión conservadora y terapia definitiva porque la mayor parte de cánceres de próstata diagnosticados en la era del examen de PSA se presentan ahora con un estadio clínico T1c y PSA ≤10 ng/ml.
Los pacientes con cáncer de próstata T1 tienen una enfermedad que no es clínicamente evidente sino que se descubre o bien en la resección transuretral de la próstata (TURP, T1a, T1b) o bien en la biopsia realizada debido a un nivel de PSA elevado (> 4 ng/ml, T1c). Aproximadamente el 80% de los casos que se presentaron en 2007 fueron
25 T1 clínicos en el diagnóstico. En un ensayo escandinavo, la SG a los 10 años era del 85% para pacientes con cáncer de próstata en estadio inicial (T1/T2) y puntuación de Gleason ≤ 7, tras prostatectomía radical.
Los pacientes con cáncer de próstata T2 tienen una enfermedad que es clínicamente evidente y está confinada al órgano; los pacientes con tumores T3 tienen una enfermedad que ha penetrado en la cápsula prostática y/o ha invadido las vesículas seminales. Se sabe a partir de series quirúrgicas que la estadificación clínica subestima el estadio patológico, de modo que aproximadamente el 20% de los pacientes que son clínicamente T2 serán pT3 tras la prostatectomía. La mayoría de los pacientes con cáncer de próstata T2 o T3 se tratan con terapia local, o bien prostatectomía o bien radiación. Los datos del ensayo escandinavo sugieren que para pacientes T2 con grado de Gleason ≤7, el efecto de la prostatectomía sobre la supervivencia es de cómo máximo el 5% a los 10 años; la
35 mayoría de los pacientes no se benefician del tratamiento quirúrgico en el momento del diagnóstico. Para pacientes T2 con Gleason > 7 o para pacientes T3, el efecto del tratamiento de prostatectomía se supone que es significativo pero no se ha determinado en ensayos aleatorizados. Se sabe que estos pacientes tienen un riesgo significativo (el 10-30%) de recidiva a los 10 años tras tratamiento local, sin embargo, no hay ningún ensayo aleatorizado prospectivo que defina el tratamiento local óptimo (prostatectomía radical, radiación) en el diagnóstico, qué pacientes es probable que se beneficien de la terapia de privación de andrógenos neo-adyuvante/adyuvante y si el tratamiento (privación de andrógenos, quimioterapia) en el momento de la alteración bioquímica (PSA elevado) tiene algún beneficio clínico.
La determinación precisa de las puntuaciones de Gleason a partir de biopsias con aguja presenta varios retos
45 técnicos. En primer lugar, la interpretación de la histología que es “límite” entre patrones de Gleason es altamente subjetiva, incluso para patólogos de urología. En segundo lugar, una toma de muestras de biopsia incompleta es aún otro motivo por el que la puntuación de Gleason “predicha” en biopsia no siempre se correlaciona con la puntuación de Gleason “observada” real del cáncer de próstata en la propia glándula. Por tanto, la exactitud de la puntuación de Gleason depende no sólo de la experiencia del patólogo que observa los portaobjetos, sino también de la completitud y adecuación de la estrategia de toma de muestras de biopsia de próstata. T. Stamey, Urology 45:2-12 (1995). El ensayo de expresión de genes/microARN y la información asociada proporcionada por la práctica de los métodos dados a conocer en el presente documento proporcionan un método de ensayo molecular para facilitar la toma de decisiones de tratamiento óptimas en el cáncer de próstata en estadio inicial. Una realización a modo de ejemplo proporciona genes y microARN, cuyos niveles de expresión están asociados (positiva o negativamente) con
55 recidiva de cáncer de próstata. Por ejemplo, una herramienta clínica de este tipo permitiría a los médicos identificar pacientes T2/T3 que es probable que experimenten recidiva tras la terapia definitiva y necesiten tratamiento adyuvante.
Además, los métodos dados a conocer en el presente documento pueden permitir a los médicos clasificar los tumores, a nivel molecular, basándose en el/los nivel(es) de expresión de uno o más genes y/o microARN que están asociados significativamente con factores pronóstico, tales como patrón de Gleason y estado de fusión de TMPRSS. Las dificultades técnicas de variabilidad dentro de los pacientes, la determinación histológica del patrón de Gleason en muestras de biopsia o la inclusión de tejido de aspecto histológicamente normal adyacente al tejido tumoral no tendrían un impacto sobre estos métodos. Pueden usarse pruebas de expresión de genes/microARN de múltiples 65 analitos para medir el nivel de expresión de uno o más genes y/o microARN implicados en cada uno de varios procesos fisiológicos relevantes o características celulares de componentes. Los métodos dados a conocer en el
presente documento pueden agrupar los genes y/o microARN. El agrupamiento de genes y microARN puede realizarse al menos en parte basándose en el conocimiento de la contribución de esos genes y/o microARN según funciones fisiológicas o características celulares de componentes, tales como en los grupos comentados anteriormente. Además, pueden combinarse uno o más microARN con uno o más genes. La combinación de gen
5 microARN puede seleccionarse basándose en la probabilidad de que la combinación de gen-microARN interaccione funcionalmente. La formación de grupos (o subconjuntos de genes), además, puede facilitar la ponderación matemática de la contribución de diversos niveles de expresión a la recidiva del cáncer. La ponderación de un grupo de genes/microARN que representa un proceso fisiológico o característica celular de componentes puede reflejar la contribución de ese proceso o característica a la patología del cáncer y el desenlace clínico.
Opcionalmente, los métodos dados a conocer pueden usare para clasificar a los pacientes según el riesgo, por ejemplo el riesgo de recidiva. Los pacientes pueden dividirse en subgrupos (por ejemplo, terciles o cuartiles) y los valores elegidos definirán subgrupos de pacientes con mayor o menor riesgo respectivamente.
15 La utilidad de un marcador génico dado a conocer en la predicción del pronóstico puede no ser única para ese marcador. Un marcador alternativo que tiene un patrón de expresión que es paralelo al de un gen dado a conocer puede ser un sustituto para, o usarse además de, el gen o microARN coexpresado. Debido a la coexpresión de tales genes o microARN, la sustitución de los valores de nivel de expresión debe tener poco impacto sobre la utilidad global de la prueba. Los patrones de expresión más estrechamente similares de dos genes o microARN pueden resultar de la implicación de ambos genes o microARN en el mismo proceso y/o de que están bajo un control regulador común en células de tumor de próstata. La presente divulgación contempla por tanto el uso de tales genes coexpresados, subconjuntos de genes o microARN como sustitutos para, o además de, los genes de la presente divulgación.
Los métodos y las composiciones de la presente divulgación emplearán, a menos que se indique otra cosa, técnicas convencionales biología molecular (incluyendo técnicas recombinantes), microbiología, biología celular y bioquímica, que están dentro de la experiencia de la técnica. En la bibliografía se explican a fondo técnicas a modo de ejemplo, tal como en, “Molecular Cloning: A Laboratory Manual”, 2ª edición (Sambrook et al., 1989); “Oligonucleotide Synthesis” (M.J. Gait, ed., 1984); “Animal Cell Culture” (R.I. Freshney, ed., 1987); “Methods in Enzymology” (Academic Press, Inc.); “Handbook of Experimental Immunology”, 4ª edición (D.M. Weir & C.C. Blackwell, eds., Blackwell Science Inc., 1987); “Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells” (J.M. Miller & M.P. Calos, eds., 1987); “Current Protocols in Molecular Biology” (F.M. Ausubel et al., eds., 1987); y “PCR: The Polimerase Chain Reaction”,
35 (Mullis et al., eds., 1994).
Los métodos de obtención del perfil de expresión génica incluyen métodos basados en análisis de hibridación de polinucleótidos, métodos basados en secuenciación de polinucleótidos y métodos basados en proteómica. Los métodos a modo de ejemplo conocidos en la técnica para la cuantificación de la expresión de ARN en una muestra incluyen transferencia de tipo Northern e hibridación in situ (Parker & Barnes, Methods in Molecular Biology 106:247283 (1999)); ensayos de protección de ARNasa (Hod, Biotechniques 13:852-854 (1992)); y métodos basados en PCR, tales como PCR con transcripción inversa (RT-PCR) (Weis et al., Trends in Genetics 8:263-264 (1992)). Pueden emplearse anticuerpos que pueden reconocer dúplex específicos de secuencia, incluyendo dúplex de ADN, dúplex de ARN y dúplex híbridos de ADN-ARN o dúplex de ADN-proteína. Los métodos representativos para el
45 análisis de la expresión génica basado en secuenciación incluyen análisis en serie de la expresión génica (SAGE) y análisis de la expresión génica mediante secuenciación de firma masiva en paralelo (MPSS).
PCR con transcriptasa inversa (RT-PCR)
Normalmente, se aísla ARNm o microARN de una muestra de prueba. El material de partida es normalmente ARN total aislado de un tumor humano, habitualmente de un tumor primario. Opcionalmente, pueden usarse tejidos normales del mismo paciente como control interno. Tal tejido normal puede ser tejido de aspecto histológicamente normal adyacente a un tumor. Puede extraerse ARNm o microARN de una muestra de tejido, por ejemplo, de una muestra que es reciente, está congelada (por ejemplo congelada recientemente) o está incluida en parafina y fijada
55 (por ejemplo fijada con formalina).
Se conocen bien en la técnica métodos generales para la extracción de ARNm y microARN y se dan a conocer en libros de texto convencionales de biología molecular, incluyendo Ausubel et al., Current Protocols of Molecular Biology, John Wiley and Sons (1997). Se dan a conocer métodos para la extracción de ARN de tejidos incluidos en parafina, por ejemplo, en Rupp y Locker, Lab Invest. 56:A67 (1987), y De Andrés et al., BioTechniques 18:42044 (1995). En particular, el aislamiento de ARN puede realizarse usando un kit de purificación, conjunto de tampones y proteasa de fabricantes comerciales, tales como Qiagen, según las instrucciones del fabricante. Por ejemplo, puede aislarse el ARN total de células en cultivo usando minicolumnas RNeasy de Qiagen. Otros kits de aislamiento de ARN disponibles comercialmente incluyen el kit de purificación de ADN y ARN completo MasterPure™ 65 (EPICENTRE®, Madison, WI) y el kit de aislamiento de ARN de bloque de parafina (Ambion, Inc.). Puede aislarse el ARN total de muestras de tejido usando RNA Stat-60 (Tel-Test). El ARN preparado a partir del tumor puede aislarse,
por ejemplo, mediante centrifugación en gradiente de densidad de cloruro de cesio.
La muestra que contiene el ARN se somete entonces a transcripción inversa para producir ADNc a partir del molde de ARN, seguido por amplificación exponencial en una reacción PCR. Las dos transcriptasas inversas más
5 comúnmente usadas son la transcriptasa inversa del virus de la mieloblastosis aviar (VMA-RT) y la transcriptasa inversa del virus de la leucemia murina de Moloney (VLMM-RT). La etapa de transcripción inversa se ceba normalmente usando cebadores específicos, hexámeros al azar o cebadores de oligo-dT, dependiendo de las circunstancias y el objetivo de la obtención del perfil de expresión. Por ejemplo, el ARN extraído puede someterse a transcripción inversa usando un kit de PCR de ARN GeneAmp (Perkin Elmer, CA, EE.UU.), siguiendo las instrucciones del fabricante. El ADNc derivado puede usarse entonces como molde en la reacción PCR posterior.
Los métodos basados en PCR usan una ADN polimerasa dependiente de ADN termoestable, tal como una Taq ADN polimerasa. Por ejemplo, la PCR TaqMan® utiliza normalmente la actividad nucleasa en 5’ de Taq o Tth polimerasa para hidrolizar una sonda de hibridación unida a su amplicón diana, pero puede usarse cualquier enzima con
15 actividad nucleasa en 5’ equivalente. Se usan dos cebadores oligonucleotídicos para generar un amplicón típico de un producto de reacción PCR. Puede diseñarse un tercer oligonucleótido, o sonda, para facilitar la detección de una secuencia de nucleótidos del amplicón ubicada entre los sitios de hibridación de los dos cebadores de PCR. La sonda puede estar marcada de manera detectable, por ejemplo, con un colorante indicador, y puede estar dotada adicionalmente tanto de un colorante fluorescente como de un colorante fluorescente extintor, como en una configuración de sonda Taqman®. Cuando se usa una sonda Taqman®, durante la reacción de amplificación, la enzima Taq ADN polimerasa escinde la sonda de una manera dependiente del molde. Los fragmentos de sonda resultantes se disocian en disolución, y la señal del colorante indicador liberado se libera del efecto de extinción del segundo fluoróforo. Se libera una molécula de colorante indicador por cada nueva molécula sintetizada, y la detección del colorante indicador no extinguido proporciona la base para la interpretación cuantitativa de los datos.
25 Puede realizarse RT-PCR TaqMan® usando equipo disponible comercialmente, tal como, por ejemplo, plataformas de alto rendimiento tales como el sistema de detección de secuencias ABI PRISM 7700® (Perkin-Elmer-Applied Biosystems, Foster City, CA, EE.UU.) o Lightcycler (Roche Molecular Biochemicals, Mannheim, Alemania). En una realización preferida, el procedimiento se realiza en un sistema de PCR en tiempo real LightCycler® 480 (Roche Diagnostics), que es una plataforma de ciclador basada en placa de micropocillos.
Los datos del ensayo de nucleasa en 5’ se expresan comúnmente de manera inicial como ciclo umbral (“CT”). Los valores de fluorescencia se registran durante cada ciclo y representan la cantidad de producto amplificado en ese punto de la reacción de amplificación. El ciclo umbral (CT) se describe generalmente como el punto en que la señal
35 fluorescente se registró por primera vez como estadísticamente significativa. Alternativamente, los datos pueden expresarse como un punto de cruce (“Cp”). El valor de Cp se calcula determinando la segunda derivada de las curvas de amplificación de qPCR completas y su valor máximo. El valor de Cp representa el ciclo en que el aumento de fluorescencia es máximo y en que comienza la fase logarítmica de una PCR.
Para minimizar los errores y el efecto de la variación de una muestra a otra, la RT-PCR se realiza habitualmente usando un patrón interno. El gen patrón interno ideal (también denominado gen de referencia) se expresa a un nivel bastante constante entre tejido canceroso y no canceroso del mismo origen (es decir, un nivel que no es significativamente diferente entre tejidos normal y canceroso), y no se ve afectado significativamente por el tratamiento experimental (es decir, no presenta una diferencia significativa en el nivel de expresión en el tejido
45 relevante como resultado de la exposición a la quimioterapia), y se expresa a un nivel bastante constante entre el mismo tejido tomado de diferente pacientes. Por ejemplo, los genes de referencia útiles en los métodos dados a conocer en el presente documento no deben presentar niveles de expresión significativamente diferentes en próstata cancerosa en comparación con tejido prostático normal. ARN frecuentemente usados para normalizar los patrones de expresión génica son ARNm para los genes de mantenimiento gliceraldehído-3-fosfato-deshidrogenasa (GAPDH) y β-actina. Los genes de referencia a modo de ejemplo usados para la normalización comprenden uno o más de los siguientes genes: AAMP, ARF1, ATP5E, CLTC, GPS 1 y PGK1. Las mediciones de la expresión génica pueden normalizarse en relación con la media de uno o más (por ejemplo, 2, 3, 4, 5 o más) genes de referencia. Las mediciones de expresión normalizadas en relación con una referencia pueden oscilar entre 2 y 15, donde un aumento de una unidad refleja generalmente un aumento de 2 veces en la cantidad de ARN.
55 La PCR en tiempo real es compatible tanto con PCR competitiva cuantitativa, en la que se usa un competidor interno para cada secuencia diana para la normalización, como con PCR comparativa cuantitativa que usa un gen de normalización contenido dentro de la muestra, o un gen de mantenimiento para RT-PCR. Para detalles adicionales véase, por ejemplo Held et al., Genome Research 6:986-994 (1996).
Las etapas de un protocolo representativo para su uso en los métodos de la presente divulgación usan tejidos fijados, incluidos en parafina como fuente de ARN. Por ejemplo, pueden realizarse el aislamiento de ARNm, la purificación, la extensión del cebador y la amplificación según métodos disponibles en la técnica (véase, por ejemplo, Godfrey et al. J. Molec. Diagnostics 2: 84-91 (2000); Specht et al., Am. J. Pathol. 158: 419-29 (2001)). En 65 resumen, un procedimiento representativo comienza con el corte de secciones de aproximadamente 10 µm de
grosor de muestras de tejido tumoral incluidas en parafina. Entonces se extrae el ARN, y se eliminan las proteínas y el ADN de la muestra que contiene ARN. Tras el análisis de la concentración de ARN, se somete a transcripción inversa el ARN usando cebadores específicos del gen seguido por RT-PCR para proporcionar productos de amplificación de ADNc.
5
Diseño de cebadores y sondas de PCR basados en intrones
Pueden diseñarse cebadores y sondas de PCR basándose en secuencias de exones o intrones presentes en el transcrito de ARNm del gen de interés. El diseño de cebadores/sondas puede realizarse usando software disponible públicamente, tal como el software de ADN BLAT desarrollado por Kent, W.J., Genome Res. 12(4):656-64 (2002), o mediante el software BLAST incluyendo sus variaciones.
Cuando sea necesario o se desee, pueden enmascararse secuencias repetitivas de la secuencia diana para mitigar señales no específicas. Las herramientas a modo de ejemplo para lograr esto incluyen el programa Repeat Masker
15 disponible en línea a través del Baylor College of Medicine, que examina secuencias de ADN frente a una biblioteca de elementos repetitivos y devuelve una secuencia de consulta en la que los elementos repetitivos están enmascarados. Entonces pueden usarse las secuencias con intrones enmascarados para diseñar secuencias de cebadores y sondas usando cualquier paquete de diseño de cebadores/sondas disponible comercialmente o públicamente de otra forma, tales como Primer Express (Applied Biosystems); MGB assay-by-design (Applied Biosystems); Primer3 (Steve Rozen y Helen J. Skaletsky (2000) Primer3 en Internet para usuarios generales y para programadores biólogos. Véase S. Rrawetz, S. Misener, Bioinformatics Methods and Protocols: Methods in Molecular Biology, págs. 365-386 (Humana Press).
Otros factores que pueden incluir en el diseño de cebadores de PCR incluyen la longitud del cebador, la temperatura
25 de fusión (Tf) y el contenido en G/C, la especificidad, la secuencias de cebadores complementarios y la secuencia del extremo 3’. En general, los cebadores de PCR óptimos tienen generalmente 17-30 bases de longitud, y contienen aproximadamente el 20-80%, tal como, por ejemplo, aproximadamente el 50-60% de bases G+C, y presentan Tf entre 50 y 80ºC, por ejemplo de aproximadamente 50 a 70ºC.
Para directrices adicionales para el diseño de cebadores y sondas de PCR véase, por ejemplo Dieffenbach, CW. et al, “General Concepts for PCR Primer Design” en: PCR Primer, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Nueva York, 1995, págs. 133-155; Innis y Gelfand, “Optimization of PCRs” en: PCR Protocols, A Guide to Methods and Applications, CRC Press, Londres, 1994, págs. 5-11; y Plasterer, T.N. Primerselect: Primer and probe design. Methods MoI. Biol. 70:520-527 (1997).
35 La tabla A proporciona información adicional referente a las secuencias de cebador, sonda y amplicón asociadas con los ejemplos dados a conocer en el presente documento.
Sistema MassARRAY®
En métodos basados en MassARRAY, tales como el método a modo de ejemplo desarrollado por Sequenom, Inc. (San Diego, CA) tras el aislamiento de ARN y la transcripción inversa, al ADNc obtenido se le realizan adiciones conocidas de una molécula de ADN sintético (competidor), que coincide con la región de ADNc seleccionada como diana en todas las posiciones, excepto una única base, y sirve como patrón interno. La mezcla de ADNc/competidor
45 se amplifica por PCR y se somete a un tratamiento con enzima fosfatasa alcalina de gamba (SAP) tras la PCR, que da como resultado la desfosforilación de los nucleótidos restantes. Tras la inactivación de la fosfatasa alcalina, los productos de PCR del competidor y el ADNc se someten a extensión del cebador, lo que genera señales de masa distintas para los productos de PCR derivados del competidor y del ADNc. Tras la purificación, estos productos se dispensan en un alineamiento en chip, que está precargado con los componentes necesarios para el análisis con análisis de espectrometría de masas de tiempo de vuelo con ionización por desorción láser asistida por matriz (MALDI-TOF MS). El ADNc presente en la reacción se cuantifica entonces analizando las razones de las áreas de pico en el espectro de masas generado. Para detalles adicionales véase, por ejemplo Ding y Cantor, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:3059-3064 (2003).
55 Otros métodos basados en PCR
Las técnicas basadas en PCR adicionales que pueden encontrar uso en los métodos dados a conocer en el presente documento incluyen, por ejemplo, la tecnología BeadArray® (Illumina, San Diego, CA; Oliphant et al., Discovery of Markers for Disease (suplemento a Biotechniques), junio de 2002; Ferguson et al., Analytical Chemistry 72:5618 (2000)); BeadsArray for Detection of Gene Expression® (BADGE), usando el sistema Luminex100 LabMAP® disponible comercialmente y microesferas codificadas con múltiples colores (Luminex Corp., Austin, TX) en un ensayo rápido para la expresión génica (Yang et al., Genome Res. 11:1888-1898 (2001)); y análisis de obtención del perfil de expresión de alta cobertura (HiCEP) (Fukumura et al., Nucl. Acids. Res. 31(16) e94 (2003).
65 Microalineamientos
Los niveles de expresión de un gen o microalineamiento de interés también pueden evaluarse usando la técnica de microalineamiento. En este método, se alinean secuencias de polinucleótido de interés (incluyendo ADNc y oligonucleótidos) sobre un sustrato. Las secuencias alineadas se ponen en contacto entonces en condiciones adecuadas para la hibridación específica con ADNc marcado de manera detectable generado a partir de ARN de
5 una muestra de prueba. Como en el método de RT-PCR, la fuente de ARN es normalmente ARN total aislado de una muestra de tumor, y opcionalmente de tejido normal del mismo paciente como control interno o líneas celulares. El ARN puede extraerse, por ejemplo, de muestras de tejido congeladas o incluidas en parafina archivadas y fijadas (por ejemplo fijadas con formalina).
Por ejemplo, se aplican insertos amplificados por PCR de clones de ADNc de un gen que va a someterse a ensayo a un sustrato en un alineamiento denso. Habitualmente se aplican al menos 10.000 secuencias de nucleótidos al sustrato. Por ejemplo, los genes microalineados, inmovilizados sobre el microchip a 10.000 elementos cada uno, son adecuados para la hibridación en condiciones rigurosas. Pueden generarse sondas de ADNc marcadas fluorescentemente a través de la incorporación de nucleótidos fluorescentes mediante transcripción inversa de ARN
15 extraído de tejidos de interés. Las sondas de ADNc marcadas aplicadas al chip se hibridan con especificidad con cada punto de ADN en el alineamiento. Tras lavar en condiciones rigurosas para eliminar sondas no unidas específicamente, se explora el chip mediante microscopio láser confocal o mediante otro método de detección, tal como una cámara CCD. La cuantificación de la hibridación de cada elemento alineado permite la evaluación de la abundancia de ARN correspondiente.
Con fluorescencia de doble color, se hibridan por parejas con el alineamiento sondas de ADNc marcadas por separado generadas a partir de dos fuentes de ARN. Se determina por tanto simultáneamente la abundancia relativa de los transcritos de las dos fuentes correspondientes a cada gen especificado. La escala miniaturizada de la hibridación permite una evaluación rápida y conveniente del patrón de expresión para grandes números de genes.
25 Se ha mostrado que tales métodos tienen la sensibilidad requerida para detectar transcritos poco comunes, que se expresan a unas pocas copias por célula, y para detectar de manera reproducible diferencias de al menos aproximadamente dos veces en los niveles de expresión (Schena et al, Proc. Natl. Acad. ScL USA 93(2):106-149 (1996)). El análisis de microalineamientos puede realizarse mediante equipo disponible comercialmente, siguiendo los protocolos del fabricante, tal como usando la tecnología GenChip® de Affymetrix, o la tecnología de microalineamientos de Incyte.
Análisis en serie de la expresión génica (SAGE)
El análisis en serie de la expresión génica (SAGE) es un método que permite el análisis simultáneo y cuantitativo de
35 un gran número de transcritos génicos, sin necesidad de proporcionar una sonda de hibridación individual para cada transcrito. En primer lugar, se genera una etiqueta de secuencia corta (aproximadamente 10-14 pb) que contiene información suficiente como para identificar de manera única un transcrito, siempre que la etiqueta se obtenga a partir de una única posición dentro de cada transcrito. Entonces, se unen entre sí muchos transcritos para formar moléculas en serie largas, que pueden secuenciarse, revelando la identidad de las múltiples etiquetas simultáneamente. El patrón de expresión de cualquier población de transcritos puede evaluarse cuantitativamente determinando la abundancia de etiquetas individuales e identificando el gen correspondiente a cada etiqueta. Para más detalles véase, por ejemplo Velculescu et al., Science 270:484-487 (1995); y Velculescu et al., Cell 88:243-51 (1997).
45 Análisis de la expresión génica mediante secuenciación de ácidos nucleicos
Las tecnologías de secuenciación de ácidos nucleicos son métodos adecuados para el análisis de la expresión génica. El principio que subyace tras estos métodos es que el número de veces que se detecta una secuencia de ADNc en una muestra está directamente relacionado con la expresión relativa del ARN correspondiente a esa secuencia. Estos métodos se denominan algunas veces mediante el término expresión génica digital (DGE) para reflejar la propiedad numérica diferenciada de los datos resultantes. Los métodos iniciales de aplicación de este principio fueron el análisis en serie de la expresión génica (SAGE) y la secuenciación de firma masiva en paralelo (MPSS). Véase, por ejemplo, S. Brenner, et al., Nature Biotechnology 18(6):630-634 (2000). Más recientemente, la llegada de tecnologías de secuenciación de la “siguiente generación” ha hecho que la DGE sea más sencilla, de 55 rendimiento superior y más asequible. Como resultado, más laboratorios pueden utilizar DGE para examinar la expresión de más genes en más muestras de pacientes individuales de lo que era posible anteriormente. Véase, por ejemplo, J. Marioni, Genome Research 18(9):1509-1517 (2008); R. Morin, Genome Research 18(4):610-621 (2008);
A. Mortazavi, Nature Methods 5(7):621-628 (2008); N. Cloonan, Nature Methods 5(7):613-619 (2008).
Aislamiento de ARN de fluidos corporales
Se han descrito métodos de aislamiento de ARN para el análisis de la expresión a partir de sangre, plasma y suero (véase, por ejemplo, K. Enders, et al., Clin Chem 48,1647-53 (2002), y referencias citadas en el mismo) y a partir de orina (véase, por ejemplo, R. Boom, et al., J Clin Microbiol. 28, 495-503 (1990), y referencias citadas en el mismo).
65 Inmunohistoquímica
También son adecuados métodos de inmunohistoquímica para detectar los niveles de expresión de genes y se aplican al método dado a conocer en el presente documento. En tales métodos pueden usarse anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos monoclonales) que se unen específicamente a un producto génico de un gen de interés. Los
5 anticuerpos pueden detectarse mediante marcaje directo de los propios anticuerpos, por ejemplo, con marcadores radiactivos, marcadores fluorescentes, marcadores de hapteno tales como biotina, o una enzima tal como peroxidasa del rábano o fosfatasa alcalina. Alternativamente, puede usarse un anticuerpo primario no marcado conjuntamente con un anticuerpo secundario marcado específico para el anticuerpo primario. Se conocen bien en la técnica protocolos y kits de inmunohistoquímica y están disponibles comercialmente.
Proteómica
El término “proteoma” se define como la totalidad de las proteínas presentes en una muestra (por ejemplo tejido, organismo o cultivo celular) en un determinado punto de tiempo. La proteómica incluye, entre otras cosas, el estudio
15 de los cambios globales en la expresión de proteínas en una muestra (también denominada “proteómica de expresión”). La proteómica incluye normalmente las siguientes etapas: (1) separación de proteínas individuales en una muestra mediante electroforesis en dos dimensiones (PAGE 2-D); (2) identificación de las proteínas individuales recuperadas del gel, por ejemplo mediante espectrometría de masas o secuenciación N-terminal y (3) análisis de los datos usando bioinformática.
Descripción general del aislamiento, purificación y amplificación del ARNm/microARN
Se proporcionan en diversos artículos de revistas publicados las etapas de un protocolo representativo para la obtención del perfil de expresión génica usando tejidos fijados, incluidos en parafina como fuente de ARN,
25 incluyendo aislamiento, purificación, extensión del cebador y amplificación de ARNm o microARN. (Véase, por ejemplo, T.E. Godfrey, et al,. J. Molec. Diagnostics 2: 84-91 (2000); K. Specht et al., Am. J. Pathol. 158: 419-29 (2001), M. Cronin, et al., Am J Pathol 164:35-42 (2004)). En resumen, un procedimiento representativo comienza con el corte de una sección de muestra de tejido (por ejemplo secciones de aproximadamente 10 µm de grosor de una muestra de tejido tumoral incluida en parafina). Entonces se extrae el ARN, y se eliminan las proteínas y el ADN. Tras el análisis de la concentración de ARN, se realiza la reparación del ARN si se desea. La muestra puede someterse entonces a análisis, por ejemplo, mediante transcripción inversa usando promotores específicos de genes seguido por RT-PCR.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE LOS NIVELES DE EXPRESIÓN EN LA IDENTIFICACIÓN DE GENES Y MICROARN
35 Un experto en la técnica reconocerá que hay muchos métodos estadísticos que pueden usarse para determinar si hay una relación significativa entre un parámetro de interés (por ejemplo, recidiva) y los niveles de expresión de un marcador génico/microARN tal como se describe en el presente documento. En una realización a modo de ejemplo, la presente invención proporciona un diseño de toma de muestras de cohorte estratificadas (una forma de toma de muestras de caso-control) usando tejido y datos de pacientes con cáncer de próstata. La selección de muestras se estratificó por estadio T (T1, T2), cohorte de año (<1993, ≥1993) y puntuación de Gleason de prostatectomía (baja/intermedia, alta). Se seleccionaron todos los pacientes con recidiva clínica y se seleccionó una muestra de pacientes que no experimentaron una recidiva clínica. Para cada paciente, se sometieron a ensayo hasta dos muestras de tumor enriquecido y una muestra de tejido de aspecto normal.
45 Se notificaron todas las pruebas de hipótesis usando valores de p bilaterales. Para investigar si hay una relación significativa de los desenlaces (intervalo libre de recidiva clínica (ILRc), intervalo libre de recidiva bioquímica (ILRb), supervivencia específica a cáncer de próstata (SECP) y supervivencia global (SG)) con genes individuales y/o microARN, se usaron modelos de riesgos proporcionales (PH) de Cox con covariables demográficas o clínicas usando estimadores de probabilidad seudoparcial ponderada máxima y se notifican valores de p de pruebas de Wald de la hipótesis nula de que la razón de riesgo (HR) es uno. Para investigar si hay una relación significativa entre genes individuales y/o microARN y el patrón de Gleason de una muestra particular, se usaron modelos de regresión logística ordinal usando métodos de probabilidad ponderada máxima y se notifican valores de p de pruebas de Wald de la hipótesis nula de que la razón de probabilidades (OR) es uno.
55 ANÁLISIS DE COEXPRESIÓN
La presente divulgación proporciona un método para determinar el estadio tumoral basándose en la expresión de genes de estadificación, o genes que se coexpresan con genes de estadificación particulares. Para realizar procesos biológicos particulares, los genes funcionan a menudo conjuntamente de un modo concertado, es decir se coexpresan. Grupos de genes coexpresados identificados para un proceso patológico como cáncer pueden servir como biomarcadores para el estado tumoral y la progresión de la enfermedad. Tales genes coexpresados pueden someterse a ensayo en lugar de, o además de, someter a ensayo el gen de estadificación con el que se coexpresan.
65 En una realización a modo de ejemplo, puede someterse a ensayo la correlación conjunta de niveles de expresión génica entre muestras de cáncer de próstata en estudio. Para este fin, las estructuras de correlación entre genes y
muestras pueden examinarse a través de métodos de agrupación jerárquica. Esta información puede usarse para confirmar que genes que se sabe que están altamente correlacionados en muestras de cáncer de próstata se agrupan tal como se esperaba. Sólo los genes que presentan una relación nominalmente significativa (p no ajustado < 0,05) con ILRc en el análisis de regresión de PH de Cox de una variable se incluirán en estos análisis.
5 Un experto en la técnica reconocerá que muchos métodos de análisis de la coexpresión conocidos actualmente o desarrollados en el futuro se encontrarán dentro del alcance y espíritu de la presente invención. Estos métodos pueden incorporar, por ejemplo, coeficientes de correlación, análisis de red de coexpresión, análisis de conjuntos, etc., y pueden basarse en datos de expresión de RT-PCR, microalineamientos, secuenciación y otras tecnologías similares. Por ejemplo, pueden identificarse agrupaciones de expresión génica usando análisis por parejas de correlación basándose en los coeficientes de correlación de Pearson o Spearman. (Véase, por ejemplo, Pearson K. y Lee A., Biometrika 2, 357 (1902); C. Spearman, Amer. J. Psychol 15:72-101 (1904); J. Myers, A. Well, Research Design and Statistical Analysis, pág. 508 (2ª ed., 2003).)
Los datos de expresión usados en los métodos dados a conocer en el presente documento pueden normalizarse. Normalización se refiere a un procedimiento para corregir (eliminar por normalización), por ejemplo, diferencias en la cantidad de ARN sometido a ensayo y la variabilidad en la calidad del ARN usado, para eliminar fuentes no deseadas de variación sistemática en las mediciones de Ct o Cp, y similares. Con respecto a experimentos de RT-PCR que implican muestras de tejido fijadas incluidas en parafina archivadas, se sabe que las fuentes de variación sistemática incluyen el grado de degradación del ARN en relación con la edad de la muestra del paciente y el tipo de fijador usado para almacenar la muestra. Otras fuentes de variación sistemática pueden atribuirse a las condiciones de procesamiento en el laboratorio.
25 Los ensayos pueden proporcionar normalización incorporando la expresión de determinados genes de normalización, que no difieren significativamente en sus niveles de expresión en las condiciones relevantes. Los genes de normalización a modo de ejemplo dados a conocer en el presente documento incluyen genes de mantenimiento. (Véase, por ejemplo, E. Eisenberg, et al., Trends in Genetics 19(7):362-365 (2003)). La normalización puede basarse en la señal media o mediana de la señal (Ct o Cp) de todos los genes sometidos a ensayo o un gran subconjunto de los mismos (enfoque de normalización global). En general, los genes de normalización, también denominados genes de referencia, deben ser genes que se sabe que no presentan una expresión significativamente diferente en cáncer de próstata en comparación con tejido prostático no canceroso, y no se ven afectados significativamente por diversas condiciones de la muestra y el procedimiento, proporcionando
35 por tanto eliminación por normalización de efectos extraños.
En realizaciones a modo de ejemplo, se usan uno o más de los siguientes genes como referencias mediante las que se normalizan los datos de expresión del ARNm o microARN: AAMP, ARF1, ATP5E, CLTC, GPS 1 y PGK1. En otra realización a modo de ejemplo, se usan uno o más de los siguientes microARN como referencias mediante las que se normalizan los datos de expresión de microARN: hsa-miR-106a; hsa-miR-146b-5p; hsa-miR-191; hsa-miR-19b; y hsa-miR-92a. Las mediciones de CT o Cp promedio ponderadas calibradas para cada uno de los genes o microARN de pronóstico o predictivos pueden normalizarse en relación con la media de cinco o más genes o microARN de referencia.
45 Los expertos en la técnica reconocerán que la normalización puede lograrse de numerosos modos, y las técnicas descritas anteriormente pretenden ser sólo a modo de ejemplo, no exhaustivas.
ESTANDARIZACIÓN DE LOS NIVELES DE EXPRESIÓN
Los datos de expresión usados en los métodos dados a conocer en el presente documento pueden estandarizarse. Estandarización se refiere a un procedimiento para poner eficazmente todos los genes o microARN en una escala comparable. Esto se realiza porque algunos genes o microARN presentarán más variación (un intervalo más amplio de expresión) que otros. La estandarización se realiza dividiendo cada valor de expresión entre su desviación estándar en todas las muestras para ese gen o microARN. Entonces se interpretan las razones de riesgo como el
55 riesgo relativo de recidiva por aumento de 1 desviación estándar en la expresión.
Los materiales para su uso en los métodos de la presente invención son adecuados para la preparación de kits producidos según procedimientos bien conocidos. La presente divulgación proporciona por tanto kits que comprenden agentes, que pueden incluir sondas y/o cebadores específicos de gen (o microARN) o selectivos de gen (o microARN), para cuantificar la expresión de los genes o microARN dados a conocer para predecir el desenlace de pronóstico o respuesta al tratamiento. Tales kits pueden contener opcionalmente reactivos para la extracción de ARN de muestras de tumores, en particular muestras de tejido fijadas incluidas en parafina y/o reactivos para la amplificación del ARN. Además, los kits pueden comprender opcionalmente el/los reactivo(s) con una descripción o marcador de identificación o instrucciones referentes a su uso en los métodos de la presente
65 invención. Los kits pueden comprender recipientes (que incluyen placas de microtitulación adecuadas para su uso en una implementación automatizada del método), cada con uno o más de los diversos materiales o reactivos
(normalmente en forma concentrada) utilizados en los métodos, incluyendo, por ejemplo, columnas cromatográficas, microalineamientos prefabricados, tampones, los nucleótidos trifosfato apropiados (por ejemplo, dATP, dCTP, dGTP y dTTP; o rATP, rCTP, rGTP y UTP), transcriptasa inversa, ADN polimerasa, ARN polimerasa y una o más sondas y cebadores de la presente invención (por ejemplo, cebadores de poli(T) o al azar de longitud apropiada unidos a un
5 promotor reactivo con la ARN polimerasa). Algoritmos matemáticos usados para estimar o cuantificar información de pronóstico o predictiva también son posibles componentes apropiados de los kits.
INFORMES
Los métodos, cuando se ponen en práctica para fines de diagnóstico comercial, producen generalmente un informe
o resumen de información obtenida a partir de los métodos descritos en el presente documento. Por ejemplo, un informe puede incluir información referente a los niveles de expresión de uno o más genes y /o microARN, la clasificación del tumor o el riesgo de recidiva del paciente, el pronóstico probable del paciente o la clasificación de riesgo, factores clínicos y patológicos, y/u otra información. Los métodos e informes pueden incluir además el
15 almacenamiento del informe en una base de datos. El método puede crear un registro en una base de datos para el sujeto y rellenar el registro con datos. El informe puede ser un informe en papel, un informe auditivo o un registro electrónico. El informe puede presentarse visualmente y/o almacenarse en un dispositivo informático (por ejemplo, dispositivo manual, ordenador de sobremesa, dispositivo inteligente, sitio web, etc.). Se contempla que el informe se proporcione a un médico y/o al paciente. La recepción del informe puede incluir además el establecimiento de una conexión en red a un servidor que incluye los datos y el informe y solicitar los datos y el informe al servidor.
PROGRAMA INFORMÁTICO
Los valores de los ensayos descritos anteriormente, tales como datos de expresión, pueden calcularse y
25 almacenarse manualmente. Alternativamente, las etapas descritas anteriormente pueden realizarse completa o parcialmente por un producto de programa informático. El producto de programa informático incluye un medio de almacenamiento legible por ordenador que tiene un programa informático almacenado en el mismo. El programa, cuando se lee por un ordenador, puede ejecutar cálculos relevantes basándose en los valores obtenidos del análisis de una o más muestras biológicas de un individuo (por ejemplo, niveles de expresión génica, normalización, estandarización, umbralización y conversión de valores de ensayos a una puntuación y/o texto o representación gráfica del estadio tumoral e información relacionada). El producto de programa informático tiene almacenado en el mismo un programa informático para realizar el cálculo.
La presente divulgación proporciona sistemas para ejecutar el programa descrito anteriormente, sistema que incluye
35 generalmente: a) un entorno informático central; b) un dispositivo de entrada, conectado de manera operativa al entorno informático, para recibir datos del paciente, en el que los datos del paciente pueden incluir, por ejemplo, el nivel de expresión u otro valor obtenido de un ensayo que usa una muestra biológica del paciente, o datos de microalineamientos, tal como se describió en detalle anteriormente; c) un dispositivo de salida, conectado al entorno informático, para proporcionar información a un usuario (por ejemplo, personal médico); y d) un algoritmo ejecutado por el entorno informático central (por ejemplo, un procesador), en el que el algoritmo se ejecuta basándose en los datos recibidos por el dispositivo de entrada, y en el que el algoritmo calcula una puntuación de expresión, umbralización u otras funciones descritas en el presente documento. Los métodos proporcionados por la presente invención pueden estar también automatizados en su totalidad o en parte.
45 Todos los aspectos de la presente invención pueden ponerse en práctica también de manera que un número limitado de genes y/o microARN adicionales que se coexpresan o están relacionados funcionalmente con los genes dados a conocer, por ejemplo tal como se evidencia por coeficientes de correlación de Pearson y/o Spearman estadísticamente significativos, se incluyen en una prueba además de y/o en lugar de los genes dados a conocer.
Habiendo descrito la invención, la misma se entenderá más fácilmente a través de la referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustración, y no pretenden limitar la invención de ningún modo.
Ejemplos
55 EJEMPLO 1: RENDIMIENTO DE ARN Y PERFILES DE EXPRESIÓN GÉNICA EN BIOPSIAS CON AGUJA
GRUESA DE CÁNCER DE PRÓSTATA
Son necesarias herramientas clínicas basadas en biopsias con aguja gruesa de próstata para guiar la planificación del tratamiento en el diagnóstico para hombres con cáncer de próstata localizado. Limitar el tejido en las muestras de biopsia con aguja gruesa plantea retos significativos para el desarrollo de pruebas de diagnóstico molecular. Este estudio examinó los rendimientos de extracción de ARN y los perfiles de expresión génica usando un ensayo de RT-PCR para caracterizar ARN a partir de biopsias con aguja gruesa de cáncer de próstata fijadas incluidas en parafina (FPE) microdiseccionadas. También se investigó la asociación de los rendimientos de ARN y los perfiles de expresión génica con la puntuación de Gleason en estas muestras.
Pacientes y muestras
Este estudio determinó la viabilidad del análisis del perfil de expresión génica en biopsias con aguja gruesa de cáncer de próstata evaluando la cantidad y la calidad del ARN extraído de muestras de biopsia con aguja gruesa de cáncer de próstata fijadas incluidas en parafina (FPE). Para este estudio se usaron cuarenta y ocho (48) bloques fijados en formalina de muestras de biopsia con aguja gruesa de próstata. La clasificación de las muestras se basó en la interpretación de la puntuación de Gleason (2005 Int’1 Society of Urological Pathology Consensus Conference) y la implicación tumoral en porcentaje (<33%, 33-66%, >66%) tal como se evaluó por patólogos.
Tabla 1: Distribución de casos
- Categoría de puntuación de Gleason
- <33% de tumor 33-66% de tumor >66% de tumor
- Baja (≤6)
- 5 5 6
- Intermedia (7)
- 5 5 6
- Alta (8, 9, 10)
- 5 5 6
- Total
- 15 15 18
10 Métodos de ensayo
Se incluyeron en el estudio catorce (14) secciones no teñidas de 5 µm en serie de cada bloque de tejido FPE. Las secciones primera y última para cada caso se tiñeron con H-E y se revisaron histológicamente para confirmar la 15 presencia de tumor y para el enriquecimiento de tumor mediante microdisección manual.
Se extrajo ARN de muestras de tumor enriquecido usando un procedimiento de extracción de ARN manual. Se cuantificó el ARN usando el ensayo RiboGreen® y se sometió a prueba para determinar la presencia de contaminación por ADN genómico. Se sometieron a prueba las muestras con suficiente rendimiento de ARN y libres
20 de ADN genómico para determinar los niveles de expresión génica de un panel de referencia de 24 genes y genes relacionados con cáncer usando RT-PCR cuantitativa. Se normalizó la expresión hasta el promedio de 6 genes de referencia (AAMP, ARF1, ATP5E, CLTC, EEF1A1 y GPX1).
Métodos estadísticos
25 Se usaron estadística descriptiva y presentaciones gráficas para resumir los parámetros de medición de patología convencionales y la expresión génica, con estratificación por categoría de puntuación de Gleason y categoría de implicación tumoral en porcentaje. Se usó regresión logística ordinal para evaluar la relación entre la expresión génica y la categoría de puntuación de Gleason.
30 Resultados
El rendimiento de ARN por área de superficie unitaria osciló entre 16 y 2406 ng/mm2. Se observó un rendimiento de ARN superior en muestras con implicación tumoral en porcentaje superior (p=0,02) y puntuación de Gleason 35 superior (p=0,01). El rendimiento de ARN fue suficiente (> 200 ng) en el 71% de los casos para permitir RT-PCR de 96 pocillos, teniendo el 87% de los casos un rendimiento de ARN >100 ng. El estudio confirmó que la expresión génica a partir de biopsias de próstata, medida mediante qRT-PCR, era comparable a las muestras de FPET usadas en ensayos moleculares comerciales para el cáncer de mama. Además, se observó que se encuentran mayores rendimientos de ARN en biopsia con puntuación de Gleason superior e implicación tumoral en porcentaje superior.
40 Se identificaron nueve genes como asociados significativamente con la puntuación de Gleason (p < 0,05) y se observó un gran intervalo dinámico para muchos genes de prueba.
EJEMPLO 2: ANÁLISIS DE EXPRESIÓN GÉNICA PARA GENES ASOCIADOS CON PRONÓSTICO EN CÁNCER
DE PRÓSTATA 45 Pacientes y muestras
Se identificaron aproximadamente 2600 pacientes con cáncer de próstata en estadio clínico T1/T2 tratados con prostatectomía radical (PR) en la Cleveland Clinic entre 1987 y 2004. Se excluyeron los pacientes del diseño de 50 estudio si recibieron terapia neo-adyuvante y/o adyuvante, si faltaban los niveles de PSA prequirúrgicos o si no se disponía de un bloque de tumor desde el diagnóstico inicial. Se seleccionaron aleatoriamente 127 pacientes con recidiva clínica y 374 pacientes sin recidiva clínica tras prostatectomía radical usando un diseño de toma de muestras de cohorte. Se estratificaron las muestras por estadio T (T1, T2), cohorte de año (<1993, ≥1993) y puntuación de Gleason de prostatectomía (baja/intermedia, alta). De los 501 pacientes de los que se tomaron 55 muestras, 51 se excluyeron por tumor insuficiente; 7 se excluyeron debido a ilegibilidad clínica; 2 se excluyeron debido a mala calidad de los datos de expresión génica; y 10 se excluyeron debido a que no se disponía del patrón de Gleason primario. Por tanto, este estudio de expresión génica incluyó datos y tejido de 111 pacientes con recidiva
clínica y 330 pacientes sin recidiva clínica tras prostatectomías radicales realizadas entre 1987 y 2004 para el tratamiento del cáncer de próstata en estadio inicial (T1, T2).
Se obtuvieron dos muestras de tejido fijadas incluidas en parafina (FPE) de muestras de tumor de próstata en cada
5 paciente. El método de toma de muestras (método de toma de muestras A o B) depende de si el patrón de Gleason máximo es también el patrón de Gleason primario. Para cada muestra seleccionada, las células cancerosas invasivas tuvieron una dimensión de al menos 5,0 mm, excepto en los casos de patrón 5, donde se aceptaron 2,2 mm. Las muestras fueron espacialmente distintas cuando fue posible.
10 Tabla 2: Métodos de toma de muestras
- Método de toma de muestras A
- Método de toma de muestras B
- Para pacientes cuyo patrón de Gleason primario de prostatectomía es también el patrón de Gleason máximo
- Para pacientes cuyo patrón de Gleason primario de prostatectomía no es el patrón de Gleason máximo
- Muestra 1 (A1) = patrón de Gleason primario Seleccionar y marcar el foco más grande (la mayor área de sección transversal) de tejido con patrón de Gleason primario. Área de cáncer invasivo ≥ 5,0 mm.
- Muestra 1 (B1) = patrón de Gleason máximo Seleccionar el tejido con patrón de Gleason máximo de área espacialmente distinta de la muestra B2, si es posible. Área de cáncer invasivo de al menos 5,0 mm si se selecciona el patrón secundario, de al menos 2,2 mm si se selecciona el patrón de Gleason 5.
- Muestra 2 (A2) = patrón de Gleason secundario Seleccionar y marcar tejido con patrón de Gleason secundario de área espacialmente distinta de la muestra A1. Área de cáncer invasivo ≥ 5,0 mm.
- Muestra 2 (B2) = patrón de Gleason primario Seleccionar el foco más grande (la mayor área de sección transversal) de tejido con patrón de Gleason primario. Área de cáncer invasivo ≥ 5,0 mm.
También se evaluó el tejido de aspecto histológicamente normal (NAT) adyacente a la muestra de tumor (también denominado en estos ejemplos “tejido no tumoral”). Se recogió tejido adyacente de 3 mm desde el tumor a 3 mm desde el borde del bloque de FPET. Se tomaron muestras preferentemente de NAT adyacente al patrón de Gleason 15 primario. En los casos en que había insuficiente NAT adyacente al patrón de Gleason primario, entonces se tomaron muestras de NAT adyacente al patrón de Gleason secundario o máximo (A2 o B1) según el método expuesto en la tabla 2. Se prepararon seis (6) secciones de 10 µm con un portaobjetos comenzando con H-E en 5 µm y terminando sin tinción en 5 µm a partir de cada bloque de tumor fijado incrustado en parafina (FPET) incluido en el estudio. Todos los casos se revisaron histológicamente y se microdiseccionaron manualmente para dar dos muestras de
20 tumor enriquecido y, cuando fue posible, una muestra de tejido normal adyacente a la muestra de tumor.
Método de ensayo
En este estudio, se usó análisis de RT-PCR para determinar los niveles de expresión de ARN para 738 genes y los
25 reordenamientos cromosómicos (por ejemplo, fusión TMPRSS2-ERG u otros genes de la familia ETS) en tejido de cáncer de próstata y NAT circundante en pacientes con cáncer de próstata en estadio inicial tratados con prostatectomía radical.
Se cuantificaron las muestras usando el ensayo RiboGreen y se sometió a prueba un subconjunto para determinar la
30 presencia de contaminación por ADN genómico. Se tomaron las muestras en transcripción inversa (RT) y reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR). Se realizaron todos los análisis con niveles de expresión génica normalizados por referencia usando el promedio de los valores de punto de cruce (CP) de pocillos por duplicado para los 6 genes de referencia (AAMP, ARF1, ATP5E, CLTC, GPS1, PGK1).
35 Análisis estadístico y resultados
Los análisis estadísticos primarios implicaron 111 pacientes con recidiva clínica y 330 pacientes sin recidiva clínica tras prostatectomía radical para cáncer de próstata en estadio inicial estratificado por estadio T (T1, T2), cohorte de año (<1993, ≥1993) y puntuación de Gleason de prostatectomía (baja/intermedia, alta). Las categorías de 40 puntuación de Gleason se definen de la siguiente forma: baja (puntuación de Gleason ≤ 6), intermedia (puntuación de Gleason = 7) y alta (puntuación de Gleason ≥ 8). Se incluyó un paciente en un análisis especificado si al menos era evaluable una muestra para ese paciente. A menos que se establezca otra cosa, se notificaron todas las pruebas de hipótesis usando valores de p bilaterales. Se aplicó el método de Storey para el conjunto resultante de valores de p para controlar la tasa de falso descubrimiento (FDR) al 20%. J. Storey, R. Tibshirani, Estimating the
45 Positive False Discovery Rate Under Dependence, with Applications to DNA Microarrays, Dept. de Estadística, Universidad de Stanford (2001).
El análisis de la expresión génica y el intervalo libre de recidiva se basó en el modelo de riesgos proporcionales (PH) de Cox de una variable usando estimadores de probabilidad seudoparcial ponderada máxima para cada gen
evaluable en la lista de genes (727 genes de prueba y 5 genes de referencia). Se generaron valores de p usando pruebas de Wald de la hipótesis nula de que la razón de riesgo (HR) es uno. Se notificaron tanto los valores de q como los valores de p no ajustados (la menor FDR a la que se rechaza la prueba de hipótesis en cuestión). Los valores de p no ajustados <0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Puesto que se seleccionaron dos
5 muestras de tumor para cada paciente, este análisis se realizó usando las 2 muestras de cada paciente de la siguiente forma: (1) análisis usando la muestra de patrón de Gleason primario de cada paciente (muestras A1 y B2 tal como se describe en la tabla 2); (2) análisis usando la muestra de patrón de Gleason máximo de cada paciente (muestras A1 y B1 tal como se describe en la tabla 2).
10 El análisis de la expresión génica y el patrón de Gleason (3, 4, 5) se basó en modelos de regresión logística ordinal de una variable usando estimadores de probabilidad ponderada máxima para cada gen en la lista de genes (727 genes de prueba y 5 genes de referencia). Se generaron valores de P usando una prueba de Wald de la hipótesis nula de que la razón de probabilidades (OR) es uno. Se notificaron tanto los valores de q como los valores de p no ajustados (la menor FDR a la que se rechaza la prueba de hipótesis en cuestión). Los valores de p no ajustados
15 <0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Puesto que se seleccionaron dos muestras de tumor para cada paciente, este análisis se realizó usando las 2 muestras de cada paciente de la siguiente forma: (1) análisis usando la muestra de patrón de Gleason primario de cada paciente (muestras A1 y B2 tal como se describe en la tabla 2); (2) análisis usando la muestra de patrón de Gleason máximo de cada paciente (muestras A1 y B1 tal como se describe en la tabla 2).
20 Se determinó si hay una relación significativa entre el ILRc y variables demográficas, clínicas y de patología seleccionadas, incluyendo edad, raza, estadio tumoral clínico, estadio tumoral patológico, ubicación de muestras de tumor seleccionadas dentro de la próstata (zona periférica frente a de transición), PSA en el momento de la cirugía, puntuación de Gleason global desde la prostatectomía radical, año de la cirugía y patrón de Gleason de la muestra.
25 Por separado para cada variable demográfica o clínica, se modeló la relación entre la covariable clínica e ILRc usando la regresión de PH de Cox de una variable usando estimadores de probabilidad seudoparcial ponderada y se generó un valor de p usando la prueba de Wald de la hipótesis nula de que la razón de riesgo (HR) es uno. Covariables con valores de p no ajustados <0,2 pueden haberse incluido en los análisis ajustados por covariable.
30 Se determinó si había una relación significativa entre cada uno de los genes relacionados con cáncer individuales e ILRc tras controlar covariables demográficas y clínicas importantes. Por separado para cada gen, se modeló la relación entre la expresión génica e ILRc usando la regresión de PH de Cox de múltiples variables usando estimadores de probabilidad seudoparcial ponderada incluyendo variables demográficas y clínicas importantes como covariables. Se sometió a prueba la contribución independiente de la expresión génica a la predicción de ILRc
35 generando un valor de p a partir de una prueba de Wald usando un modelo que incluía covariables clínicas para cada nódulo (muestras definidas en la tabla 2). Los valores de p no ajustados <0,05 se consideraron estadísticamente significativos.
Las tablas 3A y 3B proporcionan genes asociados significativamente (p<0,05), positiva o negativamente, con el
40 patrón de Gleason en el patrón de Gleason primario y/o máximo. La expresión aumentada de genes en la tabla 3A está asociada positivamente con puntuación de Gleason superior, mientras que la expresión aumentada de genes en la tabla 3B está asociada negativamente con puntuación de Gleason superior.
Tabla 3A
45 Gen asociado significativamente (p<0,05) con patrón de Gleason para todas las muestras en la razón de probabilidades (OR) > 1,0 del patrón de Gleason primario o patrón de Gleason máximo (la expresión aumentada está asociada positivamente con la puntuación de Gleason superior)
- Tabla 3A
- Patrón primario Patrón máximo
- Símbolo oficial
- OR Valor de p OR Valor de p
- ALCAM
- 1,73 <0,001 1,36 0,009
- ANLN
- 1,35 0,027
- APOC1
- 1,47 0,005 1,61 <0,001
- APOE
- 1,87 <0,001 2,15 <0,001
- ASAP2
- 1,53 0,005
- ASPN
- 2,62 <0,001 2,13 <0,001
- ATP5E
- 1,35 0,035
- AURKA
- 1,44 0,010
- AURKB
- 1,59 <0,001 1,56 <0,001
- BAX
- 1,43 0,006
- BGN
- 2,58 <0,001 2,82 <0,001
- BIRC5
- 1,45 0,003 1,79 <0,001
- BMP6
- 2,37 <0,001 1,68 <0,001
- BMPR1B
- 1,58 0,002
- BRCA2
- 1,45 0,013
- BUB1
- 1,73 <0,001 1,57 <0,001
- CACNA1D
- 1,31 0,045 1,31 0,033
- CADPS
- 1,30 0,023
- CCNB1
- 1,43 0,023
- CCNE2
- 1,52 0,003 1,32 0,035
- CD276
- 2,20 <0,001 1,83 <0,001
- CD68
- 1,36 0,022
- CDC20
- 1,69 <0,001 1,95 <0,001
- CDC6
- 1,38 0,024 1,46 <0,001
- CDH11
- 1,30 0,029
- CDKN2B
- 1,55 0,001 1,33 0,023
- CDKN2C
- 1,62 <0,001 1,52 <0,001
- CDKN3
- 1,39 0,010 1,50 0,002
- CENPF
- 1,96 <0,001 1,71 <0,001
- CHRAC1
- 1,34 0,022
- CLDN3
- 1,37 0,029
- COL1A1
- 2,23 <0,001 2,22 <0,001
- COL1A2
- 1,42 0,005
- COL3A1
- 1,90 <0,001 2,13 <0,001
- COL8A1
- 1,88 <0,001 2,35 <0,001
- CRISP3
- 1,33 0,040 1,26 0,050
- CTHRC1
- 2,01 <0,001 1,61 <0,001
- CTNND2
- 1,48 0,007 1,37 0,011
- DAPK1
- 1,44 0,014
- DIAPH1
- 1,34 0,032 1,79 <0,001
- DIO2
- 1,56 0,001
- DLL4
- 1,38 0,026 1,53 <0,001
- ECE1
- 1,54 0,012 1,40 0,012
- ENY2
- 1,35 0,046 1,35 0,012
- EZH2
- 1,39 0,040
- F2R
- 2,37 <0,001 2,60 <0,001
- FAM49B
- 1,57 0,002 1,33 0,025
- FAP
- 2,36 <0,001 1,89 <0,001
- FCGR3A
- 2,10 <0,001 1,83 <0,001
- GNPTAB
- 1,78 <0,001 1,54 <0,001
- GSK3B
- 1,39 0,018
- HRAS
- 1,62 0,003
- HSD17B4
- 2,91 <0,001 1,57 <0,001
- HSPA8
- 1,48 0,012 1,34 0,023
- IFI30
- 1,64 <0,001 1,45 0,013
- IGFBP3
- 1,29 0,037
- IL11
- 1,52 0,001 1,31 0,036
- INHBA
- 2,55 <0,001 2,30 <0,001
- ITGA4
- 1,35 0,028
- JAG1
- 1,68 <0,001 1,40 0,005
- KCNN2
- 1,50 0,004
- KCTD12
- 1,38 0,012
- KHDRBS3
- 1,85 <0,001 1,72 <0,001
- KIF4A
- 1,50 0,010 1,50 <0,001
- KLK14
- 1,49 0,001 1,35 <0,001
- KPNA2
- 1,68 0,004 1,65 0,001
- KRT2
- 1,33 0,022
- KRT75
- 1,27 0,028
- LAMC1
- 1,44 0,029
- LAPTM5
- 1,36 0,025 1,31 0,042
- LTBP2
- 1,42 0,023 1,66 <0,001
- MANF
- 1,34 0,019
- MAOA
- 1,55 0,003 1,50 <0,001
- MAP3K5
- 1,55 0,006 1,44 0,001
- MDK
- 1,47 0,013 1,29 0,041
- MDM2
- 1,31 0,026
- MELK
- 1,64 <0,001 1,64 <0,001
- MMP11
- 2,33 <0,001 1,66 <0,001
- MYBL2
- 1,41 0,007 1,54 <0,001
- MYO6
- 1,32 0,017
- NETO2
- 1,36 0,018
- NOX4
- 1,84 <0,001 1,73 <0,001
- NPM1
- 1,68 0,001
- NRIP3
- 1,36 0,009
- NRP1
- 1,80 0,001 1,36 0,019
- OSM
- 1,33 0,046
- PATE1
- 1,38 0,032
- PECAM1
- 1,38 0,021 1,31 0,035
- PGD
- 1,56 0,010
- PLK1
- 1,51 0,004 1,49 0,002
- PLOD2
- 1,29 0,027
- POSTN
- 1,70 0,047 1,55 0,006
- PPP3CA
- 1,38 0,037 1,37 0,006
- PTK6
- 1,45 0,007 1,53 <0,001
- PTTG1
- 1,51 <0,001
- RAB31
- 1,31 0,030
- RAD21
- 2,05 <0,001 1,38 0,020
- RAD51
- 1,46 0,002 1,26 0,035
- RAF1
- 1,46 0,017
- RALBP1
- 1,37 0,043
- RHOC
- 1,33 0,021
- ROBO2
- 1,52 0,003 1,41 0,006
- RRM2
- 1,77 <0,001 1,50 <0,001
- SAT1
- 1,67 0,002 1,61 <0,001
- SDC1
- 1,66 0,001 1,46 0,014
- SEC14L1
- 1,53 0,003 1,62 <0,001
- SESN3
- 1,76 <0,001 1,45 <0,001
- SFRP4
- 2,69 <0,001 2,03 <0,001
- SHMT2
- 1,69 0,007 1,45 0,003
- SKIL
- 1,46 0,005
- SOX4
- 1,42 0,016 1,27 0,031
- SPARC
- 1,40 0,024 1,55 <0,001
- SPINK1
- 1,29 0,002
- SPP1
- 1,51 0,002 1,80 <0,001
- TFDP1
- 1,48 0,014
- THBS2
- 1,87 <0,001 1,65 <0,001
- THY1
- 1,58 0,003 1,64 <0,001
- TK1
- 1,79 <0,001 1,42 0,001
- TOP2A
- 2,30 <0,001 2,01 <0,001
- TPD52
- 1,95 <0,001 1,30 0,037
- TPX2
- 2,12 <0,001 1,86 <0,001
- TYMP
- 1,36 0,020
- TYMS
- 1,39 0,012 1,31 0,036
- UBE2C
- 1,66 <0,001 1,65 <0,001
- UBE2T
- 1,59 <0,001 1,33 0,017
- UGDH
- 1,28 0,049
- UGT2B15
- 1,46 0,001 1,25 0,045
- UHRF1
- 1,95 <0,001 1,62 <0,001
- VDR
- 1,43 0,010 1,39 0,018
- WNT5A
- 1,54 0,001 1,44 0,013
Tabla 3B Gen asociado significativamente (p<0,05) con patrón de Gleason para todas las muestras en la razón de probabilidades (OR) < 1,0 del patrón de Gleason primario o patrón de Gleason máximo (la expresión aumentada está asociada negativamente con la puntuación de Gleason superior)
- Tabla 3B
- Patrón primario Patrón máximo
- Símbolo oficial
- OR Valor de p OR Valor de p
- ABCA5
- 0,78 0,041
- ABCG2
- 0,65 0,001 0,72 0,012
- ACOX2
- 0,44 <0,001 0,53 <0,001
- ADH5
- 0,45 <0,001 0,42 <0,001
- AFAP1
- 0,79 0,038
- AIG1
- 0,77 0,024
- AKAP1
- 0,63 0,002
- AKR1C1
- 0,66 0,003 0,63 <0,001
- AKT3
- 0,68 0,006 0,77 0,010
- ALDH1A2
- 0,28 <0,001 0,33 <0,001
- ALKBH3
- 0,77 0,040 0,77 0,029
- AMPD3
- 0,67 0,007
- ANPEP
- 0,68 0,008 0,59 <0,001
- ANXA2
- 0,72 0,018
- APC
- 0,69 0,002
- AXIN2
- 0,46 <0,001 0,54 <0,001
- AZGP1
- 0,52 <0,001 0,53 <0,001
- BIK
- 0,69 0,006 0,73 0,003
- BIN1
- 0,43 <0,001 0,61 <0,001
- BTG3
- 0,79 0,030
- BTRC
- 0,48 <0,001 0,62 <0,001
- C7
- 0,37 <0,001 0,55 <0,001
- CADM1
- 0,56 <0,001 0,69 0,001
- CAV1
- 0,58 0,002 0,70 0,009
- CAV2
- 0,65 0,029
- CCNH
- 0,67 0,006 0,77 0,048
- CD164
- 0,59 0,003 0,57 <0,001
- CDC25B
- 0,77 0,035
- CDH1
- 0,66 <0,001
- CDK2
- 0,71 0,003
- CDKN1C
- 0,58 <0,001 0,57 <0,001
- CDS2
- 0,69 0,002
- CHN1
- 0,66 0,002
- COL6A1
- 0,44 <0,001 0,66 <0,001
- COL6A3
- 0,66 0,006
- CSRP1
- 0,42 0,006
- CTGF
- 0,74 0,043
- CTNNA1
- 0,70 <0,001 0,83 0,018
- CTNNB1
- 0,70 0,019
- CTNND1
- 0,75 0,028
- CUL1
- 0,74 0,011
- CXCL12
- 0,54 <0,001 0,74 0,006
- CYP3A5
- 0,52 <0,001 0,66 0,003
- CYR61
- 0,64 0,004 0,68 0,005
- DDR2
- 0,57 0,002 0,73 0,004
- DES
- 0,34 <0,001 0,58 <0,001
- DLGAP1
- 0,54 <0,001 0,62 <0,001
- DNM3
- 0,67 0,004
- DPP4
- 0,41 <0,001 0,53 <0,001
- DPT
- 0,28 <0,001 0,48 <0,001
- DUSP1
- 0,59 <0,001 0,63 <0,001
- EDNRA
- 0,64 0,004 0,74 0,008
- EGF
- 0,71 0,012
- EGR1
- 0,59 <0,001 0,67 0,009
- EGR3
- 0,72 0,026 0,71 0,025
- EIF5
- 0,76 0,025
- ELK4
- 0,58 0,001 0,70 0,008
- ENPP2
- 0,66 0,002 0,70 0,005
- EPHA3
- 0,65 0,006
- EPHB2
- 0,60 <0,001 0,78 0,023
- EPHB4
- 0,75 0,046 0,73 0,006
- ERBB3
- 0,76 0,040 0,75 0,013
- ERBB4
- 0,74 0,023
- ERCC1
- 0,63 <0,001 0,77 0,016
- FAAH
- 0,67 0,003 0,71 0,010
- FAM107A
- 0,35 <0,001 0,59 <0,001
- FAM13C
- 0,37 <0,001 0,48 <0,001
- FAS
- 0,73 0,019 0,72 0,008
- FGF10
- 0,53 <0,001 0,58 <0,001
- FGF7
- 0,52 <0,001 0,59 <0,001
- FGFR2
- 0,60 <0,001 0,59 <0,001
- FKBP5
- 0,70 0,039 0,68 0,003
- FLNA
- 0,39 <0,001 0,56 <0,001
- FLNC
- 0,33 <0,001 0,52 <0,001
- FOS
- 0,58 <0,001 0,66 0,005
- FOXO1
- 0,57 <0,001 0,67 <0,001
- FOXQ1
- 0,74 0,023
- GADD45B
- 0,62 0,002 0,71 0,010
- GHR
- 0,62 0,002 0,72 0,009
- GNRH1
- 0,74 0,049 0,75 0,026
- GPM6B
- 0,48 <0,001 0,68 <0,001
- GPS1
- 0,68 0,003
- GSN
- 0,46 <0,001 0,77 0,027
- GSTM1
- 0,44 <0,001 0,62 <0,001
- GSTM2
- 0,29 <0,001 0,49 <0,001
- HGD
- 0,77 0,020
- HIRIP3
- 0,75 0,034
- HK1
- 0,48 <0,001 0,66 0,001
- HLF
- 0,42 <0,001 0,55 <0,001
- HNF1B
- 0,67 0,006 0,74 0,010
- HPS1
- 0,66 0,001 0,65 <0,001
- HSP90AB1
- 0,75 0,042
- HSPA5
- 0,70 0,011
- HSPB2
- 0,52 <0,001 0,70 0,004
- IGF1
- 0,35 <0,001 0,59 <0,001
- IGF2
- 0,48 <0,001 0,70 0,005
- IGFBP2
- 0,61 <0,001 0,77 0,044
- IGFBP5
- 0,63 <0,001
- IGFBP6
- 0,45 <0,001 0,64 <0,001
- IL6ST
- 0,55 0,004 0,63 <0,001
- ILK
- 0,40 <0,001 0,57 <0,001
- ING5
- 0,56 <0,001 0,78 0,033
- ITGAD1
- 0,56 0,004 0,61 <0,001
- ITGA3
- 0,78 0,035
- ITGA5
- 0,71 0,019 0,75 0,017
- ITGA7
- 0,37 <0,001 0,52 <0,001
- ITGB3
- 0,63 0,003 0,70 0,005
- ITPR1
- 0,46 <0,001 0,64 <0,001
- ITPR3
- 0,70 0,013
- ITSN1
- 0,62 0,001
- JUN
- 0,48 <0,001 0,60 <0,001
- JUNB
- 0,72 0,025
- KIT
- 0,51 <0,001 0,68 0,007
- KLC1
- 0,58 <0,001
- KLK1
- 0,69 0,028 0,66 0,003
- KLK2
- 0,60 <0,001
- KLK3
- 0,63 <0,001 0,69 0,012
- KRT15
- 0,56 <0,001 0,60 <0,001
- KRT18
- 0,74 0,034
- KRT5
- 0,64 <0,001 0,62 <0,001
- LAMA4
- 0,47 <0,001 0,73 0,010
- LAMB3
- 0,73 0,018 0,69 0,003
- LGALS3
- 0,59 0,003 0,54 <0,001
- LIG3
- 0,75 0,044
- MAP3K7
- 0,66 0,003 0,79 0,031
- MCM3
- 0,73 0,013 0,80 0,034
- MGMT
- 0,61 0,001 0,71 0,007
- MGST1
- 0,75 0,017
- MLXIP
- 0,70 0,013
- MMP2
- 0,57 <0,001 0,72 0,010
- MMP7
- 0,69 0,009
- MPPED2
- 0,70 0,009 0,59 <0,001
- MSH6
- 0,78 0,046
- MTA1
- 0,69 0,007
- MTSS1
- 0,55 <0,001 0,54 <0,001
- MYBPC1
- 0,45 <0,001 0,45 <0,001
- NCAM1
- 0,51 <0,001 0,65 <0,001
- NCAPD3
- 0,42 <0,001 0,53 <0,001
- NCOR2
- 0,68 0,002
- NDUFS5
- 0,66 0,001 0,70 0,013
- NEXN
- 0,48 <0,001 0,62 <0,001
- NFAT5
- 0,55 <0,001 0,67 0,001
- NFKBIA
- 0,79 0,048
- NRG1
- 0,58 0,001 0,62 0,001
- OLFML3
- 0,42 <0,001 0,58 <0,001
- OMD
- 0,67 0,004 0,71 0,004
- OR51E2
- 0,65 <0,001 0,76 0,007
- PAGE4
- 0,27 <0,001 0,46 <0,001
- PCA3
- 0,68 0,004
- PCDHGB7
- 0,70 0,025 0,65 <0,001
- PGF
- 0,62 0,001
- PGR
- 0,63 0,028
- PHTF2
- 0,69 0,033
- PLP2
- 0,54 <0,001 0,71 0,003
- PPAP2B
- 0,41 <0,001 0,54 <0,001
- PPP1R12A
- 0,48 <0,001 0,60 <0,001
- PRIMA1
- 0,62 0,003 0,65 <0,001
- PRKAR1B
- 0,70 0,009
- PRKAR2B
- 0,79 0,038
- PRKCA
- 0,37 <0,001 0,55 <0,001
- PRKCB
- 0,47 <0,001 0,56 <0,001
- PTCH1
- 0,70 0,021
- PTEN
- 0,66 0,010 0,64 <0,001
- PTGER3
- 0,76 0,015
- PTGS2
- 0,70 0,013 0,68 0,005
- PTH1R
- 0,48 <0,001
- PTK2B
- 0,67 0,014 0,69 0,002
- PYCARD
- 0,72 0,023
- RAB27A
- 0,76 0,017
- RAGE
- 0,77 0,040 0,57 <0,001
- RARB
- 0,66 0,002 0,69 0,002
- RECK
- 0,65 <0,001
- RHOA
- 0,73 0,043
- RHOB
- 0,61 0,005 0,62 <0,001
- RND3
- 0,63 0,006 0,66 <0,001
- SDHC
- 0,69 0,002
- SEC23A
- 0,61 <0,001 0,74 0,010
- SEMA3A
- 0,49 <0,001 0,55 <0,001
- SERPINA3
- 0,70 0,034 0,75 0,020
- SH3RF2
- 0,33 <0,001 0,42 <0,001
- SLC22A3
- 0,23 <0,001 0,37 <0,001
- SMAD4
- 0,33 <0,001 0,39 <0,001
- SMARCC2
- 0,62 0,003 0,74 0,008
- SMO
- 0,53 <0,001 0,73 0,009
- SORBS 1
- 0,40 <0,001 0,55 <0,001
- SPARCL1
- 0,42 <0,001 0,63 <0,001
- SRD5A2
- 0,28 <0,001 0,37 <0,001
- ST5
- 0,52 <0,001 0,63 <0,001
- STAT5A
- 0,60 <0,001 0,75 0,020
- STAT5B
- 0,54 <0,001 0,65 <0,001
- STS
- 0,78 0,035
- SUMO1
- 0,75 0,017 0,71 0,002
- SVIL
- 0,45 <0,001 0,62 <0,001
- TARP
- 0,72 0,017
- TGFB1I1
- 0,37 <0,001 0,53 <0,001
- TGFB2
- 0,61 0,025 0,59 <0,001
- TGFB3
- 0,46 <0,001 0,60 <0,001
- TIMP2
- 0,62 0,001
- TIMP3
- 0,55 <0,001 0,76 0,019
- TMPRSS2
- 0,71 0,014
- TNF
- 0,65 0,010
- TNFRSF10A
- 0,71 0,014 0,74 0,010
- TNFRSF10B
- 0,74 0,030 0,73 0,016
- TNFSF10
- 0,69 0,004
- TP53
- 0,73 0,011
- TP63
- 0,62 <0,001 0,68 0,003
- TPM1
- 0,43 <0,001 0,47 <0,001
- TPM2
- 0,30 <0,001 0,47 <0,001
- TPP2
- 0,58 <0,001 0,69 0,001
- TRA2A
- 0,71 0,006
- TRAF3IP2
- 0,50 <0,001 0,63 <0,001
- TRO
- 0,40 <0,001 0,59 <0,001
- TRPC6
- 0,73 0,030
- TRPV6
- 0,80 0,047
- VCL
- 0,44 <0,001 0,55 <0,001
- VEGFB
- 0,73 0,029
- VIM
- 0,72 0,013
- VTI1B
- 0,78 0,046
- WDR19
- 0,65 <0,001
- WFDC1
- 0,50 <0,001 0,72 0,010
- YY1
- 0,75 0,045
- ZFHX3
- 0,52 <0,001 0,54 <0,001
- ZFP36
- 0,65 0,004 0,69 0,012
- ZNF827
- 0,59 <0,001 0,69 0,004
Para identificar genes asociados con recidiva (ILRc, ILRb) en el patrón de Gleason primario y el máximo, se analizó cada uno de 727 genes en modelos de una variable usando las muestras A1 y B2 (véase la tabla 2, anteriormente). Las tablas 4A y 4B proporcionan genes que estaban asociados, positiva o negativamente, con ILRc y/o ILRb en el
5 patrón de Gleason primario y/o máximo. La expresión aumentada de genes en la tabla 4A está asociada negativamente con buen pronóstico, mientras que la expresión aumentada de genes en la tabla 4B está asociada positivamente con buen pronóstico.
Tabla 4A
10 Genes asociados significativamente (p<0,05) con ILRc o ILRb en el patrón de Gleason primario o patrón de Gleason máximo con razón de riesgo (HR) > 1,0 (la expresión aumentada está asociada negativamente con buen pronóstico)
- Tabla 4A
- ILRc ILRc ILRb ILRb
- Patrón primario
- Patrón máximo Patrón primario Patrón máximo
- Símbolo oficial
- HR Valor de p HR Valor de p HR Valor de p HR Valor de p
- AKR1C3
- 1,304 0,022 1,312 0,013
- ANLN
- 1,379 0,002 1,579 <0,001 1,465 <0,001 1,623 <0,001
- AQP2
- 1,184 0,027 1,276 <0,001
- ASAP2
- 1,442 0,006
- ASPN
- 2,272 <0,001 2,106 <0,001 1,861 <0,001 1,895 <0,001
- ATP5E
- 1,414 0,013 1,538 <0,001
- BAG5
- 1,263 0,044
- BAX
- 1,332 0,026 1,327 0,012 1,438 0,002
- BGN
- 1,947 <0,001 2,061 <0,001 1,339 0,017
- BIRC5
- 1,497 <0,001 1,567 <0,001 1,478 <0,001 1,575 <0,001
- BMP6
- 1,705 <0,001 2,016 <0,001 1,418 0,004 1,541 <0,001
- BMPR1B
- 1,401 0,013 1,325 0,016
- BRCA2
- 1,259 0,007
- BUB1
- 1,411 <0,001 1,435 <0,001 1,352 <0,001 1,242 0,002
- CADPS
- 1,387 0,009 1,294 0,027
- CCNB1
- 1,296 0,016 1,376 0,002
- CCNE2
- 1,468 <0,001 1,649 <0,001 1,729 <0,001 1,563 <0,001
- CD276
- 1,678 <0,001 1,832 <0,001 1,581 <0,001 1,385 0,002
- CDC20
- 1,547 <0,001 1,671 <0,001 1,446 <0,001 1,540 <0,001
- CDC6
- 1,400 0,003 1,290 0,030 1,403 0,002 1,276 0,019
- CDH7
- 1,403 0,003 1,413 0,002
- CDKN2B
- 1,569 <0,001 1,752 <0,001 1,333 0,017 1,347 0,006
- CDKN2C
- 1,612 <0,001 1,780 <0,001 1,323 0,005 1,335 0,004
- CDKN3
- 1,384 <0,001 1,255 0,024 1,285 0,003 1,216 0,028
- CENPF
- 1,578 <0,001 1,692 <0,001 1,740 <0,001 1,705 <0,001
- CKS2
- 1,390 0,007 1,418 0,005 1,291 0,018
- CLTC
- 1,368 0,045
- COL1A1
- 1,873 <0,001 2,103 <0,001 1,491 <0,001 1,472 <0,001
- COL1A2
- 1,462 0,001
- COL3A1
- 1,827 <0,001 2,005 <0,001 1,302 0,012 1,298 0,018
- COL4A1
- 1,490 0,002 1,613 <0,001
- COL8A1
- 1,692 <0,001 1,926 <0,001 1,307 0,013 1,317 0,010
- CRISP3
- 1,425 0,001 1,467 <0,001 1,242 0,045
- CTHRC1
- 1,505 0,002 2,025 <0,001 1,425 0,003 1,369 0,005
- CTNND2
- 1,412 0,003
- CXCR4
- 1,312 0,023 1,355 0,008
- DDIT4
- 1,543 <0,001 1,763 <0,001
- DYNLL1
- 1,290 0,039 1,201 0,004
- EIF3H
- 1,428 0,012
- ENY2
- 1,361 0,014 1,392 0,008 1,371 0,001
- EZH2
- 1,311 0,010
- F2R
- 1,773 <0,001 1,695 <0,001 1,495 <0,001 1,277 0,018
- FADD
- 1,292 0,018
- FAM171B
- 1,285 0,036
- FAP
- 1,455 0,004 1,560 0,001 1,298 0,022 1,274 0,038
- FASN
- 1,263 0,035
- FCGR3A
- 1,654 <0,001 1,253 0,033 1,350 0,007
- FGF5
- 1,219 0,030
- GNPTAB
- 1,388 0,007 1,503 0,003 1,355 0,005 1,434 0,002
- GPR68
- 1,361 0,008
- GREM1
- 1,470 0,003 1,716 <0,001 1,421 0,003 1,316 0,017
- HDAC1
- 1,290 0,025
- HDAC9
- 1,395 0,012
- HRAS
- 1,424 0,006 1,447 0,020
- HSD17B4
- 1,342 0,019 1,282 0,026 1,569 <0,001 1,390 0,002
- HSPA8
- 1,290 0,034
- IGFBP3
- 1,333 0,022 1,442 0,003 1,253 0,040 1,323 0,005
- INHBA
- 2,368 <0,001 2,765 <0,001 1,466 0,002 1,671 <0,001
- JAG1
- 1,359 0,006 1,367 0,005 1,259 0,024
- KCNN2
- 1,361 0,011 1,413 0,005 1,312 0,017 1,281 0,030
- KHDRBS3
- 1,387 0,006 1,601 <0,001 1,573 <0,001 1,353 0,006
- KIAA0196
- 1,249 0,037
- KIF4A
- 1,212 0,016 1,149 0,040 1,278 0,003
- KLK14
- 1,167 0,023 1,180 0,007
- KPNA2
- 1,425 0,009 1,353 0,005 1,305 0,019
- KRT75
- 1,164 0,028
- LAMA3
- 1,327 0,011
- LAMB1
- 1,347 0,019
- LAMC1
- 1,555 0,001 1,310 0,030 1,349 0,014
- LIMS1
- 1,275 0,022
- LOX
- 1,358 0,003 1,410 <0,001
- LTBP2
- 1,396 0,009 1,656 <0,001 1,278 0,022
- LUM
- 1,315 0,021
- MANF
- 1,660 <0,001 1,323 0,011
- MCM2
- 1,345 0,011 1,387 0,014
- MCM6
- 1,307 0,023 1,352 0,008 1,244 0,039
- MELK
- 1,293 0,014 1,401 <0,001 1,501 <0,001 1,256 0,012
- MMP11
- 1,680 <0,001 1,474 <0,001 1,489 <0,001 1,257 0,030
- MRPL13
- 1,260 0,025
- MSH2
- 1,295 0,027
- MYBL2
- 1,664 <0,001 1,670 <0,001 1,399 <0,001 1,431 <0,001
- MYO6
- 1,301 0,033
- NETO2
- 1,412 0,004 1,302 0,027 1,298 0,009
- NFKB1
- 1,236 0,050
- NOX4
- 1,492 <0,001 1,507 0,001 1,555 <0,001 1,262 0,019
- NPM1
- 1,287 0,036
- NRIP3
- 1,219 0,031 1,218 0,018
- NRP1
- 1,482 0,002 1,245 0,041
- OLFML2B
- 1,362 0,015
- OR51E1
- 1,531 <0,001 1,488 0,003
- PAK6
- 1,269 0,033
- PATE1
- 1,308 <0,001 1,332 <0,001 1,164 0,044
- PCNA
- 1,278 0,020
- PEX10
- 1,436 0,005 1,393 0,009
- PGD
- 1,298 0,048 1,579 <0,001
- PGK1
- 1,274 0,023 1,262 0,009
- PLA2G7
- 1,315 0,011 1,346 0,005
- PLAU
- 1,319 0,010
- PLK1
- 1,309 0,021 1,563 <0,001 1,410 0,002 1,372 0,003
- PLOD2
- 1,284 0,019 1,272 0,014 1,332 0,005
- POSTN
- 1,599 <0,001 1,514 0,002 1,391 0,005
- PPP3CA
- 1,402 0,007 1,316 0,018
- PSMD13
- 1,278 0,040 1,297 0,033 1,279 0,017 1,373 0,004
- PTK6
- 1,640 <0,001 1,932 <0,001 1,369 0,001 1,406 <0,001
- PTTG1
- 1,409 <0,001 1,510 <0,001 1,347 0,001 1,558 <0,001
- RAD21
- 1,315 0,035 1,402 0,004 1,589 <0,001 1,439 <0,001
- RAF1
- 1,503 0,002
- RALA
- 1,521 0,004 1,403 0,007 1,563 <0,001 1,229 0,040
- RALBP1
- 1,277 0,033
- RGS7
- 1,154 0,015 1,266 0,010
- RRM1
- 1,570 0,001 1,602 <0,001
- RRM2
- 1,368 <0,001 1,289 0,004 1,396 <0,001 1,230 0,015
- SAT1
- 1,482 0,016 1,403 0,030
- SDC1
- 1,340 0,018 1,396 0,018
- SEC14L1
- 1,260 0,048 1,360 0,002
- SESN3
- 1,485 <0,001 1,631 <0,001 1,232 0,047 1,292 0,014
- SFRP4
- 1,800 <0,001 1,814 <0,001 1,496 <0,001 1,289 0,027
- SHMT2
- 1,807 <0,001 1,658 <0,001 1,673 <0,001 1,548 <0,001
- SKIL
- 1,327 0,008
- SLC25A21
- 1,398 0,001 1,285 0,018
- SOX4
- 1,286 0,020 1,280 0,030
- SPARC
- 1,539 <0,001 1,842 <0,001 1,269 0,026
- SPP1
- 1,322 0,022
- SQLE
- 1,359 0,020 1,270 0,036
- STMN1
- 1,402 0,007 1,446 0,005 1,279 0,031
- SULF1
- 1,587 <0,001
- TAF2
- 1,273 0,027
- TFDP1
- 1,328 0,021 1,400 0,005 1,416 0,001
- THBS2
- 1,812 <0,001 1,960 <0,001 1,320 0,012 1,256 0,038
- THY1
- 1,362 0,020 1,662 <0,001
- TK1
- 1,251 0,011 1,377 <0,001 1,401 <0,001
- TOP2A
- 1,670 <0,001 1,920 <0,001 1,869 <0,001 1,927 <0,001
- TPD52
- 1,324 0,011 1,366 0,002 1,351 0,005
- TPX2
- 1,884 <0,001 2,154 <0,001 1,874 <0,001 1,794 <0,001
- UAP1
- 1,244 0,044
- UBE2C
- 1,403 <0,001 1,541 <0,001 1,306 0,002 1,323 <0,001
- UBE2T
- 1,667 <0,001 1,282 0,023 1,502 <0,001 1,298 0,005
- UGT2B15
- 1,295 0,001 1,275 0,002
- UGT2B 17
- 1,294 0,025
- UHRF1
- 1,454 <0,001 1,531 <0,001 1,257 0,029
- VCPIP1
- 1,390 0,009 1,414 0,004 1,294 0,021 1,283 0,021
- WNT5A
- 1,274 0,038 1,298 0,020
- XIAP
- 1,464 0,006
- ZMYND8
- 1,277 0,048
- ZWINT
- 1,259 0,047
Tabla 4B Genes asociados significativamente (p<0,05) con ILRc o ILRb en el patrón de Gleason primario o patrón de Gleason máximo con razón de riesgo (HR) < 1,0 (la expresión aumentada está asociada positivamente con buen pronóstico)
- Tabla 4B
- ILRc ILRc ILRb ILRb
- Patrón primario
- Patrón máximo Patrón primario Patrón máximo
- Símbolo oficial
- HR Valor de p HR Valor de p HR Valor de p HR Valor de p
- AAMP
- 0,564 <0,001 0,571 <0,001 0,764 0,037 0,786 0,034
- ABCA5
- 0,755 <0,001 0,695 <0,001 0,800 0,006
- ABCB1
- 0,777 0,026
- ABCG2
- 0,788 0,033 0,784 0,040 0,803 0,018 0,750 0,004
- ABHD2
- 0,734 0,011
- ACE
- 0,782 0,048
- ACOX2
- 0,639 <0,001 0,631 <0,001 0,713 <0,001 0,716 0,002
- ADH5
- 0,625 <0,001 0,637 <0,001 0,753 0,026
- AKAP1
- 0,764 0,006 0,800 0,005 0,837 0,046
- AKR1C1
- 0,773 0,033 0,802 0,032
- AKT1
- 0,714 0,005
- AKT3
- 0,811 0,015 0,809 0,021
- ALDH1A2
- 0,606 <0,001 0,498 <0,001 0,613 <0,001 0,624 <0,001
- AMPD3
- 0,793 0,024
- ANPEP
- 0,584 <0,001 0,493 <0,001
- ANXA2
- 0,753 0,013 0,781 0,036 0,762 0,008 0,795 0,032
- APRT
- 0,758 0,026 0,780 0,044 0,746 0,008
- ATXN1
- 0,673 0,001 0,776 0,029 0,809 0,031 0,812 0,043
- AXIN2
- 0,674 <0,001 0,571 <0,001 0,776 0,005 0,757 0,005
- AZGP1
- 0,585 <0,001 0,652 <0,001 0,664 <0,001 0,746 <0,001
- BAD
- 0,765 0,023
- BCL2
- 0,788 0,033 0,778 0,036
- BDKRB1
- 0,728 0,039
- BIK
- 0,712 0,005
- BIN1
- 0,607 <0,001 0,724 0,002 0,726 <0,001 0,834 0,034
- BTG3
- 0,847 0,034
- BTRC
- 0,688 0,001 0,713 0,003
- C7
- 0,589 <0,001 0,639 <0,001 0,629 <0,001 0,691 <0,001
- CADM1
- 0,546 <0,001 0,529 <0,001 0,743 0,008 0,769 0,015
- CASP1
- 0,769 0,014 0,799 0,028 0,799 0,010 0,815 0,018
- CAV1
- 0,736 0,011 0,711 0,005 0,675 <0,001 0,743 0,006
- CAV2
- 0,636 0,010 0,648 0,012 0,685 0,012
- CCL2
- 0,759 0,029 0,764 0,024
- CCNH
- 0,689 <0,001 0,700 <0,001
- CD164
- 0,664 <0,001 0,651 <0,001
- CD1A
- 0,687 0,004
- CD44
- 0,545 <0,001 0,600 <0,001 0,788 0,018 0,799 0,023
- CD82
- 0,771 0,009 0,748 0,004
- CDC25B
- 0,755 0,006 0,817 0,025
- CDK14
- 0,845 0,043
- CDK2
- 0,819 0,032
- CDK3
- 0,733 0,005 0,772 0,006 0,838 0,017
- CDKN1A
- 0,766 0,041
- CDKN1C
- 0,662 <0,001 0,712 0,002 0,693 <0,001 0,761 0,009
- CHN1
- 0,788 0,036
- COL6A1
- 0,608 <0,001 0,767 0,013 0,706 <0,001 0,775 0,007
- CSF1
- 0,626 <0,001 0,709 0,003
- CSK
- 0,837 0,029
- CSRP1
- 0,793 0,024 0,782 0,019
- CTNNB1
- 0,898 0,042 0,885 <0,001
- CTSB
- 0,701 0,004 0,713 0,007 0,715 0,002 0,803 0,038
- CTSK
- 0,815 0,042
- CXCL12
- 0,652 <0,001 0,802 0,044 0,711 0,001
- CYP3A5
- 0,463 <0,001 0,436 <0,001 0,727 0,003
- CYR61
- 0,652 0,002 0,676 0,002
- DAP
- 0,761 0,026 0,775 0,025 0,802 0,048
- DARC
- 0,725 0,005 0,792 0,032
- DDR2
- 0,719 0,001 0,763 0,008
- DES
- 0,619 <0,001 0,737 0,005 0,638 <0,001 0,793 0,017
- DHRS9
- 0,642 0,003
- DHX9
- 0,888 <0,001
- DLC1
- 0,710 0,007 0,715 0,009
- DLGAP1
- 0,613 <0,001 0,551 <0,001 0,779 0,049
- DNM3
- 0,679 <0,001 0,812 0,037
- DPP4
- 0,591 <0,001 0,613 <0,001 0,761 0,003
- DPT
- 0,613 <0,001 0,576 <0,001 0,647 <0,001 0,677 <0,001
- DUSP1
- 0,662 0,001 0,665 0,001 0,785 0,024
- DUSP6
- 0,713 0,005 0,668 0,002
- EDNRA
- 0,702 0,002 0,779 0,036
- EGF
- 0,738 0,028
- EGR1
- 0,569 <0,001 0,577 <0,001 0,782 0,022
- EGR3
- 0,601 <0,001 0,619 <0,001 0,800 0,038
- EIF2S3
- 0,756 0,015
- EIF5
- 0,776 0,023 0,787 0,028
- ELK4
- 0,628 <0,001 0,658 <0,001
- EPHA2
- 0,720 0,011 0,663 0,004
- EPHA3
- 0,727 0,003 0,772 0,005
- ERBB2
- 0,786 0,019 0,738 0,003 0,815 0,041
- ERBB3
- 0,728 0,002 0,711 0,002 0,828 0,043 0,813 0,023
- ERCC1
- 0,771 0,023 0,725 0,007 0,806 0,049 0,704 0,002
- EREG
- 0,754 0,016 0,777 0,034
- ESR2
- 0,731 0,026
- FAAH
- 0,708 0,004 0,758 0,012 0,784 0,031 0,774 0,007
- FAM107A
- 0,517 <0,001 0,576 <0,001 0,642 <0,001 0,656 <0,001
- FAM13C
- 0,568 <0,001 0,526 <0,001 0,739 0,002 0,639 <0,001
- FAS
- 0,755 0,014
- FASLG
- 0,706 0,021
- FGF10
- 0,653 <0,001 0,685 <0,001 0,766 0,022
- FGF17
- 0,746 0,023 0,781 0,015 0,805 0,028
- FGF7
- 0,794 0,030 0,820 0,037 0,811 0,040
- FGFR2
- 0,683 <0,001 0,686 <0,001 0,674 <0,001 0,703 <0,001
- FKBP5
- 0,676 0,001
- FLNA
- 0,653 <0,001 0,741 0,010 0,682 <0,001 0,771 0,016
- FLNC
- 0,751 0,029 0,779 0,047 0,663 <0,001 0,725 <0,001
- FLT1
- 0,799 0,044
- FOS
- 0,566 <0,001 0,543 <0,001 0,757 0,006
- FOXO1
- 0,816 0,039 0,798 0,023
- FOXQ1
- 0,753 0,017 0,757 0,024 0,804 0,018
- FYN
- 0,779 0,031
- GADD45B
- 0,590 <0,001 0,619 <0,001
- GDF15
- 0,759 0,019 0,794 0,048
- GHR
- 0,702 0,005 0,630 <0,001 0,673 <0,001 0,590 <0,001
- GNRH1
- 0,742 0,014
- GPM6B
- 0,653 <0,001 0,633 <0,001 0,696 <0,001 0,768 0,007
- GSN
- 0,570 <0,001 0,697 0,001 0,697 <0,001 0,758 0,005
- GSTM1
- 0,612 <0,001 0,588 <0,001 0,718 <0,001 0,801 0,020
- GSTM2
- 0,540 <0,001 0,630 <0,001 0,602 <0,001 0,706 <0,001
- HGD
- 0,796 0,020 0,736 0,002
- HIRIP3
- 0,753 0,011 0,824 0,050
- HK1
- 0,684 <0,001 0,683 <0,001 0,799 0,011 0,804 0,014
- HLA-G
- 0,726 0,022
- HLF
- 0,555 <0,001 0,582 <0,001 0,703 <0,001 0,702 <0,001
- HNF1B
- 0,690 <0,001 0,585 <0,001
- HPS1
- 0,744 0,003 0,784 0,020 0,836 0,047
- HSD3B2
- 0,733 0,016
- HSP90AB1
- 0,801 0,036
- HSPA5
- 0,776 0,034
- HSPB1
- 0,813 0,020
- HSPB2
- 0,762 0,037 0,699 0,002 0,783 0,034
- HSPG2
- 0,794 0,044
- ICAM1
- 0,743 0,024 0,768 0,040
- IER3
- 0,686 0,002 0,663 <0,001
- IFIT1
- 0,649 <0,001 0,761 0,026
- IGF1
- 0,634 <0,001 0,537 <0,001 0,696 <0,001 0,688 <0,001
- IGF2
- 0,732 0,004
- IGFBP2
- 0,548 <0,001 0,620 <0,001
- IGFBP5
- 0,681 <0,001
- IGFBP6
- 0,577 <0,001 0,675 <0,001
- IL1B
- 0,712 0,005 0,742 0,009
- IL6
- 0,763 0,028
- IL6R
- 0,791 0,039
- IL6ST
- 0,585 <0,001 0,639 <0,001 0,730 0,002 0,768 0,006
- IL8
- 0,624 <0,001 0,662 0,001
- ILK
- 0,712 0,009 0,728 0,012 0,790 0,047 0,790 0,042
- ING5
- 0,625 <0,001 0,658 <0,001 0,728 0,002
- ITGA5
- 0,728 0,006 0,803 0,039
- ITGA6
- 0,779 0,007 0,775 0,006
- ITGA7
- 0,584 <0,001 0,700 0,001 0,656 <0,001 0,786 0,014
- ITGAD
- 0,657 0,020
- ITGB4
- 0,718 0,007 0,689 <0,001 0,818 0,041
- ITGB5
- 0,801 0,050
- ITPR1
- 0,707 0,001
- JUN
- 0,556 <0,001 0,574 <0,001 0,754 0,008
- JUNB
- 0,730 0,017 0,715 0,010
- KIT
- 0,644 0,004 0,705 0,019 0,605 <0,001 0,659 0,001
- KLC1
- 0,692 0,003 0,774 0,024 0,747 0,008
- KLF6
- 0,770 0,032 0,776 0,039
- KLK1
- 0,646 <0,001 0,652 0,001 0,784 0,037
- KLK10
- 0,716 0,006
- KLK2
- 0,647 <0,001 0,628 <0,001 0,786 0,009
- KLK3
- 0,706 <0,001 0,748 <0,001 0,845 0,018
- KRT1
- 0,734 0,024
- KRT15
- 0,627 <0,001 0,526 <0,001 0,704 <0,001 0,782 0,029
- KRT18
- 0,624 <0,001 0,617 <0,001 0,738 0,005 0,760 0,005
- KRT5
- 0,640 <0,001 0,550 <0,001 0,740 <0,001 0,798 0,023
- KRT8
- 0,716 0,006 0,744 0,008
- L1CAM
- 0,738 0,021 0,692 0,009 0,761 0,036
- LAG3
- 0,741 0,013 0,729 0,011
- LAMA4
- 0,686 0,011 0,592 0,003
- LAMA5
- 0,786 0,025
- LAMB3
- 0,661 <0,001 0,617 <0,001 0,734 <0,001
- LGALS3
- 0,618 <0,001 0,702 0,001 0,734 0,001 0,793 0,012
- LIG3
- 0,705 0,008 0,615 <0,001
- LRP1
- 0,786 0,050 0,795 0,023 0,770 0,009
- MAP3K7
- 0,789 0,003
- MGMT
- 0,632 <0,001 0,693 <0,001
- MICA
- 0,781 0,014 0,653 <0,001 0,833 0,043
- MPPED2
- 0,655 <0,001 0,597 <0,001 0,719 <0,001 0,759 0,006
- MSH6
- 0,793 0,015
- MTSS1
- 0,613 <0,001 0,746 0,008
- MVP
- 0,792 0,028 0,795 0,045 0,819 0,023
- MYBPC1
- 0,648 <0,001 0,496 <0,001 0,701 <0,001 0,629 <0,001
- NCAM1
- 0,773 0,015
- NCAPD3
- 0,574 <0,001 0,463 <0,001 0,679 <0,001 0,640 <0,001
- NEXN
- 0,701 0,002 0,791 0,035 0,725 0,002 0,781 0,016
- NFAT5
- 0,515 <0,001 0,586 <0,001 0,785 0,017
- NFATC2
- 0,753 0,023
- NFKBIA
- 0,778 0,037
- NRG1
- 0,644 0,004 0,696 0,017 0,698 0,012
- OAZ1
- 0,777 0,034 0,775 0,022
- OLFML3
- 0,621 <0,001 0,720 0,001 0,600 <0,001 0,626 <0,001
- OMD
- 0,706 0,003
- OR51E2
- 0,820 0,037 0,798 0,027
- PAGE4
- 0,549 <0,001 0,613 <0,001 0,542 <0,001 0,628 <0,001
- PCA3
- 0,684 <0,001 0,635 <0,001
- PCDHGB7
- 0,790 0,045 0,725 0,002 0,664 <0,001
- PGF
- 0,753 0,017
- PGR
- 0,740 0,021 0,728 0,018
- PIK3CG
- 0,803 0,024
- PLAUR
- 0,778 0,035
- PLG
- 0,728 0,028
- PPAP2B
- 0,575 <0,001 0,629 <0,001 0,643 <0,001 0,699 <0,001
- PPP1R12A
- 0,647 <0,001 0,683 0,002 0,782 0,023 0,784 0,030
- PRIMA1
- 0,626 <0,001 0,658 <0,001 0,703 0,002 0,724 0,003
- PRKCA
- 0,642 <0,001 0,799 0,029 0,677 0,001 0,776 0,006
- PRKCB
- 0,675 0,001 0,648 <0,001 0,747 0,006
- PROM1
- 0,603 0,018 0,659 0,014 0,493 0,008
- PTCH1
- 0,680 0,001 0,753 0,010 0,789 0,018
- PTEN
- 0,732 0,002 0,747 0,005 0,744 <0,001 0,765 0,002
- PTGS2
- 0,596 <0,001 0,610 <0,001
- PTH1R
- 0,767 0,042 0,775 0,028 0,788 0,047
- PTHLH
- 0,617 0,002 0,726 0,025 0,668 0,002 0,718 0,007
- PTK2B
- 0,744 0,003 0,679 <0,001 0,766 0,002 0,726 <0,001
- PTPN1
- 0,760 0,020 0,780 0,042
- PYCARD
- 0,748 0,012
- RAB27A
- 0,708 0,004
- RAB30
- 0,755 0,008
- RAGE
- 0,817 0,048
- RAP1B
- 0,818 0,050
- RARB
- 0,757 0,007 0,677 <0,001 0,789 0,007 0,746 0,003
- RASSF1
- 0,816 0,035
- RHOB
- 0,725 0,009 0,676 0,001 0,793 0,039
- RLN1
- 0,742 0,033 0,762 0,040
- RND3
- 0,636 <0,001 0,647 <0,001
- RNF114
- 0,749 0,011
- SDC2
- 0,721 0,004
- SDHC
- 0,725 0,003 0,727 0,006
- SEMA3A
- 0,757 0,024 0,721 0,010
- SERPINA3
- 0,716 0,008 0,660 0,001
- SERPINB5
- 0,747 0,031 0,616 0,002
- SH3RF2
- 0,577 <0,001 0,458 <0,001 0,702 <0,001 0,640 <0,001
- SLC22A3
- 0,565 <0,001 0,540 <0,001 0,747 0,004 0,756 0,007
- SMAD4
- 0,546 <0,001 0,573 <0,001 0,636 <0,001 0,627 <0,001
- SMARCD1
- 0,718 <0,001 0,775 0,017
- SMO
- 0,793 0,029 0,754 0,021 0,718 0,003
- SOD1
- 0,757 0,049 0,707 0,006
- SORBS 1
- 0,645 <0,001 0,716 0,003 0,693 <0,001 0,784 0,025
- SPARCL1
- 0,821 0,028 0,829 0,014 0,781 0,030
- SPDEF
- 0,778 <0,001
- SPINT1
- 0,732 0,009 0,842 0,026
- SRC
- 0,647 <0,001 0,632 <0,001
- SRD5A1
- 0,813 0,040
- SRD5A2
- 0,489 <0,001 0,533 <0,001 0,544 <0,001 0,611 <0,001
- ST5
- 0,713 0,002 0,783 0,011 0,725 <0,001 0,827 0,025
- STAT3
- 0,773 0,037 0,759 0,035
- STAT5A
- 0,695 <0,001 0,719 0,002 0,806 0,020 0,783 0,008
- STAT5B
- 0,633 <0,001 0,655 <0,001 0,814 0,028
- SUMO1
- 0,790 0,015
- SVIL
- 0,659 <0,001 0,713 0,002 0,711 0,002 0,779 0,010
- TARP
- 0,800 0,040
- TBP
- 0,761 0,010
- TFF3
- 0,734 0,010 0,659 <0,001
- TGFB1I1
- 0,618 <0,001 0,693 0,002 0,637 <0,001 0,719 0,004
- TGFB2
- 0,679 <0,001 0,747 0,005 0,805 0,030
- TGFB3
- 0,791 0,037
- TGFBR2
- 0,778 0,035
- TIMP3
- 0,751 0,011
- TMPRSS2
- 0,745 0,003 0,708 <0,001
- TNF
- 0,670 0,013 0,697 0,015
- TNFRSF10A
- 0,780 0,018 0,752 0,006 0,817 0,032
- TNFRSF10B
- 0,576 <0,001 0,655 <0,001 0,766 0,004 0,778 0,002
- TNFRSF18
- 0,648 0,016 0,759 0,034
- TNFSF10
- 0,653 <0,001 0,667 0,004
- TP53
- 0,729 0,003
- TP63
- 0,759 0,016 0,636 <0,001 0,698 <0,001 0,712 0,001
- TPM1
- 0,778 0,048 0,743 0,012 0,783 0,032 0,811 0,046
- TPM2
- 0,578 <0,001 0,634 <0,001 0,611 <0,001 0,710 0,001
- TPP2
- 0,775 0,037
- TRAF3IP2
- 0,722 0,002 0,690 <0,001 0,792 0,021 0,823 0,049
- TRO
- 0,744 0,003 0,725 0,003 0,765 0,002 0,821 0,041
- TUBB2A
- 0,639 <0,001 0,625 <0,001
- TYMP
- 0,786 0,039
- VCL
- 0,594 <0,001 0,657 0,001 0,682 <0,001
- VEGFA
- 0,762 0,024
- VEGFB
- 0,795 0,037
- VIM
- 0,739 0,009 0,791 0,021
- WDR19
- 0,776 0,015
- WFDC1
- 0,746 <0,001
- YY1
- 0,683 0,001 0,728 0,002
- ZFHX3
- 0,684 <0,001 0,661 <0,001 0,801 0,010 0,762 0,001
- ZFP36
- 0,605 <0,001 0,579 <0,001 0,815 0,043
- ZNF827
- 0,624 <0,001 0,730 0,007 0,738 0,004
Las tablas 5A y 5B proporcionan genes que estaban asociados significativamente (p<0,05), positiva o negativamente, con recidiva (ILRc, ILRb) tras ajustar para grupo de riesgo de AUA en el patrón de Gleason primario y/o máximo. La expresión aumentada de genes en la tabla 5A está asociada negativamente con buen pronóstico,
5 mientras que la expresión aumentada de genes en la tabla 5B está asociada positivamente con buen pronóstico.
Tabla 5A Gen asociado significativamente (p<0,05) con ILRc o ILRb tras ajuste para grupo de riesgo de AUA en el patrón de Gleason primario o patrón de Gleason máximo con razón de riesgo (HR) > 1,0 (la expresión aumentada está
10 asociada negativamente con buen pronóstico)
- Tabla 5A
- ILRc ILRc ILRb ILRb
- Patrón primario
- Patrón máximo Patrón primario Patrón máximo
- Símbolo oficial
- HR Valor de p HR Valor de p HR Valor de p HR Valor de p
- AKR1C3
- 1,315 0,018 1,283 0,024
- ALOX12
- 1,198 0,024
- ANLN
- 1,406 <0,001 1,519 <0,001 1,485 <0,001 1,632 <0,001
- AQP2
- 1,209 <0,001 1,302 <0,001
- ASAP2
- 1,582 <0,001 1,333 0,011 1,307 0,019
- ASPN
- 1,872 <0,001 1,741 <0,001 1,638 <0,001 1,691 <0,001
- ATP5E
- 1,309 0,042 1,369 0,012
- BAG5
- 1,291 0,044
- BAX
- 1,298 0,025 1,420 0,004
- BGN
- 1,746 <0,001 1,755 <0,001
- BIRC5
- 1,480 <0,001 1,470 <0,001 1,419 <0,001 1,503 <0,001
- BMP6
- 1,536 <0,001 1,815 <0,001 1,294 0,033 1,429 0,001
- BRCA2
- 1,184 0,037
- BUB1
- 1,288 0,001 1,391 <0,001 1,254 <0,001 1,189 0,018
- CACNA1D
- 1,313 0,029
- CADPS
- 1,358 0,007 1,267 0,022
- CASP3
- 1,251 0,037
- CCNB1
- 1,261 0,033 1,318 0,005
- CCNE2
- 1,345 0,005 1,438 <0,001 1,606 <0,001 1,426 <0,001
- CD276
- 1,482 0,002 1,668 <0,001 1,451 <0,001 1,302 0,011
- CDC20
- 1,417 <0,001 1,547 <0,001 1,355 <0,001 1,446 <0,001
- CDC6
- 1,340 0,011 1,265 0,046 1,367 0,002 1,272 0,025
- CDH7
- 1,402 0,003 1,409 0,002
- CDKN2B
- 1,553 <0,001 1,746 <0,001 1,340 0,014 1,369 0,006
- CDKN2C
- 1,411 <0,001 1,604 <0,001 1,220 0,033
- CDKN3
- 1,296 0,004 1,226 0,015
- CENPF
- 1,434 0,002 1,570 <0,001 1,633 <0,001 1,610 <0,001
- CKS2
- 1,419 0,008 1,374 0,022 1,380 0,004
- COL1A1
- 1,677 <0,001 1,809 <0,001 1,401 <0,001 1,352 0,003
- COL1A2
- 1,373 0,010
- COL3A1
- 1,669 <0,001 1,781 <0,001 1,249 0,024 1,234 0,047
- COL4A1
- 1,475 0,002 1,513 0,002
- COL8A1
- 1,506 0,001 1,691 <0,001
- CRISP3
- 1,406 0,004 1,471 <0,001
- CTHRC1
- 1,426 0,009 1,793 <0,001 1,311 0,019
- CTNND2
- 1,462 <0,001
- DDIT4
- 1,478 0,003 1,783 <0,001 1,236 0,039
- DYNLL1
- 1,431 0,002 1,193 0,004
- EIF3H
- 1,372 0,027
- ENY2
- 1,325 0,023 1,270 0,017
- ERG
- 1,303 0,041
- EZH2
- 1,254 0,049
- F2R
- 1,540 0,002 1,448 0,006 1,286 0,023
- FADD
- 1,235 0,041 1,404 <0,001
- FAP
- 1,386 0,015 1,440 0,008 1,253 0,048
- FASN
- 1,303 0,028
- FCGR3A
- 1,439 0,011 1,262 0,045
- FGF5
- 1,289 0,006
- GNPTAB
- 1,290 0,033 1,369 0,022 1,285 0,018 1,355 0,008
- GPR68
- 1,396 0,005
- GREM1
- 1,341 0,022 1,502 0,003 1,366 0,006
- HDAC1
- 1,329 0,016
- HDAC9
- 1,378 0,012
- HRAS
- 1,465 0,006
- HSD17B4
- 1,442 <0,001 1,245 0,028
- IGFBP3
- 1,366 0,019 1,302 0,011
- INHBA
- 2,000 <0,001 2,336 <0,001 1,486 0,002
- JAG1
- 1,251 0,039
- KCNN2
- 1,347 0,020 1,524 <0,001 1,312 0,023 1,346 0,011
- KHDRBS3
- 1,500 0,001 1,426 0,001 1,267 0,032
- KIAA0196
- 1,272 0,028
- KIF4A
- 1,199 0,022 1,262 0,004
- KPNA2
- 1,252 0,016
- LAMA3
- 1,332 0,004 1,356 0,010
- LAMB1
- 1,317 0,028
- LAMC1
- 1,516 0,003 1,302 0,040 1,397 0,007
- LIMS1
- 1,261 0,027
- LOX
- 1,265 0,016 1,372 0,001
- LTBP2
- 1,477 0,002
- LUM
- 1,321 0,020
- MANF
- 1,647 <0,001 1,284 0,027
- MCM2
- 1,372 0,003 1,302 0,032
- MCM3
- 1,269 0,047
- MCM6
- 1,276 0,033 1,245 0,037
- MELK
- 1,294 0,005 1,394 <0,001
- MKI67
- 1,253 0,028 1,246 0,029
- MMP11
- 1,557 <0,001 1,290 0,035 1,357 0,005
- MRPL13
- 1,275 0,003
- MSH2
- 1,355 0,009
- MYBL2
- 1,497 <0,001 1,509 <0,001 1,304 0,003 1,292 0,007
- MYO6
- 1,367 0,010
- NDRG1
- 1,270 0,042 1,314 0,025
- NEK2
- 1,338 0,020 1,269 0,026
- NETO2
- 1,434 0,004 1,303 0,033 1,283 0,012
- NOX4
- 1,413 0,006 1,308 0,037 1,444 <0,001
- NRIP3
- 1,171 0,026
- NRP1
- 1,372 0,020
- ODC1
- 1,450 <0,001
- OR51E1
- 1,559 <0,001 1,413 0,008
- PAK6
- 1,233 0,047
- PATE1
- 1,262 <0,001 1,375 <0,001 1,143 0,034 1,191 0,036
- PCNA
- 1,227 0,033 1,318 0,003
- PEX10
- 1,517 <0,001 1,500 0,001
- PGD
- 1,363 0,028 1,316 0,039 1,652 <0,001
- PGK1
- 1,224 0,034 1,206 0,024
- PIM1
- 1,205 0,042
- PLA2G7
- 1,298 0,018 1,358 0,005
- PLAU
- 1,242 0,032
- PLK1
- 1,464 0,001 1,299 0,018 1,275 0,031
- PLOD2
- 1,206 0,039 1,261 0,025
- POSTN
- 1,558 0,001 1,356 0,022 1,363 0,009
- PPP3CA
- 1,445 0,002
- PSMD13
- 1,301 0,017 1,411 0,003
- PTK2
- 1,318 0,031
- PTK6
- 1,582 <0,001 1,894 <0,001 1,290 0,011 1,354 0,003
- PTTG1
- 1,319 0,004 1,430 <0,001 1,271 0,006 1,492 <0,001
- RAD21
- 1,278 0,028 1,435 0,004 1,326 0,008
- RAF1
- 1,504 <0,001
- RALA
- 1,374 0,028 1,459 0,001
- RGS7
- 1,203 0,031
- RRM1
- 1,535 0,001 1,525 <0,001
- RRM2
- 1,302 0,003 1,197 0,047 1,342 <0,001
- SAT1
- 1,374 0,043
- SDC1
- 1,344 0,011 1,473 0,008
- SEC14L1
- 1,297 0,006
- SESN3
- 1,337 0,002 1,495 <0,001 1,223 0,038
- SFRP4
- 1,610 <0,001 1,542 0,002 1,370 0,009
- SHMT2
- 1,567 0,001 1,522 <0,001 1,485 0,001 1,370 <0,001
- SKIL
- 1,303 0,008
- SLC25A21
- 1,287 0,020 1,306 0,017
- SLC44A1
- 1,308 0,045
- SNRPB2
- 1,304 0,018
- SOX4
- 1,252 0,031
- SPARC
- 1,445 0,004 1,706 <0,001 1,269 0,026
- SPP1
- 1,376 0,016
- SQLE
- 1,417 0,007 1,262 0,035
- STAT1
- 1,209 0,029
- STMN1
- 1,315 0,029
- SULF1
- 1,504 0,001
- TAF2
- 1,252 0,048 1,301 0,019
- TFDP1
- 1,395 0,010 1,424 0,002
- THBS2
- 1,716 <0,001 1,719 <0,001
- THY1
- 1,343 0,035 1,575 0,001
- TK1
- 1,320 <0,001 1,304 <0,001
- TOP2A
- 1,464 0,001 1,688 <0,001 1,715 <0,001 1,761 <0,001
- TPD52
- 1,286 0,006 1,258 0,023
- TPX2
- 1,644 <0,001 1,964 <0,001 1,699 <0,001 1,754 <0,001
- TYMS
- 1,315 0,014
- UBE2C
- 1,270 0,019 1,558 <0,001 1,205 0,027 1,333 <0,001
- UBE2G1
- 1,302 0,041
- UBE2T
- 1,451 <0,001 1,309 0,003
- UGT2B15
- 1,222 0,025
- UHRF1
- 1,370 0,003 1,520 <0,001 1,247 0,020
- VCPIP1
- 1,332 0,015
- VTI1B
- 1,237 0,036
- XIAP
- 1,486 0,008
- ZMYND8
- 1,408 0,007
- ZNF3
- 1,284 0,018
- ZWINT
- 1,289 0,028
Tabla 5B Genes asociados significativamente (p<0,05) con ILRc o ILRb tras ajuste para grupo de riesgo de AUA en el patrón de Gleason primario o patrón de Gleason máximo con razón de riesgo (HR) < 1,0 (la expresión aumentada está asociada positivamente con buen pronóstico)
- Tabla 5B
- ILRc ILRc ILRb ILRb
- Patrón primario
- Patrón máximo Patrón primario Patrón máximo
- Símbolo oficial
- HR Valor de p HR Valor de p HR Valor de p HR Valor de p
- AAMP
- 0,535 <0,001 0,581 <0,001 0,700 0,002 0,759 0,006
- ABCA5
- 0,798 0,007 0,745 0,002 0,841 0,037
- ABCC1
- 0,800 0,044
- ABCC4
- 0,787 0,022
- ABHD2
- 0,768 0,023
- ACOX2
- 0,678 0,002 0,749 0,027 0,759 0,004
- ADH5
- 0,645 <0,001 0,672 0,001
- AGTR1
- 0,780 0,030
- AKAP1
- 0,815 0,045 0,758 <0,001
- AKT1
- 0,732 0,010
- ALDH1A2
- 0,646 <0,001 0,548 <0,001 0,671 <0,001 0,713 0,001
- ANPEP
- 0,641 <0,001 0,535 <0,001
- ANXA2
- 0,772 0,035 0,804 0,046
- ATXN1
- 0,654 <0,001 0,754 0,020 0,797 0,017
- AURKA
- 0,788 0,030
- AXIN2
- 0,744 0,005 0,655 <0,001
- AZGP1
- 0,656 <0,001 0,676 <0,001 0,754 0,001 0,791 0,004
- BAD
- 0,700 0,004
- BIN1
- 0,650 <0,001 0,764 0,013 0,803 0,015
- BTG3
- 0,836 0,025
- BTRC
- 0,730 0,005
- C7
- 0,617 <0,001 0,680 <0,001 0,667 <0,001 0,755 0,005
- CADM1
- 0,559 <0,001 0,566 <0,001 0,772 0,020 0,802 0,046
- CASP1
- 0,781 0,030 0,779 0,021 0,818 0,027 0,828 0,036
- CAV1
- 0,775 0,034
- CAV2
- 0,677 0,019
- CCL2
- 0,752 0,023
- CCNH
- 0,679 <0,001 0,682 <0,001
- CD164
- 0,721 0,002 0,724 0,005
- CD1A
- 0,710 0,014
- CD44
- 0,591 <0,001 0,642 <0,001
- CD82
- 0,779 0,021 0,771 0,024
- CDC25B
- 0,778 0,035 0,818 0,023
- CDK14
- 0,788 0,011
- CDK3
- 0,752 0,012 0,779 0,005 0,841 0,020
- CDKN1A
- 0,770 0,049 0,712 0,014
- CDKN1C
- 0,684 <0,001 0,697 <0,001
- CHN1
- 0,772 0,031
- COL6A1
- 0,648 <0,001 0,807 0,046 0,768 0,004
- CSF1
- 0,621 <0,001 0,671 0,001
- CTNNB1
- 0,905 0,008
- CTSB
- 0,754 0,030 0,716 0,011 0,756 0,014
- CXCL12
- 0,641 <0,001 0,796 0,038 0,708 <0,001
- CYP3A5
- 0,503 <0,001 0,528 <0,001 0,791 0,028
- CYR61
- 0,639 0,001 0,659 0,001 0,797 0,048
- DARC
- 0,707 0,004
- DDR2
- 0,750 0,011
- DES
- 0,657 <0,001 0,758 0,022 0,699 <0,001
- DHRS9
- 0,625 0,002
- DHX9
- 0,846 <0,001
- DIAPH1
- 0,682 0,007 0,723 0,008 0,780 0,026
- DLC1
- 0,703 0,005 0,702 0,008
- DLGAP1
- 0,703 0,008 0,636 <0,001
- DNM3
- 0,701 0,001 0,817 0,042
- DPP4
- 0,686 <0,001 0,716 0,001
- DPT
- 0,636 <0,001 0,633 <0,001 0,709 0,006 0,773 0,024
- DUSP1
- 0,683 0,006 0,679 0,003
- DUSP6
- 0,694 0,003 0,605 <0,001
- EDN1
- 0,773 0,031
- EDNRA
- 0,716 0,007
- EGR1
- 0,575 <0,001 0,575 <0,001 0,771 0,014
- EGR3
- 0,633 0,002 0,643 <0,001 0,792 0,025
- EIF4E
- 0,722 0,002
- ELK4
- 0,710 0,009 0,759 0,027
- ENPP2
- 0,786 0,039
- EPHA2
- 0,593 0,001
- EPHA3
- 0,739 0,006 0,802 0,020
- ERBB2
- 0,753 0,007
- ERBB3
- 0,753 0,009 0,753 0,015
- ERCC1
- 0,727 0,001
- EREG
- 0,722 0,012 0,769 0,040
- ESR1
- 0,742 0,015
- FABP5
- 0,756 0,032
- FAM107A
- 0,524 <0,001 0,579 <0,001 0,688 <0,001 0,699 0,001
- FAM13C
- 0,639 <0,001 0,601 <0,001 0,810 0,019 0,709 <0,001
- FAS
- 0,770 0,033
- FASLG
- 0,716 0,028 0,683 0,017
- FGF10
- 0,798 0,045
- FGF17
- 0,718 0,018 0,793 0,024 0,790 0,024
- FGFR2
- 0,739 0,007 0,783 0,038 0,740 0,004
- FGFR4
- 0,746 0,050
- FKBP5
- 0,689 0,003
- FLNA
- 0,701 0,006 0,766 0,029 0,768 0,037
- FLNC
- 0,755 <0,001 0,820 0,022
- FLT1
- 0,729 0,008
- FOS
- 0,572 <0,001 0,536 <0,001 0,750 0,005
- FOXQ1
- 0,778 0,033 0,820 0,018
- FYN
- 0,708 0,006
- GADD45B
- 0,577 <0,001 0,589 <0,001
- GDF15
- 0,757 0,013 0,743 0,006
- GHR
- 0,712 0,004 0,679 0,001
- GNRH1
- 0,791 0,048
- GPM6B
- 0,675 <0,001 0,660 <0,001 0,735 <0,001 0,823 0,049
- GSK3B
- 0,783 0,042
- GSN
- 0,587 <0,001 0,705 0,002 0,745 0,004 0,796 0,021
- GSTM1
- 0,686 0,001 0,631 <0,001 0,807 0,018
- GSTM2
- 0,607 <0,001 0,683 <0,001 0,679 <0,001 0,800 0,027
- HIRIP3
- 0,692 <0,001 0,782 0,007
- HK1
- 0,724 0,002 0,718 0,002
- HLF
- 0,580 <0,001 0,571 <0,001 0,759 0,008 0,750 0,004
- HNF1B
- 0,669 <0,001
- HPS1
- 0,764 0,008
- HSD17B10
- 0,802 0,045
- HSD17B2
- 0,723 0,048
- HSD3B2
- 0,709 0,010
- HSP90AB1
- 0,780 0,034 0,809 0,041
- HSPA5
- 0,738 0,017
- HSPB1
- 0,770 0,006 0,801 0,032
- HSPB2
- 0,788 0,035
- ICAM1
- 0,728 0,015 0,716 0,010
- IER3
- 0,735 0,016 0,637 <0,001 0,802 0,035
- IFIT1
- 0,647 <0,001 0,755 0,029
- IGF1
- 0,675 <0,001 0,603 <0,001 0,762 0,006 0,770 0,030
- IGF2
- 0,761 0,011
- IGFBP2
- 0,601 <0,001 0,605 <0,001
- IGFBP5
- 0,702 <0,001
- IGFBP6
- 0,628 <0,001 0,726 0,003
- IL1B
- 0,676 0,002 0,716 0,004
- IL6
- 0,688 0,005 0,766 0,044
- IL6R
- 0,786 0,036
- IL6ST
- 0,618 <0,001 0,639 <0,001 0,785 0,027 0,813 0,042
- IL8
- 0,635 <0,001 0,628 <0,001
- ILK
- 0,734 0,018 0,753 0,026
- ING5
- 0,684 <0,001 0,681 <0,001 0,756 0,006
- ITGA4
- 0,778 0,040
- ITGA5
- 0,762 0,026
- ITGA6
- 0,811 0,038
- ITGA7
- 0,592 <0,001 0,715 0,006 0,710 0,002
- ITGAD
- 0,576 0,006
- ITGB4
- 0,693 0,003
- ITPR1
- 0,789 0,029
- JUN
- 0,572 <0,001 0,581 <0,001 0,777 0,019
- JUNB
- 0,732 0,030 0,707 0,016
- KCTD12
- 0,758 0,036
- KIT
- 0,691 0,009 0,738 0,028
- KLC1
- 0,741 0,024 0,781 0,024
- KLF6
- 0,733 0,018 0,727 0,014
- KLK1
- 0,744 0,028
- KLK2
- 0,697 0,002 0,679 <0,001
- KLK3
- 0,725 <0,001 0,715 <0,001 0,841 0,023
- KRT15
- 0,660 <0,001 0,577 <0,001 0,750 0,002
- KRT18
- 0,623 <0,001 0,642 <0,001 0,702 <0,001 0,760 0,006
- KRT2
- 0,740 0,044
- KRT5
- 0,674 <0,001 0,588 <0,001 0,769 0,005
- KRT8
- 0,768 0,034
- L1CAM
- 0,737 0,036
- LAG3
- 0,711 0,013 0,748 0,029
- LAMA4
- 0,649 0,009
- LAMB3
- 0,709 0,002 0,684 0,006 0,768 0,006
- LGALS3
- 0,652 <0,001 0,752 0,015 0,805 0,028
- LIG3
- 0,728 0,016 0,667 <0,001
- LRP1
- 0,811 0,043
- MDM2
- 0,788 0,033
- MGMT
- 0,645 <0,001 0,766 0,015
- MICA
- 0,796 0,043 0,676 <0,001
- MPPED2
- 0,675 <0,001 0,616 <0,001 0,750 0,006
- MRC1
- 0,788 0,028
- MTSS1
- 0,654 <0,001 0,793 0,036
- MYBPC1
- 0,706 <0,001 0,534 <0,001 0,773 0,004 0,692 <0,001
- NCAPD3
- 0,658 <0,001 0,566 <0,001 0,753 0,011 0,733 0,009
- NCOR1
- 0,838 0,045
- NEXN
- 0,748 0,025 0,785 0,020
- NFAT5
- 0,531 <0,001 0,626 <0,001
- NFATC2
- 0,759 0,024
- OAZ1
- 0,766 0,024
- OLFML3
- 0,648 <0,001 0,748 0,005 0,639 <0,001 0,675 <0,001
- OR51E2
- 0,823 0,034
- PAGE4
- 0,599 <0,001 0,698 0,002 0,606 <0,001 0,726 <0,001
- PCA3
- 0,705 <0,001 0,647 <0,001
- PCDHGB7
- 0,712 <0,001
- PGF
- 0,790 0,039
- PLG
- 0,764 0,048
- PLP2
- 0,766 0,037
- PPAP2B
- 0,589 <0,001 0,647 <0,001 0,691 <0,001 0,765 0,013
- PPP1R12A
- 0,673 0,001 0,677 0,001 0,807 0,045
- PRIMA1
- 0,622 <0,001 0,712 0,008 0,740 0,013
- PRKCA
- 0,637 <0,001 0,694 <0,001
- PRKCB
- 0,741 0,020 0,664 <0,001
- PROM1
- 0,599 0,017 0,527 0,042 0,610 0,006 0,420 0,002
- PTCH1
- 0,752 0,027 0,762 0,011
- PTEN
- 0,779 0,011 0,802 0,030 0,788 0,009
- PTGS2
- 0,639 <0,001 0,606 <0,001
- PTHLH
- 0,632 0,007 0,739 0,043 0,654 0,002 0,740 0,015
- PTK2B
- 0,775 0,019 0,831 0,028 0,810 0,017
- PTPN1
- 0,721 0,012 0,737 0,024
- PYCARD
- 0,702 0,005
- RAB27A
- 0,736 0,008
- RAB30
- 0,761 0,011
- RARB
- 0,746 0,010
- RASSF1
- 0,805 0,043
- RHOB
- 0,755 0,029 0,672 0,001
- RLN1
- 0,742 0,036 0,740 0,036
- RND3
- 0,607 <0,001 0,633 <0,001
- RNF114
- 0,782 0,041 0,747 0,013
- SDC2
- 0,714 0,002
- SDHC
- 0,698 <0,001 0,762 0,029
- SERPINA3
- 0,752 0,030
- SERPINB5
- 0,669 0,014
- SH3RF2
- 0,705 0,012 0,568 <0,001 0,755 0,016
- SLC22A3
- 0,650 <0,001 0,582 <0,001
- SMAD4
- 0,636 <0,001 0,684 0,002 0,741 0,007 0,738 0,007
- SMARCD1
- 0,757 0,001
- SMO
- 0,790 0,049 0,766 0,013
- SOD1
- 0,741 0,037 0,713 0,007
- SORBS 1
- 0,684 0,003 0,732 0,008 0,788 0,049
- SPDEF
- 0,840 0,012
- SPINT1
- 0,837 0,048
- SRC
- 0,674 <0,001 0,671 <0,001
- SRD5A2
- 0,553 <0,001 0,588 <0,001 0,618 <0,001 0,701 <0,001
- ST5
- 0,747 0,012 0,761 0,010 0,780 0,016 0,832 0,041
- STAT3
- 0,735 0,020
- STAT5A
- 0,731 0,005 0,743 0,009 0,817 0,027
- STAT5B
- 0,708 <0,001 0,696 0,001
- SUMO1
- 0,815 0,037
- SVIL
- 0,689 0,003 0,739 0,008 0,761 0,011
- TBP
- 0,792 0,037
- TFF3
- 0,719 0,007 0,664 0,001
- TGFB1I1
- 0,676 0,003 0,707 0,007 0,709 0,005 0,777 0,035
- TGFB2
- 0,741 0,010 0,785 0,017
- TGFBR2
- 0,759 0,022
- TIMP3
- 0,785 0,037
- TMPRSS2
- 0,780 0,012 0,742 <0,001
- TNF
- 0,654 0,007 0,682 0,006
- TNFRSF10B
- 0,623 <0,001 0,681 <0,001 0,801 0,018 0,815 0,019
- TNFSF10
- 0,721 0,004
- TP53
- 0,759 0,011
- TP63
- 0,737 0,020 0,754 0,007
- TPM2
- 0,609 <0,001 0,671 <0,001 0,673 <0,001 0,789 0,031
- TRAF3IP2
- 0,795 0,041 0,727 0,005
- TRO
- 0,793 0,033 0,768 0,027 0,814 0,023
- TUBB2A
- 0,626 <0,001 0,590 <0,001
- VCL
- 0,613 <0,001 0,701 0,011
- VIM
- 0,716 0,005 0,792 0,025
- WFDC1
- 0,824 0,029
- YY1
- 0,668 <0,001 0,787 0,014 0,716 0,001 0,819 0,011
- ZFHX3
- 0,732 <0,001 0,709 <0,001
- ZFP36
- 0,656 0,001 0,609 <0,001 0,818 0,045
- ZNF827
- 0,750 0,022
Las tablas 6A y 6B proporcionan genes que estaban asociados significativamente (p<0,05), positiva o negativamente, con recidiva (ILRc, ILRb) tras ajustar para patrón de Gleason en el patrón de Gleason primario y/o máximo. La expresión aumentada de genes en la tabla 6A está asociada negativamente con buen pronóstico, mientras que la expresión aumentada de genes en la tabla 6B está asociada positivamente con buen pronóstico.
Tabla 6A Genes asociados significativamente (p<0,05) con ILRc o ILRb tras ajuste para patrón de Gleason en el patrón de
Gleason primario o patrón de Gleason máximo con razón de riesgo (HR) > 1,0 (la expresión aumentada está asociada negativamente con buen pronóstico)
- Tabla 6A
- ILRc ILRc ILRb ILRb
- Patrón primario
- Patrón máximo Patrón primario Patrón máximo
- Símbolo oficial
- HR Valor de p HR Valor de p HR Valor de p HR Valor de p
- AKR1C3
- 1,258 0,039
- ANLN
- 1,292 0,023 1,449 <0,001 1,420 0,001
- AQP2
- 1,178 0,008 1,287 <0,001
- ASAP2
- 1,396 0,015
- ASPN
- 1,809 <0,001 1,508 0,009 1,506 0,002 1,438 0,002
- BAG5
- 1,367 0,012
- BAX
- 1,234 0,044
- BGN
- 1,465 0,009 1,342 0,046
- BIRC5
- 1,338 0,008 1,364 0,004 1,279 0,006
- BMP6
- 1,369 0,015 1,518 0,002
- BUB1
- 1,239 0,024 1,227 0,001 1,236 0,004
- CACNA1D
- 1,337 0,025
- CADPS
- 1,280 0,029
- CCNE2
- 1,256 0,043 1,577 <0,001 1,324 0,001
- CD276
- 1,320 0,029 1,396 0,007 1,279 0,033
- CDC20
- 1,298 0,016 1,334 0,002 1,257 0,032 1,279 0,003
- CDH7
- 1,258 0,047 1,338 0,013
- CDKN2B
- 1,342 0,032 1,488 0,009
- CDKN2C
- 1,344 0,010 1,450 <0,001
- CDKN3
- 1,284 0,012
- CENPF
- 1,289 0,048 1,498 0,001 1,344 0,010
- COL1A1
- 1,481 0,003 1,506 0,002
- COL3A1
- 1,459 0,004 1,430 0,013
- COL4A1
- 1,396 0,015
- COL8A1
- 1,413 0,008
- CRISP3
- 1,346 0,012 1,310 0,025
- CTHRC1
- 1,588 0,002
- DDIT4
- 1,363 0,020 1,379 0,028
- DICER1
- 1,294 0,008
- ENY2
- 1,269 0,024
- FADD
- 1,307 0,010
- FAS
- 1,243 0,025
- FGF5
- 1,328 0,002
- GNPTAB
- 1,246 0,037
- GREM1
- 1,332 0,024 1,377 0,013 1,373 0,011
- HDAC1
- 1,301 0,018 1,237 0,021
- HSD17B4
- 1,277 0,011
- IFN-γ
- 1,219 0,048
- IMMT
- 1,230 0,049
- INHBA
- 1,866 <0,001 1,944 <0,001
- JAG1
- 1,298 0,030
- KCNN2
- 1,378 0,020 1,282 0,017
- KHDRBS3
- 1,353 0,029 1,305 0,014
- LAMA3
- 1,344 <0,001 1,232 0,048
- LAMC1
- 1,396 0,015
- LIMS1
- 1,337 0,004
- LOX
- 1,355 0,001 1,341 0,002
- LTBP2
- 1,304 0,045
- MAGEA4
- 1,215 0,024
- MANF
- 1,460 <0,001
- MCM6
- 1,287 0,042 1,214 0,046
- MELK
- 1,329 0,002
- MMP11
- 1,281 0,050
- MRPL13
- 1,266 0,021
- MYBL2
- 1,453 <0,001 1,274 0,019
- MYC
- 1,265 0,037
- MYO6
- 1,278 0,047
- NETO2
- 1,322 0,022
- NFKB1
- 1,255 0,032
- NOX4
- 1,266 0,041
- OR51E1
- 1,566 <0,001 1,428 0,003
- PATE1
- 1,242 <0,001 1,347 <0,001 1,177 0,011
- PCNA
- 1,251 0,025
- PEX10
- 1,302 0,028
- PGD
- 1,335 0,045 1,379 0,014 1,274 0,025
- PIM1
- 1,254 0,019
- PLA2G7
- 1,289 0,025 1,250 0,031
- PLAU
- 1,267 0,031
- PSMD13
- 1,333 0,005
- PTK6
- 1,432 <0,001 1,577 <0,001 1,223 0,040
- PTTG1
- 1,279 0,013 1,308 0,006
- RAGE
- 1,329 0,011
- RALA
- 1,363 0,044 1,471 0,003
- RGS7
- 1,120 0,040 1,173 0,031
- RRM1
- 1,490 0,004 1,527 <0,001
- SESN3
- 1,353 0,017
- SFRP4
- 1,370 0,025
- SHMT2
- 1,460 0,008 1,410 0,006 1,407 0,008 1,345 <0,001
- SKIL
- 1,307 0,025
- SLC25A21
- 1,414 0,002 1,330 0,004
- SMARCC2
- 1,219 0,049
- SPARC
- 1,431 0,005
- TFDP1
- 1,283 0,046 1,345 0,003
- THBS2
- 1,456 0,005 1,431 0,012
- TK1
- 1,214 0,015 1,222 0,006
- TOP2A
- 1,367 0,018 1,518 0,001 1,480 <0,001
- TPX2
- 1,513 0,001 1,607 <0,001 1,588 <0,001 1,481 <0,001
- UBE2T
- 1,409 0,002 1,285 0,018
- UGT2B15
- 1,216 0,009 1,182 0,021
- XIAP
- 1,336 0,037 1,194 0,043
Tabla 6B Genes asociados significativamente (p<0,05) con ILRc o ILRb tras ajuste para patrón de Gleason en el patrón de Gleason primario o patrón de Gleason máximo con razón de riesgo (HR) < 1,0 (la expresión aumentada está asociada positivamente con buen pronóstico)
- Tabla 6B
- ILRc ILRc ILRb ILRb
- Patrón primario
- Patrón máximo Patrón primario Patrón máximo
- Símbolo oficial
- HR Valor de p HR Valor de p HR Valor de p HR Valor de p
- AAMP
- 0,660 0,001 0,675 <0,001 0,836 0,045
- ABCA5
- 0,807 0,014 0,737 <0,001 0,845 0,030
- ABCC1
- 0,780 0,038 0,794 0,015
- ABCG2
- 0,807 0,035
- ABHD2
- 0,720 0,002
- ADH5
- 0,750 0,034
- AKAP1
- 0,721 <0,001
- ALDH1A2
- 0,735 0,009 0,592 <0,001 0,756 0,007 0,781 0,021
- ANGPT2
- 0,741 0,036
- ANPEP
- 0,637 <0,001 0,536 <0,001
- ANXA2
- 0,762 0,044
- APOE
- 0,707 0,013
- APRT
- 0,727 0,004 0,771 0,006
- ATXN1
- 0,725 0,013
- AURKA
- 0,784 0,037 0,735 0,003
- AXIN2
- 0,744 0,004 0,630 <0,001
- AZGP1
- 0,672 <0,001 0,720 <0,001 0,764 0,001
- BAD
- 0,687 <0,001
- BAK1
- 0,783 0,014
- BCL2
- 0,777 0,033 0,772 0,036
- BIK
- 0,768 0,040
- BIN1
- 0,691 <0,001
- BTRC
- 0,776 0,029
- C7
- 0,707 0,004 0,791 0,024
- CADM1
- 0,587 <0,001 0,593 <0,001
- CASP1
- 0,773 0,023 0,820 0,025
- CAV1
- 0,753 0,014
- CAV2
- 0,627 0,009 0,682 0,003
- CCL2
- 0,740 0,019
- CCNH
- 0,736 0,003
- CCR1
- 0,755 0,022
- CD1A
- 0,740 0,025
- CD44
- 0,590 <0,001 0,637 <0,001
- CD68
- 0,757 0,026
- CD82
- 0,778 0,012 0,759 0,016
- CDC25B
- 0,760 0,021
- CDK3
- 0,762 0,024 0,774 0,007
- CDKN1A
- 0,714 0,015
- CDKN1C
- 0,738 0,014 0,768 0,021
- COL6A1
- 0,690 <0,001 0,805 0,048
- CSF1
- 0,675 0,002 0,779 0,036
- CSK
- 0,825 0,004
- CTNNB1
- 0,884 0,045 0,888 0,027
- CTSB
- 0,740 0,017 0,676 0,003 0,755 0,010
- CTSD
- 0,673 0,031 0,722 0,009
- CTSK
- 0,804 0,034
- CTSL2
- 0,748 0,019
- CXCL12
- 0,731 0,017
- CYP3A5
- 0,523 <0,001 0,518 <0,001
- CYR61
- 0,744 0,041
- DAP
- 0,755 0,011
- DARC
- 0,763 0,029
- DDR2
- 0,813 0,041
- DES
- 0,743 0,020
- DHRS9
- 0,606 0,001
- DHX9
- 0,916 0,021
- DIAPH1
- 0,749 0,036 0,688 0,003
- DLGAP1
- 0,758 0,042 0,676 0,002
- DLL4
- 0,779 0,010
- DNM3
- 0,732 0,007
- DPP4
- 0,732 0,004 0,750 0,014
- DPT
- 0,704 0,014
- DUSP6
- 0,662 <0,001 0,665 0,001
- EBNA1BP2
- 0,828 0,019
- EDNRA
- 0,782 0,048
- EGF
- 0,712 0,023
- EGR1
- 0,678 0,004 0,725 0,028
- EGR3
- 0,680 0,006 0,738 0,027
- EIF2C2
- 0,789 0,032
- EIF2S3
- 0,759 0,012
- ELK4
- 0,745 0,024
- EPHA2
- 0,661 0,007
- EPHA3
- 0,781 0,026 0,828 0,037
- ERBB2
- 0,791 0,022 0,760 0,014 0,789 0,006
- ERBB3
- 0,757 0,009
- ERCC1
- 0,760 0,008
- ESR1
- 0,742 0,014
- ESR2
- 0,711 0,038
- ETV4
- 0,714 0,035
- FAM107A
- 0,619 <0,001 0,710 0,011 0,781 0,019
- FAM13C
- 0,664 <0,001 0,686 <0,001 0,813 0,014
- FAM49B
- 0,670 <0,001 0,793 0,014 0,815 0,044 0,843 0,047
- FASLG
- 0,616 0,004 0,813 0,038
- FGF10
- 0,751 0,028 0,766 0,019
- FGF17
- 0,718 0,031 0,765 0,019
- FGFR2
- 0,740 0,009 0,738 0,002
- FKBP5
- 0,749 0,031
- FLNC
- 0,826 0,029
- FLT1
- 0,779 0,045 0,729 0,006
- FLT4
- 0,815 0,024
- FOS
- 0,657 0,003 0,656 0,004
- FSD1
- 0,763 0,017
- FYN
- 0,716 0,004 0,792 0,024
- GADD45B
- 0,692 0,009 0,697 0,010
- GDF15
- 0,767 0,016
- GHR
- 0,701 0,002 0,704 0,002 0,640 <0,001
- GNRH1
- 0,778 0,039
- GPM6B
- 0,749 0,010 0,750 0,010 0,827 0,037
- GRB7
- 0,696 0,005
- GSK3B
- 0,726 0,005
- GSN
- 0,660 <0,001 0,752 0,019
- GSTM1
- 0,710 0,004 0,676 <0,001
- GSTM2
- 0,643 <0,001 0,767 0,015
- HK1
- 0,798 0,035
- HLA-G
- 0,660 0,013
- HLF
- 0,644 <0,001 0,727 0,011
- HNF1B
- 0,755 0,013
- HPS1
- 0,756 0,006 0,791 0,043
- HSD17B10
- 0,737 0,006
- HSD3B2
- 0,674 0,003
- HSP90AB1
- 0,763 0,015
- HSPB1
- 0,787 0,020 0,778 0,015
- HSPE1
- 0,794 0,039
- ICAM1
- 0,664 0,003
- IER3
- 0,699 0,003 0,693 0,010
- IFIT1
- 0,621 <0,001 0,733 0,027
- IGF1
- 0,751 0,017 0,655 <0,001
- IGFBP2
- 0,599 <0,001 0,605 <0,001
- IGFBP5
- 0,745 0,007 0,775 0,035
- IGFBP6
- 0,671 0,005
- IL1B
- 0,732 0,016 0,717 0,005
- IL6
- 0,763 0,040
- IL6R
- 0,764 0,022
- IL6ST
- 0,647 <0,001 0,739 0,012
- IL8
- 0,711 0,015 0,694 0,006
- ING5
- 0,729 0,007 0,727 0,003
- ITGA4
- 0,755 0,009
- ITGA5
- 0,743 0,018 0,770 0,034
- ITGA6
- 0,816 0,044 0,772 0,006
- ITGA7
- 0,680 0,004
- ITGAD
- 0,590 0,009
- ITGB4
- 0,663 <0,001 0,658 <0,001 0,759 0,004
- JUN
- 0,656 0,004 0,639 0,003
- KIAA0196
- 0,737 0,011
- KIT
- 0,730 0,021 0,724 0,008
- KLC1
- 0,755 0,035
- KLK1
- 0,706 0,008
- KLK2
- 0,740 0,016 0,723 0,001
- KLK3
- 0,765 0,006 0,740 0,002
- KRT1
- 0,774 0,042
- KRT15
- 0,658 <0,001 0,632 <0,001 0,764 0,008
- KRT18
- 0,703 0,004 0,672 <0,001 0,779 0,015 0,811 0,032
- KRT5
- 0,686 <0,001 0,629 <0,001 0,802 0,023
- KRT8
- 0,763 0,034 0,771 0,022
- L1CAM
- 0,748 0,041
- LAG3
- 0,693 0,008 0,724 0,020
- LAMA4
- 0,689 0,039
- LAMB3
- 0,667 <0,001 0,645 <0,001 0,773 0,006
- LGALS3
- 0,666 <0,001 0,822 0,047
- LIG3
- 0,723 0,008
- LRP1
- 0,777 0,041 0,769 0,007
- MDM2
- 0,688 <0,001
- MET
- 0,709 0,010 0,736 0,028 0,715 0,003
- MGMT
- 0,751 0,031
- MICA
- 0,705 0,002
- MPPED2
- 0,690 0,001 0,657 <0,001 0,708 <0,001
- MRC1
- 0,812 0,049
- MSH6
- 0,860 0,049
- MTSS1
- 0,686 0,001
- MVP
- 0,798 0,034 0,761 0,033
- MYBPC1
- 0,754 0,009 0,615 <0,001
- NCAPD3
- 0,739 0,021 0,664 0,005
- NEXN
- 0,798 0,037
- NFAT5
- 0,596 <0,001 0,732 0,005
- NFATC2
- 0,743 0,016 0,792 0,047
- NOS3
- 0,730 0,012 0,757 0,032
- OAZ1
- 0,732 0,020 0,705 0,002
- OCLN
- 0,746 0,043 0,784 0,025
- OLFML3
- 0,711 0,002 0,709 <0,001 0,720 0,001
- OMD
- 0,729 0,011 0,762 0,033
- OSM
- 0,813 0,028
- PAGE4
- 0,668 0,003 0,725 0,004 0,688 <0,001 0,766 0,005
- PCA3
- 0,736 0,001 0,691 <0,001
- PCDHGB7
- 0,769 0,019 0,789 0,022
- PIK3CA
- 0,768 0,010
- PIK3CG
- 0,792 0,019 0,758 0,009
- PLG
- 0,682 0,009
- PPAP2B
- 0,688 0,005 0,815 0,046
- PPP1R12A
- 0,731 0,026 0,775 0,042
- PRIMA1
- 0,697 0,004 0,757 0,032
- PRKCA
- 0,743 0,019
- PRKCB
- 0,756 0,036 0,767 0,029
- PROM1
- 0,640 0,027 0,699 0,034 0,503 0,013
- PTCH1
- 0,730 0,018
- PTEN
- 0,779 0,015 0,789 0,007
- PTGS2
- 0,644 <0,001 0,703 0,007
- PTHLH
- 0,655 0,012 0,706 0,038 0,634 0,001 0,665 0,003
- PTK2B
- 0,779 0,023 0,702 0,002 0,806 0,015 0,806 0,024
- PYCARD
- 0,659 0,001
- RAB30
- 0,779 0,033 0,754 0,014
- RARB
- 0,787 0,043 0,742 0,009
- RASSF1
- 0,754 0,005
- RHOA
- 0,796 0,041 0,819 0,048
- RND3
- 0,721 0,011 0,743 0,028
- SDC1
- 0,707 0,011
- SDC2
- 0,745 0,002
- SDHC
- 0,750 0,013
- SERPINA3
- 0,730 0,016
- SERPINB5
- 0,715 0,041
- SH3RF2
- 0,698 0,025
- SIPA1L1
- 0,796 0,014 0,820 0,004
- SLC22A3
- 0,724 0,014 0,700 0,008
- SMAD4
- 0,668 0,002 0,771 0,016
- SMARCD1
- 0,726 <0,001 0,700 0,001 0,812 0,028
- SMO
- 0,785 0,027
- SOD1
- 0,735 0,012
- SORBS 1
- 0,785 0,039
- SPDEF
- 0,818 0,002
- SPINT1
- 0,761 0,024 0,773 0,006
- SRC
- 0,709 <0,001 0,690 <0,001
- SRD5A1
- 0,746 0,010 0,767 0,024 0,745 0,003
- SRD5A2
- 0,575 <0,001 0,669 0,001 0,674 <0,001 0,781 0,018
- ST5
- 0,774 0,027
- STAT1
- 0,694 0,004
- STAT5A
- 0,719 0,004 0,765 0,006 0,834 0,049
- STAT5B
- 0,704 0,001 0,744 0,012
- SUMO1
- 0,777 0,014
- SVIL
- 0,771 0,026
- TBP
- 0,774 0,031
- TFF3
- 0,742 0,015 0,719 0,024
- TGFB1I1
- 0,763 0,048
- TGFB2
- 0,729 0,011 0,758 0,002
- TMPRSS2
- 0,810 0,034 0,692 <0,001
- TNF
- 0,727 0,022
- TNFRSF10A
- 0,805 0,025
- TNFRSF10B
- 0,581 <0,001 0,738 0,014 0,809 0,034
- TNFSF10
- 0,751 0,015 0,700 <0,001
- TP63
- 0,723 0,018 0,736 0,003
- TPM2
- 0,708 0,010 0,734 0,014
- TRAF3IP2
- 0,718 0,004
- TRO
- 0,742 0,012
- TSTA3
- 0,774 0,028
- TUBB2A
- 0,659 <0,001 0,650 <0,001
- TYMP
- 0,695 0,002
- VCL
- 0,683 0,008
- VIM
- 0,778 0,040
- WDR19
- 0,775 0,014
- XRCC5
- 0,793 0,042
- YY1
- 0,751 0,025 0,810 0,008
- ZFHX3
- 0,760 0,005 0,726 0,001
- ZFP36
- 0,707 0,008 0,672 0,003
- ZNF827
- 0,667 0,002 0,792 0,039
Las tablas 7A y 7B proporcionan genes asociados significativamente (p<0,05), positiva o negativamente, con recidiva clínica (ILRc) en muestras negativas para fusión de TMPRSS en la muestra de patrón de Gleason primario o máximo. La expresión aumentada de genes en la tabla 7A está asociada negativamente con buen pronóstico,
5 mientras que la expresión aumentada de genes en la tabla 7B está asociada positivamente con buen pronóstico.
Tabla 7A Genes asociados significativamente (p<0,05) con ILRc para muestras negativas para fusión TMPRSS2-ERG en el patrón de Gleason primario o patrón de Gleason máximo con razón de riesgo (HR) > 1,0 (la expresión aumentada
10 está asociada negativamente con buen pronóstico)
- Tabla 7A
- Patrón primario Patrón máximo
- Símbolo oficial
- HR Valor de p HR Valor de p
- ANLN
- 1,42 0,012 1,36 0,004
- AQP2
- 1,25 0,033
- ASPN
- 2,48 <0,001 1,65 <0,001
- BGN
- 2,04 <0,001 1,45 0,007
- BIRC5
- 1,59 <0,001 1,37 0,005
- BMP6
- 1,95 <0,001 1,43 0,012
- BMPR1B
- 1,93 0,002
- BUB1
- 1,51 <0,001 1,35 <0,001
- CCNE2
- 1,48 0,007
- CD276
- 1,93 <0,001 1,79 <0,001
- CDC20
- 1,49 0,004 1,47 <0,001
- CDC6
- 1,52 0,009 1,34 0,022
- CDKN2B
- 1,54 0,008 1,55 0,003
- CDKN2C
- 1,55 0,003 1,57 <0,001
- CDKN3
- 1,34 0,026
- CENPF
- 1,63 0,002 1,33 0,018
- CKS2
- 1,50 0,026 1,43 0,009
- CLTC
- 1,46 0,014
- COL1A1
- 1,98 <0,001 1,50 0,002
- COL3A1
- 2,03 <0,001 1,42 0,007
- COL4A1
- 1,81 0,002
- COL8A1
- 1,63 0,004 1,60 0,001
- CRISP3
- 1,31 0,016
- CTHRC1
- 1,67 0,006 1,48 0,005
- DDIT4
- 1,49 0,037
- ENY2
- 1,29 0,039
- EZH2
- 1,35 0,016
- F2R
- 1,46 0,034 1,46 0,007
- FAP
- 1,66 0,006 1,38 0,012
- FGF5
- 1,46 0,001
- GNPTAB
- 1,49 0,013
- HSD17B4
- 1,34 0,039 1,44 0,002
- INHBA
- 2,92 <0,001 2,19 <0,001
- JAG1
- 1,38 0,042
- KCNN2
- 1,71 0,002 1,73 <0,001
- KHDRBS3
- 1,46 0,015
- KLK14
- 1,28 0,034
- KPNA2
- 1,63 0,016
- LAMC1
- 1,41 0,044
- LOX
- 1,29 0,036
- LTBP2
- 1,57 0,017
- MELK
- 1,38 0,029
- MMP11
- 1,69 0,002 1,42 0,004
- MYBL2
- 1,78 <0,001 1,49 <0,001
- NETO2
- 2,01 <0,001 1,43 0,007
- NME1
- 1,38 0,017
- PATE1
- 1,43 <0,001 1,24 0,005
- PEX10
- 1,46 0,030
- PGD
- 1,77 0,002
- POSTN
- 1,49 0,037 1,34 0,026
- PPFIA3
- 1,51 0,012
- PPP3CA
- 1,46 0,033 1,34 0,020
- PTK6
- 1,69 <0,001 1,56 <0,001
- PTTG1
- 1,35 0,028
- RAD51
- 1,32 0,048
- RALBP1
- 1,29 0,042
- RGS7
- 1,18 0,012 1,32 0,009
- RRM1
- 1,57 0,016 1,32 0,041
- RRM2
- 1,30 0,039
- SAT1
- 1,61 0,007
- SESN3
- 1,76 <0,001 1,36 0,020
- SFRP4
- 1,55 0,016 1,48 0,002
- SHMT2
- 2,23 <0,001 1,59 <0,001
- SPARC
- 1,54 0,014
- SQLE
- 1,86 0,003
- STMN1
- 2,14 <0,001
- THBS2
- 1,79 <0,001 1,43 0,009
- TK1
- 1,30 0,026
- TOP2A
- 2,03 <0,001 1,47 0,003
- TPD52
- 1,63 0,003
- TPX2
- 2,11 <0,001 1,63 <0,001
- TRAP1
- 1,46 0,023
- UBE2C
- 1,57 <0,001 1,58 <0,001
- UBE2G1
- 1,56 0,008
- UBE2T
- 1,75 <0,001
- UGT2B15
- 1,31 0,036 1,33 0,004
- UHRF1
- 1,46 0,007
- UTP23
- 1,52 0,017
Tabla 7B Genes asociados significativamente (p<0,05) con ILRc para muestras negativas para fusión TMPRSS2-ERG en el patrón de Gleason primario o patrón de Gleason máximo con razón de riesgo (HR) < 1,0 (la expresión aumentada está asociada positivamente con buen pronóstico)
- Tabla 7B
- Patrón primario Patrón máximo
- Símbolo oficial
- HR Valor de p HR Valor de p
- AAMP
- 0,56 <0,001 0,65 0,001
- ABCA5
- 0,64 <0,001 0,71 <0,001
- ABCB1
- 0,62 0,004
- ABCC3
- 0,74 0,031
- ABCG2
- 0,78 0,050
- ABHD2
- 0,71 0,035
- ACOX2
- 0,54 <0,001 0,71 0,007
- ADH5
- 0,49 <0,001 0,61 <0,001
- AKAP1
- 0,77 0,031 0,76 0,013
- AKR1C1
- 0,65 0,006 0,78 0,044
- AKT1
- 0,72 0,020
- AKT3
- 0,75 <0,001
- ALDH1A2
- 0,53 <0,001 0,60 <0,001
- AMPD3
- 0,62 <0,001 0,78 0,028
- ANPEP
- 0,54 <0,001 0,61 <0,001
- ANXA2
- 0,63 0,008 0,74 0,016
- ARHGAP29
- 0,67 0,005 0,77 0,016
- ARHGDIB
- 0,64 0,013
- ATP5J
- 0,57 0,050
- ATXN1
- 0,61 0,004 0,77 0,043
- AXIN2
- 0,51 <0,001 0,62 <0,001
- AZGP1
- 0,61 <0,001 0,64 <0,001
- BCL2
- 0,64 0,004 0,75 0,029
- BIN1
- 0,52 <0,001 0,74 0,010
- BTG3
- 0,75 0,032 0,75 0,010
- BTRC
- 0,69 0,011
- C7
- 0,51 <0,001 0,67 <0,001
- CADM1
- 0,49 <0,001 0,76 0,034
- CASP1
- 0,71 0,010 0,74 0,007
- CAV1
- 0,73 0,015
- CCL5
- 0,67 0,018 0,67 0,003
- CCNH
- 0,63 <0,001 0,75 0,004
- CCR1
- 0,77 0,032
- CD164
- 0,52 <0,001 0,63 <0,001
- CD44
- 0,53 <0,001 0,74 0,014
- CDH10
- 0,69 0,040
- CDH18
- 0,40 0,011
- CDK14
- 0,75 0,013
- CDK2
- 0,81 0,031
- CDK3
- 0,73 0,022
- CDKN1A
- 0,68 0,038
- CDKN1C
- 0,62 0,003 0,72 0,005
- COL6A1
- 0,54 <0,001 0,70 0,004
- COL6A3
- 0,64 0,004
- CSF1
- 0,56 <0,001 0,78 0,047
- CSRP1
- 0,40 <0,001 0,66 0,002
- CTGF
- 0,66 0,015 0,74 0,027
- CTNNB1
- 0,69 0,043
- CTSB
- 0,60 0,002 0,71 0,011
- CTSS
- 0,67 0,013
- CXCL12
- 0,56 <0,001 0,77 0,026
- CYP3A5
- 0,43 <0,001 0,63 <0,001
- CYR61
- 0,43 <0,001 0,58 <0,001
- DAG1
- 0,72 0,012
- DARC
- 0,66 0,016
- DDR2
- 0,65 0,007
- DES
- 0,52 <0,001 0,74 0,018
- DHRS9
- 0,54 0,007
- DICER1
- 0,70 0,044
- DLC1
- 0,75 0,021
- DLGAP1
- 0,55 <0,001 0,72 0,005
- DNM3
- 0,61 0,001
- DPP4
- 0,55 <0,001 0,77 0,024
- DPT
- 0,48 <0,001 0,61 <0,001
- DUSP1
- 0,47 <0,001 0,59 <0,001
- DUSP6
- 0,65 0,009 0,65 0,002
- DYNLL1
- 0,74 0,045
- EDNRA
- 0,61 0,002 0,75 0,038
- EFNB2
- 0,71 0,043
- EGR1
- 0,43 <0,001 0,58 <0,001
- EGR3
- 0,47 <0,001 0,66 <0,001
- EIF5
- 0,77 0,028
- ELK4
- 0,49 <0,001 0,72 0,012
- EPHA2
- 0,70 0,007
- EPHA3
- 0,62 <0,001 0,72 0,009
- EPHB2
- 0,68 0,009
- ERBB2
- 0,64 <0,001 0,63 <0,001
- ERBB3
- 0,69 0,018
- ERCC1
- 0,69 0,019 0,77 0,021
- ESR2
- 0,61 0,020
- FAAH
- 0,57 <0,001 0,77 0,035
- FABP5
- 0,67 0,035
- FAM107A
- 0,42 <0,001 0,59 <0,001
- FAM13C
- 0,53 <0,001 0,59 <0,001
- FAS
- 0,71 0,035
- FASLG
- 0,56 0,017 0,67 0,014
- FGF10
- 0,57 0,002
- FGF17
- 0,70 0,039 0,70 0,010
- FGF7
- 0,63 0,005 0,70 0,004
- FGFR2
- 0,63 0,003 0,71 0,003
- FKBP5
- 0,72 0,020
- FLNA
- 0,48 <0,001 0,74 0,022
- FOS
- 0,45 <0,001 0,56 <0,001
- FOXO1
- 0,59 <0,001
- FOXQ1
- 0,57 <0,001 0,69 0,008
- FYN
- 0,62 0,001 0,74 0,013
- G6PD
- 0,77 0,014
- GADD45A
- 0,73 0,045
- GADD45B
- 0,45 <0,001 0,64 0,001
- GDF15
- 0,58 <0,001
- GHR
- 0,62 0,008 0,68 0,002
- GPM6B
- 0,60 <0,001 0,70 0,003
- GSK3B
- 0,71 0,016 0,71 0,006
- GSN
- 0,46 <0,001 0,66 <0,001
- GSTM1
- 0,56 <0,001 0,62 <0,001
- GSTM2
- 0,47 <0,001 0,67 <0,001
- HGD
- 0,72 0,002
- HIRIP3
- 0,69 0,021 0,69 0,002
- HK1
- 0,68 0,005 0,73 0,005
- HLA-G
- 0,54 0,024 0,65 0,013
- HLF
- 0,41 <0,001 0,68 0,001
- HNF1B
- 0,55 <0,001 0,59 <0,001
- HPS1
- 0,74 0,015 0,76 0,025
- HSD17B3
- 0,65 0,031
- HSPB2
- 0,62 0,004 0,76 0,027
- ICAM1
- 0,61 0,010
- IER3
- 0,55 <0,001 0,67 0,003
- IFIT1
- 0,57 <0,001 0,70 0,008
- IFNG
- 0,69 0,040
- IGF1
- 0,63 <0,001 0,59 <0,001
- IGF2
- 0,67 0,019 0,70 0,005
- IGFBP2
- 0,53 <0,001 0,63 <0,001
- IGFBP5
- 0,57 <0,001 0,71 0,006
- IGFBP6
- 0,41 <0,001 0,71 0,012
- IL10
- 0,59 0,020
- IL1B
- 0,53 <0,001 0,70 0,005
- IL6
- 0,55 0,001
- IL6ST
- 0,45 <0,001 0,68 <0,001
- IL8
- 0,60 0,005 0,70 0,008
- ILK
- 0,68 0,029 0,76 0,036
- ING5
- 0,54 <0,001 0,82 0,033
- ITGA1
- 0,66 0,017
- ITGA3
- 0,70 0,020
- ITGA5
- 0,64 0,011
- ITGA6
- 0,66 0,003 0,74 0,006
- ITGA7
- 0,50 <0,001 0,71 0,010
- ITGB4
- 0,63 0,014 0,73 0,010
- ITPR1
- 0,55 <0,001
- ITPR3
- 0,76 0,007
- JUN
- 0,37 <0,001 0,54 <0,001
- JUNB
- 0,58 0,002 0,71 0,016
- KCTD12
- 0,68 0,017
- KIT
- 0,49 0,002 0,76 0,043
- KLC1
- 0,61 0,005 0,77 0,045
- KLF6
- 0,65 0,009
- KLK1
- 0,68 0,036
- KLK10
- 0,76 0,037
- KLK2
- 0,64 <0,001 0,73 0,006
- KLK3
- 0,65 <0,001 0,76 0,021
- KLRK1
- 0,63 0,005
- KRT15
- 0,52 <0,001 0,58 <0,001
- KRT18
- 0,46 <0,001
- KRT5
- 0,51 <0,001 0,58 <0,001
- KRT8
- 0,53 <0,001
- L1CAM
- 0,65 0,031
- LAG3
- 0,58 0,002 0,76 0,033
- LAMA4
- 0,52 0,018
- LAMB3
- 0,60 0,002 0,65 0,003
- LGALS3
- 0,52 <0,001 0,71 0,002
- LIG3
- 0,65 0,011
- LRP1
- 0,61 0,001 0,75 0,040
- MGMT
- 0,66 0,003
- MICA
- 0,59 0,001 0,68 0,001
- MLXIP
- 0,70 0,020
- MMP2
- 0,68 0,022
- MMP9
- 0,67 0,036
- MPPED2
- 0,57 <0,001 0,66 <0,001
- MRC1
- 0,69 0,028
- MTSS1
- 0,63 0,005 0,79 0,037
- MVP
- 0,62 <0,001
- MYBPC1
- 0,53 <0,001 0,70 0,011
- NCAM1
- 0,70 0,039 0,77 0,042
- NCAPD3
- 0,52 <0,001 0,59 <0,001
- NDRG1
- 0,69 0,008
- NEXN
- 0,62 0,002
- NFAT5
- 0,45 <0,001 0,59 <0,001
- NFATC2
- 0,68 0,035 0,75 0,036
- NFKBIA
- 0,70 0,030
- NRG1
- 0,59 0,022 0,71 0,018
- OAZ1
- 0,69 0,018 0,62 <0,001
- OLFML3
- 0,59 <0,001 0,72 0,003
- OR51E2
- 0,73 0,013
- PAGE4
- 0,42 <0,001 0,62 <0,001
- PCA3
- 0,53 <0,001
- PCDHGB7
- 0,70 0,032
- PGF
- 0,68 0,027 0,71 0,013
- PGR
- 0,76 0,041
- PIK3C2A
- 0,80 <0,001
- PIK3CA
- 0,61 <0,001 0,80 0,036
- PIK3CG
- 0,67 0,001 0,76 0,018
- PLP2
- 0,65 0,015 0,72 0,010
- PPAP2B
- 0,45 <0,001 0,69 0,003
- PPP1R12A
- 0,61 0,007 0,73 0,017
- PRIMA1
- 0,51 <0,001 0,68 0,004
- PRKCA
- 0,55 <0,001 0,74 0,009
- PRKCB
- 0,55 <0,001
- PROM1
- 0,67 0,042
- PROS1
- 0,73 0,036
- PTCH1
- 0,69 0,024 0,72 0,010
- PTEN
- 0,54 <0,001 0,64 <0,001
- PTGS2
- 0,48 <0,001 0,55 <0,001
- PTH1R
- 0,57 0,003 0,77 0,050
- PTHLH
- 0,55 0,010
- PTK2B
- 0,56 <0,001 0,70 0,001
- PYCARD
- 0,73 0,009
- RAB27A
- 0,65 0,009 0,71 0,014
- RAB30
- 0,59 0,003 0,72 0,010
- RAGE
- 0,76 0,011
- RARB
- 0,59 <0,001 0,63 <0,001
- RASSF1
- 0,67 0,003
- RB1
- 0,67 0,006
- RFX1
- 0,71 0,040 0,70 0,003
- RHOA
- 0,71 0,038 0,65 <0,001
- RHOB
- 0,58 0,001 0,71 0,006
- RND3
- 0,54 <0,001 0,69 0,003
- RNF114
- 0,59 0,004 0,68 0,003
- SCUBE2
- 0,77 0,046
- SDHC
- 0,72 0,028 0,76 0,025
- SEC23A
- 0,75 0,029
- SEMA3A
- 0,61 0,004 0,72 0,011
- SEPT9
- 0,66 0,013 0,76 0,036
- SERPINB5
- 0,75 0,039
- SH3RF2
- 0,44 <0,001 0,48 <0,001
- SHH
- 0,74 0,049
- SLC22A3
- 0,42 <0,001 0,61 <0,001
- SMAD4
- 0,45 <0,001 0,66 <0,001
- SMARCD1
- 0,69 0,016
- SOD1
- 0,68 0,042
- SORBS 1
- 0,51 <0,001 0,73 0,012
- SPARCL1
- 0,58 <0,001 0,77 0,040
- SPDEF
- 0,77 <0,001
- SPINT1
- 0,65 0,004 0,79 0,038
- SRC
- 0,61 <0,001 0,69 0,001
- SRD5A2
- 0,39 <0,001 0,55 <0,001
- ST5
- 0,61 <0,001 0,73 0,012
- STAT1
- 0,64 0,006
- STAT3
- 0,63 0,010
- STAT5A
- 0,62 0,001 0,70 0,003
- STAT5B
- 0,58 <0,001 0,73 0,009
- SUMO1
- 0,66 <0,001
- SVIL
- 0,57 0,001 0,74 0,022
- TBP
- 0,65 0,002
- TFF1
- 0,65 0,021
- TFF3
- 0,58 <0,001
- TGFB1I1
- 0,51 <0,001 0,75 0,026
- TGFB2
- 0,48 <0,001 0,62 <0,001
- TGFBR2
- 0,61 0,003
- TIAM1
- 0,68 0,019
- TIMP2
- 0,69 0,020
- TIMP3
- 0,58 0,002
- TNFRSF10A
- 0,73 0,047
- TNFRSF10B
- 0,47 <0,001 0,70 0,003
- TNFSF10
- 0,56 0,001
- TP63
- 0,67 0,001
- TPM1
- 0,58 0,004 0,73 0,017
- TPM2
- 0,46 <0,001 0,70 0,005
- TRA2A
- 0,68 0,013
- TRAF3IP2
- 0,73 0,041 0,71 0,004
- TRO
- 0,72 0,016 0,71 0,004
- TUBB2A
- 0,53 <0,001 0,73 0,021
- TYMP
- 0,70 0,011
- VCAM1
- 0,69 0,041
- VCL
- 0,46 <0,001
- VEGFA
- 0,77 0,039
- VEGFB
- 0,71 0,035
- VIM
- 0,60 0,001
- XRCC5
- 0,75 0,026
- YY1
- 0,62 0,008 0,77 0,039
- ZFHX3
- 0,53 <0,001 0,58 <0,001
- ZFP36
- 0,43 <0,001 0,54 <0,001
- ZNF827
- 0,55 0,001
Las tablas 8A y 8B proporcionan genes que estaban asociados significativamente (p<0,05), positiva o negativamente, con recidiva clínica (ILRc) en muestras positivas para fusión de TMPRSS en la muestra de patrón de Gleason primario o máximo. La expresión aumentada de genes en la tabla 8A está asociada negativamente con
5 buen pronóstico, mientras que la expresión aumentada de genes en la tabla 8B está asociada positivamente con buen pronóstico.
Tabla 8A Genes asociados significativamente (p<0,05) con ILRc para muestras positivas para fusión TMPRSS2-ERG en el 10 patrón de Gleason primario o patrón de Gleason máximo con razón de riesgo (HR) > 1,0 (la expresión aumentada está asociada negativamente con buen pronóstico)
- Tabla 8A
- Patrón primario Patrón máximo
- Símbolo oficial
- HR Valor de p HR Valor de p
- ACTR2
- 1,78 0,017
- AKR1C3
- 1,44 0,013
- ALCAM
- 1,44 0,022
- ANLN
- 1,37 0,046 1,81 <0,001
- APOE
- 1,49 0,023 1,66 0,005
- AQP2
- 1,30 0,013
- ARHGDIB
- 1,55 0,021
- ASPN
- 2,13 <0,001 2,43 <0,001
- ATP5E
- 1,69 0,013 1,58 0,014
- BGN
- 1,92 <0,001 2,55 <0,001
- BIRC5
- 1,48 0,006 1,89 <0,001
- BMP6
- 1,51 0,010 1,96 <0,001
- BRCA2
- 1,41 0,007
- BUB1
- 1,36 0,007 1,52 <0,001
- CCNE2
- 1,55 0,004 1,59 <0,001
- CD276
- 1,65 <0,001
- CDC20
- 1,68 <0,001 1,74 <0,001
- CDH11
- 1,50 0,017
- CDH18
- 1,36 <0,001
- CDH7
- 1,54 0,009 1,46 0,026
- CDKN2B
- 1,68 0,008 1,93 0,001
- CDKN2C
- 2,01 <0,001 1,77 <0,001
- CDKN3
- 1,51 0,002 1,33 0,049
- CENPF
- 1,51 0,007 2,04 <0,001
- CKS2
- 1,43 0,034 1,56 0,007
- COL1A1
- 2,23 <0,001 3,04 <0,001
- COL1A2
- 1,79 0,001 2,22 <0,001
- COL3A1
- 1,96 <0,001 2,81 <0,001
- COL4A1
- 1,52 0,020
- COL5A1
- 1,50 0,020
- COL5A2
- 1,64 0,017 1,55 0,010
- COL8A1
- 1,96 <0,001 2,38 <0,001
- CRISP3
- 1,68 0,002 1,67 0,002
- CTHRC1
- 2,06 <0,001
- CTNND2
- 1,42 0,046 1,50 0,025
- CTSK
- 1,43 0,049
- CXCR4
- 1,82 0,001 1,64 0,007
- DDIT4
- 1,54 0,016 1,58 0,009
- DLL4
- 1,51 0,007
- DYNLL1
- 1,50 0,021 1,22 0,002
- F2R
- 2,27 <0,001 2,02 <0,001
- FAP
- 2,12 <0,001
- FCGR3A
- 1,94 0,002
- FGF5
- 1,23 0,047
- FOXP3
- 1,52 0,006 1,48 0,018
- GNPTAB
- 1,44 0,042
- GPR68
- 1,51 0,011
- GREM1
- 1,91 <0,001 2,38 <0,001
- HDAC1
- 1,43 0,048
- HDAC9
- 1,65 <0,001 1,67 0,004
- HRAS
- 1,65 0,005 1,58 0,021
- IGFBP3
- 1,94 <0,001 1,85 <0,001
- INHBA
- 2,03 <0,001 2,64 <0,001
- JAG1
- 1,41 0,027 1,50 0,008
- KCTD12
- 1,51 0,017
- KHDRBS3
- 1,48 0,029 1,54 0,014
- KPNA2
- 1,46 0,050
- LAMA3
- 1,35 0,040
- LAMC1
- 1,77 0,012
- LTBP2
- 1,82 <0,001
- LUM
- 1,51 0,021 1,53 0,009
- MELK
- 1,38 0,020 1,49 0,001
- MKI67
- 1,37 0,014
- MMP11
- 1,73 <0,001 1,69 <0,001
- MRPL13
- 1,30 0,046
- MYBL2
- 1,56 <0,001 1,72 <0,001
- MYLK3
- 1,17 0,007
- NOX4
- 1,58 0,005 1,96 <0,001
- NRIP3
- 1,30 0,040
- NRP1
- 1,53 0,021
- OLFML2B
- 1,54 0,024
- OSM
- 1,43 0,018
- PATE1
- 1,20 <0,001 1,33 <0,001
- PCNA
- 1,64 0,003
- PEX10
- 1,41 0,041 1,64 0,003
- PIK3CA
- 1,38 0,037
- PLK1
- 1,52 0,009 1,67 0,002
- PLOD2
- 1,65 0,002
- POSTN
- 1,79 <0,001 2,06 <0,001
- PTK6
- 1,67 0,002 2,38 <0,001
- PTTG1
- 1,56 0,002 1,54 0,003
- RAD21
- 1,61 0,036 1,53 0,005
- RAD51
- 1,33 0,009
- RALA
- 1,95 0,004 1,60 0,007
- REG4
- 1,43 0,042
- ROBO2
- 1,46 0,024
- RRM1
- 1,44 0,033
- RRM2
- 1,50 0,003 1,48 <0,001
- SAT1
- 1,42 0,009 1,43 0,012
- SEC14L1
- 1,64 0,002
- SFRP4
- 2,07 <0,001 2,40 <0,001
- SHMT2
- 1,52 0,030 1,60 0,001
- SLC44A1
- 1,42 0,039
- SPARC
- 1,93 <0,001 2,21 <0,001
- SULF1
- 1,63 0,006 2,04 <0,001
- THBS2
- 1,95 <0,001 2,26 <0,001
- THY1
- 1,69 0,016 1,95 0,002
- TK1
- 1,43 0,003
- TOP2A
- 1,57 0,002 2,11 <0,001
- TPX2
- 1,84 <0,001 2,27 <0,001
- UBE2C
- 1,41 0,011 1,44 0,006
- UBE2T
- 1,63 0,001
- UHRF1
- 1,51 0,007 1,69 <0,001
- WISP1
- 1,47 0,045
- WNT5A
- 1,35 0,027 1,63 0,001
- ZWINT
- 1,36 0,045
Tabla 8B Genes asociados significativamente (p<0,05) con ILRc para muestras positivas para fusión TMPRSS2-ERG en el patrón de Gleason primario o patrón de Gleason máximo con razón de riesgo (HR) < 1,0 (la expresión aumentada está asociada positivamente con buen pronóstico)
- Tabla 8B
- Patrón primario Patrón máximo
- Símbolo oficial
- HR Valor de p HR Valor de p
- AAMP
- 0,57 0,007 0,58 <0,001
- ABCA5
- 0,80 0,044
- ACE
- 0,65 0,023 0,55 <0,001
- ACOX2
- 0,55 <0,001
- ADH5
- 0,68 0,022
- AKAP1
- 0,81 0,043
- ALDH1A2
- 0,72 0,036 0,43 <0,001
- ANPEP
- 0,66 0,022 0,46 <0,001
- APRT
- 0,73 0,040
- AXIN2
- 0,60 <0,001
- AZGP1
- 0,57 <0,001 0,65 <0,001
- BCL2
- 0,69 0,035
- BIK
- 0,71 0,045
- BIN1
- 0,71 0,004 0,71 0,009
- BTRC
- 0,66 0,003 0,58 <0,001
- C7
- 0,64 0,006
- CADM1
- 0,61 <0,001 0,47 <0,001
- CCL2
- 0,73 0,042
- CCNH
- 0,69 0,022
- CD44
- 0,56 <0,001 0,58 <0,001
- CD82
- 0,72 0,033
- CDC25B
- 0,74 0,028
- CDH1
- 0,75 0,030 0,72 0,010
- CDH19
- 0,56 0,015
- CDK3
- 0,78 0,045
- CDKN1C
- 0,74 0,045 0,70 0,014
- CSF1
- 0,72 0,037
- CTSB
- 0,69 0,048
- CTSL2
- 0,58 0,005
- CYP3A5
- 0,51 <0,001 0,30 <0,001
- DHX9
- 0,89 0,006 0,87 0,012
- DLC1
- 0,64 0,023
- DLGAP1
- 0,69 0,010 0,49 <0,001
- DPP4
- 0,64 <0,001 0,56 <0,001
- DPT
- 0,63 0,003
- EGR1
- 0,69 0,035
- EGR3
- 0,68 0,025
- EIF2S3
- 0,70 0,021
- EIF5
- 0,71 0,030
- ELK4
- 0,71 0,041 0,60 0,003
- EPHA2
- 0,72 0,036 0,66 0,011
- EPHB4
- 0,65 0,007
- ERCC1
- 0,68 0,023
- ESR2
- 0,64 0,027
- FAM107A
- 0,64 0,003 0,61 0,003
- FAM13C
- 0,68 0,006 0,55 <0,001
- FGFR2
- 0,73 0,033 0,59 <0,001
- FKBP5
- 0,60 0,006
- FLNC
- 0,68 0,024 0,65 0,012
- FLT1
- 0,71 0,027
- FOS
- 0,62 0,006
- FOXO1
- 0,75 0,010
- GADD45B
- 0,68 0,020
- GHR
- 0,62 0,006
- GPM6B
- 0,57 <0,001
- GSTM1
- 0,68 0,015 0,58 <0,001
- GSTM2
- 0,65 0,005 0,47 <0,001
- HGD
- 0,63 0,001 0,71 0,020
- HK1
- 0,67 0,003 0,62 0,002
- HLF
- 0,59 <0,001
- HNF1B
- 0,66 0,004 0,61 0,001
- IER3
- 0,70 0,026
- IGF1
- 0,63 0,005 0,55 <0,001
- IGF1R
- 0,76 0,049
- IGFBP2
- 0,59 0,007 0,64 0,003
- IL6ST
- 0,65 0,005
- IL8
- 0,61 0,005 0,66 0,019
- ILK
- 0,64 0,015
- ING5
- 0,73 0,033 0,70 0,009
- ITGA7
- 0,72 0,045 0,69 0,019
- ITGB4
- 0,63 0,002
- KLC1
- 0,74 0,045
- KLK1
- 0,56 0,002 0,49 <0,001
- KLK10
- 0,68 0,013
- KLK11
- 0,66 0,003
- KLK2
- 0,66 0,045 0,65 0,011
- KLK3
- 0,75 0,048 0,77 0,014
- KRT15
- 0,71 0,017 0,50 <0,001
- KRT5
- 0,73 0,031 0,54 <0,001
- LAMA5
- 0,70 0,044
- LAMB3
- 0,70 0,005 0,58 <0,001
- LGALS3
- 0,69 0,025
- LIG3
- 0,68 0,022
- MDK
- 0,69 0,035
- MGMT
- 0,59 0,017 0,60 <0,001
- MGST1
- 0,73 0,042
- MICA
- 0,70 0,009
- MPPED2
- 0,72 0,031 0,54 <0,001
- MTSS1
- 0,62 0,003
- MYBPC1
- 0,50 <0,001
- NCAPD3
- 0,62 0,007 0,38 <0,001
- NCOR1
- 0,82 0,048
- NFAT5
- 0,60 0,001 0,62 <0,001
- NRG1
- 0,66 0,040 0,61 0,029
- NUP62
- 0,75 0,037
- OMD
- 0,54 <0,001
- PAGE4
- 0,64 0,005
- PCA3
- 0,66 0,012
- PCDHGB7
- 0,68 0,018
- PGR
- 0,60 0,012
- PPAP2B
- 0,62 0,010
- PPP1R12A
- 0,73 0,031 0,58 0,003
- PRIMA1
- 0,65 0,013
- PROM1
- 0,41 0,013
- PTCH1
- 0,64 0,006
- PTEN
- 0,75 0,047
- PTGS2
- 0,67 0,011
- PTK2B
- 0,66 0,005
- PTPN1
- 0,71 0,026
- RAGE
- 0,70 0,012
- RARB
- 0,68 0,016
- RGS10
- 0,84 0,034
- RHOB
- 0,66 0,016
- RND3
- 0,63 0,004
- SDHC
- 0,73 0,044 0,69 0,016
- SERPINA3
- 0,67 0,011 0,51 <0,001
- SERPINB5
- 0,42 <0,001
- SH3RF2
- 0,66 0,012 0,51 <0,001
- SLC22A3
- 0,59 0,003 0,48 <0,001
- SMAD4
- 0,64 0,004 0,49 <0,001
- SMARCC2
- 0,73 0,042
- SMARCD1
- 0,73 <0,001 0,76 0,035
- SMO
- 0,64 0,006
- SNAI1
- 0,53 0,008
- SOD1
- 0,60 0,003
- SRC
- 0,64 <0,001 0,61 <0,001
- SRD5A2
- 0,63 0,004 0,59 <0,001
- STAT3
- 0,64 0,014
- STAT5A
- 0,70 0,032
- STAT5B
- 0,74 0,034 0,63 0,003
- SVIL
- 0,71 0,028
- TGFB1I1
- 0,68 0,036
- TMPRSS2
- 0,72 0,015 0,67 <0,001
- TNFRSF10A
- 0,69 0,010
- TNFRSF10B
- 0,67 0,007 0,64 0,001
- TNFRSF18
- 0,38 0,003
- TNFSF10
- 0,71 0,025
- TP53
- 0,68 0,004 0,57 <0,001
- TP63
- 0,75 0,049 0,52 <0,001
- TPM2
- 0,62 0,007
- TRAF3IP2
- 0,71 0,017 0,68 0,005
- TRO
- 0,72 0,033
- TUBB2A
- 0,69 0,038
- VCL
- 0,62 <0,001
- VEGFA
- 0,71 0,037
- WWOX
- 0,65 0,004
- ZFHX3
- 0,77 0,011 0,73 0,012
- ZFP36
- 0,69 0,018
- ZNF827
- 0,68 0,013 0,49 <0,001
Las tablas 9A y 9B proporcionan genes asociados significativamente (p<0,05), positiva o negativamente, con estado de fusión de TMPRSS en el patrón de Gleason primario. La expresión aumentada de genes en la tabla 9A está asociada positivamente con positividad para fusión de TMPRSS, mientras que la expresión aumentada de genes en
5 la tabla 10A está asociada negativamente con positividad para fusión de TMPRSS.
Tabla 9A Genes asociados significativamente (p<0,05) con estado de fusión de TMPRSS en el patrón de Gleason primario con razón de probabilidades (OR) > 1,0 (la expresión aumentada está asociada positivamente con positividad para
10 fusión de TMPRSS)
- Tabla 9A Símbolo oficial
- Valor de p Razón de probabilidades Símbolo oficial Valor de p Razón de probabilidades
- ABCC8
- <0,001 1,86 MAP3K5 <0,001 2,06
- ALDH18A1
- 0,005 1,49 MAP7 <0,001 2,74
- ALKBH3
- 0,043 1,30 MSH2 0,005 1,59
- ALOX5
- <0,001 1,66 MSH3 0,006 1,45
- AMPD3
- <0,001 3,92 MUC1 0,012 1,42
- APEX1
- <0,001 2,00 MYO6 <0,001 3,79
- ARHGDIB
- <0,001 1,87 NCOR2 0,001 1,62
- ASAP2
- 0,019 1,48 NDRG1 <0,001 6,77
- ATXN1
- 0,013 1,41 NETO2 <0,001 2,63
- BMPR1B
- <0,001 2,37 ODC1 <0,001 1,98
- CACNA1D
- <0,001 9,01 OR51E1 <0,001 2,24
- CADPS
- 0,015 1,39 PDE9A <0,001 2,21
- CD276
- 0,003 2,25 PEX10 <0,001 3,41
- CDH1
- 0,016 1,37 PGK1 0,022 1,33
- CDH7
- <0,001 2,22 PLA2G7 <0,001 5,51
- CDK7
- 0,025 1,43 PPP3CA 0,047 1,38
- COL9A2
- <0,001 2,58 PSCA 0,013 1,43
- CRISP3
- <0,001 2,60 PSMD13 0,004 1,51
- CTNND1
- 0,033 1,48 PTCH1 0,022 1,38
- ECE1
- <0,001 2,22 PTK2 0,014 1,38
- EIF5
- 0,023 1,34 PTK6 <0,001 2,29
- EPHB4
- 0,005 1,51 PTK7 <0,001 2,45
- ERG
- <0,001 14,5 PTPRK <0,001 1,80
- FAM171B
- 0,047 1,32 RAB30 0,001 1,60
- FAM73A
- 0,008 1,45 REG4 0,018 1,58
- FASN
- 0,004 1,50 RELA 0,001 1,62
- GNPTAB
- <0,001 1,60 RFX1 0,020 1,43
- GPS1
- 0,006 1,45 RGS10 <0,001 1,71
- GRB7
- 0,023 1,38 SCUBE2 0,009 1,48
- HDAC1
- <0,001 4,95 SEPT9 <0,001 3,91
- HGD
- <0,001 1,64 SH3RF2 0,004 1,48
- HIP1
- <0,001 1,90 SH3YL1 <0,001 1,87
- HNF1B
- <0,001 3,55 SHH <0,001 2,45
- HSPA8
- 0,041 1,32 SIM2 <0,001 1,74
- IGF1R
- 0,001 1,73 SIPA1L1 0,021 1,35
- ILF3
- <0,001 1,91 SLC22A3 <0,001 1,63
- IMMT
- 0,025 1,36 SLC44A1 <0,001 1,65
- ITPR1
- <0,001 2,72 SPINT1 0,017 1,39
- ITPR3
- <0,001 5,91 TFDP1 0,005 1,75
- JAG1
- 0,007 1,42 TMPRSS2ERGA 0,002 14E5
- KCNN2
- <0,001 2,80 TMPRSS2ERGB <0,001 1,97
- KHDRBS3
- <0,001 2,63 TRIM14 <0,001 1,65
- KIAA0247
- 0,019 1,38 TSTA3 0,018 1,38
- KLK11
- <0,001 1,98 UAP1 0,046 1,39
- LAMC1
- 0,008 1,56 UBE2G1 0,001 1,66
- LAMC2
- <0,001 3,30 UGDH <0,001 2,22
- LOX
- 0,009 1,41 XRCC5 <0,001 1,66
- LRP1
- 0,044 1,30 ZMYND8 <0,001 2,19
Tabla 9B Genes asociados significativamente (p<0,05) con estado de fusión de TMPRSS en el patrón de Gleason primario con razón de probabilidades (OR) < 1,0 (la expresión aumentada está asociada negativamente con positividad para fusión de TMPRSS)
- Tabla 9B Símbolo oficial
- Valor de p Razón de probabilidades
- ABCC4
- 0,045 0,77
- ABHD2
- <0,001 0,38
- ACTR2
- 0,027 0,73
- ADAMTS1
- 0,024 0,58
- ADH5
- <0,001 0,58
- AGTR2
- 0,016 0,64
- AKAP1
- 0,013 0,70
- AKT2
- 0,015 0,71
- ALCAM
- <0,001 0,45
- ALDH1A2
- 0,004 0,70
- ANPEP
- <0,001 0,43
- ANXA2
- 0,010 0,71
- APC
- 0,036 0,73
- APOC1
- 0,002 0,56
- APOE
- <0,001 0,44
- ARF1
- 0,041 0,77
- ATM
- 0,036 0,74
- AURKB
- <0,001 0,62
- AZGP1
- <0,001 0,54
- BBC3
- 0,030 0,74
- BCL2
- 0,012 0,70
- BIN1
- 0,021 0,74
- BTG1
- 0,004 0,67
- BTG3
- 0,003 0,63
- C7
- 0,023 0,74
- CADM1
- 0,007 0,69
- CASP1
- 0,011 0,70
- CAV1
- 0,011 0,71
- CCND1
- 0,019 0,72
- CCR1
- 0,022 0,73
- CD44
- <0,001 0,57
- CD68
- <0,001 0,54
- CD82
- 0,002 0,66
- CDH5
- 0,007 0,66
- CDKN1A
- <0,001 0,60
- CDKN2B
- <0,001 0,54
- CDKN2C
- 0,012 0,72
- CDKN3
- 0,037 0,77
- CHN1
- 0,038 0,75
- CKS2
- <0,001 0,48
- COL11A1
- 0,017 0,72
- COL1A1
- <0,001 0,59
- COL1A2
- 0,001 0,62
- COL3A1
- 0,027 0,73
- COL4A1
- 0,043 0,76
- COL5A1
- 0,039 0,74
- COL5A2
- 0,026 0,73
- COL6A1
- 0,008 0,66
- COL6A3
- <0,001 0,59
- COL8A1
- 0,022 0,74
- CSF1
- 0,011 0,70
- CTNNB1
- 0,021 0,69
- CTSB
- <0,001 0,62
- CTSD
- 0,036 0,68
- CTSK
- 0,007 0,70
- CTSS
- 0,002 0,64
- CXCL12
- <0,001 0,48
- CXCR4
- 0,005 0,68
- CXCR7
- 0,046 0,76
- CYR61
- 0,004 0,65
- DAP
- 0,002 0,64
- DARC
- 0,021 0,73
- DDR2
- 0,021 0,73
- DHRS9
- <0,001 0,52
- DIAPH1
- <0,001 0,56
- DICER1
- 0,029 0,75
- DLC1
- 0,013 0,72
- DLGAP1
- <0,001 0,60
- DLL4
- <0,001 0,57
- DPT
- 0,006 0,68
- DUSP1
- 0,012 0,68
- DUSP6
- 0,001 0,62
- DVL1
- 0,037 0,75
- EFNB2
- <0,001 0,32
- EGR1
- 0,003 0,65
- ELK4
- <0,001 0,60
- ERBB2
- <0,001 0,61
- ERBB3
- 0,045 0,76
- ESR2
- 0,010 0,70
- ETV1
- 0,042 0,74
- FABP5
- <0,001 0,21
- FAM13C
- 0,006 0,67
- FCGR3A
- 0,018 0,72
- FGF17
- 0,009 0,71
- FGF6
- 0,011 0,70
- FGF7
- 0,003 0,63
- FN1
- 0,006 0,69
- FOS
- 0,035 0,74
- FOXP3
- 0,010 0,71
- GABRG2
- 0,029 0,74
- GADD45B
- 0,003 0,63
- GDF15
- <0,001 0,54
- GPM6B
- 0,004 0,67
- GPNMB
- 0,001 0,62
- GSN
- 0,009 0,69
- HLA-G
- 0,050 0,74
- HLF
- 0,018 0,74
- HPS1
- <0,001 0,48
- HSD17B3
- 0,003 0,60
- HSD17B4
- <0,001 0,56
- HSPB1
- <0,001 0,38
- HSPB2
- 0,002 0,62
- IFI30
- 0,049 0,75
- IFNG
- 0,006 0,64
- IGF1
- 0,016 0,73
- IGF2
- 0,001 0,57
- IGFBP2
- <0,001 0,51
- IGFBP3
- <0,001 0,59
- IGFBP6
- <0,001 0,57
- IL10
- <0,001 0,62
- IL17A
- 0,012 0,63
- IL1A
- 0,011 0,59
- IL2
- 0,001 0,63
- IL6ST
- <0,001 0,52
- INSL4
- 0,014 0,71
- ITGA1
- 0,009 0,69
- ITGA4
- 0,007 0,68
- JUN
- <0,001 0,59
- KIT
- <0,001 0,64
- KRT76
- 0,016 0,70
- LAG3
- 0,002 0,63
- LAPTM5
- <0,001 0,58
- LGALS3
- <0,001 0,53
- LTBP2
- 0,011 0,71
- LUM
- 0,012 0,70
- MAOA
- 0,020 0,73
- MAP4K4
- 0,007 0,68
- MGST1
- <0,001 0,54
- MMP2
- <0,001 0,61
- MPPED2
- <0,001 0,45
- MRC1
- 0,005 0,67
- MTPN
- 0,002 0,56
- MTSS1
- <0,001 0,53
- MVP
- 0,009 0,72
- MYBPC1
- <0,001 0,51
- MYLK3
- 0,001 0,58
- NCAM1
- <0,001 0,59
- NCAPD3
- <0,001 0,40
- NCOR1
- 0,004 0,69
- NFKBIA
- <0,001 0,63
- NNMT
- 0,006 0,66
- NPBWR1
- 0,027 0,67
- OAZ1
- 0,049 0,64
- OLFML3
- <0,001 0,56
- OSM
- <0,001 0,64
- PAGE1
- 0,012 0,52
- PDGFRB
- 0,016 0,73
- PECAM1
- <0,001 0,55
- PGR
- 0,048 0,77
- PIK3CA
- <0,001 0,55
- PIK3CG
- 0,008 0,71
- PLAU
- 0,044 0,76
- PLK1
- 0,006 0,68
- PLOD2
- 0,013 0,71
- PLP2
- 0,024 0,73
- PNLIPRP2
- 0,009 0,70
- PPAP2B
- <0,001 0,62
- PRKAR2B
- <0,001 0,61
- PRKCB
- 0,044 0,76
- PROS1
- 0,005 0,67
- PTEN
- <0,001 0,47
- PTGER3
- 0,007 0,69
- PTH1R
- 0,011 0,70
- PTK2B
- <0,001 0,61
- PTPN1
- 0,028 0,73
- RAB27A
- <0,001 0,21
- RAD51
- <0,001 0,51
- RAD9A
- 0,030 0,75
- RARB
- <0,001 0,62
- RASSF1
- 0,038 0,76
- RECK
- 0,009 0,62
- RHOB
- 0,004 0,64
- RHOC
- <0,001 0,56
- RLN1
- <0,001 0,30
- RND3
- 0,014 0,72
- S100P
- 0,002 0,66
- SDC2
- <0,001 0,61
- SEMA3A
- 0,001 0,64
- SMAD4
- <0,001 0,64
- SPARC
- <0,001 0,59
- SPARCL1
- <0,001 0,56
- SPINK1
- <0,001 0,26
- SRD5A1
- 0,039 0,76
- STAT1
- 0,026 0,74
- STS
- 0,006 0,64
- SULF1
- <0,001 0,53
- TFF3
- <0,001 0,19
- TGFA
- 0,002 0,65
- TGFB1I1
- 0,040 0,77
- TGFB2
- 0,003 0,66
- TGFB3
- <0,001 0,54
- TGFBR2
- <0,001 0,61
- THY1
- <0,001 0,63
- TIMP2
- 0,004 0,66
- TIMP3
- <0,001 0,60
- TMPRSS2
- <0,001 0,40
- TNFSF11
- 0,026 0,63
- TPD52
- 0,002 0,64
- TRAM1
- <0,001 0,45
- TRPC6
- 0,002 0,64
- TUBB2A
- <0,001 0,49
- VCL
- <0,001 0,57
- VEGFB
- 0,033 0,73
- VEGFC
- <0,001 0,61
- VIM
- 0,012 0,69
- WISP1
- 0,030 0,75
- WNT5A
- <0,001 0,50
Se investigó un efecto de campo molecular y se determinó que los niveles de expresión de células de aspecto histológicamente normal adyacentes al tumor mostraban una firma molecular de cáncer de próstata. Las tablas 10A y 10B proporcionan genes asociados significativamente (p<0,05), positiva o negativamente, con ILRc o ILRb en
5 muestras no tumorales. La tabla 10A está asociada negativamente con buen pronóstico, mientras que la expresión aumentada de genes en la tabla 10B está asociada positivamente con buen pronóstico.
Tabla 10A Genes asociados significativamente (p<0,05) con ILRc o ILRb en muestras no tumorales con razón de riesgo (HR) > 10 1,0 (la expresión aumentada está asociada negativamente con buen pronóstico)
- Tabla 10A
- ILRc ILRb
- Símbolo oficial
- HR Valor de p HR Valor de p
- ALCAM
- 1,278 0,036
- ASPN
- 1,309 0,032
- BAG5
- 1,458 0,004
- BRCA2
- 1,385 <0,001
- CACNA1D
- 1,329 0,035
- CD164
- 1,339 0,020
- CDKN2B
- 1,398 0,014
- COL3A1
- 1,300 0,035
- COL4A1
- 1,358 0,019
- CTNND2
- 1,370 0,001
- DARC
- 1,451 0,003
- DICER1
- 1,345 <0,001
- DPP4
- 1,358 0,008
- EFNB2
- 1,323 0,007
- FASN
- 1,327 0,035
- GHR
- 1,332 0,048
- HSPA5
- 1,260 0,048
- INHBA
- 1,558 <0,001
- KCNN2
- 1,264 0,045
- KRT76
- 1,115 <0,001
- LAMC1
- 1,390 0,014
- LAMC2
- 1,216 0,042
- LIG3
- 1,313 0,030
- MAOA
- 1,405 0,013
- MCM6
- 1,307 0,036
- MKI67
- 1,271 0,008
- NEK2
- 1,312 0,016
- NPBWR1
- 1,278 0,035
- ODC1
- 1,320 0,010
- PEX10
- 1,361 0,014
- PGK1
- 1,488 0,004
- PLA2G7
- 1,337 0,025
- POSTN
- 1,306 0,043
- PTK6
- 1,344 0,005
- REG4
- 1,348 0,009
- RGS7
- 1,144 0,047
- SFRP4
- 1,394 0,009
- TARP
- 1,412 0,011
- TFF1
- 1,346 0,010
- TGFBR2
- 1,310 0,035
- THY1
- 1,300 0,038
- TMPRSS2ERGA
- 1,333 <0,001
- TPD52
- 1,374 0,015
- TRPC6
- 1,272 0,046
- UBE2C
- 1,323 0,007
- UHRF1
- 1,325 0,021
Tabla 10B
Genes asociados significativamente (p<0,05) con ILRc o ILRb en muestras no tumorales con razón de riesgo (HR) <
1,0 (la expresión aumentada está asociada negativamente con buen pronóstico)
- Tabla 10B
- ILRc ILRb
- Símbolo oficial
- HR Valor de p HR Valor de p
- ABCA5
- 0,807 0,028
- ABCC3
- 0,760 0,019 0,750 0,003
- ABHD2
- 0,781 0,028
- ADAM15
- 0,718 0,005
- AKAP1
- 0,740 0,009
- AMPD3
- 0,793 0,013
- ANGPT2
- 0,752 0,027
- ANXA2
- 0,776 0,035
- APC
- 0,755 0,014
- APRT
- 0,762 0,025
- AR
- 0,752 0,015
- ARHGDIB
- 0,753 <0,001
- BIN1
- 0,738 0,016
- CADM1
- 0,711 0,004
- CCNH
- 0,820 0,041
- CCR1
- 0,749 0,007
- CDK14
- 0,772 0,014
- CDK3
- 0,819 0,044
- CDKN1C
- 0,808 0,038
- CHAF1A
- 0,634 0,002 0,779 0,045
- CHN1
- 0,803 0,034
- CHRAC1
- 0,751 0,014 0,779 0,021
- COL5A1
- 0,736 0,012
- COL5A2
- 0,762 0,013
- COL6A1
- 0,757 0,032
- COL6A3
- 0,757 0,019
- CSK
- 0,663 <0,001 0,698 <0,001
- CTSK
- 0,782 0,029
- CXCL12
- 0,771 0,037
- CXCR7
- 0,753 0,008
- CYP3A5
- 0,790 0,035
- DDIT4
- 0,725 0,017
- DIAPH1
- 0,771 0,015
- DLC1
- 0,744 0,004 0,807 0,015
- DLGAP1
- 0,708 0,004
- DUSP1
- 0,740 0,034
- EDN1
- 0,742 0,010
- EGR1
- 0,731 0,028
- EIF3H
- 0,761 0,024
- EIF4E
- 0,786 0,041
- ERBB2
- 0,664 0,001
- ERBB4
- 0,764 0,036
- ERCC1
- 0,804 0,041
- ESR2
- 0,757 0,025
- EZH2
- 0,798 0,048
- FAAH
- 0,798 0,042
- FAM13C
- 0,764 0,012
- FAM171B
- 0,755 0,005
- FAM49B
- 0,811 0,043
- FAM73A
- 0,778 0,015
- FASLG
- 0,757 0,041
- FGFR2
- 0,735 0,016
- FOS
- 0,690 0,008
- FYN
- 0,788 0,035 0,777 0,011
- GPNMB
- 0,762 0,011
- GSK3B
- 0,792 0,038
- HGD
- 0,774 0,017
- HIRIP3
- 0,802 0,033
- HSP90AB1
- 0,753 0,013
- HSPB1
- 0,764 0,021
- HSPE1
- 0,668 0,001
- IFI30
- 0,732 0,002
- IGF2
- 0,747 0,006
- IGFBP5
- 0,691 0,006
- IL6ST
- 0,748 0,010
- IL8
- 0,785 0,028
- IMMT
- 0,708 <0,001
- ITGA6
- 0,747 0,008
- ITGAV
- 0,792 0,016
- ITGB3
- 0,814 0,034
- ITPR3
- 0,769 0,009
- JUN
- 0,655 0,005
- KHDRBS3
- 0,764 0,012
- KLF6
- 0,714 <0,001
- KLK2
- 0,813 0,048
- LAMA4
- 0,702 0,009
- LAMA5
- 0,744 0,011
- LAPTM5
- 0,740 0,009
- LGALS3
- 0,773 0,036 0,788 0,024
- LIMS1
- 0,807 0,012
- MAP3K5
- 0,815 0,034
- MAP3K7
- 0,809 0,032
- MAP4K4
- 0,735 0,018 0,761 0,010
- MAPKAPK3
- 0,754 0,014
- MICA
- 0,785 0,019
- MTA1
- 0,808 0,043
- MVP
- 0,691 0,001
- MYLK3
- 0,730 0,039
- MYO6
- 0,780 0,037
- NCOA1
- 0,787 0,040
- NCOR1
- 0,876 0,020
- NDRG1
- 0,761 <0,001
- NFAT5
- 0,770 0,032
- NFKBIA
- 0,799 0,018
- NME2
- 0,753 0,005
- NUP62
- 0,842 0,032
- OAZ1
- 0,803 0,043
- OLFML2B
- 0,745 0,023
- OLFML3
- 0,743 0,009
- OSM
- 0,726 0,018
- PCA3
- 0,714 0,019
- PECAM1
- 0,774 0,023
- PIK3C2A
- 0,768 0,001
- PIM1
- 0,725 0,011
- PLOD2
- 0,713 0,008
- PPP3CA
- 0,768 0,040
- PROM1
- 0,482 <0,001
- PTEN
- 0,807 0,012
- PTGS2
- 0,726 0,011
- PTTG1
- 0,729 0,006
- PYCARD
- 0,783 0,012
- RAB30
- 0,730 0,002
- RAGE
- 0,792 0,012
- RFX1
- 0,789 0,016 0,792 0,010
- RGS10
- 0,781 0,017
- RUNX1
- 0,747 0,007
- SDHC
- 0,827 0,036
- SEC23A
- 0,752 0,010
- SEPT9
- 0,889 0,006
- SERPINA3
- 0,738 0,013
- SLC25A21
- 0,788 0,045
- SMARCD1
- 0,788 0,010 0,733 0,007
- SMO
- 0,813 0,035
- SRC
- 0,758 0,026
- SRD5A2
- 0,738 0,005
- ST5
- 0,767 0,022
- STAT5A
- 0,784 0,039
- TGFB2
- 0,771 0,027
- TGFB3
- 0,752 0,036
- THBS2
- 0,751 0,015
- TNFRSF10B
- 0,739 0,010
- TPX2
- 0,754 0,023
- TRAF3IP2
- 0,774 0,015
- TRAM1
- 0,868 <0,001 0,880 <0,001
- TRIM14
- 0,785 0,047
- TUBB2A
- 0,705 0,010
- TYMP
- 0,778 0,024
- UAP1
- 0,721 0,013
- UTP23
- 0,763 0,007 0,826 0,018
- VCL
- 0,837 0,040
- VEGFA
- 0,755 0,009
- WDR19
- 0,724 0,005
- YBX1
- 0,786 0,027
- ZFP36
- 0,744 0,032
- ZNF827
- 0,770 0,043
La tabla 11 proporciona genes que están asociados significativamente (p<0,05) con ILRc o ILRb tras ajuste para patrón de Gleason o patrón de Gleason máximo.
Tabla 11 Genes asociados significativamente (p<0,05) con ILRc o ILRb tras ajuste para patrón de Gleason en el patrón de Gleason primario o patrón de Gleason máximo, algunos con HR <= 1,0 y algunos con HR > 1,0
- Tabla 11
- ILRc ILRb ILRb
- Patrón máximo
- Patrón primario
- Patrón máximo
- Símbolo oficial
- HR valor de p HR valor de p HR valor de p
- HSPA5
- 0,710 0,009 1,288 0,030
- ODC1
- 0,741 0,026 1,343 0,004 1,261 0,046
Las tablas 12A y 12B proporcionan genes que están asociados significativamente (p<0,05) con supervivencia
10 específica a cáncer de próstata (SECP) en el patrón de Gleason primario. La expresión aumentada de genes en la tabla 12A está asociada negativamente con buen pronóstico, mientras que la expresión aumentada de genes en la tabla 12B está asociada positivamente con buen pronóstico.
Tabla 12A
15 Genes asociados significativamente (p<0,05) con supervivencia específica a cáncer de próstata (SECP) en el patrón de Gleason primario, HR > 1,0 (la expresión aumentada está asociada negativamente con buen pronóstico)
- Tabla 12A Símbolo oficial
- HR Valor de p Símbolo oficial HR Valor de p
- AKR1C3
- 1,476 0,016 GREM1 1,942 <0,001
- ANLN
- 1,517 0,006 IFI30 1,482 0,048
- APOC1
- 1,285 0,016 IGFBP3 1,513 0,027
- APOE
- 1,490 0,024 INHBA 3,060 <0,001
- ASPN
- 3,055 <0,001 KIF4A 1,355 0,001
- ATP5E
- 1,788 0,012 KLK14 1,187 0,004
- AURKB
- 1,439 0,008 LAPTM5 1,613 0,006
- BGN
- 2,640 <0,001 LTBP2 2,018 <0,001
- BIRC5
- 1,611 <0,001 MMP11 1,869 <0,001
- BMP6
- 1,490 0,021 MYBL2 1,737 0,013
- BRCA1
- 1,418 0,036 NEK2 1,445 0,028
- CCNB1
- 1,497 0,021 NOX4 2,049 <0,001
- CD276
- 1,668 0,005 OLFML2B 1,497 0,023
- CDC20
- 1,730 <0,001 PLK1 1,603 0,006
- CDH11
- 1,565 0,017 POSTN 2,585 <0,001
- CDH7
- 1,553 0,007 PPFIA3 1,502 0,012
- CDKN2B
- 1,751 0,003 PTK6 1,527 0,009
- CDKN2C
- 1,993 0,013 PTTG1 1,382 0,029
- CDKN3
- 1,404 0,008 RAD51 1,304 0,031
- CENPF
- 2,031 <0,001 RGS7 1,251 <0,001
- CHAF1A
- 1,376 0,011 RRM2 1,515 <0,001
- CKS2
- 1,499 0,031 SAT1 1,607 0,004
- COL1A1
- 2,574 <0,001 SDC1 1,710 0,007
- COL1A2
- 1,607 0,011 SESN3 1,399 0,045
- COL3A1
- 2,382 <0,001 SFRP4 2,384 <0,001
- COL4A1
- 1,970 <0,001 SHMT2 1,949 0,003
- COL5A2
- 1,938 0,002 SPARC 2,249 <0,001
- COL8A1
- 2,245 <0,001 STMN1 1,748 0,021
- CTHRC1
- 2,085 <0,001 SULF1 1,803 0,004
- CXCR4
- 1,783 0,007 THBS2 2,576 <0,001
- DDIT4
- 1,535 0,030 THY1 1,908 0,001
- DYNLL1
- 1,719 0,001 TK1 1,394 0,004
- F2R
- 2,169 <0,001 TOP2A 2,119 <0,001
- FAM171B
- 1,430 0,044 TPX2 2,074 0,042
- FAP
- 1,993 0,002 UBE2C 1,598 <0,001
- FCGR3A
- 2,099 <0,001 UGT2B15 1,363 0,016
- FN1
- 1,537 0,024 UHRF1 1,642 0,001
- GPR68
- 1,520 0,018 ZWINT 1,570 0,010
Tabla 12B Genes asociados significativamente (p<0,05) con supervivencia específica a cáncer de próstata (SECP) en el patrón de Gleason primario, HR < 1,0 (la expresión aumentada está asociada positivamente con buen pronóstico)
- Tabla 12B Símbolo oficial
- HR Valor de p Símbolo oficial HR Valor de p
- AAMP
- 0,649 0,040 IGFBP6 0,578 0,003
- ABCA5
- 0,777 0,015 IL2 0,528 0,010
- ABCG2
- 0,715 0,037 IL6ST 0,574 <0,001
- ACOX2
- 0,673 0,016 IL8 0,540 0,001
- ADH5
- 0,522 <0,001 ING5 0,688 0,015
- ALDH1A2
- 0,561 <0,001 ITGA6 0,710 0,005
- AMACR
- 0,693 0,029 ITGA7 0,676 0,033
- AMPD3
- 0,750 0,049 JUN 0,506 0,001
- ANPEP
- 0,531 <0,001 KIT 0,628 0,047
- ATXN1
- 0,640 0,011 KLK1 0,523 0,002
- AXIN2
- 0,657 0,002 KLK2 0,581 <0,001
- AZGP1
- 0,617 <0,001 KLK3 0,676 <0,001
- BDKRB1
- 0,553 0,032 KRT15 0,684 0,005
- BIN1
- 0,658 <0,001 KRT18 0,536 <0,001
- BTRC
- 0,716 0,011 KRT5 0,673 0,004
- C7
- 0,531 <0,001 KRT8 0,613 0,006
- CADM1
- 0,646 0,015 LAMB3 0,740 0,027
- CASP7
- 0,538 0,029 LGALS3 0,678 0,007
- CCNH
- 0,674 0,001 MGST1 0,640 0,002
- CD164
- 0,606 <0,001 MPPED2 0,629 <0,001
- CD44
- 0,687 0,016 MTSS1 0,705 0,041
- CDK3
- 0,733 0,039 MYBPC1 0,534 <0,001
- CHN1
- 0,653 0,014 NCAPD3 0,519 <0,001
- COL6A1
- 0,681 0,015 NFAT5 0,536 <0,001
- CSF1
- 0,675 0,019 NRG1 0,467 0,007
- CSRP1
- 0,711 0,007 OLFML3 0,646 0,001
- CXCL12
- 0,650 0,015 OMD 0,630 0,006
- CYP3A5
- 0,507 <0,001 OR51E2 0,762 0,017
- CYR61
- 0,569 0,007 PAGE4 0,518 <0,001
- DLGAP1
- 0,654 0,004 PCA3 0,581 <0,001
- DNM3
- 0,692 0,010 PGF 0,705 0,038
- DPP4
- 0,544 <0,001 PPAP2B 0,568 <0,001
- DPT
- 0,543 <0,001 PPP1R12A 0,694 0,017
- DUSP1
- 0,660 0,050 PRIMA1 0,678 0,014
- DUSP6
- 0,699 0,033 PRKCA 0,632 0,001
- EGR1
- 0,490 <0,001 PRKCB 0,692 0,028
- EGR3
- 0,561 <0,001 PROM1 0,393 0,017
- EIF5
- 0,720 0,035 PTEN 0,689 0,002
- ERBB3
- 0,739 0,042 PTGS2 0,611 0,004
- FAAH
- 0,636 0,010 PTH1R 0,629 0,031
- FAM107A
- 0,541 <0,001 RAB27A 0,721 0,046
- FAM13C
- 0,526 <0,001 RND3 0,678 0,029
- FAS
- 0,689 0,030 RNF114 0,714 0,035
- FGF10
- 0,657 0,024 SDHC 0,590 <0,001
- FKBP5
- 0,699 0,040 SERPINA3 0,710 0,050
- FLNC
- 0,742 0,036 SH3RF2 0,570 0,005
- FOS
- 0,556 0,005 SLC22A3 0,517 <0,001
- FOXQ1
- 0,666 0,007 SMAD4 0,528 <0,001
- GADD45B
- 0,554 0,002 SMO 0,751 0,026
- GDF15
- 0,659 0,009 SRC 0,667 0,004
- GHR
- 0,683 0,027 SRD5A2 0,488 <0,001
- GPM6B
- 0,666 0,005 STAT5B 0,700 0,040
- GSN
- 0,646 0,006 SVIL 0,694 0,024
- GSTM1
- 0,672 0,006 TFF3 0,701 0,045
- GSTM2
- 0,514 <0,001 TGFB1I1 0,670 0,029
- HGD
- 0,771 0,039 TGFB2 0,646 0,010
- HIRIP3
- 0,730 0,013 TNFRSF10B 0,685 0,014
- HK1
- 0,778 0,048 TNFSF10 0,532 <0,001
- HLF
- 0,581 <0,001 TPM2 0,623 0,005
- HNF1B
- 0,643 0,013 TRO 0,767 0,049
- HSD17B10
- 0,742 0,029 TUBB2A 0,613 0,003
- IER3
- 0,717 0,049 VEGFB 0,780 0,034
- IGF1
- 0,612 <0,001 ZFP36 0,576 0,001
- ZNF827
- 0,644 0,014
El análisis de la expresión génica y aumento del grado/aumento del estadio se basó en modelos de regresión logística ordinal de una variable usando estimadores de probabilidad ponderada máxima para cada gen en la lista de genes (727 genes de prueba y 5 genes de referencia). Se generaron valores de P usando una prueba de Wald de la 5 hipótesis nula de que la razón de probabilidades (OR) es uno. Se notificaron tanto los valores de q como los valores de p no ajustados (la menor FDR a la que se rechaza la prueba de hipótesis en cuestión). Los valores de p no ajustados <0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Puesto que se seleccionaron dos muestras de tumor para cada paciente, este análisis se realizó usando las 2 muestras de cada paciente de la siguiente forma: (1) análisis usando la muestra de patrón de Gleason primario de cada paciente (muestras A1 y B2 tal como se describe
10 en la tabla 2); y (2) análisis usando la muestra de patrón de Gleason máximo de cada paciente (muestras A1 y B1 tal como se describe en la tabla 2). Se encontró que 200 genes estaban asociados significativamente (p<0,05) con aumento del grado/aumento del estadio en la muestra de patrón de Gleason primario (PGP) y se encontró que 203 genes estaban asociados significativamente (p<0,05) con aumento del grado/aumento del estadio en la muestra de patrón de Gleason máximo (HGP).
15 Las tablas 13A y 13B proporcionan genes asociados significativamente (p<0,05), positiva o negativamente, con aumento del grado/aumento del estadio en el patrón de Gleason primario y/o máximo. La expresión aumentada de genes en la tabla 13A está asociada positivamente con riesgo superior de aumento del grado/aumento del estadio (mal pronóstico), mientras que la expresión aumentada de genes en la tabla 13B está asociada negativamente con
20 riesgo de aumento del grado/aumento del estadio (buen pronóstico).
Tabla 13A Genes asociados significativamente (p<0,05) con aumento del grado/aumento del estadio en el patrón de Gleason primario (PGP) y el patrón de Gleason máximo (HGP), OR > 1,0 (la expresión aumentada está asociada
25 positivamente con riesgo superior de aumento del grado/aumento del estadio (mal pronóstico))
- Tabla 13A
- PGP HGP
- Gen
- OR Valor de p OR Valor de p
- ALCAM
- 1,52 0,0179 1,50 0,0184
- ANLN
- 1,36 0,0451 .
- APOE
- 1,42 0,0278 1,50 0,0140
- ASPN
- 1,60 0,0027 2,06 0,0001
- AURKA
- 1,47 0,0108 .
- AURKB
- . . 1,52 0,0070
- BAX
- . . 1,48 0,0095
- BGN
- 1,58 0,0095 1,73 0,0034
- BIRC5
- 1,38 0,0415 .
- BMP6
- 1,51 0,0091 1,59 0,0071
- BUB1
- 1,38 0,0471 1,59 0,0068
- CACNA1D
- 1,36 0,0474 1,52 0,0078
- CASP7
- . . 1,32 0,0450
- CCNE2
- 1,54 0,0042 .
- CD276
- . . 1,44 0,0265
- CDC20
- 1,35 0,0445 1,39 0,0225
- CDKN2B
- . . 1,36 0,0415
- CENPF
- 1,43 0,0172 1,48 0,0102
- CLTC
- 1,59 0,0031 1,57 0,0038
- COL1A1
- 1,58 0,0045 1,75 0,0008
- COL3A1
- 1,45 0,0143 1,47 0,0131
- COL8A1
- 1,40 0,0292 1,43 0,0258
- CRISP3
- . . 1,40 0,0256
- CTHRC1
- . . 1,56 0,0092
- DBN1
- 1,43 0,0323 1,45 0,0163
- DIAPH1
- 1,51 0,0088 1,58 0,0025
- DICER1
- . . 1,40 0,0293
- DIO2
- . . 1,49 0,0097
- DVL1
- . . 1,53 0,0160
- F2R
- 1,46 0,0346 1,63 0,0024
- FAP
- 1,47 0,0136 1,74 0,0005
- FCGR3A
- . . 1,42 0,0221
- HPN
- . . 1,36 0,0468
- HSD17B4
- . . 1,47 0,0151
- HSPA8
- 1,65 0,0060 1,58 0,0074
- IL11
- 1,50 0,0100 1,48 0,0113
- IL1B
- 1,41 0,0359 . .
- INHBA
- 1,56 0,0064 1,71 0,0042
- KHDRBS3
- 1,43 0,0219 1,59 0,0045
- KIF4A
- . . 1,50 0,0209
- KPNA2
- 1,40 0,0366 . .
- KRT2
- . . 1,37 0,0456
- KRT75
- . . 1,44 0,0389
- MANF
- . . 1,39 0,0429
- MELK
- 1,74 0,0016 . .
- MKI67
- 1,35 0,0408 . .
- MMP11
- . . 1,56 0,0057
- NOX4
- 1,49 0,0105 1,49 0,0138
- PLAUR
- 1,44 0,0185 . .
- PLK1
- . . 1,41 0,0246
- PTK6
- . . 1,36 0,0391
- RAD51
- . . 1,39 0,0300
- RAF1
- . . 1,58 0,0036
- RRM2
- 1,57 0,0080 . .
- SESN3
- 1,33 0,0465 . .
- SFRP4
- 2,33 <0,0001 2,51 0,0015
- SKIL
- 1,44 0,0288 1,40 0,0368
- SOX4
- 1,50 0,0087 1,59 0,0022
- SPINK1
- 1,52 0,0058 . .
- SPP1
- . . 1,42 0,0224
- THBS2
- . . 1,36 0,0461
- TK1
- . . 1,38 0,0283
- TOP2A
- 1,85 0,0001 1,66 0,0011
- TPD52
- 1,78 0,0003 1,64 0,0041
- TPX2
- 1,70 0,0010 . .
- UBE2G1
- 1,38 0,0491 . .
- UBE2T
- 1,37 0,0425 1,46 0,0162
- UHRF1
- . . 1,43 0,0164
- VCPIP1
- . . 1,37 0,0458
Tabla 13B Genes asociados significativamente (p<0,05) con aumento del grado/aumento del estadio en el patrón de Gleason primario (PGP) y el patrón de Gleason máximo (HGP), OR < 1,0 (la expresión aumentada está asociada negativamente con riesgo superior de aumento del grado/aumento del estadio (mal pronóstico))
- Tabla 13B
- PGP HGP
- Gen
- OR Valor de p OR Valor de p
- ABCC3
- . . 0,70 0,0216
- ABCC8
- 0,66 0,0121 . .
- ABCG2
- 0,67 0,0208 0,61 0,0071
- ACE
- . . 0,73 0,0442
- ACOX2
- 0,46 0,0000 0,49 0,0001
- ADH5
- 0,69 0,0284 0,59 0,0047
- AIG1
- . . 0,60 0,0045
- AKR1C1
- . . 0,66 0,0095
- ALDH1A2
- 0,36 <0,0001 0,36 <0,0001
- ALKBH3
- 0,70 0,0281 0,61 0,0056
- ANPEP
- . . 0,68 0,0109
- ANXA2
- 0,73 0,0411 0,66 0,0080
- APC
- . . 0,68 0,0223
- ATXN1
- . . 0,70 0,0188
- AXIN2
- 0,60 0,0072 0,68 0,0204
- AZGP1
- 0,66 0,0089 0,57 0,0028
- BCL2
- . . 0,71 0,0182
- BIN1
- 0,55 0,0005 . .
- BTRC
- 0,69 0,0397 0,70 0,0251
- C7
- 0,53 0,0002 0,51 <0,0001
- CADM1
- 0,57 0,0012 0,60 0,0032
- CASP1
- 0,64 0,0035 0,72 0,0210
- CAV1
- 0,64 0,0097 0,59 0,0032
- CAV2
- . . 0,58 0,0107
- CD164
- . . 0,69 0,0260
- CD82
- 0,67 0,0157 0,69 0,0167
- CDH1
- 0,61 0,0012 0,70 0,0210
- CDK14
- 0,70 0,0354 . .
- CDK3
- . . 0,72 0,0267
- CDKN1C
- 0,61 0,0036 0,56 0,0003
- CHN1
- 0,71 0,0214 . .
- COL6A1
- 0,62 0,0125 0,60 0,0050
- COL6A3
- 0,65 0,0080 0,68 0,0181
- CSRP1
- 0,43 0,0001 0,40 0,0002
- CTSB
- 0,66 0,0042 0,67 0,0051
- CTSD
- 0,64 0,0355 . .
- CTSK
- 0,69 0,0171 . .
- CTSL1
- 0,72 0,0402 . .
- CUL1
- 0,61 0,0024 0,70 0,0120
- CXCL12
- 0,69 0,0287 0,63 0,0053
- CYP3A5
- 0,68 0,0099 0,62 0,0026
- DDR2
- 0,68 0,0324 0,62 0,0050
- DES
- 0,54 0,0013 0,46 0,0002
- DHX9
- 0,67 0,0164 . .
- DLGAP1
- . . 0,66 0,0086
- DPP4
- 0,69 0,0438 0,69 0,0132
- DPT
- 0,59 0,0034 0,51 0,0005
- DUSP1
- . . 0,67 0,0214
- EDN1
- . . 0,66 0,0073
- EDNRA
- 0,66 0,0148 0,54 0,0005
- EIF2C2
- . . 0,65 0,0087
- ELK4
- 0,55 0,0003 0,58 0,0013
- ENPP2
- 0,65 0,0128 0,59 0,0007
- EPHA3
- 0,71 0,0397 0,73 0,0455
- EPHB2
- 0,60 0,0014 . .
- EPHB4
- 0,73 0,0418 . .
- EPHX3
- . . 0,71 0,0419
- ERCC1
- 0,71 0,0325 . .
- FAM107A
- 0,56 0,0008 0,55 0,0011
- FAM13C
- 0,68 0,0276 0,55 0,0001
- FAS
- 0,72 0,0404 . .
- FBN1
- 0,72 0,0395 . .
- FBXW7
- 0,69 0,0417 . .
- FGF10
- 0,59 0,0024 0,51 0,0001
- FGF7
- 0,51 0,0002 0,56 0,0007
- FGFR2
- 0,54 0,0004 0,47 <0,0001
- FLNA
- 0,58 0,0036 0,50 0,0002
- FLNC
- 0,45 0,0001 0,40 <0,0001
- FLT4
- 0,61 0,0045 . .
- FOXO1
- 0,55 0,0005 0,53 0,0005
- FOXP3
- 0,71 0,0275 0,72 0,0354
- GHR
- 0,59 0,0074 0,53 0,0001
- GNRH1
- 0,72 0,0386 . .
- GPM6B
- 0,59 0,0024 0,52 0,0002
- GSN
- 0,65 0,0107 0,65 0,0098
- GSTM1
- 0,44 <0,0001 0,43 <0,0001
- GSTM2
- 0,42 <0,0001 0,39 <0,0001
- HLF
- 0,46 <0,0001 0,47 0,0001
- HPS1
- 0,64 0,0069 0,69 0,0134
- HSPA5
- 0,68 0,0113 . .
- HSPB2
- 0,61 0,0061 0,55 0,0004
- HSPG2
- 0,70 0,0359 . .
- ID3
- . . 0,70 0,0245
- IGF1
- 0,45 <0,0001 0,50 0,0005
- IGF2
- 0,67 0,0200 0,68 0,0152
- IGFBP2
- 0,59 0,0017 0,69 0,0250
- IGFBP6
- 0,49 <0,0001 0,64 0,0092
- IL6ST
- 0,56 0,0009 0,60 0,0012
- ILK
- 0,51 0,0010 0,49 0,0004
- ITGAD1
- 0,58 0,0020 0,58 0,0016
- ITGA3
- 0,71 0,0286 0,70 0,0221
- ITGA5
- . . 0,69 0,0183
- ITGA7
- 0,56 0,0035 0,42 <0,0001
- ITGB1
- 0,63 0,0095 0,68 0,0267
- ITGB3
- 0,62 0,0043 0,62 0,0040
- ITPR1
- 0,62 0,0032 . .
- JUN
- 0,73 0,0490 0,68 0,0152
- KIT
- 0,55 0,0003 0,57 0,0005
- KLC1
- . . 0,70 0,0248
- KLK1
- . . 0,60 0,0059
- KRT15
- 0,58 0,0009 0,45 <0,0001
- KRT5
- 0,70 0,0262 0,59 0,0008
- LAMA4
- 0,56 0,0359 0,68 0,0498
- LAMB3
- . . 0,60 0,0017
- LGALS3
- 0,58 0,0007 0,56 0,0012
- LRP1
- 0,69 0,0176 . .
- MAP3K7
- 0,70 0,0233 0,73 0,0392
- MCM3
- 0,72 0,0320 . .
- MMP2
- 0,66 0,0045 0,60 0,0009
- MMP7
- 0,61 0,0015 0,65 0,0032
- MMP9
- 0,64 0,0057 0,72 0,0399
- MPPED2
- 0,72 0,0392 0,63 0,0042
- MTA1
- . . 0,68 0,0095
- MTSS1
- 0,58 0,0007 0,71 0,0442
- MVP
- 0,57 0,0003 0,70 0,0152
- MYBPC1
- . . 0,70 0,0359
- NCAM1
- 0,63 0,0104 0,64 0,0080
- NCAPD3
- 0,67 0,0145 0,64 0,0128
- NEXN
- 0,54 0,0004 0,55 0,0003
- NFAT5
- 0,72 0,0320 0,70 0,0177
- NUDT6
- 0,66 0,0102 . .
- OLFML3
- 0,56 0,0035 0,51 0,0011
- OMD
- 0,61 0,0011 0,73 0,0357
- PAGE4
- 0,42 <0,0001 0,36 <0,0001
- PAK6
- 0,72 0,0335 . .
- PCDHGB7
- 0,70 0,0262 0,55 0,0004
- PGF
- 0,72 0,0358 0,71 0,0270
- PLP2
- 0,66 0,0088 0,63 0,0041
- PPAP2B
- 0,44 <0,0001 0,50 0,0001
- PPP1R12A
- 0,45 0,0001 0,40 <0,0001
- PRIMA1
- . . 0,63 0,0102
- PRKAR2B
- 0,71 0,0226 . .
- PRKCA
- 0,34 <0,0001 0,42 <0,0001
- PRKCB
- 0,66 0,0120 0,49 <0,0001
- PROM1
- 0,61 0,0030 . .
- PTEN
- 0,59 0,0008 0,55 0,0001
- PTGER3
- 0,67 0,0293 . .
- PTH1R
- 0,69 0,0259 0,71 0,0327
- PTK2
- 0,75 0,0461 . .
- PTK2B
- 0,70 0,0244 0,74 0,0388
- PYCARD
- 0,73 0,0339 0,67 0,0100
- RAD9A
- 0,64 0,0124 . .
- RARB
- 0,67 0,0088 0,65 0,0116
- RGS10
- 0,70 0,0219 . .
- RHOB
- . . 0,72 0,0475
- RND3
- . . 0,67 0,0231
- SDHC
- 0,72 0,0443 . .
- SEC23A
- 0,66 0,0101 0,53 0,0003
- SEMA3A
- 0,51 0,0001 0,69 0,0222
- SH3RF2
- 0,55 0,0002 0,54 0,0002
- SLC22A3
- 0,48 0,0001 0,50 0,0058
- SMAD4
- 0,49 0,0001 0,50 0,0003
- SMARCC2
- 0,59 0,0028 0,65 0,0052
- SMO
- 0,60 0,0048 0,52 <0,0001
- SORBS 1
- 0,56 0,0024 0,48 0,0002
- SPARCL1
- 0,43 0,0001 0,50 0,0001
- SRD5A2
- 0,26 <0,0001 0,31 <0,0001
- ST5
- 0,63 0,0103 0,52 0,0006
- STAT5A
- 0,60 0,0015 0,61 0,0037
- STAT5B
- 0,54 0,0005 0,57 0,0008
- SUMO1
- 0,65 0,0066 0,66 0,0320
- SVIL
- 0,52 0,0067 0,46 0,0003
- TGFB1I1
- 0,44 0,0001 0,43 0,0000
- TGFB2
- 0,55 0,0007 0,58 0,0016
- TGFB3
- 0,57 0,0010 0,53 0,0005
- TIMP1
- 0,72 0,0224 . .
- TIMP2
- 0,68 0,0198 0,69 0,0206
- TIMP3
- 0,67 0,0105 0,64 0,0065
- TMPRSS2
- . . 0,72 0,0366
- TNFRSF10A
- 0,71 0,0181 . .
- TNFSF10
- 0,71 0,0284 . .
- TOP2B
- 0,73 0,0432 . .
- TP63
- 0,62 0,0014 0,50 <0,0001
- TPM1
- 0,54 0,0007 0,52 0,0002
- TPM2
- 0,41 <0,0001 0,40 <0,0001
- TPP2
- 0,65 0,0122 . .
- TRA2A
- 0,72 0,0318 . .
- TRAF3IP2
- 0,62 0,0064 0,59 0,0053
- TRO
- 0,57 0,0003 0,51 0,0001
- VCL
- 0,52 0,0005 0,52 0,0004
- VIM
- 0,65 0,0072 0,65 0,0045
- WDR19
- 0,66 0,0097 . .
- WFDC1
- 0,58 0,0023 0,60 0,0026
- ZFHX3
- 0,69 0,0144 0,62 0,0046
EJEMPLO 3: IDENTIFICACIÓN DE MICROARN ASOCIADOS CON RECIDIVA CLÍNICA Y MUERTE DEBIDA A
CÁNCER DE PRÓSTATA
5 Los microARN funcionan uniéndose a partes del ARN mensajero (ARNm) y cambiando la frecuencia con que el ARNm se traduce en una proteína. También pueden influir en el recambio del ARNm y por tanto en durante cuánto tiempo permanece el ARNm intacto en la célula. Puesto que los microARN funcionan principalmente como complemento al ARNm, este estudio evaluó el valor pronóstico conjunto de la expresión de microARN y la expresión génica (ARNm). Puesto que la expresión de determinados microARN puede ser un sustituto para la expresión de
10 genes que no están en el panel valorado, también se evaluó el valor pronóstico de la propia expresión de microARN.
Pacientes y muestras
En este estudio se usaron muestras de los 127 pacientes con recidiva clínica y 374 pacientes sin recidiva clínica tras
15 prostatectomía radical descritos en el ejemplo 2. El conjunto de análisis final comprendía 416 muestras de pacientes en los que se sometieron a ensayo satisfactoriamente tanto la expresión génica como la expresión de microARN. De éstos, 106 pacientes mostraron recidiva clínica y 310 no tuvieron recidiva clínica. Se tomaron muestras de tejido de cada muestra de próstata representando (1) el patrón de Gleason primario en la muestra y (2) el patrón de Gleason máximo en la muestra. Además, se tomó una muestra de tejido de aspecto histológicamente normal adyacente al
20 tumor (NAT). En la tabla 14 se muestra el número de pacientes en el conjunto de análisis para cada tipo de tejido y el número de los mismos que experimentaron recidiva clínica o muerte debida a cáncer de próstata.
Tabla 14. Número de pacientes y acontecimientos en el conjunto de análisis
Muertes debidas a
Pacientes Recidivas clínicas
cáncer de próstata
Tejido tumoral con patrón de Gleason primario 416 106 36 Tejido tumoral con patrón de Gleason máximo 405 102 36 Tejido adyacente normal 364 81 29
Método de ensayo
25 Se determinó la expresión de 76 microARN de prueba y 5 microARN de referencia a partir de ARN extraído de tejido fijado incluido en parafina (FPE). Se cuantificó la expresión de microARN en los tres tipos de tejido mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) usando el punto de cruce (Cp) obtenido a partir del kit de ensayo de microARN Taqman® (Applied Biosystems, Inc., Carlsbad, CA).
30 Análisis estadístico
Usando la regresión de riesgos proporcionales de una variable (Cox DR, Journal of the Royal Statistical Society, Serie B 34:187-220, 1972), aplicando las ponderaciones de toma de muestras del diseño de toma de muestras de 35 cohorte y usando la estimación de varianza basada en el método de Lin y Wei (Lin y Wei, Journal of the American Statistical Association 84:1074-1078, 1989), se valoraron la expresión de microARN, normalizada por la expresión promedio para los 5 microARN de referencia hsa-miR-106a, hsa-miR-146b-5p, hsa-miR-191, hsa-miR-19b y hsamiR-92a, y la expresión génica normalizada por referencia de los 733 genes (incluyendo los genes de referencia) comentados anteriormente, para determinar la asociación con recidiva clínica y muerte debida a cáncer de próstata.
40 Se calcularon las razones de riesgo normalizadas (el cambio proporcional en el riesgo asociado con un cambio de una desviación estándar en el valor de covariable).
Este análisis incluyó las siguientes clases de factores pronóstico:
45 1. MicroARN solos
- 2.
- Pares de microARN-gen, nivel 1
- 3.
- Pares de microARN-gen, nivel 2
- 4.
- Pares de microARN-gen, nivel 3
- 5.
- El resto de los pares de microARN-gen, nivel 4
50 Se determinaron previamente los cuatro niveles basándose en la probabilidad (representando el nivel 1 la probabilidad más alta) de que el par de gen-microARN interaccionara funcionalmente o de que el microARN estuviera relacionado con cáncer de próstata basándose en una revisión de la bibliografía y los conjuntos de datos de microalineamiento existentes.
Se evaluaron las tasas de falso descubrimiento (FDR) (Benjamini y Hochberg, Journal of the Royal Statistical Society, Serie B 57:289-300, 1995) usando la metodología de clases separadas de Efron (Efron, Annals of Applied Statistics 2:197-223., 2008). La tasa de falso descubrimiento es la proporción esperada de las hipótesis nulas rechazadas que se rechazan incorrectamente (y por tanto son falsos descubrimientos). La metodología de Efron 5 permite la evaluación de FDR separada (valores de q) (Storey, Journal of the Royal Statistical Society, Serie B 64:479-498, 2002) dentro de cada clase mientras se utilizan los datos de todas las clases para mejorar la exactitud del cálculo. En este análisis, el valor de q para un microARN o par de microARN-gen puede interpretarse como la probabilidad empírica de Bayes de que el microARN o par de microARN-gen identificado como asociado con el desenlace clínico es de hecho un falso descubrimiento dados los datos. Se aplicó el enfoque de clases separadas a 10 un análisis de grado de asociación de tasa de descubrimiento verdadero (TDRDA) (Crager, Statistics in Medicine 29:33-45, 2010) para determinar conjuntos de microARN o pares de microARN-gen que tienen una razón de riesgo normalizada para recidiva clínica o muerte específica por cáncer de próstata de al menos una cantidad especificada mientras se controla la FDR al 10%. Para cada microARN o par de microARN-gen, se calculó una razón de riesgo normalizada para cota inferior máxima (MLB), mostrando la cota inferior más alta para la que el microARN o par de 15 microARN-gen se incluía en un conjunto de TDRDA con FDR del 10%. También se calculó una estimación de la razón de riesgo normalizada verdadera corregida por regresión hacia la media (RM) que se produce en estudios posteriores cuando se seleccionan los mejores factores de pronóstico de una larga lista (Crager, 2010 citado anteriormente). La estimación corregida por RM de la razón de riesgo normalizada es una estimación razonable de lo que se esperaría si se estudiara el microARN o par de microARN-gen seleccionado en un estudio separado,
20 posterior.
Se repitieron estos análisis ajustando para covariables clínicas y de patología disponibles en el momento de la biopsia del paciente: puntuación de Gleason de biopsia, nivel de PSA inicial y estadio T clínico (T1-T2A frente a T2B
o T2C) para evaluar si los microARN o los pares de microARN-gen tienen valor de predicción independientemente 25 de estas covariables clínicas y de patología.
Resultados
El análisis identificó 21 microARN sometidos a ensayo a partir de tejido tumoral con patrón de Gleason primario que
30 estaban asociados con recidiva clínica de cáncer de próstata tras prostatectomía radical, permitiendo una tasa de falso descubrimiento del 10% (tabla 15). Los resultados fueron similares para microARN evaluados a partir de tejido tumoral con patrón de Gleason máximo (tabla 16), lo que sugiere que la asociación de la expresión de microARN con recidiva clínica no cambia marcadamente dependiendo de la ubicación dentro de una muestra de tejido tumoral. No se asoció ningún microARN sometido a ensayo a partir de tejido adyacente normal con el riesgo de recidiva
35 clínica a una tasa de falso descubrimiento del 10%. Las secuencias de los microARN enumerados en la tablas 15-21 se muestran en la tabla B.
Tabla 15. MicroARN asociados con recidiva clínica de tejido tumoral con patrón de Gleason primario de cáncer de próstata
Razón de riesgo normalizada absoluta
Valor de qa Dirección de Estimación Intervalo de Cota inferior máxima Estimación
MicroARN Valor de p
(FDR) asociaciónb no corregida confianza del 95% a FDR del 10% corregida por RMc
hsa-miR-93 <0,0001 0,0% (+) 1,79 (1,38, 2,32) 1,19 1,51 hsa-miR-106b <0,0001 0,1% (+) 1,80 (1,38, 2,34) 1,19 1,51 hsa-miR-30e-5p <0,0001 0,1% (-) 1,63 (1,30, 2,04) 1,18 1,46 hsa-miR-21 <0,0001 0,1% (+) 1,66 (1,31, 2,09) 1,18 1,46 hsa-miR-133a <0,0001 0,1% (-) 1,72 (1,33, 2,21) 1,18 1,48 hsa-miR-449a <0,0001 0,1% (+) 1,56 (1,26, 1,92) 1,17 1,42 hsa-miR-30a 0,0001 0,1% (-) 1,56 (1,25, 1,94) 1,16 1,41 hsa-miR-182 0,0001 0,2% (+) 1,74 (1,31, 2,31) 1,17 1,45 hsa-miR-27a 0,0002 0,2% (+) 1,65 (1,27, 2,14) 1,16 1,43 hsa-miR-222 0,0006 0,5% (-) 1,47 (1,18, 1,84) 1,12 1,35 hsa-miR-103 0,0036 2,1% (+) 1,77 (1,21, 2,61) 1,12 1,36 hsa-miR-1 0,0037 2,2% (-) 1,32 (1,10, 1,60) 1,07 1,26 hsa-miR-145 0,0053 2,9% (-) 1,34 (1,09, 1,65) 1,07 1,27 hsa-miR-141 0,0060 3,2% (+) 1,43 (1,11, 1,84) 1,07 1,29 hsa-miR-92a 0,0104 4,8% (+) 1,32 (1,07, 1,64) 1,05 1,25 hsa-miR-22 0,0204 7,7% (+) 1,31 (1,03, 1,64) 1,03 1,23 hsa-miR-29b 0,0212 7,9% (+) 1,36 (1,03, 1,76) 1,03 1,24 hsa-miR-210 0,0223 8,2% (+) 1,33 (1,03, 1,70) 1,00 1,23 hsa-miR-486-5p 0,0267 9,4% (-) 1,25 (1,00, 1,53) 1,00 1,20 hsa-miR-19b 0,0280 9,7% (-) 1,24 (1,00, 1,50) 1,00 1,19 hsa-miR-205 0,0289 10,0% (-) 1,25 (1,00, 1,53) 1,00 1,20
aEl valor de q es la probabilidad empírica de Bayes de que la asociación de microARN con recidiva clínica sea un
falso descubrimiento, dados los datos.
bLa dirección de asociación indica cuándo está asociada la expresión de microARN superior con riesgo de recidiva
clínica superior (+) o inferior (-).
cRM: regresión hacia la media.
Tabla 16. MicroARN asociados con recidiva clínica de tejido tumoral con patrón de Gleason máximo de cáncer de próstata
Razón de riesgo normalizada absoluta
Valor de qa Dirección de Estimación Intervalo de Cota inferior máxima Estimación
MicroARN Valor de p
(FDR) asociaciónb no corregida confianza del 95% a FDR del 10% corregida por RMc
hsa-miR-93 <0,0001 0,0% (+) 1,91 (1,48, 2,47) 1,24 1,59 hsa-miR-449a <0,0001 0,0% (+) 1,75 (1,40, 2,18) 1,23 1,54 hsa-miR-205 <0,0001 0,0% (-) 1,53 (1,29, 1,81) 1,20 1,43 hsa-miR-19b <0,0001 0,0% (-) 1,37 (1,19, 1,57) 1,15 1,32 hsa-miR-106b <0,0001 0,0% (+) 1,84 (1,39, 2,42) 1,22 1,51 hsa-miR-21 <0,0001 0,0% (+) 1,68 (1,32, 2,15) 1,19 1,46 hsa-miR-30a 0,0005 0,4% (-) 1,44 (1,17, 1,76) 1,13 1,33 hsa-miR-30e-5p 0,0010 0,6% (-) 1,37 (1,14, 1,66) 1,11 1,30 hsa-miR-133a 0,0015 0,8% (-) 1,57 (1,19, 2,07) 1,13 1,36 hsa-miR-1 0,0016 0,8% (-) 1,42 (1,14, 1,77) 1,11 1,31 hsa-miR-103 0,0021 1,1% (+) 1,69 (1,21, 2,37) 1,13 1,37 hsa-miR-210 0,0024 1,2% (+) 1,43 (1,13, 1,79) 1,11 1,31 hsa-miR-182 0,0040 1,7% (+) 1,48 (1,13, 1,93) 1,11 1,31 hsa-miR-27a 0,0055 2,1% (+) 1,46 (1,12, 1,91) 1,09 1,30 hsa-miR-222 0,0093 3,2% (-) 1,38 (1,08, 1,77) 1,08 1,27 hsa-miR-331 0,0126 3,9% (+) 1,38 (1,07, 1,77) 1,07 1,26 hsa-miR-191* 0,0143 4,3% (+) 1,38 (1,06, 1,78) 1,07 1,26 hsa-miR-425 0,0151 4,5% (+) 1,40 (1,06, 1,83) 1,07 1,26 hsa-miR-31 0,0176 5,1% (-) 1,29 (1,04, 1,60) 1,05 1,22 hsa-miR-92a 0,0202 5,6% (+) 1,31 (1,03, 1,65) 1,05 1,23 hsa-miR-155 0,0302 7,6% (-) 1,32 (1,00, 1,69) 1,03 1,22 hsa-miR-22 0,0437 9,9% (+) 1,30 (1,00, 1,67) 1,00 1,21
aEl valor de q es la probabilidad empírica de Bayes de que la asociación de microARN con muerte debida a cáncer de próstata sea un falso descubrimiento, dados los datos.bLa dirección de asociación indica cuándo está asociada la expresión de microARN superior con riesgo de recidiva
10 clínica superior (+) o inferior (-). cRM: regresión hacia la media.
La tabla 17 muestra microARN sometidos a ensayo a partir de tejido con patrón de Gleason primario que se identificaron como asociados con el riesgo de muerte específica por cáncer de próstata, con una tasa de falso 15 descubrimiento del 10%. La tabla 18 muestra el análisis correspondiente para los microARN sometidos a ensayo a partir de tejido con patrón de Gleason máximo. No estaba asociado ningún microARN sometido a ensayo a partir de
tejido adyacente normal con el riesgo de muerte específica por cáncer de próstata a la tasa de falso descubrimiento del 10%.
Tabla 17. MicroARN asociados con muerte debida a tejido tumoral con patrón de Gleason primario de cáncer de próstata
Razón de riesgo normalizada absoluta
Valor de qa Dirección de Estimación Intervalo de Cota inferior máxima Estimación
MicroARN Valor de p
(FDR) asociaciónb no corregida confianza del 95% a FDR del 10% corregida por RMc
hsa-miR-30e-5p 0,0001 0,6% (-) 1,88 (1,37, 2,58) 1,15 1,46 hsa-miR-30ª 0,0001 0,7% (-) 1,78 (1,33, 2,40) 1,14 1,44 hsa-miR-133a 0,0005 1,2% (-) 1,85 (1,31, 2,62) 1,13 1,41 hsa-miR-222 0,0006 1,4% (-) 1,65 (1,24, 2,20) 1,12 1,38 hsa-miR-106b 0,0024 2,7% (+) 1,85 (1,24, 2,75) 1,11 1,35 hsa-miR-1 0,0028 3,0% (-) 1,43 (1,13, 1,81) 1,08 1,30 hsa-miR-21 0,0034 3,3% (+) 1,63 (1,17, 2,25) 1,09 1,33 hsa-miR-93 0,0044 3,9% (+) 1,87 (1,21, 2,87) 1,09 1,32 hsa-miR-26ª 0,0072 5,3% (-) 1,47 (1,11, 1,94) 1,07 1,29 hsa-miR-152 0,0090 6,0% (-) 1,46 (1,10, 1,95) 1,06 1,28 hsa-miR-331 0,0105 6,5% (+) 1,46 (1,09, 1,96) 1,05 1,27 hsa-miR-150 0,0159 8,3% (+) 1,51 (1,07, 2,10) 1,03 1,27 hsa-miR-27b 0,0160 8,3% (+) 1,97 (1,12, 3,42) 1,05 1,25
aEl valor de q es la probabilidad empírica de Bayes de que la asociación de microARN con muerte debida a criterio
de evaluación de cáncer de próstata sea un falso descubrimiento, dados los datos.
bLa dirección de asociación indica cuándo está asociada la expresión de microARN superior con riesgo de muerte
debida a cáncer de próstata superior (+) o inferior (-).
cRM: regresión hacia la media.
Tabla 18. MicroARN asociados con muerte debida a tejido tumoral con patrón de Gleason máximo de cáncer de próstata
Razón de riesgo normalizada absoluta
Valor de qa Dirección de Estimación Intervalo de Cota inferior máxima Estimación
MicroARN Valor de p
(FDR) asociaciónb no corregida confianza del 95% a FDR del 10% corregida por RMc
hsa-miR-27b 0,0016 6,1% (+) 2,66 (1,45, 4,88) 1,07 1,32
hsa-miR-21 0,0020 6,4% (+) 1,66 (1,21, 2,30) 1,05 1,34
hsa-miR-10a 0,0024 6,7% (+) 1,78 (1,23, 2,59) 1,05 1,34
hsa-miR-93 0,0024 6,7% (+) 1,83 (1,24, 2,71) 1,05 1,34
hsa-miR-106b 0,0028 6,8% (+) 1,79 (1,22, 2,63) 1,05 1,33
hsa-miR-150 0,0035 7,1% (+) 1,61 (1,17, 2,22) 1,05 1,32
hsa-miR-1 0,0104 9,0% (-) 1,52 (1,10, 2,09) 1,00 1,28
10 aEl valor de q es la probabilidad empírica de Bayes de que la asociación de microARN con criterio de evaluación clínico sea un falso descubrimiento, dados los datos. bLa dirección de asociación indica cuándo está asociada la expresión de microARN superior con riesgo de muerte debida a cáncer de próstata superior (+) o inferior (-). cRM: regresión hacia la media.
15 La tabla 19 y la tabla 20 muestran los microARN que pueden identificarse como asociados con el riesgo de recidiva clínica mientras se ajusta para las covariables clínicas y de patología de puntuación de Gleason de biopsia, nivel de PSA inicial y estadio T clínico. En la figura 1 se muestran las distribuciones de estas covariables. Quince (15) de los microARN identificados en la tabla 15 también están presentes en la tabla 19, lo que indica que estos microARN
20 tienen valor de predicción para recidiva clínica que es independiente de la puntuación de Gleason, PSA inicial y estadio T clínico.
Se encontró que dos microARN sometidos a ensayo a partir de tejido tumoral con patrón de Gleason primario tenían valor de predicción para muerte debida a cáncer de próstata independientemente de la puntuación de Gleason, PSA inicial y estadio T clínico (tabla 21).
Tabla 19. MicroARN asociados con recidiva clínica de tejido tumoral con patrón de Gleason primario de cáncer de próstata ajustado para puntuación de Gleason de biopsia, nivel de PSA inicial y estadio T clínico
Razón de riesgo normalizada absoluta
Valor de qa Dirección de Estimación Intervalo de Cota inferior máxima Estimación
MicroARN Valor de p
(FDR) asociaciónb no corregida confianza del 95% a FDR del 10% corregida por RMc
hsa-miR-30e-5p <0,0001 0,0% (-) 1,80 (1,42, 2,27) 1,23 1,53 hsa-miR-30ª <0,0001 0,0% (-) 1,75 (1,40, 2,19) 1,22 1,51 hsa-miR-93 <0,0001 0,1% (+) 1,70 (1,32, 2,20) 1,19 1,44 hsa-miR-449a 0,0001 0,1% (+) 1,54 (1,25, 1,91) 1,17 1,39 hsa-miR-133a 0,0001 0,1% (-) 1,58 (1,25, 2,00) 1,17 1,39 hsa-miR-27ª 0,0002 0,1% (+) 1,66 (1,28, 2,16) 1,17 1,41 hsa-miR-21 0,0003 0,2% (+) 1,58 (1,23,2,02) 1,16 1,38 hsa-miR-182 0,0005 0,3% (+) 1,56 (1,22, 1,99) 1,15 1,37 hsa-miR-106b 0,0008 0,5% (+) 1,57 (1,21, 2,05) 1,15 1,36 hsa-miR-222 0,0028 1,1% (-) 1,39 (1,12, 1,73) 1,11 1,28 hsa-miR-103 0,0048 1,7% (+) 1,69 (1,17, 2,43) 1,13 1,32 hsa-miR-486-5p 0,0059 2,0% (-) 1,34 (1,09, 1,65) 1,09 1,25 hsa-miR-1 0,0083 2,7% (-) 1,29 (1,07, 1,57) 1,07 1,23 hsa-miR-141 0,0088 2,8% (+) 1,43 (1,09, 1,87) 1,09 1,27 hsa-miR-200c 0,0116 3,4% (+) 1,39 (1,07, 1,79) 1,07 1,25 hsa-miR-145 0,0201 5,1% (-) 1,27 (1,03, 1,55) 1,05 1,20 hsa-miR-206 0,0329 7,2% (-) 1,40 (1,00, 1,91) 1,05 1,23 hsa-miR-29b 0,0476 9,4% (+) 1,30 (1,00, 1,69) 1,00 1,20
aEl valor de q es la probabilidad empírica de Bayes de que la asociación de microARN con recidiva clínica sea un
falso descubrimiento, dados los datos.
bLa dirección de asociación indica cuándo está asociada la expresión de microARN superior con riesgo de recidiva
clínica superior (+) o inferior (-).
cRM: regresión hacia la media.
Tabla 20. MicroARN asociados con recidiva clínica de tejido tumoral con patrón de Gleason máximo de cáncer de próstata ajustado para puntuación de Gleason de biopsia, nivel de PSA inicial y estadio T clínico
Razón de riesgo normalizada absoluta
Valor de qa Dirección de Estimación Intervalo de Cota inferior máxima Estimación
MicroARN Valor de p
(FDR) asociaciónb no corregida confianza del 95% a FDR del 10% corregida por RMc
hsa-miR-30a <0,0001 0,0% (-) 1,62 (1,32, 1,99) 1,20 1,43 hsa-miR-30e-5p <0,0001 0,0% (-) 1,53 (1,27, 1,85) 1,19 1,39 hsa-miR-93 <0,0001 0,0% (+) 1,76 (1,37, 2,26) 1,20 1,45 hsa-miR-205 <0,0001 0,0% (-) 1,47 (1,23, 1,74) 1,18 1,36 hsa-miR-449a 0,0001 0,1% (+) 1,62 (1,27, 2,07) 1,18 1,38 hsa-miR-106b 0,0003 0,2% (+) 1,65 (1,26, 2,16) 1,17 1,36 hsa-miR-133a 0,0005 0,2% (-) 1,51 (1,20, 1,90) 1,16 1,33 hsa-miR-1 0,0007 0,3% (-) 1,38 (1,15, 1,67) 1,13 1,28 hsa-miR-210 0,0045 1,2% (+) 1,35 (1,10, 1,67) 1,11 1,25 hsa-miR-182 0,0052 1,3% (+) 1,40 (1,10, 1,77) 1,11 1,26 hsa-miR-425 0,0066 1,6% (+) 1,48 (1,12, 1,96) 1,12 1,26 hsa-miR-155 0,0073 1,8% (-) 1,36 (1,09, 1,70) 1,10 1,24 hsa-miR-21 0,0091 2,1% (+) 1,42 (1,09, 1,84) 1,10 1,25 hsa-miR-222 0,0125 2,7% (-) 1,34 (1,06, 1,69) 1,09 1,23 hsa-miR-27a 0,0132 2,8% (+) 1,40 (1,07, 1,84) 1,09 1,23 hsa-miR-191* 0,0150 3,0% (+) 1,37 (1,06, 1,76) 1,09 1,23 hsa-miR-103 0,0180 3,4% (+) 1,45 (1,06, 1,98) 1,09 1,23 hsa-miR-31 0,0252 4,3% (-) 1,27 (1,00, 1,57) 1,07 1,19 hsa-miR-19b 0,0266 4,5% (-) 1,29 (1,00, 1,63) 1,07 1,20 hsa-miR-99a 0,0310 5,0% (-) 1,26 (1,00, 1,56) 1,06 1,18 hsa-miR-92a 0,0348 5,4% (+) 1,31 (1,00, 1,69) 1,06 1,19 hsa-miR-146b-5p 0,0386 5,8% (-) 1,29 (1,00, 1,65) 1,06 1,19 hsa-miR-145 0,0787 9,7% (-) 1,23 (1,00, 1,55) 1,00 1,15
aEl valor de q es la probabilidad empírica de Bayes de que la asociación de microARN con recidiva clínica sea un falso descubrimiento, dados los datos. bLa dirección de asociación indica cuándo está asociada la expresión de microARN superior con riesgo de recidiva clínica superior (+) o inferior (-). cRM: regresión hacia la media
Tabla 21. MicroARN asociados con muerte debida a tejido tumoral con patrón de Gleason primario de cáncer de próstata ajustado para puntuación de Gleason de biopsia, nivel de PSA inicial y estadio T clínico
Razón de riesgo normalizada absoluta
Valor de qa Dirección de Estimación Intervalo de Cota inferior máxima Estimación
MicroARN Valor de p
(FDR) asociaciónb no corregida confianza del 95% a FDR del 10% corregida por RMc
hsa-miR-30e-5p 0,0001 2,9% (-) 1,97 (1,40, 2,78) 1,09 1,39 hsa-miR-30a 0,0002 3,3% (-) 1,90 (1,36, 2,65) 1,08 1,38
aEl valor de q es la probabilidad empírica de Bayes de que la asociación de microARN con recidiva clínica sea un falso descubrimiento, dados los datos. bLa dirección de asociación indica cuándo está asociada la expresión de microARN superior con riesgo de recidiva
10 clínica superior (+) o inferior (-). cRM: regresión hacia la media.
Por consiguiente, los niveles de expresión normalizados de hsa-miR-93; hsa-miR-106b; hsa-miR-21; hsa-miR-449a; hsa-miR-182; hsa-miR-27a; hsa-miR-103; hsa-miR-141; hsa-miR-92a; hsa-miR-22; hsa-miR-29b; hsa-miR-210; hsa
15 miR-331; hsa-miR-191; hsa-miR-425; y hsa-miR-200c están asociados positivamente con un aumento del riesgo de recidiva; y hsa-miR-30e-5p; hsa-miR-133a; hsa-miR-30a; hsa-miR-222; hsa-miR-1; hsa-miR-145; hsa-miR-486-5p; hsa-miR-19b; hsa-miR-205; hsa-miR-31; hsa-miR-155; hsa-miR-206; hsa-miR-99a; y hsa-miR-146b-5p están asociados con un aumento del riesgo de recidiva.
20 Además, los niveles de expresión normalizados de hsa-miR-106b; hsa-miR-21; hsa-miR-93; hsa-miR-331; hsa-miR150; hsa-miR-27b; y hsa-miR-10a están asociados positivamente con un aumento del riesgo de muerte específica por cáncer de próstata; y los niveles de expresión normalizados de hsa-miR-30e-5p; hsa-miR-30a; hsa-miR-133a; hsa-miR-222; hsa-miR-1; hsa-miR-26a; y hsa-miR-152 están asociados negativamente con un aumento del riesgo de muerte específica por cáncer de próstata.
25 La tabla 22 muestra el número de pares de microARN-gen que estaban agrupados en cada nivel (niveles 1-4) y el número y porcentaje de los que eran predictivos de recidiva clínica a una tasa de falso descubrimiento del 10%.
Tabla 22
- Nivel
- Número total de pares de microARN-gen Número de pares predictivos de recidiva clínica a una tasa de falso descubrimiento del 10% (%)
- Nivel 1
- 80 46 (57,5%)
- Nivel 2
- 719 591 (82,2%)
- Nivel 3
- 3.850 2.792 (72,5%)
- Nivel 4
- 54.724 38.264 (69,9%)
TABLA B
- microARN
- Secuencia SEQ ID NO
- hsa-miR-1
- UGGAAUGUAAAGAAGUAUGUAU 2629
- hsa-miR-103
- GCAGCAUUGUACAGGGCUAUGA 2630
- hsa-miR-106b
- UAAAGUGCUGACAGUGCAGAU 2631
- hsa-miR-10a
- UACCCUGUAGAUCCGAAUUUGUG 2632
- hsa-miR-133a
- UUUGGUCCCCUUCAACCAGCUG 2633
- hsa-miR-141
- UAACACUGUCUGGUAAAGAUGG 2634
- hsa-miR-145
- GUCCAGUUUUCCCAGGAAUCCCU 2635
- hsa-miR-146b-5p
- UGAGAACUGAAUUCCAUAGGCU 2636
- hsa-miR-150
- UCUCCCAACCCUUGUACCAGUG 2637
- hsa-miR-152
- UCAGUGCAUGACAGAACUUGG 2638
- hsa-miR-155
- UUAAUGCUAAUCGUGAUAGGGGU 2639
- hsa-miR-182
- UUUGGCAAUGGUAGAACUCACACU 2640
- hsa-miR-191
- CAACGGAAUCCCAAAAGCAGCUG 2641
- hsa-miR-19b
- UGUAAACAUCCUCGACUGGAAG 2642
- hsa-miR-200c
- UAAUACUGCCGGGUAAUGAUGGA 2643
- hsa-miR-205
- UCCUUCAUUCCACCGGAGUCUG 2644
- hsa-miR-206
- UGGAAUGUAAGGAAGUGUGUGG 2645
- hsa-miR-21
- UAGCUUAUCAGACUGAUGUUGA 2646
- hsa-miR-210
- CUGUGCGUGUGACAGCGGCUGA 2647
- hsa-miR-22
- AAGCUGCCAGUUGAAGAACUGU 2648
- hsa-miR-222
- AGCUACAUCUGGCUACUGGGU 2649
- hsa-miR-26a
- UUCAAGUAAUCCAGGAUAGGCU 2650
- hsa-miR-27a
- UUCACAGUGGCUAAGUUCCGC 2651
- hsa-miR-27b
- UUCACAGUGGCUAAGUUCUGC 2652
- hsa-miR-29b
- UAGCACCAUUUGAAAUCAGUGUU 2653
- hsa-miR-30a
- CUUUCAGUCGGAUGUUUGCAGC 2654
- hsa-miR-30e-5p
- CUUUCAGUCGGAUGUUUACAGC 2655
- hsa-miR-31
- AGGCAAGAUGCUGGCAUAGCU 2656
- hsa-miR-331
- GCCCCUGGGCCUAUCCUAGAA 2657
- hsa-miR-425
- AAUGACACGAUCACUCCCGUUGA 2658
- hsa-miR-449a
- UGGCAGUGUAUUGUUAGCUGGU 2659
- hsa-miR-486-5p
- UCCUGUACUGAGCUGCCCCGAG 2660
- hsa-miR-92a
- UAUUGCACUUGUCCCGGCCUGU 2661
- hsa-miR-93
- CAAAGUGCUGUUCGUGCAGGUAG 2662
- hsa-miR-99a
- AACCCGUAGAUCCGAUCUUGUG 2663
Claims (14)
- REIVINDICACIONES1. Método para determinar una probabilidad de recidiva de cáncer en un paciente con cáncer de próstata, que comprende:medir un nivel de expresión de GSTM2 en una muestra biológica que comprende tejido prostático obtenido del paciente,predecir una probabilidad de recidiva de cáncer para el paciente;en el que un nivel aumentado de expresión de GSTM2 se asocia negativamente con un riesgo aumentado de recidiva.
-
- 2.
- Método según la reivindicación 1, en el que dicho nivel de expresión se mide usando un transcrito de ARN de GSTM2.
-
- 3.
- Método según la reivindicación 1, que comprende además normalizar dicho nivel de expresión para obtener un nivel de expresión normalizado.
-
- 4.
- Método según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que la probabilidad de recidiva de cáncer se basa en el intervalo libre de recidiva clínica (ILRc).
-
- 5.
- Método según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que la probabilidad de recidiva de cáncer se basa en el intervalo libre de recidiva bioquímica (ILRb).
-
- 6.
- Método según cualquier reivindicación anterior, en el que la muestra biológica tiene un estado de fusión de TMPRSS2 positivo.
-
- 7.
- Método según cualquier reivindicación anterior, en el que la muestra biológica tiene un estado de fusión de TMPRSS2 negativo.
-
- 8.
- Método según cualquier reivindicación anterior, en el que el paciente tiene cáncer de próstata en estadio inicial.
-
- 9.
- Método según cualquier reivindicación anterior, en el que la muestra biológica comprende tejido de tumor de próstata con el patrón de Gleason primario para dicho tumor de próstata.
-
- 10.
- Método según cualquier reivindicación anterior, en el que la muestra biológica comprende tejido de tumor de próstata con el patrón de Gleason máximo para dicho tumor de próstata.
-
- 11.
- Método según cualquier reivindicación anterior, en el que la muestra biológica es tejido de tumor de próstata.
-
- 12.
- Método según cualquier reivindicación anterior, en el que la muestra biológica es tejido prostático no tumoral.
-
- 13.
- Método según cualquier reivindicación anterior, que comprende además determinar una probabilidad de aumento del grado o aumento del estadio en el paciente con cáncer de próstata, en el que un nivel aumentado de expresión de GSTM2 se asocia negativamente con un riesgo aumentado de aumento del grado/aumento del estadio.
-
- 14.
- Método según cualquier reivindicación anterior, en el que la muestra biológica es una muestra de tejido fijada, incluida en parafina.
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