CN101903333B - 制备2-氟酰基-3-氨基丙烯酸衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通过使氟代羧酸与二烷基氨基丙烯酸衍生物和酰卤反应来制备2-氟酰基-3-氨基丙烯酸衍生物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及通过使氟代羧酸与二烷基氨基丙烯酸衍生物和酰卤反应来制备2-氟酰基-3-氨基丙烯酸衍生物的方法。
背景技术
2-氟酰基-3-氨基丙烯酸衍生物，例如2-三氟甲基-3-氨基丙烯酸酯和2-二氟甲基-3-氨基丙烯酸酯，是用于制备可用作杀真菌剂的取代吡唑的有用中间体。
已知当相应的氯丙烯醛与取代的胺反应时获得三卤代酰基化氨基丙烯酸酯(参见Tetrahedron Lett.1996，37，8751-8754)。然而，该方法的缺点在于用作起始化合物的氯丙烯醛难于制备并且对于工业应用而言太昂贵。
EP-A-1-000-926公开了通过使三卤代乙酰乙酸酯与二烷基甲酰胺乙缩醛反应获得三卤代酰基氨基丙烯酸酯。此方法的缺点在于产生脱酰基化合物作为副产物并且不得不将其从所期望的产物中除去。
WO-A-03/051820公开了可通过使3-氨基丙烯酸酯与全卤代烷基羧酸酐反应获得2-全卤代酰基-3-氨基丙烯酸衍生物。此方法的缺点在于制备氟代衍生物需要低沸点和昂贵的酰氯或酸酐。在使用例如三氟乙酸酐的情形下，将失去一当量的有用氟代单元。
WO-A-05/042468教导了制备2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯的方法，其中使用酰卤。由酸制备这些酰氯是复杂的。此外，由于低沸点，其使用较困难。
发明内容
本发明的一个目的是提供由氟代羧酸制备2-氟酰基-3-氨基丙烯酸衍生物的新的经济上可行的方法，其不具有上述缺点。
所述目的根据本发明通过制备通式(I)的2-氟酰基-3-氨基丙烯酸衍生物的方法实现：
其中
R1和R2各自独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C2-12-烯基、C2-12-炔基、C6-8-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基芳基，所述C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C2-12-烯基、C2-12-炔基、C6-8-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基芳基各自可被选自-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’2、-SiR’3、-COOR’、-(C＝O)R’、-CN以及-CONR2’的一个或更多个基团取代，其中R’是氢或C1-12-烷基；或者
R1和R2可以和其所键合的氮原子一起形成5-到6-元环，所述5-到6-元环可任选地含有一个或两个选自O、S和SO2基团的另外杂原子，并且其可被选自-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’2、-SiR’3、-COOR’、-(C＝O)R’、-CN以及-CONR2’的一个或更多个基团取代，其中R’是氢或C1-12-烷基；
Y选自(C＝O)OR3、CN和(C＝O)NR4R5，其中R3、R4和R5各自独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C2-12-烯基、C2-12-炔基、C6-8-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基芳基，所述C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C2-12-烯基、C2-12-炔基、C6-8-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基芳基各自可被选自-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’2、-SiR’3、-COOR’、-(C＝O)R’、-CN以及-CONR2’-的一个或更多个基团取代，其中R’是氢或C1-12-烷基；以及X1和X2各自独立地是氟、氯、溴、氢、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C2-12-烯基、C2-12-炔基、C6-8-芳基、C7-19-芳基烷基或C7-19-烷基芳基，其中上述烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基和烷基芳基各自可被选自-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’2、-SiR’3、-COOR’、-(C＝O)R’、-CN以及-CONR2’的一个或更多个基团取代，其中R’是氢或C1-12-烷基；
其特征在于
式(II)的氟代羧酸
其中X1和X2各自如上文所定义；
与式(III)的3-氨基丙烯酸衍生物：
其中R1、R2和Y各自如上文所定义；
以及与式(IV)的酰卤在碱的存在下反应
其中
R9选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C2-12-烯基、C2-12-炔基、C6-8-芳基、C7-19-芳基烷基或C7-19-烷基芳基，所述C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C2-12-烯基、C2-12-炔基、C6-8-芳基、C7-19-芳基烷基或C7-19-烷基芳基各自可被选自-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’2、-SiR’3、-COOR’、-(C＝O)R’、-CN以及-CONR2’的一个或更多个基团取代，其中R’是氢或C1-12-烷基；Hal是卤素。
出乎意料地，在本发明条件下能够以高产率和高纯度来制备式(I)的2-氟酰基-3-氨基丙烯酸衍生物，这意味着根据本发明的方法不具有现有技术中所述的缺点。
根据本发明的方法可通过下述方案(I)解释：
一般定义
根据本发明，除非另外定义，术语“卤素”(X)包括选自氟、氯、溴和碘的那些元素，优选使用氟、氯和溴，特别优选使用氟和氯。
任选取代的基团可以是单取代的或多取代的，在多取代的情形下，取代基可相同或不同。
被一个或更多个卤素原子(-X)取代的烷基选自例如三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CF3CH2、ClCH2、CF3CCl2。
根据本发明，除非另外定义，烷基是直链或支链的烃基，其可任选地含有选自O、N、P和S的一个、两个或更多个杂原子。此外，本发明的烷基可任选地被选自-R’、卤素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巯基(-SR’)、氨基(-NR’2)、甲硅烷基(-SiR’3)、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、酰基(-(C＝O)R’)和酰胺基(-CONR2’)的其它基团取代，其中R’是氢或C1-12-烷基，优选C2-10-烷基，更优选C3-8-烷基，其可含有选自N、O、P和S的一个或更多个杂原子。
根据本发明，除非另外定义，环烷基是单环饱和烃基，其含有3-8个碳环原子并且可任选地含有选自O、N、P和S的一个、两个或更多个杂原子。此外，本发明的环烷基可任选地被选自-R’、卤素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巯基(-SR’)、氨基(-NR’2)、甲硅烷基(-SiR’3)、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、酰基(-(C＝O)R’)和酰胺基(-CONR2’)的其它基团所取代，其中R’是氢或C1-12-烷基，优选C2-10-烷基，更优选C3-8-烷基，其可含有选自N、O、P和S的一个或更多个杂原子。
特别地，此定义包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基的含义。
C1-12-烷基的定义包括本文针对烷基所定义的最大范围。具体地，此定义包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己基、1，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基的含义。
根据本发明，除非另外定义，烯基是直链或支链的烃基，其含有至少一个单不饱和度(双键)并且可任选地含有一个、两个或更多个单不饱和度或双不饱和度，或含有选自O、N、P和S的一个、两个或更多个杂原子。此外，本发明的烯基可任选地被选自-R’、卤素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巯基(-SR’)、氨基(-NR’2)、甲硅烷基(-SiR’3)、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、酰基(-(C＝O)R’)和酰胺基(-CONR2’)的其它基团取代，其中R’是氢或C1-12-烷基、优选C2-10-烷基、更优选C3-8-烷基，其可含有选自N、O、P和S的一个或更多个杂原子。
C2-12-烯基的定义包括本文针对烯基所定义的最大范围。具体地，此定义包括例如乙烯基；烯丙基(2-丙烯基)、异丙烯基(1-甲基乙烯基)；丁-1-烯基(巴豆基)、丁-2-烯基、丁-3-烯基；己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基；庚-1-烯基、庚-2-烯基、庚-3-烯基、庚-4-烯基、庚-5-烯基、庚-6-烯基；辛-1-烯基、辛-2-烯基、辛-3-烯基、辛-4-烯基、辛-5-烯基、辛-6-烯基、辛-7-烯基；壬-1-烯基、壬-2-烯基、壬-3-烯基、壬-4-烯基、壬-5-烯基、壬-6-烯基、壬-7-烯基、壬-8-烯基；癸-1-烯基、癸-2-烯基、癸-3-烯基、癸-4-烯基、癸-5-烯基、癸-6-烯基、癸-7-烯基、癸-8-烯基、癸-9-烯基；十一碳-1-烯基、十一碳-2-烯基、十一碳-3-烯基、十一碳-4-烯基、十一碳-5-烯基、十一碳-6-烯基、十一碳-7-烯基、十一碳-8-烯基、十一碳-9-烯基、十一碳-10-烯基；十二碳-1-烯基、十二碳-2-烯基、十二碳-3-烯基、十二碳-4-烯基、十二碳-5-烯基、十二碳-6-烯基、十二碳-7-烯基、十二碳-8-烯基、十二碳-9-烯基、十二碳-10-烯基、十二碳-11-烯基；丁-1，3-二烯基、戊-1，3-二烯基的含义。
根据本发明，除非另外定义，环烯基是单环非芳香族烃基，其含有3-8个碳环原子和至少一个双键，并且其可任选地含有选自O、N、P和S的一个、两个或更多个杂原子。此外，本发明的环烯基可任选地被选自-R’、卤素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巯基(-SR’)、氨基(-NR’2)、甲硅烷基(-SiR’3)、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、酰基(-(C＝O)R’)和酰胺基(-CONR2’)的其它基团取代，其中R’是氢或C1-12-烷基、优选C2-10-烷基、更优选C3-8-烷基，其可含有选自N、O、P和S的一个或更多个杂原子。
特别地，此定义包括例如环戊烯-1-基、环己烯-1-基、环庚-1，3-二烯-1-基。
根据本发明，除非另外定义，炔基是直链、支链或环状的烃基，其含有至少一个双不饱和度(三键)，并且其可任选地含有一个、两个或更多个单不饱和度或双不饱和度，或者可以任选地含有选自O、N、P和S的一个、两个或更多个杂原子。此外，本发明的炔基可任选地被选自-R’、卤素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巯基(-SR’)、氨基(-NR’2)、甲硅烷基(-SiR’3)、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、酰基(-(C＝O)R’)和酰胺基(-CONR2’)的其它基团取代，其中R’是氢或直链、支链或环状的C1-12-烷基，其可含有选自N、O、P和S的一个或更多个杂原子。
C2-12-炔基的定义包括本文针对炔基所定义的最大范围。具体地，此定义包括例如乙炔基(acetylenyl)；丙-1-炔基和丙-2-炔基。
根据本发明，除非另外定义，芳基是芳香族烃基，其可含有选自O、N、P和S的一个、两个或更多个杂原子，并且可任选地被选自-R’、卤素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巯基(-SR’)、氨基(-NR’2)、甲硅烷基(-SiR’3)、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、酰基(-(C＝O)R’)和酰胺基(-CONR2’)的其它基团取代，其中R’是氢或C1-12-烷基、优选C2-10-烷基、更优选C3-8-烷基，其可含有选自N、O、P和S的一个或更多个杂原子。
C5-18芳基的定义包括本文针对具有5-18个骨架原子的芳基所定义的最大范围，其中碳原子可被杂原子替代。具体地，此定义包括例如环戊二烯基、苯基、环庚三烯基、环辛四烯基、萘基和蒽基；2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，4-***-3-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基和1，3，4-***-2-基；1-吡咯基、1-吡唑基、1，2，4-***-1-基、1-咪唑基、1，2，3-***-1-基、1，3，4-***-1-基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1，3，5-三嗪-2-基和1，2，4-三嗪-3-基的含义。
根据本发明，除非另外定义，芳基烷基(芳烷基)是被芳基取代的烷基，其可具有C1-8-亚烷基链并且可以在芳基骨架或亚烷基链中被选自O、N、P和S的一个或更多个杂原子取代，和任选地被选自-R’、卤素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巯基(-SR’)、氨基(-NR’2)、甲硅烷基(-SiR’3)、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、酰基(-(C＝O)R’)和酰胺基(-CONR2’)的其它基团取代，其中R’是氢或C1-12-烷基、优选C2-10-烷基，更优选C3-8-烷基，其可含有选自N、O、P和S的一个或更多个杂原子。
C7-19-芳烷基的定义包括本文针对在骨架和亚烷基链中总共具有7-19个原子的芳基烷基所定义的最大范围。具体地，此定义包括例如苄基和苯乙基的含义。
根据本发明，除非另外定义，烷基芳基(烷芳基)是被烷基取代的芳基，其可具有C1-8-亚烷基链并且可以在芳基骨架或亚烷基链中被选自O、N、P和S的一个或更多个杂原子所取代，和任选地被选自-R’、卤素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巯基(-SR’)、氨基(-NR’2)、甲硅烷基(-SiR’3)、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、酰基(-(C＝O)R’)和酰胺基(-CONR2’)的其它基团取代，其中R’是氢或C1-12-烷基、优选C2-10-烷基、更优选C3-8-烷基，其可含有选自N、O、P和S的一个或更多个杂原子。
C7-19-烷基芳基的定义包括本文针对在骨架和亚烷基链中总共具有7-19个原子的烷基芳基所定义的最大范围。具体地，此定义包括例如甲苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基或3，5-二甲基苯基的含义。
烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基和芳烷基可另外含有选自N、O、P和S的(除非另外定义)一个或更多个杂原子。在这种情形下，杂原子替代编号指定的碳原子。
本发明化合物可任选地以不同的可能异构形式的混合物形式存在，尤其是立体异构体，例如E型和Z型、苏型和赤型异构体，还包括光学异构体，合适时，还包括互变异构体。本文公开并要求保护所有的E型和Z型异构体、苏型和赤型异构体以及光学异构体，这些异构体的任何混合物以及可能的互变异构体形式。
二烷基氨基丙烯酸衍生物(III)
在本发明的制备方法中用作起始物料的二烷基氨基丙烯酸衍生物一般性由式(III)限定。
在该式中，
R1和R2各自独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C2-12-烯基、C2-12-炔基、C6-8-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基芳基，所述C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C2-12-烯基、C2-12-炔基、C6-8-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基芳基各自可被选自-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’2、-SiR’3、-COOR’、-(C＝O)R’、-CN以及-CONR2’的一个或更多个基团取代，其中R’是氢或C1-12-烷基；或者
R1和R2可以和其所键合的氮原子一起形成5-到6-元环，所述5-到6-元环可任选地含有选自O、S和SO2基团的一个或两个另外的杂原子；
Y可选自(C＝O)OR3、CN和(C＝O)NR4R5，其中R3、R4和R5各自独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C2-12-烯基、C2-12-炔基、C6-8-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基芳基，所述C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C2-12-烯基、C2-12-炔基、C6-8-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基芳基各自可被选自-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’2、-SiR’3、-COOR’、-(C＝O)R’、-CN以及-CONR2’的一个或更多个基团取代，其中R’是氢或C1-12-烷基。
优选地，
R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、正丙基和异丙基，或者
R1和R2可以和其所键合的氮原子一起形成哌啶环、吡咯烷环或吗啉环；
Y可选自(C＝O)OR3，其中R3选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。
更优选地，
R1和R2各自可以是甲基，以及
Y可以是-(C＝O)OC2H5。
根据本发明适用的二烷基氨基丙烯酸酯的实例是3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酸甲酯、3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯、3-(N，N-二乙基氨基)丙烯酸乙酯、3-(N，N-二甲基氨基)丙烯腈、N，N-二甲基-3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酰胺以及N，N-二乙基-3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酰胺，特别优选的是3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯。
之前在现有技术例如EP-A-0 608 725中已经描述了制备二烷基氨基丙烯酸酯的方法。
在现有技术例如Rene等人的Synthesis(1986)，(5)，419-420中已经描述了制备二烷基氨基丙烯腈的方法。
必要时，可通过例如蒸馏来纯化二烷基氨基丙烯酸衍生物。然而，这在本发明的反应中通常不需要。
所用的二烷基氨基丙烯酸衍生物与氟代羧酸的摩尔比可以是例如0.5-3、优选0.8-2、更优选1.0-1.5。
氟代羧酸(II)
本发明中所用的氟代羧酸是通式(II)的化合物
其中
X1和X2各自独立地是氟、氯、溴、氢、C1-12-烷基、C1-12-卤代烷基、C5-8-芳基、C7-19-烷基芳基或C7-19-芳基烷基，优选氢、氟和氯、C2-8-烷基、C2-8-卤代烷基，更优选氟、氯、氢、C3-6-烷基、CF3和CF2H。
根据本发明适用的氟代羧酸的实例是三氟乙酸、二氟乙酸、二氟氯乙酸、氯氟乙酸、2，3，3，3-四氟丙酸、2，2，3，3-四氟丙酸、2，2-二氟丙酸、五氟丙酸、2，3，3，4，4，4-六氟丁烷羧酸。
酰卤(IV)
上述氟代羧酸与二烷基氨基丙烯酸衍生物在式(IV)的酰卤的加入下反应。
在式(IV)中，R9选自C1-12-烷基、C5-18-芳基、C7-19-烷基芳基和C7-19-芳基烷基或杂芳基、优选C2-8-烷基、更优选C3-6-烷基，Hal选自氟、氯、溴和碘，优选氯和溴，更优选氯。
根据本发明适用的酰卤的实例是乙酰氯、新戊酰氯、异戊酰氯和苯甲酰氯。
所用的式(IV)的酰卤与式(II)的氟代羧酸的摩尔比可以是例如0.5-5、优选1-3、更优选2-2.5。
碱
根据本发明的方法是在碱的存在下进行的。合适的碱是例如叔氮碱例如叔胺、取代的或未取代的吡啶和取代的或未取代的喹啉；碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸氢盐或碳酸盐和其它的无机含水碱。优选使用叔胺、取代的或未取代的吡啶、取代的或未取代的喹啉、或取代的或未取代的咪唑，以及通式(V)的那些化合物：
NR10R11R12 (V)
其中
R10、R11和R12各自独立地是C1-12-烷基、C6-18-芳基、C7-19-烷基芳基或C7-19-芳基烷基，或在每种情形下，两个基团还可一起构成5-8元N-杂环基的一部分，或所有三个基团可一起构成每个环具有5-9个环原子的N-杂双环基或N-三环基的一部分，其还可任选地含有其它杂原子，例如氧。
通式(V)的碱的优选实例是三乙胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、三正丙基胺、三正丁基胺、三正己基胺、三环己基胺、N-甲基环己基胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、甲基咪唑、乙基咪唑、丁基咪唑、喹哪啶、N，N，N，N-四甲基乙二胺、N，N-二甲基-1，4-二氮杂环己烷、N，N-二乙基-1，4-二氮杂环己烷、1，8-双(二甲基氨基)萘、二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烷(DBN)和二氮杂二环十一烷(DBU)。优选碱金属或碱土金属的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾。无机碱可任选地以浓度为10-40％的水溶液的形式使用。
特别优选使用三乙胺、三丁胺、甲基咪唑、丁基咪唑、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2，6-二甲基吡啶、氢氧化钠或氢氧化钾。
所用的碱与氟代羧酸的摩尔比可以是例如0.5-10、优选1-8、更优选1.5-6。
使用更大量的碱是可行的，但是是不经济的。
根据本发明的方法在例如-30至130℃、优选10至60℃的温度下进行。
根据本发明的方法通常在标准压力下进行。但是，能够在升高的压力或在真空下进行。
溶剂
所述反应可以在本体中或在溶剂中进行。优选反应在溶剂中进行。合适的溶剂例如选自脂肪族烃和芳香族烃，例如正己烷、苯、甲苯和二甲苯，其可被氟和氯原子取代，例如亚甲基氯化物、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟代苯、氯代苯或二氯代苯；醚，例如二***、二苯醚、甲基叔丁基醚、异丙基乙基醚、二噁烷、二乙二醇二甲醚、二甲基乙二醇或THF；腈，例如甲腈、丁腈或苯腈；DMF、N，N-二甲基乙酰胺，优选甲苯。
在根据本发明的方法的一个优选实施方案中，首先将碱和氟代羧酸加入到溶剂中或将碱加入到氟代羧酸的本体中，然后加入二烷基氨基丙烯酸衍生物并与羰基氯混合。还可首先将碱和羰基氯加入到溶剂中或将碱加入到碳基氯的本体中，然后加入二烷基氨基丙烯酸衍生物并与氟代羧酸混合。
在本发明的另一个实施方案中，首先将碱和氟代羧酸加入到溶剂中或将碱加入到氟代羧酸的本体中，然后加入羰基氯并与二烷基氨基丙烯酸衍生物混合。
或者，碱还可替代溶剂。尤其是在所用碱的盐在主要的反应条件下也是液体时，优选用碱替代溶剂。
为了处理产物，所述步骤可以为例如除去任何沉淀的盐(例如通过过滤、离心或沉降并倾析)，以或者直接使得由此所得的反应溶液进一步反应或者通过浓缩(优选至干燥)获得2-氟酰基-3-氨基丙烯酸衍生物。适当时，所得的2-氟酰基-3-氨基丙烯酸衍生物还可通过蒸馏纯化。可通过向反应混合物中加入水并随后进行相分离来实现进一步处理产物的方法。
在以下实施例中描述用于制备2-氟酰基-3-氨基丙烯酸衍生物的根据本发明的方法，所述实施例进一步举例说明以上描述的内容。然而，所述实施例不应当解释为限制方式。
制备实施例
实施例1
在室温下，首先向32.7g三乙胺在60ml甲苯中的溶液中加入11.6g二氟乙酸，然后加入14.35g二甲基氨基丙烯酸乙酯。将28g三甲基乙酰氯计量加入该溶液中，在室温下搅拌8小时。将反应混合物倒入30ml水中，除去有机相，用20ml水清洗所述有机相，再次用10ml甲苯萃取合并的水相一次。减压下浓缩合并的有机相。得到21g(理论值的94％)2-(二氟乙酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯。
实施例2
在室温下，首先向17.8g三乙胺在50ml甲苯中的溶液中加入5.7g三氟乙酸，然后加入7.23g二甲基氨基丙烯酸乙酯。将14g三甲基乙酰氯计量加入该溶液中，在室温下搅拌6小时。将反应混合物倒入20ml水中，除去有机相，用20ml水清洗所述有机相，再次用10ml甲苯萃取合并的水相一次。在减压下浓缩合并的有机相。得到10.7g(理论值的90％)2-(三氟乙酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯。
实施例3
在室温下，首先向17.8g三乙胺在50ml甲苯中的溶液中加入4.8g二氟乙酸，然后加入7.23g二甲基氨基丙烯酸乙酯。将16.3g苯甲酰氯计量加入该溶液中，在室温下搅拌6小时。过滤反应混合物并倒入30ml水中，除去有机相，用20ml水清洗所述有机相，再次用10ml甲苯萃取合并的水相一次。减压下浓缩合并的有机相。得到2-(二氟乙酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯，收率81％。
实施例4
在室温下，首先向298g 1-甲基-1H-咪唑在560ml甲苯中的溶液中加入97g二氟乙酸，然后加入144g二甲基氨基丙烯酸乙酯。将304g三甲基乙酰氯计量加入该溶液中，在室温下搅拌2小时。反应结束后，相分离，下部相用50ml甲苯萃取一次，减压浓缩合并的有机相。得到2-(二氟乙酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯，收率91％。
Claims (9)
1.一种制备通式(I)的2-氟酰基-3-氨基丙烯酸衍生物的方法：
其中
R1和R2各自独立地选自C1-12-烷基；
Y为(C＝O)OR3，其中R3选自C1-12-烷基；以及
X1和 X2各自独立地是氟、氯、溴、氢或C1-12-烷基；
其特征在于
式(II)的氟代羧酸
其中 X1和X2各自如以上所定义；
与式(III)的3-氨基丙烯酸衍生物：
其中R1、R2和Y各自如以上所定义；
以及与式(IV)的酰卤在碱的存在下反应
其中
R9选自C1-12-烷基或C6-8-芳基；
Hal是卤素。
2.权利要求1的方法，其中
R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、正丙基和异丙基，
Y选自(C＝O)OR3，其中R3选自甲基、乙基、正丙基和异丙基；
X1和 X2各自独立地选自氟、氯、溴和氢；
Hal是氯或溴；
R9选自C1-12-烷基。
3.权利要求1的方法，其中
R1和R2各自是甲基，
Y是(C＝O)OC2H5；
X1是氟；
X2是氢；
Hal是氯，以及
R9是甲基。
4.权利要求1的方法，其中所述氟代羧酸选自三氟乙酸、二氟乙酸、二氟氯乙酸、氯氟乙酸、和2,2-二氟丙酸。
5.权利要求1的方法，其中3-氨基丙烯酸衍生物选自3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酸甲酯、3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯以及3-(N，N-二乙基氨基)丙烯酸乙酯。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所用的所述3-氨基丙烯酸衍生物与氟代羧酸的摩尔比为0.5-3。
7.权利要求1-5中任一项的方法，其中酰卤选自乙酰氯、新戊酰氯、异戊酰氯和苯甲酰氯。
8.权利要求1-5中任一项的方法，其中所用的所述酰卤与氟代羧酸的摩尔比为0.5-5。
9.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述碱选自三乙胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、三正丙基胺、三正丁基胺、三正己基胺、三环己基胺、N-甲基环己基胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、甲基咪唑、乙基咪唑、丁基咪唑、喹哪啶、N，N，N，N-四甲基乙二胺、N，N-二甲基-1，4-二氮杂环己烷、N，N-二乙基-1，4-二氮杂环己烷、1，8-双(二甲基氨基)萘、二氮杂二环辛烷、二氮杂二环壬烷和二氮杂二环十一烷、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾。
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