CN101263122A - 用作cb1调节剂的1，2-二芳基咪唑类 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及1，2－二芳基咪唑－4－羧酰胺的盐以及制备所述化合物的方法、其在肥胖症、精神病和神经障碍的治疗中的应用，并且涉及其治疗应用方法和含有其的药物组合物。

Description

用作CB1调节剂的1，2-二芳基咪唑类
发明领域
本发明涉及1，2-二芳基咪唑-4-羧酰胺的某些盐、制备所述化合物的方法、其在肥胖症、精神病症和神经障碍的治疗中的应用，以及其治疗应用方法和含有其的药物组合物。
发明背景
已知某些CB1调节剂(被称为拮抗剂或反相激动剂)用于肥胖症、精神病和神经障碍的治疗(WO 01/70700和EP 656354)。
WO04/60367和WO2004/099130公开了某些二芳基咪唑和***在炎症的治疗中用作COX-1抑制剂。在这些申请中举例说明的化合物从本发明的权利要求中排除。
DD 140966公开了某些N-咪唑羧酰苯胺可用作植物生长调节剂。在该申请中举例说明的化合物从本发明的权利要求中排除。
WO 03/007887和WO 03/075660公开了某些4，5-二芳基咪唑-2-羧酰胺用作CB1调节剂。
WO 03/27076和WO 03/63781公开了作为CB1调节剂的某些1，2-二芳基咪唑-4-羧酰胺。在这些申请中举例说明的化合物从本发明的权利要求中排除。
WO 03/40107公开了某些1，2-二芳基咪唑-4-羧酰胺用于治疗肥胖症和肥胖症相关的疾病。
共同未决PCT申请PCT/GB2005/001153公开了式A的化合物
Figure A20068003395100081
以及其药学上可接受的盐，其中：
R1表示a)任选被一个或多个氟取代的C1-10烷氧基，b)式苯基(CH2)pO-的基团，其中p为1、2或3并且苯环任选被1、2或3个Z所表示的基团取代，c)基团R5S(O)2O或R5S(O)2NH，其中R5表示任选被一个或多个氟取代的C1-10烷基，或者R5表示每个任选被1、2或3个Z所表示的基团取代的苯基或杂芳基，或d)式(R6)3Si的基团，其中R6表示可相同或不同的C1-6烷基；
Ra表示卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
m为0、1、2或3；
R2表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、硝基、氰基或卤素，
n为0、1、2或3；
R3表示
a)基团X-Y-NR7R8
其中X为CO或SO2，
Y不存在或者表示任选被C1-3烷基取代的NH；
并且R7和R8独立地表示：
任选被1、2或3个W所表示的基团取代的C1-6烷基；
任选被1、2或3个W所表示的基团取代的C3-15环烷基；
任选被1、2或3个W所表示的基团取代的任选取代的(C3-15环烷基)C1-3亚烷基；
基团-(CH2)r(苯基)s，其中r为0、1、2、3或4，当r为0时s为1其余情况下s为1或2，并且苯基任选独立地被一、二或三个Z所表示的基团取代；
含有一个氮，和氧、硫或另外的氮中任选一个的饱和5-8元杂环基，其中杂环基任选被一个或多个C1-3烷基、羟基或苄基取代；
基团-(CH2)tHet，其中t为0、1、2、3或4，亚烷基链任选被一个或多个C1-3烷基取代，并且Het表示任选被一个、两个或三个选自C1-5烷基、C1-5烷氧基或卤素的基团取代的杂芳基，其中烷基和烷氧基任选独立地被一个或多个氟取代；
或者R7表示H并且R8定义如上；
或者R7和R8与其所连接的氮原子一起表示含有一个氮，和氧、硫或另外的氮中任选一个的饱和或部分不饱和5-8元杂环基；其中杂环基任选被一个或多个C1-3烷基、羟基、氟或苄基取代；
或b)噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噻吩基、呋喃基或噁唑啉基，每个任选被1、2或3个基团Z取代；
R4表示H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或最多含有六个碳原子的C1-6烷氧基C1-6亚烷基，每个基团任选被一个或多个氟或氰基取代；
Z表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲基硫基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基磺酰基、硝基、氨基、单或二C1-3烷基氨基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或二C1-3烷基氨基甲酰基和乙酰基；并且
W表示羟基、氟、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氨基、单或二C1-3烷基氨基，或选自吗啉基、哌啶基或哌嗪基的杂环胺，其中杂环胺任选被C1-3烷基或羟基取代；
条件是当n为1时苯环2位或4位上的R2不是甲氧基，并且进一步的条件是R1不是甲磺酰氨基、甲氧基或CF3O-。
PCT/GB2005/001153用下列方式概括地陈述了盐：“药学上可接受的盐”，其中这种盐可能包括药学上可接受的酸和碱加成盐。足够碱性的式A化合物合适的药学上可接受的盐例如为式A化合物的酸加成盐，例如与无机或有机酸的酸加成盐，酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸；或者足够酸性的式A化合物的盐，例如碱金属或碱土金属盐例如钠盐、钙盐或镁盐，或者铵盐，或与有机碱的盐，有机碱例如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2-羟乙基)胺。
现在已经发现了具有用于药物制剂的合适性质的其它盐。
在药物组合物制剂中，重要的是药物处于本身可以方便地处理和加工的形式。不管是从得到商业上可行的制造工艺的角度来看，还是从含有活性化合物的药物制剂的随后制造的角度来看，这都非常重要。
此外，在药物组合物的制造中，重要的是在给药到患者后提供可靠、具有重现性和稳定的药物血浆浓度曲线。
活性成分的化学稳定性、固态稳定性和“储存期限”也是重要的因素。药物以及含有其的组合物优选能够在相当时间内有效储存，而在活性组分物理化学特性方面(例如其化学组成、密度、吸湿性和溶解度)没有表现出显著的变化。
此外，同样重要的是能够以尽可能化学纯的形式提供药物。
本领域技术人员将能够理解的是，通常如果药物能够以稳定形式容易地得到，例如稳定的晶型形式得到，可以提供容易处理、易于制备的合适的药物制剂和提供更可靠的溶解度曲线方面的优点。
发明的简要说明
本发明提供选自下组的化合物：
1-(4-苄氧基苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺；
乙磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]苯酯；
丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]苯酯；
丁-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]苯酯；
2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺；
3，3，3-三氟丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯；
4，4，4-三氟丁-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯；
噻吩-2-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯酯；
吡啶-3-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯酯；
吡啶-3-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯酯；
3-甲基丁-1-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯酯；
3，3-二甲基丁-1-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯酯；
3，3，3-三氟丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]苯酯；和
3-甲基丁-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]苯酯；
其处于甲磺酸盐、半-1，5-萘二磺酸盐、半-1，2-乙二磺酸盐、1，2-乙二磺酸盐、盐酸盐、乙磺酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐的形式。
本发明一个特定方面提供一种或多种以下化合物：
1-(4-苄氧基苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺盐酸盐；
1-(4-苄氧基苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺甲磺酸盐；
1-(4-苄氧基苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺半-1，5-萘二磺酸盐；
乙磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]苯酯盐酸盐；
乙磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]苯酯甲磺酸盐；
乙磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸盐；
4，4，4-三氟丁-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯盐酸盐；
4，4，4-三氟丁-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯4，4，4-三氟丁-1-磺酸甲磺酸盐；
4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸盐；
4，4，4-三氟丁-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯硫酸氢盐；
吡啶-3-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]苯酯盐酸盐；
吡啶-3-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸盐；
5-氯噻吩-2-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯盐酸盐；
5-氯噻吩-2-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯甲磺酸盐；
5-氯噻吩-2-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸盐；
5-氯噻吩-2-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯硫酸氢盐；
3，3-二甲基丁-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯盐酸盐；
3，3-二甲基丁-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯甲磺酸盐；
3，3-二甲基丁-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸盐；
噻吩-2-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯盐酸盐；
噻吩-2-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸盐；
噻吩-2-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯硫酸氢盐；
3，3，3-三氟丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯硫酸氢盐；
3，3，3-三氟丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯甲磺酸盐；
3，3，3-三氟丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸盐；
3，3，3-三氟丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯乙磺酸盐；
丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯盐酸盐；
丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯甲磺酸盐；或
丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸盐。
应当能够理解的是本发明包括一种以上上述盐的一个或多个组合。
我们已经发现本发明某些化合物具有能够以结晶形式制备的优点。
根据本发明另一方面，提供了基本上处于结晶形式的本发明化合物。
尽管我们已经发现，可能以大于80％结晶形式产生本发明化合物，“基本上结晶”包括大于20％，优选大于30％，更优选大于40％(例如大于50、60、70、80或90％中任一)的结晶。
根据本发明另一方面，提供了部分结晶形式的本发明化合物。“部分结晶”指的是包括5％或5％至20％之间的结晶。
本领域技术人员可使用X射线粉末衍射(XRPD)确定结晶度(％)。还可使用其它方法，例如固态NMR、FT-IR、拉曼光谱、差示扫描量热法(DSC)和微量热法。
本发明化合物，特别是本发明结晶化合物与PCT/GB2005/001153中公开的化合物相比具有改善的稳定性。
此处定义的术语“稳定性”包括化学稳定性和固态稳定性。
“化学稳定性”包括以分离形式或者在与药学上可接受的载体、稀释剂或辅料混合提供的固态剂型(例如在口服形式时，如片剂、胶囊等)的形式中，可以在常规储存条件下储存本发明化合物，而没有明显程度的化学降解或分解。
“固态稳定性”包括在分离形式或者在与药学上可接受的载体、稀释剂或辅料混合提供的固态剂型(例如在口服形式时，如片剂、胶囊等)的形式中，可以在常规储存条件下以不显著程度的固态转化储存本发明化合物(例如结晶、重结晶、固态相变、水合、脱水、溶剂化或去溶剂化)。
“常规储存条件”的实例包括-80℃至+50℃(优选0至40℃，并且更优选室温，例如15至30℃)的温度、0.1至2巴(优选大气压力)的压力、5至95％(优选10至60％)的相对湿度和/或暴露于460lux的UV/可见光下较长时间(即，大于或等于6个月)。在这些条件下，本发明化合物根据情况可发现少于15％，更优选少于10％，并且尤其是少于5％的化学降解/分解或固态转换。本领域熟练技术人员将能够理解，上述对于温度、压力和相对湿度的上下限表示正常储存条件的极端值，并且这些极端值的某些组合在正常存储条件下不会出现(例如50℃的温度和0.1巴的压力)。
可能在存在或者不存在溶剂体系的条件下结晶本发明化合物的盐(例如，可以从熔融状态在超临界区域结晶，或者通过升华结晶)。然而，结晶优选从合适的溶剂体系中产生。
根据本发明的另一方面，提供了制备本发明结晶化合物的方法，包括本发明化合物从合适的溶剂体系中结晶出来。
结晶温度和结晶时间取决于结晶的盐、盐在溶剂中的浓度和使用的溶剂体系。
结晶还可通过标准技术引发和/或进行，例如使用或不使用合适的本发明结晶化合物的晶体作为籽晶。
例如以下所述，本发明化合物的不同晶型可使用X射线粉末衍射(XRPD)方法容易地表征。
为了保证制备特定晶型而不存在其它晶型，结晶优选使用基本上完全不存在其它晶型的晶核和/或籽晶晶体的所需晶型的晶核和/或籽晶晶体播晶种进行。适当的化合物的籽晶晶体例如可通过从合适的部分盐溶液缓慢蒸发溶剂制备。
本发明化合物还可通过本领域熟练技术人员所熟知的方法分离，例如倾析、过滤或离心。
化合物可使用标准方法干燥。
本发明化合物的进一步纯化可使用本领域熟练技术人员所熟知的方法进行。例如，杂质可通过从合适的溶剂体系中重结晶除去。进行重结晶的合适温度和时间将取决于所述盐在溶液中的浓度和所使用的溶剂体系。
当本发明化合物如此处所述结晶或重结晶时，所得盐可处于如上所述具有改善化学和/或固态稳定性的形式。与现有技术中已知的化合物相比，本发明化合物具有以下好处，即：它们可以更加有效、更加低毒、更长时间作用、更宽的活性范围、效力更强、产生更少的副作用、更加容易吸收和/或具有更好的药物动力学曲线(例如更高的口服生物利用率和/或更低的清除率)，和/或具有其它有用的药理学、物理或化学性质。
本发明化合物可具有其它优点：其与现有技术中已知的化合物相比给药频率更低。
本发明化合物还具有下列好处，即，其处于更加以易于处理的形式。此外，本发明化合物还具有下列好处，即，其可以具有改善化学和/或固态稳定性(包括例如更低的吸湿性)的形式产生。因此当在较长期限储存时，本发明这种化合物可以稳定。
本发明化合物还具有下列好处，即，其可以良好收率、较高纯度、快速、便捷和低成本地结晶。
应当能够理解的是，本发明化合物可以溶剂化形式存在，例如水合形式存在，而且可以非溶剂化形式存在。应当能够理解的是，本发明包括全部这些溶剂化和非溶剂化形式。
制备方法
本发明化合物可如下制备。然而，本发明不限于这些方法。
该盐可在例如丁酮的惰性溶剂中在0-100℃范围的温度下，通过如PCT/GB2005/001153和本申请实施例部分所述使制备的化合物与合适的酸的反应制备，所述合适的酸例如甲磺酸、萘-1，5-二磺酸、1，2-乙二磺酸、硫酸或盐酸。通过冷却反应溶液并且任选使用所需产物在溶液中播晶种和/或浓缩溶液分离该盐。任选可通过向该产物在惰性溶剂的溶液中加入抗溶剂分离产物。固体可通过本领域熟练技术人员所熟知的方法收集，例如过滤或离心。
对于甲磺酸、乙磺酸、硫酸和盐酸，相对于游离碱使用摩尔当量的酸；然而对于1，5-萘二磺酸、硫酸和1，2-乙二磺酸，相对于游离碱使用半摩尔当量的酸。应当理解的是，可使用稍微过量的碱性化合物或酸。例如对于硫酸，可使用1摩尔当量酸与0.5摩尔当量碱的比例。
术语“惰性溶剂”指的是溶解或部分溶解游离碱和/或酸和/或产物盐而不会与起始物料、试剂、中间体或产物反应从而不利地影响所需产品收率的液体。
本发明另一方面提供可通过在丁酮溶剂中任选在甲醇和/或庚烷的存在下，下列之一：
1-(4-苄氧基苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺；
乙磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]苯酯；
丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]苯酯；
丁-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]苯酯；
2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺；
3，3，3-三氟丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯；
4，4，4-三氟丁-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯；
噻吩-2-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯酯；
吡啶-3-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯酯；
吡啶-3-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯酯；
3-甲基丁-1-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯酯；
3，3-二甲基丁-1-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯酯；
3，3，3-三氟丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]苯酯；和
3-甲基丁-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]苯酯；
与
a)1摩尔当量盐酸，或
b)1摩尔当量甲磺酸，或
c)1摩尔当量硫酸，或
d)半摩尔当量硫酸，或
e)半摩尔当量1，5-萘二磺酸，或
f)半摩尔当量1，2-乙二磺酸，或
g)1摩尔当量1，2-乙二磺酸，或
h)1摩尔当量乙磺酸
反应可得到的化合物。
本领域熟练技术人员将能够理解的是，使用的摩尔当量在实验误差范围之内，并且可能包括轻微过量的一种反应物，例如理论当量的±10％。
本发明另一方面提供甲磺酸盐、半-1，5-萘二磺酸盐、半-1，2-乙二磺酸盐、1，2-乙二磺酸盐、乙磺酸盐或硝酸盐形式的式I化合物：
Figure A20068003395100181
其中
R1表示a)任选被一个或多个氟取代的C1-10烷氧基，b)式苯基(CH2)pO-的基团，其中p为1、2或3并且苯环任选被1、2或3个Z所表示的基团取代，c)基团R5S(O)2O或R5S(O)2NH，其中R5表示任选被一个或多个氟取代的C1-10烷基，或者R5表示每个任选被1、2或3个Z所表示的基团取代的苯基或杂芳基，或d)式(R6)3Si基团，其中R6表示可相同或不同的C1-6烷基；
Ra表示卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
m为0、1、2或3；
R2表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、硝基、氰基或卤素，
n为0、1、2或3；
R3表示
a)基团X-Y-NR7R8
其中X为CO或SO2，
Y不存在或者表示任选被C1-3烷基取代的NH；
并且R7和R8独立地表示：
任选被1、2或3个W所表示的基团取代的C1-6烷基；
任选被1、2或3个W所表示的基团取代的C3-15环烷基；
任选被1、2或3个W所表示的基团取代的任选取代的(C3-15环烷基)C1-3亚烷基；
基团-(CH2)r(苯基)s，其中r为0、1、2、3或4，当r为0时s为1其余情况下s为1或2，并且苯基任选独立地被一、二或三个Z所表示的基团取代；
含有一个氮，和氧、硫和其它氮中任选一个的饱和5-8元杂环基，其中杂环基任选被一个或多个C1-3烷基、羟基或苄基取代；
基团-(CH2)tHet，其中t为0、1、2、3或4，亚烷基链任选被一个或多个C1-3烷基取代，并且Het表示任选被一个、两个或三个选自C1-5烷基、C1-5烷氧基或卤素的基团取代的杂芳基，其中烷基和烷氧基任选独立地被一个或多个氟取代；
或者R7表示H并且R8定义如上；
或者R7和R8与其所连接的氮原子一起表示含有一个氮，和氧、硫和其它氮中任选一个的饱和或部分不饱和5-8元杂环基；其中杂环基任选被一个或多个C1-3烷基、羟基、氟或苄基取代；
或b)噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噻吩基、呋喃基或噁唑啉基，每个任选被1、2或3个基团Z取代；
R4表示H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或最多含有六个碳原子的C1-6烷氧基C1-6亚烷基，每个基团任选被一个或多个氟或氰基取代；
Z表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲基硫基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基磺酰基、硝基、氨基、单或二C1-3烷基氨基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或二C1-3烷基氨基甲酰基和乙酰基；并且
W表示羟基、氟、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氨基、单或二C1-3烷基氨基，或选自吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基的杂环胺，其中杂环胺任选被C1-3烷基或羟基取代；
条件是当n为1时苯环2位或4位上的R2不是甲氧基，并且进一步的条件是R1不是甲磺酰氨基、甲氧基或CF3O-。
药物制剂
本发明化合物通常经过口服、肠胃外、静脉内、肌内、皮下或其它可注射途径、口腔、直肠、***、经皮和/或鼻的途径和/或经过吸入方式，以含有活性成分或药学上可接受的加成盐的药物制剂形式，以药学上可接受的剂型给药。取决于所治疗的疾病和治疗患者以及给药途径，该组合物可以以不同的剂量给药。
在人的治疗中，本发明化合物合适的日剂量大约为0.001-10毫克/千克体重，优选0.01-1毫克/千克体重。
口服制剂中特别优选片剂或胶囊，其可以通过本领域技术人员已知的方法配制，以使活性化合物的剂量在0.5毫克-500毫克范围内，例如为1毫克、3毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克和250毫克。
根据本发明的另一方面，本发明还提供一种药物制剂，其包括本发明的任何化合物或其药学上可接受的衍生物以及与其混合的药学上可接受的辅料、稀释剂和/或载体。
药理学性质
本发明化合物用于治疗肥胖症或超重(例如促进体重减轻或者保持体重减轻)、预防体重增加(例如药物引起或者戒烟后所致)、调节食欲和/或饱腹感、进食障碍(例如暴食症(binge eating)、食欲缺乏、食欲过盛和强制性)、瘾(对于药物、烟草、酒、任何促进食欲的大量营养物或非必要的食物)、治疗精神疾病例如精神病和/或情绪疾病、精神***症和***情感性障碍(schizo-affective disorder)、双相性精神障碍、焦虑症、焦虑-抑郁病病(anxio-depressive disorder)、抑郁症、躁狂症、强迫性神经失调、冲动控制疾病(例如综合症性发音困难(Gilles de laTourette’s syndrome))、注意力疾病例如ADD/ADHD、紧张，以及神经障碍例如痴呆和认知和/或记忆功能障碍(例如健忘症、阿尔茨海默氏病、皮克病性痴呆(pick’s dementia)、老年性痴呆、血管性痴呆、轻度认知损伤、年龄相关认知减退和轻度老年性痴呆)、神经病和/或神经变性疾病(例如多发性硬化、雷诺氏综合症(Raynaud’s syndrome)、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默氏病)、脱髓鞘相关疾病(demyelinisation-related disorders)、神经性炎性病症(例如吉兰-巴雷(Guillain-Barré)综合症)。
该化合物还可能用于预防或治疗依赖性和成瘾性的疾病和行为(例如酒精和/或药物滥用、病态嗜赌、偷窃狂)、药物戒断病症(例如有或者没有知觉紊乱的酒精戒断；酒精戒断谵妄；安非他明戒断；***戒断；尼古丁戒断；***戒断；有或者没有知觉紊乱的镇静药、***或抗焦虑药戒断；镇静药、***或抗焦虑药戒断谵妄；以及其它物质所引起的戒断症状)、戒断期间发作的酒精和/或药物所引起的情绪、焦虑和/或睡眠障碍，以及酒精和/或药物复发。
该化合物还可能用于预防或治疗神经病学功能障碍，例如张力障碍、运动障碍、静坐不能、颤振和僵直，用于脊髓损伤、神经病、偏头痛、警醒障碍、睡眠障碍(例如干扰睡眠体系、睡眠呼吸暂停、梗阻性睡眠呼吸暂停、睡眠无呼吸综合症)、疼痛障碍、头部创伤的治疗。
该化合物还可能用于治疗免疫、心血管疾病(例如动脉粥样硬化、动脉硬化、心绞痛、心律失常和心律不齐、充血性心力衰竭、冠状动脉病、心脏病、高血压、预防和治疗左心室肥大、心肌梗塞、短暂性缺血发作、周围性血管疾病、全身性脉管***炎症、感染性休克、中风、脑卒中、脑梗塞、大脑局部缺血、脑血栓症、脑血管栓塞、脑出血、代谢失调(例如显现降低的代谢活动或作为总无脂物质百分数的剩余能量消耗减少的疾病、糖尿病、血脂异常、脂肪肝、痛风、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血尿酸过多、葡萄糖耐量受损、空腹血糖受损、胰岛素耐受性、胰岛素耐受性综合症、代谢性综合症、综合症X、肥胖-通气不足综合症(匹克威克综合症)、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL和/或高LDL胆固醇含量、低脂联素(adiponectin)含量)、生殖和内分泌疾病(例如雄性性腺机能减退的治疗、不育症的治疗或作为避孕药、***/月经病、多囊卵巢疾病、在女性和男性(***功能障碍)中的性腺和生殖功能障碍、GH-缺乏患者、雌性多毛症、普通异体身材矮小症)和与呼吸(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)和胃肠***有关的疾病(例如胃肠活动性或肠推进力功能障碍、腹泻、呕吐、恶心、胆囊病、胆石病、肥胖症-相关胃-食管返流、溃疡)。
该化合物还可能用作治疗以下疾病的药物：皮肤病、癌(例如结肠癌、直肠癌、***癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、***、胆囊癌、胆管癌)、颅咽管瘤、Prader-Willi综合症、Turner综合症、Frohlich’s综合症、青光眼、传染病、尿路疾病和炎症(例如关节炎畸形、炎症、病毒性脑炎炎症后遗症、骨关节炎)和整形外科疾病。该化合物还可能用作治疗(食道)弛缓不能的药物。
本发明另一方面提供用作药物的先前定义的本发明化合物。
本发明另一方面提供了本发明化合物在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的应用：肥胖症或超重(例如促进体重减轻或者保持体重减轻)、预防体重增加(例如药物引起或者戒烟后所致)、调节食欲和/或饱腹感、进食障碍(例如暴食症、食欲缺乏、食欲过盛和强制性)、瘾(对于药物、烟草、酒、任何促进食欲的大量营养物或非必要的食物)、精神疾病例如精神病和/或情绪疾病、精神***症和***情感性障碍、双相性精神障碍、焦虑症、焦虑-抑郁病症、抑郁症、躁狂症、强迫性神经失调、冲动控制疾病(例如综合症性发音困难)、注意力疾病例如ADD/ADHD、紧张，以及神经障碍例如痴呆和认知和/或记忆功能障碍(例如健忘症、阿尔茨海默氏病、皮克病性痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、轻度认知损伤、年龄相关认知减退和轻度老年性痴呆)、神经病和/或神经变性疾病(例如多发性硬化、雷诺氏综合症、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默氏病)、脱髓鞘相关疾病、神经性炎性病症(例如吉兰-巴雷(Guillain-Barré)综合症)。
本发明另一方面提供了本发明化合物在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的应用：依赖性和成瘾性的疾病和行为(例如酒精和/或药物滥用、病态嗜赌、偷窃狂)、药物戒断病症(例如有或者没有知觉紊乱的酒精戒断；酒精戒断谵妄；安非他明戒断；***戒断；尼古丁戒断；***戒断；有或者没有知觉紊乱的镇静药、***或抗焦虑药戒断；镇静药、***或抗焦虑药戒断谵妄；以及其它物质所引起的戒断症状)、戒断期间发作的酒精和/或药物所引起的情绪、焦虑和/或睡眠障碍，以及酒精和/或药物复发。
本发明另一方面提供了本发明化合物在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的应用：神经病学功能障碍，例如张力障碍、运动障碍、静坐不能、颤振和僵直，用于脊髓损伤、神经病、偏头痛、警醒障碍、睡眠障碍(例如干扰睡眠体系、睡眠呼吸暂停、梗阻性睡眠呼吸暂停、睡眠无呼吸综合症)、疼痛障碍、头部创伤。
本发明另一方面提供了本发明化合物在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的应用：免疫、心血管疾病(例如动脉粥样硬化、动脉硬化、心绞痛、心律失常和心律不齐、充血性心力衰竭、冠状动脉病、心脏病、高血压、预防和治疗左心室肥大、心肌梗塞、短暂性缺血发作、周围性血管疾病、全身性脉管***炎症、感染性休克、中风、脑卒中、脑梗塞、大脑局部缺血、脑血栓症、脑血管栓塞、脑出血、代谢失调(例如显现降低的代谢活动或作为总无脂物质百分数的剩余能量消耗减少的疾病、糖尿病、血脂异常、脂肪肝、痛风、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血尿酸过多、葡萄糖耐量受损、空腹血糖受损、胰岛素耐受性、胰岛素耐受性综合症、代谢性综合症、综合症X、肥胖-通气不足综合症(匹克威克综合症)、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL和/或高LDL胆固醇含量、低脂联素含量)、生殖和内分泌疾病(例如雄性性腺机能减退的治疗、不育症的治疗或作为避孕药、***/月经病、多囊卵巢疾病、在女性和男性(***功能障碍)中的性腺和生殖功能障碍、GH-缺乏患者、雌性多毛症、普通异体身材矮小症)和与呼吸(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)和胃肠***有关的疾病(例如胃肠活动性或肠推进力功能障碍、腹泻、呕吐、恶心、胆囊病、胆石病、肥胖症-相关胃-食管返流、溃疡)。
本发明另一方面提供了本发明化合物在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的应用：皮肤病、癌(例如结肠癌、直肠癌、***癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、***、胆囊癌、胆管癌)、颅咽管瘤、Prader-Willi综合症、Turner综合症、Frohlich’s综合症、青光眼、传染病、尿路疾病和炎症(例如关节炎畸形、炎症、病毒性脑炎炎症后遗症、骨关节炎)和整形外科疾病。
本发明另一方面提供了治疗或预防以下疾病的方法，包括向需要这种预防或治疗的患者给药药理学有效量的本发明化合物，这种治疗或预防包括：预防或治疗肥胖症或超重(例如促进体重减轻或者保持体重减轻)、预防体重增加(例如药物引起或者戒烟后所致)、调节食欲和/或饱腹感、进食障碍(例如暴食症、食欲缺乏、食欲过盛和强制性)、瘾(对于药物、烟草、酒、任何促进食欲的大量营养物或非必要的食物)、治疗精神疾病例如精神病和/或情绪疾病、精神***症和***情感性障碍、双相性精神障碍、焦虑症、焦虑-抑郁病症、抑郁症、躁狂症、强迫性神经失调、冲动控制疾病(例如综合症性发音困难)、注意力疾病例如ADD/ADHD、紧张，以及神经障碍例如痴呆和认知和/或记忆功能障碍(例如健忘症、阿尔茨海默氏病、皮克病性痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、轻度认知损伤、年龄相关认知减退和轻度老年性痴呆)、神经病和/或神经变性疾病(例如多发性硬化、雷诺氏综合症、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默氏病)、脱髓鞘相关疾病、神经性炎性病症(例如吉兰-巴雷(Guillain-Barré)综合症)。
本发明另一方面提供了治疗或预防以下疾病的方法，包括向需要这种预防或治疗的患者给药药理学有效量的本发明化合物，所述疾病包括：依赖性和成瘾性的疾病和行为(例如酒精和/或药物滥用、病态嗜赌、偷窃狂)、药物戒断病症(例如有或者没有知觉紊乱的酒精戒断；酒精戒断谵妄；安非他明戒断；***戒断；尼古丁戒断；***戒断；有或者没有知觉紊乱的镇静药、***或抗焦虑药戒断；镇静药、***或抗焦虑药戒断谵妄；以及其它物质所引起的戒断症状)、戒断期间发作的酒精和/或药物所引起的情绪、焦虑和/或睡眠障碍，以及酒精和/或药物复发。
本发明另一方面提供了治疗或预防以下疾病的方法，包括向需要这种预防或治疗的患者给药药理学有效量的本发明化合物，所述疾病包括：神经病学功能障碍，例如张力障碍、运动障碍、静坐不能、颤振和僵直，用于脊髓损伤、神经病、偏头痛、警醒障碍、睡眠障碍(例如干扰睡眠体系、睡眠呼吸暂停、梗阻性睡眠呼吸暂停、睡眠无呼吸综合症)、疼痛障碍、头部创伤。
本发明另一方面提供了治疗或预防以下疾病的方法，包括向需要这种预防或治疗的患者给药药理学有效量的本发明化合物，所述疾病包括：免疫、心血管疾病(例如动脉粥样硬化、动脉硬化、心绞痛、心律失常和心律不齐、充血性心力衰竭、冠状动脉病、心脏病、高血压、预防和治疗左心室肥大、心肌梗塞、短暂性缺血发作、周围性血管疾病、全身性脉管***炎症、感染性休克、中风、脑卒中、脑梗塞、大脑局部缺血、脑血栓症、脑血管栓塞、脑出血、代谢失调(例如显现降低的代谢活动或作为总无脂物质百分数的剩余能量消耗减少的疾病、糖尿病、血脂异常、脂肪肝、痛风、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血尿酸过多、葡萄糖耐量受损、空腹血糖受损、胰岛素耐受性、胰岛素耐受性综合症、代谢性综合症、综合症X、肥胖-通气不足综合症(匹克威克综合症)、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL和/或高LDL胆固醇含量、低脂联素含量)、生殖和内分泌疾病(例如雄性性腺机能减退的治疗、不育症的治疗或作为避孕药、***/月经病、多囊卵巢疾病、在女性和男性(***功能障碍)中的性腺和生殖功能障碍、GH-缺乏患者、雌性多毛症、普通异体身材矮小症)和与呼吸(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)和胃肠***有关的疾病(例如胃肠活动性或肠推进力功能障碍、腹泻、呕吐、恶心、胆囊病、胆石病、肥胖症-相关胃-食管返流、溃疡)。
本发明另一方面提供了治疗或预防以下疾病的方法，包括向需要这种预防或治疗的患者给药药理学有效量的本发明化合物，所述疾病包括：皮肤病、癌(例如结肠癌、直肠癌、***癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、***、胆囊癌、胆管癌)、颅咽管瘤、Prader-Willi综合症、Turner综合症、Frohlich’s综合症、青光眼、传染病、尿路疾病和炎症(例如关节炎畸形、炎症、病毒性脑炎炎症后遗症、骨关节炎)和整形外科疾病。
本发明化合物特别适于治疗肥胖症或超重、(例如促进体重减轻或者保持体重减轻)、预防或逆转体重增加(例如反弹、药物引起或者戒烟后所致)、调节食欲和/或饱腹感、进食障碍(例如暴食症、食欲缺乏、食欲过盛和强制性)、瘾(对于药物、烟草、酒、任何促进食欲的大量营养物或非必要的食物)。本发明化合物可用于治疗肥胖症、精神疾病例如精神病、精神***症、双相性精神障碍、焦虑症、焦虑-抑郁病症、抑郁症、认知疾病、记忆疾病、强迫性神经失调、食欲缺乏、食欲过盛、注意力疾病例如ADHD、癫痫症和相关疾病，以及神经障碍如痴呆、神经障碍(如多发性硬化)、雷诺氏综合症、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默氏病。该化合物还可能用于治疗免疫、心血管、生殖和内分泌疾病、感染性休克和与呼吸和胃肠***有关的疾病(例如腹泻)。该化合物还可能用作治疗以下疾病的药物：延长的滥用、成瘾和/或复发适应症，例如治疗药物(尼古丁、酒精、***、***等等)依赖性和/或治疗药物(尼古丁、酒精、***、***等等)戒断症状。该化合物还可消除伴随戒烟所致的体重增加。
本发明另一方面提供了用作药物的先前所定义的本发明化合物。
本发明另一方面提供了本发明化合物在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的应用：肥胖症，精神病症例如精神病、精神***症、双相性精神障碍，焦虑症，焦虑-抑郁病症，抑郁症，认知疾病，记忆疾病，强迫性神经失调，食欲缺乏，食欲过盛，注意力疾病例如ADHD，癫痫症和相关疾病，神经障碍如痴呆，神经障碍(如多发性硬化)，帕金森氏症，亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默氏病，免疫、心血管、生殖和内分泌疾病，感染性休克，与呼吸和胃肠***有关的疾病(例如腹泻)，以及延长的滥用、成瘾和/或复发适应症，例如治疗药物(尼古丁、酒精、***、***等等)依赖性和/或治疗药物(尼古丁、酒精、***、***等等)戒断症状。
本发明另一方面提供了治疗以下疾病的方法，包括向需要该治疗的患者给药药理学有效量的本发明化合物：肥胖症，精神病症例如精神病如精神***症和双相性精神障碍，焦虑症，焦虑-抑郁疾病，抑郁症，认知疾病，记忆疾病，强迫性神经失调，食欲缺乏，食欲过盛，注意力疾病如ADHD，癫痫症和相关疾病，神经障碍如痴呆，神经障碍(如多发性硬化)，帕金森氏症，亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默氏病，免疫、心血管、生殖和内分泌疾病，感染性休克，与呼吸和胃肠***有关的疾病(例如腹泻)，以及延长的滥用、成瘾和/或复发适应症，例如治疗药物(尼古丁、酒精、***、***等等)依赖性和/或治疗药物(尼古丁、酒精、***、***等等)戒断症状。
本发明的化合物特别适用于治疗肥胖症，例如通过降低食欲和体重，保持体重减轻和预防反弹。
本发明化合物还可用于预防或逆转药物所致体重增加，例如由抗精神病药(神经安定药)治疗所引起的体重增加。本发明化合物还可用于预防或逆转与戒烟有关的体重增加。
本发明化合物适用于在少年或青少年患者群中治疗上述适应症。
本发明化合物还适用于调节骨量和骨骼损失，并且由此可用于治疗骨质疏松症以及其它骨疾病。
联合治疗
本发明化合物可以与另一种治疗肥胖症的药物组合，例如其它影响能量消耗、糖酵解、糖原异生、肝醣分解作用、脂解作用、脂肪形成、脂肪吸收、储存脂肪、脂肪***、饥饿和/或饱腹感和/或渴望机理、食欲/刺激、食物摄入或G-I能动性的抗肥胖药物。
本发明化合物可以另外与另一种用于治疗与肥胖症有关的疾病例如高血压、高脂血症、血脂异常、糖尿病、睡眠呼吸暂停、哮喘、心脏病、动脉粥样硬化、大和微血管疾病、肝皮脂腺病、癌、关节疾病和胆囊疾病的药物联用。例如，本发明化合物可以与降低血压或降低LDL∶HDL比或导致LDL-胆固醇循环水平降低的另一种药物联用。在患有糖尿病的患者中，本发明化合物还可与用于治疗与微血管病有关的并发症的药物联用。
本发明的化合物可以与其它治疗法一起用于治疗肥胖症及其相关的并发症代谢综合症和II型糖尿病，这些药物包括双胍类药物、胰岛素(合成胰岛素类似物)和口服降血糖药(这些药物被分成膳食葡萄糖调节剂和α-葡糖苷酶抑制剂)。
在本发明的另一方面，本发明化合物可以与PPAR调节剂联合给药。PPAR调节剂包括但不局限于RRARα和/或γ激动剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或前药。合适的PPARα和/或γ激动剂、其药学上可接受的盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或前药在本领域中是公知的。
此外，本发明联合可以与磺酰脲联用。本发明还包括本发明化合物与降胆固醇药的联合用药。在本申请中所指的降胆固醇药包括但不局限于HMG-CoA还原酶抑制剂(3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶)。合适的HMG-CoA还原酶抑制剂是抑制素(statin)。
在本申请中，术语“降胆固醇药”还包括HMG-CoA还原酶抑制剂的化学修饰物，例如活性或非活性的酯、前药和代谢产物。
本发明还包括本发明化合物与回肠胆汁酸传送***的抑制剂(IBAT抑制剂)联合用药。本发明还包括本发明化合物与胆汁酸粘合树脂的联合用药。
本发明还包括本发明化合物与胆汁酸螯合剂如考来替泊或消胆胺或考来胶的联合用药。
根据本发明更进一步的方面，本发明提供一种联合疗法，包括将有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起，以及同时、依次或分开给药一种或多种选自以下的药剂：
CETP(胆固醇酯转移蛋白)抑制剂；
胆固醇吸收拮抗剂；
MTP(微粒体转移蛋白)抑制剂；
烟酸衍生物，包括缓释和组合产品；
植物甾醇化合物；
普罗布考；
抗凝剂；
ω-3脂肪酸；
其它抗肥胖症化合物，例如***、芬特明、奥利司他、安非他酮、麻黄碱、甲状腺素；
抗高血压化合物，例如血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗体、肾上腺素能阻滞剂、α肾上腺素能阻滞剂、β肾上腺素能阻滞剂、混合α/β肾上腺素能阻滞剂、肾上腺素能***、钙通道阻滞剂、AT-1阻滞剂、盐尿剂、利尿剂或血管扩张剂；
黑色素浓集激素(MCH)调节剂；
NPY受体调节剂；
orexin受体调节剂；
磷酸肌醇依赖的蛋白激酶(PDK)调节剂；或
核受体调节剂，所述核受体例如LXR、FXR、RXR、GR、ERRα、β、PPARα、β、γ和RORα；
单胺传送-调节剂，例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NARI)、去甲肾上腺素5-羟色胺再摄取抑制剂(SNRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环类抗抑郁剂(TCA)、去甲肾上腺素能及特异性血清素能抗抑郁药(NaSSA)；
抗精神病药，例如奥氮平和氯氮平；
5-羟色胺受体调节剂；
瘦素(leptin)/瘦素受体调节剂；
胃饥饿素(ghrelin)/胃饥饿素受体调节剂；
DPP-IV抑制剂；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或前药，任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起给予需要这种治疗的温血动物，例如人。
因此本发明另一方面提供了一种组合疗法，包括任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起给药有效量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐，同时、依次或分开给药极低热值饮食(VLCD)或低热值饮食(LCD)。
因此在本发明的附加特征中，提供一种在需要这种治疗的温血动物如人中治疗肥胖症及其相关并发症的方法，包括向所述动物给药有效量的本发明化合物，同时、依次或分开给药有效量的选自联合给药部分所述的其它类型的化合物中的一种化合物，或者药学上可接受的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
因此在本发明的附加特征中，提供一种在需要这种治疗的温血动物如人中治疗高血脂病症的方法，包括向所述动物给药有效量的本发明化合物，同时、依次或分开给药有效量的选自联合给药部分所述的其它类型的化合物中的一种化合物，或者药学上可接受的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
本发明另一方面提供一种药物组合物，其包括与药学上可接受的稀释剂或载体结合的本发明化合物和选自联合给药部分所述的其它类型的化合物中的一种化合物，或者药学上可接受的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
本发明另一方面提供一种试剂盒，包括本发明化合物和选自联合给药部分所述的其它类型的化合物中的一种化合物，或者药学上可接受的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药。
本发明另一方面提供一种试剂盒，其包括：
a)第一单位剂型中的本发明化合物；
b)第二单位剂型中的联合给药部分所述的其它类型的化合物中的一种化合物，或者药学上可接受的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药；和
c)包含所述第一和第二剂型的容器。
本发明另一方面提供一种试剂盒，其包括：
a)第一单位剂型中的本发明化合物和药学上可接受的稀释剂或载体；
b)第二单位剂型中的联合给药部分所述的其它类型的化合物中的一种化合物，或者药学上可接受的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药；和
c)包含所述第一和第二剂型的容器。
本发明另一方面提供本发明化合物和联合给药部分所述的其它类型的化合物中的一种化合物，或者药学上可接受的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药在制备用于治疗温血动物例如人的肥胖症及其相关并发症的药物中的用途。
本发明另一方面提供本发明化合物和联合给药部分所述的其它类型的化合物中的一种化合物，或者药学上可接受的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药在制备用于治疗温血动物例如人的高血脂病症的药物中的用途。
本发明另一方面提供了一种组合疗法，包括将任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的本发明化合物，同时、依次或分开地和联合给药部分所述的其它类型的化合物中的一种化合物，或者药学上可接受的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药，任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起给药到需要这种治疗的温血动物，例如人。
此外，本发明化合物还可以与用于治疗与肥胖症有关的疾病或病症(例如II型糖尿病、代谢综合症、血脂异常、葡萄糖耐量受损、高血压、冠心病、非酒精性脂肪肝、骨关节炎和某些癌症)以及精神病和神经病的治疗剂组合。
应当理解的是，对于肥胖症和超重存在医学上接受的定义。患者例如可通过测量体重指数(BMI)来确定，其通过以千克计的体重除以身高(米)平方计算，并且将所得结果与定义进行比较。
药理学活性
本发明化合物对抗CB1基因受体产物具有活性。本发明化合物对于中枢***素受体的亲合性通过Devane等人，Molecular Pharmacology，1988，34，605或WO01/70700或EP 656354中所述的方法可证实。
或者，测试可以如下进行。
由使用CB1基因稳定转染的细胞制备的10微克膜悬浮在200微升100mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA、50mM HEPES(pH7.4)、1mM DTT、0.1％BSA和100μM GDP中。向其中加入EC80浓度的激动剂(CP55940)，所需浓度的测试化合物和0.1μCi[35S]-GTPγS。反应在30℃进行45分钟。然后使用细胞收集器将样品转移到GF/B过滤器并且使用洗涤缓冲液(50mM Tris(pH7.4)、5mM MgCl2、50mM NaCl)洗涤。过滤器使用闪烁体(scintilant)覆盖并且计算过滤器保留的[35S]-GTPγS的量。
活性在没有配体(最小活性)的情况下或者在EC80浓度的CP55940(最大活性)的情况下测量。这些活性分别设定为0％和100％。在不同新配体浓度下，活性以最大活性的百分数计算并且绘图。数据使用方程式Y＝A+((B-A)/1+((C/x)UD))拟合，并且IC50值以在使用条件下得到最大GTPγS抑制的一半所需的浓度确定。
本发明化合物对CB1受体具有活性(IC50＜1微摩尔)。最优选的化合物具有＜200纳摩尔的IC50。
相信本发明化合物为选择性CB1拮抗剂或反相激动剂。药效、选择性曲线和副作用可能限制迄今已知的具有声称CB1拮抗/反相激动性质的化合物的临床应用。关于这一点，本发明化合物在胃肠和/或心血管功能模型中的临床评价表明，与代表性的参考CB1拮抗剂/反相激动剂相比，本发明化合物提供显著的优点。
与代表性的参考CB1拮抗剂/反相激动剂相比，本发明化合物在药效、选择性曲线、生物利用率、血浆半衰期、血脑渗透性、血浆蛋白结合(例如更高的药物游离组分)或溶解度方面提供另外的优点。
本发明化合物在肥胖症和相关病症治疗中的应用通过在自由择食所致肥胖的小鼠中的体重减轻证明。雌性C57Bl/6J小鼠不限量喂食高热量饮食(软巧克力/可可型糕点、巧克力、脂肪乳酪和牛轧糖)和标准实验室食物8-10周。然后每天一次全身给药测试化合物至少5天，并且每天监测小鼠体重。通过DEXA图像在基线和研究终止时同步评价肥胖症。还进行采血以分析与肥胖症相关的血浆标识物的改变。
本发明实施例
缩写
AcOH     乙酸
DCM      二氯甲烷
DMF      二甲基甲酰胺
DEA      二乙胺
DIEA     N，N-二异丙基乙胺
DMAP     4-二甲基氨基吡啶
EtOAc    乙酸乙酯
Et3N     三乙胺
Ex或EX   实施例
LiHMDS   六甲基二硅氮烷锂
MeOH     甲醇
MeCN     乙腈
rt或RT    室温
TEA       三乙胺
TFA       三氟乙酸
t         三重峰
s         单峰
d         双峰
q         四重峰
quint     五重峰
m         多重峰
br        宽峰
bs        宽单峰
dm        双多重峰
bt        宽三重峰
dd        双二重峰
一般实验步骤
在装有充气助力电喷雾界面的Micromass ZQ单四极或MicromassLCZ单四极质谱仪(LC-MS)上记录质谱。1H NMR的测定分别在300和500MHz的1H频率下操作，在Varian Mercury 300或Varian Inova 500上进行。用CDCl3作为内标物以ppm给出化学位移。除非另有说明，将CDCl3作为NMR的溶剂。在具有质量触发式馏分收集器、装有19×100mm C8柱的Shimadzu QP 8000单四极质谱仪的半制备HPLC(高压液相色谱)上进行纯化。如果没有其它声明，使用的流动相是乙腈和缓冲液(0.1M乙酸铵∶乙腈为95∶5)。为了分离异构体，使用KromasilCN E9344(250×20毫米内径)柱。使用庚烷∶乙酸乙酯∶DEA(95∶5∶0.1)作为流动相(1毫升/分钟)。使用UV-检测器(330纳米)指导馏分的收集。
用于纯度分析的典型HPLC-参数：
HPLC-体系：Agilent 1100
柱：Zorbax Eclipse XDB-C8 150×4.6毫米
分析时间：15分钟
流速：1.5毫升/分钟
流动相：A：水，5％MeOH
B：MeOH
温度：40℃
检波器：Uv 240纳米
实施例
制备盐的一般方法
游离碱(通常15-30毫克)溶于丁酮(通常0.8-2毫升)，并且如果需要的话含有甲醇(通常少于1毫升)。溶液放进超声波浴(DeconFS200b)。加入溶于甲醇(通常0.1-0.2毫升)的酸(1当量HCl或1当量甲磺酸或0.5当量萘-1，5-二磺酸、1当量硫酸或0.5当量硫酸)。滴加庚烷(通常0.5-2毫升)并将所得混合物放置于超声波浴。通过过滤收集形成的固体并且在高真空下干燥。
熔点在Reichert熔点显微镜上确定并且未校正。本领域熟练技术人员将能够理解的是，加热速率可能影响得到的熔点，并且某些盐例如盐酸盐，可以在缓慢加热时分解，因此最终得到的熔点可能为游离碱的熔点或者游离碱和盐酸盐的混合物的熔点。在此情况下，可以使用燃烧分析来证实盐的身份。本领域熟练技术人员将能够理解的是，干燥温度不应该太高，例如不应该高于45℃，否则会发生盐的分解。优选真空干燥。
使用相应的酸如一般方法所述形成以下盐。
实施例1：
1-(4-苄氧基-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺
盐酸盐：熔点195-198℃。
甲磺酸盐：熔点196-198℃。
半-1，5-萘二磺酸盐：熔点219-225℃。
实施例2：
乙磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-苯酯
盐酸盐：熔点94-101℃。
甲磺酸盐：熔点120-125℃。
半-1，5-萘二磺酸盐：熔点218-226℃。
实施例3：
4，4，4-三氟-丁-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-苯酯
盐酸盐：熔点113-118℃。
甲磺酸盐：熔点190-198℃。
半-1，5-萘二磺酸盐：熔点250-253℃。
硫酸氢盐：熔点218-223℃。
实施例4：
吡啶-3-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-苯酯
盐盐：熔点205-209℃。
半-1，5-萘二磺酸盐：熔点167-170℃。
实施例5：
5-氯-噻吩--磺酸4-[2-(2，4--二氯-苯基)-5-甲基-4-(哌啶1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-苯酯
盐酸盐：熔点112-118℃。
甲磺酸盐：熔点113-117℃。
半-1，5-萘二磺酸盐：熔178-182℃。
硫酸氢盐：熔点208-21℃。
实施例6：
3，3-二甲基-丁-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-4-(哌-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-苯酯
盐酸盐：熔点152-156℃。
甲磺酸盐：熔点143-15℃。
半-1，5-萘二磺酸盐：熔点149-158℃。
实施例7：
噻吩-2-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-4-(哌-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-苯酯
盐酸盐：熔点107-112℃。
半-1，5-萘二磺酸盐：熔点172-180℃。
硫酸氢盐：熔点188-193℃。
实施例8：
3，3，3-三氟-丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-4-(哌-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-苯酯
盐酸盐：熔点183-186℃。
硫酸氢盐：熔点107-114℃。
甲磺酸盐：熔点190-194℃。
半-1，5-萘二磺酸盐：熔点253-256℃。
乙磺酸盐：熔点180-187℃
实施例9：
丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-苯酯
盐酸盐：熔点126-133℃。
甲磺酸盐：熔点104-110℃。
半-1，5-萘二磺酸盐：熔点159-163℃。
游离碱的制备
A
步骤1.
N-(4-苄氧基苯基)-2，4-二氯-苄脒
在氮气气氛下将4-苄氧基苯胺盐酸盐(5.0克，21.2毫摩尔)滴加到溴化乙基镁(44.5毫升，THF中1M，44.5毫摩尔)在25毫升无水THF的溶液中。搅拌20分钟后，加入2，4-二氯苄腈(3.65克，21.2毫摩尔)在25毫升THF的溶液。反应混合物在室温下搅拌20小时。小心加入水(50毫升)。用EtOAc(2×100毫升)萃取、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸干，得到7.7克(98％)标题化合物。
步骤2.
1-(4-苄氧基苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
向溶于50毫升THF中的得自步骤1的N-(4-苄氧基苯基)-2，4-二氯-苄脒(6.88克，18.5毫摩尔)中加入碳酸钾(2.56克，18.5毫摩尔)，并将悬浮液搅拌10分钟。在1小时内滴加乙基-3-溴-2-氧代丁酸酯(4.65克，22.2毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌66小时。溶液过滤并蒸干。残余物溶于乙酸并回流1小时。混合物冷却至室温，加入100毫升水，并且产物用EtOAc萃取(2×200毫升)。合并的有机相用饱和碳酸氢钠洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。快速色谱法(硅胶，己烷∶EtOAc70∶30，60∶40)以浅黄色固体得到5.75克(65％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ7.5-7.2(8H，m)，7.1-6.9(4H，m)，5.1(2H，s)，4.5(2H，q)，2.5(3H，s)，1.5(3H，t)，MS m/z 504(M+Na)，985(2M+Na)
步骤3.
1-(4-苄氧基苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸
向得自步骤2的1-(4-苄氧基苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(3.62克，7.5毫摩尔)在60毫升甲醇中的悬浮液加入水(20毫升)中的氢氧化钾(4.05克，72毫摩尔)，并将反应混合物回流2小时。混合物冷却至室温，使用1M HCl酸化至pH约为2，并使用乙酸乙酯(2×200毫升)萃取。合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到3.38克(99％)标题化合物。
步骤4.
1-(4-苄氧基苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1- 基酰胺
向得自步骤3的1-(4-苄氧基苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(3.38克，7.5毫摩尔)在60毫升CH2Cl2中的悬浮液加入3滴DMF，然后加入草酰氯(1.3毫升，14.9毫摩尔)。混合物回流2小时，冷却至室温并蒸干。残余物溶于50毫升CH2Cl2并冷却至0℃。加入三乙胺(2.1毫升，14.9毫摩尔)然后加入1-氨基哌啶(0.9毫升，8.2毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌2小时。加入水(300毫升)，将混合物用CH2Cl2(3×100毫升)萃取、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。快速色谱法(硅胶，己烷∶EtOAc 1∶2，EtOAc)以白色固体得到2.94克(74％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ7.5-7.2(8H，m)，7.1-6.9(4H，m)，5.1(2H，s)，3.0-2.7(4H，m)，2.5(3H，s)，1.9-1.7(4H，m)，1.6-1.4(2H，m)。MS m/z 558(M+Na)。HPLC：96.5％。
B
步骤1.
2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基 酰胺
向得自A，步骤4的1-(4-苄氧基苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺(2.78克，5.2毫摩尔)溶于80毫升CH2Cl2中，并且冷却到0℃。滴加三溴化硼溶液(CH2Cl2中1M，10.4毫升，10.4毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水(200毫升)并将溶液用EtOAc(3×200毫升)萃取。合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。快速色谱法(硅胶，己烷∶EtOAc 1∶3，EtOAc)以白色固体得到1.34克(58％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ8.6(1H，bs)，7.4-7.1(3H，m)，7.0-6.9(4H，m)，3.0-2.8(4H，m)，2.5(3H，s)，1.8-1.6(4H，m)，1.5-1.3(2H，m)。
步骤2
乙磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑 -1-基]-苯酯
将得自B，步骤1的2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺(321毫克，0.72毫摩尔)在10毫升CH2Cl2中的溶液冷却至0℃。加入三乙胺(101微升，0.72毫摩尔)然后加入乙磺酰氯(69微升，0.72毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌整夜。加入水(300毫升)，将混合物用CH2Cl2(3×20毫升)萃取、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。快速色谱法(硅胶，己烷∶EtOAc 1∶3)以白色固体得到230毫克(60％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ7.9(1H，宽的s)，7.4-7.1(7H，m)，3.3(2H，q)，3.0-2.8(4H，m)，2.5(3H，s)，1.9-1.7(4H，m)，1.5(3H，t)，1.5-1.4(2H，m)。MS m/z 560(M+Na)。HPLC：97.0％。
C
丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪 唑-1-基]-苯酯
将得自B，步骤1的2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺(320毫克，0.72毫摩尔)在10毫升CH2Cl2中的溶液冷却至0℃。加入三乙胺(100微升，0.72毫摩尔)然后加入1-丙磺酰氯(81微升，0.72毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌整夜。加入水，将混合物用CH2Cl2(3×20毫升)萃取、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。快速色谱法(硅胶，己烷∶EtOAc 1∶2)以白色固体得到220毫克(56％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ7.9(1H，宽的s)，7.4-7.1(7H，m)，3.3(2H，m)，3.0-2.8(4H，m)，2.5(3H，s)，2.1-1.9(2H，m)，1.9-1.7(4H，m)，1.5-1.4(2H，m)，1.2(3H，t)。MS m/z 574(M+Na)。HPLC：97.0％。
D
丁-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪 唑-1-基]-苯酯
将得自B，步骤1的2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺(320毫克，0.72毫摩尔)在10毫升CH2Cl2中的溶液冷却至0℃。加入三乙胺(100微升，0.72毫摩尔)然后加入1-丁磺酰氯(93微升，0.72毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌整夜。加入水，将混合物用CH2Cl2(3×20毫升)萃取、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。快速色谱法(硅胶，己烷∶EtOAc 1∶2)以白色固体得到230毫克(57％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ7.9(1H，bs)，7.4-7.1(7H，m)，3.3(2H，m)，3.0-2.8(4H，m)，2.5(3H，s)，2.1-1.9(2H，m)，1.9-1.7(4H，m)，1.6-1.4(4H，m)，1.0(3H，t)。MS m/z 588(M+Na)。HPLC：96.0％。
E
2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)-苯基]-1H-咪唑-4- 羧酸哌啶-1-基酰胺
将1-碘-4，4，4-三氟丁烷(376毫克，1.58毫摩尔)滴加到得自B，步骤1的2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺(351毫克，0.79毫摩尔)和K2CO3(218毫克，1.58毫摩尔)在50毫升丙酮中的悬浮液中。反应混合物回流整夜、冷却、过滤并浓缩。快速色谱法(硅胶，己烷∶EtOAc 1∶2)以白色固体得到200毫克(46％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ8.0(1H，宽的s)，7.4-7.2(3H，m)，7.1-7.0(2H，m)，6.9-6.8(2H，m)，4.1-4.0(2H，m)，3.0-2.9(4H，m)，2.5-2.2(5H，m)，2.2-2.0(2H，m)，1.9-1.7(4H，m)，1.6-1.4(2H，m)。MS m/z 578(M+Na)。HPLC：99.4％。
F
3，3，3-三氟丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲 酰基)-咪唑-1-基]-苯酯
将得自B，步骤1的2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺(0.89克，2.00毫摩尔)溶于二氯甲烷(20毫升)，冷却至0℃，并且加入三乙胺(0.35毫升，2.4毫摩尔)然后加入3，3，3-三氟丙磺酰氯(如WO 00/010968中所述丁基同系物所述类似的方法制备)(0.35毫升，2.40毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌整夜。TLC表明存在起始物料，因此加入另一份三乙胺和3，3，3-三氟丙磺酰氯，并将反应混合物另外搅拌2小时。加入水，并将产物用二氯甲烷萃取、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。
快速色谱法(己烷∶EtOAc 1∶3-EtOAc)然后重结晶(己烷∶EtOAc)，以无色固体得到700毫克(59％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：
Figure A20068003395100391
7.40-7.10(8H，m)，3.60-3.43(2H，m)，3.02-2.70(6H，m)，2.50(3H，s)，1.92-1.70(4H，m)，1.57-1.40(2H，m)。MS m/z627(M+Na)。HPLC：97.8％。
实施例G
4，4，4-三氟丁-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲 酰基)-咪唑-1-基]-苯酯
将得自B，步骤1的2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺(0.49克，1.20毫摩尔)溶于二氯甲烷(20毫升)，冷却至0℃，并且加入三乙胺(0.67毫升，4.8毫摩尔)然后加入4，4，4-三氟丁-1-磺酰氯(如WO 00/010968中所述制备)(0.38克，1.80毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌3小时。TLC表明存在起始物料，因此加入另一份三乙胺和4，4，4-三氟丁-1-磺酰氯，并将反应混合物搅拌整夜。加入水，并将产物用二氯甲烷萃取、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。快速色谱法(己烷∶EtOAc 1∶3-EtOAc)然后重结晶(己烷∶EtOAc)，以无色固体得到0.45克(61％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：
Figure A20068003395100392
7.35-7.19(8H，m)，3.40(2H，m)，3.05-2.90(4H，m)，2.78-2.20(7H，s and m)，1.92-1.70(4H，m)，1.57-1.40(2H，m)。MS m/z641(M+Na)。HPLC：98.6％。
H
噻吩-2-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰 基]-1H-咪唑-1-基}苯酯
二氯甲烷(2.5毫升)中的得自B，步骤1的2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-羧酰胺(100毫克，0.22毫摩尔)和三乙胺(0.31毫升，2.25毫摩尔)冷却至-78℃。向反应混合物中小心加入溶于二氯甲烷(2.5毫升)中的2-噻吩磺酰氯(287毫克，1.57毫摩尔)。所得混合物在-78℃搅拌1小时，并且在室温下搅拌整夜。向反应中加入水，相分离并且有机相用水洗涤并干燥。在减压下除去溶剂并且通过制备性HPLC分离，以固体得到标题化合物(110毫克，83％)。
1H NMR(400MHz)δ7.89(s，NH)，7.75-7.74(m，1H)，7.55-7.54(m，1H)，7.35-7.34(m，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.13-7.11(m，1H)，7.07(d，4H)，2.90-2.86(m，4H)，1.80-1.75(m，4H)，1.48-1.42(m，2H)。MS m/z 591(M+H)+。
I
吡啶-3-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰 基]-1H-咪唑-1-基}苯酯
二氯甲烷(5.0毫升)中的得自B，步骤1的2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-羧酰胺(100毫克，0.22毫摩尔)和三乙胺(0.31毫升，2.25毫摩尔)冷却至-78℃。分小部分向反应混合物中加入3-吡啶磺酰氯(144毫克，0.67毫摩尔)。所得混合物在-78℃搅拌1小时，并且在室温下搅拌整夜。向反应中加入水，相分离并且有机相用水洗涤并干燥。在减压下除去溶剂并且通过制备性HPLC分离，以固体得到标题化合物(110毫克，84％)。
1H NMR(400MHz)δ8.96(s，1H)，8.92(s，1H)，8.09-8.06(m，1H)，7.89(s，1H)，7.51-7.49(m，1H)，7.36(d，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.06(s，4H)，2.88-2.84(m，4H)，2.48(s，3H)，1.79-1.74(m，4H)，1.47-1.41(m，2H)。MS m/z 586(M+H)+。
J
5-氯噻吩-2-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰 基]-1H-咪唑-1-基}苯酯
二氯甲烷(2.5毫升)中的得自B，步骤1的2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-羧酰胺(100毫克，0.22毫摩尔)和三乙胺(0.16毫升，1.12毫摩尔)冷却至-78℃。向反应混合物中小心加入二氯甲烷(2.5毫升)中的5-氯噻吩-2-磺酰氯(244毫克，1.12毫摩尔)。所得混合物在-78℃搅拌1小时，并且在室温下搅拌整夜。向反应中加入水，相分离并且有机相用水洗涤并干燥。在减压下除去溶剂并且通过制备性HPLC分离，以固体得到标题化合物(84毫克，60％)。
1H NMR(400MHz)δ7.90(s，NH)，7.34-7.26(m，4H)，7.10(d，4H)，6.96(d，1H)，2.88-2.85(m，4H)，2.49(s，3H)，1.79-1.74(m，4H)，1.47-1.42(m，2H)。MS m/z 625(M+H)+。
K
3-甲基丁-1-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰 基]-1H-咪唑-1-基}苯酯
得自B，步骤1的2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-羧酰胺(50毫克，0.11毫摩尔)溶于二氯甲烷(3.0毫升)，冷却至0℃并向混合物中加入三乙胺(20毫升，0.13毫摩尔)。所得混合物冷却至-78℃并小心加入3-甲基丁-1-磺酰氯(23毫克，0.13毫摩尔)。反应在-78℃搅拌1.5小时。向反应中加入水，产物用二氯甲烷萃取并干燥。在减压下除去溶剂并且通过制备性HPLC分离，以固体得到标题化合物(46毫克，71％)。
1H NMR(400MHz)δ7.86(s，NH)，7.30-7.20(m，5H)，7.12-7.09(m，2H)，3.26-3.22(m，2H)，2.86-2.80(m，4H)，2.46(s，3H)，1.86-1.80(m，3H)，1.77-1.69(m，4H)，1.45-1.37(m，2H)，0.93(d，6H)。MS m/z 579(M+H)+。
L
3，3-二甲基丁-1-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基) 羰基]-1H-咪唑-1-基}苯酯
得自B，步骤1的2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-羧酰胺(50毫克，0.11毫摩尔)溶于二氯甲烷(3.0毫升)，冷却至0℃并向混合物中加入三乙胺(20微升，0.13毫摩尔)。所得混合物冷却至-78℃并小心加入3，3-二甲基丁-1-磺酰氯(25毫克，0.13毫摩尔)。反应在-78℃搅拌2小时。向反应中加入水，产物用二氯甲烷萃取并干燥。在减压下除去溶剂并且通过制备性HPLC分离，以固体得到标题化合物(46毫克，69％)。
1H NMR(400MHz)δ7.85(s，NH)，7.30-7.20(m，5H)，7.13-7.09(m，2H)，3.24-3.18(m，2H)，2.86-2.81(m，4H)，2.46(s，3H)，1.86-1.80(m，2H)，1.76-1.69(m，5H)，1.44-1.37(m，2H)，0.92(s，9H)..MS m/z 593(M+H)+。
M
步骤1：1-[4-(苄氧基)苯基]-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-[5-(三氟甲基) 吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-羧酰胺
2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶(404毫克，2.49毫摩尔)在氩气气氛下溶于二氯甲烷(2.5毫升)并且在5分钟内小心加入三甲基铝(1.25毫升，甲苯中2.0M，2.5毫摩尔)。所得溶液在环境温度下搅拌1.5小时，并因此得到0.66M酰胺化试剂溶液。将3.75毫升(2.5毫摩尔)该储备液加入到如A，步骤2中所述制备的1-[4-(苄氧基)苯基]-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(400毫克，0.83毫摩尔)中，并将反应溶液在45℃搅拌整夜。反应溶液冷却至0℃并使用HCl(水溶液，2M，7.5毫升)淬灭。混合物用二氯甲烷稀释并加入KOH(水溶液，2M)中和。分离有机相并且水相此外用二氯甲烷萃取。收集的有机相用H2O洗涤，然后使用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂并且通过制备性HPLC纯化，以固体得到标题化合物(319毫克，64％)。
1H NMR(400MHz)δ9.89(s，NH)，8.54(s，1H)，8.50(d，1H)，7.92-7.88(m，1H)，7.40-7.33(m，5H)，7.27-7.20(m，3H)，7.03-6.91(m，4H)，5.02(s，2H)，2.50(s，3H)。MS m/z 597(M+H)+。
步骤2：2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟苯基)-5-甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶 -2-基]-1H-咪唑-4-羧酰胺
1-[4-(苄氧基)苯基]-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-羧酰胺(319毫克，0.53毫摩尔)溶于溴化氢(7.5毫升，乙酸中4.1M，30.75毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。乙酸与乙醇一起共蒸发，残余物使用氨中和并溶于甲醇。通过快速色谱法纯化得到标题化合物(266毫克，98％)。
1H NMR(400MHz)δ10.36(s，NH el.OH)，10.09(s，NH el.OH)，8.89(s，1H)，8.69(d，1H)，8.48-8.43(m，1H)，7.87-7.80(m，2H)，7.67(d，1H)，7.41(d，2H)，7.06(d，2H)，2.65(s，3H)。MS m/z 507(M+H)+。
步骤3：3，3，3-三氟丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-({[5-(三氟 甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]苯酯
二氯甲烷(4.0毫升)中的2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟苯基)-5-甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-羧酰胺(136毫克，0.27毫摩尔)和三乙胺(40毫升，0.32毫摩尔)冷却至-78℃。向反应混合物中小心加入3，3，3-三氟丙-1-磺酰氯(63毫克，0.32毫摩尔)。
所得混合物在-78℃搅拌1小时，然后使其达到室温。向反应中加入水并且进行相分离。有机相用NaHCO3、盐水洗涤并使用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂并且通过制备性HPLC分离，以固体得到标题化合物(88毫克，49％)。
1H NMR(400MHz)δ9.87(s，NH)，8.55(s，1H)，8.49(d，1H)，7.93-7.89(m，1H)，7.34-7.18(m，7H)，3.53(m，2H)，2.85-2.73(m，2H)，2.54(s，3H).MS m/z 667(M+H)+。
N
3-甲基丁-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-({[5-(三氟甲基)吡啶 -2-基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]苯酯
二氯甲烷(4.0毫升)中如M，步骤3所述制备的3，3，3-三氟丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]苯酯(139毫克，0.27毫摩尔)和三乙胺(46微升，0.33毫摩尔)被冷却到-78℃。向反应混合物中小心加入3-甲基丁-1-磺酰氯(56毫克，0.33毫摩尔)。所得混合物在-78℃搅拌1小时，然后任其达到室温。向反应中加入水并且进行相分离。有机相用NaHCO3、盐水洗涤并使用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂并且通过制备性HPLC分离，以固体得到标题化合物(81毫克，46％)。
1H NMR(400MHz)δ9.87(s，NH)，8.55(s，1H)，8.49(d，1H)，7.93-7.89(m，1H)，7.34-7.14(m，7H)，3.29-3.24(m，2H)，2.53(s，3H)，1.88-1.81(m，2H)，1.79-1.69(m，1H)，0.95(d，6H).MS m/z 641(M+H)+。

Claims (8)

1.选自处于甲磺酸盐、半-1，5-萘二磺酸盐、半-1，2-乙二磺酸盐、盐酸盐、乙磺酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐的形式的以下化合物：
1-(4-苄氧基苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺；
乙磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]苯酯；
丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]苯酯；
丁-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]苯酯；
2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺；
3，3，3-三氟丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯；
4，4，4-三氟丁-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯；
噻吩-2-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯酯；
吡啶-3-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯酯；
吡啶-3-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯酯；
3-甲基丁-1-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯酯；
3，3-二甲基丁-1-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯酯；
3，3，3-三氟丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]苯酯；和
3-甲基丁-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]苯酯。
2.一种或多种以下化合物：
1-(4-苄氧基苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺盐酸盐；
1-(4-苄氧基苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺甲磺酸盐；
1-(4-苄氧基苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺半-1，5-萘二磺酸盐；
乙磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]苯酯盐酸盐；
乙磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]苯酯甲磺酸盐；
乙磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸盐；
4，4，4-三氟丁-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯盐酸盐；
4，4，4-三氟丁-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯4，4，4-三氟丁-1-磺酸甲磺酸盐；
4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸盐；
4，4，4-三氟丁-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯硫酸氢盐；
吡啶-3-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]苯酯盐酸盐；
吡啶-3-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸盐；
5-氯噻吩-2-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯盐酸盐；
5-氯噻吩-2-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯甲磺酸盐；
5-氯噻吩-2-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸盐；
5-氯噻吩-2-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯硫酸氢盐；
3，3-二甲基丁-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯盐酸盐；
3，3-二甲基丁-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯甲磺酸盐；
3，3-二甲基丁-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸盐；
噻吩-2-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯盐酸盐；
噻吩-2-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸盐；
噻吩-2-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯硫酸氢盐；
3，3，3-三氟丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯盐酸盐；
3，3，3-三氟丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯硫酸氢盐；
3，3，3-三氟丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯甲磺酸盐；
3，3，3-三氟丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸盐；
3，3，3-三氟丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯乙磺酸盐；
丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯盐酸盐；
丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯甲磺酸盐；或
丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸盐。
3.处于甲磺酸盐、半-1，5-萘二磺酸盐、半-1，2-乙二磺酸盐、乙磺酸盐或硝酸盐形式的式I化合物：
Figure A20068003395100051
其中
R1表示a)任选被一个或多个氟取代的C1-10烷氧基，b)式苯基(CH2)pO-的基团，其中p为1、2或3并且苯环任选被1、2或3个Z所表示的基团取代，c)基团R5S(O)2O或R5S(O)2NH，其中R5表示任选被一个或多个氟取代的C1-10烷基，或者R5表示每个任选被1、2或3个Z所表示的基团取代的苯基或杂芳基，或d)式(R6)3Si的基团，其中R6表示可相同或不同的C1-6烷基；
Ra表示卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
m为0、1、2或3；
R2表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、硝基、氰基或卤素，
n为0、1、2或3；
R3表示
a)基团X-Y-NR7R8
其中X为CO或SO2，
Y不存在或者表示任选被C1-3烷基取代的NH；
并且R7和R8独立地表示：
任选被1、2或3个W所表示的基团取代的C1-6烷基；
任选被1、2或3个W所表示的基团取代的C3-15环烷基；
任选被1、2或3个W所表示的基团取代的任选取代的(C3-15环烷基)C1-3亚烷基；
基团-(CH2)r(苯基)s，其中r为0、1、2、3或4，当r为0时s为1其余情况下s为1或2，并且苯基任选独立地被一、二或三个Z所表示的基团取代；
含有一个氮，和氧、硫或另外的氮中任选一个的饱和5-8元杂环基，其中杂环基任选被一个或多个C1-3烷基、羟基或苄基取代；
基团-(CH2)tHet，其中t为0、1、2、3或4，亚烷基链任选被一个或多个C1-3烷基取代，并且Het表示任选被一个、两个或三个选自C1-5烷基、C1-5烷氧基或卤素的基团取代的杂芳基，其中烷基和烷氧基任选独立地被一个或多个氟取代；
或者R7表示H并且R8定义如上；
或者R7和R8与其所连接的氮原子一起表示含有一个氮，和氧、硫和另外的氮中任选一个的饱和或部分不饱和5-8元杂环基；其中杂环基任选被一个或多个C1-3烷基、羟基、氟或苄基取代；
或b)噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噻吩基、呋喃基或噁唑啉基，每个任选被1、2或3个基团Z取代；
R4表示H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或最多含有六个碳原子的C1-6烷氧基C1-6亚烷基，每个所述基团任选被一个或多个氟或氰基取代；
Z表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲基硫基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基磺酰基、硝基、氨基、单或二C1-3烷基氨基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或二C1-3烷基氨基甲酰基和乙酰基；并且
W表示羟基、氟、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氨基、单或二C1-3烷基氨基，或选自吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基的杂环胺，其中杂环胺任选被C1-3烷基或羟基取代；
条件是当n为1时则苯环2位或4位上的R2不是甲氧基，并且进一步的条件是R1不是甲磺酰氨基、甲氧基或CF3O-。
4.权利要求1-3中任意一项所述化合物，其用作药物。
5.药物制剂，含有权利要求1-3中任意一项所述的化合物和药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。
6.权利要求1-3中任意一项所述的化合物在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的应用：肥胖症，精神病症例如精神病、精神***症和双相性精神障碍，焦虑症，焦虑-抑郁病症，抑郁症，认知疾病，记忆疾病，强迫性神经失调，食欲缺乏，食欲过盛，注意力疾病，癫痫症和相关疾病，神经障碍，帕金森氏症，亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默氏病，免疫、心血管、生殖和内分泌疾病，感染性休克，与呼吸和胃肠***有关的疾病，以及延长的滥用、成瘾和/或复发适应症。
7.一种治疗以下疾病的方法，包括向需要这种治疗的患者给药药理学有效量的权利要求1-3中任意一项所述的化合物：肥胖症，精神病症，精神病，精神***症和双相性精神障碍，焦虑症，焦虑-抑郁病症，抑郁症，认知疾病，记忆疾病，强迫性神经失调，食欲缺乏，食欲过盛，注意力疾病，癫痫症和相关疾病，神经障碍，帕金森氏症，亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默氏病，免疫、心血管、生殖和内分泌疾病，感染性休克，与呼吸和胃肠***有关的疾病、以及延长的滥用、成瘾和/或复发适应症。
8.权利要求1-3中任意一项所述的化合物，用于治疗肥胖症。
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