BRPI0821752B1 - Process for preparing 22-fluoracyl-3-amino acrylic acid derivatives - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA PREPARAR DERIVADOS DE ÁCIDO 2-FLUORACIL-3-AMINO-ACRÍLICO". A presente invenção refere-se a um processo para preparar derivados de ácido 2-fluoracil-3-amino-acrílico através da reação de ácidos carboxílicos fluorados com derivados de ácido dialquilaminoacrílico e halogenetos de ácidos.
Derivados de ácido 2-fluoracil-3-amino-acrílico, tais como, por exemplo, éster de ácido 2-fluormetil-3-aminoacrílico e éster de ácido 2- difluormetil-3-aminoacrílico são valiosos produtos intermediários para a preparação de pirazóis substituídos, que podem ser usados como fungicidas. Já se sabe, que se obtêm ésteres de ácido aminoacrílico tri-halogenoacilados, quando as cloracroleínas correspondentes são reagidas com uma amina substituída (compare Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8751-8754). Contudo, nesse processo é desvantajoso, que a preparação das cloracroleínas usadas como compostos de partida é complicada e são caras demais para uma aplicação técnica.
Sabe-se da EP-A-1.000.926, que se obtêm tri-halogenoacil-aminopropenoatos, reagindo-se tri-halogenoacetoacetatos com acetais de dialquilformamida. Aqui é desvantajoso, que os compostos desaci-lados ocorrem como subprodutos e precisam ser separados do produto desejado. A WO-A-03/051820 publica, que é possível obter derivados de ácido 2-per-halogenoacil-3-amino-acrílico, reagindo éster de ácido 3- aminoacrílico com anidridos de ácido per-halogenoalquilcarboxílico. Aqui é desvantajoso, que para a preparação dos derivados fluorados são necessários cloretos de ácidos ou anidridos com baixo ponto de ebulição e caros. Ao usar, por exemplo, anidrido de ácido trifluoracético, perde-se um equivalente do valioso elemento de composição fluorado. A WO-A-05/042468 ensina um processo para preparar ésteres de ácidos 2-di-halogenoacil-3-amino-acrílico no qual são aplicados halogenetos de ácidos. Esses cloretos de ácidos são preparados a partir dos ácidos com altos custos. Além disso, sua aplicação é complicada devido aos baixos pontos de ebulição. O objetivo foi resolvido de acordo com a presente invenção, através de um processo para preparar derivados de ácido 2-fluoracil-3-amino-acrílico da fórmula geral (I) na qual R1 e R2 independentes uns dos outros, são selecionados de grupos Cm2-alquila, C3-8-cicloalquila, C2-i2-alquenila, C2-i2-alquinila, Ce-s-arila, C7-19-arilalquila ou C7-ig-alquilarila, que em cada caso podem ser substituídos com um ou mais grupos, que são selecionados do grupo consistindo em -R', -X, -OR\ -SR', -NR'2i -SíR'3, -COOR', -(C=0)R', -CN e -CONR2\ em que R' é hidrogênio ou um grupo Ci-12-alquila; R1 e R2 juntos com 0 átomo de nitrogênio, ao qual estão ligados, podem formar um anel com 5 a 6 membros, que pode conter eventualmente um ou dois outros heteroátomos, selecionados de O, S e um grupo SO2 e que pode ser substituído com um ou mais grupos, que são selecionados do grupo consistindo em -R\ -X, -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C=0)R\ -CN e -CONR2', em que R' é hidrogênio ou um grupo Ci-12-alquila; Y é selecionado de (C=0)0R3, CN e (C=0)NR4R5, em que R3, R4 e R5 independentes uns dos outros, são selecionados de grupos Ci-12-alquila, C3.8-cicloalquila, C2-i2-alquenila, C2-i2-alquinila, C6.8-arila, CMg-arilalquila ou C7-i9-alquilarila, que em cada caso podem ser substituídos com um ou mais grupos, que são selecionados do grupo consistindo em -R', -X, -OR', -SR', -NR'2l -SíR'3i -COOR', -(C=0)R\ -CN e -CONR2\ em que R' é hidrogênio ou um grupo C^-alquila; e X1 e X2 independentes uns dos outros, representam flúor, cloro, bromo, hidrogênio, grupos Ci-12-alquila, C3-8-cicloalquila, C2-i2-alquenila, C2-i2-alquinila, C6-8-arila, C7.19-arilalquila ou C7-i9-alquilarila, que em cada caso podem ser substituídos com um ou mais grupos, que são selecionados do grupo consistindo em -R’, -X, -OR’, -SR’, -NR’2l -SiR'3, -COOR’, -(C=0)R', -CN e -CONR2', em que R' é hidrogênio ou um grupo Ci-i2-alquila; caracterizado pelo fato de que ácidos carboxílicos fluorados da fórmula (II) na qual X1 e X2 têm os significados mencionados acima, são reagidos com derivados de ácido 3-amino-acrílico da fórmula (III) na qual R1, R2 e Y têm os significados mencionados acima e em presença de uma base, com um halogeneto de ácido da fórmula (IV) na qual R9 é selecionado de grupos C^-alquila, C3_8-cicloalquila, C2.i2-alquenila, C2-i2-alquinila, Ce-e-arila, C7-i9-arilalquila ou C7-i9-alquilarila, que em cada caso podem ser substituídos com um ou mais grupos, que são selecionados do grupo consistindo em -R', -X, -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C=0)R\ -CN e -CONR2', em que R' é hidrogênio ou um grupo Ci-i2-alquila;
Hal representa halogênio.
Surpreendentemente, os derivados de ácido 2-fluoracil-3-amino-acrílico da fórmula (I) podem ser preparados nas condições de acordo com a invenção, com bons rendimentos em alta pureza, com o que o processo de acordo com a invenção, não apresenta as desvantagens descritas no contexto com o estado da técnica. O processo de acordo com a invenção, pode ser ilustrado com base no seguinte esquema: Esauema (I) Definições gerais No contexto com a presente invenção, o termo halogênios (X), a não ser que seja definido de outro modo, compreende aqueles elementos, que são selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo, em que flúor, cloro e bromo são preferivelmente usados e flúor e cloro são usados de modo particularmente preferido.
Grupos eventualmente substituídos podem ser substituídos uma ou mais vezes, sendo que nas substituições múltiplas, os substituintes podem ser iguais ou diferentes.
Grupos alquila substituídos com um ou mais átomos de halogênio (-X) são selecionados, por exemplo, de trifluormetila (CF3), difluormetila (CHF2), CF3CH2, CICH2, CF3CCI2.
No contexto com a presente invenção, a não ser que sejam definidos de outro modo, os grupos alquila são grupos de hidrocarbonetos lineares ou ramificados, que opcionalmente podem apresentar um, dois ou mais heteroátomos, que são selecionados de O, N, P e S. Além disso, os grupos alquila de acordo com a invenção, podem ser opcionalmente substituídos por outros grupos, que são selecionados de -R', halogênio (-X), grupos alcóxi (-OR'), tioéter ou mercapto (-SR'), amino (-NR'2), silila (-SiR'3), carboxila (-COOR'), ciano (-CN), acila (-(C=0)R') e amida (-CONR2), em que R' é hidrogênio ou um grupo Ci_12-alquila, preferivelmente um grupo C2.io- alquila, de modo particularmente preferido, um grupo C3.8-alquila, que pode apresentar um ou mais heteroátomos selecionados de N, O, Pe S.
No contexto com a presente invenção, a não ser que sejam definidos de outro modo, os grupos cicloalquila são grupos de hidrocarbonetos monocíclicos, saturados com 3 a 8 membros de átomos de carbono, que opcionalmente podem apresentar um, dois ou mais heteroátomos, que são selecionados de O, N, P e S. Além disso, os grupos cicloalquila de acordo com a invenção, podem ser opcionalmente substituídos por outros grupos, que são selecionados de -R', halogênio (-X), grupos alcóxi (-OR'), tioéter ou mercapto (-SR'), amino (-NR'2), silila (-SiR'3), carboxila (-COOR'), ciano (-CN), acila (-(C=0)R') e amida (-CONR21), em que R' é hidrogênio ou um grupo Ci-12-alquila, preferivelmente um grupo C2-10-alquila, de modo particularmente preferido, um grupo C3-8-alquila, que pode apresentar um ou mais heteroátomos selecionados de N, O, P e S.
Individualmente, essa definição compreende, por exemplo, os significados ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila. A definição Ci-Ci2-alquila compreende o maior âmbito aqui definido para um grupo alquila. Individualmente, essa definição compreende, por exemplo, os significados metila, etila, n-, iso-propila, n-, iso-, sec- e t-butila, n-pentila, n-hexila, 1,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, n-heptila, n-nonila, n-decila, n-undecila, n-dodecila.
No contexto com a presente invenção, a não ser que sejam definidos de outro modo, os grupos alquenila são grupos de hidrocarbonetos lineares ou ramificados, que contêm pelo menos uma insaturação simples (ligação dupla) e opcionalmente podem apresentar uma, duas ou mais insaturações simples ou duplas ou um, dois ou mais heteroátomos, que são selecionados de O, N, P e S. Além disso, os grupos alquenila de acordo com a invenção, podem ser opcionalmente substituídos por outros grupos, que são selecionados de -R', halogênio (-X), grupos alcóxi (-OR'), tioéter ou mercapto (-SR'), amino (-NR2), silila (-SiR'3), carboxila (-COOR'), ciano (-CN), acila (-(C=0)R') e amida (-CONR2'), em que R' é hidrogênio ou um grupo Ci.12-alquila, preferivelmente um grupo C2-io-alquila, de modo particularmente preferido, um grupo C3-8-alquila, que pode apresentar um ou mais heteroátomos selecionados de N, O, P e S. A definição C2-Ci2-alquenila compreende o maior âmbito aqui definido para um grupo alquenila. Individualmente, essa definição compreende, por exemplo, os significados de vinila; alila (2-propenila), isopropenila (1-metiletenila); but-1-enila (crotila), but-2-enila, but-3-enila; hex- 1- enila, hex-2-enila, hex-3-enila, hex-4-enila, hex-5-enila; hept-1-enila, hept- 2- enila, hept-3-enila, hept-4-enila, hept-5-enila, hept-6-enila; oct-1-enila, oct-2-enila, oct-3-enila, oct-4-enila, oct-5-enila, oct-6-enila, oct-7-enila; non-1-enila, non-2-enila, non-3-enila, non-4-enila, non-5-enila, non-6-enila, non-7-enila, non-8-enila; dec-1-enila, dec-2-enila, dec-3-enila, dec-4-enila, dec-5-enila, dec-6-enila, dec-7-enila, dec-8-enila, dec-9-enila; undec-1-enila, undec-2-enila, undec-3-enila, undec-4-enila, undec-5-enila, undec-6-enila, undec-7-enila, undec-8-enila, undec-9-enila, undec-10-enila; dodec-1-enila, dodec-2-enila, dodec-3-enila, dodec-4-enila, dodec-5-enila, dodec-6-enila, dodec-7-enila, dodec-8-enila, dodec-9-enila, dodec-10-enila, dodec-11-enila; buta-1,3-dienila, penta-1,3-dienila.
No contexto com a presente invenção, a não ser que sejam definidos de outro modo, os grupos cicloalquenila são grupos de hidrocarbonetos monocíclicos, não-aromáticos com 3 a 8 membros de átomos de carbono com pelo menos uma ligação dupla, que opcionalmente podem apresentar um, dois ou mais heteroátomos, que são selecionados de O, N, P e S. Além disso, os grupos cicloalquenila de acordo com a invenção, podem ser opcionalmente substituídos por outros grupos, que são selecionados de -R', halogênio (-X), grupos alcóxi (-OR'), tioéter ou mercapto (-SR'), amino (-NR'2), silila (-SiR'3), carboxila (-COOR'), ciano (-CN), acila (-(C=0)R') e amida (-CONR2'), em que R' é hidrogênio ou um grupo Cm2-alquila, preferivelmente um grupo C2.i0-alquila, de modo particularmente preferido, um grupo C^-alquila, que pode apresentar um ou mais heteroátomos selecionados de N, O, P e S.
Individualmente, essa definição compreende, por exemplo, os significados ciclopenten-1-ila, ciclo-hexen-1-ila, ciclohepta-1,3-dien-1-ila.
No contexto com a presente invenção, a não ser que sejam definidos de outro modo, os grupos alquinila são grupos de hidrocarbonetos lineares, ramificados ou cíclicos, que contêm pelo menos uma insaturação dupla (ligação tripla) e opcionalmente podem apresentar uma, duas ou mais insaturações simples ou duplas ou um, dois ou mais heteroátomos, que são selecionados de O, N, P e S. Além disso, os grupos alquinila de acordo com a invenção, podem ser opcionalmente substituídos por outros grupos, que são selecionados de -R', halogênio (-X), grupos alcóxi (-OR'), tioéter ou mercapto (-SR'), amino (-NR'2), silila (-SiR'3), carboxila (-COOR'), ciano (-CN), acila (-(C=0)R') e amida (-CONR2'), em que R' é hidrogênio ou um grupo Ci-i2-alquila, preferivelmente um grupo C^o-alquila, de modo particularmente preferido, um grupo C3-8-alquila, que pode apresentar um ou mais heteroátomos selecionados de N, O, P e S. A definição C2-C12-alquinila compreende o maior âmbito aqui definido para um grupo alquinila. Individualmente, essa definição compreende, por exemplo, os significados etinila (acetilenila); prop-1-inila e prop-2-inila.
No contexto com a presente invenção, a não ser que sejam definidos de outro modo, os grupos arila são grupos de hidrocarbonetos aromáticos, que podem apresentar um, dois ou mais heteroátomos, que são selecionados de O, N, P e S e opcionalmente podem ser substituídos por outros grupos, que são selecionados de -R', halogênio (-X), grupos alcóxi (-OR'), tioéter ou mercapto (-SR'), amino (-NR'2), silila (-SiR'3), carboxila (-COOR'), ciano (-CN), acila (-(C=0)R') e amida (-CONR2'), em que R' é hidrogênio ou um grupo Ci-i2-alquila, preferivelmente um grupo C2-io-alquila, de modo particularmente preferido, um grupo C3.8-alquila, que pode apresentar um ou mais heteroátomos selecionados de N, O, P e S. A definição Cs-is-arila compreende o maior âmbito aqui definido para um grupo arila com 5 a 18 átomos estruturais, em que os átomos de carbono podem ser trocados por heteroátomos. Individualmente, essa definição compreende, por exemplo, os significados ciclopentadienila, fenila, cicloheptatrienila, ciclo-octatetraenila, naftila e antracenila; 2-furila, 3-furila, 2-tienila, 3-tienila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxa-zolila, 3-isotiazolila, 4-isotiazolila, 5-isotiazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila, 5-pirazolila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 1,2,4-oxadiazol-3-ila, 1,2,4-oxadiazol-5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3-ila, 1,2,4-tiadiazol-5-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, 1,3,4-oxa-diazol-2-ila, 1,3,4-tiadiazol-2-ila e 1,3,4-triazol-2-ila; 1-pirrolila, 1-pirazolila, 1.2.4- triazol-l-ila, 1-imidazolila, 1,2,3-triazol-l-ila, 1,3,4-triazoM-ila; 3-pirida-zinila, 4-piridazinila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 2-pirazinila, 1.3.5- triazin-2-ila e 1,2,4-triazin-3-ila.
No contexto com a presente invenção, a não ser que sejam definidos de outro modo, os grupos arilalquila (grupos aralquila) são grupos alquila substituídos por grupos arila, que podem apresentar uma cadeia alquileno e que na estrutura arila ou na cadeia alquileno podem ser substituídos por um ou mais heteroátomos, que são selecionados de O, N, P e S e opcionalmente por outros grupos, que são selecionados de -R', halogênio (-X), grupos alcóxi (-OR'), tioéter ou mercapto (-SR'), amino (-NR'2), silila (-SiR'3), carboxila (-COOR1), ciano (-CN), acila (-(C=0)R') e amida (-CONR2'), em que R' é hidrogênio ou um grupo Ci-12-alquila, preferivelmente um grupo C2.10-alquila, de modo particularmente preferido, um grupo C3-e-alquila, que pode apresentar um ou mais heteroátomos selecionados de N, O, P e S. A definição grupo C7-i9-aralquila compreende o maior âmbito aqui definido para um grupo arilalquila com um total de 7 a 19 átomos na estrutura e cadeia alquileno. Individualmente, essa definição compreende, por exemplo, os significados benzila e feniletila.
No contexto com a presente invenção, a não ser que sejam definidos de outro modo, os grupos alquilarila (grupos alcarila), são grupos arila substituídos por grupos alquila, que podem apresentar uma cadeia C1-8-alquileno e na estrutura arila ou na cadeia alquileno podem ser substituídos por um ou mais heteroátomos, que são selecionados de O, N, P e S e opcionalmente por outros grupos, que são selecionados de -R', halogênio (-X), grupos alcóxi (-OR'), tioéter ou mercapto (-SR'), amino (-NR'2), silila (-SiR'3), carboxila (-COOR'), ciano (-CN), acila (-(C=0)R') e amida (-CONR21). em que R' é hidrogênio ou um grupo Ci.i2-alquila, preferivelmente um grupo C2-io-alquila, de modo particularmente preferido, um grupo Cs-e-alquila, que pode apresentar um ou mais heteroátomos selecionados de N, O, P e S. A definição C7.ig-alquilarila compreende o maior âmbito aqui definido para um grupo alquilarila com um total de 7 a 19 átomos na estrutura e cadeia alquileno. Individualmente, essa definição compreende, por exemplo, os significados tolila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetilfenila.
Os grupos alquila, alquenila, alquinila, arila, alcarila e aralquila podem apresentar, além disso, um ou mais heteroátomos, que - a não ser que sejam definidos de outro modo - são selecionados de N, O, P e S. Com isso, os heteroátomos substituem os átomos de carbono enumerados.
Os compostos de acordo com a invenção, podem estar eventualmente presentes como misturas de diversas formas isoméricas possíveis, especialmente de estereoisômeros, tais como, por exemplo, isômeros E e Z, treo e eritro, bem como isômeros ópticos, mas eventualmente também de tautômeros. São publicados e reivindicados tanto os isômeros E, como também os Z, como também os isômeros treo e eritro, bem como os ópticos, misturas desejadas desses isômeros, bem como as formas tautoméricas possíveis.
Derivados de ácido dialquilaminoacrílico (III) Os derivados de ácido dialquilaminoacrílico usados como materiais de partida na execução do processo de acordo com a invenção, são geralmente definidos pela fórmula (III) Nessa fórmula R1 e R2 independentes uns dos outros, podem ser selecionados de grupos Ci-12-alquila, C3^-cicloalquila, C2-i2-alquenila, C2-i2-alquinila, C6-8-arila, C7-19-arilalquila ou C7-ig-alquilarila, que em cada caso podem ser substituídos com um ou mais grupos, que são selecionados do grupo consistindo em -R\ -X, -OR\ -SR', -NR’2, -SíR'3, -COOR', -(C=0)R\ -CN e -CONR2', em que R' é hidrogênio ou um grupo Ci-12-alquila; R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio, ao qual estão ligados, podem formar um anel com 5 a 6 membros, que pode conter eventualmente um ou dois outros heteroátomos, selecionados de O, S e um grupo S02, Y pode ser selecionado de (C=0)0R3, CN e (C=0)NR4R5, em que R3, R4 e R5 independentes uns dos outros, são selecionados de grupos Ci_i2-alquila, C^-cicloalquila, C2-i2-alquenila, C2-i2-alquinila, C6-8-arila, C7-i9-arilalquila ou C7-i9-alquilarila, que em cada caso podem ser substituídos com um ou mais grupos, que são selecionados do grupo consistindo em -R', -X, -OR', -SR', -NR'2) -SíR'3i -COOR', -(C=0)R', -CN e -CONR2', em que R' é hidrogênio ou um grupo Ci-12-alquila.
Preferivelmente, R1 e R2 independentes uns dos outros, podem ser selecionados de metila, etila, n-propila ou iso-propila, R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio, ao qual estão ligados, podem formar um anel piperidinila, pirrolidinila ou morfolidinila, Y pode ser selecionado de (C=0)0R3, em que R3 é selecionado de metila, etila, n-propila ou iso-propila.
De modo particularmente preferido, R1 e R2 podem ser metila e Y pode ser -(C=0)0C2H5.
Exemplos de ésteres de ácidos dialquilaminoacrílicos adequados de acordo com a invenção, são éster metílico de ácido 3-(N,N-dimetilamino)-acrílico, éster etílico de ácido 3-(N,N-dimetilamino)-acrílico, éster etílico de ácido 3-(N,N-dietilamino)-acrílico, nitrila de ácido 3-(N,N-dimetilamino)-acrílico, dimetilamida de ácido 3-(N,N-dimetilamino)-acrílico e dietilamida de ácido 3-(N,N-dimetilamino)-acrílico, sendo que o éster etílico de ácido 3-(N,N-dietilamino)-acrílico é particularmente preferido.
Processos para a preparação de ésteres etílicos de ácidos dialquilaminoacrílicos são descritos no estado da técnica, por exemplo, na EP-A-0.608.725.
Processos para a preparação de nitrilas de dialquilaminoacrila são descritas no estado da técnica, por exemplo, por Rene ET al em Synthesis (1986), (5), 419-420.
Os derivados de ácido dialquilaminoacrílico podem, caso necessário, por exemplo, ser purificados por destilação. Em geral, contudo, isso não é necessário no contexto com a reação de acordo com a invenção. A proporção molar de derivados de ácido dialquilaminoacrílico para ácido carboxílico fluorado usado pode importar, por exemplo, em 0,5 a 3, preferivelmente 0,8 a 2, de modo particularmente preferido, 1,0 a 1,5. Ácidos carboxílicos fluorados (II) Os ácidos carboxílicos fluorados usados de acordo com a presente invenção, são compostos da fórmula geral (II) na qual X1 e X2 independentes uns dos outros, representam flúor, cloro, bromo, hidrogênio, radicais Ci-i2-alquila, radicais Ci-12-haloalquila, radicais C5-18-arila, C7-i9-alquilarila ou C7-ig-arilalquila, preferivelmente representam hidrogênio, flúor e cloro, radicais C2-8-alquila, radicais C2-8-haloalquila, de modo particularmente preferido, representam flúor, cloro, hidrogênio, radicais C3-6-alquila, CF3 e CF2H.
Exemplos de ácidos carboxílicos fluorados adequados de acordo com a invenção, são ácido trifluoracético, ácido difluoracético, ácido difluorcloroacético, ácido clorofluoracético, ácido 2,3,3,3-tetrafluorpropiônico, ácido 2,2,3,3-tetrafluorpropiônico, ácido 2,2-difluorpropiônico, ácido pentafluorpropiônico, ácido 2,3,3,4,4,4-hexafluorbutanocarboxílico.
Haloqenetos de ácidos (IV) Os ácidos carboxílicos fiuorados descritos acima são reagidos com o derivado de ácido dialquilaminoacrílico mediante adição de um halogeneto de ácido da fórmula (IV).
Na fórmula (IV), R9 é selecionado de radicais Ci_i2-alquila, radicais C5.i8-arila, Cy.^-alquilarila ou C7-i9-arilalquila ou radicais heteroarila, preferivelmente de radicais C2-8-alquila, de modo particularmente preferido, de radicais C^-alquila e Hal é selecionado de flúor, cloro, bromo e iodo, preferivelmente de cloro e bromo, de modo particularmente preferido, de cloro.
Exemplos de halogenetos de ácidos adequados de acordo com a invenção, são cloreto de ácido acético cloreto de ácido piválico, cloreto de isovaleroíla e cloreto de benzoíla. A proporção molar de halogenetos de ácidos da fórmula (IV) para ácido carboxílico fluorado aplicado da fórmula (II) pode importar, por exemplo, em 0,5 a 5, preferivelmente 1 a 3, de modo particularmente preferido, 2 a 2,5.
Bases O processo de acordo com a invenção, é efetuado em presença de uma base. Como gases são adequadas, por exemplo, bases terciárias de nitrogênio, tais como, por exemplo, aminas terciárias, piridinas não substituídas ou substituídas e quinolinas não substituídas ou substituídas; hidróxidos de metais alcalinos ou alcalinoterrosos, bicarbonatos ou carbonatos e outras bases inorgânicas aquosas. Preferivelmente, aplicam-se aminas terciárias, piridinas não substituídas ou substituídas, quinolinas não substituídas ou substituídas ou imidazóis não substituídos ou substituídos e aquelas da fórmula geral (V), na qual R10, R11 e R12 independentes uns dos outros, podem representar C1-12-alquila, C6-i8-arila, C7-i9-alquilarila ou CT^g-arilalquila ou em cada caso dois radicais juntos também podem ser parte de um radical N-heterocíclico com 5 a 8 membros ou todos os três radicais juntos podem ser parte de um radical N-heterobicíclico ou N-tricíclico com 5 a 9 átomos de anel por ciclo, que eventualmente também podem conter outros heteroátomos, tal como, por exemplo, oxigênio.
Exemplos preferidos de bases da fórmula geral (V) são trietil-amina, trimetilamina, di-isopropiletilamina, tri-n-propilamina, tri-n-butilamina, tri-n-hexilamina, triciclo-hexilamina, N-metilciclo-hexilamina, N-metilpirro-lidina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, Ν,Ν-dimetilanilina, N-metilmorfolina, piridina, 2-, 3-, 4-picolina, 2-metil-5-etilpiridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, 4-dimetilaminopiridina, quinolina, metilimidazol, etilimidazol, butilimidazol, quinaldina, Ν,Ν,Ν,Ν-tetrametiletilenodiamina, N,N-dimetil-1,4-diazaciclo-hexano, N,N-dietil-1,4-diazaciclo-hexano, 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno, diazabiciclo-octano (DABCO), diazabiciclononano (DBN) e diazabiciclo-undecano (DBU). Além disso, aplicam-se preferivelmente hidróxidos, carbonatos ou bicarbonatos de metais alcalinoterrosos ou alcalinos, tais como, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de cálcio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio. A base inorgânica pode ser eventualmente aplicada como solução aquosa em concentrações entre 10 e 40%.
De modo particularmente preferido, são usados a trietilamina, tributilamina, metilimidazol, butilimidazol, piridina, 2-, 3-, 4-picolina, 2-metil-5-etil-piridina, 2,6-lutidina, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. A proporção molar de base para ácido carboxílico fluorado aplicado pode importar, por exemplo, em 0,5 a 10, preferivelmente 1 a 8, de modo particularmente preferido, 1,5 a 6. A aplicação de maiores quantidades de base não é crítica, mas antieconômica.
Para realizar o processo de acordo com a invenção, trabalha-se, por exemplo, a temperaturas de -30 até 130°C, preferivelmente entre 10 e 60°C. O processo de acordo com a invenção, é geralmente efetuado sob pressão normal. Contudo, é possível, trabalhar sob pressão elevada ou no vácuo.
Solventes A reação pode ser efetuada em substância ou em um solvente. Preferivelmente, a reação é efetuada em um solvente. Solventes adequados são selecionados, por exemplo, do grupo que consiste em hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos, tais como, por exemplo, n-hexano, benzeno, tolueno e xileno, que podem ser substituídos por átomos de flúor e cloro, tais como, por exemplo, cloreto de metileno, diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono, fluorbenzeno, clorobenzeno ou diclorobenzeno; éteres, tais como, por exemplo, éter dietílico, éter difenílico, éter metil-terc-butílico, éter isopropiletílico, dioxano, diglima, dimetilglicol ou THF; nitrilas, tais como metilnitrila, butilnitrila ou fenilnitrila; DMF, Ν,Ν-dimetilacetamida, sendo que o tolueno é preferido.
Em uma forma de concretização preferida do processo de acordo com a invenção, a base com o ácido carboxílico fluorado é previamente introduzida em um solvente ou na substância, em seguida, o derivado de ácido dialquilaminoacrílico é acrescentado e adicionado ao cloreto de ácido carboxílico. A base com o cloreto de ácido carboxílico também pode ser previamente introduzida em um solvente ou em substância, em seguida, acrescentado o derivado de ácido dialquilaminocarboxílico e adicionada ao ácido carboxílico fluorado.
Em uma outra forma de concretização de acordo com a invenção, a base com o ácido carboxílico é previamente introduzida em um solvente ou em substância, em seguida, é acrescentado o cloreto de ácido carboxílico e adicionada ao derivado de ácido dialquilaminoacrílico.
Alternativamente, a base também pode substituir o solvente. Isso é especialmente preferível, quando também o sal da base aplicada é líquido nas condições de reação predominantes.
Para a elaboração, é possível proceder, por exemplo, de forma tal, que os sais precipitados são eventualmente separados, por exemplo, através de filtração, centrifugação ou sedimentação e decantação e a solução de reação obtida dessa maneira ou é diretamente reagida a seguir ou é concentrada para a obtenção dos derivados de ácido 2-fluoracil-3-amino-acrílico, preferivelmente até a secura. Eventualmente os derivados de ácido 2-fluoracil-3-amino-acrílico obtidos também podem ser purificados por destilação. Um outro método de elaboração pode ser efetuada através da adição de água à mistura de reação e subsequente separação de fases. O processo para preparar derivados de ácido 2-fluoracil-3-amino-acrílico de acordo com a invenção, é descrito nos seguintes exemplos, os quais ilustram mais a descrição acima. Contudo, os exemplos não devem ser interpretados de maneira restritiva.
Exemplos de preparação Exemplo 1 A uma solução de 32,7 g de trietilamina em 60 ml de tolueno, acrescentam-se à temperatura ambiente inicialmente 11,6 g de ácido difluoracético e, em seguida, 14,35 g de éster etílico de ácido dimetilaminoacrílico. A essa solução acrescentam-se por dosagem 28 g de cloreto de trimetilacetila e agita-se à temperatura ambiente por 8 horas. A mistura de reação é vertida sobre 30 ml de água, a fase orgânica é separada, a fase orgânica é lavada com 20 ml de água, as fases aquosas combinadas são novamente extraídas com 10 ml de tolueno. As fases orgânicas combinadas são concentradas no vácuo. Obtêm-se 21 g (94% da teoria) de éster etílico de ácido 2-(difluoracetil)-3-(dimetilamino)-acrílico. Exemplo 2 A uma solução de 17,8 g de trietilamina em 50 ml de tolueno acrescentam-se à temperatura ambiente inicialmente 5,7 g de ácido trifluoracético e, em seguida, 7,23 g de éster etílico de ácido dimetilaminoacrílico. A essa solução acrescentam-se por dosagem 14 g de cloreto de trimetilacetila e agita-se à temperatura ambiente por 6 horas. A mistura de reação é vertida sobre 20 ml de água, a fase orgânica é separada, a fase orgânica é lavada com 20 ml de água, as fases aquosas combinadas são novamente extraídas com 10 ml de tolueno. As fases orgânicas combinadas são concentradas no vácuo. Obtêm-se 10,7 g (90% da teoria) de éster etílico de ácido 2-(trifluoracetil)-3-(dimetilamino)-acrílico.
Exemplo 3 A uma solução de 17,8 g de trietilamina em 50 ml de tolueno acrescentam-se à temperatura ambiente inicialmente 4,8 g de ácido difluora-cético e, em seguida, 7,23 g de éster etílico de ácido dimetilaminoacrílico. A essa solução acrescentam-se por dosagem 16,3 g de cloreto de benzoíla e agita-se à temperatura ambiente por 6 horas. A mistura de reação é filtrada, vertida sobre 30 ml de água, a fase orgânica é separada, a fase orgânica é lavada com 20 ml de água, as fases aquosas combinadas são novamente extraídas com 10 ml de tolueno. As fases orgânicas combinadas são concentradas no vácuo. Obtêm-se o éster etílico de ácido 2-(difluora-cetil)-3-(dimetilamino)-acrílico em rendimento de 81%.
Exemplo 4 A uma solução de 298 g de 1-metil-1H-imidazol em 560 ml de tolueno, acrescentam-se à temperatura ambiente (RT) inicialmente 97 g de ácido difluoracético e, em seguida, 144 g de éster etílico de ácido dimetilaminoacrílico. A essa solução acrescentam-se por dosagem 304 g de cloreto de trimetilacetila e agita-se à temperatura ambiente por duas horas. Após a conclusão da reação, as fases são separadas, a fase inferior é extraída uma vez com 50 ml de tolueno e as fases orgânicas combinadas são concentradas no vácuo. Obtém-se o éster etílico de ácido 2-(difluoracetil)-3-(dimetilamino)-acrílico em um rendimento de 91%.
REIVINDICAÇÕES
Claims (10)
1. Processo para preparar derivados de ácido 2-fluoracil-3-amino-acrílico da fórmula geral (I) na qual R1 e R2 são, independentemente uns dos outros, selecionados dentre grupos Ci.i2-alquila, Cs-e-cicloalquila, C2.12-alquenila, C2.i2-alquinila, Ce-e-arila, C/.^-arilalquíla ou C/ ig-alquilarila, em cada caso podem ser substituídos com um ou mais grupos, que são selecionados do grupo consistindo em -R\ -X, -OR', -SR', -NR’2) -SiR’3l -COOR', -(C=0)R', -CN e -CONR2', sendo que R' é hidrogênio ou um grupo Ci.i2-alquila; ou R1 e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um anel com 5 a 6 membros, que pode conter opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais, selecionados dentre O, S e um grupo S02, e que pode ser substituído com um ou mais grupos, que são selecionados do grupo consistindo em -R\ -X, -OR', -SR', -NR’2, -SiR'3, -COOR', -(C=0)R', -CN e -CONR2’, sendo que R’ é hidrogênio ou um grupo C1.12-alquila; Y é selecionado de (C=0)0R3, CN e (C=0)NR4R5, sendo que R3, R4 e R5 independentes uns dos outros, são selecionados dentre grupos Ci-i2-alquíla, Ca-rcicloalquila, C2-i2-alquenila, C2-i2-alquinila, C^-arila, C7-19-arilalquila ou C7-1 g-alquilarila, que em cada caso podem ser substituídos com um ou mais grupos, que são selecionados do grupo consistindo em -R\ -X, -OR', -SR', -NR’2i -SiR'3l -COOR', -(C=0}Rf, -CN e -CONR2\ sendo que R' é hidrogênio ou um grupo Ci.i2-alquila; e X1 e X2, independentemente uns dos outros, representam flúor, cloro, bromo, hidrogênio, grupos Ci-12-alquila, Cjs-cicloaiquila, C2-12-alquenila, C2-i2-alquiníla, Ce-e-arila, C7-ig-arilalquila ou C/.^-alquilarila, sendo que, em cada caso, podem ser substituídos com um ou mais grupos, que são selecionados do grupo consistindo em -R', -X, -OR\ -SR', -NR’2l -SÍR3, -COOR', -(C=0)R\ -CN e -CONR2\ sendo que R' é hidrogênio ou um grupo Ci-12-alquila; o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que ácidos carboxílicos fluorados da fórmula {II) na qual X1 e X2 são como definidos acima, são reagidos com derivados de ácido 3-a mino-a cr ílico da fórmula (III) na qual R1, R2 e Y são como definidos acima, e, na presença de uma base, com um halogeneto de ácido da fórmula (IV) na qual R® é selecionado dentre grupos Ci_i2-alquila, Ca.a-dcloalquila, C2. ,2-alquenila, C2-i2-alquinilaf Ce-a-adla, Gj-irarilalquia ou 07-iralquiiarila, que em cada caso podem ser substituídos com um ou mais grupos, que são selecionados do grupo consistindo em ~R\ -X, -OR\ -SR', -NR’2, -SiR'3, -COOR’, -(C=0)R', -CN e -CONR2\ sendo que R' é hidrogênio ou um grupo Ci„i2-alquila ; e Hal representa haiogénio.
2. Processo para preparar derivados de ácido 2-fluoracil-3-amino-acrílico da fórmula geral (I) na qual R1 e R2» independentemente uns dos outros, são selecionados dentre radicais Ci-12-aIquila, radicais Gs-is-aríla, C7-1 e-ai Iq u i Ia ri Ia ou C7-19-arilalquila; ou R1 e R2, juntos com 0 átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um anel com 5 a 6 membros, que pode conter opcional mente um ou dois outros heteroátomos adicionais, selecionados dentre O, S e um grupo SO2; Y é selecionado dentre (C=0)0R3, CN e {C=0)NR4R6, sendo que R3, R4 e Rs independentes uns dos outros, são selecionados de radicais Ci-12-alquila, radicais Cg-is-arila, C7-iralquíIarila ou CM9-arilalquila; e X1 e X2, independentemente uns dos outros, representam flúor, cloro, bromo, hidrogênio, radicais Ci.i2-alquila, radicais Ci.i2-haloalquila, radicais G^ta-arila, C/.-is-alquilarila ou C7„i9-arilalquÍla, o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que ácidos carboxílicos fluorados da fórmula {II) na qual X1 e X2 são como definidos acima, são reagidos com derivados de ácido 3-amino-acrílico da fórmula {III) na qual R\ R2 e Y são como definidos acima, e, em presença de uma base, com um halogeneto de ácido da fórmula {IV) na qual R9 representa radicais Ci-12-alquila, radicais C3^-cicloalquilat radicais Cn.i2-haloalquila, radicais C5.i8-aria ou C7.19-arila!quiIa; e Hal representa halogénio.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que; R1 e R2, independentemente uns dos outros, são selecionados dentre metila, etila, n-propila ou iso-propila; ou R1 e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel piperidinila ou pirrolidínia; Y é selecionado dentre (C=0)OR3, sendo que R3 é selecionado dentre metila, etiia, n-propila ou iso-propila; X1 e X2, independente mente uns dos outros, são selecionados dentre flúor, cloro, br orno e hidrogênio; Hal representa cloro ou bromo; e R9 é selecionado dentre radicais Ci-12-alquíla,
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que: R1 e R2 são cada metila, Yé {C=0)0C2H5; X1 é flúor; X2 é hidrogênio; Hal é cloro; e R9 é metila,
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que os ácidos carboxílicos fluorados são selecionados do grupo que consiste em ácido trifluoracético, ácido difluoracéti-co, ácido d i f I u orcloro-acético, ácido clorofluoracético, ácido 2,3,3,3-tetrafluorpropiônico, ácido 2,2,3,3 -tetraf I uo rp rop iô n ico, ácido 2,2- difluorpropiônico, ácido pentafluorpropiônico e ácido 2,3,3,4,4,4-hexafluorbutanocarboxílico.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que os derivados de ácido dialquilaminoacríli-co são selecionados do grupo que consiste em éster metílico de ácido 3-(N,N-dimetilamino)-acrílico, éster etílico de ácido 3-(N,N-dimetilamino)-acrílico, éster etílico de ácido 3-(N,N-dietilamino)-acrílico, nitrila de ácido 3-(N,N-dimetilamino)-acrílico, dimetilamida de ácido 3-(N,N-dimetilamino)-acrílico e dietilamida de ácido 3-(N,N-dimetilamino)-acrílico.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a proporção molar de derivados de ácido dialquilaminoacrílico para ácido carboxílico fluorado aplicado é de 0,5 a 3.
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o cloreto de ácido é selecionado dentre cloreto de acetila, cloreto de pivaloíla, cloreto de isovaleroíla e cloreto de benzoíla.
9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a proporção molar de cloreto de ácido para ácido clorídrico fluorado aplicado é de 0,5 a 5.
10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a base é selecionada dentre trietilamina, trimetilamina, di-isopropiletilamina, tri-n-propilamina, tri-n-butilamina, tri-n-hexilamina, triciclo-hexilamina, N-metilciclo-hexilamina, N-metilpirrolidina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, Ν,Ν-dimetilanilina, N-metilmorfolina, piridina, 2-, 3-, 4-picolina, 2-metil-5-etil-piridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, 4-dimetilaminopiridina, quinolina, metil-imidazol, etilimidazol, butilimidazol, qui-naldina, Ν,Ν,Ν,Ν-tetrametiletileno-diamina, N,N-dimetil-1,4-diazaciclo-hexano, N,N-dietil-1,4-diazaciclo-hexano, 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno, diazabiciclo-octano (DABCO), diazabiciclo-nonano (DBN) e diazabicicloun-decano (DBU), hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de cálcio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio.
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