KR20110010621A - 할로겐-치환된 2-(아미노메틸리덴)-3-옥소부티르산 에스테르의 제조 방법 - Google Patents

할로겐-치환된 2-(아미노메틸리덴)-3-옥소부티르산 에스테르의 제조 방법 Download PDF

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볼케르 마이발드
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바스프 에스이
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Abstract

본 발명은, 하나 이상의 알칼리금속 또는 알칼리토금속 플루오르화물의 존재 하에서, 상응하는 3-아미노아크릴산 에스테르를 할로겐-치환된 아크릴 플루오라이드와 반응시킴으로써, 화학식 I의 2-(아미노메틸리덴)-4,4-디할로-3-옥소부티르산 에스테르(여기서 R1, R2 및 R3은 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C2-C6-알케닐, C3-C10-시클로알킬 또는 벤질이고/이거나, R2와 R3은 이 두 라디칼들과 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 라디칼임)를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 할로겐-치환된 2-(아미노메틸리덴)-3-옥소부티르산 에스테르를 할로메틸-치환된 피라졸-4-일카르복실산 및 이것의 에스테르로 변환시키는 추가의 반응에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

할로겐-치환된 2-(아미노메틸리덴)-3-옥소부티르산 에스테르의 제조 방법{METHOD FOR THE PRODUCTION OF HALOGEN-SUBSTITUTED 2-(AMINOMETHYLIDENE)-3-OXOBUTYRIC ACID ESTERS}
본 발명은 할로겐-치환된 2-(아미노메틸리덴)-3-옥소부티르산 에스테르의 제조 방법, 및 이것을 3-할로메틸피라졸-4-일카르복실산 및 이것의 에스테르로 변환시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 할로겐-치환된 2-(아미노메틸리덴)-3-옥소부티르산 에스테르에 관한 것이다.
WO 92/12970에는 (3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-일)카르복스아미드 및 살진균제로서의 이것의 용도가 기술되어 있다. 트리에틸 오르토포르미에이트 및 메틸히드라진과 연이어 반응하여 3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복실산 에스테르를 제공하는, 4,4-디플루오로-3-옥소부티르산 에스테르를 사용하여 제조를 시작한다. 이어서 이것을 가수분해하여 상응하는 카르복실산을 수득한다. 이것을 상응하는 산 염화물로 변환시키고, 이어서 적합한 아민을 사용하여 상응하는 아미드로 변환시킨다. 그러나 출발 물질로서 요구되는 4,4-디플루오로-3-옥소부티르산 에스테르를 제공하는 것은 비교적 비용이 많이 들고 어렵다.
WO 2005/044804에는 플루오로메틸-치환된 헤테로시클릭 카르복실산의 알킬 에스테르, 및 플루오르화제를 사용한, 상응하는 클로로메틸-치환된 헤테로시클릭 카르복실산 에스테르 상에서의 할로겐 교환을 통한 이것의 제조 방법이 기술되어 있다. 그러나, 플루오르화제를 사용하는 것은 비용이 많이 들고, 고려되어야 하는안전성 척도 및 사용되는 장치와 관련해서 특별한 요구가 충족되어야 한다.
WO 2005/042468에는 염기의 존재 하에서 디알킬아미노아크릴산 에스테르와 디할로아세틸 할라이드의 반응에 의한 2-(디알킬아미노메틸리덴)-4,4-디할로-3-옥소부티르산 에스테르의 제조 방법이 기술되어 있다. 여기서, 디할로케텐의 형성을 방지하기 위해서 사용되는 염기는 특히 알칼리금속 및 알칼리토금속 수산화물의 수용액이다. 그러나, 이러한 반응은 만족스러운 수율을 제공하지 못한다. 수득된 2-(디알킬아미노메틸리덴)-4,4-디할로-3-옥소부티르산 에스테르는 C1-C4-알킬히드라진에 의해 상응하는 N-알킬화 디할로메틸-치환된 피라졸-4-일카르복실산 에스테르로 변환된다. 그러나 이러한 반응은 상응하는 5-디할로메틸 화합물에 비해 3-디할로메틸 화합물에 대한 만족스러운 선택도를 제공하지 못한다. 후속적으로, 형성된 두 이성질체들을 분리하는 것은 비교적 복잡하다.
따라서, 본 발명의 목적은, 3-할로메틸피라졸-4-일카르복실산 에스테르 및 이것의 유도체를 제조하기 위한 출발 물질을 적은 비용을 들여서 높은 수율로서 제공하는 공정을 제공하는 것이다. 더욱이, 이러한 출발 물질로부터, 3-할로메틸피라졸-4-일카르복실산 에스테르를, 통상적으로 부반응으로서 일어나는 5-할로메틸피라졸-4-일카르복실산 에스테르의 형성 반응에 비해, 가능한 한 높은 선택도를 갖고서, 높은 수율로 제조할 수 있어야 한다.
놀랍게도, 이러한 목적은, 화학식 II의 화합물을, 하나 이상의 알칼리금속 또는 알칼리토금속 플루오르화물의 존재 하에서, 화학식 X1X2R4C-C(=O)-F의 화합물과 반응시키는, 화학식 I의 화합물의 제조 공정에 의해 달성된다는 것이 밝혀졌다:
<화학식 I>
Figure pct00001
(상기 식에서,
R1은 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C2-C6-알케닐, C3-C10-시클로알킬 또는 벤질이고, 여기서 언급된 마지막 두 개의 라디칼들은 치환되지 않거나, 할로겐, CN, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군에서 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체를 갖고;
R2와 R3은 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C2-C6-알케닐, C3-C10-시클로알킬 또는 벤질이고, 여기서 언급된 마지막 두 개의 라디칼들은 치환되지 않거나, 할로겐, CN, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군에서 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체를 갖거나;
R2와 R3은 이 두 라디칼들과 결합된 질소 원자와 함께, 질소 원자 외에도, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유할 수 있는, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 라디칼이고;
R4는 수소, 불소 또는 염소이고;
X1 및 X2는 서로 독립적으로 불소 또는 염소임)
<화학식 II>
Figure pct00002
(상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기에서 제시된 의미들 중 하나를 가짐).
본 발명에 따르는 이러한 공정을 통해서, 3-할로메틸피라졸-4-일카르복실산 에스테르의 제조 공정을 위한 특히 적합한 출발 물질을, 적은 비용을 들여서 높은 수율로 제공할 수 있다.
여기서 및 하기 화학식에서 명시된 화학식 I 및 화학식 II의 화합물 내의 C=C 이중결합의 E 배치는 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 단지 하나의 가능한 실시양태일 뿐이다. 본 발명은 명시된 E 이성질체와 Z 이성질체 둘 다, 및 특히 이성질체들의 혼합물에 관한 것이다.
예를 들면 "할로겐"이라는 용어와 같은, 변수의 정의에서 사용된 유기 기에 대한 용어는, 이러한 유기 잔기의 군의 개별 구성원들을 대표하는 포괄적인 용어이다.
각각의 경우에, 접두사 Cx-Cy는 가능한 탄소 원자의 개수를 나타낸다.
각각의 경우에, "할로겐"이라는 용어는 불소, 브롬, 염소 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬을 나타낸다.
여기서 및 C1-C6-알콕시의 알킬 잔기에서 사용된 바와 같은 "C1-C6-알킬"이라는 용어는, 1 내지 6 개의 탄소 원자, 특히 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필 및 이것의 이성질체를 나타낸다. C1-C4-알킬은 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 및 1,1-디메틸에틸을 포함한다.
"C1-C6-알콕시"라는 용어는, 산소 원자를 통해 결합된, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지형 포화 알킬기를 나타낸다. C1-C6-알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시, n-부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시, 1,1-디메틸에톡시, n-펜톡시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 2,2-디메틸프로폭시, 1-에틸프로폭시, n-헥속시, 1-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 4-메틸펜톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시, 3,3-디메틸부톡시, 1-에틸부톡시, 2-에틸부톡시, 1,1,2-트리메틸프로폭시, 1,2,2-트리메틸프로폭시, 1-에틸-1-메틸프로폭시 및 1-에틸-2-메틸프로폭시를 포함한다. C1-C4-알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시, n-부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시 및 1,1-디메틸에톡시를 포함한다.
여기서 및 C1-C6-할로알콕시의 할로알킬 잔기에서 사용된 바와 같은 "C1-C6-할로알킬"이라는 용어는, 이러한 기의 몇몇 또는 모든 수소 원자들이 할로겐 원자에 의해 대체된, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. 이것의 예는 C1-C4-할로알킬, 예를 들면 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 및 펜타플루오로에틸이다.
"C1-C6-할로알콕시"라는 용어는, 산소 원자를 통해 결합된, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지형 포화 할로알킬기를 나타낸다. 이것의 예는 C1-C4-할로알콕시, 예를 들면 클로로메톡시, 브로모메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로플루오로메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 1-클로로에톡시, 1-브로모에톡시, 1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2-플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로에톡시, 2,2-디클로로-2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시 및 펜타플루오로에톡시이다.
"C2-C6-알케닐"이라는 용어는 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 직쇄형 및 분지형 불포화 탄화수소기, 예를 들면 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-1-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-1-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-1-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 3,3-디메틸-1-부테닐, 3,3-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-1-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-1-프로페닐 및 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐을 나타낸다.
여기서 사용된 바와 같은 "C3-C10-시클로알킬"이라는 용어는 3 내지 10 개의 탄소 원자, 특히 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소기를 나타낸다. 모노시클릭 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 포함한다. 바이시클릭 기의 예는 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[3.1.1]헵틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸 및 바이시클로[3.2.1]옥틸을 포함한다. 트리시클릭 기의 예는 아다만틸 및 호모아다만틸이다.
-NR2R3 기의 정의와 관련해서, "5- 내지 10-원 헤테로시클릭 라디칼"이라는 용어는, 질소 원자 외에도, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 가질 수 있고, 치환되지 않거나 1, 2 또는 3 개의 치환체를 가질 수 있는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 나머지 부분에 질소 원자를 통해 결합된, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 고리 구성원을 갖는 질소-함유 모노시클릭 또는 바이시클릭 기를 나타낸다. 치환체는, 치환체가 헤테로시클릭 라디칼의 탄소 원자에 결합된 경우에는, 바람직하게는 할로겐, CN, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 치환체가 헤테로시클릭 라디칼의 추가의 질소 원자에 결합된 경우에는, 바람직하게는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 라디칼의 예는 피롤-1-일, 피롤리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 티아졸리딘-3-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸린-1-일, 3-메틸이미다졸린-1-일, 3-에틸이미다졸린-1-일, 3-프로필이미다졸린-1-일, 3-(1-메틸에틸)이미다졸린-1-일, 3-부틸이미다졸린-1-일, 3-(1,1-디메틸에틸)이미다졸린-1-일, 피라졸-1-일, 피라졸리딘-1-일, 2-메틸피라졸리딘-1-일, 2-에틸피라졸리딘-1-일, 2-프로필피라졸리딘-1-일, 2-(1-메틸에틸)피라졸리딘-1-일, 2-부틸피라졸리딘-1-일, 2-(1,1-디메틸에틸)피라졸리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티아모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-프로필피페라진-1-일, 4-(1-메틸에틸)피페라진-1-일, 4-부틸피페라진-1-일, 4-(1,1-디메틸에틸)피페라진-1-일, 인돌-1-일, 인돌린-1-일, 이소인돌-1-일, 이소인돌린-1-일, 인다졸-1-일, 인다졸린-1-일, 2-메틸인다졸린-1-일, 인다졸린-2-일 및 1-메틸인다졸린-1-일이고, 여기서 상기에서 언급된 헤테로시클릭 기는 치환되지 않거나, 1, 2 또는 3 개의 고리 탄소 원자는 할로겐, CN, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체를 갖는다.
화학식 I 및 화학식 II의 화합물 내의 탄소-탄소 이중결합은 E 또는 Z 배치(또는 NR2R3 기 및 -C(O)OR1 기의 상대적인 배열을 기준으로 시스 또는 트란스 배치)를 가질 수 있다.
본원에서 기술된 반응을, 이러한 반응을 위한 통상적인 반응 용기에서 수행하며, 여기서 반응을 연속식으로 또는 배치식으로 수행할 수 있다. 일반적으로 문제의 반응을 대기압에서 수행할 것이다. 그러나, 반응을 초대기압에서 수행할 수도 있다.
화학식 I 및 화학식 II의 화합물에서, R1은 바람직하게는 C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬 또는 벤질이고, 여기서 언급된 마지막 두 개의 라디칼들은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3 개의 치환체를 갖는다. 바람직하게는 화학식 I 및 화학식 II의 화합물 내의 R1은 C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 벤질이다. 매우 특히 바람직하게는 화학식 I 및 화학식 II의 화합물 내의 R1은 C1-C4-알킬이다.
화학식 I 및 화학식 II의 화합물에서, R2 및 R3은 서로 독립적으로 바람직하게는 C1-C4-알킬이거나, R2와 R3은 이 두 라디칼들과 결합된 질소 원자와 함께, 질소 원자 외에도, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 포함할 수 있는, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 라디칼이다.
특히 바람직하게는, R2와 R3은 이 두 라디칼들과 결합된 질소 원자와 함께, 질소 원자 외에도, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유할 수 있는, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 라디칼이다, 즉 NR2R3 기는 질소를 통해 결합된 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 라디칼이다. 이러한 바람직한 사항은, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물 그 자체와, 3-할로메틸피라졸-4-일카르복실산 에스테르를 제조하기 위한 본 발명에 따르는 공정에서의 이것의 용도에도 모두 적용된다.
화학식 I 및 화학식 II의 화합물에서, NR2R3 기는 매우 특히 바람직하게는 질소 원자 외에도, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유할 수 있는, 포화된, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 라디칼이다. 특히, NR2R3 기는 피롤리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 3-메틸이미다졸린-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다. 특히, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물 내의 NR2R3 기는 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
화학식 I 및 화학식 II의 화합물에서, 및 화학식 X1X2R4C-C(=O)-F의 화합물에서, R4는 바람직하게는 수소 또는 불소이다. 특히 바람직하게는, R4는 수소이다.
화학식 I 및 화학식 II의 화합물에서, 및 화학식 X1X2R4C-C(=O)-F의 화합물에서, X1 및 X2는 바람직하게는 불소이다.
적합한 화학식 X1X2R4C-C(=O)-F의 화합물은 예를 들면 디플루오로아세틸 플루오라이드, 디클로로아세틸 플루오라이드, 트리플루오로아세틸 플루오라이드, 디플루오로클로로아세틸 플루오라이드, 디클로로플루오로아세틸 플루오라이드 및 트리클로로아세틸 플루오라이드이다. 바람직한 화학식 X1X2R4C-C(=O)-F의 화합물은 디플루오로아세틸 플루오라이드, 디클로로아세틸 플루오라이드, 트리플루오로아세틸 플루오라이드 및 디플루오로클로로아세틸 플루오라이드이다. 특히 바람직한 화학식 X1X2R4C-C(=O)-F의 화합물은 디플루오로아세틸 플루오라이드, 디플루오로클로로아세틸 플루오라이드 및 트리플루오로아세틸 플루오라이드이다. 매우 특히 바람직하게는, 디플루오로아세틸 플루오라이드가 본 발명에 따르는 공정에서 사용된다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 공정에서, 화학식 II의 화합물은, 각각의 경우에 1 mol의 화학식 X1X2R4C-C(=O)-F의 화합물을 기준으로, 통상적으로 0.2 내지 3 mol, 바람직하게는 0.3 내지 1.5 mol, 특히 바람직하게는 0.5 내지 1.0 mol, 특히 0.9 내지 1.0 mol의 양으로 사용된다.
출발 물질, 즉 화학식 II의 화합물 및 화학식 X1X2R4C-C(=O)-F의 화합물을 바람직하게는 적합한 용매 중에서 반응 용기에서 서로 접촉시킴으로써 반응을 수행하며, 여기서 화학식 II의 화합물과 경우에 따라서는 용매를 일반적으로 초기에 반응 용기에 충전한다.
화학식 II의 화합물과 화학식 X1X2R4C-C(=O)-F의 화합물의 반응을, 통상적으로 -70 내지 +50 ℃, 바람직하게는 -30 내지 +20 ℃, 특히 바람직하게는 -10 내지 0 ℃의 범위의 온도에서 수행한다. 특정한 실시양태에서, 온도를 초기에 -50 ℃ 내지 -10 ℃로 조절하고, 반응 과정 동안에, +10 ℃로부터 +40 ℃, 특히 실온으로 조절한다.
화학식 II의 화합물과 화학식 X1X2R4C-C(=O)-F의 화합물의 반응을 통상적으로 대기압에서 수행한다. 그러나, 화학식 X1X2R4C-C(=O)-F의 화합물의 낮은 비등점 때문에, 선택된 반응 온도에 따라서는, 승압에서 반응을 수행하는 것이 유리할 수 있다. 적합한 반응 압력은 예를 들면 0.5 내지 10 bar의 범위이다. 적합한 내압성 반응기는 해당 분야의 숙련자에게 공지되어 있고, 예를 들면 문헌[Ullmanns Enzyklopaedie der technischen Chemie(Ullmanns Encyclopedia of Industrial Chemistry), vol.1, 3rd edition, 1951, p.769 ff]에 기술되어 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 공정에서, 화학식 II의 화합물과 화학식 X1X2R4C-C(=O)-F의 화합물과의 반응을 바람직하게는 본질적으로 무수 상태에서, 즉 무수 유기 용매 중에서 수행한다.
여기서 및 하기에서, 무수 용매란 용매가 500 ppm 미만, 특히 100 ppm 미만의 물 함량을 가짐을 의미한다.
적합한 유기 용매의 예는 비극성 비양성자성 용매, 예를 들면 방향족 탄화수소, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 자일렌 또는 (고리형)지방족 탄화수소, 예를 들면 헥산, 시클로헥산 등, 및 상기에서 언급된 용매들의 혼합물이다.
적합한 유기 용매의 예는 마찬가지로 비양성자성 극성 용매, 예를 들면 시클릭 및 비-시클릭 에테르, 예를 들면 디에틸 에테르, 3차-부틸 메틸 에테르(MTBE), 디이소프로필 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란(THF) 또는 디옥산, 시클릭 또는 비-시클릭 아미드, 예를 들면 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 우레아, 예를 들면 N,N'-디메틸-N,N'-에틸렌우레아(DMEU), N,N'-디메틸-N,N'-프로필렌우레아(DMPU) 또는 테트라메틸우레아, 또는 지방족 니트릴, 예를 들면 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴, 및 상기에서 언급된 용매들의 혼합물이다.
상기에서 언급된 비극성 비양성자성 유기 용매와 극성 비양성자성 용매의 혼합물도 적합하다.
본 발명에 따라, 화학식 II의 화합물을 하나 이상의 알칼리금속 또는 알칼리토금속 플루오르화물의 존재 하에서 반응시킨다. 일반적으로, 화학식 II의 화합물을 기준으로 동몰량 이상의, 즉 1 mol의 화학식 II의 화합물을 기준으로 1 mol 이상의 하나 이상의 알칼리금속 또는 알칼리토금속 플루오르화물의 존재 하에서 화학식 II의 화합물을 반응시킨다. 바람직하게는 화학식 II의 화합물을, 각각의 경우에 1 mol의 화학식 II의 화합물을 기준으로, 1.1 내지 5 mol, 특히 바람직하게는 1.2 내지 2 mol의 하나 이상의 알칼리금속 또는 알칼리토금속 플루오르화물의 존재 하에서 반응시킨다.
적합한 알칼리금속 또는 알칼리토금속 플루오르화물은, 예를 들면, 염화리튬(LiF), 플루오르화나트륨(NaF), 플루오르화칼륨(KF), 플루오르화마그네슘(MgF2) 또는 플루오르화칼슘(CaF2, 플루오르-스파) 또는 이것들의 혼합물이다. 이것은 마찬가지로 결정질 형태, 비결정질 형태 또는 산업적으로 제조된 형태, 예를 들면 분무-건조된 형태로서 사용될 수 있다. 본 발명에 따르는 공정에서, NaF, KF 또는 MgF2 또는 이것들의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 특히 바람직하게는, KF가 본 발명에 따르는 공정에서 사용된다.
화학식 II의 화합물을 통상적으로는, 알칼리금속 또는 알칼리토금속 플루오르화물 및 화학식 II의 화합물과 상이한 추가의 염가를 첨가하지 않고서, 화학식 X1X2R4C-C(=O)-F의 화합물과 반응시킨다.
그러나, 화학식 II의 화합물을, 추가의 염기의 존재 하에서, 화학식 X1X2R4C-C(=O)-F의 화합물과 반응시킬 수도 있다.
적합한 추가의 염기는 유기 염기, 예를 들면 비-시클릭 3차 아민, 예를 들면 트리-C1-C6-알킬아민, 예를 들면 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 3차-부틸디메틸아민, N-C3-C6-시클로알킬-N,N-디-C1-C6-알킬아민 또는 N,N-비스-C3-C6-시클로알킬-N-C1-C6-알킬아민, 예를 들면 에틸디시클로헥실아민, 시클릭 3차 아민, 예를 들면 N-C1-C6-알킬-질소 헤테로고리, 예를 들면 N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N,N'-디메틸피페라진, 피리딘 화합물, 예를 들면 피리딘, 콜리딘, 루티딘 또는 4-디메틸아미노피리딘, 및 바이시클릭 아민, 예를 들면 디아자바이시클로운데켄(DBU) 또는 디아자바이시클로노넨(DBN)이다.
적합한 추가의 염기는 마찬가지로 무기 화합물, 예를 들면 알칼리금속 및 알칼리토금속 탄산염, 예를 들면 탄산리튬 또는 탄산칼슘, 알칼리금속 중탄산염, 예를 들면 중탄산나트륨, 알칼리금속 및 알칼리토금속 산화물, 예를 들면 산화리튬, 산화나트륨, 산화칼슘 또는 산화마그네슘, 알칼리금속 및 알칼리토금속 수소화물, 예를 들면 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 수소화칼슘, 또는 알칼리금속 아미드, 예를 들면 리튬 아미드, 소디움 아미드 또는 포타슘 아미드이다.
본 발명에 따르는 공정에서 알칼리금속 또는 알칼리토금속 플루오르화물 및 화학식 II의 화합물과 상이한 추가의 염기(보조 염기)를 첨가하는 경우, 이것은 화학식 II의 화합물을 기준으로 대략 동몰량, 예를 들면 화학식 II의 화합물 1 mol 당 약 0.8 내지 1.2 mol의 양, 또는 화학식 II의 화합물을 기준으로 촉매량, 예를 들면 화학식 II의 화합물 1 mol 당 약 0.001 내지 0.2 mol의 양으로 사용될 수 있다. 그러나, 추가의 염기는 화학식 II의 화합물을 기준으로 아주 많은 과량으로, 예를 들면 용매로서 사용될 수도 있다. 바람직한 실시양태에서, 보조 염기는, 가능한 한, 화학식 II의 화합물 1 mol 당 0.2 mol 이하, 특히 0.1 mol 이하, 특히 0.05 mol 이하의 양으로 사용된다.
통상적으로, -C(O)OR1 기의 과도한 가수분해를 방지하기 위해서, 대략적으로 pH-중성인 조건에서, 즉 4 내지 10의 범위의 pH에서, 또는 비-수성 조건에서, 화학식 I의 화합물을 단리한다.
그러나, 하기에 기술된, 상응하는 피라졸-4-일카르복실산 에스테르로의 변환을 위해서는, 화학식 I의 화합물을 단리시킬 필요가 없다. 이와 대조적으로, 화학식 I의 화합물을 단리시키지 않고, 조질 생성물 또는 본 발명에 따르는 공정에서 수득된 반응 혼합물의 형태로서의 화학식 I의 화합물을 상응하는 피라졸-4-일카르복실산 에스테르로 변환시키는 것이 유리하다고 밝혀졌다.
본 발명에 따르는 공정을 통해, 화학식 II의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을, 우수한 내지 매우 우수한 수율로, 즉 일반적으로 70 % 이상, 흔히는 80 % 이상의 수율로 수득한다.
화학식 II의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 예를 들면 반응식 1 또는 반응식 2에 도시된 바와 같이, 공지된 화합물과 유사하게 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00003
반응식 1은, 염기, 예를 들면 K2CO3의 존재 하에서, 화학식 VI.a의 α,β-불포화 에스테르(여기서 R1은 상기에서 제시된 의미들 중 하나를 갖고 LG는 이탈기, 예를 들면 알콕시기, 예를 들면 C1-C6-알콕시임)를 화학식 NHR2R3의 아민(여기서 R2 및 R3은 상기에서 제시된 의미들 중 하나를 가짐)과 반응시킴으로써, 화학식 II의 화합물을 제조하는 것을 보여준다. 이러한 반응을 수행하기에 적합한 방법은 해당 분야의 숙련자에게 공지되어 있다.
<반응식 2>
Figure pct00004
대안적으로, 화학식 VI.b의 β-히드록시아크릴산 에스테르염(여기서 R1은 상기에서 제시된 의미들 중 하나를 갖고 M+는 예를 들면 알칼리금속 양이온, 예를 들면 Na+ 또는 K+임)을 화학식 NHR2R3*HCl의 암모늄 클로라이드와 반응시킴으로써, 화학식 II의 화합물을 EP 0 388 744와 유사하게 제공할 수 있다.
화학식 VI.b의 화합물을, 예를 들면 상응하는 아세트산 에스테르를 CO 및 화학식 M+-O-Alk의 알콕사이드(여기서 Alk는 예를 들면 C1-C4-알킬임)와 반응시킴으로써 제공할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 할로메틸-치환된 피라졸릴카르복실산 에스테르로 변환시키는 경우, 화학식 NHR2R3의 아민이 부산물로서 수득되며, 반응을 수행하고 난 후에는, 이것을 유리하게는 회수할 수 있고, 경우에 따라서는 반응식 1 또는 반응식 2에 따라 화학식 II의 화합물을 제공하는데 다시 사용될 염산염 NHR2R3*HCl로 변환시킬 수 있다.
본 발명에 따르는 공정에 의해 제조되는 화학식 I의 화합물(여기서 R2와 R3은 이 두 라디칼들과 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 라디칼임)도 마찬가지로 신규하다. 이러한 신규한 화학식 I의 화합물은 특히 우수한 수율로서 제공될 수 있으며, 특히 부산물로서 형성되는 5-할로메틸피라졸-4-일카르복실산 에스테르에 비해 원하는 이성질체의 선택도 및 수율과 관련해서, N-치환된 히드라진 화합물과 반응하여 3-할로메틸피라졸-4-일카르복실산 에스테르를 제공하는데에 특히 적합하다.
따라서, 본 발명의 또다른 대상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00005
상기 식에서,
R1, R4, X1 및 X2는 상기에서 제시된 의미들 중 하나를 갖고, R2와 R3은 이 두 라디칼들과 결합된 질소 원자와 함께, 질소 원자 외에도, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유할 수 있는, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 라디칼이다. 라디칼 R1, R4, X1 및 X2의 바람직한 의미와 관련해서, 상기에서 본 발명에 따르는 공정의 설명에서 언급된 것이 여기서 완전히 인용된다.
화학식 I의 화합물은 특히 유리하게 할로메틸-치환된 피라졸-4-일카르복실산 에스테르를 제조하는데 적합하다.
따라서, 본 발명의 추가의 대상은, (a) 상기에 기술된 본 발명의 공정을 사용하여 화학식 I의 화합물을 제공하고, (b) 제공된 화학식 I의 화합물을 화학식 IV의 히드라진 화합물과 반응시킴을 포함하는, 화학식 III의 할로메틸-치환된 피라졸-4-일카르복실산 에스테르의 제조 공정에 관한 것이다:
<화학식 III>
Figure pct00006
(상기 식에서,
R1은 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C2-C6-알케닐, C3-C10-시클로알킬 또는 벤질이고, 여기서 언급된 마지막 두 개의 라디칼들은 치환되지 않거나, 할로겐, CN, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군에서 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체를 갖고;
R4는 수소, 불소 또는 염소이고;
R5는 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 언급된 마지막 세 개의 라디칼들은 치환되지 않거나, 할로겐, CN, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군에서 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체를 갖고;
X1 및 X2는 서로 독립적으로 불소 또는 염소임)
<화학식 IV>
Figure pct00007
(상기 식에서, R5는 상기에서 제시된 의미들 중 하나를 가짐).
화학식 III의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 공정은 수많은 이점을 갖는다. 특히, R2와 R3이 이 두 라디칼들과 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 라디칼인 경우, 본 발명에 따르는 공정을 통해 화학식 III의 화합물이 높은 수율로 수득된다. 더욱이, R5가 H와 상이한 의미를 갖는 경우, 화학식 III의 화합물은 부산물로서 형성되는 5-할로메틸피라졸-4-일카르복실산 에스테르에 비해 높은 선택도로서 제조된다. 따라서, 이성질체 혼합물의 복잡한 분리가 수행되지 않아도 되거나 적어도 제한된다. 더욱이, 본 발명에 따르는 공정을, 무수 상태와 물이 존재하는 상태 둘 다에서, 만족스러운 수율 및 과량의 화학식 III의 화합물을 달성하면서 수행할 수 있다.
바람직하게는, 화학식 III의 화합물 내의 R1 기는 화학식 I 및 화학식 II의 화합물 내의 R1 기의 바람직한 의미로서 상기에서 언급된 의미들 중 하나를 갖는다.
본 발명에 따르는 공정의 특정한 실시양태에서, 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물 내의 R5 기는 수소와 상이한 의미를 갖는다. 본 발명에 따르는 공정에 의해, R5가 수소와 상이한 의미를 갖는 화학식 III의 화합물은, 상응하는 5-할로메틸피라졸-4-일카르복실산 에스테르에 비해 특히 높은 선택도로서 제조될 수 있다.
바람직하게는, 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물 내의 R5 기는 C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 언급된 마지막 세 개의 라디칼들은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 군에서 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체를 갖는다. 특히 바람직하게는, 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물 내의 R5 기는 C1-C6-알킬, 특히 C1-C4-알킬, 특히 메틸이다.
화학식 III의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 공정의 특정한 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물을, 상기에서 기술된 본 발명의 공정에 의해 제조된 반응 혼합물의 형태로서, 화학식 I의 화합물을 단리시키지 않고서, 제공한다, 즉 화학식 III의 화합물의 제조와 이것과 화학식 IV의 히드라진 화합물의 반응을 소위 1-포트 공정에서 집중 방식으로 수행한다.
단계 (b)
바람직하게는, 화학식 IV의 히드라진 화합물을, 화학식 I의 성분을 기준으로, 동몰량 또는 과량으로 사용하며, 비교적 아주 많은 과량의, 예를 들면 20 mol% 초과의 화학식 IV의 화합물을 사용하는 것은 일반적으로 요구되지 않는다. 바람직하게는 화학식 I의 화합물 1 mol 당 1.0 내지 1.2 mol, 특히 약 1.01 내지 1.15 mol의 화학식 IV의 히드라진 화합물을 사용한다.
화학식 IV의 히드라진 화합물은 바람직하게는 C1-C6-알킬히드라진, 특히 C1-C4-알킬히드라진이고; 특히 화학식 IV의 화합물은 메틸히드라진이다.
화학식 III의 화합물 내의 R5가 수소인 경우, 사용된 화학식 IV의 화합물은 바람직하게는 히드라진 수화물이다.
화학식 I의 화합물과 화학식 IV의 히드라진 화합물의 반응을 통상적으로는, 화학식 IV의 히드라진 화합물을 초기에 적합한 용매에 넣고, 원하는 반응 온도를 설정하고, 이어서, 경우에 따라서는 용액 및/또는 제공 동안에 수득된 반응 혼합물의 형태인, 화학식 I의 화합물을 첨가함으로써 수행한다.
바람직하게는 화학식 IV의 히드라진 화합물을 초기에는 유기 용매 또는 용매/물 혼합물 중의 용액으로서 충전한다. 대안적으로는, 바람직하게는 유기 용매 또는 용매/물 혼합물 중의 용액으로서의 화학식 IV의 히드라진 화합물을, 경우에 따라서는 유기 용매 또는 용매/물 혼합물 중의 용액의 형태의, 화학식 I의 화합물에 첨가할 수도 있다.
화학식 I의 화합물과 화학식 IV의 히드라진 화합물을 반응시키기에 적합한 유기 용매는 예를 들면 양성자성 극성 용매, 예를 들면 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 지방족 알콜, 특히 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 또는 3차-부탄올, 비극성 비양성자성 용매, 예를 들면 방향족 탄화수소, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 큐멘, 클로로벤젠, 니트로벤젠 또는 3차-부틸벤젠, 비양성자성 극성 용매, 예를 들면 시클릭 또는 비-시클릭 에테르, 특히 디에틸 에테르, 3차-부틸 메틸 에테르(MTBE), 시클로펜틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란(THF) 또는 디옥산, 시클릭 또는 비-시클릭 아미드, 특히 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 우레아, 예를 들면 N,N'-디메틸-N,N'-에틸렌우레아(DMEU), N,N'-디메틸-N,N'-프로필렌우레아(DMPU) 또는 테트라메틸우레아, 또는 지방족 니트릴, 특히 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴, 또는 상기에서 언급된 용매들의 혼합물이다.
화학식 I의 화합물과 화학식 IV의 히드라진 화합물의 반응을, 경우에 따라서는, 염기의 존재 하에서 수행할 수 있다.
이러한 목적에 적합한 염기는 유기 염기, 예를 들면 상기에서 언급된 비-시클릭 3차 아민, 예를 들면 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 3차-부틸디메틸아민 또는 에틸디시클로헥실아민, 상기에서 언급된 시클릭 3차 아민, 예를 들면 N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N,N'-디메틸피페라진, 피리딘, 콜리딘, 루티딘 또는 4-디메틸아미노피리딘, 또는 바이시클릭 아민, 예를 들면 디아자바이시클로운데켄(DBU) 또는 디아자바이시클로노넨(DBN)이다.
무기 화합물, 예를 들면 알칼리금속 및 알칼리토금속 수산화물, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화칼슘, 알칼리금속 및 알칼리토금속 산화물, 예를 들면 산화리튬, 산화나트륨, 산화칼슘 또는 산화마그네슘, 알칼리금속 및 알칼리토금속 탄산염, 예를 들면 탄산리튬 또는 탄산칼슘, 알칼리금속 중탄산염, 예를 들면 중탄산나트륨, 알칼리금속 및 알칼리토금속 수소화물, 예를 들면 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 수소화칼슘, 또는 알칼리금속 아미드, 예를 들면 리튬 아미드, 소디움 아미드 또는 포타슘 아미드도 염기로서 적합하다.
염기는 화학식 I의 화합물을 기준으로 대략 동몰량, 예를 들면 화학식 I의 화합물 1 mol 당 약 0.8 내지 1.2 mol의 양, 또는 화학식 I의 화합물을 기준으로 촉매량, 예를 들면 화학식 I의 화합물 1 mol 당 약 0.001 내지 0.2 mol의 양으로 사용될 수 있다. 그러나, 염기는 화학식 II의 화합물을 기준으로 아주 많은 과량으로, 예를 들면 용매로서 사용될 수도 있다.
염기를 첨가함으로써, 경우에 따라서는, 부산물로서 형성되는 5-할로메틸피라졸-4-일카르복실산 에스테르를 기준으로 비교적 아주 많은 과량의 화학식 III의 3-할로메틸피라졸-4-일카르복실산 에스테르를 달성할 수 있다.
화학식 III의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 공정의 특정한 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물과 화학식 IV의 히드라진 화합물의 반응을 물의 존재 하에서 수행한다. 여기서는 1000 ppm의 반응 혼합물 내 소량의 물이면 충분하다. 물 함량이 언급될 때, 반응 동안에 배출된 물은 고려되지 않는다.
일반적으로, 반응 혼합물의 물 함량은 50 부피%, 흔히는 30 부피%, 특히 15 부피%를 초과하지 않을 것이며, 이것은 흔히는 0.1 내지 50 부피%의 범위, 바람직하게는 0.5 내지 30 부피%의 범위, 특히 1 내지 15 부피 %의 범위이다.
화학식 I의 화합물의 반응을 통상적으로 -80 내지 +100 ℃의 온도에서 물의 존재 하에서 수행한다. 특정한 실시양태에서는, 반응의 개시 시점에서, 온도를 -50 내지 +20 ℃, 특히 -15 내지 +10 ℃로 설정하며, 반응 과정 동안에는 온도를 +10 ℃의 온도로부터 +40 ℃, 특히 실온으로 상승시킨다.
화학식 I의 화합물의 반응을 물 및 염기의 존재 하에서 수행하는 경우, 염기는 바람직하게는 상기에서 언급된 무기 화합물, 특히 상기에서 언급된 알칼리금속 또는 알칼리토금속 염기, 특히 알칼리금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물, 예를 들면 NaOH 또는 KOH 중에서 선택된다. 사용된 양과 관련해서, 상기에서 언급된 것이 적용된다.
화학식 I의 화합물을 물의 존재 하에서 반응시킬 때, 본 발명에 따르는 공정을 통해, 화학식 III의 화합물이 우수한 수율로서, 즉 일반적으로 60 % 이상, 흔히는 70 % 이상의 수율로서 수득된다. 더욱이, R5가 H와 상이한 의미를 갖는 경우, 공정의 이러한 실시양태를 통해서는, 상응하는 5-할로메틸피라졸-4-일카르복실산 에스테르에 비해 높은 선택도로서, 즉 일반적으로는 2.5 : 1 이상, 흔히는 5 : 1 이상의, 3-할로메틸피라졸-4-일카르복실산 에스테르 대 5-할로메틸피라졸-4-일카르복실산 에스테르의 비로서, 화학식 III의 화합물이 수득된다. 적합한 염기의 존재하에서는, 10 : 1 이상 또는 심지어는 20 : 1의 비가 흔히 수득된다.
화학식 III의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 공정의 추가의 특정한 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물과 화학식 IV의 히드라진 화합물의 반응을 본질적으로 무수 상태에서 수행한다, 즉 반응 혼합물은 500 ppm 미만, 특히 100 ppm 미만의 물 함량을 갖는다. 언급된 물 함량에서, 반응 동안에 배출된 물은 고려되지 않는다.
통상적으로, 화학식 I의 화합물의 반응을 본질적으로 무수 상태에서 수행하는 본 발명에 따르는 공정을 -80 내지 +100 ℃의 온도에서 수행한다. 특정한 실시양태에서는, 반응의 개시 시점에서, 온도를 -80 내지 -10 ℃, 특히 -60 내지 -30 ℃로 설정하며, 반응 과정 동안에는 온도를 +10 ℃의 온도로부터 +40 ℃, 특히 실온으로 상승시킨다.
화학식 I의 화합물의 반응을 본질적으로 무수 상태에서 수행하는 본 발명에 따르는 공정을 염기의 존재 하에서 수행하는 경우, 이러한 염기는 바람직하게는 상기에서 언급된 알칼리토금속 및 알칼리금속 탄산염 및 유기 염기 중에서 선택되고, 특히 유기 염기 중에서 선택되고, 특히 상기에서 언급된 피리딘 및 비-시클릭 3차 아민, 예를 들면 피리딘 또는 트리에틸아민 중에서 선택된다. 사용된 양과 관련해서, 상기에서 언급된 것이 적용된다.
화학식 I의 화합물의 반응을 본질적으로 무수 상태에서 수행하는 본 발명에 따르는 공정을 통해, 화학식 III의 화합물이 우수한 내지 매우 우수한 수율로서, 즉 일반적으로 80 % 이상, 흔히는 90 % 이상의 수율로서 수득된다. 더욱이, R5가 H와 상이한 의미를 갖는 경우, 공정의 이러한 실시양태를 통해서는, 상응하는 5-할로메틸피라졸-4-일카르복실산 에스테르에 비해 매우 높은 선택도로서, 즉 일반적으로는 10 : 1 이상, 흔히는 20 : 1 이상의, 3-할로메틸피라졸-4-일카르복실산 에스테르 대 5-할로메틸피라졸-4-일카르복실산 에스테르의 비로서, 화학식 III의 화합물이 수득된다.
수득된 반응 혼합물의 후처리 및 화학식 III의 화합물의 단리를 통상적인 방식으로, 예를 들면 감압 하에서의 용매 제거 또는 수성 추출 후처리 또는 이러한 방법들의 조합을 통해, 수행한다. 추가의 정제를 예를 들면 결정화 또는 크로마토그래피를 통해 수행할 수 있다. 흔히는, 생성물은 이미 추가의 정제 단계가 필요없을 정도의 순도로 수득된다.
화학식 I의 화합물을 할로메틸피라졸릴카르복실산 에스테르로 변환시킬 때, 화학식 NHR2R3의 아민이 부산물로서 수득된다. 이러한 아민을 해당 분야의 숙련자에게 공지된 적합한 방법을 사용하여 단리시키고 화학식 II의 화합물을 제공하는데에 사용할 수 있다. 화학식 NHR2R3의 아민의 단리를 예를 들면 통상적인 분리 방법, 예를 들면 pH의 조절에 의한 침전, 또는 추출을 통해 수행할 수 있다.
화학식 III의 화합물을 가수분해하여, 상응하는 디플루오로메틸-치환된 피라졸-4-일카르복실산을 제공할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 대상은, 본 발명에 따르는 공정을 통해 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 제공하고, 제공된 화학식 III의 화합물 내의 에스테르 작용기를 가수분해시킴으로써, 화학식 V의 피라졸카르복실산을 수득함을 포함하는, 화학식 V의 피라졸-4-카르복실산의 제조 공정에 관한 것이다:
<화학식 V>
Figure pct00008
상기 식에서, R4, R5, X1 및 X2는 상기에서 제시된 의미들 중 하나를 갖는다.
화학식 V의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 공정의 특정한 실시양태에서는, 화학식 III의 화합물을, 본 발명에 따르는 공정에 의해 제공된 반응 생성물의 형태로서, 화학식 III의 화합물을 단리시키지 않고서, 제조한다, 즉 화학식 III의 화합물의 제조와 가수분해에 의한 이것의 반응을 통한 화학식 V의 화합물의 형성을 소위 1-포트 공정에서 집중 방식으로 수행한다.
화학식 III의 화합물 내의 에스테르 작용기의 가수분해를, 산 촉매작용을 사용하여 또는 염기성으로 또는 또다른 방식으로 수행할 수 있다. 화학식 III의 화합물을 그대로, 즉 단리 후에 사용할 수 있다. 그러나, 화학식 III의 화합물을 단리시키지 않고서, 경우에 따라서는 용매와 같은 휘발성 성분을 제거한 후에, 단계 (b)에서 수득된 반응 혼합물을 반응시킬 수도 있다.
화학식 III의 화합물의 염기성 가수분해의 경우에는, 화학식 III의 화합물을, 바람직하게는 가열을 병행하면서, 에스테르가 완전히 가수분해될 때까지, 통상적으로 알칼리금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬, 바람직하게는 알칼리금속 수산화물 수용액 또는 알칼리토금속 수산화물 수용액, 특히 NaOH 수용액 또는 KOH 수용액으로 처리한다.
염기성 가수분해의 경우에는, 화학식 III의 화합물 대 염기의 몰비는 통상적으로 0.8 : 1 내지 1 : 10의 범위이고, 특히 대략 동몰량, 예를 들면 0.8 : 1 내지 1.2 : 1이지만; 비교적 아주 많은 과량의 염기, 예를 들면 화학식 III의 화합물 1 mol 당 5 mol 이하의 염기가 유리할 수도 있다.
염기성 가수분해를 통상적으로 희석제 또는 용매의 존재 하에서 수행한다. 물 외에도, 적합한 희석제 또는 용매는 알칼리에 대해 안정한 유기 용매와 물의 혼합물일 수도 있다. 알칼리에 대해 안정한 유기 용매의 예는 특히 상기에서 언급된 C1-C4-알콜, 및 상기에서 언급된 비-시클릭 또는 시클릭 에테르이다.
비극성 용매, 예를 들면 방향족 탄화수소, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 자일렌 또는 (고리형)지방족 탄화수소, 예를 들면 헥산, 시클로헥산 등과 물의 혼합물도 적합하다.
염기성 가수분해를 바람직하게는 20 내지 100 ℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 온도 상한선은 사용된 용매의 비등점인데, 단 반응을 대기압에서 수행한다. 바람직하게는 100 ℃, 특히 90 ℃의 반응 온도를 초과하지 않는다. 여기서, 반응 시간은 반응 온도 및 문제의 에스테르 화합물의 농도 및 안정성에 따라 달라진다. 일반적으로, 반응 조건은, 반응 시간이 0.5 내지 12 시간의 범위, 특히 1 내지 6 시간의 범위이도록 선택된다.
화학식 III의 화합물의 에스테르기의 산성 가수분해를, 공지된 산성 에스테르 가수분해와 유사하게, 즉 촉매량의 또는 화학양론적 양의 산 및 물의 존재 하에서 수행할 수 있다(예를 들면 문헌[J.March, Advanced Organic Chemistry, 2nd ed., 334-338, McGraw-Hill, 1977] 및 여기에서 언급된 문헌을 참고). 흔히는, 반응을, 물과, 상기에서 언급된 바와 같은 비양성자성 유기 용매, 예를 들면 에테르의 혼합물에서 수행한다. 적합한 산의 예는 할로겐화수소산, 황산, 유기 술폰산, 예를 들면 p-톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산, 인산 및 산성 이온 교환 수지 등이다.
더욱이 적합한 가수분해 촉매는 알칼리금속 요오드화물, 요오드화리튬, 트리메틸요오도실란, 또는 트리메틸클로로실란과 알칼리금속 요오드화물, 예를 들면 요오드화리튬, 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨의 혼합물이다.
화학식 V의 산을 통상적인 분리 방법을 통해, 예를 들면 pH의 조절에 의한 침전, 또는 추출을 통해 단리시킨다.
비극성 용매와 물의 혼합물을 반응 매체로서 사용할 때, 화학식 V의 산을 염기성 pH 조건에서 수성상 중의 용액으로서 분리하고, 이어서 산성 pH를 조절함으로써 수용액으로부터 고체로서 침전시키는 것이 특히 유리하다고 밝혀졌다. 화학식 III의 화합물을, 본 발명에 따르는 공정에 의해 제공된 반응 혼합물의 형태로, 화학식 III의 화합물을 사전에 단리시키지 않고서, 가수분해시키는 경우, 이러한 공정을 통해, 전구체의 부산물로서의 화학식 NHR2R3의 아민을, 분리된 유기상 중의 용액으로서 수득하며, 이러한 아민을 화학식 II의 화합물을 제공하는데 사용할 수 있다.
화학식 III 및 화학식 V의 화합물은, 활성 화합물로서 중요한 수많은 화합물, 예를 들면 3-할로메틸피라졸-4-카르복스아미드, 특히 3-할로메틸피라졸-4-카르복스아닐리드를 합성하는데 적합하다.
카르복실산 또는 카르보닐 에스테르를 방향족 아민과 반응시킴으로써 아닐리드를 제조하는 적합한 방법은, 예를 들면 서두에서 언급된 종래 기술 및 문헌[J.March, Advanced Organic Chemistry, 2nd ed., 382 f, McGraw-Hill, 1977] 및 문헌[Organikum, 21st edition, Wiley-VCH, Weinheim 2001, pp. 481 - 484] 및 여기에서 언급된 문헌을 통해, 해당 분야의 숙련자에게 공지되어 있다.
이러한 공정에 의해 제조될 수 있는 3-할로메틸피라졸-4-카르복스아미드의 예는
N-(2-바이시클로프로필-2-일페닐)-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(3',4',5'-트리플루오로비페닐-2-일)-3-플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(3',4',5'-트리플루오로비페닐-2-일)-3-(클로로플루오로메틸)-1-메틸피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(3',4',5'-트리플루오로비페닐-2-일)-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(3',4',5'-트리플루오로비페닐-2-일)-3-(클로로디플루오로메틸)-1-메틸피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(3',4',5'-트리플루오로비페닐-2-일)-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(2',4',5'-트리플루오로비페닐-2-일)-3-플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(2',4',5'-트리플루오로비페닐-2-일)-3-클로로플루오로메틸)-1-메틸피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(2',4',5'-트리플루오로비페닐-2-일)-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(2',4',5'-트리플루오로비페닐-2-일)-3-(클로로디플루오로메틸)-1-메틸피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(2',4',5'-트리플루오로비페닐-2-일)-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(3',4'-디클로로-3-플루오로비페닐-2-일)-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(3',4'-디클로로-3-플루오로비페닐-2-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(3',4'-디플루오로-3-플루오로비페닐-2-일)-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
N-(3',4'-디플루오로-3-플루오로비페닐-2-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(3'-클로로-4'-플루오로-3-플루오로비페닐-2-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(3',4'-디클로로-4-플루오로비페닐-2-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(3',4'-디플루오로-4-플루오로비페닐-2-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(3',4'-디클로로-4-플루오로비페닐-2-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(3',4'-디플루오로-4-플루오로비페닐-2-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(3'-클로로-4'-플루오로-4-플루오로비페닐-2-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(3',4'-디클로로-5-플루오로비페닐-2-일)-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(3',4'-디플루오로-5-플루오로비페닐-2-일)-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(3',4'-디클로로-5-플루오로비페닐-2-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(3',4'-디플루오로-5-플루오로비페닐-2-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(3'-클로로-4'-플루오로-5-플루오로비페닐-2-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(4'-플루오로-4-플루오로비페닐-2-일)-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(4'-플루오로-5-플루오로비페닐-2-일)-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)카르복스아미드,
N-(4'-클로로-5-플루오로비페닐-2-일)-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(4'-메틸-5-플루오로비페닐-2-일)-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(4'-플루오로-6-플루오로비페닐-2-일)-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일카르복스아미드,
N-[2-(1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로폭시)페닐]-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르복스아미드,
N-[4'-(트리플루오로메틸티오)비페닐-2-일]-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르복스아미드,
N-[4'-(트리플루오로메틸티오)-비페닐-2-일]-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르복스아미드,
3-(디플루오로메틸)-1-메틸-N-[1,2,3,4-테트라히드로-9-(1-메틸에틸)-1,4-메타노나프탈렌-5-일]-1H-피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(3'-클로로-5-플루오로비페닐-2-일)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(4'-클로로-5-플루오로비페닐-2-일)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(4'-클로로비페닐-2-일)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(4'-브로모비페닐-2-일)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(4'-요오도비페닐-2-일)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(3',5'-디플루오로비페닐-2-일)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸피라졸-4-일카르복스아미드,
N-(2-브로모-4-플루오로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸피라졸-4-일카르복스아미드, 및
N-(2-요오도-4-플루오로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸피라졸-4-일카르복스아미드이다.
하기에, 본 발명이 비-제한적 실시예에 의해 보다 상세하게 설명되어 있다.
<실시예>
1. 화학식 I의 화합물의 제조
제조 실시예 I.1: 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소-2-(피페리딘-1-일메틸리덴)부티레이트
에틸 3-피페리딘-1-일아크릴레이트(99 %, 8.7 g, 50 mmol) 및 KF(분무 건조됨)(4.44 g, 76.3 mmol)를 초기에 톨루엔 100 ㎖에 첨가하고, -30 ℃로 냉각시켰다. 이어서 이러한 온도에서, 디플루오로아세틸 플루오라이드(98 %, 6.10 g, 61 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 이어서 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 탈이온수(50 ㎖)로 세척하였다. 상을 분리한 후, 수성상을 톨루엔(100 ㎖)으로 한 번 추출하였다. 톨루엔 상들을 합하고, 포화 NaCl 수용액(100 ㎖)으로 세척하고, 이어서 용매를 감압 하에서 제거하였다. 이렇게 해서 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소-2-(1-피페리딘-1-일메틸리덴)부티레이트를 오렌지색 오일(양: 13.0 g; GC에 따라 결정된 순도: 91.2 %; 수율: 94 %)로서 수득하였다.
Figure pct00009
제조 실시예 I.2: 메틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-2-(피페리딘-1-일메틸리덴)부티레이트
메틸 3-피페리딘-1-일아크릴레이트(97 %, 25 g, 0.14 mol) 및 KF(12.5 g, 76.3 mmol)를 초기에 톨루엔 250 ㎖에 첨가하고, -30 ℃로 냉각시켰다. 이어서 이러한 온도에서, 트리플루오로아세틸 플루오라이드(99.5 %, 18.3 g, 0.16 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 이어서 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 탈이온수(100 ㎖)로 세척하였다. 상을 분리한 후, 수성상을 톨루엔(100 ㎖)으로 한 번 추출하였다. 톨루엔 상들을 합하고, 포화 NaCl 수용액(100 ㎖)으로 세척하고, 이어서 감압 하에서 용매로부터 분리하였다. 메틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-2-(피페리딘-1-일메틸리덴)부티레이트를 오렌지색 고체(양: 38.0 g; GC에 따라 결정된 순도: 98 %; 수율: 98 %)로서 수득하였다.
Figure pct00010
2. 화학식 III의 화합물의 제조
제조 실시예 III.1: 에틸 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르복실레이트(대안 1)
메틸히드라진(0.33 g, 7 mmol)을 톨루엔(50 ㎖)에 용해시키고, -50 ℃로 냉각시켰다. 이러한 온도에서, 톨루엔(50 ㎖) 중의 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소-2-(1-피페리딘-1-일메틸리덴)부티레이트의 용액(85.5 %, 2.0 g, 6.5 mmol)을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 -50 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 이어서 감압 하에서 반응 혼합물을 용매로부터 분리하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 용해시키고 탈이온수(50 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 이어서 용매를 감압 하에서 제거하였다. 수득된 잔사는 에틸 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르복실레이트(양: 1.7 g; GC에 따라 결정된 순도: 76.3 %(3-이성질체를 기준으로 함); 수율: 97 %)였다. 잔사 내의 3-이성질체 대 5-이성질체의 이성질체 비는 97 : 3이었다.
Figure pct00011
제조 실시예 III.2: 에틸 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르복실레이트(대안 2)
메틸히드라진의 수용액(35 %, 0.95 g, 7 mmol)을 톨루엔(50 ㎖)과 혼합하고, -50 ℃로 냉각시켰다. 이러한 온도에서, 톨루엔(50 ㎖) 중의 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소-2-(1-피페리딘-1-일메틸리덴)부티레이트의 용액(85.5 %, 2.0 g, 6.5 mmol)을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 -50 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 이어서 감압 하에서 반응 혼합물을 용매로부터 분리하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 용해시키고 탈이온수(50 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 이어서 용매를 감압 하에서 제거하였다. 수득된 잔사는 에틸 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르복실레이트(양: 1.7 g; GC에 따라 결정된 순도: 59.3 %(3-이성질체를 기준으로 함); 수율: 75.4 %)였다. 잔사 내의 3-이성질체 대 5-이성질체의 이성질체 비는 76 : 24였다.
제조 실시예 III.3: 에틸 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르복실레이트(대안 3)
메틸히드라진의 수용액(35 %, 0.95 g, 7 mmol)을 트리에틸아민(0.66 g, 6.5 mol) 및 톨루엔(50 ㎖)과 혼합하고, -50 ℃로 냉각시켰다. 이러한 온도에서, 톨루엔(50 ㎖) 중의 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소-2-(1-피페리딘-1-일메틸리덴)부티레이트의 용액(85.5 %, 2.0 g, 6.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -50 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 이어서 감압 하에서 반응 혼합물을 용매로부터 분리하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 용해시키고 탈이온수(50 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 이어서 용매를 감압 하에서 제거하였다. 수득된 잔사는 에틸 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르복실레이트(양: 1.8 g; GC에 따라 결정된 순도: 64.5 %(3-이성질체를 기준으로 함); 수율: 73.4 %)였다. 잔사 내의 3-이성질체 대 5-이성질체의 이성질체 비는 84 : 16이었다.
제조 실시예 III.4: 에틸 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르복실레이트(대안 4)
메틸히드라진의 수용액(35 %, 0.95 g, 7 mmol)을 분자체(5.0 g) 및 톨루엔(50 ㎖)과 혼합하고, -50 ℃로 냉각시켰다. 이러한 온도에서, 톨루엔(50 ㎖) 중의 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소-2-(1-피페리딘-1-일메틸리덴)부티레이트의 용액(85.5 %, 2.0 g, 6.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -50 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에서 용매로부터 분리하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 용해시키고 탈이온수(50 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 이어서 용매를 감압 하에서 제거하였다. 수득된 잔사는 에틸 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르복실레이트(양: 1.3 g; GC에 따라 결정된 순도: 72.9 %(3-이성질체를 기준으로 함); 수율: 71.0 %)였다. 잔사 내의 3-이성질체 대 5-이성질체의 이성질체 비는 88 : 12였다.
제조 실시예 III.5: 에틸 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르복실레이트(대안 5)
메틸히드라진의 수용액(35 %, 1.03 g, 8 mmol)을 수산화나트륨 수용액(10 %, 2.6 g, 6.5 mmol) 및 에탄올(50 ㎖)과 혼합하고, -3 ℃로 냉각시켰다. 이러한 온도에서, 톨루엔(50 ㎖) 중의 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소-2-(1-피페리딘-1-일메틸리덴)부티레이트의 용액(85.5 %, 2.0 g, 6.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -3 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 이어서 감압 하에서 반응 혼합물을 용매로부터 분리하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 용해시키고 탈이온수(50 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 이어서 용매를 감압 하에서 제거하였다. 수득된 잔사는 에틸 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르복실레이트(양: 1.0 g; GC에 따라 결정된 순도: 80.6 %(3-이성질체를 기준으로 함); 수율: 66.3 %)였다. 잔사 내의 3-이성질체 대 5-이성질체의 이성질체 비는 98 : 2였다.
3. 화학식 V의 화합물의 제조
제조 실시예 V.1: 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르복실산
에틸 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르복실레이트(1.4 g, 52 mmol)와 수산화나트륨 수용액(10 %, 3.1 g, 8 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 진한 염산을 사용하여 pH를 1로 조절하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 추가로 냉각시켜, 고체를 침전시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 시클로헥산으로 세척하고, 감압 하에서 건조시켰다. 이렇게 해서, 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르복실산을 고체로서 수득하였다(양: 0.8 g; 수율: 87 %).
Figure pct00012
제조 실시예 V.2: 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르복실산(1-포트 반응)
-30 ℃에서, 디플루오로아세틸 플루오라이드(37.3 g, 0.373 mol; 98 %)를 톨루엔(500 ㎖) 중 메틸 3-피페리딘-1-일아크릴레이트(99 %, 58.1 g, 0.34 mol) 및 KF(분무 건조됨)(29.6 g, 0.51 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 탈이온수(400 ㎖)로 세척하였다. 상을 분리한 후, 수성상을 톨루엔(200 ㎖)으로 한 번 추출하였다. 톨루엔 상들을 합하고 감압 하에서 약 600 ㎖로 농축시켰다. 이렇게 수득된 반응 용액을 -50 ℃에서 톨루엔(150 ㎖) 중 메틸히드라진의 용액(17.57 g, 0.373 mol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 -50 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 이어서 수산화나트륨 수용액(10 %, 210.7 g, 0.527 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 조건에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상을 분리하였다. 톨루엔상을 수산화나트륨 수용액(10 %, 100 ㎖)으로 추출하였다. 수성상들을 합하고, (진한) 염산을 사용하여 pH 1로 조절하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 시클로헥산으로 세척하고, 감압 하에서 60 ℃에서 건조시켰다. 이렇게 해서 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르복실산을 56.3 g의 양 및 (정량적 HPLC에 따르면) 89 %의 순도로 수득하였다(수율: 0.285 mol, 85 %). 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하여, 정량적 HPLC에 따르면 30 %의 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르복실산으로 이루어진 고체 3.5 g을 추가로 수득하였다.
Figure pct00013
제조 실시예 V.3: 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르복실산(1-포트 반응)
-30 ℃에서, 디플루오로아세틸 플루오라이드(18.7 g, 0.187 mol; 98 %)를 톨루엔(250 ㎖) 중 메틸 3-피페리딘-1-일아크릴레이트(99 %, 29.0 g, 0.17 mol) 및 KF(공업용)(10.7 g, 0.25 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 탈이온수(200 ㎖)로 세척하였다. 상을 분리한 후, 수성상을 톨루엔(100 ㎖)으로 한 번 추출하였다. 톨루엔 상들을 합하고 감압 하에서 약 300 ㎖로 농축시켰다. 이렇게 수득된 반응 용액을 -50 ℃에서 톨루엔(100 ㎖) 중 메틸히드라진의 용액(8.79 g, 0.187 mol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 -50 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 이어서 수산화나트륨 수용액(10 %, 105.3 g, 0.263 mol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류 조건에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상을 분리하였다. 톨루엔상을 수산화나트륨 수용액(10 %, 100 ㎖)으로 추출하였다. 수성상들을 합하고, (진한) 염산을 사용하여 pH 1로 조절하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 시클로헥산으로 세척하고, 감압 하에서 60 ℃에서 건조시켰다. 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르복실산을 29.1 g의 양 및 (정량적 HPLC에 따르면) 89.4 %의 순도로 수득하였다(수율: 88 %). 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하여, 정량적 HPLC에 따르면 36 %의 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르복실산으로 이루어진 고체 1.4 g을 추가로 수득하였다.
제조 실시예 V.4: 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르복실산(1-포트 반응; NaF, 공업용)
이 실험을, HF 소거제로서의 NaF의 존재 하에서, 이전의 실시예와 유사하게 수행하였다.
3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르복실산을 27.5 g의 양 및 (정량적 HPLC에 따르면) 91.6 %의 순도로 수득하였다(수율: 86 %). 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하여, 정량적 HPLC에 따르면 40 %의 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르복실산으로 이루어진 고체 1.7 g을 추가로 수득하였다.
제조 실시예 V.5: 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르복실산(1-포트 반응; 메틸히드라진, 수성)
이 실험을, 수성 35 % 메틸히드라진의 존재 하에서, 실시예 V3와 유사하게 수행하였다.
3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르복실산을 24.1 g의 양 및 (정량적 HPLC에 따르면) 70.8 %의 순도로 수득하였다(수율: 61 %). 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하여, 정량적 HPLC에 따르면 21 %의 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르복실산으로 이루어진 고체 5.3 g을 추가로 수득하였다.
제조 실시예 V.6: 3-트리플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르복실산(1-포트 반응)
-30 ℃에서, 트리플루오로아세틸 플루오라이드(18.3 g, 0.16 mol; 99.5 %)를 톨루엔(250 ㎖) 중 메틸 3-피페리딘-1-일아크릴레이트(97 %, 25 g, 0.14 mol) 및 KF(12.5 g, 0.51 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 탈이온수(400 ㎖)로 세척하였다. 상을 분리한 후, 수성상을 톨루엔(200 ㎖)으로 한 번 추출하였다. 톨루엔 상들을 합하고 감압 하에서 약 600 ㎖로 농축시켰다. 이렇게 수득된 반응 용액을 -50 ℃에서 톨루엔(150 ㎖) 중 메틸히드라진의 용액(7.4 g, 0.16 mol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 -50 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 이어서 수산화나트륨 수용액(10 %, 69.4 g, 0.17 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 조건에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상을 분리하였다. 톨루엔상을 수산화나트륨 수용액(10 %, 100 ㎖)으로 추출하였다. 수성상들을 합하고, (진한) 염산을 사용하여 pH 1로 조절하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 시클로헥산으로 세척하고, 감압 하에서 60 ℃에서 건조시켰다. 3-트리플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르복실산을 21.8 g의 양 및 (1H-NMR에 따르면) 98 %의 순도로 수득하였다(수율: 0.12 mol, 81 %).
Figure pct00014

Claims (17)

  1. 화학식 II의 화합물을, 하나 이상의 알칼리금속 또는 알칼리토금속 플루오르화물의 존재 하에서, 화학식 X1X2R4C-C(=O)-F의 화합물과 반응시키는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 I>
    Figure pct00015

    (상기 식에서,
    R1은 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C2-C6-알케닐, C3-C10-시클로알킬 또는 벤질이고, 여기서 언급된 마지막 두 개의 라디칼들은 치환되지 않거나, 할로겐, CN, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군에서 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체를 갖고;
    R2와 R3은 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C2-C6-알케닐, C3-C10-시클로알킬 또는 벤질이고, 여기서 언급된 마지막 두 개의 라디칼들은 치환되지 않거나, 할로겐, CN, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군에서 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체를 갖거나;
    R2와 R3은 이 두 라디칼들과 결합된 질소 원자와 함께, 질소 원자 외에도, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유할 수 있는, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 라디칼이고;
    R4는 수소, 불소 또는 염소이고;
    X1 및 X2는 서로 독립적으로 불소 또는 염소임)
    <화학식 II>
    Figure pct00016

    (상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기에서 제시된 의미들 중 하나를 가짐).
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 II의 화합물을, 화학식 II의 화합물을 기준으로 동몰량 이상의 하나 이상의 알칼리금속 또는 알칼리토금속 플루오르화물의 존재 하에서, 화학식 X1X2R4-C-C(=O)-F의 화합물과 반응시키는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 플루오르화칼륨의 존재 하에서 화학식 X1X2R4C-C(=O)-F의 화합물과 반응시키는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물을, R4가 수소 또는 불소인 화학식 X1X2R4C-C(=O)-F의 화합물과 반응시키는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물을, X1 및 X2가 각각 불소인 화학식 X1X2R4C-C(=O)-F의 화합물과 반응시키는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 디플루오로아세틸 플루오라이드와 반응시키는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물과 화학식 X1X2R4C-C(=O)-F의 화합물의 반응을 본질적으로 무수 상태에서 수행하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물 내의 R2와 R3이 이 두 라디칼과 결합된 질소 원자와 함께, 질소 원자 외에도, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유할 수 있는, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 라디칼인 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, NR2R3이 질소 원자 외에도, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유할 수 있는, 포화된, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 라디칼인 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, NR2R3이 피롤리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 3-메틸이미다졸린-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일인 방법.
  11. (a) 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따르는 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물을 제공하고,
    (b) 제공된 화학식 I의 화합물을 화학식 IV의 히드라진 화합물과 반응시키는
    것을 포함하는, 화학식 III의 할로메틸-치환된 피라졸-4-일카르복실산 에스테르의 제조 방법:
    <화학식 III>
    Figure pct00017

    (상기 식에서,
    R1은 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C2-C6-알케닐, C3-C10-시클로알킬 또는 벤질이고, 여기서 언급된 마지막 두 개의 라디칼들은 치환되지 않거나, 할로겐, CN, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군에서 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체를 갖고;
    R4는 수소, 불소 또는 염소이고;
    R5는 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 언급된 마지막 세 개의 라디칼들은 치환되지 않거나, 할로겐, CN, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군에서 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체를 갖고;
    X1 및 X2는 서로 독립적으로 불소 또는 염소임)
    <화학식 IV>
    Figure pct00018

    (상기 식에서, R5는 상기에서 제시된 의미들 중 하나를 가짐).
  12. 제 11 항에 있어서, 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물 내의 R5가 C1-C4-알킬인 방법.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 화학식 I의 화합물을, 화학식 I의 화합물을 사전에 단리시키지 않고서, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따르는 방법에 의해 수득된 반응 혼합물의 형태로 제공하는 방법.
  14. 제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따르는 방법을 사용하여 화학식 III의 화합물을 제공하고, 제공된 화학식 III의 화합물을 가수분해시킴을 포함하는, 화학식 V의 피라졸-4-카르복실산의 제조 방법:
    <화학식 V>
    Figure pct00019

    (상기 식에서, R4, R5, X1 및 X2는 상기에서 제시된 의미들 중 하나를 가짐).
  15. 제 14 항에 있어서, 화학식 III의 화합물을, 화학식 III의 화합물을 사전에 단리시키지 않고서, 제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따르는 방법에 의해 제공된 반응 혼합물의 형태로서 가수분해하는 방법.
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, 가수분해를 알칼리금속 수산화물 수용액 또는 알칼리토금속 수산화물 수용액의 존재 하에서 수행하는 방법.
  17. 화학식 I의 화합물:
    <화학식 I>
    Figure pct00020

    (상기 식에서,
    R1은 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C2-C6-알케닐, C3-C10-시클로알킬 또는 벤질이고, 여기서 언급된 마지막 두 개의 라디칼들은 치환되지 않거나, 할로겐, CN, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군에서 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체를 갖고;
    R2와 R3은 이 두 라디칼들과 결합된 질소 원자와 함께, 질소 원자 외에도, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유할 수 있는, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 라디칼이고;
    R4는 수소, 불소 또는 염소이고;
    X1 및 X2는 서로 독립적으로 불소 또는 염소임).
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