CN101874019B - 制备异吲哚衍生物的方法以及制备它们的中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的可大规模制备式(I)化合物的方法,该方法包括新的制备关键中间体二氢吡咯衍生物式(II)或其盐的方法。
Description
本发明涉及新的可大规模制备式I化合物的方法,
其中
X1是N或C;
X2是C,或者当X1是C时,X2是C或N;
R1和R1’各自独立地是氢、羟基、卤素、任选被卤素或羟基取代的低级烷基、任选被卤素取代的低级烷氧基、环烷基、-CN、-NR7R7’、-S-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、-O-(CH2)y-低级烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-NH-低级烷基或-C(O)-N(低级烷基)2;
y是1、2、3或4;
R2是卤素、任选被卤素或羟基取代的低级烷基、任选被卤素取代的低级烷氧基、环烷基、环胺、-NR7R7’、杂环烷基、芳基或者含有1、2或3个选自氧、硫或氮的杂原子的5-或6-元杂芳基;
R3是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、-NO2或-CN;并且
R7、R7’各自独立地是氢或低级烷基。
式I化合物是甘氨酸转运蛋白抑制剂并且适合用于治疗神经和神经精神障碍。涉及的大多数疾病状态是精神病、精神***症(Armer RE和MillerDJ,2001,Exp.Opin.Ther.Patents,11(4):563-572)、精神病性心境障碍(例如严重的重症抑郁障碍)、与精神病性精神障碍相关的心境障碍(例如急性躁狂症)或者与双相性精神障碍相关的抑郁和与精神***症相关的心境障碍(Pralong ET等人,2002,Prog.Neurobiol.,67:173-202)、孤独症(Carlsson ML,1998,J.Neural Transm.105:525-535)、认知障碍(例如痴呆,包括年龄相关的痴呆和阿尔茨海默病类型的老年痴呆)、哺乳动物(包括人)的记忆障碍、注意缺陷障碍和疼痛(Armer RE和Miller DJ,2001,Exp.Opin.Ther.Patents,11(4):563-572)。
在WO 2006/082001中描述了式I化合物的制备方法。该方法包括9个步骤并且不适合大规模制备。它有几个缺点,例如原料的价格和可获得性;它涉及非技术性步骤(例如Sandmeyer反应)、低收率还原步骤以及中间体的色谱纯化。
因此,本发明涉及新的制备式I化合物的方法,特别是制备式Ia化合物的方法,
其中
X1是N或C,优选N;
R1是氢、羟基、氟、氯、任选被卤素或羟基取代的低级烷基、环烷基、任选被卤素取代的低级烷氧基、-CN、-NR7R7’、-S-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、-O-(CH2)y-低级烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-NH-低级烷基或-C(O)-N(低级烷基)2;
y是1、2、3或4;
R7、R7’如上文所定义;并且
*表示手性中心。
对于其中R1是三氟甲基的本发明的式I化合物、特别是式Ia化合物,可以按照反应流程图1中的描述以高产率和可大规模的方式制备。
其中符号X1、X2、R1、R1’、R2和R3如上文所定义。
R4、R4’独立地是C1-C6-烷基;
R5、R5’独立地是离去基团,例如间硝基苯磺酸酯基(nosylate)、甲苯磺酸酯基(tosylate)、甲磺酸酯基(mesylate);
R6和R6’各自独立地是氢、二苯基甲基、苄基、二烯丙基或烯丙基苄基;
HY是形成盐的酸,例如盐酸、氢氟酸、氢溴酸或氢碘酸、甲磺酸、甲苯磺酸或4-硝基甲苯磺酸;
Y-是酸HY的阴离子。
式7化合物是可商购获得的或者可以根据本领域中例如在WO2006/082001中描述的方法制备。
其中R2是-O-CH(CH3)-CF3并且R3是-SO2CH3的式7化合物可以用Baker氏酵母通过酶还原1,1,1-三氟-丙-2-酮制备,得到旋光活性的(S)-1,1,1-三氟-丙-2-醇,然后如WO 2008/107334中描述的,将其在碱的存在下并且在适合的溶剂中与氟取代的芳基反应。
可选择的是,(S)-1,1,1-三氟-丙-2-醇可以通过常规的酶外消旋体拆分方法制备,并且如WO 2008/107334中描述的进一步反应。
制备其中R2是-O-CH(CH3)-CF3并且R3是-SO2CH3的化合物7的另一种方法是通过1,1,1-三氟-丙-2-酮的不对称氢化,随后与2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸偶联。1,1,1-三氟-丙-2-酮的不对称氢化可以用双膦钌络合物,例如在2006年7月27日提交的EP 06/117928.9中描述的(S)-3,5-tPe-MeOBIPHEP(膦,(6,6’-二甲氧基[1,1’-联苯]-2,2’-二基)双[双(3,5-二叔戊基-苯基)-)或(S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP(膦,(6,6’-二甲氧基[1,1’-联苯]-2,2’-二基)双[双(3,5-二叔丁基-苯基)-)。
本发明的方法是式I化合物、特别是式Ia化合物的5+1步合成法。根据本发明,关键中间体式II是以4步合成法制备的并且与式7化合物偶联。该合成的反应步骤详细描述如下:
步骤a)式1化合物羰基化为式2的二酯
其中R1、R1’、R4、R4’、X1和X2如上文所定义。
在一个实施方案中,R4和R4’各自独立地是低级烷基,R1’是氢并且X2是碳(C)。
将式1的二氯衍生物的双烷氧基羰基化为二烷基酯2是用CO在催化剂例如PdCl2.dppf.CH2Cl2(dPPf是1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)、PdCl2.dppf、PdCl2.(PPh3)2(PPh3是三苯基膦)、Pd(OAc)2(PPh3)2(Pd(OAc)2是二乙酸钯)、Pd(OAc)2.dppf、优选PdCl2.dppf.CH2Cl2的存在下并且在碱例如三乙胺、Na2CO3、优选乙酸钠的存在下,任选在无水条件下、在低级醇例如甲醇或乙醇中进行。反应温度为80至150℃、优选120℃,压力为5至100bar、优选15bar,反应时间为2.5至24小时、优选18小时。
在一个实施方案中,使用络合物(0.1-0.3mol-%)为催化剂,而非原位制备,其中金属前体的量为0.5mol-%Pd(OAc)2并且配体dppf为3mol-%。
步骤b)二酯2还原为二醇3。
其中R1、R1’、X1和X2如上文所定义,优选其中R1’是氢,X2是C并且X1是N并且R1如上文所定义。
式2的二酯的还原可以在还原剂例如NaBH4(在乙酸中)、DIBAH(二异丁基氢化铝)、LiBH4或LiAlH4的存在下,并且任选在碱金属盐或碱土金属盐例如BaCl2、CaCl2、MgCl2、MnCl2、FeCl2、YCl3、CeCl3、SrCl2、ZnCl2、ZrCl4、LiCl的存在下进行。
但是在本发明的一个实施方案中,其中R1是三卤代烷基并且R1’是氢的式2的二酯的还原在还原剂例如NaBH4(在乙酸中)、DIBAH(二异丁基氢化铝)、LiBH4或LiAlH4以及碱金属盐或碱土金属盐例如BaCl2、CaCl2、MgCl2、MnCl2、FeCl2、YCl3、CDCl3、SrCl2、ZnCl2、ZrCl4、LiCl·MgCl2和/或CaCl2的存在下进行。反应在溶剂例如低级醇例如甲醇或乙醇中,或者在低级醇/醚例如乙醇/四氢呋喃的混合物中进行。
在本发明的一个实施方案中,其中R1是三卤代烷基并且R1’是氢的式 2化合物的还原在MgCl2的存在下,在乙醇或乙醇/四氢呋喃中,在0℃至50℃的温度下、优选在25℃-30℃的温度下,用NaBH4进行。
反应混合物的处理通过加入碱例如碳酸氢盐水溶液,去除溶剂,随后用酸例如HCl或柠檬酸萃取而进行。相应的硼酸酯的形成例如通过完全除去溶剂例如乙醇并且调节pH>7来避免。
步骤c)二醇衍生物4的形成
其中R1、R1’、R5、R5’、X1和X2如上文所定义,优选其中R1’是氢,X2是C并且X1是N并且R1如上文所定义。
根据本领域已知的方法,二醇衍生物4例如在对反应期间形成的盐不可溶并且该盐易于通过过滤除去的溶剂中形成。反应可以在碱例如二异丙 基乙基胺(DIPEA)、三乙胺(NEt3)的存在下,在极性溶剂例如乙酸乙酯中,在-20℃至40℃的温度下进行。例如反应可以应用甲磺酰氯和NEt3(三乙胺),在乙酸乙酯中,在约0℃的温度下进行。将产生的盐过滤并且可以将含有式4化合物的滤液用于环化步骤d),无需进一步纯化。将二醇完全转化为它的衍生物4可以用无水的二醇实现。
步骤d)与式5的氨基衍生物的环化
其中
R1、R1’、X1和X2如上文所定义,
R6、R6’各自独立地是氢、氨基保护基例如苄基、二苯基甲基等;并且
Y-是阴离子,例如Cl-、F-、Br-、I-、甲磺酸根、甲苯磺酸根或间硝基苯磺酸根,优选其中R1’是氢,X2是C并且X1是N并且R1如上文所定义。
对于其中R6’是氢的式6化合物,游离酸或相应的盐可以被分离。
在一个实施方案中,氨基衍生物5是二苯基甲基胺(R6是二苯基甲基并且R6’是氢)。环化形成二苯基甲基衍生物6,该反应在60℃至100℃的温度下,在溶剂例如四氢呋喃、甲醇或二甲基甲酰胺或它们的混合物中,在碱例如Hünig氏碱(二异丙基乙基胺,DIPEA)、K2CO3或NEt3的存在下进行。
在其它实施方案中,氨基衍生物5是二苄基胺(R6和R6’是苄基)。对于制备二苄基氨基衍生物6,该反应可以用二苄基胺并且在碱例如Hünig氏碱的存在下,在四氢呋喃、甲醇或二甲基甲酰胺中,优选在乙酸乙酯中,优选在回流条件下进行。反应期间纯的产物直接沉淀为相应盐,并且对空气中的氧化稳定。
产物(6)的纯化可以通过结晶和/或形成它的盐进行。
在一个实施方案中,在甲醇中应用乙酰氯形成化合物(6)的盐酸盐。
在另一个实施方案中,双环产物(6)可以直接从反应混合物中分离为它的甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或间硝基苯磺酸盐。
步骤e)保护的胺(6)或其盐氢解为式II的胺或其盐:
其中R1、R1’、X1和X2如上文所定义,优选其中R1’是氢,X2是C并且X1是N并且R1如上文所定义。
该反应用氢气,应用催化量的Pd/C,在适合的溶剂中完成。适合的溶剂是例如醇,例如甲醇、乙醇等,或者醚,例如四氢呋喃,或者烃,例如甲苯或其混合物。优选反应在室温下进行。
在一个实施方案中,在氢解期间应用酸例如盐酸,并且得到化合物II的相应的盐。
在进一步的实施方案中,式II化合物的盐、优选甲磺酸盐或盐酸盐通过在催化剂例如Pd/C(10%)的存在下,在醇中,在氢气氛下进行氢化而制备。反应在0℃至50℃的温度下进行。
在进一步的实施方案中,其中R1是三卤代烷基并且R1’是氢的式6化合物的氢化在氢气氛下,在适合的溶剂例如醇,例如甲醇中进行。应用约1%至10%、优选约2.5%的催化剂,例如Pd/C或Pd(OH)2/C。
步骤f)将式II化合物或其盐与式7的适合的酸在活化剂例如POCl3、(COCl)2、SOCl2等的存在下,或者在任何肽偶联剂例如HATU(O-(7-偶氮苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)、TBTU(2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)、CDI(1,1’-羰基-二咪唑)的存在下反应,得到预期的式I化合物。
在一个实施方案中,将其中R1’是氢并且X2是碳(C)的式II化合物的盐、优选盐酸盐或甲磺酸盐与其中R2是卤素取代的烷氧基的式7化合物反应。
本文中所用的术语“卤素”表示氟、氯、碘和溴,优选氟和碘。
术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子的饱和的直链或支链基团,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基、戊基、己基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“任选被卤素或羟基取代的低级烷基”表示如上文所定义的低级烷基,其中基团是未取代的或者被一个或几个独立地选自如上文所定义的卤素或羟基的取代基取代。取代的低级烷基的实例是三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、氟甲基(CH2F)、2,2,2-三氟乙基(-CH2CF3)、2,2-二氟乙基(-CH2CHF2)、2-氟乙基(-CH2CH2F)、3,3,3-三氟丙基(-CH2CH2CF3)、2,2-二氟丙基(-CH2-CF2-CH3)、4,4,4-三氟丁基(-CH2CH2CH2CF3)、1-三氟甲基-丙基(CH(CF3)CH2CH3)、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基(C[(CH3)2]-CF3)、2-氯乙基(CH2CH2Cl)、2,2,3,3,3-五氟-丙基(CH2CF2CF3)、2,2,3,3-四氟-丙基(CH2CF2CHF2)、2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基(C(CH3)2CF3)、CH(CH3)CF3或2-氟-1-氟甲基-乙基(CH(CH2F)CH2F)。优选CH2CF3、CF3或CH(CH3)CF3。
术语“低级烷氧基”表示如上文所述的含有1至6个碳原子的饱和的直链或支链烷基并且所述基团通过氧原子连接。
术语“任选被卤素取代的低级烷氧基”表示通过氧基团连接的如上文所定义的低级烷基,所述低级烷基是未取代的或者被一个或几个独立地选自如上文所定义的卤素取代。此类基团的实例是三氟甲氧基(-OCF3)、二氟甲氧基(-O-CHF2)、氟甲氧基(-O-CH2F)、2,2,2-三氟乙氧基(-O-CH2CF3)、2,2-二氟乙氧基(-O-CH2CHF2)、2-氟乙氧基(-O-CH2CH2F)、3,3,3-三氟丙基氧基(-O-CH2CH2CF3)、4,4,4-三氟丁氧基(-O-CH2CH2H2CF3)、1-三氟甲基-丙基氧基(-O-CH(CF3)CH2CH3)、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基(-O-C[(CH3)2]-CF3)、2-氯乙氧基(-O-CH2CH2Cl)、2,2,3,3,3-五氟-丙基氧基(-O-CH2CF2CF3)、2,2,3,3-四氟-丙基氧基(-O-CH2CF2CHF2)、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基(-O-C(CH3)2CF3)、2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基(-O-CH(CH3)CF3)或2-氟-1-氟甲基-乙氧基(-O-CH(CH2F)CH2F)。优选-O-CH2CF3、-O-CF3或-O-CH(CH3)CF3。
术语“环烷基”表示含有3至8个碳原子的环烷基,例如环丙基、环 丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
术语“环胺”表示如上文所定义的含有3至6个碳原子的饱和碳环,并且其中至少一个碳原子被选自N、O或S的杂原子代替,并且其中N-原子与苯基环连接,例如哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、二-氧代-硫代吗啉、吡咯烷、吡唑啉、咪唑烷、氮杂环丁烷等。此类基团可以被一个或多个选自卤素、羟基、苯基、低级烷基、低级烷氧基或=O的取代基取代。
本文中所用的术语“杂环烷基”表示含有3至6个碳原子的饱和碳环,并且其中至少一个碳原子被选自N、O或S的杂原子代替。此类基团的实例是四氢吡喃-2、3或4-基、四氢呋喃-2或3-基、氧杂环丁烷-3-基、[1,4]二噁烯-2-基等。
术语“芳基”表示一个或两个芳族碳环,例如苯基、苄基或萘基。
术语“5或6-元杂芳基”表示例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基等。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐,所述的无机酸和有机酸是例如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
术语“离去基团”表示基团例如Cl-、Br-、I-、nosyl-(间硝基苯磺酸根,3-硝基苯磺酸根,3-NO2-C6H4-SO3 -)、mesyl-(甲磺酸根,甲基磺酰基,CH3SO3 -)或tosyl-(甲苯磺酸根,对甲苯磺酰基,4-(CH3)-C6H4-SO3 -)。
根据本发明,制备式I化合物
其中
X1是N或C;
X2是C,或者当X1是C时,X2是C或N;
R1和R1’各自独立地是氢、羟基、卤素、任选被卤素或羟基取代的低级烷基、任选被卤素取代的低级烷氧基、环烷基、-CN、-NH2、-S-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、-O-(CH2)y-低级烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-NH-低级烷基或-C(O)-N(低级烷基)2。
y是1、2、3或4;
R2是卤素、任选被卤素或羟基取代的低级烷基、任选被卤素取代的低级烷氧基、环烷基、-NR7R7’、环胺、杂环烷基、芳基或者5-或6-元含有1、2或3个选自氧、硫或氮的杂原子的杂芳基。
R3是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、-NO2或-CN,
的方法包括
a)将式II化合物或其盐
与式7化合物偶联
其中R1、R1’、X1、X2、R2和R3如上文所定义,
该反应在活化剂例如POCl3、(COCl)2等的存在下进行。
在一个实施方案中,本发明的方法用于制备式Ia化合物
其中
X1是N或C,优选N;
R1是氢、羟基、氟、氯、任选被卤素或羟基取代的低级烷基、环烷基、任选被卤素取代的低级烷氧基、-CN、-NR7R7’、-S-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、-O-(CH2)y-低级烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-NH-低级烷基或-C(O)-N(低级烷基)2;
y是1、2、3或4;并且
*是手性中心。
在一个实施方案中,本发明的方法用于制备其中R1是被卤素取代的烷基、特别是三氟甲基;R2是-O-CH(CH3)CF3并且R3是-S(O)2-低级烷基的式Ia化合物。
在另一个实施方案中,制备式II化合物或其盐的方法包括
a)将式1化合物在CO和催化剂的存在下羰基化为式2的二酯
其中R1、R1’、R4和R4’以及X1和X2如上文所定义,优选R4和R4’各自独立地是低级烷基,R1’是氢并且X2是CH;
b)将二酯2在还原剂例如NaBH4(在乙酸中)、DIBAH(二异丁基氢化铝)、Redal(双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝)、LiBH4或LiAlH4以及任选碱金属盐和/或碱土金属盐或过渡金属盐的存在下还原为二醇3。碱金属盐和/或碱土金属盐优选BaCl2、CaCl2、MgCl2、MnCl2、FeCl2、YCl3、CeCl3、SrCl2、ZnCl2、ZrCl4、LiCl·MgCl2和/或CaCl2,特别是CaCl2。
其中R1、R1’、X1和X2如上文所定义,优选其中R1’是氢,X2是C并且X1是N并且R1如上文所定义。
c)形成二醇衍生物4
其中R5和R5’如上文所定义,优选其中R1’是氢,X2是C并且X1是N并且R1如上文所定义。
二醇3在碱的存在下,在其中反应期间形成的盐不可溶并且容易通过过滤去除的溶剂中反应。
d)用式5的氨基衍生物进行环化
R1、R1’、X1和X2如上文所定义,
R6、R6’各自独立地是氢、氨基保护基例如苄基、二苯基甲基等;并且
Y-是阴离子,例如Cl-或甲磺酸根、甲苯磺酸根或间硝基苯磺酸根,优选其中R1’是氢,X2是C、X1是N并且R1如上文所定义。
与式5的氨基衍生物在60℃至100℃的温度下,在碱例如Hünig氏碱(二异丙基乙基胺,DIPEA)、K2CO3或三乙胺的存在下进行。
在一个实施方案中,应用乙酰氯在甲醇中形成化合物(6)的盐酸盐。
在另一个实施方案中,双环产物(6)可以从反应混合物中直接分离为其甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或间硝基苯磺酸盐形式。
对于其中R6’是氢的式(6)化合物,可以分离游离酸或相应的盐。
e)将保护的胺(6)或其盐氢解为式II的胺或其盐:
其中R1、R1’、X1和X2如上文所定义,
在氢气下,在催化量Pd/C存在下,任选在酸存在下得到相应的盐。
在一个实施方案中,式II化合物的盐通过其中R1是被卤素取代的低级烷基,R1’和R6’是氢并且X2是碳的式6化合物在催化量Pd/C和盐酸的 存在下的氢化而制备。
实施例
1.2,3-吡啶二甲酸-5-三氟甲基二乙酯的合成
在200L高压釜中装入14.6kg 2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶(67.6mol)的60.0L乙醇溶液,并且在室温、氩气下用73g二氯化钯(II)1,1’-双(二苯基膦基)-二茂铁(89.4mmol)和13.6kg乙酸钠(165.8mol)的54L乙醇悬浮液处理。将高压釜密封,一氧化碳压力设定为15bar,并且在120℃搅拌下进行羰基化18小时,然后冷却至22℃。将高压釜冷却至室温然后放气。
将黑色悬浮液过滤并且用50L乙醇将容器冲洗两次,总共用去100L乙醇。将滤液在50℃下减压蒸发并且将残留物溶于30L乙酸乙酯和15L甲苯的混合物中。将溶液用30L水洗涤,并且在相分离后将有机相在50℃下减压蒸发,得到18.7kg(95%)2,3-吡啶二甲酸-5-三氟甲基二乙酯,为油状物。
MS(EI):292(M+H+,17),272(M-F,12),246(32),218(100),191(17),174(47),147(81)。
2.1.(2-羟基甲基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲醇的合成
在Tmax=10℃下,历经35分钟,将1.63kg MgCl2(16.8mol)的14.5L四氢呋喃悬浮液用11.8L乙醇处理(放热反应)。将反应混合物剧烈搅拌并且用1.3kg硼氢化钠(32.99mol)的6.7L四氢呋喃悬浮液分批处理(历经30-60分钟,控制温度)。接着发生非常强烈的放热反应,伴随泡沫状物的生成。将混合物温至28℃并且历经20分钟在该温度下搅拌。历经35分钟,在T=27-32℃下,在悬浮液中加入1.69kg 2,3-吡啶二甲酸-5-三氟甲基二乙酯(5.7mol)的5.1L乙醇溶液。在T=27-32℃下,将黄色-橙色悬浮液搅拌 13小时。
历经18分钟,将黄色反应混合物分批加入至5.9kg碳酸氢钠(81.9mol)和68L水的溶液中,导致放热反应和气体释放。将黄色悬浮液搅拌18分钟,然后在60℃下,通过减压蒸发(400-50mbar)将所有的有机溶剂除去。用水将总体积调节至70L。在剧烈搅拌下,将悬浮液用溶于8.4L水中的10.5kg柠檬酸(54.3mol)处理以调节pH至7(产生泡沫状物)。在黄色溶液中加入40L叔丁基甲基醚。在萃取和相分离后,将水相用30L叔丁基甲基醚萃取两次,总共用去60L叔丁基甲基醚。将合并的有机相经15kgNa2SO4干燥,并且将溶剂在60℃和750-10mbar下蒸发,得到913.0g(76.9%)(2-羟基甲基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲醇,为黄色-红色油状物。
MS(EI):208(M+H+,13),289(54),161(100)。
2.2从3-氟-邻苯二甲酸二甲酯开始制备(2-氟-6-羟基甲基-苯基)-甲醇
在安装有温度计、磁力搅拌器和惰性气体供给设备的10mL二颈圆底烧瓶中,将1.20mL 3.5M二氢化-双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(4.2mmol)的甲苯溶液冷却至0-5℃。在0-5℃下,历经5分钟,滴加212.0mg(1.0mmol)3-氟邻苯二甲酸二甲酯的2.2mL四氢呋喃溶液。将反应混合物在0-5℃下搅拌1.5小时。在0-5℃下,历经5分钟,滴加1.05mL盐水和1.05mL 2M氢氧化钠溶液。将反应混合物用3.0mL叔丁基甲基醚萃取,将有机相分离并且经硫酸钠干燥,过滤并且在40℃和190-9mbar下蒸发,得到110.0mg(70%)(2-氟-6-羟基甲基-苯基)-甲醇,为类白色固体。
MS(EI):138(100),137(78),109(57)。
2.3.从氟-邻苯二甲酸开始制备(2-氟-6-羟基甲基-苯基)-甲醇(5)
在安装有温度计、机械搅拌器和惰性气体供给设备的500mL四颈圆底烧瓶中,将18.41g 3-氟邻苯二甲酸(100mmol)溶于92mL四氢呋喃中并且冷却至0-5℃。历经93分钟,加入143mL 3.5M二氢化-双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠的甲苯(500mmol)溶液。将反应混合物在0-5℃下搅拌1小时,然后在室温下搅拌2小时。将淡橙色溶液冷却至0-5℃,历经13分钟,滴加125mL盐水和125mL 2M氢氧化钠的溶液。将有机相分离并且将水溶液用240mL叔丁基甲基醚萃取,将合并的有机相经280g硫酸钠干燥,过滤并且在40℃和300-10mbar下在旋转蒸发仪中蒸发。将残留物用10mL叔丁基甲基醚和50mL甲苯的溶液处理三次并且在40℃和300-10mbar下蒸发,获得14.25g(91%)(2-氟-6-羟基甲基-苯基)-甲醇,为米色晶体。
MS(EI):138(100),137(79),109(57)。
2.4.从氟邻苯二甲酸酐开始制备(2-氟-6-羟基甲基-苯基)-甲醇(5)
在安装有温度计、磁力搅拌器和惰性气体供给设备的10mL二颈圆底烧瓶中,将1.20mL 3.5M二氢化-双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(4.2mmol)的甲苯溶液冷却至0-5℃。在0-5℃下,历经5分钟,滴加166.1mg 4-氟-异苯并呋喃-1,3-二酮(1.0mmol)的1.60mL四氢呋喃溶液。将反应混合物在0-5℃下搅拌4.5小时。在0-5℃下,历经5分钟,滴加1.05mL盐水和1.05mL 2M氢氧化钠的溶液。将反应混合物用3.0mL叔丁基甲基醚萃取,将有机相分离并且经硫酸钠干燥,过滤并且在40℃、190-9mbar下蒸发,得到104.0mg(68%)(2-氟-6-羟基甲基-苯基)-甲醇,为类白色固体。
MS(EI):138(100),137(96),109(64)。
2.5.从氟邻苯二甲酸单乙酯开始制备(2-氟-6-羟基甲基-苯基)-甲醇
在安装有温度计、磁力搅拌器和惰性气体供给设备的25mL二颈圆底烧瓶中,将424.4mg 3-氟邻苯二甲酸1-乙酯(2.0mmol)溶于2.12mL四氢呋喃中并且冷却至0-5℃。历经10分钟,滴加2.86mL 3.5M二氢化-双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠的甲苯(10.0mmol)溶液。将反应混合物在0-5℃下搅拌1小时,然后在室温下搅拌2小时。将淡橙色溶液冷却至0-5℃,历经13分钟,滴加2.5mL盐水和2.5mL 2M氢氧化钠的溶液。将反应混合物用4.8mL叔丁基甲基醚萃取。将有机相分离并且将水溶液用3.2mL叔丁基甲基醚萃取,将合并的有机相经1.8g硫酸钠干燥,过滤并且在40℃和300-10mbar下在旋转蒸发仪中蒸发。将残留物用0.2mL叔丁基甲基醚和1.2mL甲苯的溶液处理三次,并且在40℃和300-10mbar下蒸发,得到256mg(82%)(2-氟-6-羟基甲基-苯基)-甲醇(5),为类白色晶体。
MS(EI):138(100),137(94),109(57)。
3.1.a)6-二苯甲基-3-三氟甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶的合成
1)甲磺酰氯,EtOAc,NEt3,0℃,2小时
2)二苯基甲基胺,Hünig氏碱,90℃,16小时
在安装有温度计、滴液漏斗、强效制冷器、机械搅拌器、惰性气体供给设备的1.5L四颈圆底烧瓶中装入69g二醇(2-羟基甲基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲醇(333.1mmol)和900mL乙酸乙酯的溶液,将其冷却至0℃,并且历经约10分钟,在T=0-5℃下用83.7g甲磺酰氯(730.7mmol)处理。将棕色溶液在T=0-5℃下搅拌10分钟,并且在T=0-5℃下,历经60分钟,用85.1g三乙胺(836.4mmol)的200mL乙酸乙酯溶液处理(放热反应)。将 黄色悬浮液在T=0-5℃下搅拌2小时,然后过滤并且将残留物用200mL乙酸乙酯洗涤。将合并的二甲磺酸酯滤液在T=5-10℃下用61.0g二苯基甲基胺(333.0mmol)和87.8g Hünig氏碱(666.0mmol)处理。将反应混合物加热至T=76-80℃并且在该温度下搅拌2.5小时,并且在回流下过夜。
将混合物一次性倾倒入940mL水中(放热反应),剧烈搅拌10分钟,然后分离各相。将有机相用900mL半饱和的NaCl溶液洗涤并且经Na2SO4干燥。将有机相的溶剂蒸发(60℃,300至10mbar),得到115g粗品6-二苯甲基-3-三氟甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶,为米色残留物,含有痕量乙酸乙酯。
将粗产物用500mL异丙醇处理并且在60℃下搅拌10分钟。将淡棕色悬浮液的溶剂再次蒸发并且再次重复该操作。将残留物在80℃下溶于1.65L异丙醇中并且经活性炭过滤。将活性炭用170mL异丙醇冲洗并且将总体积浓缩至900mL。该溶液在T=75-80℃下用300mL水处理。历经2小时,将悬浮液冷却至室温并且在该温度下搅拌过夜。然后将稠的淡棕色悬浮液在40℃下搅拌1小时,历经5小时冷却至0℃并且在该温度搅拌过夜。将悬浮液过滤,将晶体用340mL异丙醇洗涤并且历经2天,在50℃和10mbar下干燥,得到73.5g(62.3%)6-二苯甲基-3-三氟甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶,为白色晶体。
MS(涡轮喷雾):355(M+H+,100),167(37)。
3.1.b)6-二苯甲基-3-三氟甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶盐酸盐的合成
在安装有温度计、滴液漏斗、强效制冷器、机械搅拌器、惰性气体供给设备的350mL四颈圆底烧瓶中装入117mL甲醇,将其历经5分钟,在T=15-30℃下,用2.6mL乙酰氯(36.3mmol)处理(放热反应)。在室温下将无色溶液搅拌10分钟并且一次性用11.7g(33.0mmol)6-二苯甲基-3-三氟 甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶处理。将粉末漏斗用20mL甲醇冲洗并且将澄清的黄色溶液在室温下搅拌15分钟。在60℃、减压下将溶剂蒸发至总体积20mL,并且在60℃下加入210mL叔丁基甲基醚。将混合物加热至回流并且在该温度下搅拌40分钟,然后历经1小时冷却至室温。将黄色悬浮液过滤,将晶体用22mL叔丁基甲基醚冲洗,并且在室温和<10mbar下干燥12小时,得到11.5g(89.2%)6-二苯甲基-3-三氟甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶盐酸盐,为淡黄色晶体。
MS(EI):355(M+H+,100),167(9)。
3.2.6,6-二苄基-3-三氟甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-鎓甲磺酸盐的合成
在安装有浸入反应混合物中的温度计、滴液漏斗、强效制冷器、机械搅拌器和惰性气体供给设备的500mL四颈圆底烧瓶中装入10.36g二醇(2-羟基甲基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲醇(50.0mmol)和180mL乙酸乙酯的溶液。将溶液冷却至0-5℃并且用8.5mL甲磺酰氯(110.0mmol)处理,T从1.0升高至2.0℃。将棕色溶液在T=0-5℃下搅拌,并且在T=0-5℃下在70分钟内用17.4mL三乙胺(125.0mmol)的19mL乙酸乙酯溶液处理(放热反应)。将黄色悬浮液在T=0-5℃下搅拌0.5小时并且过滤。将残留物用65mL乙酸乙酯洗涤。将合并的二甲磺酸酯滤液在T=5-10℃下用9.6mL二苄基胺(50.0mmol)、9.4mL Hünig氏碱(55.0mmol)和13.2mL乙醇处理。将反应混合物加热至回流(T=74℃)并且在该温度下搅拌2小时。在淡棕色悬浮液中进一步加入0.5mL二苄基胺(2.5mmol)并且再回流2.5小时以完成反应。
将淡棕色悬浮液历经2小时冷却至室温,在室温下搅拌16小时,然后冷却至0-5℃并且在该温度下搅拌2小时。将淡棕色悬浮液经预冷却的(0-5 ℃)G3玻璃过滤漏斗过滤。将滤饼用预冷却的(0-5℃)80mL乙酸乙酯和5mL乙醇的混合物洗涤。将白色晶体在旋转蒸发仪中在40℃/3mbar下干燥6小时,得到16.2g(69.6%)6,6-二苄基-3-三氟甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-鎓甲磺酸盐,为白色晶体。
MS(EI):369(M+,100),277(8)。
3.3.a)甲磺酸2-氟-6-甲磺酰基氧基甲基-苄基酯的制备
在安装有温度计、磁力搅拌器和惰性气体供给设备的200mL二颈圆底烧瓶中,将10.15g(2-氟-6-羟基甲基-苯基)-甲醇(65.0mmol)溶于208mL乙酸乙酯中,冷却至0-5℃,历经5分钟,滴加11.1mL甲磺酰氯(143.0mmol)。然后历经38分钟滴加22.6mL(162.5mmol)三乙胺的25mL乙酸乙酯溶液。将白色悬浮液在0-5℃下搅拌2小时,经预冷却的(0-5℃)玻璃过滤漏斗过滤并且用65mL预冷却的(0-5℃)乙酸乙酯洗涤,得到含有产物的325mL溶液。
3.3.b)2-二苯甲基-4-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚的制备
在安装有温度计、回流冷凝管、磁力搅拌器和惰性气体供给设备的500mL二颈圆底烧瓶中加入325mL甲磺酸2-氟-6-甲磺酰基氧基甲基-苄基酯(65mmol)的乙酸乙酯溶液、12.3mL氨基二苯基甲烷(71.5mmol)和27.8mL N-乙基二异丙基胺(162.5mmol)。将反应混合物在回流下加热6小时,冷却至室温并且将溶剂在40℃和160至10mbar下蒸发,得到49g粗品 2-二苯甲基-4-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚,为淡粉色固体。将粗产物用197mL甲醇处理并且加热至回流达15分钟。历经30分钟,将淡棕色悬浮液冷却至室温,在室温下搅拌2小时,并且冷却至0-5℃并且搅拌30分钟。将悬浮液经预冷却的玻璃过滤漏斗过滤并且将残留物用66mL冷的甲醇洗涤。将白色晶体在40℃和10mbar下干燥,得到32.4g(83%)2-二苯甲基-4-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚(7)。
MS(涡轮喷雾)304(M+H+,39),346(11),167(100)。
3.3.c)4-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐(8)的制备
在安装有温度计、磁力搅拌器和氢气供给设备的250mL四颈圆底烧瓶中,将35mL甲醇冷却至0-5℃并且缓慢加入1.80mL(25.3mmol)乙酰氯。将温度升至20℃并且将该混合物在室温下搅拌15分钟,之后加入6.98g(23.0mmol)2-二苯甲基-4-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚和35mL甲醇。将白色悬浮液在室温下搅拌10分钟并且加入0.70g钯炭10%。将容器排空三次并且第一次用氩气充气,然后用氢气充气。在室温下将黑色混合物氢化7小时,过滤并且将滤饼用20mL甲醇洗涤。将淡黄色滤液再次用0.70g钯炭10%处理并且在室温下再氢化15小时。将黑色悬浮液过滤并且将滤饼用25mL甲醇洗涤。在40℃和300至10mbar下将澄清的无色滤液蒸发,获得7.34g,为白色残留物。将粗产物悬浮于40mL叔丁基甲基醚中,加热至回流达10分钟,冷却至室温并且在室温下搅拌3小时。将悬浮液过滤并且将滤饼用13mL叔丁基甲基醚洗涤。将白色晶体在40℃和10mbar下干燥,得到3.74g(94%)4-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐,为白色晶体。
MS(涡轮喷雾)138(M+H+,100),139(10)。
3.4.a)与3.3.a)相同的反应
3.4.b)2,2-二苄基-4-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚鎓甲磺酸盐(9)的制备
在安装有温度计、磁力搅拌器、回流冷凝管和惰性气体供给设备的50mL二颈圆底烧瓶中,在氩气和搅拌下,将1.56g甲磺酸2-氟-6-甲磺酰基氧基甲基-苄基酯(5.0mmol)溶于24.0mL乙酸乙酯中。将澄清的黄色溶液用1.3mL乙醇、0.96mL(5.0mmol)二苄基胺和0.94mL(5.5mmol)N-乙基二异丙基胺处理。将反应混合物加热至回流达2.5小时,然后加入0.05mL(0.25m mol)二苄基胺和0.04mL(0.25mmol)N-乙基二异丙基胺并且将混合物再回流1.5小时。将澄清的黄色溶液冷却至室温并且将溶剂在40℃和200至5mbar下蒸发,得到3.48g粗产物,为黄色油状物。将粗产物通过柱色谱用85g硅胶应用二氯甲烷、甲醇、25%氢氧化铵水溶液(90/10/1)的混合物进行纯化。将合并的级分蒸发并且在旋转蒸发仪中在40℃和250至10mbar下干燥,得到1.14g 2,2-二苄基-4-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚鎓甲磺酸盐(55%),为白色固体。
MS(涡轮喷雾)318(M+,100),319(24),226(7)。
3.4.c)4-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚甲磺酸(10)的制备
在安装有温度计、磁力搅拌器和氢气供给设备的10mL二颈圆底烧瓶中,将827mg 2,2-二苄基-4-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚鎓甲磺酸盐(2.0mmol)溶于4.1mL甲醇中并且加入41.0mg钯炭10%。将容器排空三次并且第一次用氩气充气,然后用氢气充气。将黑色混合物在室温下氢化2.5小时,过滤并且将滤饼用6.0mL甲醇洗涤。将澄清的滤液在40℃和300至10mbar下蒸发,得到451mg(97%)4-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚甲磺酸(10),为 灰色固体。
MS(涡轮喷雾)138(M+H+,100),139(6)。
4.1.3-三氟甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-鎓盐酸盐的合成
在高压釜中装入150g 6-二苯甲基-3-三氟甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶盐酸盐(383.8mmol)和7.5g钯炭的0.5L甲醇悬浮液。将悬浮液在室温下搅拌。将高压釜密封,氢气压力设置在1.5bar(绝对的)并且在20-25℃、搅拌下氢化3-4小时。然后将高压釜放气,将悬浮液过滤并且将黑色残留物用0.5L甲醇冲洗两次,总共用1L甲醇。在60℃下将滤液中的溶剂减压蒸发,得到152.3g粗品3-三氟甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-鎓盐酸盐,为棕色残留物。
将152.3g粗产物3-三氟甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-鎓盐酸盐的200mL甲醇澄清黄色溶液用600mL乙酸乙酯稀释并且在60℃下将溶剂减压(335-250mbar)蒸发至总体积500mL。在60℃下将甲醇交换,在减压下通过加入3.5L乙酸乙酯保持体积恒定。将形成的悬浮液在60℃下用125mL甲苯处理,搅拌15分钟并且加入50mL甲醇。在60℃下搅拌15分钟后,将悬浮液历经1小时冷却至室温并且搅拌1小时。将晶体过滤并且用300mL乙酸乙酯、10mL甲苯和10mL甲醇的混合物冲洗,然后在60℃和<10mbar下干燥2小时并且在室温下过夜,得到74.8g(86.7%)3-三氟甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-鎓盐酸盐,为米色粉末。
MS(EI):189(M+H+,100)。
4.2.3-三氟甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-鎓甲磺酸盐的合成
在安装有浸入反应混合物中的温度计探针、机械氢化搅拌器、惰性气体供给设备和氢化供给设备的200mL四颈圆底烧瓶中装入15.8g 6,6-二苄基-3-三氟甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-鎓甲磺酸盐(34.0mmol)和0.39g钯炭的79mL甲醇溶液,然后在室温下搅拌。将反应烧瓶用氩气和氢气通气几次。在大气压下进行氢化并且在20-25℃下搅拌8.5小时。然后将反应烧瓶用氩气通气几次并且将悬浮液过滤。黑色残留物用13mL甲醇冲洗两次,总共用26mL甲醇。
从澄清的淡棕色滤液中蒸馏出80mL甲醇(80℃/480-280mbar),然后将剩余的甲醇在T 38-43℃和560-370mbar下交换,通过加入76mL乙酸乙酯两次,总共152mL乙酸乙酯,保持体积恒定。开始结晶并且进一步加入76mL乙酸乙酯。将淡棕色悬浮液加热至回流达5分钟,在0.5小时内冷却至室温并且在室温下搅拌1小时。将悬浮液过滤并且将类白色晶体用总共25mL乙酸乙酯分批冲洗。将晶体在旋转蒸发仪中在42℃和<10mbar下干燥6小时,得到8.87g(91.8%)3-三氟甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-鎓甲磺酸盐,为类白色粉末。
MS(EI):189(M+H+,100)。
5.(S)-三氟-异丙醇的合成如在WO 2008/012240中所描述的
1)RuCl2((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN
反应在安装有电加热/冷却***,温度级联控制,温度、气流、搅拌速率和压力测定的185-mL可搅拌高压釜中进行。整个***与供氢***连接。操作期间的温度、搅拌速率、氢气流速以及氢气消耗量通过PC数据采集***在线记录。
在手套箱中,在185-mL高压釜中装入0.75mL水并且在冰箱(-18℃)中储存2小时。然后,从冰箱中取出高压釜并且装入14.86mg RuCl2((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN(10.5×10-3mmol,底物与催化剂的比为20’000)、75.00mg甲酸钠(1.10mmol)和23.44g冷却的(-18℃)三氟丙酮(18.75mL,209.2mmol),立刻密封并且用7bar氩气加压。将高压釜从手套箱中取出并且引入加热/冷却单元,与氢化管线连接,该氢化管线用氢气彻底冲洗。在搅拌下将高压釜用40bar氢气加压并且开始加热。在10小时后,将反应温度增加至60℃达2小时以完成转化。然后将高压釜冷却并且放气,并且将粗反应混合物转移至30mL圆底烧瓶中,得到粗24.55g(S)-三氟-异丙醇,为类白色悬浮液。
蒸馏:将24.55g粗产物在34℃/150mbar下蒸馏,得到23.91g (96.3%)(S)-三氟-异丙醇,为无色油状物。
H2O含量3.4%;cf.EA
Ru-含量<1ppm,未检测到。
6.5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸的合成如在EP申请号07103485.4中所描述的
在12L高压釜中装入700.0g 2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(3.2mol)的7.7LN,N-二甲基-乙酰胺无色溶液。将溶液用1965.0g碳酸铯(6.0mol)和522.8g(S)-三氟-异丙醇(4.6mol)处理。将白色反应悬浮液温至120℃并且在氩气下搅拌72小时(1.5bar)。
冷却至20℃后,将白色悬浮液过滤,将滤饼用500mL N,N-二甲基-乙酰胺洗涤并且将滤液蒸发。在残留物中加入9L水并且将溶液用7L乙酸乙酯萃取3次,总共用21L乙酸乙酯。将水相在旋转蒸发仪中加热以从水相中完全除去残留的乙酸乙酯。通过加入600mL HCl 37%将水相的pH调节至1.5,由此产物沉淀。将悬浮液在室温下搅拌1小时,过滤,将晶体用5L水洗涤并且在50℃、高真空下干燥24小时,得到840.0g(84.0%)5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸,为白色晶体。
7.1.[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-6,7-二氢-5H-[1]吡啶-6-基)-甲酮的合成
在安装有温度计、滴液漏斗、机械搅拌器和惰性气体供给设备的250mL四颈圆底烧瓶中,在室温下,历经14分钟,将44.9g 5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(143.7mmol)和1.8mL二甲基甲酰胺的295mL甲苯米色悬浮液用18.3g草酰氯(141.3mmol)的32mL甲苯溶液处理(放热反应)。将悬浮液在室温下搅拌1小时并且将其在室温下历经16分钟滴加至装有实施例4.1的32.0g 1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪HCl(142.5mmol)的900mL甲苯和61.3g三乙胺(605.6mmol)溶液的2.5L四颈圆底烧瓶中。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。
将悬浮液过滤并且残留物用190mL甲苯分批洗涤。将滤液用860mL水萃取。在分离各相后,将有机相用590mL 5%碳酸氢钠洗涤三次,总共用1.8L 5%碳酸氢钠,并且用600mL 5%NaCl溶液洗涤一次。将有机相经Na2SO4干燥,过滤并且将有机相中的溶剂在60℃和400mbar下蒸发。将残留物用400mL乙醇处理并且在60℃、减压下再次蒸发溶剂,得到粗品70.7g[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-6,7-二氢-5H-[1]吡啶-6-基)-甲酮,为淡黄色泡沫状物。
从乙醇/水中结晶:将70.7g[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-6,7-二氢-5H-[1]吡啶-6-基)-甲酮的194mL乙醇黄色溶液在回流下加热并且历经30分钟用194mL水处理。历经1小时,将混合物冷却至T=38-42℃并且在该温度下搅拌1小时(在T=53-55℃下放入晶种)。在47分钟内,在白色稠的悬浮液中加入580mL水并且在30分钟内将悬浮液冷却至室温并且搅拌1小时。将白色悬浮液过滤,用32mL乙醇和128mL水的混合物冲洗晶体,然后在50℃和5mbar下干燥15小时,得到62.7g[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基 -6,7-二氢-5H-[1]吡啶-6-基)-甲酮,为淡黄色粉末。
从乙醇/庚烷中结晶:将62.7g[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-6,7-二氢-5H-[1]吡啶-6-基)-甲酮的150mL乙醇黄色溶液在回流下加热,搅拌10分钟,然后历经1小时冷却至T=38-42℃并且在该温度下搅拌1小时(在T=53-55℃下放入A形晶种)。历经60分钟,将稠的悬浮液冷却至室温,并且历经60分钟用450mL庚烷处理。搅拌1小时后,将白色悬浮液过滤并且将晶体用34mL乙醇和66mL庚烷的混合物冲洗,然后在50℃和<10mbar下干燥过夜,得到58.8g(88.0%)[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-6,7-二氢-5H-[1]吡啶-6-基)-甲酮,为白色晶体*)。
MS(EI):505(M+Na+,44),483(M+H+,100)。
m.p.:147.3℃。
7.2.[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-6,7-二氢-5H-[1]吡啶-6-基)-甲酮的合成
在安装有温度计、滴液漏斗、机械搅拌器和惰性气体供给设备的100mL四颈圆底烧瓶中装入3.12g 5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(10.0mmol)和0.12mL二甲基甲酰胺的39.0mL甲苯类白色悬浮液。在室温下,历经10分钟,将悬浮液用0.86mL草酰氯(10.0mm0l)的2.2mL甲苯溶液处理(放热反应,释放气体)。在室温下将浑浊的溶液搅拌1.5小时,并且在室温下,在15分钟内,将其加入至安装有上文所述设备的装有来自实施例4.2.的2.84g 3-三氟甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-鎓甲磺酸盐(10.0mmol)的84.0mL乙酸乙酯和5.85mL三乙胺(42.0mmol)溶液的250mL四颈圆底烧瓶中。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。
将淡棕色悬浮液用80.0mL 1M盐酸水溶液萃取。将有机相用50mL 1 M碳酸氢钠洗涤三次,总共用150mL 1M碳酸氢钠,并且用50mL12%NaCl溶液洗涤一次。将合并的有机相经110g Na2SO4干燥,经玻璃纤维过滤器过滤并且将残留物用总共60mL乙酸乙酯分批洗涤。将合并的滤液蒸发(42℃和400-5mbar),并且将残留的类白色泡沫状物用20mL乙醇处理。在42℃和150-5mbar下除去溶剂,得到粗品4.47g[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-6,7-二氢-5H-[1]吡啶-6-基)-甲酮,为类白色泡沫状物。
从乙醇/水中结晶:将4.45g粗产物的13.4mL乙醇黄棕色溶液加热至61℃,并且历经5分钟用13.4mL水处理。历经1小时,将混合物冷却至T=38-42℃并且在该温度下搅拌1小时。历经105分钟,将39.5mL水加入至白色稠的悬浮液中,并且历经60分钟将悬浮液冷却至室温并且搅拌16小时。将白色悬浮液过滤,将晶体用1.9mL乙醇和7.6mL水的混合物冲洗并且在40℃和<10mbar下干燥6小时,得到4.03g[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-6,7-二氢-5H-[1]吡啶-6-基)-甲酮,为类白色粉末。
从乙醇/庚烷中结晶:将4.03g[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-6,7-二氢-5H-[1]吡啶-6-基)-甲酮的9.3mL乙醇黄棕色溶液在回流下加热,搅拌3分钟,历经35分钟冷却至T=38-42℃并且在该温度下搅拌2.5小时,由此形成类白色悬浮液。历经60分钟,将悬浮液冷却至室温,搅拌16小时,在16分钟内用滴加27mL庚烷处理,并且在室温下再次搅拌6小时。将白色悬浮液过滤,将晶体用1.5mL乙醇和4.5mL庚烷的混合物洗涤,然后在40℃和<10mbar下干燥过夜,得到3.55g(74%)[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-6,7-二氢-5H-[1]吡啶-6-基)-甲酮,为白色晶体*)。
MS(EI):505(M+Na+,32),483(M+H+,100)。
Claims (2)
1.制备式II化合物或其盐的方法
其中
X1是N;
X2是C;
R1和R1’各自独立地是氢、羟基、卤素、任选被卤素或羟基取代的C1-6烷基、任选被卤素取代的C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-CN、-NH2、-S-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-O-(CH2)y-C1-6烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-C(O)-NH-C1-6烷基或-C(O)-N(C1-6烷基)2;
y是1、2、3或4;
该方法包括
a)将式1化合物在CO和催化剂的存在下在甲醇或乙醇中羰基化
获得式2的二酯
其中R4和R4’是甲基或乙基;
b)在选自在乙酸中的NaBH4、二异丁基氢化铝、LiBH4或LiAlH4的还原剂的存在下并且任选在碱金属盐和/或碱土金属盐或过渡金属盐的存在下,将二酯2还原为二醇3;
c)在碱的存在下,在其中反应期间形成的盐不可溶并且易于通过过滤除去的溶剂中,形成二醇衍生物4
其中
R5和R5’独立地是离去基团,选自间硝基苯磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基;
d)将化合物4与氨基衍生物HNR6R6’(5)在碱的存在下环化
其中
R6、R6’各自独立地是氢或氨基保护基;并且
Y-是选自Cl-、甲磺酸根、甲苯磺酸根或间硝基苯磺酸根的阴离子;
或者,如果R6、R6’之一是氨基保护基,
e)将保护的胺6或其盐氢解为式II的胺或其盐:
该反应用氢在催化量Pd/C的存在下,任选在酸的存在下得到式II的相应的盐。
2.制备式II化合物或其盐的方法,该方法包括
将化合物4
其中
R1、R1’、X1和X2如在权利要求1中定义的,
R5和R5’独立地是离去基团,选自间硝基苯磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基;
与氨基衍生物HNR6R6’(5)在碱的存在下环化
其中
R1、R1’、X1和X2如在权利要求1中定义的,
R6、R6’各自独立地是氢或氨基保护基;并且
Y-是选自Cl-、甲磺酸根、甲苯磺酸根或间硝基苯磺酸根的阴离子;
如果R6、R6’之一是氨基保护基,随后将保护的胺6或其盐氢解为式II的胺或其盐:
其中R1、R1’、X1和X2如在权利要求1中定义的,
该反应用氢在催化量Pd/C的存在下,任选在酸的存在下得到式II的相应的盐。
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