CN101863821B - 一种以手性脯氨酸酯为原料制备手性肼的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种以手性脯氨酸酯为原料制备手性肼的方法。该方法以手性脯氨酸酯或其盐酸盐为原料，Boc保护手性的脯氨酸酯中四氢吡咯环上的N，再用格氏试剂进攻酯基得到叔醇，在酸作用下脱去N上的Boc，得到的盐直接用金属亚硝酸盐硝化得到N-亚硝基化合物，叔醇用卤代烷烷基化，最后N-亚硝基经LiAlH4还原得到目标的手性肼。本方法操作简单，条件温和，设备要求低，能较好的满足大规模制备要求，总收率与文献报道相当。

Description

一种以手性脯氨酸酯为原料制备手性肼的方法

技术领域

本发明属于化工技术领域。特别涉及一种手性肼的制备方法。 

背景技术

羰基的邻位手性是许多天然活性物质的关键结构特征，因此毗邻羰基的碳-碳键或碳-杂原子键以区域、对映选择性方式的形成是有机合成的重要过程之一。Enders课题组以手性脯氨酸为原料得到一类应用广泛的手性助剂。SAMP和RAMP最先应用于羰基邻位的不对称合成，与羰基化合物作用得到手性腙，在LDA等强碱作用下脱质子，亲电试剂进攻得到非对映体，随后这种手性腙被裂解，还原得到相应的邻位手性的羰基化合物；在此过程中，手性肼可以重生并循环使用。如果以醛作为起始原料，在不同条件下裂解可以得到醛、腈、胺等。手性腙易制备、易裂解的特性，也使手性肼成为含羰基的外消旋体的手性拆分试剂。 

SAMP和RAMP作为助剂在不对称合成未得到满意的结果，考虑到更大的空间位阻效应，设计了SADP、SAEP、SAPP和RADP、RAEP、RAPP等手性肼，在不对称合成中加强立体化学控制。 

SADP、SAEP、SAPP等手性肼的合成方法来自Enders D.(参见Bull.Soc.Chim.Belg.，1988，97(8-9)，691-704.)，其路线为： 

试剂与反应条件：(a)1.MeOH，SOCl₂；2.O-benzyl-N，N′-dicyclohexylisourea，Et₃N.(b)RMgX，Et₂O.(c)NaH，CH₃I，THF.(d)10％Pd/C，H₂，EtOH.(e)t-BuONO，THF.(f)LiAlH₄，THF. 

在此路线中，使用L-脯氨酸为原料，第一步先制备L-脯氨酸甲酯，再与O-benzyl-N，N′-dicyclohexylisourea反应得到是(S)-1-苄基脯氨酸甲酯，O-benzyl-N，N′-dicyclohexylisourea由二环己基碳二亚胺(DCC)和苄醇制备，增加了一步反应，同时产物需减压蒸馏提纯，产率不高；第四步采用钯碳催化加氢脱去苄基，在常压下48h也难反应完全，需要分离提纯，产率无法达到文献值，高压加氢装置能增加产率，但具有一定的危险性；第五步亚硝化反应使用亚硝酸异丁酯(t-BuONO)，沸点低，具有刺激性和毒性，成本也较高。 

发明内容

本发明的目的就是针对上述现有技术的现状而提供一种工艺简单、成本低廉的以手性脯氨酸酯为原料大规模制备手性肼的方法。 

一、本发明的技术方案由下述步骤依次构成： 

1、以手性脯氨酸酯为原料，用Boc保护手性的脯氨酸酯化学结构中四氢吡咯环上的N，得到化合物1，即： 

2、用格氏试剂进攻化合物1化学结构中的酯基得到化合物2，即： 

3、在酸性条件下脱去化合物2化学结构中N上的Boc，得到化合物3，即： 

4、直接用金属亚硝酸盐亚硝化化合物3，得到化合物4，即： 

5、用卤代烷烷基化化合物4化学结构中的叔醇，得到化合物5，即： 

6、用LiAlH₄还原化合物5结构中的N-亚硝基，得到手性肼，即： 

在实际应用中，本发明可以： 

1、将手性脯氨酸酯在过量Et₃N作用下，与(Boc)₂O反应得到手性的1-Boc-脯氨酸酯，即化合物1； 

2、将化合物1的醚溶液直接滴加到稍过量的格氏试剂R”MgX的醚溶液中、由格氏试剂化学结构中的R”进攻化合物1化学结构上的酯基，以得到叔醇化合物，即化合物2； 

3、将化合物2置入氯化氢(HCl)的有机溶液中，使其脱去化学结构中N上的Boc，以得到的四氢吡咯的盐，即化合物3； 

4、将化合物3置入金属亚硝酸盐中，使其在酸性水溶液中亚硝化，以得到的N-亚硝基化合物，即化合物4； 

5、将化合物4置入NaH下，使其化学结构中叔醇上的羟基被R”’X烷基化，以得到化合物5； 

6、将化合物5置入THF中经LiAlH₄还原其化学结构中的亚硝基，从而得到手性肼。 

上述各步骤中：手性脯氨酸酯可用其盐酸盐直接替代；化合物1的醚溶液可用其THF溶液直接替代；氯化氢(HCl)的有机溶液可用CF₃CO₂H及其溶液直接替代；THF可用***直接替代。R’＝甲基、乙基等；R”＝甲基、乙基、丙基、苯基等；R”’＝甲基、乙基、苄基等；氯化氢的有机溶液＝乙酸乙酯、***、THF、甲醇、乙醇等。 

二、本发明的合成路线为： 

即由市售的手性脯氨酸酯或其盐酸盐为起始原料，Boc保护脯氨酸酯中四氢吡咯环上的N得化合物1，再用格氏试剂进攻酯基得到叔醇化合物2，在酸作用下脱去N上的Boc得盐3，直接用金属亚硝酸盐硝化得到N-亚硝基化合物4，叔醇用卤代烷烷基化得化合物5，最后N-亚硝基经LiAlH₄还原得到目标的手性肼6。反应过程中，手性碳不发生改变。 

三、本发明具有以下优越性： 

脯氨酸酯为液体，市售的基本上是脯氨酸酯盐酸盐，本发明既可使用手性的脯氨酸酯，也可使用其盐酸盐为原料，原料便宜易得；采用Boc代替苄基保护四氢吡咯上的N，脯氨酸酯比(Boc)₂O稍过量，反应完毕后用稀酸洗涤即可除去过量的原料，不需纯化直接进入下步反应；用HCl的有机溶液或CF₃CO₂H及其溶液脱去N上的Boc，相对于钯碳加氢脱苄，操作简单、危险性小，设备要求低，而且反应完全；脱Boc后的盐直接用金属亚硝酸盐在酸性水溶液中亚硝化，相对于低沸点的、具有刺激性和毒性的亚硝酸异丁酯，成本低廉，操作简单。本发明的总产率约为50％，与文献报道相当，但是原料易得、操作简单、减少了危险原料和危险反应，可应用于大规模工业化生产。 

附图说明

附图为本发明的合成路线图。图中：1-化合物1，2-化合物2，3-化合物3，4-化合物4，5-化合物5，6-手性肼。 

具体实施方法 

下面以手性的L-脯氨酸甲酯盐酸盐为原料，制备手性肼的具体实施方式对本发明进一步介绍如下：

1、制备化合物1，即(S)-1-Boc-脯氨酸甲酯： 

L-脯氨酸甲酯盐酸盐(102.7g，0.62mol)和(Boc)₂O(130.8g，0.6mol)加入CH₂Cl₂(500mL)中，冰盐浴至0℃，剧烈搅拌下滴加Et₃N(251mL，2.4mol)。加毕，升至室温下搅拌过夜。蒸出溶剂和过量的Et₃N，残余物加入EtOAc(500mL)和H₂O(500mL)，搅拌后分液。 EtOAc层分别用0.5M HCl(100mL×3)、饱和NaHCO₃(100mL×3)和盐水(100mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸干。进一步干燥得无色液体、即化合物1(132.8g，93.4％)。R_f＝0.58(EtOAc-petroleum ether，1∶3)；[α]_D ²⁰＝-57.9°(c＝1.65，CH₂Cl₂). 

2、制备化合物2，即(S)-1-Boc-2-(1-羟基-1-甲基乙基)四氢吡咯： 

CH₃MgI(1.00mol)溶于干燥Et₂O(400mL)，冰盐浴至0℃，剧烈搅拌下滴加化合物1(91.8g，0.40mol)的干燥Et₂O(200mL)溶液。在0℃反应1h后，反应液升至室温并搅拌2h。反应液冷至0℃后滴加饱和NH₄Cl溶液猝灭，分离有机相，水相用Et₂O(300mL×2)提取。合并的有机相分别用饱和NaHCO₃(200mL×3)和盐水(200mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，蒸干溶剂得到白色固体、即化合物2(85.4g，93.1％)。mp 72-73℃；R_f＝0.51(EtOAc-petroleumether，1∶3)；[α]_D ²⁰＝-86.5°(c＝1.11，CH₂Cl₂). 

3、制备化合物3，即(S)-2-(1-羟基-1-甲基乙基)四氢吡咯盐酸盐： 

化合物2(84.0g，0.366mol)溶于EtOAc(300mL)，搅拌下滴加HCl(0.55mol/L)的EtOAc溶液(200mL)，搅拌过夜。通入氮气清除多余的HCl，减压蒸干得到白色固体、即化合物3(产率近100％)。mp 146-147℃；[α]_D ²⁰＝-11.3°(c＝2.02，MeOH). 

4、制备化合物4，即(S)-1-亚硝基-2-(1-羟基-1-甲基乙基)四氢吡咯： 

化合物3(0.366mol)溶于H₂O(400mL)，搅拌，在70℃下滴加NaNO₂(51.0g，0.732mol)的H₂O(200mL)溶液。滴加中，反应液用3M盐酸酸化，保持pH＝4-5。加毕后，继续保持70℃反应3h。反应液冷至20℃，NaCl饱和，EtOAc(400mL×3)提取。合并的EtOAc层用饱和NaHCO₃(200mL)和盐水(200mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，蒸干溶剂得到黄色粘稠液体、即化合物4(47.8g，82.6％)。R_f＝0.43(EtOAc-petroleum ether，1∶1)，0.22(EtOAc-petroleum ether，1∶3)；[α]_D ²⁰＝-290.9°(c＝1.06，CH₂Cl₂). 

5、制备化合物5，即(S)-1-亚硝基-2-(1-甲氧基-1-甲基乙基)四氢吡咯： 

化合物4(40g，0.252mol)和碘甲烷(23.6mL，0.380mol)溶于干燥的THF(400mL)，搅拌，NaH(55％悬浮在矿物油中，16.5g，0.380mol)分批加入。在室温下搅拌1h后，加热回流3h。冷至室温后滴加饱和NH₄Cl溶液猝灭反应。分离有机相，水相用EtOAc(100mL×2)提取。合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，蒸干溶剂，减压蒸馏得到黄色液体、即化合物5(37.1g，85.5％)。R_f＝0.53(EtOAc-petroleum ether，1∶3)；[α]_D ²⁰＝-159.6°(c＝1.89，CH₂Cl₂). 

6、制成手性肼6，即SADP： 

LiAlH₄(15.2g，0.400mol)溶于无水THF(100mL)，冰盐浴至0℃，Ar保护，剧烈搅拌 下小心滴加化合物5(35.0g，0.203mol)的THF(100mL)溶液，加毕升温至回流直至反应完全(TLC检测)。过量的LiAlH₄在0℃下加入20％KOH水溶液分解。水解后反应液回流15min，趁热抽滤。沉淀继续用THF(100mL×2)在回流和搅拌条件下提取，提取液趁热抽滤。合并滤液，无水MgSO₄干燥，过滤，减压浓缩。减压蒸馏得到无色液体、即手性肼6(26.0g，80.9％)。[α]_D ²⁰＝-13.5°(c＝1.04，CH₂Cl₂)。

Claims (3)

1.一种以手性脯氨酸酯为原料制备手性肼的方法，其特征在于由下述步骤依次构成：

1)以手性脯氨酸酯为原料，用Boc保护手性的脯氨酸酯化学结构中四氢吡咯环上的N，得到化合物1，即：

2)用格氏试剂进攻化合物1化学结构中的酯基得到化合物2，即：

3)在酸性条件下脱去化合物2化学结构中N上的Boc，得到化合物3，即：

4)直接用金属亚硝酸盐亚硝化化合物3，得到化合物4，即：

5)用卤代烷烷基化化合物4化学结构中的叔醇，得到化合物5，即：

6)用LiAlH₄还原化合物5结构中的N-亚硝基，得到手性肼，即：

上述化合物中：R‘＝甲基、乙基；R’‘＝甲基、乙基、丙基、苯基；R‘’‘＝甲基、乙基、苄基。

2.根据权利要求1所述的一种以手性脯氨酸酯为原料制备手性肼的方法，其特征在于：

1)所述的化合物1是由手性脯氨酸酯在过量Et₃N作用下，与(Boc)₂O反应得到手性的1-Boc-脯氨酸酯；

2)所述的化合物2是由化合物1的醚溶液直接滴加到稍过量的格氏试剂R”MgX的醚溶液中，由格氏试剂化学结构中的R”进攻化合物1化学结构中的酯基得到的叔醇化合物；

3)所述的化合物3是由化合物2在氯化氢(HCl)的有机溶液作用下脱去其化学结构中N上的Boc得到的四氢吡咯的盐；

4)所述的化合物4是将化合物3直接用金属亚硝酸盐在酸性水溶液中亚硝化得到的N-亚硝基化合物；

5)所述的化合物5是在NaH下用R”’X烷基化化合物4化学结构中叔醇上的羟基得到的；

6)所述的手肼6是化合物5在THF中经LiAlH₄还原其化学结构中的亚硝基得到的。

3.根据权利要求1所述的一种以手性脯氨酸酯为原料制备手性肼的方法，其特征在于：

1)所述的化合物1是由手性脯氨酸酯盐酸盐在过量Et₃N作用下，与(Boc)₂O反应得到手性的1-Boc-脯氨酸酯；

2)所述的化合物2是由化合物1的THF溶液直接滴加到稍过量的格氏试剂R”MgX的THF溶液中，由格氏试剂化学结构中的R”进攻化合物1化学结构上的酯基得到的叔醇化合物；

3)所述的化合物3是由化合物2在CF₃CO₂H及其溶液作用下脱去其化学结构中N上的Boc得到的四氢吡咯的盐；

4)所述的化合物4是将化合物3直接用金属亚硝酸盐在酸性水溶液中亚硝化得到的N-亚硝基化合物；

5)所述的化合物5是在NaH下用R”’X烷基化化合物4化学结构中叔醇上的羟基得到的；

6)所述的手肼6是化合物5在***中经LiAlH₄还原其化学结构中的亚硝基得到的。

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