CN101863821A - 一种以手性脯氨酸酯为原料制备手性肼的方法 - Google Patents
一种以手性脯氨酸酯为原料制备手性肼的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101863821A CN101863821A CN 201010184377 CN201010184377A CN101863821A CN 101863821 A CN101863821 A CN 101863821A CN 201010184377 CN201010184377 CN 201010184377 CN 201010184377 A CN201010184377 A CN 201010184377A CN 101863821 A CN101863821 A CN 101863821A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- chiral
- obtains
- boc
- proline ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种以手性脯氨酸酯为原料制备手性肼的方法。该方法以手性脯氨酸酯或其盐酸盐为原料,Boc保护手性的脯氨酸酯中四氢吡咯环上的N,再用格氏试剂进攻酯基得到叔醇,在酸作用下脱去N上的Boc,得到的盐直接用金属亚硝酸盐硝化得到N-亚硝基化合物,叔醇用卤代烷烷基化,最后N-亚硝基经LiAlH4还原得到目标的手性肼。本方法操作简单,条件温和,设备要求低,能较好的满足大规模制备要求,总收率与文献报道相当。
Description
技术领域
本发明属于化工技术领域。特别涉及一种手性肼的制备方法。
背景技术
羰基的邻位手性是许多天然活性物质的关键结构特征,因此毗邻羰基的碳-碳键或碳-杂原子键以区域、对映选择性方式的形成是有机合成的重要过程之一。Enders课题组以手性脯氨酸为原料得到一类应用广泛的手性助剂。SAMP和RAMP最先应用于羰基邻位的不对称合成,与羰基化合物作用得到手性腙,在LDA等强碱作用下脱质子,亲电试剂进攻得到非对映体,随后这种手性腙被裂解,还原得到相应的邻位手性的羰基化合物;在此过程中,手性肼可以重生并循环使用。如果以醛作为起始原料,在不同条件下裂解可以得到醛、腈、胺等。手性腙易制备、易裂解的特性,也使手性肼成为含羰基的外消旋体的手性拆分试剂。
SAMP和RAMP作为助剂在不对称合成未得到满意的结果,考虑到更大的空间位阻效应,设计了SADP、SAEP、SAPP和RADP、RAEP、RAPP等手性肼,在不对称合成中加强立体化学控制。
SADP、SAEP、SAPP等手性肼的合成方法来自Enders D.(参见Bull.Soc.Chim.Belg.,1988,97(8-9),691-704.),其路线为:
试剂与反应条件:(a)1.MeOH,SOCl2;2.O-benzyl-N,N′-dicyclohexylisourea,Et3N.(b)RMgX,Et2O.(c)NaH,CH3I,THF.(d)10%Pd/C,H2,EtOH.(e)t-BuONO,THF.(f)LiAlH4,THF.
在此路线中,使用L-脯氨酸为原料,第一步先制备L-脯氨酸甲酯,再与O-benzyl-N,N′-dicyclohexylisourea反应得到是(S)-1-苄基脯氨酸甲酯,O-benzyl-N,N′-dicyclohexylisourea由二环己基碳二亚胺(DCC)和苄醇制备,增加了一步反应,同时产物需减压蒸馏提纯,产率不高;第四步采用钯碳催化加氢脱去苄基,在常压下48h也难反应完全,需要分离提纯,产率无法达到文献值,高压加氢装置能增加产率,但具有一定的危险性;第五步亚硝化反应使用亚硝酸异丁酯(t-BuONO),沸点低,具有刺激性和毒性,成本也较高。
发明内容
本发明的目的就是针对上述现有技术的现状而提供一种工艺简单、成本低廉的以手性脯氨酸酯为原料大规模制备手性肼的方法。
一、本发明的技术方案由下述步骤依次构成:
在实际应用中,本发明可以:
1、将手性脯氨酸酯在过量Et3N作用下,与(Boc)2O反应得到手性的1-Boc-脯氨酸酯,即化合物1;
2、将化合物1的醚溶液直接滴加到稍过量的格氏试剂R”MgX的醚溶液中、由格氏试剂化学结构中的R”进攻化合物1化学结构上的酯基,以得到叔醇化合物,即化合物2;
3、将化合物2置入氯化氢(HCl)的有机溶液中,使其脱去化学结构中N上的Boc,以得到的四氢吡咯的盐,即化合物3;
4、将化合物3置入金属亚硝酸盐中,使其在酸性水溶液中亚硝化,以得到的N-亚硝基化合物,即化合物4;
5、将化合物4置入NaH下,使其化学结构中叔醇上的羟基被R”’X烷基化,以得到化合物5;
6、将化合物5置入THF中经LiAlH4还原其化学结构中的亚硝基,从而得到手性肼。
上述各步骤中:手性脯氨酸酯可用其盐酸盐直接替代;化合物1的醚溶液可用其THF溶液直接替代;氯化氢(HCl)的有机溶液可用CF3CO2H及其溶液直接替代;THF可用***直接替代。R’=甲基、乙基等;R”=甲基、乙基、丙基、苯基等;R”’=甲基、乙基、苄基等;氯化氢的有机溶液=乙酸乙酯、***、THF、甲醇、乙醇等。
二、本发明的合成路线为:
即由市售的手性脯氨酸酯或其盐酸盐为起始原料,Boc保护脯氨酸酯中四氢吡咯环上的N得化合物1,再用格氏试剂进攻酯基得到叔醇化合物2,在酸作用下脱去N上的Boc得盐3,直接用金属亚硝酸盐硝化得到N-亚硝基化合物4,叔醇用卤代烷烷基化得化合物5,最后N-亚硝基经LiAlH4还原得到目标的手性肼6。反应过程中,手性碳不发生改变。
三、本发明具有以下优越性:
脯氨酸酯为液体,市售的基本上是脯氨酸酯盐酸盐,本发明既可使用手性的脯氨酸酯,也可使用其盐酸盐为原料,原料便宜易得;采用Boc代替苄基保护四氢吡咯上的N,脯氨酸酯比(Boc)2O稍过量,反应完毕后用稀酸洗涤即可除去过量的原料,不需纯化直接进入下步反应;用HCl的有机溶液或CF3CO2H及其溶液脱去N上的Boc,相对于钯碳加氢脱苄,操作简单、危险性小,设备要求低,而且反应完全;脱Boc后的盐直接用金属亚硝酸盐在酸性水溶液中亚硝化,相对于低沸点的、具有刺激性和毒性的亚硝酸异丁酯,成本低廉,操作简单。本发明的总产率约为50%,与文献报道相当,但是原料易得、操作简单、减少了危险原料和危险反应,可应用于大规模工业化生产。
附图说明
附图为本发明的合成路线图。图中:1-化合物1,2-化合物2,3-化合物3,4-化合物4,5-化合物5,6-手性肼。
具体实施方法
下面以手性的L-脯氨酸甲酯盐酸盐为原料,制备手性肼的具体实施方式对本发明进一步介绍如下:
1、制备化合物1,即(S)-1-Boc-脯氨酸甲酯:
L-脯氨酸甲酯盐酸盐(102.7g,0.62mol)和(Boc)2O(130.8g,0.6mol)加入CH2Cl2(500mL)中,冰盐浴至0℃,剧烈搅拌下滴加Et3N(251mL,2.4mol)。加毕,升至室温下搅拌过夜。蒸出溶剂和过量的Et3N,残余物加入EtOAc(500mL)和H2O(500mL),搅拌后分液。EtOAc层分别用0.5M HCl(100mL×3)、饱和NaHCO3(100mL×3)和盐水(100mL)洗涤,无水Na2SO4干燥,减压蒸干。进一步干燥得无色液体、即化合物1(132.8g,93.4%)。Rf=0.58(EtOAc-petroleum ether,1∶3);[α]D 20=-57.9°(c=1.65,CH2Cl2).
2、制备化合物2,即(S)-1-Boc-2-(1-羟基-1-甲基乙基)四氢吡咯:
CH3MgI(1.00mol)溶于干燥Et2O(400mL),冰盐浴至0℃,剧烈搅拌下滴加化合物1(91.8g,0.40mol)的干燥Et2O(200mL)溶液。在0℃反应1h后,反应液升至室温并搅拌2h。反应液冷至0℃后滴加饱和NH4Cl溶液猝灭,分离有机相,水相用Et2O(300mL×2)提取。合并的有机相分别用饱和NaHCO3(200mL×3)和盐水(200mL)洗涤,无水Na2SO4干燥,蒸干溶剂得到白色固体、即化合物2(85.4g,93.1%)。mp 72-73℃;Rf=0.51(EtOAc-petroleumether,1∶3);[α]D 20=-86.5°(c=1.11,CH2Cl2).
3、制备化合物3,即(S)-2-(1-羟基-1-甲基乙基)四氢吡咯盐酸盐:
化合物2(84.0g,0.366mol)溶于EtOAc(300mL),搅拌下滴加HCl(0.55mol/L)的EtOAc溶液(200mL),搅拌过夜。通入氮气清除多余的HCl,减压蒸干得到白色固体、即化合物3(产率近100%)。mp 146-147℃;[α]D 20=-11.3°(c=2.02,MeOH).
4、制备化合物4,即(S)-1-亚硝基-2-(1-羟基-1-甲基乙基)四氢吡咯:
化合物3(0.366mol)溶于H2O(400mL),搅拌,在70℃下滴加NaNO2(51.0g,0.732mol)的H2O(200mL)溶液。滴加中,反应液用3M盐酸酸化,保持pH=4-5。加毕后,继续保持70℃反应3h。反应液冷至20℃,NaCl饱和,EtOAc(400mL×3)提取。合并的EtOAc层用饱和NaHCO3(200mL)和盐水(200mL)洗涤,无水Na2SO4干燥,蒸干溶剂得到黄色粘稠液体、即化合物4(47.8g,82.6%)。Rf=0.43(EtOAc-petroleum ether,1∶1),0.22(EtOAc-petroleum ether,1∶3);[α]D 20=-290.9°(c=1.06,CH2Cl2).
5、制备化合物5,即(S)-1-亚硝基-2-(1-甲氧基-1-甲基乙基)四氢吡咯:
化合物4(40g,0.252mol)和碘甲烷(23.6mL,0.380mol)溶于干燥的THF(400mL),搅拌,NaH(55%悬浮在矿物油中,16.5g,0.380mol)分批加入。在室温下搅拌1h后,加热回流3h。冷至室温后滴加饱和NH4Cl溶液猝灭反应。分离有机相,水相用EtOAc(100mL×2)提取。合并的有机相用盐水(200mL)洗涤,无水Na2SO4干燥,蒸干溶剂,减压蒸馏得到黄色液体、即化合物5(37.1g,85.5%)。Rf=0.53(EtOAc-petroleum ether,1∶3);[α]D 20=-159.6°(c=1.89,CH2Cl2).
6、制成手性肼6,即SADP:
LiAlH4(15.2g,0.400mol)溶于无水THF(100mL),冰盐浴至0℃,Ar保护,剧烈搅拌下小心滴加化合物5(35.0g,0.203mol)的THF(100mL)溶液,加毕升温至回流直至反应完全(TLC检测)。过量的LiAlH4在0℃下加入20%KOH水溶液分解。水解后反应液回流15min,趁热抽滤。沉淀继续用THF(100mL×2)在回流和搅拌条件下提取,提取液趁热抽滤。合并滤液,无水MgSO4干燥,过滤,减压浓缩。减压蒸馏得到无色液体、即手性肼6(26.0g,80.9%)。[α]D 20=-13.5°(c=1.04,CH2Cl2)。
Claims (3)
2.根据权利要求1所述的一种以手性脯氨酸酯为原料制备手性肼的方法,其特征在于:
1)所述的化合物1是由手性脯氨酸酯在过量Et3N作用下,与(Boc)2O反应得到手性的1-Boc-脯氨酸酯;
2)所述的化合物2是由化合物1的醚溶液直接滴加到稍过量的格氏试剂R”MgX的醚溶液中,由格氏试剂化学结构中的R”进攻化合物1化学结构中的酯基得到的叔醇化合物;
3)所述的化合物3是由化合物2在氯化氢(HCl)的有机溶液作用下脱去其化学结构中N上的Boc得到的四氢吡咯的盐;
4)所述的化合物4是将化合物3直接用金属亚硝酸盐在酸性水溶液中亚硝化得到的N-亚硝基化合物;
5)所述的化合物5是在NaH下用R”’X烷基化化合物4化学结构中叔醇上的羟基得到的;
6)所述的手肼6是化合物5在THF中经LiAlH4还原其化学结构中的亚硝基得到的。
3.根据权利要求1所述的一种以手性脯氨酸酯为原料制备手性肼的方法,其特征在于:
1)所述的化合物1是由手性脯氨酸酯盐酸盐在过量Et3N作用下,与(Boc)2O反应得到手性的1-Boc-脯氨酸酯;
2)所述的化合物2是由化合物1的THF溶液直接滴加到稍过量的格氏试剂R”MgX的THF溶液中,由格氏试剂化学结构中的R”进攻化合物1化学结构上的酯基得到的叔醇化合物;
3)所述的化合物3是由化合物2在CF3CO2H及其溶液作用下脱去其化学结构中N上的Boc得到的四氢吡咯的盐;
4)所述的化合物4是将化合物3直接用金属亚硝酸盐在酸性水溶液中亚硝化得到的N-亚硝基化合物;
5)所述的化合物5是在NaH下用R”’X烷基化化合物4化学结构中叔醇上的羟基得到的;
6)所述的手肼6是化合物5在***中经LiAlH4还原其化学结构中的亚硝基得到的。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2010101843779A CN101863821B (zh) | 2010-05-20 | 2010-05-20 | 一种以手性脯氨酸酯为原料制备手性肼的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2010101843779A CN101863821B (zh) | 2010-05-20 | 2010-05-20 | 一种以手性脯氨酸酯为原料制备手性肼的方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101863821A true CN101863821A (zh) | 2010-10-20 |
CN101863821B CN101863821B (zh) | 2012-06-13 |
Family
ID=42955785
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2010101843779A Expired - Fee Related CN101863821B (zh) | 2010-05-20 | 2010-05-20 | 一种以手性脯氨酸酯为原料制备手性肼的方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101863821B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107793302A (zh) * | 2017-10-18 | 2018-03-13 | 大连九信精细化工有限公司 | 一种制备10,10‑双取代‑2‑溴蒽酮的方法 |
-
2010
- 2010-05-20 CN CN2010101843779A patent/CN101863821B/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
《Bull. Soc. Chim. Belg.》 19881231 Dieter Enders, et al. Large scale preparation of versatile chiral auxiliaries derived from (S)-proline 691-704 1 第97卷, 第8-9期 2 * |
《Tetrahedron: Asymmetry》 20031231 Masayuki Kurokawa,et al. Enzyme-catalyzed enantiomeric resolution of N-Boc-proline as the key-step in an expeditious route towards RAMP 1323-1333 1 第14卷, 2 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107793302A (zh) * | 2017-10-18 | 2018-03-13 | 大连九信精细化工有限公司 | 一种制备10,10‑双取代‑2‑溴蒽酮的方法 |
CN107793302B (zh) * | 2017-10-18 | 2020-10-27 | 大连九信精细化工有限公司 | 一种制备10,10-双取代-2-溴蒽酮的方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101863821B (zh) | 2012-06-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106800493A (zh) | 一种芳硝基还原为芳胺的方法 | |
CN106458853B (zh) | 一种不对称还原法制备西他列汀中间体的方法 | |
CN103724279A (zh) | 一步成环制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的便捷合成方法 | |
CN110156645B (zh) | 一种氟苯尼考中间体的制备方法 | |
CN101863821B (zh) | 一种以手性脯氨酸酯为原料制备手性肼的方法 | |
CN103497157B (zh) | 一种2-咪唑烷酮的合成方法 | |
CN106496199A (zh) | 达卡他韦及其中间体的制备方法 | |
CN105037196A (zh) | 一种常压下催化合成甲基肼的新方法 | |
CN104387252B (zh) | 一种芳基酮类化合物的合成方法 | |
CN107021886A (zh) | 一类季铵类手性离子液体及其制备方法 | |
CN105175364A (zh) | 一种制备抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法 | |
CN109422654B (zh) | 合成脂肪胺甲基化化合物的方法 | |
CN106432233B (zh) | N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺的制备方法 | |
CN104649966A (zh) | 一种有机中间体5-氰基-3甲基吡啶甲酸的合成方法 | |
CN100462346C (zh) | 一种异癸十异戊二烯基醇制备方法 | |
CN103664577A (zh) | 一种西那卡塞中间体的制备方法 | |
CN101265201B (zh) | 一种***马多的合成方法 | |
EP2547683A1 (en) | Method of preparing sitagliptin | |
CN106632070B (zh) | 一种pde4抑制剂氯比普兰的制备方法 | |
CN102816141A (zh) | 一种制备奈必洛尔消旋体盐酸盐的方法 | |
CN103755706A (zh) | 一种合成叶酸的环保制备方法 | |
CN102304046A (zh) | 一种羟基酯的制备方法 | |
CN103242244B (zh) | 一种卡奈替尼的制备方法 | |
CN100404516C (zh) | 六氢哒嗪三羧酸酯的制备方法 | |
JPH07179403A (ja) | 第三アミンの精製法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120613 Termination date: 20130520 |