CN101854933A

CN101854933A - 调节细胞内钙的化合物

Info

Publication number: CN101854933A
Application number: CN200880115726A
Authority: CN
Inventors: G·维利切勒比; K·A·斯陶德曼; D·P·M·普利内特; S·程; J·P·怀滕
Original assignee: Calcimedica Inc
Current assignee: Calcimedica Inc
Priority date: 2007-09-10
Filing date: 2008-08-15
Publication date: 2010-10-06
Also published as: CA2699157A1; KR20100061836A; JP5411141B2; WO2009035818A1; WO2009035818A8; JP2010539083A; US20090137659A1; MX2010002712A; AU2008299220B2; RU2010112967A; BRPI0816326A2; KR101257550B1; US8263641B2; EP2200607A1; AU2008299220A1; US20120289587A1; RU2465272C2; EP2200607A4; US8524765B2

Abstract

本文所述为化合物和含有所述化合物的药物组合物，它们调节钙池操纵的钙离子(SOC)通道活性。本文还阐述单独用所述SOC通道调节剂及让其与其他化合物组合用于治疗从抑制SOC通道活性获益的疾病或病症的方法。

Description

调节细胞内钙的化合物

交叉引用

本申请要求2007年9月10日提交的题目为“调节细胞内钙的化合物”的美国专利临时申请顺序号60/971,161的权益，其以其整体在此引作参考。

发明领域

本文所述为化合物、包括所述化合物的药物组合物和药物及用所述化合物来调节钙池操纵的钙离子(SOC)通道活性的方法。

发明背景

钙在细胞功能和存活中起重要作用。例如，钙为信号转导到细胞中和信号在细胞内转导的关键要素。细胞对生长因子、神经递质、激素和多种其他信号分子的响应通过钙依赖过程来启动。

几乎所有的细胞类型都以某种方式依赖细胞质Ca²⁺信号产生来调节细胞功能或引发特殊响应。细胞溶质Ca²⁺信号控制一系列细胞功能，所述细胞功能涵盖从短期响应(例如收缩和分泌)到细胞生长和增殖的长期调节。这些信号通常参与从细胞内钙池(例如内质网(ER))释放Ca²⁺和Ca²⁺穿过细胞质膜内流的某些联合。在一个实例中，细胞激活始于结合表面膜受体的激动剂，所述激动剂通过G-蛋白机制偶联磷脂酶C(PLC)。PLC激活导致产生1，4，5-三磷酸肌醇(IP₃)，其进而使引起Ca²⁺从ER释放的IP₃受体活化。然后ER Ca²⁺的下降信号转导到细胞质膜钙池操纵的钙离子通道(SOC)。

钙池操纵的钙离子(SOC)内流为控制多种多样功能的细胞生理学过程，所述功能例如但不限于：重填细胞内Ca²⁺池(Putney等，Cell，75，199-201，1993)；激活酶活性(Fagan等，J.Biol.Chem.275：26530-26537，2000)；基因转录(Lewis，Annu.Rev.Immunol.19：497-521，2001)；细胞增殖(Nunez等，J.Physiol.571.1，57-73，2006)；和释放细胞因子(Winslow等，Curr.Opin.Immunol.15：299-307，2003)。在某些不可兴奋细胞(例如血液细胞、免疫细胞、造血细胞、T淋巴细胞和肥大细胞)中，通过钙释放激活钙(CRAC)通道(SOC通道的一类)发生SOC内流。

钙内流机制一直被称为钙池操纵的钙离子内流(SOCE)。基质交感分子(STIM)蛋白是SOC通道功能的基本组分，其起传感器的作用，可感测到钙从内部钙池排空并激活SOC通道。

发明概述

本文所述为式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物、包括所述化合物的组合物及使用其调节细胞内钙的方法。在一个方面，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物通过抑制钙池操纵的钙离子通道活性调节细胞内钙。在一个方面，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物通过阻止活化的钙池操纵的钙离子通道复合物的活性调节细胞内钙。在一个方面，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物抑制钙池操纵通道的活化。在一个方面，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物抑制钙释放激活的钙通道的活化。在一个方面，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物调节SOC通道复合物的至少一种蛋白质的活性，调节SOC通道复合物的至少一种蛋白质的相互作用，或调节SOC通道复合物的至少一种蛋白质的水平，或与SOC通道复合物的至少一种蛋白质结合，或与SOC通道复合物的至少一种蛋白质相互作用。在一个方面，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物调节CRAC通道复合物的至少一种蛋白质的活性，调节CRAC通道复合物的至少一种蛋白质的相互作用，或调节CRAC通道复合物的至少一种蛋白质的水平，或与CRAC通道复合物的至少一种蛋白质结合，或与CRAC通道复合物的至少一种蛋白质相互作用。在一个方面，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物为SOC通道活性的选择性抑制剂。在一个方面，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物为CRAC通道活性的选择性抑制剂。

在一个方面，本文所述为式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药：

式(I)

其中：

R¹为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或苄基；

R²为芳基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或-CH₂CH₂-苯基；其中R²任选地被1个或2个独立选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-OH、-CF₃、-OCF₃、-OR⁸、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆杂烷基、C₁-C₆卤代烷基、四唑基、C₂-C₆杂环烷基、苯基、-NHS(＝O)₂R⁸、-S(＝O)₂N(R⁹)₂、-C(＝O)CF₃、-C(＝O)NHS(＝O)₂R⁸、-S(＝O)₂NHC(＝O)R⁸、-N(R⁹)₂、-N(R⁹)C(＝O)R⁸、-CO₂R⁹、-C(＝O)R⁸、-OC(＝O)R⁸、-CON(R⁹)₂、-SR⁸、-S(＝O)R⁸和-S(＝O)₂R⁸；

R⁴为芳基，其中所述芳基任选地被1个或2个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-CF₃、-OH、-OR⁸、-OCF₃、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆氟烷基、C₁-C₆杂烷基、C₁-C₆卤代烷基、四唑基、C₂-C₆杂环烷基、苯基、-NHS(＝O)₂R⁸、S(＝O)₂N(R⁹)₂、-C(＝O)CF₃、-C(＝O)NHS(＝O)₂R⁸、-S(＝O)₂NHC(＝O)R⁹、N(R⁹)₂、-N(R⁹)C(＝O)R⁸、-CO₂R⁹、-C(＝O)R⁸、-OC(＝O)R⁸、-C(＝O)N(R⁹)₂、-SR⁸、-S(＝O)R⁸和-S(＝O)₂R⁸；

每一个R⁸独立选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、苯基和苄基；

每一个R⁹独立选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、苯基和苄基。

对于任何一个及所有实施方案而言，取代基可选自所列备选方案的子集。例如，在某些实施方案中，R¹为氢或C₁-C₆烷基。在其他实施方案中，R¹为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、正戊基或己基。仍是在其他实施方案中，R¹为H、甲基或乙基。在某些实施方案中，R¹为H。在一个实施方案中，噻吩核的羧基部分被羧酸生物电子等排体置换。

在某些实施方案中，R²为苯基、萘基或苯并噻吩基；其中R²任选地被1个或2个独立选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-OH、-CF₃、-OCF₃、-OR⁸、C₁-C₆烷基、C₁-C₆杂烷基和C₁-C₆卤代烷基。

在某些实施方案中，R²任选地被1个或2个独立选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-OH、-CF₃、-OCF₃、-OR⁸、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、四唑基、C₂-C₆杂环烷基、苯基、-N(R⁹)₂、-CO₂R⁹、-C(＝O)R⁸。在某些实施方案中，R²任选地被1个或2个独立选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-OH、-CF₃、-OCF₃、-OMe、-OEt、-OiPr、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、-NH₂、-N(Me)₂、-CO₂H、-CO₂Me和-CO₂Et。

在某些实施方案中，R²为苯基或苯并噻吩基；其中R²任选地被1个或2个独立选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-OH、-CF₃、-OCF₃、-OR⁸、C₁-C₆烷基、C₁-C₆杂烷基和C₁-C₆卤代烷基。在其他实施方案中，R²为苯基或苯并噻吩基；其中R²任选地被1个或2个独立选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF₃、-OCF₃、-OMe、甲基、乙基、异丙基和叔丁基。在某些实施方案中，R²选自苯基；2-氟苯基；3-氟苯基；4-氟苯基；2-氯苯基；3-氯苯基；4-氯苯基；2，4-二氯苯基；2，3-二氯苯基；3，4-二氯苯基；3，5-二氯苯基；2-溴苯基；3-溴苯基；4-溴苯基；2-碘苯基；3-碘苯基；4-碘苯基；2-甲基苯基；3-甲基苯基；4-甲基苯基；2，4-二甲基苯基；2，3-二甲基苯基；3，4-二甲基苯基；3，5-二甲基苯基；和苯并噻吩-2-基。在其他实施方案中，R²选自苯基、3-氟苯基；4-氟苯基；4-氯苯基；4-溴苯基；4-碘苯基；3-甲基苯基；3-甲基苯基；和苯并噻吩-2-基。

在某些实施方案中，R⁴为苯基，其任选地被1个或2个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-CF₃、-OH、-OR⁸、-OCF₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基、C₁-C₆杂烷基和C₁-C₆卤代烷基。在其他实施方案中，R⁴为苯基，其任选地被1个或2个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-OH、-OMe、-OCF₃、甲基和乙基。仍是在其他实施方案中，R⁴选自：苯基；2-氟苯基；3-氟苯基；4-氟苯基；2-氯苯基；3-氯苯基；4-氯苯基；2，4-二氯苯基；2，3-二氯苯基；3，4-二氯苯基；3，5-二氯苯基；2-溴苯基；3-溴苯基；4-溴苯基；2-碘苯基；3-碘苯基；4-碘苯基；2-甲基苯基；3-甲基苯基；4-甲基苯基；2，4-二甲基苯基；2，3-二甲基苯基；3，4-二甲基苯基；3，5-二甲基苯基；2-三氟甲基苯基；3-三氟甲基苯基；和4-三氟甲基苯基。仍是在某些其他实施方案中，R⁴选自：苯基；4-氟苯基；2-氯苯基；3-氯苯基；4-氯苯基；2，4-二氯苯基；3，4-二氯苯基；3，5-二氯苯基；2-溴苯基；4-溴苯基；4-甲基苯基；3，4-二甲基苯基；和4-三氟甲基苯基。

本文涵盖不同变量的上述基团的任何组合。

在一个方面，式(I)化合物选自：

在一个方面，本文所述为调节钙池操纵的钙离子(SOC)通道活性的方法，所述方法包括让钙池操纵的钙离子(SOC)通道复合物或其部分与式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药接触。在一个方面，所述接触发生在体外。在另一方面，所述接触发生在体内。在一个方面，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物调节钙池操纵的钙离子通道复合物的至少一个部分的活性，调节钙池操纵的钙离子通道复合物的至少一个部分的相互作用，或调节钙池操纵的钙离子通道复合物的至少一个部分的水平，或与钙池操纵的钙离子通道复合物的至少一个部分结合，或与钙池操纵的钙离子通道复合物的至少一个部分相互作用，所述钙池操纵的钙离子通道复合物选自基质交感分子(STIM)蛋白家族。在一个方面，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物调节STIM1或STIM2的至少一个部分的活性，调节STIM1或STIM2的至少一个部分的相互作用，或调节STIM1或STIM2的至少一个部分的水平，或与STIM1或STIM2的至少一个部分结合，或与STIM1或STIM2的至少一个部分相互作用。在一个方面，用式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物调节钙池操纵的钙离子通道活性抑制钙池操纵的钙离子内流(SOCE)。在另一方面，钙池操纵的钙离子通道复合物为钙释放激活钙离子(CRAC)通道复合物。在一个方面，用式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物调节钙释放激活钙离子通道(CRAC)活性抑制与活化的CRAC通道直接相关的电生理学电流(I_CRAC)。

在另一方面，本文所述为在哺乳动物中调节钙释放激活的钙通道(CRAC)活性的方法，所述方法包括给予式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。在一个方面，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物调节钙释放激活钙离子(CRAC)通道复合物的至少一个组分的活性，调节钙释放激活钙离子(CRAC)通道复合物的至少一个组分的相互作用，或调节钙释放激活钙离子(CRAC)通道复合物的至少一个组分的水平，或与钙释放激活钙离子(CRAC)通道复合物的至少一种组分结合，或与钙释放激活钙离子(CRAC)通道复合物的至少一种组分相互作用，所述钙释放激活钙离子(CRAC)通道复合物选自基质交感分子(STIM)蛋白家族。在一个方面，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物调节STIM1或STIM2的活性，调节STIM1或STIM2的相互作用，或调节STIM1或STIM2的水平，或与STIM1或STIM2结合，或与STIM1或STIM2相互作用。在一个方面，用式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物调节钙释放激活钙离子(CRAC)通道活性抑制钙池操纵的钙离子内流(SOCE)。在一个方面，用式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物调节钙释放激活钙离子(CRAC)通道活性抑制与活化的CRAC通道直接相关的电生理学电流(I_CRAC)。在一个方面，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物以低于10μM的IC₅₀抑制SOCE。在又一方面，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物以低于10μM的浓度抑制与活化的CRAC通道直接相关的电生理学电流(I_CRAC)。

本文所述也为在哺乳动物中治疗从抑制钙池操纵的钙离子通道活性获益的疾病、病况或病症的方法，所述方法包括给予哺乳动物式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。在一个方面，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物调节哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白的活性，调节哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白的相互作用，或与哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白结合，或与哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白相互作用。在一个方面，所述哺乳动物疾病、病况或病症选自以下：涉及炎症的疾病/病况、肾小球肾炎、葡萄膜炎、肝脏疾病或病症、肾脏疾病或病症、慢性阻塞性肺病、风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、脉管炎、皮炎、骨关节炎、炎性肌病、变应性鼻炎、***炎、间质性膀胱炎、硬皮病、骨质疏松症、湿疹、器官移植排斥、牛皮癣、同种异体移植或异种移植、移植排斥、移植物抗宿主病、红斑狼疮、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、甲状腺炎、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、囊性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、过敏性结膜炎、肝炎和特应性皮炎、哮喘、干燥综合征、癌症和其他增生性疾病和自身免疫疾病或病症。在一个实施方案中，所述疾病、病况或病症为炎性肠病。在另一实施方案中，所述炎性肠病为溃疡性结肠炎。在又一实施方案中，炎性肠病为Crohn病。在一个实施方案中，所述疾病、病况或病症为牛皮癣。在一个实施方案中，所述疾病、病况或病症为多发性硬化症。在一个实施方案中，所述疾病、病况或病症为风湿性关节炎。在一个实施方案中，所述疾病、病况或病症为器官移植排斥。在又一方面，所述方法进一步包括给予哺乳动物第二种治疗药物。在一个方面，所述第二种治疗药物选自：免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体抗炎性药物、Cox-2-特异性抑制剂、来氟米特(leflunomide)、金硫葡萄糖、硫代苹果酸金盐、硫代硫酸金钠、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、羟氯奎宁、米诺环素(minocycline)、抗TNF-α药物、阿巴西普(abatacept)、阿那白滞素(anakinra)、干扰素-β、干扰素-γ、白介素-2、过敏症疫苗、抗组胺药、抗白三烯、β-激动剂、茶碱和抗胆碱能药。在另一方面，所述第二种治疗药物选自他克莫司(tacrolimus)、环孢菌素(cyclosporin)、雷帕霉素(rapamicin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、环磷酰胺、硫唑嘌呤(azathioprine)、巯基嘌呤、麦考酚酯(mycophenolate)或FTY720、***(prednisone)、醋酸可的松(cortisone acetate)、***龙(prednisolone)、甲泼尼龙(Methylprednisolone)、***(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)、曲安西龙(triamcinolone)、倍氯米松(beclometasone)、醋酸氟氢可的松(fludrocortisone acetate)、醋酸去氧皮质酮、醛固酮、阿司匹林(aspirin)、水杨酸、龙胆酸、水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠、二氟尼柳(diflunisal)、卡洛芬(carprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、非诺洛芬钙、氟比洛芬(fluorobiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、nabutone、酮咯酸(ketolorac)、酮咯酸氨基丁三醇(ketorolac tromethamin)、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、双氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、甲氯灭酸盐(meclofenamate)、甲氯灭酸钠、甲灭酸(mefenamic acid)、吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、塞来考昔(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、芦米考昔(lumiracoxib)、CS-502、JTE-522、L-745，337和NS398、来氟米特、金硫葡萄糖、硫代苹果酸金盐、硫代硫酸金钠、柳氮磺吡啶、羟氯奎宁、米诺环素、英夫利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿达木单抗(adalimumab)、阿巴西普、阿那白滞素、干扰素-β、干扰素-γ、白介素-2、过敏症疫苗、抗组胺药、抗白三烯、β-激动剂、茶碱和抗胆碱能药。

本文所述亦为在哺乳动物中抑制钙池操纵的钙离子内流(SOCE)激活活化T细胞核因子(NFAT)的方法，所述方法包括给予式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。在一个方面，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物调节哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白的相互作用，或调节哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白的水平，或与哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白结合，或与哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白相互作用。

本文亦提供通过在哺乳动物中抑制钙池操纵的钙离子通道激活NFAT来降低细胞因子表达的方法，所述方法包括给予式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。在一个方面，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物调节哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白的相互作用，或调节哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白的水平，或与哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白结合，或与哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白相互作用。在一个方面，所述细胞因子选自IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-1β、IL-1RA、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、制瘤素M、***、白血病抑制因子(LIF)、干扰素、γ-干扰素(γ-IFN)、B7.1(CD80)、B7.2(B70、CD86)、TNF-α、TNF-β、LT-β、CD40配体、Fas配体、CD27配体、CD30配体、4-1BBL、Trail和移动抑制因子(MIF)。

在一个方面，本文所述为式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药在制备用于在受试者中调节钙池操纵的钙离子(SOC)通道活性或用于治疗受试者的从调节钙池操纵的钙离子(SOC)通道活性获益的疾病或病症的药物中的用途。在一个方面，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物抑制钙池操纵的钙离子内流(SOCE)。在另一方面，钙池操纵的钙离子通道活性为钙释放激活的钙通道活性。

同样阐述制品，所述制品包含包装材料和包装材料内的式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物或组合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂合物及标签，所述式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物或组合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂合物用于有效抑制钙释放激活的钙离子(CRAC)通道活性，或用于治疗、预防或改善从抑制钙释放激活的钙离子(CRAC)通道活性获益的疾病或病症的一种或多种症状，所述标签标示所述化合物或组合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂合物用于抑制钙释放激活的钙离子(CRAC)通道活性，或用于治疗、预防或改善从抑制钙释放激活的钙离子(CRAC)通道活性获益的疾病或病症的一种或多种症状。在一个方面，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物抑制钙池操纵的钙离子内流(SOCE)。

在一个方面，本文所述为式(IIA)化合物：

式(IIA)

其中：

R¹为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或苄基；

在一个实施方案中，R¹为氢或C₁-C₆烷基。在又一方面，R¹为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一个实施方案中，噻吩核的羧基部分被羧酸生物电子等排体置换。

在另一实施方案中，R⁴为苯基，其任选地被1个或2个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-CF₃、-OH、-OR⁸、-OCF₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基、C₁-C₆杂烷基和C₁-C₆卤代烷基。

在一个实施方案中，R⁴为苯基，其任选地被1个或2个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CF₃、-OH、-OCH₃、-OCF₃、甲基和乙基。

在另外的实施方案中，式(IIA)化合物为

在一个方面，本文所述为式(IIB)化合物：

式(IIB)；

其中：

R¹为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或苄基；

在另一方面，式(IIB)化合物选自：

本文涵盖不同变量的上述基团的任何组合。

在一个方面，本文所述为药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂或粘合剂及式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂合物。

在一个方面，本文提供药物组合物，所述药物组合物包括有效量的本文提供的化合物和药用赋形剂。在另一方面，提供的组合物进一步包括第二种药用活性成分。

在某些实施方案中，本文提供药物组合物，所述药物组合物含有：i)生理学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂；和ii)一种或多种本文所述化合物。

任一前述方面为另外的实施方案，所述实施方案包括单次给予有效量的式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物，所述实施方案包括以下另外的实施方案，其中：(i)给予一次式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物；(ii)在一天的时间跨度内多次给予哺乳动物式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物；(iii)持续给药(continually)；或(iv)连续给药(continuously)。

任一前述方面为另外的实施方案，所述实施方案包括多次给予有效量的式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物，所述实施方案包括以下另外的实施方案，其中：(i)以单剂量给予式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物；(ii)多次给予之间的时间是每6小时；(iii)每8小时将式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物给予哺乳动物。在另外的或备选实施方案中，所述方法包括药物假期，其中所述给予式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物暂时中断，或给予的式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物的剂量暂时减少；在药物假期结束时，重新开始给予式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物。药物假期的长度可为2天到1年不等。

在一个方面，将本文所述式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物给予人。在某些实施方案中，口服给予本文所述式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物。

将本文提供的化合物用于调节细胞内钙。在一个方面，本文提供的化合物调节SOC通道活性。在一个方面，本文提供的化合物调节CRAC通道活性。在另一方面，本文提供的化合物调节STIM蛋白活性。在另一方面，本文提供的化合物调节Orai蛋白活性。在另一方面，本文提供的化合物调节STIM蛋白与Orai蛋白的功能性相互作用。在另一方面，本文提供的化合物减少功能性SOC通道的数目。在另一方面，本文提供的化合物减少功能性CRAC通道的数目。在一个方面，本文所述化合物为SOC通道阻滞剂。在一个方面，本文所述化合物为CRAC通道阻滞剂。

在一个方面，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物为SOCE的选择性抑制剂。在一个方面，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物为CRAC通道活性的选择性抑制剂。

从以下详述中将明了本文所述化合物、组合物、方法和用途的其他目标、特点和优点。然而，应该理解，详述及特定实施例尽管指出特定实施方案，但仅为了阐明提供，因为本领域技术人员从本详述中将易于明白在本发明精神和范围内的各种改变和修改。

附图简述

图1概述I_CRAC通道途径。

图2示出在RBL-2H3细胞中化合物1(2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸)对CRAC通道反应的初始动力学产生浓度依赖性抑制。

图3示出用化合物1处理RBL-2H3细胞的结果。在RBL-2H3细胞中用TG/TPA诱导CRAC通道和下游效应器活化，测试了化合物1对细胞脱粒和TNF-α释放的作用效果。化合物1以2.6μM的IC₅₀抑制细胞脱粒并以3.3μM的IC₅₀抑制TNF-α释放。

图4示出在RBL-2H3细胞中脱粒测定的结果。在Hanks-缓冲盐溶液(HBSS)或HBSS+1％血清中进行2小时TG/TPA诱导之前先用化合物1预处理10分钟。在缺乏血清时，化合物1以小于约0.3μM的表观IC₅₀抑制脱粒，然而在血清存在时，化合物1以约1-3μM的IC₅₀抑制脱粒。

图5示出化合物1在大鼠T细胞中对SOCE、细胞增殖和IL-2分泌的作用效果。化合物1以约2.4μM的IC₅₀抑制SOCE，以约4.3μM的IC₅₀抑制细胞增殖，并以约2.5μM的IC₅₀抑制IL-2分泌。

图6示出用化合物1抑制Con A诱导的原代人T细胞的细胞增殖的结果。化合物1以约3.7μM的IC₅₀抑制刀豆蛋白A(Con A)诱导的原代人T细胞的细胞增殖。

图7示出在Jurkat T细胞中用化合物1抑制IL-2释放的结果。在化合物1存在下用PHA+TPA刺激Jurkat T细胞。化合物1以约0.5μM的IC₅₀抑制从Jurkat T细胞释放IL-2。

图8示出化合物1的选择性特性。化合物1为SOCE的选择性抑制剂。

图9示出化合物1在人SH-SY5Y细胞中表现的对SOC通道高于电压门控性钙通道的选择性。

图10示出化合物1与环孢菌素A在抑制从Jurkat T细胞分泌IL-2中的加和作用。为了诱导IL-2分泌用PHA/TPA刺激Jurkat T细胞。

图11示出在胶原蛋白诱导的关节炎大鼠模型中口服给予化合物1的结果。在同一测定中，口服给予环孢菌素A导致肝脏重量减轻9％，然而在用化合物1处理的大鼠中未观察到肝脏重量减轻。

图12示出在小鼠迟发型超敏性(DTH)模型中口服给予化合物1的结果。

图13示出用化合物1和2-APB处理过表达STIM1的HEK293的结果。在HEK293细胞中过表达STIM1扩大了类似内生SOCE的Ca²⁺内流途径(参见实施例)。化合物1以浓度依赖方式阻滞STIM1依赖性的Ca²⁺内流信号，2-APB既加强(以低浓度)又抑制(以高浓度)所述信号。

图14示出在稳定细胞中用化合物1和化合物2抑制重组hOrai1/hSTIM1依赖性Ca²⁺内流的结果。

图15示出化合物1和化合物2在稳定过表达hOrai1/hSTIM1的细胞中抑制Monster I_CRAC的表达。为了比较起见，也示出了某些参考化合物的作用效果。

图16示出化合物1抑制重组Ca_v1.2L-型Ca²⁺通道。

图17示出化合物1在大鼠中的口服生物利用度和T_1/2。

图18示出在用化合物1治疗的Lewis大鼠中延迟皮肤移植排斥反应的结果。

图19示出在口服给予10或50mg/kg的化合物1后24小时血浆接触的结果。除非另外特别指出，否则每一点代表三个样品的平均值。

图20示出在IBD大鼠溃疡性结肠炎模型中用化合物1抑制炎症的结果。

图21示出化合物2(2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸)在大鼠中的生物利用度和T_1/2，和在小鼠DTH炎症模型中口服给予化合物2的作用效果。

详述

细胞钙的动态平衡是涉及控制细胞内钙水平和钙移动的调控***总和的结果。细胞钙的动态平衡至少部分是通过以下实现：通过钙结合；通过钙穿过细胞质膜进出细胞；钙通过在细胞内穿过细胞内的细胞器的膜移动，所述细胞器包括例如内质网、肌浆内质网、线粒体和包括内体和溶酶体在内的胞吞作用细胞器。

钙穿过细胞膜移动通过特化蛋白进行。例如，来自细胞外空间的钙可通过各种钙通道和钠/钙交换体进入细胞，并通过钙泵和钠/钙交换体从细胞主动排出。钙还可通过三磷酸肌醇或雷尼丁(ryanodine)受体从内部钙池释放，并可通过这些细胞器借助钙泵吸收。

钙可通过几种一般类型的通道中的任何一种进入细胞，所述通道包括但不限于电压操纵钙(VOC)通道、钙池操纵的钙离子通道(SOC)和以反向模式操作的钠/钙交换体。由膜去极化激活VOC通道已在可兴奋细胞例如神经细胞和肌肉细胞中发现，而在大多数情况下在不可兴奋细胞中尚未发现。在某些条件下，Ca²⁺可经由以反向模式操作的Na⁺-Ca²⁺交换体进入细胞。

胞吞作用提供了另外的过程，通过该过程细胞可籍由内体从细胞外基质中吸收钙。另外，某些细胞例如外分泌细胞可经由胞吐作用释放钙。

细胞溶质钙浓度严格调节为静息水平，所述静息水平在哺乳动物细胞中通常估计为大约0.1μM，然而细胞外钙浓度通常为约2mM。这种严格调节便于信号借助瞬时钙流穿过细胞质膜和胞内细胞器膜而转导到细胞内和在细胞内转导。在细胞中有多种细胞内钙运输和缓冲***，它们起调整细胞内钙信号的作用，并保持低静息细胞质钙浓度。在静息细胞内，参与维持基钙水平的主要元件是钙泵，其在内质网和细胞质膜内渗透。使静息细胞溶质钙水平失调可招致所述信号传送，导致多种细胞过程有缺陷。例如，细胞增殖涉及长期的钙信号转导顺序。其他细胞过程包括但不限于涉及钙信号转导的分泌、信号转导和受精。

激活磷脂酶C(PLC)的细胞-表面受体可产生来自细胞内和细胞外来源的细胞溶质Ca²⁺信号。因从内质网(ER)释放Ca²⁺而导致初始瞬时[Ca²⁺]_i(细胞内钙浓度)升高，这一过程由PLC产物肌醇-1，4，5-三磷酸盐(IP₃)引发，所述产物打开ER中的IP₃受体(Streb等，Nature，306，67-69，1983)。然后接着发生通过细胞质膜中特化的钙池操纵的钙离子通道(SOC)(在免疫细胞情况下，所述SOC通道为钙释放激活的钙离子(CRAC)通道)穿过细胞质膜的持续Ca²⁺内流的后续期。钙池操纵Ca²⁺内流(SOCE)是其中排空Ca²⁺池本身激活细胞质膜的Ca²⁺通道以助于重填钙池的过程(Putney，Cell Calcium，7，1-12，1986；Parekh等，Physiol.Rev.757-810；2005)。SOCE不只是简单地提供Ca²⁺用于重填钙池，而是其本身可产生持续的Ca²⁺信号，所述信号控制诸如基因表达、细胞代谢和胞吐作用等功能(Parekh和Putney，Physiol.Rev.85，757-810(2005)。

在淋巴细胞和肥大细胞中，激活抗原或Fc受体引起Ca²⁺从细胞内钙池释放，进而导致通过细胞质膜的CRAC通道Ca²⁺内流。随后细胞内Ca²⁺的升高激活钙调神经磷酸酶，这是一种调节转录因子NFAT的磷酸酶。在静息细胞中，NFAT被磷酸化，并位于细胞质，但当被钙调神经磷酸酶去磷酸化时，NFAT转移到细胞核，并激活依赖刺激条件和细胞类型的不同的遗传程序。在对感染作出响应及移植排斥期间，NFAT在″效应器″T细胞的细胞核中伴有转录因子AP-1(Fos-Jun)，藉此激活细胞因子基因(所述基因调节T细胞增殖)和协调活性主动免疫反应的其他基因(Rao等，Annu Rev Immunol.，1997；15：707-47)。与此相反，在T细胞识别自身抗原时，在没有AP-1时NFAT被激活，并激活被称为″无反应性″的转录程序，所述转录程序抑制自身免疫反应(Macian等，Transcriptional mechanisms underlying lymphocytetolerance(转录机制潜伏在淋巴细胞耐受性中).Cell.2002Jun 14；109(6)：719-31)。在被称为调控T细胞的T细胞亚类(其抑制由自身反应性效应T细胞介导的自身免疫)中，NFAT伴有转录因子FOXP3以激活负责抑制剂功能的基因(Wu等，Cell，2006 Jul 28；126(2)：375-87；Rudensky AY，Gavin M，Zheng Y.Cell.2006Jul 28；126(2)：253-256)。

内质网(ER)执行多种过程。ER具有作为激动剂敏感性C^a+池和钙槽的作用，蛋白质折叠/加工发生在其管腔内。在此处众多的Ca²⁺-依赖分子伴侣蛋白确保新合成的蛋白质正确折叠并被运到合适的目的地。ER还参与小泡运输、应急信号的释放、胆固醇代谢的调节和细胞凋亡。很多这些过程需要管腔内的Ca²⁺，蛋白质错误折叠、ER应急反应和细胞凋亡都可由长时间排空ER的Ca²⁺来诱导。因为ERCa²⁺作为Ca²⁺源的作用，很明显其在刺激后的含量应该下降。然而，为了保持ER的功能完整，极为重要的是Ca²⁺含量不能降得太低或保持在低水平。因此为ER补给Ca²⁺对于所有真核细胞都是首要的过程。因为ER Ca²⁺含量降低激活细胞质膜的钙池操纵Ca²⁺通道，所以认为该Ca²⁺内流途径的主要功能是维持对合适的蛋白质合成和折叠必不可少的ER Ca²⁺水平。然而，钙池操纵Ca²⁺通道具有其他重要作用。

电生理学研究提供了对钙池操纵的钙离子内流的理解，所述电生理学研究确立了排空钙池的过程激活肥大细胞的Ca²⁺电流，将其称为Ca²⁺释放激活的Ca²⁺电流或I_CRAC。I_CRAC为非电压激活、内向整流，并明显选择Ca²⁺。在几种主要为造血来源的细胞类型中发现I_CRAC。I_CRAC不仅是钙池操纵电流，而且现在很明显，钙池操纵内流包括在不同细胞类型中具有不同性质的Ca²⁺-可通透性通道家族。I_CRAC是受到阐述的第一个钙池操纵Ca²⁺电流，并仍然是用于研究钙池操纵内流的流行模型。

可通过排空钙池的任何程序来激活钙池操纵的钙离子通道；似乎不必管钙池是怎样排空的，实际结果总是激活钙池操纵Ca²⁺内流。在生理学上，通过增加IP₃水平或其他Ca²⁺-释放信号引起钙池排空，接着是从钙池释放Ca²⁺。但有若干其他方法用于排空钙池。这些方法包括以下：

1)提高细胞溶质的IP₃(在受体刺激后或用IP₃本身或相关同类物透析细胞溶质，所述同类物例如不可代谢的类似物肌醇(2，4，5)P₃)；

2)应用Ca²⁺离子载体伊屋诺霉素(ionomycin)来对ER膜进行可通透化处理；

3)用高浓度的Ca²⁺螯合剂EGTA或BAPTA透析细胞质，所述螯合剂螯合从钙池渗漏的Ca²⁺并因此防止重填钙池；

4)与肌浆内质网/内质网Ca²⁺-ATP酶(SERCA)抑制剂接触，所述抑制剂例如毒胡萝卜素(thapsigargin)、环匹阿尼酸(cyclopiazonic acid)和二叔丁基对苯二酚，它们防止P-型ATP酶重填钙池；

5)用例如硫柳汞(thimerosal)等作用剂使IP₃受体对静息水平的肌醇P₃敏感；和

6)将膜-可渗透金属Ca²⁺螯合剂例如N，N，N’，N’-四(2-吡啶甲基)乙二胺(TPEN)直接填充到钙池中。

通过质量作用，TPEN降低游离的Ca²⁺浓度而不改变总钙池Ca²⁺以便产生钙池排空-依赖信号。

这些排空钙池的方法有潜在的问题。钙池操纵Ca²⁺内流的主要特征是降低钙池中Ca²⁺含量并随后不升高细胞质中激活通道的Ca²⁺浓度。然而，伊屋诺霉素和SERCA泵阻滞剂通常由于钙池排空而引起细胞质Ca²⁺浓度升高，Ca²⁺如此升高可打开Ca²⁺-激活的阳离子通道，该通道可渗透Ca²⁺。避免所述问题的一种方法是在以下条件下使用作用剂：其中一直用高浓度的Ca²⁺螯合剂例如EGTA或BAPTA强烈缓冲细胞质Ca²⁺。

钙池操纵的钙离子内流

因从细胞内钙池(例如内质网)释放钙而降低其中的钙浓度提供钙从细胞外基质内流细胞的信号。这种钙内流(其产生持续的高细胞溶质钙浓度″平台期″)通常不依靠电压门控性细胞质膜通道，并不涉及由钙激活的钙通道。这种钙内流机制被称为容量性钙内流(CCE)、钙释放-激活的钙内流、钙池操纵或排空操纵的钙内流。可将钙池操纵的钙离子内流记录为具有独特性质的离子电流。该电流被称为I_SOC(钙池操纵电流)或I_CRAC(钙释放激活电流)。

钙池操纵或钙释放激活电流的电生理学分析表明这些电流的独特的生物物理性质(参见例如Parekh和Penner(1997)Physiol.Rev.77：901-930)。例如，电流可通过排空细胞内钙池(例如通过非生理激活剂例如毒胡萝卜素、CPA、伊屋诺霉素和BAPTA和生理激活剂例如IP₃)来激活，并可在生理溶液或生理条件下相对于单价离子选择二价阳离子例如钙，可通过细胞溶质的钙水平的变化受到影响，和可在低细胞外二价阳离子浓度存在下显示出改变的选择性和传导性。电流还可由2-APB阻断或增强(视浓度而定)，由SKF96365和Gd³⁺阻断，通常可将其阐述为非严格电压门控性的钙电流。

在肥大细胞和Jurkat白血病T细胞中进行的膜片钳研究确定了CRAC内流机制为具有独特生物物理特性的离子通道，包括对配有极低导电性的Ca²⁺的高选择性。此外，显示CRAC通道满足钙池操纵的严格标准，其仅通过降低ER中的Ca²⁺而不是通过细胞溶质Ca²⁺或由PLC产生的其他信息来激活(Prakriya等，在Molecular and CellularInsights into离子Channel Biology(Robert Maue编辑)121-140(ElsevierScience，Amsterdam，2004)中)。

通过细胞内钙池调节钙池操纵的钙离子内流

由细胞内钙池的钙水平来调节钙池操纵的钙离子内流。细胞内钙池特征可能为对作用剂敏感，所述作用剂可为生理学作用剂或药理学作用剂，它们激活钙从钙池释放或抑制将钙吸收到钙池中。业已研究了不同细胞的细胞内钙池的特征，将钙池表征为对各种作用剂敏感，所述作用剂包括但不限于IP₃和影响IP₃受体的化合物、毒胡萝卜素、伊屋诺霉素和/或环状ADP-核糖(cADPR)(参见例如Berridge(1993)Nature 361：315-325；Churchill和Louis(1999)Am.J.Physiol.276：C426-C434；Dargie等(1990)Cell Regul.1：279-290；Gerasimenko等(1996)Cell 84：473-480；Gromoda等(1995)FEBS Lett.360：303-306；Guse等(1999)Nature 398：70-73)。

通过通常被称为钙泵的肌浆内质网-内质网钙ATP酶(SERCA)来完成内质网和肌浆内质网(SR；横纹肌中的内质网的特化形式)贮存细胞器内的钙累积。在信号转导期间(即当内质网通道被激活以提供钙从内质网释放到细胞质时)，内质网钙由含有从细胞外基质进入细胞的细胞质钙的SERCA泵补充(Yu和Hinkle(2000)J.Biol.Chem.275：23648-23653；Hofer等(1998)EMBO J.17：1986-1995)。

与IP₃和雷尼丁受体有关联的钙释放通道提供钙从内质网和肌浆内质网控制释放到细胞质，这导致细胞质钙浓度瞬时提高。由IP₃引发IP₃受体-介导的钙释放，通过磷脂酶C的作用来裂解细胞质膜磷酸肌醇，形成所述IP₃，而磷脂酶C又通过激动剂结合细胞质膜G蛋白偶联受体来激活。由细胞质钙增加引发雷尼丁受体-介导的钙释放，这被称为钙诱导的钙释放(CICR)。雷尼丁受体(对雷尼丁和咖啡因具有亲和力)活性也可由环状ADP-核糖调节。

因此，钙池中和细胞质中的钙水平起伏不定。例如，当用组胺(PLC-连接的组胺受体激动剂)处理HeLa细胞时，ER游离钙可从约60-400μM范围降低到约1-50μM(Miyawaki等(1997)Nature388：882-887)。随着细胞内钙池游离钙浓度降低，激活了钙池操纵的钙离子内流。因此，钙池钙离子排空以及伴随的细胞溶质钙浓度增加可调节钙池操纵的钙离子内流到细胞中。

细胞质钙缓冲作用

激动剂激活细胞中信号转导过程可参与例如通过打开IP₃受体通道而大大增加内质网的钙通透性，并通过钙池操纵的钙离子内流大大增加细胞质膜的钙通透性。钙通透性的这些增加与细胞溶质中的钙浓度增加有关，而可将细胞溶质中的钙浓度增加分为两个组成组分：在激活IP₃受体期间钙从内质网释放的“尖峰”期和因钙从细胞外基质内流到细胞质而产生的钙水平持续升高的平台期。一旦受到刺激，静息细胞内约100nM的游离钙浓度可整体上升到大于1μM。细胞以内源钙缓冲剂调节这些钙信号，所述内源钙缓冲剂包括诸如线粒体、内质网和高尔基体等细胞器的生理缓冲作用。线粒体通过内膜单向输送体吸收钙是由线粒体负膜大电位驱动的，累积的钙通过钠-依赖和非钠-依赖交换体缓慢释放，在某些条件下，通过通透性转换孔(PTP)缓慢释放。因此，线粒体可通过在活化期间吸收钙并在后来缓慢释放钙来起钙缓冲器的作用。钙吸收到内质网由肌浆内质网和内质网钙ATP酶(SERCA)来调节。钙吸收到高尔基体由P-型钙转运ATP酶(PMR1/ATP2C1)介导。另外，已证明有显著量的在IP₃受体激活后释放的钙通过细胞质膜钙ATP酶的作用排出细胞。例如，细胞质膜钙ATP酶在人T细胞和Jurkat细胞中提供钙清除的突出机制，尽管在人T细胞中钠/钙交换也有助于钙清除。在贮钙细胞器内，钙离子可与特化钙-缓冲蛋白结合，例如隐钙素、钙网织蛋白和钙联接蛋白。另外，在细胞溶质中有钙-缓冲蛋白，它们调节钙尖峰并有助于钙离子再分配。因此，参与任何这些和通过可降低细胞溶质的钙水平的其他机制的蛋白质和其他分子，为涉及、参与和/或提供细胞质钙缓冲作用的蛋白质。因此，细胞质钙缓冲作用使得可通过SOC通道持续钙内流。细胞质Ca²⁺大量增加或钙池重填将使SOCE失活。

下游钙内流-介导的事件

除细胞内钙池变化外，钙池操纵钙钙池操纵的钙离子内流还影响许多事件，这些事件作为钙池操纵变化的结果发生，或为除钙池操纵变化外还发生的事件。例如，Ca²⁺内流导致激活包括丝氨酸磷酸酶钙调神经磷酸酶在内的大批钙调蛋白-依赖酶。通过增加细胞内钙激活钙调神经磷酸酶引起诸如肥大细胞脱粒等急性分泌过程。活化的肥大细胞释放预先形成的含有组胺、肝素、TNFα和诸如β-己糖胺酶等酶的颗粒。某些细胞事件(例如B和T细胞增殖)需要持续的钙调神经磷酸酶信号，这需要细胞内钙的持续增加。由钙调神经磷酸酶调节多种转录因子，包括NFAT(活化T细胞核因子)、MEF2和NFκB。NFAT转录因子在包括免疫细胞在内的许多细胞类型中起重要作用。在免疫细胞中，NFAT介导大批分子转录，所述分子包括细胞因子、趋化因子和细胞表面受体。在如下细胞因子启动子内业已发现了NFAT转录元件：例如IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-8、IL-13以及肿瘤坏死因子α(TNFα)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和γ-干扰素(γ-IFN)。

NFAT蛋白活性由其磷酸化水平来调节，磷酸化水平进而由钙调神经磷酸酶和NFAT激酶二者来调节。通过增加细胞内钙水平激活钙调神经磷酸酶导致NFAT的去磷酸化作用并内流到细胞核中。NFAT的重磷酸化遮盖了NFAT的细胞核定位序列并防止其内流到细胞核。因为其定位和活性强烈依赖钙调神经磷酸酶-介导的去磷酸化作用，所以NFAT为细胞内钙水平的灵敏的指示物。

疾病、病况或病症

临床研究证明，激活支持T细胞抗原应答的基因必需CRAC通道。淋巴细胞激活和适应性免疫应答反应需要持续的钙内流。钙内流到淋巴细胞主要通过CRAC通道发生。增加的钙导致NFAT激活并表达免疫应答所需的细胞因子。抑制钙池操纵的钙离子内流是有效防止T细胞激活的方法。

用本文所述化合物(例如式(I)、(IIA)和(IIB)化合物)抑制CRAC通道活性提供了用于免疫抑制疗法的手段，其可由在患有严重联合免疫缺陷(SCID)患者中留意到的钙池操纵的钙离子内流消除所证明。来自患有T细胞免疫缺陷症或具有主要缺乏T细胞激活的SCID的患者的T细胞、成纤维细胞和某些情况下B细胞，显示强烈缺乏钙池操纵的钙离子内流(Feske等(2001)Nature Immunol.2：316-324；Paratiseti等(1994)J.Biol.Chem.269：32327-32335；和Le Deist等(1995)Blood85：1053-1062)。SCID患者缺乏适应性免疫应答，但对主要器官没有任何损伤或毒性。SCID患者显型表明抑制CRAC通道是免疫抑制的有效策略。

涉及炎症的疾病/病况和与免疫***有关的疾病/病况

可用本文提供的化合物、组合物和方法治疗或预防的疾病或病症包括涉及炎症的疾病和病况和/或与免疫***有关的疾病和病况。这些疾病包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病、风湿性关节炎、炎性肠病、肾小球肾炎、神经性炎症(例如多发性硬化症)和免疫***的病况。

由炎性中介物激活嗜中性粒细胞(PMN)在一定程度上是通过增加细胞溶质的钙浓度来达到的。认为钙池操纵的钙离子内流在PMN激活中尤其起重要作用。业已显示外伤增加PMN钙池操纵的钙离子内流(Hauser等(2000)J.J.Trauma Injury Infection and Critical Care 48(4)：592-598)，由于增强钙池操纵的钙离子内流而延长的细胞溶质的钙浓度的升高可改变与化学吸引素(chemotaxin)偶联的刺激物-应答，并导致损伤后PMN机能失调。因此，通过钙池操纵的钙离子通道调节PMN细胞溶质的钙浓度可用于调节PMN-介导的炎症，并在损伤、中风或脓毒症后不损害心血管功能(Hauser等(2001)J.LeukocyteBiology 69(1)：63-68)。

钙离子在淋巴细胞激活中起关键作用。例如通过抗原刺激激活淋巴细胞可导致细胞内游离钙浓度快速增加并激活转录因子，所述转录因子包括活化T细胞核因子(NFAT)、NF-κB、JNK1、MEF2和CREB。NFAT为IL-2(和其他细胞因子)基因的关键转录调节剂(参见例如Lewis(2001)Annu.Rev.Immunol 19：497-521)。保持NFAT处于转录活性状态需要细胞内钙水平持续升高，而细胞内钙水平持续升高依赖钙池操纵的钙离子内流。降低或阻止淋巴细胞的钙池操纵的钙离子内流通道将阻止钙依赖淋巴细胞激活。因此，调节淋巴细胞的细胞内钙并尤其是钙池操纵的钙离子内流(例如降低、消除钙池操纵的钙离子内流)可为用于治疗免疫病和免疫-相关疾病的方法，所述疾病包括例如：慢性免疫疾病/病况、急性免疫疾病/病况、自身免疫和免疫缺陷疾病/病况、涉及炎症的疾病/病况、器官移植移植物排斥和移植物抗宿主病和改变的(例如过度活跃的)免疫反应。例如，治疗自身免疫疾病/病况可包括在淋巴细胞中降低、阻止或消除钙池操纵的钙离子内流。

免疫病的实例包括：牛皮癣、风湿性关节炎、脉管炎、炎性肠病、皮炎、骨关节炎、哮喘、炎性肌病、变应性鼻炎、***炎、间质性膀胱炎、硬皮病、骨质疏松症、湿疹、同种异体移植或异种移植(器官、骨髓、干细胞和其他细胞和组织)移植物排斥、移植物抗宿主病、红斑狼疮、炎性疾病、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、干燥综合征、甲状腺炎(例如桥本甲状腺炎和自身免疫甲状腺炎)、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化症、囊性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、过敏性结膜炎和特应性皮炎。

癌症和其他增生性疾病

本文提供的式(I)、(II)、(II)、(IIA)和(IIB)化合物、其组合物和方法可与恶性病的治疗联合使用，所述恶性病包括但不限于淋巴起源的恶性病、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、头颈癌、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、***癌和直肠癌。钙池操纵的钙离子内流可在癌症细胞的细胞增殖中起重要作用(Weiss等(2001)International Journalof Cancer 92(6)：877-882)。

抑制SOCE足以防止肿瘤细胞增殖。吡唑衍生物BTP-2(I_CRAC直接阻滞剂)在Jurkat细胞(Zitt等，J.Biol.Chem.，279，12427-12437，2004)和结肠癌细胞中抑制SOCE和增殖。业已提示持续SOCE需要线粒体Ca²⁺吸收(Nunez等，J.Physiol.571.1，57-73，2006)，并提示防止线粒体Ca²⁺吸收导致SOCE抑制(Hoth等，P.N.A.S.，97，10607-10612，2000；Hoth等，J.Cell.Biol.137，633-647，1997；Glitsch等，EMBOJ.，21，6744-6754，2002)。刺激Jurkat细胞可诱导持续的SOCE并激活使NFAT去磷酸化的Ca²⁺-依赖的磷酸酶(钙调神经磷酸酶)，可促进白介素-2表达和增殖。式(I)、(II)、(IIA)和(IIB)化合物抑制SOCE并可用于治疗癌症或其他增生性疾病或病症。

肝脏疾病和病况

可用本文提供的式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物、其组合物和方法治疗或预防的疾病或病症包括肝或肝脏疾病和病况。这些疾病和病况包括但不限于例如由于移植、肝炎和肝硬化引起的肝脏损伤。

钙池操纵的钙离子内流牵涉肝脏疾病(Tao等(1999)J.Biol.Chem.，274(34)：23761-23769)以及冷藏-温复氧后的移植损伤(Elimadi等(2001)Am J.Physiology，281(第1部分的3)：G809-G815)。

肾脏疾病和病况

可用本文提供的方法治疗或预防的疾病或病症包括肾脏或肾疾病和病况。肾小球系膜细胞增生通常是所述疾病和病况的主要特征。所述疾病和病况可由免疫学或其他损伤机制引起，包括IgAN、膜增生性肾小球肾炎或狼疮肾炎。系膜细胞复制控制失衡似乎也在进行性肾衰竭发病机理中起重要作用。

正常成人肾中系膜细胞极少更新，更新率小于1％。肾小球/肾脏疾病的突出特征是肾小球系膜增生，其由于系膜细胞的增殖率增加或细胞消亡率降低。当在没有细胞消亡而诱导细胞增殖时，例如由于有丝***刺激，可发生系膜增生性肾小球肾炎。资料指出系膜细胞生长调节剂(尤其是生长因子)可通过调节钙池操纵的钙离子通道而起作用(Ma等(2001)J Am.Soc.of Nephrology，12：(1)47-53)。钙池操纵的钙离子内流调节剂可通过抑制系膜细胞增殖帮助治疗肾小球疾病。

钙池操纵的钙离子通道

临床研究证明，激活支持T细胞抗原应答的基因必需CRAC通道(一类SOC通道)(Partiseti等，J Biol.Chem.，269，32327-32335，1994；Feske等，Curr.Biol.15，1235-1241，2005)。SOCE可直接促进细胞溶质的Ca²⁺水平([Ca²⁺]_i)升高，同时在T淋巴细胞中驱动支持T细胞抗原应答的基因表达需要CRAC通道产生持续Ca²⁺信号。淋巴细胞激活和适应性免疫反应需要持续钙内流。钙内流到淋巴细胞主要通过CRAC通道发生。增加的钙水平导致NFAT激活和免疫反应所需的细胞因子的表达。

T细胞中的CRAC通道具有独特的生物物理学指纹、可定量的钙池依赖性和基本功能。研究表明CRAC通道由两个组分蛋白组成，它们互相作用形成CRAC通道。由两个功能组分STIM1和Orai1组装成CRAC通道。STIM1(基质交感分子1)被鉴定为哺乳动物ER Ca²⁺传感器(Liou，J.等Curr.Biol.15、1235-1241(2005)；Roos，J.等，J.Cell Biol.169，435-445(2005)；WO 20041078995；US 2007/0031814)。Orai1/CRACM1被鉴定为哺乳动物CRAC通道组分(Feske，S.等Nature 441，179-185(2006)；Vig，M.等Science 312，1220-1223(2006)；Zhang，S.L.等Proc.Natl Acad.Sci.USA 103，9357-9362(2006))。

STIM1是ER Ca²⁺池内的Ca²⁺传感器，其因响应钙池排空而移动到靠近细胞质膜的ER凹陷中。Orai1为细胞质膜上的形成孔的CRAC通道亚单位。两个膜蛋白STIM1和Orai1各自经证明为激活CRAC通道所必需。

在人胚肾293细胞(HEK293细胞)中STIM1和Orai1二者的表达再构成有功能的CRAC通道。单独表达Orai1强烈降低钙池操纵Ca²⁺内流到HEK293细胞，在大鼠嗜碱性白血病细胞中则降低Ca²⁺释放-激活的Ca²⁺电流(I_CRAC)。然而，在与感测钙池的STIM1蛋白同时表达时Orai1导致SOCE大量增加，其提高Ca²⁺内流到至多103倍。这种内流全部为钙池依赖性，因为同时的共表达没有引起可测量的非钙池-依赖性Ca²⁺内流。通过钙池操纵通道阻滞剂2-氨基乙氧基二苯基硼酸盐可完全阻止所述内流。已知STIM蛋白介导Ca²⁺池传感作用及无内在通道性质的内质网-细胞质膜偶联。Orai1在细胞质膜通道组分中负责Ca²⁺内流。Orai1过表达抑制CRAC通道功能反映了STIM1和Orai1之间的所需要的化学计量学(Soboloff等，J.Biol.Chem.第281卷第30期，20661-20665，2006)。

基质交感分子(STIM)蛋白

在果蝇S2细胞内用毒胡萝卜素-激活的Ca²⁺内流作为钙池操纵通道的标记的RNAi筛选中，编码蛋白基质交感分子(Stim)的一个基因基本上降低Ca²⁺内流(Roos，J.等J.Cell Biol.169，435-445，2005)。在哺乳动物细胞中有两个Stim的同系物STIM1和STIM2，它们两个都似乎广泛分布(Williams等，Biochem J.2001 Aug 1；357(Pt 3)：673-85)。STIM1是钙池操纵Ca²⁺内流的ER Ca²⁺传感器。STIM1为具有多个预测的蛋白质相互作用或信号转导结构域的77kDa的I型膜蛋白，主要位于ER，但也程度有限地位于细胞质膜。

由RNAi引起的STIM1减少基本上降低Jurkat T细胞中的I_CRAC和HEK293上皮细胞和SH-SY5Y成神经细胞瘤细胞的钙池操纵Ca²⁺内流。然而，关系更紧密的STIM2的减少没有影响。这些结果表明STIM(果蝇)和STIM1(哺乳动物)在激活钙池操纵通道机制中的至关重要的作用。STIM1为钙池操纵通道本身是不可能的。它没有通道样序列，过表达该蛋白仅适度地增强Ca²⁺内流。STIM1既位于细胞质膜也位于诸如ER等细胞内膜(Manji等，Biochim Biophys Acta.2000年8月31日；1481(1)：147-55.2000)。蛋白质序列提示其一度跨越膜，且其NH₂末端定向ER管腔或细胞外空间。NH₂末端含有EF-手结构域，并在ER中起到Ca²⁺传感器的作用。该蛋白也含有蛋白质间的相互作用结构域，其在细胞质中为明显卷曲螺旋结构域而在ER(或细胞外空间)中为山姆序(SAM)，这二者都靠近预测的跨膜结构域。STIM1可寡聚体化，并由此ER和细胞质膜中的蛋白质可互相作用将二者桥联在一起(Roos，J.等J.Cell Biol.169，435-445(2005))。

全内反射荧光(TIRF)和共聚焦显微术显示当Ca²⁺池充满时STIM1分布于整个ER中，但在钙池排空时STIM1再分配到靠近细胞质膜的分离凹陷中。尽管STIM1再分配到汇合ER区很慢(Liou，J.等Curr.Biol.15，1235-1241(2005)；Zhang，S.L.等Nature 437，902-905(2005)，但其先于打开CRAC通道几秒发生(Wu等，J.Cell Biol.174，803-813(2006))，因此快得足以成为激活CRAC通道的基本步骤。

业已提示钙池排空导致STIM1***到细胞质膜，在此处其可通过CRAC通道控制钙池操纵的钙离子内流(Zhang，S.L.等Nature 437，902-905(2005)；Spassova，M.A.等Proc.Natl Acad.Sci.USA 103，4040-4045(2006))。

STIM1为SOCE的Ca²⁺传感器的关键证据是预测的结合Ca²⁺的EF手结构基序残基的突变(预期突变降低对Ca²⁺的亲和力并因此模拟钙池排空状态)引起STIM1自发再分配到凹陷中，并即使在钙池充满时也引发通过SOC的组成型Ca²⁺内流(Spassova，M.A.等Proc.NatlAcad.Sci.USA 103，4040-4045(2006)；Liou，J.等Curr.Biol.15，1235-1241(2005))。

Orai蛋白

Orai1(也被称为CRACM1)为广泛表达的33kDa的细胞质膜蛋白，其具有4个跨膜结构域并缺乏与其他离子通道的显著序列同源性(Vig，M.等Science 312，1220-1223(2006)；Zhang，S.L.等Proc.NatlAcad.Sci.USA 103，9357-9362(2006))。

对来自患有严重联合免疫缺陷(SCID)综合征的人患者T细胞(其中T细胞受体啮合或钙池排空未能激活Ca²⁺内流)的研究已表明是由于Orai1中的单一点突变(Feske，S.等Nature 441，179-185(2006))。

存在其他哺乳动物Orai同系物，例如Orai2和Orai3，然而，其功能尚未清楚地确定。当在HEK细胞中过表达STIM1时，Orai2和Orai3可表现出SOC通道活性(Mercer，J.C.等J.Biol.Chem.281，24979-24990(2006))。

通过Orai1诱变研究获得Orai1促成CRAC通道孔的证据。通过在Glu 106或Glu 190处突变显示CRAC通道对Ca²⁺离子的选择性，所述突变弱化了Ca²⁺结合的能力以便阻止单价阳离子的通透性(类似于所述电压门控性Ca²⁺通道机制)(Yeromin，A.V.等Nature 443，226-229(2006)；Vig，M.等Curr.Biol.16，2073-2079(2006)；Prakriya，M.等Nature 443，230-233(2006))。

中和在I-II环中的一对天冬氨酸(Asp 110和Asp 112)上的电荷降低因Gd³⁺引起的阻滞和因细胞外Ca²⁺引起的外向电流的阻滞，这表明这些带负电荷的位点可促进多价阳离子靠近孔口累积。

通过过表达Orai1所观察到的电流与I_CRAC极为相似，Orai1可形成多聚体(Yeromin，A.V.等Nature 443，226-229(2006)；Vig，M.等Curr.Biol.16，2073-2079(2006)；Prakriya，M.等Nature 443，230-233(2006))这一事实，显示很可能天然CRAC通道为单独的Orai1多聚体或与紧密相关的亚单位Orai2和/或Orai3组合的多聚体。

有功能的钙池操纵的钙离子通道

通过一种类型的SOC通道(CRAC通道)已经很大程度上表征了SOC通道。通过从ER管腔失去Ca²⁺引发CRAC通道活性，该过程通过STIM1和Orai1作用来偶联打开细胞质膜中的CRAC通道。由STIM1感知Ca²⁺排空，导致STIM1在邻近细胞质膜的汇合ER中积聚。在为了定位打开的CRAC通道而进行的基于TIRF的Ca²⁺-成像研究中，观察到了与STIM1凹陷共定位的[Ca²⁺]_i升高，这直接表明CRAC通道仅在这些位点的极接近处打开(Luik，等，J.Cell Biol.174，815-825(2006))。

在共表达STIM1和Orai1的细胞中，钙池排空引起Orai1本身从分散分布移向在细胞质膜中直接在STIM1对面聚积，这使得STIM1可激活所述通道(Luik，等，J.Cell Biol.174，815-825(2006)；Xu，P.等Biochem.Biophys.Res.Commun.350，969-976(2006))。因此，通过处于相对面的ER中的STIM1和细胞质膜中的Orai1的簇群形成CRAC通道，所述相对簇群由细胞溶质的狭窄空位分开。汇合空位(约10-25nm)可小至允许蛋白质间相互作用。这可得到以下事实的支持：过表达的STIM1和Orai1可免疫共沉淀(Yeromin，A.V.等Nature 443，226-229(2006)；Vig，M.等Curr.Biol.16，2073-2079(2006))。

因此，STIM1和Orai1直接相互作用或作为多蛋白复合物的成员相互作用。当在一个研究中表达细胞溶质的STIM1部分独自足以激活CRAC通道时，观察到对这点的支持(Huang，G.N.等Nature Cell Biol.7，1003-1010(2006))，消除ERM/卷曲螺旋和其他C-末端结构域提示STIM1在聚类和激活SOC通道中的作用(Baba，Y.等Proc.Natl Acad.Sci.USA 103，16704-16709(2006))。体外在除去Ca²⁺时分离的EF-SAM区在STIM1的管腔侧形成二聚体和高阶多聚体，这表明STIM1寡聚体化可为钙池操纵的钙离子激活的早期步骤(Stathopulos，等，J.Biol.Chem.281，35855-35862(2006))。

本文所述式(I)、(II)、(IIA)和(IIB)化合物调节细胞内钙，例如抑制或降低SOCE和/或I_CRAC。式(I)、(II)、(IIA)和(IIB)化合物的调节可因多种作用而产生，所述多种作用例如但不限于：结合蛋白质；与蛋白质相互作用；或调节参与调节细胞内钙的蛋白质(例如STIM蛋白和/或Orai蛋白)的相互作用、活性、水平或其任何物理的、结构的或其他的性质。

例如，用于评估测试剂与参与调节细胞内钙的蛋白质之间的结合或相互作用的方法包括NMR、质谱分析法、荧光光谱法、邻近闪烁分析法、表面等离子体共振技术分析法和其他方法。用于评估调节参与调节细胞内钙的蛋白质的相互作用、活性、水平或任何物理、结构或其他性质的方法实例包括但不限于：评估对蛋白质相互作用影响的FRET测定法；评估对蛋白质相互作用和对蛋白质的物理和结构性质的影响的NMR、X-射线结晶学和圆二色谱法；和适于评估蛋白质特定活性的活性测定。

监测或评估对细胞内钙的作用

在用本文所述或本领域已知的任何筛选/鉴定方法监测或评估式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物对细胞内钙的作用中，可进行直接或间接评估或测量细胞内(包括细胞溶质和细胞内细胞器或分隔间)钙和/或离子移进或移出细胞、细胞器、钙池或其部分(例如膜)、在其内的移动。用于评价钙水平和离子移动或内流的多种方法为本文所述和/或为本领域已知。所用特定方法和采用的条件可视是否监测或评估细胞内钙的特定方面而定。例如，如本文所述，已知试剂和条件并可用于特异性评价钙池操纵的钙离子内流、静息细胞溶质钙水平、钙缓冲作用和钙水平和由细胞内细胞器和钙池吸收或从其中释放钙离子。可用例如如下部分监测或评估式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物对细胞内钙的作用：细胞、细胞内细胞器或钙池分隔间、膜(包括例如脱开的膜片或脂质双层)或无细胞测定***(例如在膜泡外)。通常，在测试剂存在下监测或评估细胞内钙的某些方面并与对照比较，对照例如为在没有测试剂时的细胞内钙。

调节细胞内钙的方法

调节细胞内钙可以是对细胞内钙的任何改变或调整，其包括但不限于：改变细胞质和/或细胞内钙储存细胞器(例如内质网)的钙浓度或水平；改变钙移进细胞或细胞内钙池或细胞器、从其中移出或在其内移动；改变钙在细胞内的位点；和改变钙流入细胞、流出细胞和在细胞内流动的动力学或其他性质。在特定实施例中，细胞内钙调节可涉及改变或调整(例如降低或抑制)以下情况：钙池操纵的钙离子内流、细胞溶质的钙缓冲作用、细胞内钙池或细胞器中的钙水平或钙移入、移出细胞内钙池或细胞器中或在其中移动、和/或基底或静息细胞溶质的钙水平。在某些实施例中，调节细胞内钙可涉及改变或调整以下情况：受体-介导的离子(例如钙)移动、第二种信使操纵离子(例如钙)移动、钙流进或流出细胞、和/或离子(例如钙)吸收进细胞内分隔间(包括例如内体和溶酶体)或从其中释放。

在一个方面，本文所述化合物在免疫***细胞(例如淋巴细胞、白血细胞、T细胞、B细胞)、成纤维细胞(或源自成纤维细胞的细胞)或表皮细胞、真皮细胞或皮肤细胞(例如角化细胞)中调节细胞内钙，例如但不限于调节(例如降低或抑制)SOC通道活性，例如抑制CRAC通道活性(例如抑制I_CRAC、抑制SOCE)。调节参与调节细胞内钙的一种或多种蛋白质(例如STIM蛋白和/或Orai蛋白)的步骤，可涉及例如降低蛋白质的水平、表达、活性、功能和/或分子相互作用。例如，如果细胞表现出钙水平增加或缺乏对细胞内钙调节(例如钙池操纵的钙离子内流)的调节，那么调节可涉及降低蛋白质(例如STIM蛋白和/或Orai蛋白)的水平、表达、活性或功能或分子相互作用。

治疗方法

本文提供调节钙池操纵的钙离子(SOC)通道活性的方法，所述方法包括让钙池操纵的钙离子(SOC)通道复合物或其部分与式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药接触：

式(I)

其中：

R¹为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或苄基；

R⁴为芳基，其任选地被1个或2个独立选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-CF₃、-OH、-OR⁸、-OCF₃、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆氟烷基、C₁-C₆杂烷基、C₁-C₆卤代烷基、四唑基、C₂-C₆杂环烷基、苯基、-NHS(＝O)₂R⁸、S(＝O)₂N(R⁹)₂、-C(＝O)CF₃、-C(＝O)NHS(＝O)₂R⁸、-S(＝O)₂NHC(＝O)R⁹、N(R⁹)₂、-N(R⁹)C(＝O)R⁸、-CO₂R⁹、-C(＝O)R⁸、-OC(＝O)R⁸、-C(＝O)N(R⁹)₂、-SR⁸、-S(＝O)R⁸和-S(＝O)₂R⁸；

一个实施方案是调节钙池操纵的钙离子通道活性的方法，所述方法包括让钙池操纵的钙离子(SOC)通道复合物或其部分与式(I)化合物接触，其中所述接触发生在体外。

另一实施方案为调节钙池操纵的钙离子通道活性的方法，所述方法包括让钙池操纵的钙离子(SOC)通道复合物或其部分与式(I)化合物接触，其中所述接触发生在体内。

又一实施方案为调节钙池操纵的钙离子通道活性的方法，所述方法包括让钙池操纵的钙离子(SOC)通道复合物或其部分与式(I)化合物接触，其中式(I)化合物调节钙池操纵的钙离子通道复合物的至少一个部分的活性，调节钙池操纵的钙离子通道复合物的至少一个部分的相互作用，或调节钙池操纵的钙离子通道复合物的至少一个部分的水平，或与钙池操纵的钙离子通道复合物的至少一个部分结合，或与钙池操纵的钙离子通道复合物的至少一个部分相互作用，所述钙池操纵的钙离子通道复合物选自基质交感分子(STIM)蛋白家族。

再一实施方案为调节钙池操纵的钙离子通道活性的方法，所述方法包括让钙池操纵的钙离子(SOC)通道复合物或其部分与式(I)化合物接触，其中式(I)化合物调节STIM1或STIM2的至少一个部分的活性，调节STIM1或STIM2的至少一个部分的相互作用，或调节STIM1或STIM2的至少一个部分的水平，或与STIM1或STIM2的至少一个部分结合，或与STIM1或STIM2的至少一个部分相互作用。

另一实施方案为调节钙池操纵的钙离子通道活性的方法，所述方法包括让钙池操纵的钙离子(SOC)通道复合物或其部分与式(I)化合物接触，其中用式(I)化合物调节钙池操纵的钙离子通道活性抑制钙池操纵的钙离子内流(SOCE)。

又一实施方案为调节钙池操纵的钙离子通道活性的方法，所述方法包括让钙池操纵的钙离子(SOC)通道复合物或其部分与式(I)化合物接触，其中所述钙池操纵的钙离子通道复合物为钙释放激活钙离子(CRAC)通道复合物。

另外的实施方案为调节钙池操纵的钙离子通道活性的方法，所述方法包括让钙池操纵的钙离子(SOC)通道复合物或其部分与式(I)化合物接触，其中用式(I)化合物调节钙释放激活钙离子通道(CRAC)活性抑制与活化的CRAC通道直接相关的电生理学电流(I_CRAC)。

再一实施方案为调节钙池操纵的钙离子通道活性的方法，所述方法包括让钙池操纵的钙离子(SOC)通道复合物或其部分与式(I)化合物接触，其中R¹为氢或C₁-C₆烷基。

一个实施方案为调节钙池操纵的钙离子通道活性的方法，所述方法包括让钙池操纵的钙离子(SOC)通道复合物或其部分与式(I)化合物接触，其中R⁴选自：苯基；2-氟苯基；3-氟苯基；4-氟苯基；2-氯苯基；3-氯苯基；4-氯苯基；2，4-二氯苯基；2，3-二氯苯基；3，4-二氯苯基；3，5-二氯苯基；2-溴苯基；3-溴苯基；4-溴苯基；2-碘苯基；3-碘苯基；4-碘苯基；2-甲基苯基；3-甲基苯基；4-甲基苯基；2，4-二甲基苯基；2，3-二甲基苯基；3，4-二甲基苯基；3，5-二甲基苯基；2-三氟甲基苯基；3-三氟甲基苯基；和4-三氟甲基苯基。

另一实施方案为调节钙池操纵的钙离子通道活性的方法，所述方法包括让钙池操纵的钙离子(SOC)通道复合物或其部分与式(I)化合物接触，其中R²选自：苯基；2-氟苯基；3-氟苯基；4-氟苯基；2-氯苯基；3-氯苯基；4-氯苯基；2，4-二氯苯基；2，3-二氯苯基；3，4-二氯苯基；3，5-二氯苯基；2-溴苯基；3-溴苯基；4-溴苯基；2-碘苯基；3-碘苯基；4-碘苯基；2-甲基苯基；3-甲基苯基；4-甲基苯基；2，4-二甲基苯基；2，3-二甲基苯基；3，4-二甲基苯基；3，5-二甲基苯基；和苯并噻吩-2-基。

又一实施方案为调节钙池操纵的钙离子通道活性的方法，所述方法包括让钙池操纵的钙离子(SOC)通道复合物或其部分与式(I)化合物接触，其中R¹为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。

另外的实施方案为调节钙池操纵的钙离子通道活性的方法，所述方法包括让钙池操纵的钙离子(SOC)通道复合物或其部分与式(I)化合物接触，其中R²选自：苯基、3-氟苯基；4-氟苯基；4-氯苯基；4-溴苯基；4-碘苯基；3-甲基苯基；3-甲基苯基；和苯并噻吩-2-基。

再一实施方案为调节钙池操纵的钙离子通道活性的方法，所述方法包括让钙池操纵的钙离子(SOC)通道复合物或其部分与式(I)化合物接触，其中R⁴选自：苯基；4-氟苯基；2-氯苯基；3-氯苯基；4-氯苯基；2，4-二氯苯基；3，4-二氯苯基；3，5-二氯苯基；2-溴苯基；4-溴苯基；4-甲基苯基；3，4-二甲基苯基；和4-三氟甲基苯基。

本文还提供在哺乳动物中调节钙释放激活的钙通道(CRAC)活性的方法，所述方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药：

式(I)

其中：

R¹为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或苄基；

一个实施方案为在哺乳动物中调节钙释放激活的钙通道(CRAC)活性的方法，所述方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中式(I)化合物调节钙释放激活钙离子(CRAC)通道复合物的至少一个组分的活性，调节钙释放激活钙离子(CRAC)通道复合物的至少一个组分的相互作用，或调节钙释放激活钙离子(CRAC)通道复合物的至少一个组分的水平，或与钙释放激活钙离子(CRAC)通道复合物的至少一种组分结合，或与钙释放激活钙离子(CRAC)通道复合物的至少一种组分相互作用，所述钙释放激活钙离子(CRAC)通道复合物选自基质交感分子(STIM)蛋白家族。

另一实施方案为在哺乳动物中调节钙释放激活的钙通道(CRAC)活性的方法，所述方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中式(I)化合物调节STIM1或STIM2的活性，调节STIM1或STIM2的相互作用，或调节STIM1或STIM2的水平，或与STIM1或STIM2结合，或与STIM1或STIM2相互作用。

又一实施方案为在哺乳动物中调节钙释放激活的钙通道(CRAC)活性的方法，所述方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中用式(I)化合物调节钙释放激活钙离子(CRAC)通道活性抑制钙池操纵的钙离子内流(SOCE)。

另外的实施方案为在哺乳动物中调节钙释放激活的钙通道(CRAC)活性的方法，所述方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中用式(I)化合物调节钙释放激活钙离子(CRAC)通道活性抑制与活化的CRAC通道直接相关的电生理学电流(I_CRAC)。

再一实施方案为在哺乳动物中调节钙释放激活的钙通道(CRAC)活性的方法，所述方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中式(I)化合物以低于10μM的IC₅₀抑制SOCE。

另一实施方案为在哺乳动物中调节钙释放激活的钙通道(CRAC)活性的方法，所述方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中式(I)化合物以低于10μM的浓度抑制与活化的CRAC通道直接相关的电生理学电流(I_CRAC)。

又一实施方案为在哺乳动物中调节钙释放激活的钙通道(CRAC)活性的方法，所述方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中R⁴为苯基，其任选地被1个或2个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-CF₃、-OH、-OR⁸、-OCF₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基、C₁-C₆杂烷基和C₁-C₆卤代烷基。

另外的实施方案为在哺乳动物中调节钙释放激活的钙通道(CRAC)活性的方法，所述方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中R¹为氢或C₁-C₆烷基。

一个实施方案为在哺乳动物中调节钙释放激活的钙通道(CRAC)活性的方法，所述方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中R²为苯基或苯并噻吩基；其中R²任选地被1个或2个独立选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-OH、-CF₃、-OCF₃、-OR⁸、C₁-C₆烷基、C₁-C₆杂烷基和C₁-C₆卤代烷基。

再一实施方案为在哺乳动物中调节钙释放激活的钙通道(CRAC)活性的方法，所述方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中R¹为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、正戊基或己基。

一个实施方案为在哺乳动物中调节钙释放激活的钙通道(CRAC)活性的方法，所述方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中R¹为H、甲基或乙基。

另一实施方案为在哺乳动物中调节钙释放激活的钙通道(CRAC)活性的方法，所述方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中R⁴为苯基，其任选地被1个或2个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-OH、-OMe、-OCF₃、甲基和乙基。

又一实施方案为在哺乳动物中调节钙释放激活的钙通道(CRAC)活性的方法，所述方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中R²为苯基或苯并噻吩基；其中R²任选地被1个或2个独立选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF₃、-OCF₃、-OMe、甲基和乙基。

另外的实施方案为在哺乳动物中调节钙释放激活的钙通道(CRAC)活性的方法，所述方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中R⁴选自：苯基；2-氟苯基；3-氟苯基；4-氟苯基；2-氯苯基；3-氯苯基；4-氯苯基；2，4-二氯苯基；2，3-二氯苯基；3，4-二氯苯基；3，5-二氯苯基；2-溴苯基；3-溴苯基；4-溴苯基；2-碘苯基；3-碘苯基；4-碘苯基；2-甲基苯基；3-甲基苯基；4-甲基苯基；2，4-二甲基苯基；2，3-二甲基苯基；3，4-二甲基苯基；3，5-二甲基苯基；2-三氟甲基苯基；3-三氟甲基苯基；和4-三氟甲基苯基。

另一实施方案为在哺乳动物中调节钙释放激活的钙通道(CRAC)活性的方法，所述方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中R²选自：苯基；2-氟苯基；3-氟苯基；4-氟苯基；2-氯苯基；3-氯苯基；4-氯苯基；2，4-二氯苯基；2，3-二氯苯基；3，4-二氯苯基；3，5-二氯苯基；2-溴苯基；3-溴苯基；4-溴苯基；2-碘苯基；3-碘苯基；4-碘苯基；2-甲基苯基；3-甲基苯基；4-甲基苯基；2，4-二甲基苯基；2，3-二甲基苯基；3，4-二甲基苯基；3，5-二甲基苯基；和苯并噻吩-2-基。

又一实施方案为在哺乳动物中调节钙释放激活的钙通道(CRAC)活性的方法，所述方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中R²选自：苯基、3-氟苯基；4-氟苯基；4-氯苯基；4-溴苯基；4-碘苯基；3-甲基苯基；3-甲基苯基；和苯并噻吩-2-基。

另外的实施方案为在哺乳动物中调节钙释放激活的钙通道(CRAC)活性的方法，所述方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中R⁴选自：苯基；4-氟苯基；2-氯苯基；3-氯苯基；4-氯苯基；2，4-二氯苯基；3，4-二氯苯基；3，5-二氯苯基；2-溴苯基；4-溴苯基；4-甲基苯基；3，4-二甲基苯基；和4-三氟甲基苯基。

一方面为在哺乳动物中治疗从抑制钙池操纵的钙离子通道活性获益的疾病、病况或病症的方法，所述方法包括给予哺乳动物式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药：

式(I)

其中：

R¹为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或苄基；

R²为芳基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或-CH₂CH₂-苯基；其中R²任选地被1个或2个独立选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-OH、-CF₃、-OCF₃、-OR⁸、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆杂烷基、C₁-C₆卤代烷基、四唑基、C₂-C₆杂环烷基、苯基、-NHS(＝O)₂R⁸、-S(＝O)₂N(R⁹)₂、-C(＝O)CF₃、-C(＝O)NHS(＝O)₂R⁸、-S(＝O)₂NHC(＝O)R⁸、-N(R⁹)₂、-N(R⁹)C(＝O)R⁸、-CO₂R⁹、-C(＝O)R⁸、-OC(＝O)R⁸、-CON(R⁹)₂、-SR⁸、-S(＝O)R⁸和-S(＝O)₂R⁸

一个实施方案为在哺乳动物中治疗从抑制钙池操纵的钙离子通道活性获益的疾病、病况或病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中式(I)化合物调节哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白的活性、调节哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白的相互作用，或与哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白结合，或与哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白相互作用。

另一实施方案为在哺乳动物中治疗从抑制钙池操纵的钙离子通道活性获益的疾病、病况或病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中所述哺乳动物疾病、病况或病症选自以下：涉及炎症的疾病/病况、肾小球肾炎、葡萄膜炎、肝脏疾病或病症、肾脏疾病或病症、慢性阻塞性肺病、风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、脉管炎、皮炎、骨关节炎、炎性肌病、变应性鼻炎、***炎、间质性膀胱炎、硬皮病、骨质疏松症、湿疹、器官移植排斥、同种异体移植或异种移植、移植排斥、移植物抗宿主病、红斑狼疮、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、甲状腺炎、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、囊性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、过敏性结膜炎、肝炎和特应性皮炎、哮喘、多发性硬化症、干燥综合征和自身免疫疾病或病症。

又一实施方案为在哺乳动物中治疗从抑制钙池操纵的钙离子通道活性获益的疾病、病况或病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中所述疾病、病况或病症为风湿性关节炎。

另外的实施方案为在哺乳动物中治疗从抑制钙池操纵的钙离子通道活性获益的疾病、病况或病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中所述疾病、病况或病症为牛皮癣。

一个实施方案为在哺乳动物中治疗从抑制钙池操纵的钙离子通道活性获益的疾病、病况或病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中所述疾病、病况或病症为炎性肠病。

在此外的实施方案中，所述炎性肠病为溃疡性结肠炎。

另外的实施方案为在哺乳动物中治疗从抑制钙池操纵的钙离子通道活性获益的疾病、病况或病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中所述疾病、病况或病症为器官移植排斥。

另外的实施方案为在哺乳动物中治疗从抑制钙池操纵的钙离子通道活性获益的疾病、病况或病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中所述疾病、病况或病症为多发性硬化症。

再一实施方案为在哺乳动物中治疗从抑制钙池操纵的钙离子通道活性获益的疾病、病况或病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，并进一步包括给予所述哺乳动物第二种治疗药物。

另一实施方案为在哺乳动物中治疗从抑制钙池操纵的钙离子通道活性获益的疾病、病况或病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中所述第二种治疗药物选自：免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体抗炎性药物、Cox-2-特异性抑制剂、来氟米特、金硫葡萄糖、硫代苹果酸金盐、硫代硫酸金钠(aurofin)、柳氮磺吡啶、羟氯奎宁、米诺环素、抗TNF-α药物、阿巴西普、阿那白滞素、干扰素-β、干扰素-γ、白介素-2、过敏症疫苗、抗组胺药、抗白三烯、β-激动剂、茶碱和抗胆碱能药。

又一实施方案为在哺乳动物中治疗从抑制钙池操纵的钙离子通道活性获益的疾病、病况或病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中所述第二种治疗药物选自：他克莫司、环孢菌素、雷帕霉素、甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、麦考酚酯或FTY720、***、醋酸可的松、***龙、甲泼尼龙、***、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、醋酸去氧皮质酮、醛固酮、阿司匹林、水杨酸、龙胆酸、水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠、二氟尼柳、卡洛芬、非诺洛芬、非诺洛芬钙、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、nabutone、酮咯酸、酮咯酸氨基丁三醇、萘普生、奥沙普秦、双氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、甲氯灭酸盐、甲氯灭酸钠、甲灭酸、吡罗昔康、美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、艾托考昔、芦米考昔、CS-502、JTE-522、L-745、337和NS398、来氟米特、金硫葡萄糖、硫代苹果酸金盐、硫代硫酸金钠、柳氮磺吡啶、羟氯奎宁、米诺环素、英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、阿巴西普、阿那白滞素、干扰素-β、干扰素-γ、白介素-2、过敏症疫苗、抗组胺药、抗白三烯、β-激动剂、茶碱和抗胆碱能药。

另外的实施方案为在哺乳动物中治疗从抑制钙池操纵的钙离子通道活性获益的疾病、病况或病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中R¹为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、正戊基或己基。

另一实施方案为在哺乳动物中治疗从抑制钙池操纵的钙离子通道活性获益的疾病、病况或病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中R¹为H、甲基或乙基。

一个实施方案为在哺乳动物中治疗从抑制钙池操纵的钙离子通道活性获益的疾病、病况或病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中R⁴为苯基，其任选地被1个或2个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-OH、-OMe、-OCF₃、甲基和乙基。

再一实施方案为在哺乳动物中治疗从抑制钙池操纵的钙离子通道活性获益的疾病、病况或病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中R²为苯基或苯并噻吩基；其中R²任选地被1个或2个独立选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF₃、-OCF₃、-OMe、甲基和乙基。

一个实施方案为在哺乳动物中治疗从抑制钙池操纵的钙离子通道活性获益的疾病、病况或病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中R⁴选自：苯基；2-氟苯基；3-氟苯基；4-氟苯基；2-氯苯基；3-氯苯基；4-氯苯基；2，4-二氯苯基；2，3-二氯苯基；3，4-二氯苯基；3，5-二氯苯基；2-溴苯基；3-溴苯基；4-溴苯基；2-碘苯基；3-碘苯基；4-碘苯基；2-甲基苯基；3-甲基苯基；4-甲基苯基；2，4-二甲基苯基；2，3-二甲基苯基；3，4-二甲基苯基；3，5-二甲基苯基；2-三氟甲基苯基；3-三氟甲基苯基；和4-三氟甲基苯基。

另外的实施方案为在哺乳动物中治疗从抑制钙池操纵的钙离子通道活性获益的疾病、病况或病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中R²选自：苯基；2-氟苯基；3-氟苯基；4-氟苯基；2-氯苯基；3-氯苯基；4-氯苯基；2，4-二氯苯基；2，3-二氯苯基；3，4-二氯苯基；3，5-二氯苯基；2-溴苯基；3-溴苯基；4-溴苯基；2-碘苯基；3-碘苯基；4-碘苯基；2-甲基苯基；3-甲基苯基；4-甲基苯基；2，4-二甲基苯基；2，3-二甲基苯基；3，4-二甲基苯基；3，5-二甲基苯基；和苯并噻吩-2-基。

另一实施方案为在哺乳动物中治疗从抑制钙池操纵的钙离子通道活性获益的疾病、病况或病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中R²选自：苯基、3-氟苯基；4-氟苯基；4-氯苯基；4-溴苯基；4-碘苯基；3-甲基苯基；3-甲基苯基；和苯并噻吩-2-基。

又一实施方案为在哺乳动物中治疗从抑制钙池操纵的钙离子通道活性获益的疾病、病况或病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中R⁴选自：苯基；4-氟苯基；2-氯苯基；3-氯苯基；4-氯苯基；2，4-二氯苯基；3，4-二氯苯基；3，5-二氯苯基；2-溴苯基；4-溴苯基；4-甲基苯基；3，4-二甲基苯基；和4-三氟甲基苯基。

本文所述亦为在哺乳动物中抑制钙池操纵的钙离子内流(SOCE)激活活化的T细胞核因子(NFAT)的方法，所述方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药：

式(I)

其中：

R¹为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或苄基；

一个实施方案为在哺乳动物中抑制钙池操纵的钙离子内流(SOCE)激活活化T细胞核因子(NFAT)的方法，所述方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中式(I)化合物调节哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白的相互作用，或调节哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白的水平，或与哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白结合，或与哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白相互作用。

另一方面为通过在哺乳动物中抑制钙池操纵的钙离子通道激活NFAT来降低细胞因子表达的方法，所述方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药：

式(I)

其中：

R¹为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或苄基；

另一实施方案为在哺乳动物中通过抑制钙池操纵的钙离子通道激活NFAT降低细胞因子表达的方法，所述方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中式(I)化合物调节哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白的相互作用，或调节哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白的水平，或与哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白结合，或与哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白相互作用。

又一实施方案为在哺乳动物中通过抑制钙池操纵的钙离子通道激活NFAT降低细胞因子表达的方法，所述方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药，其中所述细胞因子选自：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-1β、IL-1RA、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、制瘤素M、***、白血病抑制因子(LIF)、干扰素、γ-干扰素(γ-IFN)、B7.1(CD80)、B7.2(B70、CD86)、TNF-α、TNF-β、LT-β、CD40配体、Fas配体、CD27配体、CD30配体、4-1BBL、Trail和移动抑制因子(MIF)。

化合物

本文所述化合物调节细胞内钙，并可用于治疗其中调节细胞内钙具有有益效果的疾病或病症。在一个实施方案中，本文所述化合物抑制钙池操纵的钙离子内流。在一个实施方案中，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物干扰SOCE单元的装配。在另一实施方案中，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物改变形成钙池操纵的钙离子通道复合物的蛋白质的功能相互作用。在一个实施方案中，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物改变STIM1与Orai1的功能相互作用。在其他实施方案中，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物为SOC通道孔阻滞剂。在其他实施方案中，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物为CRAC通道孔阻滞剂。

在一个方面，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物抑制与活化的SOC通道直接相关的电生理学电流(I_SOC)。在一个方面，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物抑制与活化的CRAC通道直接相关的电生理学电流(I_CRAC)。

可从调节细胞内钙获益的疾病或病症包括但不限于：免疫***相关疾病(例如自身免疫疾病)、涉及炎症的疾病或病况(例如哮喘、慢性阻塞性肺病、风湿性关节炎、炎性肠病、肾小球肾炎、神经性炎症、多发性硬化症和免疫***病况)、癌症或其他增生性疾病、肾脏疾病和肝脏疾病。在一个方面，本文所述化合物可用作免疫抑制剂以防止移植移植物排斥、同种异体移植或异种移植排斥(器官、骨髓、干细胞、其他细胞和组织)、移植物抗宿主病。移植移植物排斥可因组织或器官移植而产生。移植物抗宿主病可因骨髓或干细胞移植而产生。

本文所述化合物调节钙池操纵的钙离子通道复合物中至少一部分蛋白质的活性，调节钙池操纵的钙离子通道复合物中至少一部分蛋白质的相互作用，或与钙池操纵的钙离子通道复合物中至少一部分蛋白质结合，或与钙池操纵的钙离子通道复合物中的至少一部分蛋白质相互作用。在一个实施方案中，本文所述化合物调节钙释放激活的钙通道复合物中至少一部分蛋白质的活性，调节钙释放激活的钙通道复合物中至少一部分蛋白质的相互作用，或与钙释放激活的钙通道复合物中至少一部分蛋白质结合，或与钙释放激活的钙通道复合物中至少一部分蛋白质相互作用。在一个方面，本文所述化合物降低功能性的钙池操纵的钙离子通道复合物的水平。在一个方面，本文所述化合物降低活化的钙池操纵的钙离子通道复合物的水平。在一个方面，钙池操纵的钙离子通道复合物为钙释放激活的钙通道复合物。

当将用于治疗疾病或病况的本文所述化合物给予具有疾病或病况的受试者时，有效降低、改善或消除所述疾病或病况的症状或表现。还可将本文所述化合物给予易于患有疾病或病况但尚未表现所述疾病或病况症状的受试者，来预防或延迟所述症状的发展。所述药物单独或与其他作用剂组合可具有所述功效，或可起提高另一作用剂的治疗效果的作用。

本文所述化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂合物调节细胞内钙，并可用于可从治疗调节细胞内钙提供益处的患者。

式(I)

其中：

R¹为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或苄基；

对于任何一个及所有实施方案而言，取代基可选自所列备选方案子集。例如，在某些实施方案中，R¹为氢或C₁-C₆烷基。在其他实施方案中，R¹为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或己基。仍是在其他实施方案中，R¹为H、甲基或乙基。在某些实施方案中，R¹为H。在一个实施方案中，噻吩核的羧基部分被羧酸生物电子等排体置换。

在某些实施方案中，R²任选地被1个或2个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-OH、-CF₃、-OCF₃、-OR⁸、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、四唑基、C₂-C₆杂环烷基、苯基、-N(R⁹)₂、-CO₂R⁹、-C(＝O)R⁸。在某些实施方案中，R²任选地被1个或2个选自以下基团的取代基取代：氢、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-OH、-CF₃、-OCF₃、-OMe、-OEt、-OiPr、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、-NH₂、-N(Me)₂、-CO₂H、-CO₂Me和-CO₂Et。在其他实施方案中，R²任选地被1个或2个选自以下基团的取代基取代：-NH(CO)CH₃、-丙基、-CF₃、甲基、乙基、-SO₂CH₃、-CN或-OCH₃。

在某些实施方案中，R²为苯基或苯并噻吩基；其中R²任选地被1个或2个独立选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-OH、-CF₃、-OCF₃、-OR⁸、C₁-C₆烷基、C₁-C₆杂烷基和C₁-C₆卤代烷基。在其他实施方案中，R²为苯基或苯并噻吩基；其中R²任选地被1个或2个独立选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF₃、-OCF₃、-OMe、甲基、乙基、异丙基和叔丁基。在某些实施方案中，R²选自：苯基；2-氟苯基；3-氟苯基；4-氟苯基；2-氯苯基；3-氯苯基；4-氯苯基；2，4-二氯苯基；2，3-二氯苯基；3，4-二氯苯基；3，5-二氯苯基；2-溴苯基；3-溴苯基；4-溴苯基；2-碘苯基；3-碘苯基；4-碘苯基；2-甲基苯基；3-甲基苯基；4-甲基苯基；2，4-二甲基苯基；2，3-二甲基苯基；3，4-二甲基苯基；3，5-二甲基苯基；和苯并噻吩-2-基。在其他实施方案中，R²选自：苯基、3-氟苯基；4-氟苯基；4-氯苯基；4-溴苯基；4-碘苯基；3-甲基苯基；3-甲基苯基；和苯并噻吩-2-基。

一个实施方案为式(I)化合物，其中R⁴为4-氯苯基，R¹为氢，而R²为CH₂CH₂-苯基。另一实施方案为式(I)化合物，其中R⁴为3，4-二氯苯基，R¹为氢而R²为CH₂CH₂-苯基。又一实施方案为式(I)化合物，其中R⁴为3，5-二氯苯基，R¹为氢，R²为CH₂CH₂-苯基。

本文涵盖不同变量的上述基团的任何组合。

在一个方面，式(I)化合物选自以下物质或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药：

1)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

2)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

3)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

4)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

5)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

6)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(2-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

7)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

8)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(苯基)噻吩-3-甲酸；

9)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

10)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

11)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

12)2-(4-碘苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

13)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

14)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

15)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

16)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

17)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

18)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(3，5-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

19)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

20)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

21)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

22)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

23)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

24)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

25)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

26)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

27)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

28)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

29)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

30)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

31)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

32)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

33)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

34)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

35)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸；

36)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

37)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

38)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

39)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(苯基)噻吩-3-甲酸；

40)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

41)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

42)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

43)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

44)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

45)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

46)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

47)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

48)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

49)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

50)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

51)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(苯基)噻吩-3-甲酸；

52)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

53)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸；

54)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

55)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

56)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

57)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

58)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸甲酯；

59)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸乙酯；

60)2-(4-碘苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

61)4-(2，4-二氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

62)4-(3，4-二氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

63)4-(3，5-二氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

64)4-(4-氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

65)4-(3-氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

66)4-(2-氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

67)4-(4-溴苯基)-2-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

68)4-(4-溴苯基)-2-(3，4-二氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

69)2-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

70)4-(4-溴苯基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

71)4-(4-溴苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

72)4-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

73)4-(4-溴苯基)-2-(4-氰基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

74)4-(4-氯苯基)-2-(4-乙基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

75)4-(4-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

76)4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

77)4-(4-溴苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

78)4-(4-氯苯基)-2-(3-(2，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

79)4-(4-溴苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

80)4-(4-溴苯基)-2-(3-(4-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

81)4-(4-氯苯基)-2-(3-(3，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

82)4-(4-溴苯基)-2-(3-(2，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

83)4-(4-溴苯基)-2-(3-(3，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

84)4-(4-氯苯基)-2-(3-(4-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

85)4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；和

86)4-(4-氯苯基)-2-(3-(4-氯苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸。

在另一方面，式(I)化合物选自以下物质或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药：

2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(3-氯苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-溴苯基)-2-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-溴苯基)-2-(3，4-二氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

2-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-溴苯基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-溴苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-溴苯基)-2-(4-氰基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(4-乙基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-溴苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(3-(2，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-溴苯基)-2-(3-(4-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(3-(3，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-溴苯基)-2-(3-(2，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-溴苯基)-2-(3-(3，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(3-(4-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；和

4-(4-氯苯基)-2-(3-(4-氯苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸。

在再一方面，式(I)化合物选自以下物质或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药：

2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；和

2-(4-碘苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸。

另一方面为选自以下的式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。

在一个方面，本文所述为式(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药：

式(II)

其中：

R₁为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或苄基；

对于任何一个及所有实施方案而言，取代基可选自所列备选方案子集。例如，在某些实施方案中，R¹为氢或C₁-C₆烷基。在其他实施方案中，R¹为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在其他实施方案中，R¹为叔丁基。仍是在其他实施方案中，R¹为氢。在一个实施方案中，噻吩核的羧基部分被羧酸生物电子等排体置换。

在某些实施方案中，R⁴为苯基，其任选地被1个或2个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-CF₃、-OH、-OR⁸、-OCF₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基、C₁-C₆杂烷基和C₁-C₆卤代烷基。在其他实施方案中，R⁴为苯基，其任选地被1个或2个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CF₃、-OH、-OCH₃、-OCF₃、甲基和乙基。

本文所述化合物的另外实施方案包括但不限于表1中的化合物。

表1.代表性式(I)和式(II)化合物

化合物编号 R² -R¹ -R⁴

1 4-氟苯基 -H 4-溴苯基

2 4-氟苯基 -H 4-氯苯基

3 4-氟苯基 -H 3，4-二氯苯基

4 4-氟苯基 -H 4-三氟甲基苯基

5 4-氟苯基 -H 2-溴苯基

6 4-氟苯基 -H 3，4-二甲基苯基

7 4-氟苯基 -H 2-氯苯基

8 4-氟苯基 -H 2，4-二氯苯基

9 4-氟苯基 -H 苯基

10 4-氟苯基 -H 4-甲基苯基

11 3-氟苯基 -H 4-溴苯基

12 4-氯苯基 -H 4-溴苯基

13 4-碘苯甲酰氨基 -H 2，4-二氯苯基

14 苯并噻吩-2-基 -H 4-溴苯基

15 3-甲基苯基 -H 4-溴苯基

16 4-溴苯基 -H 4-甲基苯基

17 4-溴苯基 -H 4-氯苯基

18 4-溴苯基 -H 4-溴苯基

19 4-溴苯基 -H 3，5-二氯苯基

20 4-溴苯基 -H 3-氯苯基

21 4-溴苯基 -H 3，4-二甲基苯基

22 4-溴苯基 -H 4-三氟甲基苯基

23 4-溴苯基 -H 3，4-二氯苯基

24 4-溴苯基 -H 2-溴苯基

25 3-氟苯基 -H 4-氯苯基

26 3-氟苯基 -H 2，4-二氯苯基

27 3-氟苯基 -H 3，4-二甲基苯基

28 3-氟苯基 -H 3-氯苯基

29 3-氟苯基 -H 4-甲基苯基

30 3-氟苯基 -H 3，4-二氯苯基

31 3-氟苯基 -H 2-溴苯基

32 3-氟苯基 -H 4-三氟甲基苯基

化合物编号 R² -R¹ -R⁴

33 4-氯苯基 -H 4-氯苯基

34 4-氯苯基 -H 4-甲基苯基

35 4-氯苯基 -H 2，4-二氯苯基

36 4-氯苯基 -H 4-氟苯基

37 4-氯苯基 -H 3，4-二氯苯基

38 4-氯苯基 -H 3，4-二甲基苯基

39 4-氯苯基 -H 4-三氟甲基苯基

40 4-氯苯基 -H 苯基

41 4-氯苯基 -H 2-溴苯基

42 4-氯苯基 -H 3-氯苯基

43 苯并噻吩-2-基 -H 4-氯苯基

44 苯并噻吩-2-基 -H 4-甲基苯基

45 苯并噻吩-2-基 -H 2，4-二氯苯基

46 苯并噻吩-2-基 -H 3-氯苯基

47 苯并噻吩-2-基 -H 4-三氟甲基苯基

48 苯并噻吩-2-基 -H 2-溴苯基

49 苯并噻吩-2-基 -H 3，4-二甲基苯基

50 3-甲基苯基 -H 4-氯苯基

51 3-甲基苯基 -H 4-甲基苯基

52 3-甲基苯基 -H 苯基

53 3-甲基苯基 -H 2-溴苯基

54 3-甲基苯基 -H 4-氟苯基

55 3-甲基苯基 -H 3-氯苯基

56 3-甲基苯基 -H 4-三氟甲基苯基

57 3-甲基苯基 -H 2，4-二氯苯基

58 3-甲基苯基 -H 3，4-二甲基苯基

59 4-氯苯基 -Me 4-氟苯基

60 4-氯苯基 -Et 4-氟苯基

61 4-碘苯甲酰氨基 -H 4-溴苯基

62 CH₂CH₂-苯基 -H 2，4-二氯苯基

63 CH₂CH₂-苯基 -H 3，4-二氯苯基

64 CH₂CH₂-苯基 -H 3，5-二氯苯基

65 CH₂CH₂-苯基 -H 4-氯苯基

66 CH₂CH₂-苯基 -H 3-氯苯基

67 CH₂CH₂-苯基 -H 2-氯苯基

68 2-氯，4-氟苯基 -H 4-溴苯基

化合物编号 R²- R¹ -R⁴

69 3，4二氟苯基 -H 4-溴苯基

70 2-氯，4-氟苯基 -H 4-氯苯基

71 2-氟苯基 -H 4-溴苯基

72 3-氟，4-甲氧基苯基 -H 4-溴苯基

73 4-甲基苯基 -H 4-氯苯基

74 4-氰基苯基 -H 4-溴苯基

75 4-乙基苯基 -H 4-氯苯基

76 4-三氟甲基苯基 -H 4-氯苯基

77 CH₂CH₂(3-氟苯基) -H 4-氯苯基

78 CH₂CH₂(3-氟苯基) -H 4-溴苯基

79 CH₂CH₂-(2，4-二氟苯 -H 4-氯苯基

基)

80 CH₂CH₂-苯基 -H 4-溴苯基

81 CH₂CH₂(4-氟苯基) -H 4-溴苯基

82 CH₂CH₂-(3，4-二氟苯 -H 4-氯苯基

基)

83 CH₂CH₂-(2，4-二氟苯 -H 4-溴苯基

基)

84 CH₂CH₂-(3，4-二氟苯 -H 4-溴苯基

基)

85 CH₂CH₂(4-氟苯基) -H 4-氯苯基

86 CH₂CH₂(3-氯苯基) -H 4-氯苯基

87 CH₂CH₂(4-氯苯基) -H 4-氯苯基

表I中的化合物命名为：

1)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

2)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

3)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

4)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

5)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

6)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

7)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(2-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

8)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

9)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(苯基)噻吩-3-甲酸；

10)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

11)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

12)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

13)2-(4-碘苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

14)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

15)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

16)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

17)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

18)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

19)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(3，5-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

20)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

21)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

22)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

23)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

24)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

25)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

26)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

27)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

28)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

29)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

30)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

31)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

32)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

33)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

34)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

35)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

36)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸；

37)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

38)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

39)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

40)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(苯基)噻吩-3-甲酸；

41)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

42)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

43)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

44)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

45)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

46)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

47)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

48)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

49)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

50)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

51)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

52)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(苯基)噻吩-3-甲酸；

53)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

54)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸；

55)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

56)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

57)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

58)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

59)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸甲酯；

60)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸乙酯；

61)2-(4-碘苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

62)4-(2，4-二氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

63)4-(3，4-二氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

64)4-(3，5-二氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

65)4-(4-氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

66)4-(3-氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

67)4-(2-氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

68)4-(4-溴苯基)-2-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

69)4-(4-溴苯基)-2-(3，4-二氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

70)2-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

71)4-(4-溴苯基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

72)4-(4-溴苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

73)4-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

74)4-(4-溴苯基)-2-(4-氰基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

75)4-(4-氯苯基)-2-(4-乙基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

76)4-(4-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

77)4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

78)4-(4-溴苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

79)4-(4-氯苯基)-2-(3-(2，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

80)4-(4-溴苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

81)4-(4-溴苯基)-2-(3-(4-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

82)4-(4-氯苯基)-2-(3-(3，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

83)4-(4-溴苯基)-2-(3-(2，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

84)4-(4-溴苯基)-2-(3-(3，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

85)4-(4-氯苯基)-2-(3-(4-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

86)4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；和

87)4-(4-氯苯基)-2-(3-(4-氯苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸。

式(IIA)

其中：

R¹为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或苄基；

对于任何一个及所有实施方案而言，取代基可选自所列备选方案子集。例如，在某些实施方案中，R¹为氢或C₁-C₆烷基。在其他实施方案中，R¹为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。仍是在其他实施方案中，R¹为氢。在一个实施方案中，噻吩核的羧基部分被羧酸生物电子等排体置换。

在一个实施方案中，R¹为氢或C₁-C₆烷基。在再一方面，R¹为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。

在另外的实施方案中，式(IIA)化合物为

在一个方面，本文所述为式(IIB)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药：

式(IIB)

其中：

R¹为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或苄基；

在一个实施方案中，R¹为氢或C₁-C₆烷基。在再一方面，R¹为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一个实施方案中，噻吩核的羧基部分被羧酸生物电子等排体置换。

在另一方面，式(IIB)化合物选自：

可由本领域技术人员选择遍及本说明书的基团及其取代基以提供稳定部分和化合物。

化合物的其他形式

在某些情况下本文所述化合物可以作为非对映异构体、对映异构体或其他立体异构形式存在。本文提供的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体形式和异构形式以及其合适的混合物。可通过色谱法或通过形成非对映异构体并由再结晶或色谱法或其任何组合分离，来实施立体异构体的分离。(Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions(对映异构体、外消旋体及拆分”，John Wiley和Sons，Inc.，1981，其内容在此引作参考)。还可通过立体选择性合成来获得立体异构体。

在某些情形下，化合物可作为互变异构体存在。所有的互变异构体都包括在本文所述结构式内。

本文所述方法和组合物包括使用无定形以及晶形(也被称为多晶型)。本文所述化合物可呈药学上可接受的盐形式。同样，具有同一活性类型的这些化合物的活性代谢物包括在本发明范围内。另外，本文所述化合物可以以非溶剂合物形式以及与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂合物形式存在。也认为本文提供的化合物的溶剂合物形式为本文所公开。

在某些实施方案中，本文所述化合物被制备为前药。“前药”指在体内转化为母体药物的药物。前药通常有用，因为在某些情形下，它们比母体药物更易于给药。例如，它们可以口服给药生物可利用，而母体药物不行。还可改进前药在药物组合物中的溶解性使其优于母体药物。前药实例(不受其限制)为本文所述化合物，其作为酯类(“前药”)给予以促进跨膜递送，在细胞膜处水溶性对流动性有害，但一旦到了水溶性有益的细胞内，可将其代谢水解为活性实体羧酸。前药的另外的实例可为与酸性基团键合的短肽(多氨基酸)，在代谢所述肽的情况下显示活性部分。在某些实施方案中，一旦在体内给予，前药就化学上转化为所述化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，前药通过一步或多步步骤或过程酶代谢为所述化合物的生物学、药学或治疗活性形式。

为了产生前药，修饰药学活性化合物以便在体内给予后再产生活性化合物。可将前药设计为改变药物的代谢稳定性或运输特性，以遮盖副作用或毒性，以改进药物味道，或改变药物的其他特性或性质。由于了解在体内的药效学过程和药物代谢，本领域技术人员一旦知道了药学活性化合物，就可设计所述化合物的前药。(参见例如Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford UniversityPress，New York，第388-392页；Silverman(1992)；The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action，Academic Press，Inc.，SanDiego，第352-401页；Saulnier等，(1994)，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，第4卷，第1985页；Rooseboom等，PharmacologicalReviews，56：53-102，2004；Miller等，J.Med.Chem.第46卷第24期，5097-5116，2003；Aesop Cho，“Recent Advances in Oral ProdrugDiscovery(口服前药发现的当前进展)”，Annual Reports in MedicinalChemistry，第41卷，395-407，2006)。

本文所述化合物的前药形式包括在权利要求范围内，其中所述前药在体内代谢以产生本文提出的式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物。在某些情况下，本文所述某些化合物可为另一衍生物或活性化合物的前药。

前药通常有用，因为在某些情形下，它们比母体药物更易于给药。例如，它们可以口服给药生物可利用，而母体药物不行。还可改进前药在药物组合物中的溶解性使其优于母体药物。可将前药设计为可逆药物衍生物，用作调节剂以改善药物转运到特异性位点组织。在某些实施方案中，前药设计增加有效水溶解性。参见例如Fedorak等，Am.J.Physiol.，269：G210-218(1995)；McLoed等，Gastroenterol，106：405-413(1994)；Hochhaus等，Biomed.Chrom.，6：283-286(1992)；J.Larsen和H.Bundgaard，Int.J.Pharmaceutics，37，87(1987)；J.Larsen等，Int.J.Pharmaceutics，47，103(1988)；Sinkula等，J.Pharm.Sci.，64：181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Systems，A.C.S.Symposium Series的第14卷；和Edward B.Roche，Bioreversible Carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987，所述内容都在此引作参考)。

本文所述化合物芳香环部分的位点可对各种代谢反应易感，因此，在芳香环结构上加入合适的取代基，例如仅为了举例，纳入卤素可减少、使最小化或消除该代谢途径。

可用同位素(例如用放射性同位素)或通过其他手段标记本文所述化合物，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记、光激活的或化学发光标记。

本文所述化合物包括同位素标记的化合物，其与各种结构式中所用的化合物及本文提供的结构同一，不同的事实在于，其有一个或多个原子被具有与通常在自然界发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子代替。可结合到到本发明化合物的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如分别为²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl。本文所述某些同位素标记化合物，例如将诸如³H和¹⁴C等放射性活性同位素结合到其中的化合物，用于药物和/或底物组织分布测定。另外，用同位素例如氘即²H置换可提供某些治疗优点，所述优点因较高的代谢稳定性而产生，例如增加在体内半衰期或降低所需剂量。

在另外的或其他实施方案中，将本文所述化合物给予需要的生物体后，即代谢产生代谢物，然后将所述代谢物用于产生所需作用，包括所需的治疗效果。

本文所述化合物可形成和/或用作药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，其通过化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸或有机酸反应形成，所述无机酸例如：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、偏磷酸等；所述有机酸例如：乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、月桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、乙酸叔丁酯、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯基乙酸、苯基丁酸、丙戊酸等；(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子置换时形成的盐，所述金属离子例如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如镁或钙)或铝离子。在某些情况下，本文所述化合物可与有机碱配位，所述有机碱例如但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲葡糖胺、二环己胺、三(羟基甲基)甲胺。在其他情况下，本文所述化合物可与氨基酸(例如但不限于精氨酸、赖氨酸等)形成盐。用于与包括酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。

应该理解，提及药学上可接受的盐包括其溶剂加成形式或晶体形式，尤其是溶剂合物或多晶型。溶剂合物含有化学计量量或非化学计量量的溶剂，可在与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等结晶过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，或当溶剂为醇时形成醇化物。在本文所述过程中可方便地制备或形成本文所述化合物的溶剂合物。另外，本文提供的化合物可以以非溶剂合物以及溶剂合物的形式存在。一般而言，就本文提供的化合物和方法的目的而言，认为溶剂合物形式等同于非溶剂合物形式。

在某些实施方案中，本文所述化合物，例如式(I)、(II)、(IIA)和(IIB)化合物，呈各种形式，包括但不限于无定形、磨碎的形式和纳米粒形式。另外，本文所述化合物包括晶形，也被称为多晶型。多晶型包括化合物同样元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型通常具有不同的X-射线衍射型式、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学性质、稳定性和溶解性。诸如再结晶溶剂、结晶率和储存温度的各种因素可导致单一晶形占优。

可用多种技术完成药学上可接受的盐、多晶型和/或溶剂合物的筛选和表征，所述技术包括但不限于热分析、X-射线衍射、光谱分析、蒸汽吸附和显微镜。热分析方法致力于热化学降解或热物理过程，其包括但不限于多晶型转化，所述方法用于分析多晶型之间的相互关系，测定丢失重量，以发现玻璃化温度，或用于赋形剂相容性研究。所述方法包括但不限于差示扫描量热法(DSC)、调制式差示扫描量热法(MDCS)、热重分析法(TGA)和热重分析和红外线分析法(TG/IR)。X-射线衍射方法包括但不限于单晶和粉末衍射仪及同步加速辐射源。所用的各种分光技术包括但不限于Raman、FTIR、UV-VIS和NMR(液态和固态)。各种显微镜技术包括但不限于偏振光显微镜、具有能量分散X射线分析(EDX)的扫描电子显微镜(SEM)、具有EDX的环境扫描电子显微镜(处于气态或水蒸汽气氛中)、IR显微镜和Raman显微镜。

本领域技术人员可选择遍及本说明书的基团和取代基以提供稳定部分和化合物。

化合物合成

在某些实施方案中，用化学文献所述的手段、用本文所述方法或通过其组合，可实现本文所述化合物的合成。另外，本领域技术人员可改变本文提供的溶剂、温度和其他反应条件。

在其他实施方案中，用于合成本文所述化合物的原料和试剂可合成或从市购来源获得，所述市购来源例如但不限于Sigma-Aldrich、FischerScientific(Fischer Chemicals)和AcrosOrganics。

在另外的实施方案中，用本文所述以及本领域已知的技术和原料合成本文所述化合物和具有不同取代基的其他相关化合物，所述技术及原理例如阐述于例如以下文献中：Fieser和Fieser的Reagents forOrganic Synthesis，第1-17卷(John Wiley和Sons，1991)；Rodd的Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷和增补本(Elsevier SciencePublishers，1989)；Origanic Reactions，第1-40卷(John Wiley和Sons，1991)；Larock的Comprehensive Organic Transformations(VCHPublishers Inc.，1989)；March，A_DVANCED O_RGANIC C_HEMISTRY，第4版(Wiley 1992)；Carey和Sundberg，A_{DVANCED ORGANIC} C_HEMISTRY，第4版，第A和B卷(Plenum 2000，2001)；和Green和Wuts，P_ROTECTIVEG_ROUPS IN O_RGANIC S_YNTHESIS，第3版(Wiley 1999)(所有文献通过全文引用结合到本文中)。制备本文所公开化合物的通用方法源自本领域已知反应，所述反应可通过采用适合的试剂和条件来进行改进从而引入本文提供的结构式中发现的各个部分，这点为本领域技术人员所理解。作为指导，可使用以下合成方法。

通过亲电试剂与亲核试剂的反应形成共价结合

可用各种亲电试剂和/或亲核试剂来修饰本文所述化合物以形成新官能团或取代基。标题为“共价结合及其前体实例”的表2列出了所选择的共价结合及产生共价结合的前体官能团的非限制性实例。表2可用作提供共价结合的多种可用的亲电试剂和亲核试剂组合的指导。前体官能团显示为亲电基团和亲核基团。

表2：共价结合及其前体实例

共价结合产物	亲电试剂	亲核试剂
共价结合产物	亲电试剂	亲核试剂	甲酰胺	活化酯	胺/苯胺
甲酰胺	酰基叠氮	胺/苯胺	甲酰胺	活化酯	胺/苯胺
甲酰胺	酰基叠氮	胺/苯胺	甲酰胺	酰卤	胺/苯胺
酯	酰卤	醇/酚	甲酰胺	酰卤	胺/苯胺
酯	酰卤	醇/酚	酯	酰基腈	醇/酚
甲酰胺	酰基腈	胺/苯胺	酯	酰基腈	醇/酚

共价结合产物	亲电试剂	亲核试剂
共价结合产物	亲电试剂	亲核试剂	亚胺	醛	胺/苯胺
烷基胺	烷基卤	胺/苯胺	亚胺	醛	胺/苯胺
烷基胺	烷基卤	胺/苯胺	酯	烷基卤	羧酸
硫醚	烷基卤	硫醇	酯	烷基卤	羧酸
硫醚	烷基卤	硫醇	醚	烷基卤	醇/酚
硫醚	烷基磺酸盐	硫醇	醚	烷基卤	醇/酚
硫醚	烷基磺酸盐	硫醇	酯	酐	醇/酚
甲酰胺	酐	胺/苯胺	酯	酐	醇/酚
甲酰胺	酐	胺/苯胺	苯硫酚	芳基卤	硫醇
芳基胺	芳基卤	胺	苯硫酚	芳基卤	硫醇
芳基胺	芳基卤	胺	硫醚	氮杂环丙烷(Azindines)	硫醇
甲酰胺	羧酸	胺/苯胺	硫醚	氮杂环丙烷(Azindines)	硫醇
甲酰胺	羧酸	胺/苯胺	酯	羧酸	醇
肼	酰肼	羧酸	酯	羧酸	醇
肼	酰肼	羧酸	N-酰基脲或酐	碳二亚胺	羧酸
酯	重氮烷	羧酸	N-酰基脲或酐	碳二亚胺	羧酸
酯	重氮烷	羧酸	硫醚	环氧化物	硫醇
硫醚	卤乙酰胺	硫醇	硫醚	环氧化物	硫醇
硫醚	卤乙酰胺	硫醇	脲	异氰酸酯	胺/苯胺

共价结合产物	亲电试剂	亲核试剂
共价结合产物	亲电试剂	亲核试剂	氨基甲酸酯	异氰酸酯	醇/酚
硫脲	异硫氰酸酯	胺/苯胺	氨基甲酸酯	异氰酸酯	醇/酚
硫脲	异硫氰酸酯	胺/苯胺	硫醚	马来酰亚胺	硫醇
烷基胺	磺酸酯	胺/苯胺	硫醚	马来酰亚胺	硫醇
烷基胺	磺酸酯	胺/苯胺	硫醚	磺酸酯	硫醇
磺酰胺	磺酰卤	胺/苯胺	硫醚	磺酸酯	硫醇
磺酰胺	磺酰卤	胺/苯胺	磺酸酯	磺酰卤	酚/醇

保护基应用

在所述反应中，当在最终产物中需要活性官能团时，为了使避免其有害地参加反应，可能必需保护所述活性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基。保护基用于封闭某些或所有活性部分，并防止所述基团参加化学反应，直到除掉保护基。优选每一个保护基可通过不同手段去掉。在完全不同的反应条件下断裂的保护基满足不同除去的需要。

可通过酸、碱、还原条件(例如氢解作用)和/或氧化条件除去保护基。诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基硅烷基等对酸敏感，可用于在用Cbz基(其可通过氢解作用除去)和Fmoc基(其对碱敏感)保护的氨基存在下保护羧基和羟基活性部分。羧酸和羟基活性部分可用对碱敏感的基团封闭，所述基团例如但不限于甲基、乙基和乙酰基，所述封闭在用对酸敏感的基团(例如氨基甲酸叔丁酯)或氨基甲酸酯(其对酸和碱二者都稳定但可水解除去)封闭的胺存在下进行。

羧酸和羟基活性部分还可用可水解除去的保护基封闭，所述保护基例如苄基，同时能够与酸形成氢键的氨基可用对碱敏感的基团例如Fmoc封闭。羧酸活性部分可通过转化为本文所举例的简单酯化合物来保护，其包括转化为烷基酯，或它们可用可氧化除去的保护基(例如2，4-二甲氧基苄基)封闭，同时共存的氨基可用对氟化物敏感的氨基甲酸甲硅烷酯封闭。

然后在酸-和碱-保护基存在下烯丙基封阻基团有用，因为烯丙基稳定并可随后由金属或丕酸催化剂除去。例如，可在对酸敏感的氨基甲酸叔丁酯或对碱敏感的乙酸胺保护基存在下用Pd⁰-催化反应对烯丙基-封闭的羧酸的脱保护。保护基的再一形式为化合物或中间体可连接在其上的树脂。只要残基连接到树脂上，官能团就受到封闭并不能起反应。一旦从树脂释放，官能团就可用于反应。

通常封闭/保护基选自：

在以下文献中阐述其他保护基并详述用于产生保护基及其除去的技术：Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York，NY，1999；和Kocienski，ProtectiveGroups，Thieme Verlag，New York，NY，1994，为了该公开其通过引用结合到本文中)。

通用合成

可通过本领域已知方法制备本文所述式(I)、(II)、(IIA)和(IIB)化合物，所述方法阐述于例如以下文献中：Koebel等J.Med.Chem.1975，第17卷第2期，192-194；Gewald，K.；Schinke，E.；

H.Chem.Ber.1966，99，94-100；Sabnis，R.W.Sulfur Rep.1994，16，1-17；Sabnis，R.W.等，J.Heterocylic Chem.1999，36，333；Gemot A.Eller，Wolfgang Holzer Molecules 2006，11，371-376；Michael G.等，J.Med.Chem.；1999；42(26)第5437-5447页；其通过引用结合到本文中。

在一个实施方案中，通过流程A所述顺序制备本文所述化合物。

流程A.合成式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物的非限制性实例

在结构A-1酮和结构A-2氰基乙酸酯之间的Knoevenagel缩合反应形成结构A-3 Schiff碱。例如，在脱水条件下(例如在

分子筛存在下)，结构A-1酮与结构A-2氰基乙酸酯在胺(例如溶于溶剂例如甲苯中的吗啉)存在下反应，形成结构A-3Schiff碱。让结构A-3Schiff碱在Gewald反应条件(硫(S₈)、溶于溶剂例如乙醇和甲苯中的吗啉)下反应形成结构A-4噻吩。然后结构A-4噻吩与多种羧酸氯化物反应产生式(I)化合物。在另一实施方案中，可让结构A-4噻吩在偶联剂存在下与羧酸偶联产生式(I)化合物，所述偶联剂例如：二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、N-羟基苯并***(HOBT)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、4-硝基酚、五氟苯酚、2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-苯并***-N，N，N’N’-四甲基脲鎓六氟硼酸盐(HBTU)、苯并***-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP)、苯并***-1-基-氧基-三-吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐、溴代-三吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐、2-(5-降冰片烯-2，3-二羧酰亚胺)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TNTU)、O-(N-琥珀酰亚氨基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TSTU)、四甲基氟代甲酰铵六氟磷酸盐等。

在另一实施方案中，可按照流程B所示程序制备式(I)、(II)、(IIA)和(IIB)化合物。

流程B.合成式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物的非限制性实例

将结构A-1酮、结构A-2氰基乙酸酯、元素硫、吗啉和乙醇混合在一起，在室温搅拌以形成结构A-4噻吩。然后让结构A-4噻吩与活化的羧酸(例如酰氯)反应，形成结构A-5酰胺化合物。水解结构A-5酰胺化合物的酯官能团产生对应的羧酸。

本文提供的流程仅阐明某些方法，通过所述方法可合成本文所述化合物，可对这些流程进行各种修改，且各种修改将暗示给已阅读过本公开的本领域技术人员。

本领域技术人员可选择遍及本说明书的基团取代基以提供稳定的部分和化合物。

某些术语

除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与要求保护的主题所属领域技术人员通常理解的一样的含义。在对本文术语有多种定义的情况下，以本章节的定义为准。本文所参考的所有专利、专利申请、出版物和发布的核苷酸和氨基酸序列(例如可在GenBank或其他数据库获得的序列)在此引作参考。在提及URL或其他此等标识符或地址时，应该理解所述标识符可变化，互联网上的具体信息可能变化不定，但搜索互联网可发现等同信息。随附参考文献显示所述信息的可得性和公共传播。

应该理解，前述一般说明和以下详细说明仅为示例性和解释性，并非限制任何提出保护的主题。在本说明书中，除非另外明确指出，否则单数的使用包括复数。应该注意，除非上下文明确指出不是这样，否则如在本说明书和附加权利要求中所用，单数形式“一个”、“一种”、“该”包括复数指示物。在本申请书中，除非另外指出，否则“或”的使用意即“和/或”。此外，术语“包括”以及其他形式例如“已包括”、“被包括”并非限制性。

本文所用章节标题仅用于组织目的，不能理解为限制所述主题。

标准化学术语的定义可在参考文献中找到，所述参考文献包括但不限于：Carey和Sundberg“A_DVANCED O_RGANIC C_HEMISTRY第4版”A卷(2000)和B卷(2001)，Plenum Press，New York。除非另外指出，否则使用质谱分析、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学等领域技术范围内的常规方法。

除非提供明确定义，否则所用的与本文所述的实验室程序和分析化学、合成有机化学和医学及药学化学的技术中有关联的术语为本领域技术人员所知。标准技术可用于化学合成、化学分析、药物制备、调配和递送及治疗患者。标准技术可用于重组DNA、寡核苷酸合成和组织培养和转化(例如电穿孔、脂质转染)。可用厂商说明试剂盒或如本领域通常所完成或如本文所述进行反应和纯化技术。前述技术和程序通常可实施本领域众所周知的常规方法和在本说明书到处引用和讨论的一般及更特定的参考文献中所述的常规方法。

应该理解，本文所述方法和组合物不限于本文所述特定方法、方案、细胞系、构建体和试剂，且本身可变化。还应该理解，本文所用术语仅用于阐述特定实施方案目的，并非意欲限制本文所述方法、化合物、组合物的范围。

本文所用C₁-C_x包括C₁-C₂、C₁-C₃...C₁-C_x。C₁-C_x指构成其指明的部分的碳原子的数目(不包括任选取代基)。

“烷基”指脂肪族烃基。烷基可包括或可不包括不饱和单元。烷基部分可为“饱和烷基”，意即其不含有任何不饱和(即碳-碳双键或碳-碳三键)单元。烷基也可为“不饱和烷基”部分，意即其含有至少一个不饱和单元。烷基部分不管是饱和或不饱和，都可为支链、直链或环状。

“烷基”可具有1-6个碳原子(本文中数值范围例如“1-6”无论什么时候出现，都是指所给范围的各个整数；例如“1-6个碳原子”意即烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等至多并包括6个碳原子组成，但本定义也包括存在未指明数值范围的术语“烷基”)。本文所述化合物的烷基可指明为“C₁-C₆烷基”或相似指明。仅为了举例，“C₁-C₆烷基”表明在烷基链中有1-6个碳原子，即所述烷基链选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、丙烯-3-基(烯丙基)、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基。烷基可被取代或不被取代。视结构而定，烷基可为单价基或二价基(即亚烷基)。

“烷氧基”指“-O-烷基”，其中烷基如本文所定义。

术语“烯基”指其中最初的两个烷基原子形成不是芳香基部分的双键的一类烷基。也就是说，烯基以多个原子-C(R)＝CR₂开始，其中R指烯基的其余部分，它们可相同或不同。烯基的非限制性实例包括-CH＝CH₂、-C(CH₃)＝CH₂、-CH＝CHCH₃、-CH＝C(CH₃)₂和-C(CH₃)＝CHCH₃。烯基部分可为支链、直链或环状(在这种情况下，其也可被称为“环烯基”)。烯基可具有2-6个碳。烯基可被取代或不被取代。视结构而定，烯基可为单价基或二价基(即亚烯基)。

术语“炔基”指其中最初的两个烷基原子形成三键的一类烷基。也就是说，炔基以原子-C≡C-R开始，其中R指炔基的其余部分。炔基的非限制性实例包括-C≡CH、-C≡CCH₃、-C≡CCH₂CH₃和-C≡CCH₂CH₂CH₃。炔基部分的“R”部分可为支链、直链或环状。炔基可具有2-6个碳。炔基可被取代或不被取代。使结构而定，炔基可为单价基或二价基(即亚炔基)。

“氨基”指-NH₂。

术语“烷基胺”或“烷基氨基”指-N(烷基)_xH_y，其中烷基如本文所定义，x和y选自x＝1、y＝1和x＝2、y＝0。当x＝2时，烷基与其所连接的氮一起可任选地形成环状环***。“二烷基氨基”指-N(烷基)₂，其中烷基如本文所定义。

术语“芳香族”指具有离域的含有4n+2π电子的π-电子***的平面环，其中n为整数。芳香环可由5、6、7、8、9或多于9个原子形成。芳香族可任选被取代。术语“芳香族”包括芳基(例如苯基、萘基)和杂芳基(例如吡啶基、喹啉基)二者。

本文所用术语“芳基”指其中形成环的每一个原子为碳原子的芳香环。芳基环可由5、6、7、8、9或多于9个碳原子形成。芳基可任选地被取代。芳基的实例包括但不限于苯基和萘基。视结构而定，芳基可为单价基或二价基(即亚芳基)。

“羧基”指-CO₂H。在某些实施方案中，羧基部分可被“羧酸生物电子等排体”置换，所述羧酸生物电子等排体指表现出与羧酸部分相似的物理和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物电子等排体具有与羧酸基团相似的生物学性质。含羧酸部分的化合物可具有用羧酸生物电子等排体交换的羧酸部分，当与含有羧酸的化合物比较时其具有相似的物理和/或生物学性质。例如，在一个实施方案中，羧酸生物电子等排体将在与羧酸基团大约相同的生理pH时电离。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于：

术语“环烷基”指单环或多环非芳香族基团，其中形成环的每一个原子(即骨架原子)为碳原子。环烷基可被饱和或部分不饱和。环烷基可与芳环稠合(在该情况下环烷基通过非芳香环碳原子键合)。环烷基包括具有3-10个环原子的基团。环烷基的说明性实例包括但不限于以下部分：

术语“杂芳基”或“杂芳香族基团”指包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。含N“杂芳香族基团”或“杂芳基”部分指其中环的至少一个骨架原子为氮原子的芳族基团。多环状杂芳基可稠合或未稠合。杂芳基的说明性实例包括以下部分：

“杂环烷基”或“杂脂环族基团”指其中至少一个骨架环原子为选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。所述基团可与芳基或杂芳基稠合。杂环烷基(也被称为非芳香族杂环基团)的说明性实例包括：

等。术语杂脂环族基团也包括糖类的所有环形式，其包括但不限于单糖、二糖和低聚糖。除非另外指出，否则杂环烷基在环中具有2-10个碳。应该理解，当提及杂环烷基中的碳原子数目时，杂环烷基中碳原子数目与构成杂环烷基(即杂环烷基环的骨架原子)的总原子数目(包括杂原子)不同。

术语“卤代”或者“卤素”意即氟、氯、溴和碘。

术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基。所述卤素可相同或它们可不同。卤代烷基的非限制性实例包括-CH₂Cl、-CF₃、-CHF₂、-CH₂CF₃、-CF₂CF₃、-CF(CH₃)₃等。

术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括被一个或多个氟原子取代的烷基和烷氧基。氟烷基的非限制性实例包括-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CH₂CF₃、-CF₂CF₃、-CF₂CF₂CF₃、-CF(CH₃)₃等。氟烷氧基的非限制性实例包括-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂F、-OCH₂CF₃、-OCF₂CF₃、-OCF₂CF₂CF₃、-OCF(CH₃)₂等。

术语“杂烷基”指其中一个或多个主链原子选自不是碳的原子(例如氧、氮、硫、磷、硅或其组合)的烷基。一个或多个杂原子可在杂烷基的任何内部位置置换。实例包括但不限于-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-N(CH₃)-CH₃、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃、-CH₂-S-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂、-S(O)-CH₃、-CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃、-CH₂-NH-OCH₃、-CH₂-O-Si(CH₃)₃、-CH₂-CH＝N-OCH₃和-CH＝CH-N(CH₃)-CH₃。另外，至多可有两个连续杂原子，作为举例，例如-CH₂-NH-OCH₃和-CH₂-O-Si(CH₃)₃。除了杂原子数目外，“杂烷基”可具有1-6个碳原子。

术语“键”或“单键”指两个原子之间的化学键，或当认为由键连接的原子为较大子结构的部分时的两个部分之间的化学键。

术语“部分”指分子的特定区段或官能团。通常认为化学部分是嵌入分子内或附加在分子上的化学实体。

本文所用取代基“R”本身出现且没有数字指明时指选自以下的取代基：烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂环烷基。

术语“任选地被取代”或“被取代”意即所提及的基团可被一个或多个单独和独立选自以下的另外的基团取代：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-OH、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、-CN、卤素、酰基、酰氧基、-CO₂H、-CO₂-烷基、硝基、卤代烷基、氟烷基和氨基(包括单取代氨基和二取代氨基(例如-NH₂、-NHR、-N(R)₂))及其被保护的衍生物。举例而言，任选的取代基可为L^sR^s，其中每一个L^s独立选自：键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(＝O)₂NH-、-NHS(＝O)₂、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(C₁-C₆烷基)-或-(C₂-C₆烯基)-；而每一个R^s独立选自：H、(C₁-C₆烷基)、(C₃-C₈环烷基)、芳基、杂芳基、杂环烷基和C₁-C₆杂烷基。在以上例如Greene和Wuts来源中可发现可形成以上取代基的保护性衍生物的保护基。

本文所述方法和制剂包括使用具有式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)结构的化合物的晶形(也被称为多晶型)或药学上可接受的盐以及具有相同活性类型的这些化合物的活性代谢物。在某些情形下，化合物可作为互变异构体存在。所有的互变异构体包括在本文提供的化合物范围内。另外，本文所述化合物可以以非溶剂合物以及与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂合物形式存在。也认为本文提供的化合物的溶剂合物形式为本文所公开。

术语“药盒”和“制品(article of manufacture)”作为同义词使用。

术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物实例包括但不限于任何哺乳动物类成员：人、非人灵长目(例如黑猩猩和其他猿和猴类)；农场动物，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物实例包括但不限于鸟、鱼等。在一个本文提供的方法和组合物实施方案中，哺乳动物为人。

本文所用术语“治疗”包括减轻、减退或改善疾病或病症症状，预防另外的症状，改善或预防症状的深层病因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，减轻疾病或病症，引起疾病或病症好转，减轻由疾病或病症引起的病症，或预防性和/或治疗性终止疾病或病症的症状。

本文所用术语“靶标蛋白”指能够与本文所述化合物例如式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物结合或与其相互作用的蛋白质或蛋白质部分。在某些实施方案中，靶标蛋白为STIM蛋白。在某些实施方案中，靶标蛋白为Orai蛋白。

本文所用“STIM蛋白”包括但不限于诸如人和啮齿动物(例如小鼠)STIM-1等哺乳动物STIM-1、黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)D-STIM、线虫(C.elegans)C-STIM、疟蚊(Anopheles gambiae)STIM和诸如人和啮齿动物(例如小鼠)STIM-2等哺乳动物STIM-2。(参见US2007/0031814的段落[0211]到[0270]以及US 2007/0031814的表3，在此引作参考)。如本文所述，所述蛋白质被鉴定为涉及、参与和/或提供以下作用：钙池操纵的钙离子内流或对其进行调节；细胞质钙缓冲作用和/或调节细胞内钙池钙(例如内质网)水平；或将钙移入或移出细胞内钙池(例如内质网)或在其内移动。

本文所用“Orai蛋白”包括Orai1(WO 07/081804中所述的SEQ IDNO：1)、Orai2(WO 07/081804中所述的SEQ ID NO：2)或Orai3(WO07/081804中所述的SEQ ID NO：3)。Orai1核酸序列对应于GenBank保藏号NM_032790，Orai2核酸序列对应于GenBank保藏号BC069270，Orai3核酸序列对应于GenBank保藏号NM_152288。本文所用Orai指任何一个Orai基因，例如Orai1、Orai2、Orai3(参见WO 07/081804表I)。如本文所述，所述蛋白质被鉴定为涉及、参与和/或提供以下作用：钙池操纵的钙离子内流或对其进行调节；细胞质钙缓冲作用和/或调节细胞内钙池钙(例如内质网)水平；或将钙移入或移出细胞内钙池(例如内质网)或在其内移动。

术语″片段″或″衍生物″当指蛋白质(例如STIM、Orai)时，意即在至少一种测定中与天然蛋白质比较保留基本相同的生物学功能或活性的蛋白质或多肽。例如，所提及的蛋白质的片段或衍生物保留至少约50％的天然蛋白质的活性、至少75％、至少约95％的天然蛋白质的活性，其如例如由钙内流测定所测定。

本文所用通过给予特定化合物或药物组合物改善特定疾病、病况或病症的症状，指因给予所述化合物或组合物而产生的或与其有关的任何严重程度减轻、发作延迟、减慢进展或缩短持续时间，而不管是永久性的还是临时性的，是持续性的还是暂时性的。

本文所用术语“调节”意即直接或间接与靶标蛋白作用以便改变靶标蛋白活性，仅为了举例，所述调节包括抑制靶标活性或限制或降低靶标活性。

本文所用术语“调节剂”指改变靶标活性的化合物。例如，与在没有调节剂时的活性大小比较，调节剂可引起靶标某些活性大小的增加或降低。在某些实施方案中，调节剂为抑制剂，其降低靶标的一种或多种活性的大小。在某些实施方案中，抑制剂完全防止靶标的一种或多种活性。

本文所用″调节″关于细胞内钙时指细胞内钙的任何改变或调整，包括但不限于改变细胞质和/或细胞内钙储存细胞器(例如内质网)的钙浓度，改变钙流进、流出细胞及在细胞内流动的动力学。在这方面调节指降低。

本文所用术语“靶标活性”指能够由调节剂调节的生物学活性。某些例示性靶标活性包括但不限于结合亲和力、信号转导、酶学活性、肿瘤生长、炎症或炎症-相关过程和改善与疾病或病症有关的一种或多种症状。

本文所用术语“抑制”SOC通道活性或CRAC通道活性指抑制钙池操纵的钙离子通道活性或钙释放激活的钙通道活性。

本文所用术语“可接受”关于制剂、组合物或组分时，意即对待治疗的受试者的一般健康没有持久的有害作用。

本文所用“药学上可接受的”指不破坏化合物的生物学活性或性质且相对无毒的物质，例如载体或稀释剂，即可将所述物质给予个体而不引起不想要的生物学作用，或不以有害方式与含有其的组合物中的任何组分作用。

本文所用术语“药物组合”意即因混合或联合不止一种活性成分而产生的产物，包括活性成分的固定组合和不固定组合。术语“固定组合”意即一种活性成分(例如式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物)和共作用剂以单一实体或剂量形式同时都给予患者。术语“不固定组合”意即一种活性成分(例如式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物)和共作用剂作为分开实体同时、并行或没有特别的间隔时间限制序贯给予患者，其中所述给予在患者体内提供两种化合物的有效水平。后者也应用于鸡尾酒疗法，例如给予三种或更多活性成分。

术语“药物组合物”指本文所述式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物与其他化学组分的混合物，所述其他化学组分例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。药物组合物方便将化合物给予生物体。本领域存在给予化合物的多种技术，所述技术包括但不限于：静脉内、经口、气雾剂、胃肠外、眼、肺及局部给药。

本文所用术语“有效量”或“治疗有效量”指所给药物或化合物足以减轻待治疗的疾病或病症的一种或多种症状到某种程度的量。结果可为降低和/或减轻征兆、症状或疾病起因或任何其他需要改变的生物学***。例如，用于治疗应用的“有效量”是包括提供疾病症状的临床显著减轻所需的本文所述式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物的组合物的量。在任何个体病例中合适的“有效”量可用诸如剂量增加研究等技术来测定。

本文所用术语“提高”意即增加或延长所需作用效果的功效或持续时间。因此，关于提高治疗药物的功效，术语“提高”指增加或延长其他治疗药物对***的作用效果的功效或持续时间。本文所用“提高有效量”指在所需***中足以提高另一治疗药物的作用效果的量。

本文所用术语“同给予”等意即包括将所选择的治疗药物给予单个患者，其意欲包括其中由相同或不同给药途径或在同一或不同时间给予药物的治疗方案。

本文所用术语“载体”指促进化合物纳入细胞或组织的相对无毒的化学化合物或作用剂。

术语“稀释剂”指用于在递送前稀释目的化合物的化学化合物。稀释剂也可用于稳定化合物，因为它们可提供更稳定的环境。溶解于经缓冲的溶液(其还可提供pH控制或维持)的盐用作本领域的稀释剂，其包括但不限于磷酸盐缓冲的盐水溶液。

本文所公开的化合物的“代谢物”为当所述化合物代谢时形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”指当所述化合物代谢时形成的化合物的生物学活性衍生物。本文所用术语“代谢”指由生物体转换特定物质的总过程(包括但不限于水解反应和由酶催化的反应)。因此，酶可使化合物的特定结构改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化性和还原性反应，同时尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子转化为芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基。可从ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill(1996)获得关于代谢的其他信息。可通过将化合物给予宿主并分析来自该宿主的组织样品，或通过让化合物与肝细胞在体外孵育并分析所得到的化合物，来鉴定本文所公开化合物的代谢物。两种方法在本领域都众所周知。

″生物利用度″指本文所公开化合物(例如式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物)被递送到待研究的动物或人的总循环中的重量百分比。通常当静脉内给予时定义药物的总暴露(AUC(0-∞))为100％生物利用度(F％)。“口服生物利用度”指当经口给予药物组合物与静脉内注射比较时，本文所公开的化合物被吸收到总循环中的程度。

“血液血浆浓度”指本文所公开的式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物在受试者血液血浆组分中的浓度。应该理解，由于关于代谢的可变性和/或可能与其他治疗药物相互作用，本文所述化合物的血浆浓度在不同受试者之间可显著变化。根据本文所公开的一个实施方案，本文所公开化合物的血液血浆浓度可在不同受试者之间变化。同样地，诸如最大血浆浓度(Cmax)或达到最大血浆浓度的时间(Tmax)或血浆浓度时间曲线下总面积(AUC(0-∞))等数值在不同受试者间可变化。由于这种可变性，构成化合物的“治疗有效量”所需的量可在不同受试者之间变化。

本文所用″钙动态平衡″指在细胞内维持细胞内钙水平和移动的总体平衡，包括钙信号转导。

本文所用″细胞内钙″指位于细胞中而没有指明特定细胞位点的钙。与此相反，关于″细胞溶质″或″细胞质″的钙指位于细胞的细胞质的钙。

本文所用对细胞内钙的作用为细胞内钙的任何方面的任何改变，包括但不限于：改变细胞内钙水平和位点；和钙移进、移出细胞或细胞内钙池或细胞器或在其内移动。例如，对细胞内钙的作用可为改变以下性质：例如钙内流或在细胞或其部分出现的移动的动力学、敏感性、速率、幅度和电生理学特性。对细胞内钙的作用可为改变任何细胞内钙调节过程，包括钙池操纵的钙离子内流、细胞溶质钙缓冲作用和钙在细胞内钙池中的水平或钙移进、移出细胞内钙池或在其内移动。可以以多种方法评估任何这些方面，所述方法包括但不限于评估：钙或其他离子(特别是阳离子)水平、钙或其他离子(特别是阳离子)移动、钙或或其他离子(特别是阳离子)水平波动、钙或或其他离子(特别是阳离子)内流动力学和/或钙或其他离子(特别是阳离子)通过膜转运。改变可为统计学显著的任何所述变化。因此，例如，如果认为静息细胞和对照细胞的细胞内钙不同，那么所述差异可为统计显著性差异。

本文所用″涉及″关于蛋白质与细胞内钙或细胞内钙调节方面之间的关系，意即当蛋白质在细胞中的表达或活性被降低、改变或消除时，同时伴随或与其相关地细胞内钙或细胞内钙调节的一个或多个方面的降低、改变或消除。所述表达或活性的改变或降低可由于改变编码所述蛋白质的基因的表达或通过改变所述蛋白质水平而发生。因此涉及细胞内钙方面(例如钙池操纵的钙离子内流)的蛋白质可为提供或参与细胞内钙或细胞内钙调节的蛋白质。例如，提供钙池操纵的钙离子内流的蛋白质可为STIM蛋白和/或Orai蛋白。

本文所用成为钙通道组分的蛋白质为参与形成该通道的多种蛋白质复合物的蛋白质。

本文所用″基底″或″静息″关于细胞溶质的钙水平指钙在细胞的细胞质中的浓度，所述细胞为例如未受刺激的细胞，其未遭受导致钙移入、移出细胞或在其内移动的条件。基底或静息细胞溶质的钙水平可为细胞的细胞质中游离钙离子(即未与细胞内结合钙的物质结合的钙离子)的浓度，所述细胞为例如未受刺激的细胞，其未遭受导致钙移入、移出细胞的条件。

本文所用关于离子(包括阳离子例如钙)的″移动″指移动或变换位置，例如离子流入、移出细胞或在其内流动。因此，离子移动可为例如：离子从细胞外基质移入细胞内，从细胞内移到细胞外基质，从细胞内细胞器或储存位点移动到细胞溶质，从细胞溶质移动到细胞内细胞器或储存位点，从一个细胞内细胞器或储存位点移动到另一个细胞内细胞器或储存位点，从细胞外基质移动到细胞内细胞器或储存位点，从细胞内细胞器或储存位点移动到细胞外基质，和在细胞的细胞质内从一个位点移动到另一个位点。

本文所用到细胞内的″阳离子通道″或″钙通道″，指阳离子例如钙到细胞内位点(例如细胞的细胞质)或到细胞内细胞器管腔或储存位点的通道。因此，阳离子通道可为例如：阳离子从细胞外基质或从细胞内细胞器或储存位点移动到细胞的细胞质，或阳离子从细胞质或细胞外基质移动到细胞内细胞器或储存位点。钙从细胞内细胞器或储存位点移动到细胞质也被称为从细胞器或储存位点″释放钙″。

本文所用″调节细胞内钙的蛋白质″指参与调节、控制和/或改变细胞内钙的任何细胞蛋白质。例如，所述蛋白质可以以多种方式参与改变或调节细胞内钙，所述方式包括但不限于：通过维持静息或基底细胞质钙水平，或通过参与细胞对信号的响应，所述信号通过包括细胞内钙从静息或基底状态偏离的机制在细胞中转导。在″调节细胞内钙蛋白质″情况中，″细胞的″蛋白质为与细胞有关联的蛋白质，例如细胞质蛋白质、细胞质膜相关蛋白质或细胞内膜蛋白质。调节细胞内钙的蛋白质包括但不限于离子转运蛋白、钙-结合蛋白和调节离子转运蛋白的调控蛋白。

本文所用″改善″指改进疾病或病症或与疾病或病症有关的症状的至少部分缓解。

本文所用″细胞响应″指因离子移入或移出细胞或在细胞内移动而产生的任何细胞响应。细胞响应可与依赖(至少部分)离子例如钙的任何细胞活性有关。所述活性可包括例如细胞激活、基因表达、胞吞作用、胞吐作用、细胞运输和凋亡性细胞死亡。

本文所用″免疫细胞″包括免疫***的细胞和在免疫应答中起作用或有活性的细胞，所述细胞例如但不限于：T-细胞、B-细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性细胞、肥大细胞、浆细胞、白血液细胞、抗原提呈细胞和自然杀伤细胞。

本文所用″细胞因子″指由细胞分泌的小的可溶性蛋白质，其可改变分泌的细胞或另一细胞的行为或性质。细胞因子结合细胞因子受体并引发细胞内的行为或性能，例如细胞增殖、死亡或分化。例示性细胞因子包括但不限于：白介素(例如IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-1α，IL-1β和IL-1RA)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、制瘤素M、***、白血病抑制因子(LIF)、干扰素、B7.1(也被称为CD80)、B7.2(也被称为B70、CD86)、TNF家族成员(TNF-α、TNF-β、LT-β、CD40配体、Fas配体、CD27配体、CD30配体、4-1BBL、Trail)和MIF。

“钙池操纵的钙离子内流”或“SOCE”指通过其钙离子从细胞内钙池释放与离子穿过细胞质膜内流协调一致的机制。

“SOC通道活性的选择性抑制剂”意即选择SOC通道而基本上不影响其他类型的离子通道活性的抑制剂。

“CRAC通道活性的选择性抑制剂”意即选择CRAC通道而基本上不影响其他类型的离子通道和/或其他SOC通道活性的抑制剂。

药物组合物和给药方法实例

可用一种或多种生理学上可接受的载体以常规方式调配药物组合物，所述载体包括赋形剂和促进活性化合物加工为可药用的制剂的助剂。合适的制剂视所选择的给药途径而定。可使用适宜并为本领域所理解的任何熟知的技术、载体和赋形剂。可在例如以下文献中找到本文所述药物组合物的概述：Remington：The Science and Practice ofPharmacy，第19版(Easton，Pa.：Mack Publishing Company，1995)；Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCo.，Easton，Pennsylvania 1975；Liberman，H.A.和Lachman，L.编辑，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版(Lippincott Williams & Wilkins 1999)，所述内容在此引作参考。

本文所用药物组合物指本文所述式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物与其他化学组分的混合物，所述其他化学组分例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。药物组合物便于将所述化合物给予生物体。在实施本文提供的治疗或应用方法时，以药物组合物将治疗有效量的本文所述化合物给予患有待治疗的疾病、病况或病症的哺乳动物。在某些实施方案中，哺乳动物为人。治疗有效量可视以下情况大范围变化：疾病严重程度、受试者的年龄和相对健康、所用化合物的功效和其他因素。可单独使用式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物，或与一种或多种作为混合物组分的治疗药物组合使用(如在联合治疗中一样)。

可通过多种给药途径将本文所述药物制剂给予受试者，所述给药途径包括但不限于：经口、胃肠外(例如静脉内、皮下、肌肉内)、经鼻、含服、局部、直肠或透皮给药途径。此外，可将本文所述包括本文所述式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物的药物组合物调配为任何合适的剂型，包括但不限于：水性口服分散液、液剂、凝胶剂、糖浆剂、酏剂、浆液剂、混悬剂、气雾剂、控释制剂、速熔制剂、泡腾剂、冻干制剂、片剂、散剂、丸剂、糖衣丸、胶囊剂、延时释放制剂(delayed releaseformulation)、延长释放制剂(extended release formulation)、脉冲释放制剂、多颗粒制剂和混合即释和控释制剂。

人们可以以局部而不是全身方式给予化合物和/或组合物，例如经由将化合物直接注射到器官或组织，其通常为长效制剂或缓释制剂。所述长效制剂可通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射给予。此外，人们可以以靶向给药***给予药物，例如在用器官特异性抗体包衣的脂质体中。脂质体将被靶向并由器官选择性吸收。另外，可以以快速释放制剂形式、以延长释放制剂形式或以中等程度释放制剂形式提供药物。

可用常规方式制备包括本文所述化合物的药物组合物，例如仅为了举例，借助常规混合、溶解、制粒、包糖衣、磨细、乳化、包封、包埋或压片加工。

药物组合物将包括至少一种以游离酸或游离碱形式或以药学上可接受的盐形式的本文所述式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物作为活性成分。另外，本文所述方法和药物组合物包括使用晶形(也被称为多晶型)、以及具有同样活性类型的这些化合物的活性代谢物。在某些情形下，化合物可以作为互变异构体存在。所有互变异构体都包括在本文提供的化合物范围内。另外，本文所述化合物可以以非溶剂合物以及药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂合物形式存在。还认为本文提供的化合物的溶剂合物形式为本文所公开。

在某些实施方案中，本文提供的组合物还可包括一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。合适的防腐剂包括季铵化合物，例如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和西吡氯铵。

可如下获得用于口服使用的药物制剂：通过让一种或多种固态赋形剂与一种或多种本文所述化合物(例如式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物)混合，任选地碾磨得到的混合物，并在需要时加入合适的助剂后处理混合物小颗粒，以获得片剂、丸剂或胶囊剂。合适的赋形剂包括例如：填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠；或其他赋形剂，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚乙烯吡咯酮)或磷酸钙。若需要可加入崩解剂，例如交联的交联甲羧纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐例如藻酸钠。

用合适的包衣提供糖衣丸核。为此目的，可使用浓缩糖溶液，其可任选地含有***树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、涂剂溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料加入到片剂或糖衣丸包衣中用于区分或表征活性化合物剂量的不同组合。

可口服的药物制剂包括由明胶制备的推入式(push-fit)胶囊剂以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制备的密封软胶囊剂。推入式胶囊剂可含有与以下物质混合的活性成分：填充剂，例如乳糖；粘合剂，例如淀粉；和/或润滑剂，例如滑石粉或硬脂酸镁；和任选的稳定剂。在软胶囊剂中，活性化合物可溶解于或悬浮于合适的液体中，所述液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，可加入稳定剂。

在某些实施方案中，本文所公开的固体剂型可呈以下形式：片剂(包括混悬片(suspension tablet)、速熔片剂、咀嚼片(bite-disintegrationtablet)、速崩片、泡腾片或囊片)、丸剂、散剂(包括无菌包装的散剂、可分配散剂(dispensable powder)或泡腾散剂)、胶囊剂(包括软胶囊或硬胶囊剂，例如由源自动物的明胶或源自植物的HPMC制备的胶囊剂，或“洒胶囊剂(sprinkle capsule)”)、固态分散剂、固态溶液剂、可生物蚀解的剂型、控释制剂、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、小丸剂、颗粒剂或气雾剂。在其他实施方案中，药物制剂呈散剂形式。在又一实施方案中，药物制剂呈片剂形式，包括但不限于速溶片剂。另外，本文所述化合物的药物制剂可作为单个胶囊或在多胶囊剂型中给予。在某些实施方案中，药物制剂以2个或3个或4个胶囊或药片给予。

在某些实施方案中，通过将本文所述式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物颗粒与一种或多种药物赋形剂混合以形成散装混合组合物来制备固体剂型(例如片剂、泡腾片和胶囊剂)。当提及这些散装混合组合物均一时，意即本文所述式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物均匀地分散在整个组合物中，因而所述组合物可易于再分为相等的有效单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。个体单位剂量也可包括薄膜衣，其在口服后或与稀释剂接触后崩解。这些制剂可通过常规制药技术制备。

本文所述药物固体剂型可包括本文所述式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物和一种或多种药药学上可接受的添加剂，例如可配伍载体、粘合剂、填充剂、悬浮剂、矫味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、湿润剂、防沫剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合。仍是在其他方面，用标准包衣程序，例如Remington′sPharmaceutical Sciences，第20版(2000)中所述程序，提供包裹在本文所述化合物四周的薄膜包衣。在一个实施方案中，本文所述化合物的有些或所有颗粒都被包衣。在另一实施方案中，本文所述化合物的有些或所有颗粒都被微胶囊化。在再一实施方案中，不将本文所述化合物颗粒微胶囊化且不包衣。

用于本文所述固体剂型的合适的载体包括但不限于：***树胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、三磷酸钙、磷酸氢二钾、硬脂酰乳酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预糊化淀粉、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇等。

用于本文所述固体剂型的合适的填充剂包括但不限于：乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉、右旋糖、葡萄糖结合剂、右旋糖苷、淀粉、预糊化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸酯(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇等。

为了从固体剂型基质尽量有效地释放式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物，通常在制剂中使用崩解剂，尤其是当用粘合剂压紧剂型时。当所述剂型吸收潮气时崩解剂通过膨胀或毛细管作用有助于剂型基质破裂。用于本文所述固体剂型的合适的崩解剂包括但不限于：天然淀粉，例如玉米淀粉或马铃薯淀粉；预糊化淀粉，例如National 1551或

或羟乙酸淀粉钠，例如

或

纤维素，例如木材产品；甲基晶体纤维素，例如

PH101、

PH102、

PH105、

P100、

Ming

和Solka-

甲基纤维素；交联甲基纤维素或交联纤维素，例如交联羧基甲基纤维素钠(Ac-Di-

)、交联羧基甲基纤维素或交联的交联甲基纤维素；交联淀粉，例如羟乙酸淀粉钠；交联聚合物，例如交聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮；藻酸盐，例如藻酸或藻酸的盐例如藻酸钠；粘土，例如

HV(硅酸镁铝)；树胶，例如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶、果胶或西黄蓍胶；羟乙酸淀粉钠、膨润土、天然海绵、表面活性剂；树脂，例如阳离子-交换树脂；柑桔渣、十二烷基硫酸钠、与淀粉组合的十二烷基硫酸钠等等。

粘合剂赋予固体口服剂型制剂粘性：对于填充了粉的胶囊制剂，它们帮助形成可填入软和硬壳胶囊的塞段；对于片剂制剂，它们确保药片在压制后保持完整，并帮助确保在压制或填入步骤前混合物均匀。适用于本文所述固体剂型的粘合剂的物质包括但不限于：羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如

)、羟丙基甲基纤维素(例如羟丙基纤维素USP Pharmacoat-603、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯(Aqoate HS-LF和HS)、羟基乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如

)、乙基纤维素(例如

)和微晶纤维素(例如

)、微晶右旋糖、直链淀粉、硅酸镁铝、多聚糖酸、膨润土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、预糊化淀粉、西黄蓍胶、糊精、糖例如蔗糖(例如

)、葡萄糖、右旋糖、磨拉石、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如

)、乳糖、天然或合成树胶(例如***树胶、西黄蓍胶、印度树胶、isapol壳胶)、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(例如聚乙烯吡咯烷

CL、

CL、

XL-10和

K-12)、落叶松***半乳聚糖、

聚乙二醇、蜡、藻酸钠等。

一般而言，将含量为20-70％的粘合剂用于填充粉末的明胶胶囊制剂中。片剂制剂中粘合剂的使用量视是否有以下因素而变化：直接压片、湿法制粒、碾压或使用其他赋形剂(例如本身可作为适度粘合剂的填充剂)。本领域配方设计师可确定制剂中的粘合剂含量，但片剂制剂中粘合剂用量通常至多70％。

用于本文所述固体剂型的合适的润滑剂或助流剂包括但不限于：硬脂酸、氢氧化钙、滑石粉、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、碱金属和碱土金属盐(例如铝、钙、镁、锌)、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇(例如Carbowax^TM、PEG 4000、PEG5000、PEG 6000)、丙二醇、油酸钠、二十二烷酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、十二烷基硫酸镁或十二烷基硫酸钠等。

用于本文所述固体剂型的合适的稀释剂包括但不限于：糖(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多聚糖(包括葡萄糖结合剂和麦芽糊精)、多元醇(包括甘露醇、木糖醇和山梨醇)、环糊精等。

用于本文所述固体剂型的合适的湿润剂包括例如：油酸、单硬脂酸甘油酯、单油酸脱水山梨糖醇酯、单月桂酸脱水山梨糖醇酯、油酸三乙醇胺、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如Polyquat

)、油酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、醋精、维生素E TPGS等。

用于本文所述固体剂型的合适的表面活性剂包括例如：十二烷基硫酸钠、单油酸脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆(polaxomer)、胆盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷共聚物例如

(BASF)等。

用于本文所述固体剂型的合适的悬浮剂包括但不限于：聚乙烯吡咯烷酮(例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30)、聚乙二醇(例如可具有约300-约6000或约3350-约4000或约5400-约7000分子量的聚乙二醇)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、羟乙基纤维素、藻酸钠、树胶(例如西黄蓍胶和***树胶、瓜尔胶)、黄原胶(包括黄原胶树胶)、糖、纤维素(例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素)、聚山梨醇酯-80、藻酸钠、聚乙氧基脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙烯吡咯烷酮等。

用于本文所述固体剂型的合适的抗氧化剂包括例如丁羟甲苯(BHT)、抗坏血酸钠和生育酚。

应该了解，在本文所述固体剂型中使用的添加剂之间有相当多的重叠。因此，上列添加剂应该应该理解为仅为示例性，而不是限制可包括在本文所述药物组合物固体剂型中的添加剂的类型。所述添加剂的量可由本领域技术人员根据所需的特定性质容易地确定。

在其他实施方案中，药物制剂的一层或多层可被增塑。说明一下，增塑剂通常为高沸点固体或液体。可加入包衣组合物重量的约0.01％-约50％(w/w)的合适的增塑剂。增塑剂包括但不限于：邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、油脂剂、硬脂酸酯和蓖麻油。

压制片为通过压制上述散装混合制剂制备的固体剂型。在各种实施方案中，设计为在嘴里溶解的压制片将包括一种或多种矫味剂。在其他实施方案中，压制片将包括包围在最终压制片周围的薄膜。在某些实施方案中，薄膜包衣可提供从制剂延迟释放本文所述式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物。在其他实施方案中，薄膜衣有助于患者的顺应性(例如

包衣或糖包衣)。薄膜包衣包括通常介于片剂重量的约1％-约3％的

在其他实施方案中，压制片包括一种或多种赋形剂。

可例如通过将上述化合物制剂的散装混合物放置到胶囊内来制备胶囊。在某些实施方案中，将制剂(非水性混悬液和溶液)置于软明胶胶囊中。在其他实施方案中，将制剂置于标准明胶胶囊剂或非明胶胶囊(例如包含HPMC的胶囊)中。在其他实施方案中，将制剂置于洒胶囊中，其中可吞进整个所述胶囊，或可将胶囊打开将其中的内容物洒在将要食用的食物上。在某些实施方案中，可将治疗剂量分为多个(例如两个、三个或四个)胶囊中。在某些实施方案中，全部制剂剂量以一个胶囊形式递送。

在各种实施方案中，可将本文所述式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物颗粒和一种或多种赋形剂干混并压为团块(例如药片)，所述团块具有足以为药物组合物提供在口服后基本上在以下时间内崩解的硬度：小于约30分钟、小于约35分钟、小于约40分钟、小于约45分钟、小于约50分钟、小于约55分钟或小于约60分钟，藉此将制剂释放到胃肠道液体中。

在另一方面，剂型可包括微胶囊化的制剂。在某些实施方案中，微胶囊化材料中存在一种或多种其他相容性物质。示例性材料包括但不限于pH调节剂、浸蚀促进剂(erosion facilitator)、防沫剂、抗氧化剂、矫味剂和载体物质(例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂和稀释剂)。

用于本文所述微胶囊的物质包括与本文所述化合物相容的物质，所述物质足以将所述化合物与其他非相容赋形剂分开。与本文所述式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物相容的物质为在体内延迟释放式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物的物质。

用于延迟释放包含本文所述化合物的制剂的示例性微胶囊化物质包括但不限于：羟基丙基纤维素醚(HPC)，例如或NissoHPC；低取代羟基丙基纤维素醚(L-HPC)；羟丙基甲基纤维素醚(HPMC)，例如Seppifilm-LC、

Metolose SR、

-E、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824和Benecel MP843；甲基纤维素聚合物，例如

-A；羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)和

乙基纤维素(EC)及其混合物，例如E461、

-EC、

聚乙烯醇(PVA)，例如Opadry AMB；羟乙基纤维素，例如

羧甲基纤维素及羧基基纤维素的盐(CMC)，例如

-CMC；聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物，例如Kollicoat

甘油单酯(Myverol)、甘油三酯(KLX)；聚乙二醇；改性食用淀粉；丙烯酸类聚合物及丙烯酸类聚合物与纤维素醚的混合物，例如

EPO、

L30D-55、FS 30D、

L100-55、L100、

S100、

RD100、

E100、

L12.5、

S12.5、

NE30D和

NE 40D；纤维素邻苯二甲酸酯乙酸酯；sepifilm，例如HPMC和硬脂酸的混合物；环糊精；及这些物质的混合物。

仍是在其他实施方案中，将增塑剂结合到到微胶囊化材料中，所述增塑剂例如：聚乙二醇，例如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG1450、PEG 3350和PEG 800；硬脂酸；丙二醇；油酸和醋精。在其他实施方案中，用于延迟释放药物组合物的微胶囊化材料来自美国药典或美国国家药品集(NF)。仍是在其他实施方案中，微胶囊化材料为Klucel。在又一实施方案中，微胶囊化材料为甲基纤维素。

微胶囊化的本文所述式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物可通过本领域普通技术人员所知方法来调配。所述已知方法包括：例如喷雾干燥处理、旋转盘(spinning disk)-溶剂处理、热融化处理、雾化喷淋冷却方法、流化床、静电沉积、离心挤出、旋转悬浮分离、在液-气或固-气界面聚合、压力挤出或喷雾溶剂提取浴。除这些外，还可使用若干化学技术，例如：复合物凝聚、溶剂蒸发、聚合物-聚合物不相容、液体介质中界面聚合、原位聚合、在液干燥和在液体介质中解溶剂化。此外，还可使用其他方法，例如碾压、挤出/滚圆、凝聚或纳米粒包衣。

仍是在其他实施方案中，根据本发明还可制备泡腾散剂。将起泡的盐用于将药物分散在水中用于口服。起泡的盐为含有处于干混合物中的药物的小颗粒或粗粉，其通常由碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸组成。当将所述盐加入到水中时，酸和碱反应释放二氧化碳气体，藉此引起“泡腾”。起泡的盐的实例包括例如以下成分：碳酸氢钠或碳酸氢钠和碳酸钠混合物、柠檬酸和/或酒石酸。可导致释放二氧化碳的任何酸-碱组合都可用于代替碳酸氢钠和柠檬酸和酒石酸组合，只要所述成分适于药用并产生约6.0或更高的pH就行。

在其他实施方案中，包括本文所述化合物的本文所述制剂为固态分散剂。产生所述固态分散剂的方法为本领域已知，包括但不限于例如：美国专利第4,343,789号、第5,340,591号、第5,456,923号、第5,700,485号、第5,723,269号和美国专利公开第2004/0013734号。在又一实施方案中，本文所述制剂为固体溶液。固体溶液结合物质连同活性剂和其他赋形剂，以便加热该混合物导致溶解所述药物，然后将得到的组合物冷却以提供固体混合物，可将该固体混合物另外调配或直接加到胶囊中或压为药片。产生固体溶液的方法为本领域所知，包括但不限于例如美国专利第4,151,273号、第5,281,420号和第6,083,518号。

可进一步调配包括包含本文所述式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物的本文所述制剂在内的药物固体口服剂型，以提供式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物的控制释放。控制释放指按照所需特性曲线经长时间从包含本文所述式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物的剂型释放所述化合物。控制释放曲线包括例如：持续释放、延长释放、脉冲释放和延迟释放。与即时释放组合物相反，控制释放组合物使得可按照预定曲线经长时间将药物递送给受试者。所述释放速率可在长时间提供治疗有效量的药物水平并藉此提供更长时间的药理反应，同时与常规快速释放剂型比较使副作用最小化。所述较长时间的反应提供用相应的短效即时释放制剂不能达到的很多固有益处。

在某些实施方案中，可将本文所述固体剂型调配为肠溶衣延迟释放口服剂型，即本文所述药物组合物的口服剂型使用肠溶衣以影响在胃肠道的小肠中释放。肠溶衣剂型可为压制片或模制片或挤压片/模制片(包衣或不包衣)，其含有本身被包衣或不包衣的活性成分和/或其他组合物组分的小颗粒、粉末、团粒、珠粒或颗粒。肠溶衣口服剂型也可为胶囊(包衣或不包衣)，其含有本身被包衣或不包衣的固体载体或组合物的团粒、珠粒或小颗粒。

本文所用术语″延迟释放″指递送以使可在某些通常可预测的肠道位点完成释放，所述位点比如果没有延迟释放改变所完成的释放位点更远。在某些实施方案中，用于延迟释放的方法为包衣。任何包衣应该用到足够的厚度，以使完整包衣不溶解在pH低于约5但溶解在pH约5及以上的胃肠道液体中。包衣可由以下物质制备：

丙烯酸类聚合物。丙烯酸类聚合物的性能(主要是其在生物学流液中的溶解性)可基于取代程度和类型而变化。合适的丙烯酸类聚合物实例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS和NE(Rohm Pharma)可溶解于有机溶剂、水性分散液或干粉中使用。Eudragit系列RL、NE和RS在胃肠道中不溶但可渗透，并主要用于靶向结肠定位。Eudragit系列E溶解于胃中。Eudragit系列L、L-30D和S不溶于胃中而溶于肠中；

纤维素衍生物。合适的纤维素衍生物实例为：乙基纤维素；纤维素与邻苯二甲酸酐的偏乙酸酯反应混合物。其性能可基于取代程度和类型而变化。邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)溶解于pH＞6。Aquateric(FMC)为基于水性的***，为颗粒＜1μm的喷雾干燥的CAP假胶乳(psuedolatex)。Aquateric中的其他组分可包括Pluronics、Tweens和乙酰单甘油酯。其他合适的纤维素衍生物包括：乙酸纤维素偏苯三酸酯(Eastman)；甲基纤维素(Pharmacoat，Methocel)；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)；羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCS)；和羟丙甲纤维素乙酸酯琥珀酸酯(例如AQOAT(Shin Etsu))。其性能可基于取代程度和类型而变化。例如，HPMCP(例如HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F级别)是合适的。其性能可基于取代程度和类型而变化。例如，合适的羟丙甲纤维素乙酸酯琥珀酸酯级别包括但不限于：AS-LG(LF)，其溶解于pH5；AS-MG(MF)，其溶解于pH5.5；和AS-HG(HF)，其溶解于较高pH。这些聚合物提供为小颗粒或细粉用于水性分散液；

聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯(PVAP)。PVAP溶解于pH＞5，其对于水汽和胃液更不能渗透。

在某些实施方案中，包衣可含有并通常确实含有增塑剂和可能的其他包衣赋形剂，例如着色剂、滑石粉和/或硬脂酸镁，它们在本领域众所周知。合适的增塑剂包括柠檬酸三乙酯(Citroflex 2)、醋精(三乙酸甘油酯)、乙酰柠檬酸三乙酯(Citroflec A2)、Carbowax 400(聚乙二醇400)、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化单甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和邻苯二甲酸二丁酯。具体而言，阴离子羧酸类丙烯酸类聚合物通常含有10-25％重量的增塑剂，尤其是邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和醋精。可采用常规包衣技术例如喷雾或锅包衣(pan coating)来进行包衣。包衣厚度应该足以确保口服剂型保持完整直到达到肠道中递送所需的局部位点。

除了增塑剂外还可加入着色剂、防粘剂、表面活性剂、防沫剂、润滑剂(例如烧焦蜡或PEG)到包衣中，以使包衣材料溶解或分散，来改进包衣性能和包衣产品。

在其他实施方案中，用脉冲剂型递送包括本文所述式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物的本文所述制剂。脉冲剂型能够在控制滞后时间或特定位点于预定时间提供一次或多次即时脉冲式释放。脉冲剂型可用本领域已知的多种脉冲制剂给予。例如，所述制剂包括但不限于以下文献中所述的制剂：美国专利第5,011,692号、第5,017,381号、第5,229,135号、第5,840,329号、第4,871,549号、第5,260,068号、第5,260,069号、第5,508,040号、第5,567,441号和第5,837,284号。

很多其他控制释放***类型适用于本文所述制剂。所述递送***实例包括例如：基于聚合物的***，例如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酐和聚己酸内酯；多孔基质，其为基于非聚合物的脂类***，包括固醇类，例如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸或中性脂肪，例如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯；水凝胶释放***；硅橡胶***；基于肽的***；蜡包衣，可生物蚀解的剂型，用常规粘合剂的压制片等。参见例如Liberman等，Pharmaceutical Dosage Forms，第2版，第1卷，第209-214页(1990)；Singh等，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2版，第751-753页(2002)；美国专利第4,327,725号、第4,624,848号、第4,968,509号、第5,461,140号、第5,456,923号、第5,516,527号、第5,622,721号、第5,686,105号、第5,700,410号、第5,977,175号、第6,465,014号和第6,932,983号。

在某些实施方案中，提供包括本文所述化合物(例如式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物)的颗粒和至少一种分散剂或悬浮剂的药物制剂用于口服给予受试者。所述制剂可为用于混悬液的粉末和/或小颗粒，当其与水混合时，获得基本上均一的混悬液。

用于口服给药的液体制剂剂型可为水性混悬剂，其选自包括但不限于以下的剂型：药学上可接受的水性口服分散剂、乳剂、溶液剂、酏剂、凝胶剂和糖浆剂。参见例如Singh等，Encyclopedia ofPharmaceutical Technology，第2版，第754-757页(2002)。

本文所述水性混悬剂和分散剂可保持均一状态至少4小时，其如The USP Pharmacists′Pharmacopeia(2005版，第905章)中所定义。均一性应该由与关于测定整个组合物均一性一致的抽样法来测定。在一个实施方案中，水性混悬剂可通过持续不到1分钟的物理搅动来重新悬浮为均一的混悬剂。在另一实施方案中，水性混悬剂可通过持续不到45秒的物理搅动来重新悬浮为均一的混悬剂。在又一实施方案中，水性混悬剂可通过持续不到30秒的物理搅动来重新悬浮为均一的混悬剂。在又一实施方案中，不需搅动保持均一水性分散剂。

本文所述药物组合物可包括甜味剂，例如但不限于：***胶糖浆、安塞蜜(acesulfame K)、阿力甜(alitame)、茴芹、苹果、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、香蕉、巴伐利亚奶油、浆果、红醋栗、奶油糖果、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃精、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑桔、柑桔潘趣酒、柑桔精、棉花糖、可可粉、可乐、冷樱桃、冷柑桔、甜蜜素(cyclamate)、甜蜜素(cylamate)、右旋糖、桉树、丁香酚、果糖、果汁潘趣酒、姜、甘草酸酯、甘草(欧亚甘草)糖浆、葡萄、柚子、蜂蜜、益寿糖(isomalt)、柠檬、酸橙、柠檬精、甘草酸单铵盐

麦芽醇、甘露醇、枫、药属葵、薄荷醇、薄荷精、混合浆果、二氢查尔酮(neohesperidine)DC、纽甜(neotame)、橙子、梨、桃、薄荷、薄荷膏、

粉、悬钩子、根汁汽水、朗姆酒、糖精、黄樟油精、山梨醇、薄荷幼芽、薄荷幼芽精、草莓、草莓精、甜叶菊、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、糖精、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、安塞蜜钾、甘露醇、踝蛋白(talin)、三氯蔗糖、山梨醇、瑞士奶油、塔格糖、柑橘、祝马丁(thaumatin)、百果糖(tutti fruitti)、香草、胡桃、西瓜、野樱桃、鹿蹄草、木糖醇或这些矫味剂成分的任何组合(例如茴芹-薄荷醇、樱桃-茴芹、肉桂-橙子、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉树、橙雪糕、香草-薄荷)及其混合物。

在某些实施方案中，本文所述药物制剂可为自我乳化的药物递送***(SEDDS)。乳剂为一种不混溶相在另一种中通常为小滴形式的分散剂。乳剂通常通过剧烈机械分散来制备。SEDDS与乳剂或微乳剂完全不同，当将其加入到过量水中而无任何外部机械分散或搅动时自动形成乳剂。SEDDS的优点是仅需要轻缓的混合来将小滴分散在整个溶液中。另外，可在给药前加入水或水相，这可确保不稳定的或疏水的活性成分稳定。因此，SEDDS提供有效的递送***用于口服和胃肠外递送疏水活性成分。SEDDS可提供疏水活性成分生物利用度的改进。产生自-乳化剂型的方法为本领域所知，包括但不限于例如美国专利第5,858,401号、第6,667,048号和第6,960,563号。

应该了解，在用于本文所述的水性分散剂或混悬剂的上述添加剂之间有重叠，因为所述添加剂通常由领域的不同从业者进行不同分类，或通常使用其若干不同功能中的任一种。因此，应理解上述添加剂仅为示例性的，不能限制可包括在本文所述制剂中的添加剂的类型。所述添加剂的量可由本领域技术人员根据所需特定性质容易地确定。

经鼻制剂为本领域所知，并阐述于例如美国专利第4,476,116号、第5,116,817号和第6,391,452号中。按照这些和本领域熟知的其他技术制备的包括本文所述化合物的制剂，可制备为在盐水中的溶液剂，其采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、氟碳和/或本领域已知的其他助溶剂或分散剂。参见例如Ansel，H.C.等，Pharmaceutical Dosage Formsand Drug Delivery Systems，第6版(1995)。优选用合适的无毒药学上可接受的成分制备这些组合物和制剂。这些成分为鼻剂型制剂的技术人员所知，其中某些可在以下文献中找到：REMINGTON：THESCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY，第21版，2005，这是本领域的标准参考文献。合适的载体选择高度依赖所需鼻剂型(例如溶液剂、混悬剂、软膏剂或凝胶剂)的确切性质。鼻剂型除活性成分外还通常含有大量水。也可存在少量其他成分，例如pH调节剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、表面活性剂、胶凝剂或缓冲剂和其他稳定剂和助溶剂。优选鼻剂型应该与鼻分泌物等渗。

为了通过吸入给药，本文所述化合物可呈气雾剂、薄雾或粉剂形式。本文所述药物组合物可方便地以气雾喷雾方式从加压包或喷雾器中递送，且使用合适的抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气雾剂情况下，可通过提供阀门来递送计量量来确定剂量单位。例如举例而言，可调配在吸入器或吹入器中使用的胶囊和药筒，其含有本文所述化合物和合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。

可用多种本领域已知的制剂来给予包括本文所述化合物的口腔含化制剂。例如，所述制剂包括但不限于美国专利第4,229,447号、第4,596,795号、第4,755,386号和第5,739,136号。另外，本文所述口腔含服制剂可进一步包括生物蚀解(可水解)聚合物载体，所述聚合物载体也可起将所述剂型粘附到颊黏膜的作用。将口腔含服剂型制备为经预定时间逐渐蚀解，其中基本上始终提供所述化合物。如本领域技术人员所了解，含服药物递送避免了口服药物遇到的不便之处，例如吸收缓慢、通过胃肠道中存在的流液降解活性剂和/或在肝脏中首过失活。关于生物蚀解(可水解)聚合物载体，应该理解其实可使用任何所述载体，只要满足以下条件即可：不危及所需药物释放曲线；并且所述载体与本文所述式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物及可存在于含化剂量单位中的任何其他组分相容。通常聚合物载体包含粘附到颊黏膜的湿表面的亲水(水溶性和水膨胀性)聚合物。用于本文的聚合物载体实例包括丙烯酸类聚合物和共聚物，例如称为″卡波姆类″(其可从B.F.Goodrich获得，是一种所述聚合物)的共聚物。还可掺入本文所述口腔含服制剂的其他组分，所述其他组分包括但不限于崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、着色剂、防腐剂等。对于含服或舌下给药，组合物可呈以常规方式制备的片剂、锭剂或凝胶剂形式。

本文所述透皮制剂可用本领域业已阐述的多种装置给予。例如所述装置包括但不限于以下美国专利所阐述的装置：第3,598,122号、第3,598,123号、第3,710,795号、第3,731,683号、第3,742,951号、第3,814,097号、第3,921,636号、第3,972,995号、第3,993,072号、第3,993,073号、第3,996,934号、第4,031,894号、第4,060,084号、第4,069,307号、第4,077,407号、第4,201,211号、第4,230,105号、第4,292,299号、第4,292,303号、第5,336,168号、第5,665,378号、第5,837,280号、第5,869,090号、第6,923,983号、第6,929,801号和第6,946,144号。

本文所述透皮剂型可掺有某些本领域常规药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，本文所述透皮制剂包括至少3种组分：(1)式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物的制剂；(2)渗透促进剂；和(3)水性助剂。另外，透皮制剂可包括另外的组分，所述另外的组分例如但不限于胶凝剂、霜剂和软膏剂基质等。在某些实施方案中，透皮制剂可进一步包括织造或非织造的衬底材料，以提高吸收并防止从皮肤脱掉透皮制剂。在其他实施方案中，本文所述透皮制剂可保持饱和或超饱和状态以促进扩散到皮肤中。

适于透皮给予本文所述化合物的制剂可采用透皮递送装置和透皮递送贴剂，并可为亲脂性乳剂或缓冲的水性溶液剂，其溶解和/或分散在聚合物或黏合剂中。可构建所述贴剂用于连续、脉冲或按需递送药物。此外，可借助离子导入贴剂等实现本文所述化合物的透皮递送。另外，透皮贴剂可提供控制递送本文所述式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物。可通过用控制速率膜或通过将所述化合物截留于聚合物基质或凝胶中来减慢吸收速率。相反地，吸收促进剂可用于提高吸收。吸收促进剂或载体可包括可吸收的药学上可接受的溶剂以帮助通过皮肤。例如，透皮装置可为绷带形式，所述绷带包含衬底成员、含有任选与载体在一起的化合物储池、任选的控制速率的屏障，以便长时间以受控制的及预定的速率将化合物递送到宿主皮肤，所述绷带还包括将装置固定于皮肤的手段。

适于肌肉内、皮下或静脉内注射的制剂可包括生理学上可接受的无菌水性或非水性溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂和用于再构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒实例包括：水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫佛(cremophor)等)、其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)。可例如通过使用包衣例如卵磷脂、通过在分散剂情况下维持所需粒径并通过使用表面活性剂，来保持适当的流度。适于皮下注射的制剂还可含有添加剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保防止微生物生长。还可以包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。可通过使用延迟吸收的作用剂(例如单硬脂酸铝和明胶)带来可注射药物形式的延长吸收。

为了静脉内注射，可将本文所述化合物调配在水性溶液中，优选生理学上相容的缓冲液，例如Hank溶液、Ringer溶液或生理盐水缓冲液。为了透过黏膜给药，可将适于渗透屏障的渗透剂用于制剂中。所述渗透剂通常为本领域已知。对于其他胃肠外注射，合适的制剂可包括水性或非水性溶液剂，优选与生理学上相容的缓冲液或赋形剂一起。所述赋形剂通常为本领域已知。

胃肠外注射可涉及推注或连续灌注。注射用制剂可呈单位剂型例如安瓿或多剂量容器，且附加防腐剂。本文所述药物组合物可作为在油性或水性溶媒中的无菌混悬剂、溶液剂或乳剂呈适于胃肠外注射的形式，其可含有配方剂，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。胃肠外给予的药物制剂包括水溶性形式活性化合物的水性溶液剂。另外，活性化合物的混悬剂可制备为合适的油性注射混悬剂。合适的亲脂性溶剂或溶媒包括脂肪油(例如芝麻油)或合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。水性注射混悬剂可含有提高混悬剂的粘度的物质，例如羧基甲基纤维素钠、山梨醇或右旋糖苷。任选地，混悬剂还可含有合适的稳定剂或增加化合物溶解性以使可制备高度浓缩的溶液的作用剂。或者，活性成分可呈粉末形式用于在使用前与合适的溶媒(例如无菌无热原水)构成。

在某些实施方案中，可采用用于药物化合物的递送***，例如脂质体和乳剂。在某些实施方案中，本文提供的组合物还可包括选自以下的黏膜粘着剂聚合物：例如羧基甲基纤维素、卡波姆(carbomer)(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸钠和右旋糖苷。

在某些实施方案中，可局部给予本文所述化合物，并可将其调配为多种可局部给予的组合物，例如溶液剂、混悬剂、洗剂、凝胶剂、糊剂、药棒、护肤膏、霜剂或软膏剂。所述药物化合物可含有增溶剂、稳定剂、张力提高剂、缓冲剂和防腐剂。

也可将本文所述化合物调配在直肠组合物中，例如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡腾剂、直肠气雾剂、栓剂、胶凝栓剂或保留灌肠剂，它们含有常规栓剂基质，例如可可油或其他甘油酯以及合成聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等)。在组合物的栓剂形式中，首先融化低熔点蜡，所述低熔点蜡例如但不限于脂肪酸甘油酯任选地与可可油组合的混合物。

通常以有效用于改善或预防疾病或病况的症状的发展的量(即治疗有效量)给予药物例如式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物。因此，治疗有效量可为能至少部分防止或逆转疾病或病况的量。获得有效量所需的剂量可视所述药物、制剂、疾病或病况和药物待给予的个体而变化。

有效量的确定还可涉及体外测定，其中将不同的药物剂量给予培养中的细胞，测定有效改进某些或所有症状的作用剂浓度，以便计算体内所需的浓度。有效量也可基于体内动物研究。

可在出现疾病或病况症状之前、同时及随后给予作用剂。在某些实施方案中，将作用剂给予具有疾病或病况家族史的受试者，或具有可表明倾向于疾病或病况的表型的受试者，或具有倾向于疾病或病况的基因型的受试者。

所用的特定递送***可视多种因素而定，所述因素包括例如指定目标和给药途径(例如局部或全身)。递送目标可为引起或促成疾病或病况的特定细胞，所述细胞包括例如：改变细胞内钙或钙失调或稳态失衡的细胞；和没有改变细胞内钙的细胞，但所述细胞可具有可至少部分通过改变细胞的细胞内钙补充、抵消、逆转或减缓或消除的某些改变、缺点或缺陷。特定细胞包括例如：免疫细胞(例如淋巴细胞、T细胞、B细胞、白血液细胞)、成纤维细胞(或源自成纤维细胞的细胞)、表皮细胞、真皮细胞或皮肤细胞(例如角化细胞)、血液细胞、肾脏或肾细胞(例如肾小球系膜细胞)、肌肉细胞(例如平滑肌细胞，例如气道(气管或支气管)平滑肌细胞)和外分泌或分泌腺(例如唾液腺，包括腮腺腺泡和下颌下腺)细胞。例如，靶标细胞可为如下细胞：促进气喘病或疾病的肺或气道常驻细胞或侵润细胞；促进神经疾病或病况、神经退化疾病或病况或脱髓鞘疾病或病况的神经***的常驻细胞或侵润细胞；参与肾脏移植排斥的常驻细胞或侵润细胞；当激活时导致移植物抗宿主病的移植细胞；参与肾脏移植排斥的常驻细胞或侵润细胞；活化后促进炎症例如关节炎的常驻细胞或侵润细胞：涉及神经病和肾小球肾炎的肾脏或肾***的常驻细胞或侵润细胞(例如肾小球系膜细胞)；和参与自身免疫病(例如干燥综合征)的外分泌腺(例如唾液腺和泪腺)的常驻细胞或侵润细胞。通过本领域技术人员已知的方法给予药物可指向一种或多种细胞类型或细胞类型子集。例如，作用剂可与抗体偶联、与细胞表面受体或毒素配对；或可被包含在使其选择性内化到细胞中的颗粒中，所述颗粒例如脂质体或病毒(其中病毒受体特异性结合某些细胞类型)或缺乏病毒核酸的病毒粒子；或可将作用剂局部给予。

给药和治疗方案方法实例

可将本文所述化合物用于制备药物，所述药物用于调节细胞内钙，或用于治疗将至少部分从调节细胞内钙获益的疾病或病症。另外，用于在需要治疗的受试者中治疗本文所述任何疾病或病症的方法涉及给予所述受试者治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物含有至少一种本文所述化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂合物。

可给予含有一种或多种本文所述化合物的组合物用于预防性和/或治疗性治疗。在治疗应用中，将组合物以足以治愈或至少部分阻止所述疾病或病症的症状的量给予已经患有疾病或病症的患者。对于该应用的有效量将视疾病或病症的严重程度和进程、先前治疗、患者的健康状况、体重和对药物的反应及治疗医生的判断而定。

在预防性应用中，将含有本文所述化合物的组合物给予对特定疾病、病况或病症易感或处于其风险之中的患者。所述量定义为″预防性有效量或剂量″。在这种应用中，精确的量也视患者的健康状况、体重等而定。当在患者中使用时，对于该应用的有效量将视病况或病症的严重程度和进程、先前治疗、患者的健康状况、体重和对药物的反应及治疗医生的判断而定。

在其中所述患者的病症没有改进的情况下，当医生确定给予所述化合物时，可长期给予，也就是说，为了改善或控制或限制患者疾病或病症的症状，可以长期(包括在患者生命的整个期间)给予。

在其中所述患者的状况的确得到改进的情况下，当医生确定给予所述化合物时，可连续给药；或者，给予的药物剂量可以暂时减少或暂时中止某些时间(即“药物假期”)。药物假期长度可2天到1年不等，仅为了举例包括：2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。在药物假期期间剂量降低可从约10％到约100％，仅为了举例包括：约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。

一旦出现患者的病症得到改进，若需要，给予维持剂量。随后，给药剂量或给药频率或二者都可随症状变化降低到保持改进疾病、病况或病症的水平。然而，一旦任何症状复发，患者可能需要长期的间歇治疗。

对应于所述量的给定作用剂的量将视以下因素而变化：例如特定化合物、疾病或病症及其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的一致性(例如体重)，但也可根据病例的特定境况以本领域已知的方式确定，所述特定境况包括例如待给予的具体作用剂、给药途径、待治疗的病症和待治疗的受试者或宿主。然而，一般而言，对于成年人治疗采用的剂量通常应为每天约0.02-约5000mg，在某些实施方案中，每天约1-约1500mg。所需剂量可方便地如下提供：以单剂量，或作为分开剂量同时(或经较短时间)给予或以合适的间隔(例如每天2次、3次、4次或更多次亚剂量)给予。

本文所述药物组合物可以呈适于单次给予精确剂量的剂型。在单位剂型中，制剂被分为含有一种或多种化合物的合适量的单位剂量。单位剂量可呈含有分散制剂量的包装形式。非限制性实例是包装片剂或胶囊剂和在小瓶或安瓿中的粉剂。水性混悬组合物可包装在单剂量一次性容器中。或者，可使用多剂量的可打开再盖紧的容器，在这种情况下组合物中通常包括防腐剂。仅为了举例，用于胃肠外注射的制剂可以以加入防腐剂的单位剂型(包括但不限于安瓿)或以多剂量容器提供。

本文所述适于本文所述化合物的每日剂量为约0.01mg/kg-约20mg/kg。在一个实施方案中，日剂量为约0.1mg/kg-约10mg/kg。在大的哺乳动物(包括但不限于人)中标明的日剂量介于约0.5mg-约1000mg之间，其方便地以单剂量或以分开剂量给予或以延长释放形式给予，分开剂量包括但不限于至多每天4次。用于口服的合适的单位剂型包括约1-约500mg活性成分。在一个实施方案中，单位剂量为约1mg、约5mg、约10mg、约20mg、约50mg、约100mg、约200mg、约250mg、约400mg或约500mg。前述范围仅为建议性的，因为关于个体治疗方案的变量的数目很多，也有可能相当偏离这些推荐数值。所述剂量可视多种变量改变，所述变量不限定于所用化合物活性、待治疗的疾病或病症、给药方式、个体受试者的要求、待治疗的疾病或病症的严重程度和医生的判断。

可通过标准制药过程在细胞培养物或实验动物中测定所述治疗方案的毒性和治疗效力，包括但不限于测定LD₅₀(群体的50％致死的剂量)和ED₅₀(群体的50％治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比率为治疗指数，可表示为LD₅₀和ED₅₀之间的比率。优选表现高治疗指数的化合物。从细胞培养测定和动物研究中获得的数据可用于调配用于人的剂量范围。优选所述化合物剂量在包括具有最小毒性的ED₅₀的循环浓度范围内。剂量可视所用剂型及所采用的给药途径在该范围内变化。

联合治疗

式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物及其组合物还可用于与因其治疗价值选择用于待治疗的病症的其他众所周知的治疗药物联合。一般而言，在采用联合治疗的实施方案中的本文所述组合物和其他药物不必在同一药物组合物中给予，并可能因不同的物理和化学特性而不得不通过不同途径给予。确定给药途径和尽可能在同一药物组合物中给药的可取性完全在临床医生的知识范围内。初次给药可按本领域已知的确定方案进行，然后基于所观察的作用，可由熟练的临床医生修改剂量、给药方式和给药时间。

在某些情况下，让至少一种本文所述式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物与另一种治疗药物联合给予可能是合适的。仅为了举例，如果接受本文化合物(例如式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物)之一的患者经历的一种副作用为恶心，那么与初次治疗药物一起联合给予抗恶心的药物可能是合适的。或者，仅为了举例，本文所述化合物之一的治疗效果可能可以通过给予辅助药物而提高(即辅助药物本身可能具有很小的治疗益处，但与另一治疗药物联合时，对患者的总治疗益处增加了)。或者，仅为了举例，患者经历的益处可通过让本文所述化合物之一与也具有治疗益处的另一种治疗药物(也包括在治疗方案中)联合给予来提高。在任何情况下，不管待治疗的疾病、病况或病症怎样，患者经历的总益处可为两种治疗药物的简单相加，或患者可经历协同益处。

所用化合物的具体选择应视主治医生的诊断及其对患者病症的判断和合适的治疗方案而定。可并行给予(例如同时、基本上同时或在同一治疗方案中)或序贯给予化合物，其视疾病、病况或病症的种类、患者的病症和所用化合物的实际选择而定。确定治疗方案期间的给药次序和每一种治疗药物的给药重复次数，完全在熟练的临床医生的知识范围内，由其在评估待治疗的疾病和患者的病症后确定。

当药物用于治疗组合时，治疗有效剂量可变化。用于实验性确定药物和用于联合治疗方案中的其他作用剂的治疗有效剂量的方法阐述于文献中。例如，文献中广泛阐述了应用低剂量顺拍节律给药(metronomic dosing)(即提供更高频率但更低剂量)以使毒副作用最小化。联合治疗进一步包括周期治疗，其在不同时间开始和终止，以有助于患者的临床处理。

对于本文所述联合治疗，共同给予的化合物的剂量当然视使用的联合药物的类型、使用的具体药物、待治疗的疾病或病症等等而变化。另外，当与一种或多种生物学活性剂共同给予时，本文提供的化合物与所述一种或多种生物学活性剂同时或序贯给予。若序贯给予，则主治医生应决定给予与生物学活性剂组合的蛋白质的合适的次序。

在任何情况下，多种治疗药物(其中之一为本文所述式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物)可以以任何次序或甚至同时给予。如果是同时给予，则多种治疗药物可提供在单个同一形式中或在多种形式中(仅为了举例，作为单个药丸或作为两个分开的药丸)。治疗药物之一可以以多个剂量给予，或两种都可作为多个剂量给予。如果不是同时给予，则多次给药之间的时间可从零周以上到小于四周不等。另外，所述组合方法、组合物和制剂不限于仅使用两种药物；也涵盖使用多种治疗组合。

应该理解，治疗、预防或改善寻求减轻痛苦的病症的剂量方案可按照多种因素来改进。这些因素包括受试者罹患的病况或病症以及受试者的年龄、体重、性别、饮食及医疗条件。因此，实际采用的剂量方案可广泛地变化，因此可偏离本文提出的剂量方案。

组成本文所公开的联合治疗的药物可为联合剂型，或呈计划用于基本上同时给予的分开的剂型。也可序贯给予组成联合治疗的药物，且可通过称为两步给药的方案给予任一种治疗化合物。两步给药方案可能要求序贯给予所述活性剂或空间上间隔给予分开的活性剂。多次给药步骤之间的时间可介于几分钟到几小时，其视每一种药物的性质而定，所述药物性质例如药物的功效、溶解性、生物利用度、血浆半衰期和动力学曲线。靶标分子浓度的昼夜节奏变化也可决定最佳给药间隔。

另外，本文所述化合物还可与为患者提供相加的或协同的益处的方法联合使用。仅为了举例，预期患者在本文所述方法中发现治疗性和/或预防性益处，其中本文所公开化合物的药物组合物和/或与其他治疗药物的组合可与遗传测试联合，所述遗传测试测定个体是否为已知与某些疾病或病症有关的突变基因的携带者。

本文所述化合物和联合治疗可在所述疾病或病症出现之前、期间或之后给予，给予含有化合物的组合物时机可变化。因此，例如，化合物可作为预防药物使用，可连续给予倾向于发展病症或疾病的受试者，以便防止所述疾病或病症发生。所述化合物和组合物可在症状开始发作期间或发作后尽可能快地给予受试者。可在症状发作后头48小时内开始给予化合物，优选在症状发作后头48小时内，更优选症状发作后头6小时内，最优选症状发作后头3小时内。初次给药可经由任何实用途径，例如静脉内注射、推注、经约5分钟-约5小时灌注、药丸、胶囊、透皮贴、含服递送等或其组合。优选在检测或怀疑有疾病或病症发作后尽可能快地给予化合物，给予时间长度为治疗疾病所需时间长度，例如1天-约3个月。对于每一受试者治疗长度可变化，可用已知标准来确定长度。例如，可将化合物或含有化合物的制剂给予至少2周、优选约1个月-约5年。

SOCE抑制剂

在一个方面，可将式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物与其他已知SOCE抑制剂联合给予或使用。在一个方面，已知SOCE抑制剂为非选择性抑制剂。在一个方面，已知SOCE抑制剂为选择性抑制剂。

业已阐述多种SOCE抑制剂。已知SOCE抑制剂包括：

a)阳离子，其包括镧系元素阳离子，例如Gd³⁺、La³⁺；

b)P-450抑制剂，其包括益康唑(econazole)、咪康唑(miconazole)、克霉唑(clotrimazole)、酮康唑(ketoconazole)；

c)环氧合酶抑制剂，其包括尼氟灭酸(niflumic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、替尼达普(tenidap)；

d)脂氧化酶抑制剂，其包括去甲二氢化愈创木酸(nordihydroguaiaretic acid)、花生四烯酸(eicosatetraynoic acid)；

e)为通道阻滞剂的化合物，其包括SK&F 96365、SC38249、LU52396、L-651，582、粉防己碱(tetrandrine)、2-APB；

f)不通过对SOC通道本身起作用来抑制SOCE的化合物，其包括U73122(磷脂酶C抑制剂)、渥曼青霉素(wortmannin)(磷脂酰肌醇激酶抑制剂)。

某些这些已知SOCE抑制剂具有非特异性作用和/或促进抑制SOCE的多种作用方式，所述作用方式包括封阻SOC通道孔(通道阻滞剂)、抑制看来支持SOCE的线粒体ATP合成(Gamberucci等，J Biol.Chem.，269，23597-23602，1994；Marriott等，Am.J.Physiol.，269，C766-C774，1995)、扰乱细胞质pH(Muallem等，Am.J.Physiol.，257，G917-G924，1989)以及抑制SOC通道激活。

免疫抑制剂

在一个实施方案中，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物在免疫抑制疗法中作为单一药物给予，以降低、抑制或防止免疫***活性。免疫抑制疗法临床上用于：防止移植的器官和组织(例如骨髓、心脏、肾脏、肝脏)排斥；治疗自身免疫疾病或很可能是自身免疫起源的疾病(例如风湿性关节炎、重症肌无力、***性红斑狼疮、Crohn病和溃疡性结肠炎)；和治疗某些其他非自身免疫炎性疾病(例如长期过敏性哮喘控制)。

在某些实施方案中，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物可与其他选自以下的免疫抑制剂给予：钙调神经磷酸酶抑制剂(例如但不限于环孢菌素(cyclosporin)、他克莫司)；mTOR抑制剂(例如但不限于西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus))；抗增生药物(例如但不限于硫唑嘌呤、菌酚酸(mycophenolic acid))；皮质类固醇(例如但不限于***、醋酸可的松、***龙、甲泼尼龙、***、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、醋酸去氧皮质酮、醛固酮、氢化可的松)；抗体(例如但不限于单克隆抗IL-2Rα受体抗体(巴利昔单抗(basiliximab)、达克珠单抗(daclizumab))、多克隆抗T-细胞抗体(抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、抗淋巴细胞球蛋白(ALG)))。

其他免疫抑制剂包括但不限于：糖皮质激素(阿氯米松(alclometasone)、醛固酮、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松、倍他米松、布***(budesonide)、环索奈德(ciclesonide)、氯倍他索(clobetasol)、氯倍他松(clobetasone)、氯可托龙(clocortolone)、氯泼尼醇(cloprednol)、可的松(cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、脱氧皮质酮、地索奈德(desonide)、去羟米松(desoximetasone)、去氧皮质酮、***、双氟拉松(diflorasone)、二氟可龙(diflucortolone)、二氟泼尼酯(difluprednate)、氟氯龙(fluclorolone)、氟氢可的松(Fludrocortisone)、氟氢缩松(fludroxycortide)、二氟美松(flumetasone)、氟尼缩松(flunisolide)、氟轻松安奈德(fluocinolone acetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氟可丁(fluocortin)、氟考龙(fluocortolone)、氟米龙(fluorometholone)、氟培龙(fluperolone)、氟泼尼定(fluprednidene)、氟地松(fluticasone)、福莫可他(formocortal)、哈西缩松(halcinonide)、氯二氟美松(halometasone)、氢化可的松/皮质醇、醋酸丙酸氢可的松(hydrocortisone aceponate)、丁丙酸氢化可的松(hydrocortisone butepra(e)、丁酸氢化可的松(hydrocortisone butyrate)、氯替泼诺(loteprednol)、羟孕酮(medrysone)、甲基强的松(meprednisone)、甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙(methylprednisoloneaceponate)、糖酸莫米松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼卡酯(prednicarbate)、***、***龙、泼尼立定(prednylidene)、瑞美松龙(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、曲安西龙、乌倍他索(ulobetasol))、环磷酰胺(cyclophosphamide)、亚硝基脲(nitrosoureas)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、嘧啶类似物、蛋白质合成抑制剂、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、更生霉素(dactinomycin)、蒽环霉素(anthracycline)、丝裂霉素C(mitomycin C)、博来霉素(bleomycin)、普卡霉素(mithramycin)、Atgam^(R)、

巴利昔单抗、达克珠单抗、环孢菌素、他克莫司、西罗莫司、干扰素(IFN-β、IFN-γ)、类***、TNF结合蛋白(英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、戈利木单抗(golimumab))、菌酚酸、霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mofetil)、FTY720以及US7,060,697中列出的那些。

治疗自身免疫疾病、炎性疾病的药物

当受试者罹患自身免疫疾病、病况或病症或炎性疾病、病况或病症或处于罹患所述疾病、病况或病症的风险之中时，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物可以以任何组合与一种或多种以下治疗药物给予：免疫抑制剂(例如他克莫司、环孢菌素、雷帕霉素、甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、麦考酚酯或FTY720)、糖皮质激素(例如***、醋酸可的松、***龙、甲泼尼龙、***、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、醋酸去氧皮质酮、醛固酮)、非甾体抗炎性药物(例如水杨酸盐、芳基烷酸、2-芳基丙酸、N-芳基安茴酸、昔康类、考昔类或磺苯胺类)、Cox-2-特异性抑制剂(例如伐地考昔、艾托考昔、芦米考昔、塞来考昔或罗非考昔)、来氟米特、金硫葡萄糖、硫代苹果酸金盐、硫代硫酸金钠、柳氮磺吡啶、羟氯奎宁、米诺环素、TNF-α结合蛋白(例如英夫利昔单抗、依那西普或阿达木单抗)、阿巴西普、阿那白滞素、干扰素-β、干扰素-γ、白介素-2、抗白三烯、茶碱或抗胆碱能药。

在一个实施方案中，本文所述式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物可与NFAT-钙调神经磷酸酶路径抑制剂联合给予。在一个实施方案中，NFAT-钙调神经磷酸酶路径抑制剂包括但不限于环孢菌素A(CsA)和他克莫司(FK506)。

在一个实施方案中，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物或包括式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物的组合物和药物可与抗炎性药物组合给予患者，所述抗炎性药物包括但不限于非甾体抗炎性药物(NSAID)和皮质类固醇(糖皮质激素)。

NSAID包括但不限于：阿司匹林、水杨酸、龙胆酸、水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠、二氟尼柳、卡洛芬、非诺洛芬、非诺洛芬钙、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、nabutone、酮咯酸、酮咯酸氨基丁三醇、萘普生、奥沙普秦、双氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、甲氯灭酸盐、甲氯灭酸钠、甲灭酸、吡罗昔康、美洛昔康、COX-2特异性抑制剂(例如但不限于塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、艾托考昔、芦米考昔、CS-502、JTE-522、L-745，337和NS398)。

本文涵盖与NSAID的组合，所述NSAID为选择性COX-2抑制剂。所述化合物包括但不限于以下文献中公开的化合物：美国专利第5,474,995号；美国专利第5,861,419号；美国专利第6,001,843号；美国专利第6,020,343号；美国专利第5,409,944号；美国专利第5,436,265号；美国专利第5,536,752号；美国专利第5,550,142号；美国专利第5,604,260号；美国专利第5,698,584号；美国专利第5,710,140号；WO 94/15932；美国专利第5,344,991号；美国专利第5,134,142号；美国专利第5,380,738号；美国专利第5,393,790号；美国专利第5,466,823号；美国专利第5,633,272号；美国专利第5,932,598和第6,313,138号；它们所有的都在此引作参考。

可阐述为选择性COX-2抑制剂并因此用于本文所述方法或药物组合物的化合物，包括但不限于塞来考昔、罗非考昔、芦米考昔、艾托考昔、伐地考昔和帕瑞考昔或它们的药学上可接受的盐。

皮质类固醇类包括但不限于：倍他米松、***、阿氯米松、醛固酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布***、环索奈德、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、可的松、可的伐唑、地夫可特、脱氧皮质酮、地索奈德、去羟米松、去氧皮质酮、***、双氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯龙、氟氢可的松、氟氢缩松、二氟美松、氟尼缩松、氟轻松安奈德、醋酸氟轻松、氟可丁、氟考龙、氟米龙、氟培龙、氟泼尼定、氟地松、福莫可他、哈西缩松、氯二氟美松、氢化可的松/皮质醇、醋酸丙酸氢可的松、丁丙酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、氯替泼诺、羟孕酮、甲基强的松、甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、糖酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、***/***龙、瑞美松龙、替可的松、曲安西龙和乌倍他索。

用作抗炎药物的其他作用剂包括美国专利公开号2005/0227929所公开的那些作用剂，其在此引作参考。

某些市购抗炎性药物包括但不限于：

(双氯芬酸和米索前列醇)、

(5-氨基水杨酸)、

(5-氨基水杨酸)、

(安替比林(antipyrine)和苯坐卡因(benzocaine))、(柳氮磺吡啶)、

(奥沙普秦)、

(依托度酸)、

(甲灭酸)、

(甲泼尼龙)、

(阿司匹林)、

(阿司匹林)、

(吲哚美辛)、

(罗非考昔)、

(塞来考昔)、

(伐地考昔)、(艾托考昔)、

(芦米考昔)、

(布洛芬)、

(双氯芬酸)、

(酮洛芬)、

(美洛昔康)、

(萘丁美酮(nabumetone))、

(萘普生)、

(吡罗昔康)。

在一个实施方案中，式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物可与白介素三烯受体拮抗剂组合给予，所述白介素三烯受体拮抗剂包括但不限于BAY u9773(参见EP 00791576；1997年8月27日出版)、DUO-LT(Tsuji等，Org.Biomol.Chem.，1、3139-3141，2003)、扎鲁司特(zafirlukast)

孟鲁司特(montelukast)

普仑司特(prankulast)

及其衍生物或类似物。

药盒/制品

本文还阐述了用于本文所述治疗应用的药盒和制品。所述药盒可包括载体、包装或划分为多室以接纳一个或多个例如小瓶、管等容器的容器，每一个容器包括一个用于本文所述方法的单独元件。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器和试管。容器可由多种物质例如玻璃或塑料制成。

本文提供的制品含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料包括例如美国专利第5,323,907号、第5,052,558号和第5,033,252号中所述的材料。药物包装材料实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶和适用于所选制剂和计划给药方式及治疗的任何包装材料。本文提供的化合物和组合物的一系列制剂可用于多种治疗，可治疗从抑制CRAC通道活性获益的任何疾病、病况或病症。

例如，容器可包括一种或多种本文所述化合物，所述化合物任选地处于组合物中或与其他作用剂组合，其如本文所公开。容器任选地具有无菌通道(例如，容器可为静脉溶液袋或具有可由皮下注射针刺穿的瓶塞的小瓶)。所述药盒任选地包含化合物及标识说明或标签或关于其在本文所述方法中应用的说明书。

药盒通常可包括一个或多个另外的容器，每一个含可市购及按使用者观点可用于本文所述化合物的不同的物质(例如试剂(其任选地以浓缩形式)和/或装置)。所述物质的非限制性实例包括但不限于缓冲液、稀释剂、过滤器、针头、注射器；标有含量标签的载体、包装、容器、小瓶和/或管；和/或使用说明和含有使用说明的药品说明书。通常包括一套说明书。

标签可在容器上或附属于容器。当形成标签的文字、数字或其他符号附在、铸在或刻在容器本身时，标签可在容器上；当标签例如作为药品说明书存在于也可占有容器的地方或载体内时，标签可附属于容器。标签可用于标示用于特定治疗应用的含量。标签也可用于例如在本文所述方法中标示指导使用含量。

在某些实施方案中，药物组合物可以呈套餐(pack)或分配器装置(dispenser device)提供，所述套餐或分配器装置可含有含本文提供的化合物的一种或多种单位剂型。套餐可例如含有金属或塑料薄皮，例如泡罩包装。套餐或分配器装置伴随有用药说明书。套餐或分配器装置也可伴随有附属在容器中的贴士，其呈政府管理机构关于控制药物制造、使用或销售的规定的形式，贴士反映管理机构核准用于人或兽医给药的药物形式。所述布告例如可为美国食品和药品管理局核准为处方药物的标志或核准的产品说明书。也可制备调配在相容的药物载体中的含有本文提供的化合物的组合物，将其置于合适的容器中，并标记上用于治疗的适应症。

测定

几种技术可用于评估钙池操纵的钙离子内流和细胞中的钙离子信号转导。所述技术包括但不限于：膜片钳电生理学(钙离子或其他离子穿过细胞膜例如细胞质膜的测量)；电容量测量(处于单细胞水平时使得随后就是胞吐作用)；用荧光染料钙离子成像，使得可跟踪在细胞质内移动的钙形式；荧光共振能量转移(FRET)，使得可评估蛋白质间的相互作用；和分子生物学方法，使得可控制目标蛋白表达水平。

可使用多种测定方法来检查由式(I)、(II)、(IIA)和(IIB)化合物调节细胞内钙。所述测定包括体外基于细胞的测定以及体内动物模型。可使用检测、监测或测量对细胞内钙(包括钙内流-介导的事件)的作用的任何测定。所述测定包括但不限于如下测定：监测、测量和/或检测细胞内钙水平；钙水平调节；和钙移入、移出细胞和细胞内细胞器或在其内移动。测定还可包括监测、测量和/或检测钙内流-介导的事件和参与钙内流-介导事件的分子，所述分子例如但不限于：信号转导分子、转录因子、分泌的分子和受钙动态平衡影响的其他分子。测定包括但不限于本文所述的测定和美国专利公布号2007/0031814和WO07/081804(它们在此引作参考)所述的测定。

细胞和细胞模型

对于体外测试由式(I)、(II)、(IIA)和(IIB)化合物调节细胞内钙而言，多种细胞类型可用于所述测定。在特定实施方案中，所述细胞为其中出现钙池操纵的钙离子内流的细胞，或可操纵以使细胞中出现钙池操纵的钙离子内流的细胞。在特定实施方案中，所述细胞含有参与调节细胞内钙(特别是，涉及、参与和/或提供以下功能：钙池操纵的钙离子内流；钙移出、移出细胞内细胞器或钙池或在其内移动；调节细胞内细胞器或钙池(例如内质网)的钙水平；和/或钙缓冲作用)的一种或多种蛋白质，例如本文提供的那些蛋白质。在特定实施方案中，所述一种或多种蛋白质包括STIM蛋白(包括STIM1、STIM2、DSTIM和CSTIM蛋白)和/或Orai蛋白(Orai1、Orai2、Orai3)。细胞可内源性表达所述蛋白质或重组表达所述蛋白。

用于所述方法的细胞可为任何种类。在一个实施方案中，所述细胞可为真核细胞。在一个实施方案中，所述细胞可为酵母菌、昆虫(例如果蝇或按蚊)或哺乳动物细胞。哺乳动物细胞包括但不限于啮齿动物(例如小鼠、大鼠和仓鼠)、灵长类、猴、狗、牛、兔和人细胞。多种细胞类型可用于所述方法中，所述细胞类型包括例如：神经细胞、神经***细胞、脑细胞、免疫***细胞(例如T淋巴细胞和B细胞)、原代细胞、血液和造血细胞、基质细胞、骨髓细胞、淋巴细胞和多种肿瘤和癌症细胞。特定细胞包括果蝇Schneider 2或S2细胞、人胚肾(HEK293)细胞、大鼠嗜碱性白血病(RBL-2H3)细胞、Jurkat细胞、上皮细胞、横纹肌肉瘤细胞、杆状细胞、眼癌细胞、神经上皮瘤细胞、成神经细胞瘤细胞、骨肉瘤细胞、成纤维细胞、骨髓基质细胞、红白血病细胞和成淋巴细胞细胞。其他细胞系包括HEK 293和293T、CHO(包括CHO-K1)、LTK-、N2A、H6和HGB。很多所述细胞和细胞系可通过细胞包藏处例如美国典型培养物保藏中心(ATCC，Manassas，Va.)获得。原代细胞可从组织来源分离获得。所述细胞和细胞系的产生、保持和应用众所周知。

可使用从细胞系获得的细胞，所述细胞系例如成神经细胞瘤SH-SY5Y细胞、嗜铬细胞瘤PC 12细胞、成神经细胞瘤SK-N-BE(2)C或SK-N-SH细胞、人SK-N-MC神经上皮瘤细胞、SMS-KCNR细胞、人LAN-5成神经细胞瘤细胞、人GI-CA-N成神经细胞瘤细胞、人GOTO成神经细胞瘤细胞、小鼠Neuro 2a(N2A)成神经细胞瘤细胞和/或人IMR 32成神经细胞瘤细胞、慢性骨髓白血病细胞(例如人K562细胞)、早幼粒细胞性白血病细胞(例如HL60细胞)和组织细胞性淋巴瘤细胞(例如U937细胞)、伯基特氏淋巴瘤细胞(例如CA46细胞)、B-细胞(例如NALM6)、急性淋巴细胞白血病细胞(例如MOLT4细胞)、T细胞(例如Jurkat细胞)和早期T-ALL(例如DU528)细胞。

用于体外测定以测试由式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物调节细胞内钙的细胞的选择可涉及多种考虑，包括例如：用于所述方法中的特定蛋白质和在所述方法中监测或评估的细胞内钙调节的特定方面或活性。

在一个实施方案中，通过监测或评估对钙池操纵的钙离子内流的作用来检查式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物对细胞内钙的调节。通常用于所述方法的细胞自然地或通过操纵细胞显示钙池操纵的钙离子内流。内源性显示钙池操纵的钙离子内流的细胞包括某些可兴奋的细胞和大部分不可兴奋的细胞，并可用本文所述和/或本领域已知的方法鉴定。

在一个实施方案中，希望可使用含有信号转导和信息***的组分的细胞，所述组分可影响钙从细胞内钙池释放。例如，可将含有受体-介导的磷脂酶C(PLC)激活***的组分的细胞用于生理激活(经由产生IP₃)钙池排空，以便利监测钙池操纵的钙离子内流。通过截然不同的偶联机制发生受体-介导的PLC激活：由G蛋白质偶联受体(GPCR)激活PLC-β，由酪氨酸激酶受体和非受体酪氨酸激酶激活PLC-γ。因此，当激动剂激活已知参与***的一种或多种受体时，可监测或评估含有受体-介导的PLC-激活***的细胞的钙池操纵的钙离子内流。(参见例如Bouron(2000)FEBS Lett 470：269-272；Millar等(1995)J.Exp.Biol.198：1843-1850；Yagodin等(1998)Cell Calcium 23：219-228；Yagodin等(1999)CellCalcium 25：429-438；和Patterson等(2002)Cell111：1-20)。

在用式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物处理后可在多种条件下评估细胞内钙。可选择条件以评估测试剂对细胞内钙特定方面的作用。例如，已知试剂和条件，并可用于具体评价钙池操纵的钙离子内流、静息细胞溶质钙水平、钙缓冲作用和通过细胞内细胞器吸收的钙及钙水平或从细胞内细胞器释放的钙及钙水平。可用任何本文所述或本领域已知的方法评估静息细胞溶质钙水平、细胞内细胞器钙水平和阳离子移动。所述评估细胞内钙调节的方法包括但不限于：基于钙-敏感性指示剂(例如fluo-3、mag-fura 2和靶向ER的发光蛋白)的测量、基于标记钙(例如⁴⁵Ca²⁺)的测量和电生理学测量。可评估的离子流动的特定方面包括但不限于：降低(包括排除)离子流动的量；改变离子电流的生物物理性质；和改变对钙流动过程(例如钙池操纵的钙离子内流)的激活剂或抑制剂的流动敏感性。也可获得用于具体评价受体-介导的钙移动和第二信使操纵的钙移动的试剂和条件。

钙池操纵的钙离子内流评估

在一个方面，在以下条件下将式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物加入到细胞：所述条件使得出现钙池操纵的钙离子内流，以便评估式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)对钙池操纵的钙离子内流的作用。所述条件为本文所述并为本领域所知。

例如，在一个方法中，可在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物存在下处理细胞，以降低细胞内钙池的钙水平，然后分析离子(例如钙)因响应而内流至此的迹象。用于降低细胞内钙池的钙水平和用于分析细胞的离子(例如钙)内流证据的技术为本领域所知和本文所述。

在其他方法中，可在式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物存在下使用电生理学分析横跨脱离细胞的细胞质膜片的电流或向外输出的膜囊的电流来检测或监测钙池操纵通道电流(例如I_SOC、I_CRAC)。

钙内流-介导的事件评估

已知参与钙调节途径的多种分子。可将对参与钙-内流介导的事件的分子的评估用于监测细胞内钙，并可用于例如本文所述筛选测定以监测式(I)、(II)、(IIA)和(IIB)化合物的作用。测定的实例包括但不限于检测或测定参与钙-内流介导的事件的分子的存在情况、水平、水平的改变、产生、修饰(例如磷酸化和去磷酸化)、移动、降解及活性的测定(参见例如，Trevillyan等(2001)J.Biol.Chem.276：48118-26)。本文所述测定可使用以下细胞：用式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物处理或接触的细胞，或表达改变测试分子(例如涉及钙调节的蛋白，包括STIM蛋白、Orai蛋白)的量的细胞，或对照细胞。测定也可在用生理学或非生理学激活剂刺激的细胞或在未受刺激的细胞中进行。以下是对参与钙-内流介导的事件的分子的代表性测定并仅意味着示例性。在本文所述任何筛选方法和/或调节方法中也可采用用于这些分子的其他测定和用于参与钙-内流介导的事件的其他分子的测定。

β-己糖胺酶释放

在肥大细胞中，Ca²⁺内流导致脱粒和释放炎性调节剂，所述调节剂例如肝素、组胺和酶(例如β-己糖胺酶)。因此可将检测和/或测量所述分子释放用于监测细胞内钙。例如，可收集来自肥大细胞的培养基。然后可加入合适的β-己糖胺酶底物(例如对硝基苯基-乙酰基-葡糖酰胺)，评估所得到的混合物的吸光率以测量样品中β-己糖胺酶活性的相对量(Funaba等(2003)Cell Biol.International 27：879-85)。

钙/钙调蛋白-依赖性CaN磷酸酶活性

磷酸酶钙调神经磷酸酶(CaN)使多种蛋白质去磷酸化，这影响它们的活性和定位。可通过在有或没有式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物时让纯化的CaN和CaN底物孵育来评估CaN活性，CaN底物例如对应于cAMP-依赖性激酶的RII亚单位序列的放射性标记的肽(参见Trevillyan等(2001)J.Biol.Chem 276：48118-26)。可测量释放的放射性标记肽的水平和/或游离无机磷酸盐的量以评估CaN去磷酸化的活性。

NFAT转录活性

NFAT(活化T细胞核因子)转录因子调节多种响应细胞内钙水平的基因。例如，NFAT蛋白质调节参与免疫反应的细胞因子基因的转录。可用来自NFAT-调节基因的启动子和/或调控区和来自这些基因的元件来监测NFAT调节的表达，并藉此监测细胞内钙。可让NFAT调节的启动子或NFAT-调节的元件可操作地连接到报告基因(例如荧光素酶、β-半乳糖苷酶、绿荧光蛋白质(GFP)或本领域已知的任何其他报告者)来构建报告基因融合体(参见例如，美国公开申请号2002-0034728)。报告蛋白的量或活性为NFAT活性的量度。

NFAT磷酸化

NFAT激活主要通过其磷酸化来调节，进而调节其亚细胞定位。在未受刺激的细胞中，NFAT为高度磷酸化的细胞溶质蛋白。由多种机制诱导的细胞内Ca²⁺的升高提高了Ca²⁺-钙调蛋白-依赖磷酸酶(钙调神经磷酸酶)的活性。活化的钙调神经磷酸酶使NFAT分子调控区内的多个丝氨酸残基去磷酸化。NFAT响应Ca²⁺水平降低或CaN抑制而去磷酸化。

例如，可通过在细胞中表达可检测的标记的NFAT蛋白(例如His6标记的-NFAT)来监测NFAT的磷酸化状态。可用Ni²⁺色谱法并经受凝胶电泳和染色或蛋白质印迹从细胞纯化标记的NFAT。通过其较慢的迁移可区别更高度磷酸化的NFAT形式。可将磷酸化状态的NFAT用作NFAT活化的量度(参见Trevillyan等(2001)J.Biol.Chem276：48118-26)。

NFAT核定位

由NFAT的磷酸化状态来调节NFAT在细胞质和细胞核之间的定位。NFAT磷酸化通过遮盖核定位序列来防止核定位。例如，可通过在细胞中表达荧光标记的NFAT(例如GFP-NFAT)来监测NFAT核定位。可用共聚焦显微镜来监测标记的NFAT的核定位(参见Trevillyan等(2001)J.Biol.Chem 276：48118-26)。

细胞因子分泌

可用蛋白质检测测定监测细胞因子分泌(例如IL-2分泌)。例如，可从免疫细胞收集上清液。可将用IL-2抗体的ELISA测定或其他合适的方式与对照细胞比较，用于检测和/或测量分泌的IL-2的量。在相似测定中也可检测其他细胞因子例如TNF-α的分泌。

细胞因子表达

可直接或间接在细胞中评估细胞因子(例如但不限于IL-2)的表达。例如，在间接方法中，可将IL-2启动子可操作地连接到报告基因(例如荧光素酶或β-半乳糖苷酶)，并将报告构建体引入到细胞中。可监测报告基因表达并与对照细胞中的基因表达比较(参见Trevillyan等(2001)J.Biol.Chem 276：48118-26)。或者，可评估内源或重组IL-2mRNA或蛋白的表达。

T细胞增殖

细胞因子(例如IL-2)对于响应有丝***原或同种异型抗原刺激的T-细胞增殖必不可少，因此通过改变细胞因子表达或分泌来改变T-细胞增殖。可例如用伴刀豆球蛋白A或同种异型活性淋巴细胞诱导T细胞，可例如通过让细胞经受³H-胸苷脉冲和测量³H-胸苷纳入来测量T细胞增殖(参见Trevillyan等(2001)J.Biol.Chem 276：48118-26)。

通过评估以下任何标准可测定式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物对SOCE的调节(例如抑制或降低)：

a.直接抑制[Ca²⁺]i增加，其如钙指示剂所测量；

b.直接抑制I_SOC或I_CRAC，其如膜片钳所测量；

c.抑制下游信号转导功能，所述功能例如钙调神经磷酸酶活性、NFAT亚细胞定位、NFAT磷酸化和/或细胞因子(例如IL-2)产生；或

d.改变诱导激活的细胞增殖、分化和/或细胞凋亡信号转导途径。

动物模型

可在方法实施方案中使用的动物模型进一步包括动物，例如但不限于非人动物，所述动物具有至少某些其改变细胞过程或在细胞过程中有缺陷或偏离细胞过程功能的细胞，所述细胞过程依赖细胞内钙或由其调节。依赖细胞内钙或由其调节的细胞过程包括例如细胞激活、基因表达、细胞运输和细胞凋亡。涉及至少部分可由调节细胞内钙补偿的缺陷的疾病/病况包括但不限于自身免疫病，包括：风湿性关节炎、炎性肠病、干燥综合征(与淋巴细胞入侵唾液腺上皮细胞有关的细胞因子可降低钙在腮腺细胞中的移动；同样，包括转录因子激活、细胞因子基因表达和细胞增殖在内的T-细胞激活依赖由钙池操纵的钙离子内流提供的细胞内钙水平的持续升高)、哮喘(钙池操纵的钙离子内流可在介导支气管痉挛和支气管平滑肌增殖中起重要作用)、肾小球肾类和肾小球炎症(例如通过钙池操纵的钙离子内流、在共培养的肾小球炎症模型中信号单核细胞粘附的细胞内钙变化)。

动物模型的类型包括但不限于非人动物，例如非人无脊椎动物和脊椎动物和非人哺乳动物，啮齿动物(例如小鼠、大鼠和仓鼠)、牛、鸡、猪、山羊、狗、绵羊、昆虫、果蝇、线虫(nematode)、蠕虫、线虫(elegan)、猴、大猩猩和其他灵长类。

动物模型包括转基因和非转基因动物。可用于特定方法实施方案的所述动物模型的一个实例为具有哮喘特点的气道高反应性(AHR)啮齿动物模型。可例如通过用卵白蛋白免疫接着是与气雾化的卵白蛋白接触并用胆碱能刺激(例如经由给予乙酰甲胆碱或乙酰胆碱)来攻击致敏产生该模型(参见例如Xu等(2002)J.Appl.Physiol.93：1833-1840；Humbles等(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.99：1479-1484)。可评估气道高反应性(可用本领域已知方法评估，例如用压力型体积描记法以记录呼吸压力曲线并通过测量肺参数，所述肺参数例如肺气传导率和肺应变性)，并比较用及不用式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物治疗的动物。可用于特定方法实施方案的动物模型的另一实例为肾小球系膜增生性肾小球肾炎的啮齿动物模型，其可例如通过给予抗Thyl.1抗体产生(参见例如Jefferson和Johnson(1999)J.Nephrol.12：297-307)。可评估指示肾小球肾炎或肾功能不全的任何数量的参数(例如肾小球系膜细胞增殖、血压、尿蛋白***、肌氨酸酐清除率、肾小球硬化指数和其他参数)，并比较用及不用测试剂治疗的动物。非肥胖型糖尿病(NOD)小鼠(近亲繁殖的小鼠品系，其自然发展享有1型糖尿病的很多免疫遗传特征的自身免疫糖尿病)是可用于特定方法实施方案的动物模型的另一实例。这些小鼠也可显示很多自身免疫外分泌病(例如干燥综合征)的特征，包括降低外分泌组织分泌功能(参见例如Humphreys-Beher和Peck(1999)Arch.Oral Biol.44 Suppl 1：S21-25和Brayer等(2000)J Rheumatol.27：1896-1904)。可评估与干燥综合征(例如外分泌腺(例如唾液腺和泪腺)有关的特征的淋巴细胞侵润、下颌下腺中树状细胞和巨噬细胞的存在、通过测量基底和刺激的泪液分泌的泪腺的完整性、唾液流速和淀粉酶活性)，并可比较用及不用式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物治疗的动物。自身免疫疾病动物(例如啮齿动物)模型也可用于特定方法实施方案中。所述动物包括自美国国家卫生研究院(NIH)自身免疫大鼠模型库和发育中心(Bethesda，Md.；可进入www.ors.od.nih.gov/dirs/vrp/ratcenter)获得的大鼠模型。风湿性关节炎(RA)和相关慢性/炎性自身免疫疾病的一个大鼠模型是胶原蛋白诱导的关节炎(CIA)模型(参见例如Griffiths和Remmers(2001)Immunol.Rev.184：172-183)。可评估自身免疫疾病的特有表型(例如改变对自体抗原的免疫反应水平、表达自身抗原的靶器官的慢性炎症和激活并参与损伤器官中侵入的单核细胞和组织成纤维细胞)，并比较用及不用式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物治疗的动物。神经性疼痛或炎性疼痛的动物(例如啮齿动物)模型也可用于特定方法的实施方案中。例如，一个神经性疼痛的大鼠模型涉及在结扎腰椎神经后出现触刺激诱发痛(对另外无害刺激物的一种夸张的反应)(参见例如Chaplan等(1994)J.Neurosci.Methods 53：55-63和Luo等(2001)J.Neurosci.21：1868-1875)。可评估神经性疼痛的一个特有特征触刺激诱发痛(例如通过评价因响应施用压力撤回脚爪的阀值)，并比较用及不用式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物治疗的动物。

实施例

仅为阐明目的提供这些实施例，其不限制本文提供的的权利要求的范围。用于合成本文所述化合物的原料和试剂可合成，或可从例如但不限于以下的商业来源获得：Sigma-Aldrich、Acros Organics、Fluka和Fischer Scientific。

实施例1：2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸(化合物1)

将元素硫(10mmol)、氰基乙酸乙酯(10mmol)和对溴苯乙酮(10mmol)、乙醇(2mL)和吗啉(2mL)混合在一起，在室温搅拌大约20小时。将反应混合物倒入20mL的二氯甲烷和25mL盐水中。分离各层，用2x15mL二氯甲烷萃取水层。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。通过快速色谱法纯化残留物，得到2-氨基-4-(4-溴苯基)-噻吩-3-甲酸乙酯。用4-氟苯甲酰氯(5mmol)/THF(10mL)处理2-氨基-4-(4-溴苯基)-噻吩-3-甲酸乙酯(5mmol)。让反应物在室温搅拌10小时。用1N NaOH(10mL)和乙酸乙酯(15mL)稀释反应物。分离各层，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残留物，得到2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(溴苯基)噻吩-3-甲酸乙酯。在多种条件(例如LiOH、水；或LiOH、H₂O₂、水；或NaOH、水)下水解2-(氟苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸乙酯，得到2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸。

实施例2：2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸(化合物2)

将氰基乙酸乙酯(5mmol)和对氯苯乙酮(5mmol)溶解于甲苯(5mL)中。加入吗啉(5mmol)，接着是活化的分子筛(4A)。让反应物在80℃搅拌12小时。让反应物冷却到室温，过滤并浓缩。让残留物溶于甲苯(5mL)、乙醇(5mL)中，加入硫(0.16g；5mmol)。让反应混合物在70℃混合加热12小时。让反应物冷却到室温，蒸发溶剂。通过HPLC纯化残留物，得到2-氨基-4-(4-氯苯基)-噻吩-3-甲酸乙酯。用4-氟苯甲酰氯(5mmol)/THF(10mL)处理2-氨基-4-(4-氯苯基)-噻吩-3-甲酸乙酯(5mmol)。让反应物在室温搅拌10小时。用1N NaOH(10mL)和乙酸乙酯(15mL)稀释反应物。分离各层，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残留物，得到2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸乙酯。在多种条件(例如LiOH、水；LiOH、H₂O₂、水；或NaOH、水)下水解2-(氟苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩3-甲酸乙酯，得到2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸。

按照实施例1和实施例2所述程序，制备以下化合物：

2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(2-氯苯基)噻吩-3-甲酸；2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(苯基)-噻吩-3-甲酸；2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；2-(4-碘苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(3，5-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸；2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(苯基)噻吩-3-甲酸；2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(苯基)噻吩-3-甲酸；2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸；2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸甲酯；2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸乙酯；2-(4-碘苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；4-(2，4-二氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；4-(3，4-二氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；4-(3，5-二氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；4-(4-氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；4-(3-氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；4-(2-氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；4-(4-溴苯基)-2-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；4-(4-溴苯基)-2-(3，4-二氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；2-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；4-(4-溴苯基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；4-(4-溴苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；4-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸4-(4-溴苯基)-2-(4-氰基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；4-(4-氯苯基)-2-(4-乙基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；4-(4-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；4-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；4-(4-溴苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；4-(4-氯苯基)-2-(3-(2，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；4-(4-溴苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；4-(4-溴苯基)-2-(3-(4-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；4-(4-氯苯基)-2-(3-(3，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；4-(4-溴苯基)-2-(3-(2，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；4-(4-溴苯基)-2-(3-(3，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；4-(4-氯苯基)-2-(3-(4-氟苯基)两酰氨基)噻吩-3-甲酸；4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；和4-(4-氯苯基)-2-(3-(4-氯苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸。

生物学实施例

体外实施例

实施例3：体外筛选调节细胞内钙水平的作用剂

使用基于荧光的测定来筛选本文所述调节细胞内钙的化合物，例如式(I)和式(II)化合物。

A.测定方案

用存于HBSS的FLUO-4-AM(2μM终浓度)装载铺有RBL-2H3细胞的384孔板45分钟。洗涤细胞并置于标称无Ca²⁺-和Mg²⁺的Hanks溶液中。1分钟后，加入测试剂或溶媒。15分钟孵育后，加入1μM毒胡萝卜素(Tg)以抑制ER Ca²⁺泵并释放细胞内Ca²⁺池。15分钟后加入Tg，通过加入外部Ca²⁺到终浓度为1.8mM来启动钙池操纵的钙离子内流，再监测细胞10-15分钟。通过用FLIPR³⁸⁴(用于高通量筛选的分子装置荧光成像读板仪)测定监测钙水平。

在备选筛选测定程序中，洗掉FLUO-4-AM后1分钟加入1μM的Tg到SH-SY5Y细胞中。加入Tg后15分钟，加入测试化合物或溶媒，接着在无Ca²⁺缓冲液中再孵育15分钟。然后通过加入外部Ca²⁺到终浓度为1.8mM来启动钙池操纵的钙离子内流，再监测该反应10-15分钟。

用HEK293和RBL-2H3细胞进行相似的筛选测定程序。

筛选测定可备选地用外部Ba²⁺(终浓度10mM)代替外部Ca²⁺。在这种情况下，毒胡萝卜素-诱导的钡池操纵Ba²⁺内流代替钙池操纵Ca²⁺内流。

B.数据分析

分析了来自FLIPR³⁸⁴的动力学数据，然后储存在有关数据库(活性数据库；IDBS)中。计算确定钙池操纵的钙离子内流反应的各个方面的10个定量参数。这些参数如下：

平均基底：在加入Ca²⁺启动钙池操纵的钙离子内流之前平均经30秒的基底荧光(相对荧光单位，RFU)读数。

上升斜坡：在加入Ca²⁺后2-30秒RFU增加的线性回归。

上升斜率(上升K)：源自从2秒到峰顶反应的一阶RFU缔合的斜率。

峰顶：在加入Ca²⁺后达到的峰顶RFU(单点)。

峰顶时间：达到峰顶RFU的时间。

峰顶/基底：峰顶和平均基底RFU之间的差异。

衰减斜坡：从峰顶到测量期结束时的RFU降低的线性回归。

衰减速率常数(衰减K)：源自从峰顶到测量期结束时的一阶RFU衰减的速率常数。

曲线下面积(AUC)：从加入Ca²⁺到测量期结束时的曲线下面积。

这些参数组合用于表征式(I)化合物。在同一条件下重测化合物以确证其活性。然后分析具确认活性的化合物的浓度依赖性作用，随后将这些表现出浓度依赖性作用的化合物归类为调节细胞内钙的化合物。

表A.代表性式(I)化合物。

式(I)

化合物 R² -R¹ -R⁴ 在10μM时在RBL-2H3细胞

编号的％抑制中上升斜坡中的平

均IC₅₀(μM)

1 4-氟苯基 -H 4-溴苯基＞70％ 2.2

2 4-氟苯基 -H 4-氯苯基 - 2.3

3 4-氟苯基 -H 3，4-二氯苯基＞70％ 3.3

4 4-氟苯基 -H 4-三氟甲基苯基＞70％ -

11 3-氟苯基 -H 4-溴苯基 - 0.8

12 4-氯苯基 -H 4-溴苯基 - 1.2

14 苯并噻吩-2- -H 4-溴苯基＞70％ 2.4

基

15 3-甲基苯基 -H 4-溴苯基 - 2.6

16 4-溴苯基 -H 4-甲基苯基 - 0.6

17 4-溴苯基 -H 4-氯苯基＞70％ 1

18 4-溴苯基 -H 4-溴苯基＞70％ 1.3

19 4-溴苯基 -H 3，5-二氯苯基＞70％ 1.6

20 4-溴苯基 -H 3-氯苯基＜70％ 4

21 4-溴苯基 -H 3，4-二甲基苯基＞70％ 4.6

25 3-氟苯基 -H 4-氯苯基 - 1.3

26 3-氟苯基 -H 2，4-二氯苯基＞70％ 2.1

33 4-氯苯基 -H 4-氯苯基 - 1

34 4-氯苯基 -H 4-甲基苯基 - 1

35 4-氯苯基 -H 2，4-二氯苯基＞70％ 1.6

36 4-氯苯基 -H 4-氟苯基 - 2.4

37 4-氯苯基 -H 3，4-二氯苯基＜70％ 3

38 4-氯苯基 -H 3，4-二甲基苯基＜70％ 3.8

43 苯并噻吩 -2-基-H 4-氯苯基＞70％ 1.0

44 苯并噻吩 -2-基-H 4-甲基苯基＜70％ 1.3

45 苯并噻吩 -2-基-H 2，4-二氯苯基＞70％ 2.4

化合物 R² -R¹ -R⁴ 在10μM时在RBL-2H3细胞

编号的％抑制中上升斜坡中的平

均IC₅₀(μM)

46 苯并噻吩-2-基 -H 3-氯苯基＞70％ 10.7

50 3-甲基苯基 -H 4-氯苯基 - 1.2

51 3-甲基苯基 -H 4-甲基苯基 - 3

-＝未测定

实施例4：在RBL-2H3细胞中调节细胞内钙的作用剂体外对脱粒和细胞因子释放的作用

为了评估脱粒和细胞因子释放，将RBL-2H3细胞铺板，并用20nM毒胡萝卜素/20nM TPA在有或没有式(I)或式(II)化合物存在下刺激20小时。收集培养基，测定释放的β-己糖胺酶或释放的炎性调节剂细胞因子TNF-α。β-己糖胺酶酶学测定如下进行：加入200μL在0.05M柠檬酸钠(pH4.5)中的1mM对硝基苯基-乙酰基-葡糖酰胺底物(Sigma#N9376)到50μL的条件培养基，在37℃孵育60分钟，然后加入500μL的0.05M碳酸钠、0.05M碳酸氢钠(pH10.5)，彻底混合，在405nm处于BioRad板读数仪中读取吸光率。用来自BioSource的大鼠肿瘤坏死因子-αUltrasensitive ELISA试剂盒进行TNF-α释放测定。

这些测定结果示于图3和4中。

实施例5：在过表达STIM1的细胞中通过SOCE抑制剂调节细胞内钙

钙池操纵的钙离子内流对抑制剂硼酸2-氨基乙氧基二苯酯(2-APB)敏感。为了测试通过STIM1过表达激活的Ca²⁺内流路径在药理学上是否与内源性SOCE相似，用增加剂量的2-APB预孵育HEK[STIM1]细胞，测量了STIM1-依赖Ca²⁺内流。通过重新加入外部钙发生的毒胡萝卜素-介导HEK-Zeo对照细胞和HEK[STIM1]细胞二者的钙池排空导致由2-APB抑制，其IC₅₀值分别为相似的11.8μM和10.5μM。用2-APB处理HEK[STIM1]细胞和在没有Tg-依赖钙池排空时对钙内流的检查导致2-APB对钙内流的双相作用(图13)。在这种情况下钙内流受到在无Ca²⁺缓冲液中的预处理的诱导，该Ca²⁺内流受到10.8μM的IC₅₀值的抑制，与在HEK293细胞中的内源性SOCE相似。然而，以较低浓度的2-APB钙内流增强了。这种既增强又抑制钙内流的能力是2-APB的特性，先前业已在钙释放激活钙离子(CRAC)通道中出现过。

化合物1代替2-APB使用导致浓度依赖抑制STIM1-依赖的Ca²⁺内流(参见图13)。

因此，在HEK293细胞中过表达STIM1赋予HEK293细胞中的Ca²⁺内流CRAC样特性，其通过让细胞与无Ca²⁺缓冲液接触而不需要毒胡萝卜素引起的钙池排空来诱导。因此，鉴定调节细胞内钙的作用剂的测定可任选地在没有标准细胞内钙排空方案的过表达STIM1的细胞中实施。

实施例6：调节细胞内钙的作用剂体外对从Jurkat T细胞分泌IL-2的作用

为了测量从Jurkat T细胞分泌IL-2，将细胞以1.5x 10⁵细胞/孔的密度铺在96孔板中。在有或没有式(I)或式(II)化合物存在下用2.5μg/ml PHA植物血凝素+80nM TPA刺激细胞20小时。然后收集培养基，通过ELISA(BioSource)按照厂商方案分析IL-2水平。

测定结果示于图7和10中。

实施例6A：作用剂体外在CHO细胞中对克隆的L-型钙通道的作用

在二甲亚砜(DMSO)中制备化合物A储液，并冷冻储存。通过将储液稀释到合适的HEPES-缓冲的生理盐水溶液中每日制备新鲜的各浓度的化合物A。在室温让每一测试化合物制剂超声至少20分钟以促进分散。用合适的量的测试溶液和对照溶液上样到玻璃衬底的96孔复板，放置在

板孔中。评估5种浓度的作用。分批制备阳性对照储液并冷冻。通过将储液稀释到HB-PS中每日新鲜制备阳性对照浓度。最终DMSO浓度为0.3％。

在每一个ChanTest SOP中都将细胞保持在组织培养培养箱中。用合适的离子通道cDNA稳定转染CHO细胞。在补充10％胎牛血清、100U/mL青霉素G钠(penicillin G sodium)、100μg/mL硫酸链霉素(streptomycin sulfate)和合适选择的抗生素的Ham’s F-12中培养细胞。用Hank平衡盐溶液洗涤在培养皿中的细胞2次，用胰蛋白酶处理，在测试前重新悬浮于培养培养基。以5分钟为间隔将每一测试化合物A的5种浓度施用到未接受过所述化合物的细胞中。与每一测试化合物的接触时间大约为5分钟。

在准备记录期间，将细胞内溶液装载到平面电极的细胞内分隔间。在确立了全细胞配置后，在

***中用双通道膜片钳放大器记录膜电流。有效的全细胞记录满足以下标准：1.膜电阻(Rm)≥MΩ；2.渗漏电流≤25％通道电流。用刺激电压型式测量封闭hCav.1.2/β2/α2δ通道的开始状态和稳定状态，所述刺激电压型式由来自-80mV控制电位的10秒间隔的去极化测试脉冲组成。以递升次序渐增施用的测试化合物浓度，在两次施用期间不必洗涤。在步伐至10mV时测量峰值电流。在每一次实验结束时加入饱和浓度的硝苯吡啶(nifedipine)(10μM)以封闭hCav1.2电流。将数据储存在ChanTest计算机网络用于分析。通过限定随时间恒速变化来确定稳态。用施加测试化合物之前和之后的稳态来计算每一浓度的抑制的电流的百分比。

体内实施例

实施例7：在小鼠足垫DTH中化合物1、化合物2、环孢菌素A(CSA)或雷帕霉素(Rapamycin)的剂量响应性作用

目的：测定当在致敏以及诱导阶段给药时测试化合物对mBSA诱导的足垫DTH应答的剂量响应性作用。

动物：61只雄性Swiss Webster小鼠，在开始研究时大约20-25克。

材料：甲基化BSA(Sigma)完全福氏佐剂(Difco)加补充结核分枝杆菌(M.tuberculosis)H37RA(Difco)。

一般研究设计：

用异氟醚麻醉小鼠，在尾底皮内注射抗原0.1ml(D0、D07)。通过在无菌水中制备4mg/ml溶液来制备抗原。向等体积的抗原和完全福氏佐剂中加入4mg/ml MTB(在加入MTB后超声5分钟为油状)，通过手动混合乳化直到放入水中时该物质珠粒仍保持其形状。在第0天开始用测试化合物治疗，每天一次(24小时间隔)，并继续到第10天攻击开始。

在第10天用20μl的10mg/ml mBSA注射动物的右后足垫。用mBSA注射5只未致敏的雄性动物足垫。24小时后(第11天)在中间和外侧踝横切左右后爪，称重，并测量由注射抗原诱导的重量差异。

统计学分析。用Student’s t检验或含Dunnett’s后检验的ANOVA分析每组爪重量(平均±SE)差异。统计学显著性设定为p≤0.05。

表1.治疗组雄性

组别数治疗10ml/kg，每天口服

量

1 5 正常对照(未致敏)仅注射mBSA到右足垫

2 8 DTH+溶媒(70％PEG400/30％水)

3 8 DTH+化合物1(50mg/kg，每天口服)

4 8 DTH+化合物1(100mg/kg，每天口服)

5 8 DTH+化合物1(200mg/kg，每天口服)

6 8 DTH+化合物1(300mg/kg，每天口服)

7 8 DTH+CSA(100mg/kg，每天皮下注射)

8 8 DTH+雷帕霉素(5mg/kg，每天皮下注射)

小鼠DTH研究方案

化合物1的结果示于图12。

化合物2的结果示于图21。

实施例7A：化合物1和化合物2在大鼠中的药代学数据

经口给予大鼠在70％PEG400/30％H₂O溶媒中的化合物1的生物利用度和血浆药代学性质。两个重量大约250-300gm的雄性Sprague-Dawley大鼠治疗组(每组3只大鼠)如下给药：1)静脉注射给药组，给予2mg/kg；和2)口服给药组，给予10mg/kg。每组至多收集8个时间点。典型的时间点为：给药前、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时。在每一时间点经由颈静脉插管收集至多300μL全血。将全血收集到含抗凝血剂的微离心管中，以5000rpm在微型离心机中离心5分钟，然后将血浆转移到干净的微离心管。对血浆样品进行生物学分析。

用相似的程序获得化合物2的药代学数据。

化合物1的结果示于图17。

化合物2的结果示于图21。

实施例8：化合物1在胶原蛋白诱导的关节炎(CIA)模型大鼠中的作用

目的：测定通过每天口服给予的化合物1在抑制大鼠炎症、软骨破坏和进行性II型胶原蛋白关节炎的骨吸收中的效力。

动物：44只在研究开始时重125-150g的雌性Lewis大鼠(CharlesRiver#7246950)。用胶原蛋白注射40只大鼠在第10、11天得到40只完全应答者，每组10只。4只未免疫的动物作为正常对照。

材料：化合物1(钠盐)、液态PEG400、II型胶原蛋白、不完全福氏佐剂、乙酸。以至多100mg/ml在70％PEG400/30％水中的浓度制备化合物1。通过在0.01N乙酸中制备4mg/ml溶液来制备胶原蛋白。通过手动混合乳化等体积的胶原蛋白和不完全福氏佐剂直到放入水中时该物质珠粒仍保持其形状。

整体研究设计：动物(关节炎10只大鼠/组，正常对照4只大鼠/组)。

用异氟醚麻醉2-5组动物，并注射胶原蛋白(D0)；每只动物得到300μl的混合物，分散在背部3个皮下位点。在第6天(D6)再次麻醉动物，如前第二次注射胶原蛋白。

在第0天用5ml/kg剂量体积口服溶液开始以24小时间隔(每天)口服给予化合物1。在关节炎第0、3、6天和9-17天称重大鼠，在第9天开始每天测径器测量脚踝。在关节炎第17天测量最后体重。在第17天，为抽取静脉血液麻醉所有动物，然后无痛致死。随后取走后爪和膝，称后爪重量，然后(连同脚踝)置于***中进行显微镜处理。还取走肝脏、脾脏和胸腺和肾脏，剪掉不相干的组织并称重。为组织病理学将肾脏保留在***中。

经1天抽样，样品涉及2-5组，保存所有组的样品。这导致相似地处理所有动物，这点对临床参数和最终肝脏重量很重要。

研究结果示于图11中。

实施例9：化合物1对DNBS-诱导的大鼠大肠炎的作用

程序：在使用前让重量为200±20g的雄性Wistar大鼠禁食24小时。通过用12cm的导管结肠内灌注DNBS(2，4-二硝基苯磺酸(dinotrobenzene sulfonic acid)，0.5ml乙醇中20mg，30％)，接着通过导管徐缓地注射空气(2ml)以确保溶液留在结肠中，来诱导末梢大肠炎。将动物分为5只一组。在DNBS灌注前24小时和1小时通过合适的给药途径每日一次或每日2次给予测试物质和溶媒，然后连续给予6天。单用0.9％NaCl无DNBS攻击处理一个正常对照组。在每日2次给药最后给药后12小时及在每日1次给药最后给药后24小时处死动物，移走结肠并称重。在实验期间，每日监测体重、粪便潜血和大便一致性。此外，当在移走结肠前打开腹腔时，移走后结肠和其他器官之间的粘连，注意是否存在结肠溃疡，并称量每一结肠的重量(按照已确立的评分标准记录宏观损伤记分)。按照以下公式计算结肠与体重比率：结肠(g)/体重x 100。用溶媒-对照+DNBS组相对于溶媒-对照组比率的“净”增加作为单个治疗组的比较基础，并表达为“Dec.(％)”(降低百分比)。认为相对于溶媒治疗对照组的结肠与体重比率降低30％或更多(≥30％)为显著。

用柳氮磺吡啶作为标准测试剂。(Hogaboam CM，等，An orallyactive non-selective endothelin receptor antagonist，bosentan，markedlyreduces injury in a rat model of colitis(口服活性非选择性内皮缩血管肽受体拮抗剂波生坦(bosentan)显著降低大鼠大肠炎模型损伤).EurJPharmacol.309：261-269，1996；Yue G，等，The 21-aminosteroidtirilazid mesylate can ameliorate inflammatory bowel disease in rats(21-氨基类固醇甲磺酸替拉扎(aminosteroid tirilazid mesylate)可改善大鼠炎性肠病).J Pharmacol Exp Ther.276：265-270，1996。)

研究结果示于图20中。

实施例10：式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物在活动性风湿性关节炎患者中的安全性及疗效II期临床试验

本II期临床试验的目的是研究在活动性风湿性关节炎患者中单次及重复静脉灌注式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物的安全性、耐受性、PK、PD和疗效。

患者：合适的受试者应为18和75岁之间的男人及妇女。

标准：

入组标准：

所有受试者必须使用可接受的避孕，以确保在研究过程中及在男性给药后至少12周和女性给药后32周无妊娠；

除重量范围55-95kg外，还包括18.5-35kg/m²范围的体重指数；

受试者必须能够签署知情同意书，并可遵从研究需要和时间表；

受试者必须具有根据美国风湿病学会(ACR)修订的1987年标准诊断为RA；

受试者必须在筛选和给药前时具有大于4.2的DAS28疾病活性记分；

受试者必须筛选时和给药前具有＞/0.5mg/dl的CRP血清水平或28mm/小时的ESR水平；

受试者在过去没有接受任何生物学治疗，包括治疗风湿性关节炎的生物制品；

受试者筛选时必须具有以下肝功能检测结果：包括丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)在正常上限(ULN)的1.5倍内，碱性磷酸酶(ALP)在ULN的3倍内。患者必须在筛选时也具有在ULN内的总胆红素；

受试者必须在筛选前接受至少3个月的甲氨蝶呤，并必须稳定甲氨蝶呤剂量(至多25mg/周)至少8周，并愿意在整个研究期间保持该剂量；

如果在筛选前除了甲氨蝶呤外还服用柳氮磺吡啶，受试者必须稳定剂量至少4周，并愿意在整个研究期间保持该剂量；

如果在筛选前除了甲氨蝶呤外还服用羟化氯喹或氯喹，受试者必须稳定剂量至少3个月，并愿意在整个研究期间保持该剂量；

其他口服抗风湿治疗的受试者必须在筛选前稳定给药剂量至少4周，并愿意在整个研究期间保持该剂量，所述治疗包括非甾体抗炎性药物(NSAID)、COX-2抑制剂、口服糖皮质激素例如***龙(约10mg/天)。接受肌肉内糖皮质激素例如甲泼尼龙(约120mg/月)的受试者必须在筛选前稳定给药剂量至少3个月，并愿意在整个研究期间保持该剂量；

受试者必须在此前稳定给予叶酸补充剂(5mg/周)至少4周。

排除标准：

在筛选医学评估、实验室检查中确定的任何临床相关异常(例如血液学参数在正常限制之外)或心电图(连续监测12天)异常；

受试者筛选时具有乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体阳性结果；

受试者在过去6个月内不止一次有肝功检测高的历史(ALT、AST和ALP＞3x正常上限(ULN)；总胆红素＞1.5x ULN)；

先前接触过结核分枝杆菌或过去受其感染过；

受试者具有急性感染；

受试者具有重复感染、慢性感染或机会感染史，在研究者和/或GSK医学监测者看来，让这样的受试者参加该试验是将其置于不能接受的风险中；

受试者具有癌症史，不包括手术治愈的基底细胞癌或女性治愈的子***(之前＞2年)；

受试者具有人免疫缺陷病毒(HIV)或其他免疫缺陷病史；

受试者的计算肌氨酸酐清除率小于50ml/分钟；

受试者具有显著的心脏、肺、代谢、肾、肝或胃肠道病症，在研究者和/或GSK医学监测者看来，让这样的受试者参加该试验是将其置于不能接受的风险中；

受试者在筛选的1个月内已经服用环孢霉素(cyclosporine)、来氟米特(leflonomide)、环磷酰胺(cyclophophamide)或硫唑嘌呤。过去服用过环孢霉素、来氟米特、环磷酰胺或硫唑嘌呤的受试者必须已经从所有药物相关不良事件中恢复；

受试者在筛选前的1个月内已经服用金盐或D-青霉胺(d-penicillamine)，过去服用过金盐或D-青霉胺的受试者必须已经从所有药物相关不良事件中恢复；

受试者在筛选的1个月内业已接受关节内糖皮质激素；

出血性病况、贫血症、消化性溃疡病、吐血或胃肠道出血的最近历史；

受试者具有血液学疾病或获得性血小板病况，包括药物-诱导血小板减少症、急性先天性血小板减少症或维勒布兰德氏病；

受试者在过去12个月内具有已知颅内出血风险(包括中枢神经***(CNS)手术)，在6个月内具有动脉血管畸形、动脉瘤、明显的险些头部创伤，或研究者和/或医学监测者认为有关的任何其他事件；

受试者具有Hb＜10g/10公升(dL)和血小板计数＜150x 109/升(L)；

仔给药前56天期间献血超过500ml；

不愿避免与怀孕或哺乳的女性***的男性受试者；或不愿在除其女***使用另一种避孕法外还使用含杀***剂的避孕套的男性受试者，所述另一种避孕法例如子***(IUD)、含杀***剂的子宫帽、口服避孕药、注射孕酮、皮下植入左旋炔诺孕酮或若妇女在给药后怀孕至少12周时进行输卵管结扎；

生育期而不愿使用适当避孕法的女性受试者，其如研究限制章节所定义。若需要，则要确认非生育期(即更年期后或手术不育例如输卵管结扎或子宫切除术或双侧卵巢切除)的妇女。绝经后状态应通过筛选时血清卵泡刺激激素(FSH)和***浓度来确认。手术不育定义为具有文件证明的子宫切除术、输卵管结扎或双侧卵巢切除的妇女；

受试者在筛选前的12个月内具有滥用药物历史；

经常饮酒超过平均每周摄入大于21单位或平均每日摄入大于3单位(男性)或平均每周摄入大于14单位或平均每日摄入大于2个单位(女性)的历史。在24小时期间常规消费超过12个单位乙醇的受试者也将排除在外。1个单位等于半品脱(220ml)啤酒/贮藏啤酒或1个量度(25ml)的酒精或1杯(125ml)葡萄酒；

筛选时妊娠测定阳性或泌乳；

在之前3个月或5个半衰期(选择更长的那一个的时间)参加任何试验药物的试验。

研究设计：这是随机双盲安慰剂对照适应性的剂量调查研究，以研究在活动性风湿性关节炎患者中单次及重复静脉内输注式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物的安全性、耐受性、PK、PD和疗效。本研究分为2部分：A部分为适应性的剂量调查期，该期提供单次静脉内输注的安全性、耐受性、PK、PD。B部分为重复给药期，该期提供在静脉内重复输注所选择剂量水平后的安全性、耐受性、PK、PD和疗效。

主要疗效判定指标：

在单次渐增给予式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物后1个月和3次重复给予式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物后3个月的安全性和耐受性。式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物在1个月时的临床疗效(DAS28记分)。

次要疗效判定指标：

在单次和重复静脉内给药后称重的平均DAS28；

在单次和重复静脉内给予后式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物的血浆PK参数，包括游离的和结合的式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物(血清)浓度、AUC_(0-∞)、C_max、清除率、分布体积和积累率；

在单次和重复静脉内给药后DAS28和EULAR响应标准；

在单次和重复静脉内给药后ACR20/ACR50/ACR70响应；

用28-关节记分评估的肿胀关节数目；

用28-关节记分评估的触痛/疼痛关节数目；

受试者疼痛评估；

医生对关节炎病症的总体评估；

患者对关节炎病症的总体评估；

功能障碍指数(健康评估调查表)；

C-活性蛋白(CRP)；

ESR；

总体疲劳指数；

HAQ障碍指数；

在单次和重复静脉内给药后药效学生物标记；

血浆暴露模型的临床终点的特征AUC₅₀和EC₅₀，其如S形E_max所评估并间接响应PK/PD模型；

免疫原性(人抗式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物的抗体)。

实施例11：式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物在严重顽抗性斑块型牛皮癣患者中的安全性和疗效的II期临床试验

本II期临床试验的目的是研究式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物在严重顽抗性斑块型牛皮癣患者中的安全性、疗效和耐受性。

患者：合适的受试者应为18和75岁之间的男人及妇女。

标准：

入组标准：

患者罹患严重顽抗性斑块型牛皮癣，并对至少一种全身疗法(为本研究目的认为补骨脂素及紫外光A为全身疗法)无效；

患者具有涉及至少10％的BSA的牛皮癣；

患者具有4或更高的PSGA记分；

患者若为妇女，则为手术不育或绝经后2年，或若为生育期妇女，则目前使用医学上可接受的避孕法并同意在研究期间(并在参与研究后30天)继续使用该方法。可接受的避孕方法包括：禁欲、与屏障法协同的甾体避孕药(口服、透皮、植入或注射)或子***(IUD)；

患者若为男性，则为手术不育，或若能够产生后代，则目前使用被认可的生育控制方法并同意在研究期间(并在给予最后一剂式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物后60天，因为可能对***发生有作用)继续使用该方法；

患者必须愿意并能够遵从研究程序和限制，并愿意如本方案所规定回到中心跟踪评估。

排除标准：

患者在计划研究治疗的第一天前的以下时间内已经接受以下治疗：4周内接受全身性牛皮癣治疗(明确地为类视黄醇、甲氨蝶呤、环孢霉素A、依那西普、依法珠单抗(efalizumab)、其他生物学作用剂或其他免疫调节剂)；或2周内接受基于UV的治疗；或6周内接受阿来西普(alefacept)治疗；

患者在计划研究治疗的第一天前的1周(7天)内已经接受有效的CYP3A4抑制剂、人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂或奈法唑酮(nefazodone)的治疗，所述CYP3A4抑制剂包括环孢霉素、克霉唑(clotrimazole)、氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、伏立康唑(voriconazole)、红霉素(erythromycin)、克拉仙霉素(clarithromycin)和醋竹桃霉素(troleandomycin)；

患者目前正在接受华法令(warfarin)；

患者对式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物或式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物的任何组分具有超敏性；

患者在筛选就诊测定时(第1次就诊)具有一个或多个以下血清化学值：

胆红素水平大于正常上限(ULN)的2倍；

ALT或AST水平大于ULN的2倍；

血清肌氨酸酐水平或高于2mg/dL；

患者目前需要用蛋白酶抑制剂治疗HIV；

患者正在服用临床诊断用于胃肠溃疡的药物，或在前3周经历黑粪症或吐血(hematoemesis)；

患者为怀孕或泌乳的妇女；

患者在计划研究治疗的第一天前的4周内已经接受试验药物治疗。

研究设计：这是式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物在严重顽抗性斑块型牛皮癣患者中的安全性、疗效和耐受性的探索性的开放-标记、非随机的剂量渐增研究。

实施例12：式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物预防肾脏移植后急性排斥的安全性和疗效的II期临床试验

肾脏移植后的标准免疫抑制治疗为他克莫司、霉酚酸吗啉乙酯和***龙组合。用该方案在移植后头6个月急性排斥发生率可降到约20％。目前存在的主要挑战仍是通过防止慢性移植肾肾病(CAN)改进长期结果。因为急性排斥是CAN的强力预言者，所以进一步降低急性排斥的发生率可改进长期移植生存。本II期临床试验的目的是研究式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物预防肾脏移植后急性排斥的有效性和安全性。

患者：合适的受试者应为18岁以上的男人及妇女。

标准：

入组标准：

肾脏移植受者；

签署注明名日期并有目击证人的IRB知情同意书。

排除标准：

妊娠；

具有同样HLA的活体供者；

为初始肾病的溶血尿毒综合征；

在先前移植中治愈的局灶性节段性肾小球硬化；

先前移植失败超过2次和/或PRA＞85％；

目前未用胰岛素治疗的糖尿病；

总白血细胞计数＜3,000/mm3或血小板计数＜75,000/mm3；

主动感染乙型肝炎、丙型肝炎或HIV；

结核病历史。

研究设计：这是关于预防性使用式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物的疗效和安全性的随机双盲安慰剂对照介入的研究。一组在移植时静脉内接受单剂量的式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物，另一组接受安慰剂输注。

主要疗效

为了测定在移植后头6个月内活检证实的急性排斥的发生率和严重程度。

次要疗效

由6个月时的内部肌氨酸酐清除率估测肾功能；

在6个月时慢性移植肾肾病的发生率；

在6个月时累积的感染和癌症发生率；

移植后头6个月期间的医疗费用；

患者及移植存活。

实施例13：式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物在活动性溃疡性结肠炎(UC)患者中安全性和耐受性的II期临床试验

本II期临床试验的目的是研究式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物方案在活动性溃疡性结肠炎患者中的安全性、耐受性。

患者：合适的受试者应为18岁以上的男人及妇女。

标准：

入组标准：

用5-ASA治疗并用6-MP和/或皮质类固醇治疗的活动性UC，或先前业已用AZA、6-MP或皮质类固醇治疗并不能耐受它们的UC患者；

在给予研究药物≤14天时进行的Mayo记分为6-10分，且在内镜检查时为中度到严重疾病(Mayo记分至少2)；

如果在给予研究药物之前的药物是按照以下方案并且如果在参与研究期间没有变化，那么服用以下药物的受试者可以登记进入研究：

每天***龙≤20mg(或等同量)(在给予研究药物之前至少2周必须稳定给药)；

5-ASA(在给予研究药物之前至少4周必须稳定给药)；

AZA或6-MP(在给予研究药物之前至少3个月必须稳定给药)；

直肠类固醇或5-ASA(在给予研究药物之前至少4周必须稳定给药)；

使用直肠药物的受试者必须在乙状结肠镜检查时具有≥20cm的可见疾病；

筛选实验室值必须满足某些标准：

妇女必须绝经(＞12个月没有月经)或手术不育(例如通过子宫切除术和/或双侧卵巢切除术)或必须在给予研究药物前有效避孕(例如口服避孕药、子***(IUD)、避孕套和杀***剂双重屏障方法)至少4周并同意在其参与研究期间继续避孕；和

***积极的男性受试者必须在研究期间使用屏障法。

排除标准：

在给予研究药物前8周内抗TNF治疗；

在给予研究药物前≤4周任何更多的实验性治疗；

在研究治疗前≤8周用任何单克隆抗体或基于免疫球蛋白的融合蛋白的先前治疗；

存在库欣综合征；

很可能需要切除结肠的中毒性巨结肠或爆发性疾病；

结肠镜检查或乙状结肠镜检查禁忌；

原发性或继发性免疫缺陷；

除UC外的自身免疫疾病，且排除干燥综合征或甲状腺机能减退；

癌症史，不包括适当治疗的和治愈的基底细胞癌或鳞状皮肤小癌或原位子***；

严重精神疾病(具有稳定抑郁症并接受合适治疗的受试者将被允许在本研究中)；

由以下证明的急性或慢性感染证据：

大便培养病原体阳性和/或艰难梭菌(Clostridium difficile)毒素；

在筛选胸部X射线摄影例如肺侵润物或腺病中发现；

目前治疗结核感染，临床或放射性证明有活动性TB，或对北美受试者先前没有接种但有阳性PPD；

在给予研究药物前≤3个月有带状疱疹；

在研究治疗前4周内需要静脉注射抗生素的主动性感染疾病，或在登记时口服抗生素；

HIV或AIDS；

HBV或HCV阳性测试表明活动性或慢性感染；

需要药物的临床上显著的心脏病、不稳定心绞痛、6个月内心肌梗死或充血性心力衰竭；

需要积极治疗的心律失常，临床上无意义的或小的传导异常除外；

需要药物/治疗的脑血管病史；

抗凝治疗或已知出血障碍；

需要积极治疗的癫痫病；

已知滥用药物或乙醇；

怀孕或哺乳；

主要研究者认为将给受试者带来研究药物风险的任何潜在的医学病况，或将使无法解释治疗疗效或安全性的任何潜在的医学病况；或

不能或不愿回来进行跟踪就诊及不能或不愿遵从研究方案。

主要疗效判定指标：

在第57天与筛选时比较Mayo记分变化。

次要疗效判定指标：

缓解率

研究设计：这是关于式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物在经历爆发的活动性UC受试者中的II期双盲安慰剂对照随机多剂量研究。所有受试者都具有活动性疾病，同时用含5-ASA的药物，并稳定给予皮质类固醇和/或硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤，或先前给予受试者这些药物但不能耐受它们。爆发被定义为在接受给予研究药物的2周内Mayo记分6-10分，且在内镜检查时为中度到严重疾病(Mayo内镜下记分至少2)。允许同时给予的药物(皮质类固醇、硫唑嘌呤(AZA)、6-巯基嘌呤(6-MP)和含有5-氨基水杨酸盐(5-ASA)的化合物)应该在研究期间一直保留。受试者在第1、15、29和43天随机静脉内接受安慰剂或式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物。所有受试者都在最长到第85天的定期间隔时间内到研究中心提供安全性、疗效、药代学和/或药效学评估。所有受试者都在最后一次给予研究药物后的70天保持联系。通过生命征测量、临床实验室检测、身体检查评估、免疫原性评估、胸透、心电图和治疗中突然出现的不良事件的发生率和严重程度来测定安全性评估。通过在第57天时与筛选时比较的Mayo记分变化来测定活性的主要临床评估。第二终点包括通过以下测定的缓解率：在第57天时的Mayo记分、黏膜愈合评估和IBDQ记分中与基线比较的变化。

实施例14：式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物在多发性硬化症患者中的安全性和疗效的II期临床试验

本II期临床试验的目的是研究式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物在复发好转型多发性硬化症患者中的安全性、疗效和耐受性。

患者：合适的受试者应为18和65岁之间的男人及妇女。

标准：

入组标准：

确诊为复发好转型多发性硬化症；

具有至少以下一个历史：a.在先前2年内最少复发2次MS但在筛选前1个月未复发；b.在先前6个月内复发MS但在筛选前1个月未复发。

排除标准：

具有CNS疾病(例如CNS淋巴瘤、***性红斑狼疮)；

具有显著的MS延髓受累(bulbar involvement)或其他神经缺陷；

具有褥疮；

在筛选的3个月内接受免疫调节剂治疗。

主要疗效判定指标：

到第23周在颅内MRI上新的钆增强T1-加权病变累积数量。

次要疗效判定指标：

到第23周MS复发的总次数；到第23周残疾状态扩展评分表(EDSS)记分与基线比较的变化。

研究设计：这是在复发好转型多发性硬化症患者中多次皮下注射式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物的II期双盲安慰剂对照的随机剂量范围研究。患者将在第0、1、2、3、7、11、15和19或100周接受式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物或安慰剂的皮下注射。

药物组合物

胃肠外组合物

为了制备适于注射给予的胃肠外药物组合物，让100mg式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物溶解于DMSO中，然后与10mL的0.9％无菌盐水混合。将该混合物纳入到适于注射给药的剂量单位剂型中。

在另一实施方案中，混合以下成分以形成注射制剂：

将以上除水外的所有成分混合，需要时搅拌，需要时稍微加热。然后加入足量水。

口服组合物

为了制备用于口服给药的药物组合物，让100mg的式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物与750mg的淀粉混合。将该混合物纳入适于口服给药的口服剂量单位中，例如硬明胶胶囊。

在另一实施方案中，紧密混合以下成分并压成单一的刻痕片。

在又一实施方案中，紧密混合以下成分并装入硬壳明胶胶囊中。

在又一实施方案中，混合以下成分以形成口服给药的溶液剂/混悬剂：

舌下(硬锭剂)组合物

为了制备含服给予的药物组合物，例如硬锭剂，让100mg式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物与420mg粉状糖的混合物与1.6mL的淡玉米糖浆、2.4mL蒸馏水和0.42mL薄荷提取物混合。轻轻地混合该混合物，倒入模子中以形成适于含服给予的锭剂。

吸入组合物

为了制备吸入给予的药物组合物，让20mg式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物与50mg无水柠檬酸和100mL的0.9％氯化钠溶液混合。将该混合物纳入适于吸入给予的吸入递送单位(例如喷雾器)中。

直肠凝胶组合物

为了制备直肠递送的药物组合物，让100mg式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物与2.5g甲基纤维素(1500mPa)、100mg羟苯甲酯、5g甘油和100mL纯水混合。然后将得到的凝胶混合物纳入适于直肠给药的直肠递送单位(例如注射筒)中。

栓剂制剂

通过让式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物与Witepsol^TM H-15(饱和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson，Inc.，New York)混合制备总重量2.5g的栓剂，其具有以下组成：

局部凝胶组合物

为制备局部药物凝胶组合物，让100mg式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物与1.75g羟丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL肉豆蔻酸异丙酯和100mL纯化的乙醇(USP)混合。然后将得到的凝胶混合物纳入适于局部给予的容器(例如管)中。

眼用溶液组合物

为了制备眼用药物溶液组合物，让100mg式(I)、(II)、(IIA)或(IIB)化合物与存于100mL纯水中的0.9g的NaCl混合，用0.2微米过滤器过滤。然后将得到的等渗溶液纳入适于眼睛给药的眼用递送单位(例如滴眼剂容器)中。

本文所述实施例和实施方案仅为阐明目的，对本领域技术人员所建议的各种修改或改变包括在本发明范围内和附加权利要求范围内。

Claims

1.调节钙池操纵的钙离子(SOC)通道活性的方法，所述方法包括让钙池操纵的钙离子(SOC)通道复合物或其部分与式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药接触：

式(I)

其中：

R¹为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或苄基；

每一个R⁸独立选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、苯基和苄基；和

2.权利要求1的方法，其中所述接触发生在体外。

3.权利要求1的方法，其中所述接触发生在体内。

4.权利要求1-3中任一项的方法，其中：

式(I)化合物调节钙池操纵的钙离子通道复合物的至少一个部分的活性，调节钙池操纵的钙离子通道复合物的至少一个部分的相互作用，或调节钙池操纵的钙离子通道复合物的至少一个部分的水平，或与钙池操纵的钙离子通道复合物的至少一个部分结合，或与钙池操纵的钙离子通道复合物的至少一个部分相互作用，所述钙池操纵的钙离子通道复合物选自基质交感分子(STIM)蛋白家族。

5.权利要求4的方法，其中：

式(I)化合物调节STIM1或STIM2的至少一个部分的活性，调节STIM1或STIM2的至少一个部分的相互作用，或调节STIM1或STIM2的至少一个部分的水平，或与STIM1或STIM2的至少一个部分结合，或与STIM1或STIM2的至少一个部分相互作用。

6.权利要求1-5中任一项的方法，其中：

用式(I)化合物调节钙池操纵的钙离子通道活性抑制钙池操纵的钙离子内流(SOCE)。

7.权利要求1-6中任一项的方法，其中：

所述钙池操纵的钙离子通道复合物为钙释放激活钙离子(CRAC)通道复合物。

8.权利要求7的方法，其中：

用式(I)化合物调节钙释放激活钙离子通道(CRAC)活性抑制与活化的CRAC通道直接相关的电生理学电流(I_CRAC)。

9.权利要求1-8中任一项的方法，其中：

R¹为氢或C₁-C₆烷基。

10.权利要求1-9中任一项的方法，其中：

R⁴选自：苯基；2-氟苯基；3-氟苯基；4-氟苯基；2-氯苯基；3-氯苯基；4-氯苯基；2，4-二氯苯基；2，3-二氯苯基；3，4-二氯苯基；3，5-二氯苯基；2-溴苯基；3-溴苯基；4-溴苯基；2-碘苯基；3-碘苯基；4-碘苯基；2-甲基苯基；3-甲基苯基；4-甲基苯基；2，4-二甲基苯基；2，3-二甲基苯基；3，4-二甲基苯基；3，5-二甲基苯基；2-三氟甲基苯基；3-三氟甲基苯基；和4-三氟甲基苯基。

11.权利要求1-10中任一项的方法，其中：

R²选自：苯基；2-氟苯基；3-氟苯基；4-氟苯基；2-氯苯基；3-氯苯基；4-氯苯基；2，4-二氯苯基；2，3-二氯苯基；3，4-二氯苯基；3，5-二氯苯基；2-溴苯基；3-溴苯基；4-溴苯基；2-碘苯基；3-碘苯基；4-碘苯基；2-甲基苯基；3-甲基苯基；4-甲基苯基；2，4-二甲基苯基；2，3-二甲基苯基；3，4-二甲基苯基；3，5-二甲基苯基；和苯并噻吩-2-基。

12.权利要求1-11中任一项的方法，其中：

R¹为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。

13.权利要求1-12中任一项的方法，其中：

R²选自：苯基、3-氟苯基；4-氟苯基；4-氯苯基；4-溴苯基；4-碘苯基；3-甲基苯基；3-甲基苯基；和苯并噻吩-2-基。

14.权利要求1-13中任一项的方法，其中：

R⁴选自：苯基；4-氟苯基；2-氯苯基；3-氯苯基；4-氯苯基；2，4-二氯苯基；3，4-二氯苯基；3，5-二氯苯基；2-溴苯基；4-溴苯基；4-甲基苯基；3，4-二甲基苯基；和4-三氟甲基苯基。

15.权利要求1-14中任一项的方法，其中式(I)化合物选自：

1)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

2)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

3)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

4)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

5)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

6)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

7)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(2-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

8)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

9)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(苯基)噻吩-3-甲酸；

10)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

11)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

12)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

13)2-(4-碘苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

14)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

15)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

16)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

17)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

18)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

19)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(3，5-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

20)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

21)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

22)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

23)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

24)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

25)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

26)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

27)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

28)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

29)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

30)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

31)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

32)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

33)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

34)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

35)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

36)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸；

37)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

38)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

39)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

40)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(苯基)噻吩-3-甲酸；

41)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

42)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

43)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

44)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

45)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

46)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

47)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

48)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

49)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

50)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

51)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

52)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(苯基)噻吩-3-甲酸；

53)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

54)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸；

55)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

56)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

57)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

58)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

59)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸甲酯；

60)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸乙酯；

61)2-(4-碘苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

62)4-(2，4-二氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

63)4-(3，4-二氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

64)4-(3，5-二氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

65)4-(4-氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

66)4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

67)4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

68)4-(3-氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

69)4-(2-氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

70)4-(4-溴苯基)-2-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

71)4-(4-溴苯基)-2-(3，4-二氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

72)2-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

73)4-(4-溴苯基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

74)4-(4-溴苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

75)4-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

76)4-(4-溴苯基)-2-(4-氰基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

77)4-(4-氯苯基)-2-(4-乙基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

78)4-(4-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

79)4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

80)4-(4-溴苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

81)4-(4-氯苯基)-2-(3-(2，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

82)4-(4-溴苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

83)4-(4-溴苯基)-2-(3-(4-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

84)4-(4-氯苯基)-2-(3-(3，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

85)4-(4-溴苯基)-2-(3-(2，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

86)4-(4-溴苯基)-2-(3-(3，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

87)4-(4-氯苯基)-2-(3-(4-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

88)4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；和

89)4-(4-氯苯基)-2-(3-(4-氯苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸。

16.在哺乳动物中调节钙释放激活的钙通道(CRAC)活性的方法，所述方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药：

式(I)

其中：

R¹为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或苄基；

17.权利要求16的方法，其中：

式(I)化合物调节钙释放激活钙离子(CRAC)通道复合物的至少一个组分的活性，调节钙释放激活钙离子(CRAC)通道复合物的至少一个组分的相互作用，或调节钙释放激活钙离子(CRAC)通道复合物的至少一个组分的水平，或与所述钙释放激活钙离子(CRAC)通道复合物的至少一个组分结合，或与所述钙释放激活钙离子(CRAC)通道复合物的至少一个组分相互作用，所述钙释放激活钙离子(CRAC)通道复合物选自基质交感分子(STIM)蛋白家族。

18.权利要求17的方法，其中：

式(I)化合物调节STIM1或STIM2的活性，调节STIM1或STIM2的相互作用，或调节STIM1或STIM2的水平，或与STIM1或STIM2结合，或与STIM1或STIM2相互作用。

19.权利要求16-18中任一项的方法，其中：

用式(I)化合物调节钙释放激活钙离子(CRAC)通道活性抑制钙池操纵的钙离子内流(SOCE)。

20.权利要求16-19中任一项的方法，其中：

用式(I)化合物调节钙释放激活钙离子(CRAC)通道活性抑制与活化的CRAC通道直接相关的电生理学电流(I_CRAC)。

21.权利要求16-20中任一项的方法，其中：

式(I)化合物以低于10μM的IC₅₀抑制SOCE。

22.权利要求16-21中任一项的方法，其中：

式(I)化合物以低于10μM的浓度抑制与活化的CRAC通道直接相关的电生理学电流(I_CRAC)。

23.权利要求16-22中任一项的方法，其中：

R⁴为苯基，其任选地被1个或2个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-CF₃、-OH、-OR⁸、-OCF₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基、C₁-C₆杂烷基和C₁-C₆卤代烷基。

24.权利要求16-23中任一项的方法，其中：

R¹为氢或C₁-C₆烷基。

25.权利要求16-24中任一项的方法，其中：

R²为苯基或苯并噻吩基；其中R²任选地被1个或2个独立选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-OH、-CF₃、-OCF₃、-OR⁸、C₁-C₆烷基、C₁-C₆杂烷基和C₁-C₆卤代烷基。

26.权利要求16-25中任一项的方法，其中：

R¹为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或己基。

27.权利要求16-26中任一项的方法，其中：

R¹为H、甲基或乙基。

28.权利要求16-27中任一项的方法，其中：

R⁴为苯基，其任选地被1个或2个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-OH、-OMe、-OCF₃、甲基和乙基。

29.权利要求16-28中任一项的方法，其中：

R²为苯基或苯并噻吩基；其中R²任选地被1个或2个独立选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF₃、-OCF₃、-OMe、甲基和乙基。

30.权利要求16-29中任一项的方法，其中：

31.权利要求16-30中任一项的方法，其中：

32.权利要求16-31中任一项的方法，其中：

33.权利要求16-32中任一项的方法，其中：

34.权利要求16-33中任一项的方法，其中式(I)化合物选自：

1)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

2)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

3)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

4)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

5)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

6)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

7)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(2-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

8)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

9)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(苯基)噻吩-3-甲酸；

10)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

11)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

12)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

13)2-(4-碘苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

14)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

15)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

16)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

17)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

18)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

19)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(3，5-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

20)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

21)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

22)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

23)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

24)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

25)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

26)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

27)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

28)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

29)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

30)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

31)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

32)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

33)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

34)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

35)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

36)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸；

37)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

38)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

39)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

40)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(苯基)噻吩-3-甲酸；

41)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

42)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

43)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

44)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

45)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

46)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

47)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

48)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

49)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

50)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

51)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

52)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(苯基)噻吩-3-甲酸；

53)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

54)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸；

55)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

56)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

57)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

58)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

59)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸甲酯；

60)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸乙酯；

61)2-(4-碘苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

62)4-(2，4-二氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

63)4-(3，4-二氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

64)4-(3，5-二氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

65)4-(4-氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

66)4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

67)4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

68)4-(3-氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

69)4-(2-氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

70)4-(4-溴苯基)-2-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

71)4-(4-溴苯基)-2-(3，4-二氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

72)2-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

73)4-(4-溴苯基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

74)4-(4-溴苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

75)4-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

76)4-(4-溴苯基)-2-(4-氰基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

77)4-(4-氯苯基)-2-(4-乙基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

78)4-(4-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

79)4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

80)4-(4-溴苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

81)4-(4-氯苯基)-2-(3-(2，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

82)4-(4-溴苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

83)4-(4-溴苯基)-2-(3-(4-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

84)4-(4-氯苯基)-2-(3-(3，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

85)4-(4-溴苯基)-2-(3-(2，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

86)4-(4-溴苯基)-2-(3-(3，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

87)4-(4-氯苯基)-2-(3-(4-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

88)4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；和

89)4-(4-氯苯基)-2-(3-(4-氯苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸。

35.在哺乳动物中治疗从抑制钙池操纵的钙离子通道活性获益的疾病、病况或病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药：

式(I)

其中：

R¹为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或苄基；

36.权利要求35的方法，其中：

式(I)化合物调节哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白的活性、调节哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白的相互作用或与哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白结合或与哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白相互作用。

37.权利要求35或权利要求36的方法，其中：

所述哺乳动物疾病、病况或病症选自以下：涉及炎症的疾病/病况、肾小球肾炎、葡萄膜炎、肝脏疾病或病症、肾脏疾病或病症、慢性阻塞性肺病、风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、脉管炎、皮炎、骨关节炎、炎性肌病、变应性鼻炎、***炎、间质性膀胱炎、硬皮病、骨质疏松症、湿疹、器官移植排斥、同种异体移植或异种移植、移植排斥、移植物抗宿主病、红斑狼疮、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、甲状腺炎、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、囊性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、过敏性结膜炎、肝炎和特应性皮炎、哮喘、多发性硬化症、干燥综合征和自身免疫疾病或病症。

38.权利要求37的方法，其中所述疾病、病况或病症为风湿性关节炎。

39.权利要求37的方法，其中所述疾病、病况或病症为牛皮癣。

40.权利要求35-39中任一项的方法，所述方法进一步给予所述哺乳动物第二种治疗药物。

41.权利要求40的方法，其中所述第二种治疗药物选自：免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体抗炎性药物、Cox-2特异性抑制剂、来氟米特、金硫葡萄糖、硫代苹果酸金盐、硫代硫酸金钠、柳氮磺吡啶、羟氯奎宁、米诺环素、抗TNF-α药物、阿巴西普、阿那白滞素、干扰素-β、干扰素-γ、白介素-2、过敏症疫苗、抗组胺药、抗白三烯、β-激动剂、茶碱和抗胆碱能药。

42.权利要求41的方法，其中所述第二种治疗药物选自：他克莫司、环孢菌素、雷帕霉素、甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、麦考酚酯或FTY720、***、醋酸可的松、***龙、甲泼尼龙、***、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、醋酸去氧皮质酮、醛固酮、阿司匹林、水杨酸、龙胆酸、水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠、二氟尼柳、卡洛芬、非诺洛芬、非诺洛芬钙、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、nabutone、酮咯酸、酮咯酸氨基丁三醇、萘普生、奥沙普秦、双氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、甲氯灭酸盐、甲氯灭酸钠、甲灭酸、吡罗昔康、美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、艾托考昔、芦米考昔、CS-502、JTE-522、L-745,337和NS398、来氟米特、金硫葡萄糖、硫代苹果酸金盐、硫代硫酸金钠、柳氮磺吡啶、羟氯奎宁、米诺环素、英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、阿巴西普、阿那白滞素、干扰素-β、干扰素-γ、白介素-2、过敏症疫苗、抗组胺药、抗白三烯、β-激动剂、茶碱和抗胆碱能药。

43.权利要求35-42中任一项的方法，其中：

44.权利要求35-43中任一项的方法，其中：

R¹为H、甲基或乙基。

45.权利要求35-44中任一项的方法，其中：

46.权利要求35-45中任一项的方法，其中：

47.权利要求35-46中任一项的方法，其中：

48.权利要求35-47中任一项的方法，其中：

49.权利要求35-48中任一项的方法，其中：

50.权利要求35-49中任一项的方法，其中：

51.权利要求35-50中任一项的方法，其中式(I)化合物选自：

1)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

2)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

3)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

4)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

5)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

6)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

7)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(2-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

8)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

9)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(苯基)噻吩-3-甲酸；

10)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

11)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

12)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

13)2-(4-碘苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

14)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

15)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

16)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

17)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

18)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

19)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(3，5-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

20)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

21)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

22)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

23)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

24)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

25)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

26)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

27)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

28)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

29)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

30)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

31)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

32)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

33)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

34)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

35)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

36)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸；

37)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

38)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

39)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

40)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(苯基)噻吩-3-甲酸；

41)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

42)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

43)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

44)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

45)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

46)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

47)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

48)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

49)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

50)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

51)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

52)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(苯基)噻吩-3-甲酸；

53)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

54)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸；

55)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

56)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

57)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

58)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

59)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸甲酯；

60)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸乙酯；

61)2-(4-碘苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

62)4-(2，4-二氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

63)4-(3，4-二氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

64)4-(3，5-二氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

65)4-(4-氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

66)4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

67)4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

68)4-(3-氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

69)4-(2-氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

70)4-(4-溴苯基)-2-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

71)4-(4-溴苯基)-2-(3，4-二氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

72)2-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

73)4-(4-溴苯基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

74)4-(4-溴苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

75)4-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

76)4-(4-溴苯基)-2-(4-氰基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

77)4-(4-氯苯基)-2-(4-乙基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

78)4-(4-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

79)4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

80)4-(4-溴苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

81)4-(4-氯苯基)-2-(3-(2，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

82)4-(4-溴苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

83)4-(4-溴苯基)-2-(3-(4-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

84)4-(4-氯苯基)-2-(3-(3，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

85)4-(4-溴苯基)-2-(3-(2，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

86)4-(4-溴苯基)-2-(3-(3，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

87)4-(4-氯苯基)-2-(3-(4-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

88)4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；和

89)4-(4-氯苯基)-2-(3-(4-氯苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸。

52.在哺乳动物中抑制钙池操纵的钙离子内流(SOCE)激活活化T细胞核因子(NFAT)的方法，所述方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药：

式(I)

其中：

R¹为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或苄基；

53.权利要求52的方法，其中式(I)化合物调节哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白的相互作用，或调节哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白的水平，或与与哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白结合结合，或与哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白相互作用。

54.通过在哺乳动物中抑制钙池操纵的钙离子内流激活NFAT来降低细胞因子表达的方法，所述方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药：

式(I)

其中：

R¹为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或苄基；

55.权利要求54的方法，其中：

式(I)化合物调节哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白的相互作用，或调节哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白的水平，或与哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白结合，或与哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白相互作用。

56.权利要求55的方法，其中所述细胞因子选自：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-1β、IL-1RA、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、制瘤素M、***、白血病抑制因子(LIF)、干扰素、γ-干扰素(γ-IFN)、B7.1(CD80)、B7.2(B70、CD86)、TNF-α、TNF-β、LT-β、CD40配体、Fas配体、CD27配体、CD30配体、4-1BBL、Trail和移动抑制因子(MIF)。

57.权利要求1-56中任一项的方法，其中式(I)化合物选自：

58.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药：

59.药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂或粘合剂和式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂合物：

式(I)

其中：

R¹为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或苄基；

60.权利要求59的药物组合物，其中：

R¹为H或C₁-C₆烷基。

61.权利要求59或60的药物组合物，其中：

R¹为H、甲基或乙基。

62.权利要求59-61中任一项的药物组合物，其中：

63.权利要求59-62中任一项的药物组合物，其中：

64.权利要求59-63中任一项的药物组合物，其中：

65.权利要求59-64中任一项的药物组合物，其中：

66.权利要求59的药物组合物，其中式(I)化合物选自：

1)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

2)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

3)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

4)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

5)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

6)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

7)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(2-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

8)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

9)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(苯基)噻吩-3-甲酸；

10)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

11)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

12)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

13)2-(4-碘苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

14)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

15)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

16)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

17)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

18)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

19)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(3，5-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

20)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

21)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

22)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

23)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

24)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

25)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

26)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

27)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

28)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

29)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

30)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

31)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

32)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

33)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

34)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

35)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

36)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸；

37)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

38)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

39)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

40)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(苯基)噻吩-3-甲酸；

41)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

42)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

43)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

44)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

45)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

46)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

47)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

48)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

49)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

50)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

51)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

52)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(苯基)噻吩-3-甲酸；

53)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

54)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸；

55)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

56)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

57)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

58)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

59)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸甲酯；

60)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸乙酯；

61)2-(4-碘苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

62)4-(2，4-二氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

63)4-(3，4-二氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

64)4-(3，5-二氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

65)4-(4-氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

66)4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

67)4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

68)4-(3-氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

69)4-(2-氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

70)4-(4-溴苯基)-2-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

71)4-(4-溴苯基)-2-(3，4-二氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

72)2-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

73)4-(4-溴苯基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

74)4-(4-溴苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

75)4-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

76)4-(4-溴苯基)-2-(4-氰基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

77)4-(4-氯苯基)-2-(4-乙基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

78)4-(4-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

79)4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

80)4-(4-溴苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

81)4-(4-氯苯基)-2-(3-(2，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

82)4-(4-溴苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

83)4-(4-溴苯基)-2-(3-(4-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

84)4-(4-氯苯基)-2-(3-(3，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

85)4-(4-溴苯基)-2-(3-(2，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

86)4-(4-溴苯基)-2-(3-(3，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

87)4-(4-氯苯基)-2-(3-(4-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

88)4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；和

89)4-(4-氯苯基)-2-(3-(4-氯苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸。

67.权利要求59的药物组合物，其中式(I)化合物选自：

4-(4-氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；和

2-(4-碘苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸。

68.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药在制备用于在受试者中调节钙池操纵的钙离子(SOC)通道活性或用于治疗从调节钙池操纵的钙离子(SOC)通道活性获益的受试者的疾病或病症的药物中的用途：

式(I)

其中：

R¹为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或苄基；

每一个R⁹独立选自H、C¹-C⁶烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、苯基和苄基。

69.权利要求68的用途，其中式(I)化合物抑制钙池操纵的钙离子内流(SOCE)。

70.权利要求68或权利要求69的用途，其中所述钙池操纵的钙离子通道活性为钙释放激活的钙通道活性。

71.包含包装材料、在所述包装材料内的式(I)化合物或其组合物或药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂合物及标签的制品，式(I)化合物或其组合物或药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂合物有效用于抑制钙释放激活的钙离子(CRAC)通道活性，或用于治疗、预防或改善一种或多种从抑制钙释放激活的钙离子(CRAC)通道活性获益的疾病或病症的症状，所述标签标示所述化合物或组合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂合物用于抑制钙释放激活的钙离子(CRAC)通道活性，或用于治疗、预防或改善一种或多种从抑制钙释放激活的钙离子(CRAC)通道活性获益的疾病或病症的症状：

式(I)

其中：

R¹为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或苄基；

72.权利要求71的制品，其中式(I)化合物抑制钙池操纵的钙离子内流(SOCE)。

73.式(IIA)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药：

式(IIA)

其中：

R¹为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或苄基；

74.权利要求73的化合物，其中：

R¹为氢或C₁-C₆烷基。

75.权利要求74的化合物，其中：

76.权利要求75的化合物，其中：

R¹为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。

77.权利要求76的化合物，其中：

R⁴为苯基，其任选地被1个或2个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CF₃、-OH、-OCH₃、-OCF₃、甲基和乙基。

78.式(IIA)化合物，其具有结构

79.式(IIB)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药：

式(IIB)

其中：

R¹为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或苄基；

80.权利要求79的化合物，其中：

R¹为氢或C₁-C₆烷基。

81.权利要求80的化合物，其中：

82.权利要求81的化合物，其中：

R¹为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。

83.权利要求82的化合物，其中：

84.具有选自以下结构的式(IIB)化合物：

85.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药：

1)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

2)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

3)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

4)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

5)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

6)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(2-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

7)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

8)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(苯基)噻吩-3-甲酸；

9)2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

10)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

11)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

12)2-(4-碘苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

13)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

14)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

15)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

16)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

17)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

18)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(3，5-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

19)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

20)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

21)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

22)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

23)2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

24)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

25)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

26)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

27)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

28)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

29)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

30)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

31)2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

32)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

33)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

34)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

35)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸；

36)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

37)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

38)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

39)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(苯基)噻吩-3-甲酸；

40)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

41)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

42)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

43)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

44)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

45)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

46)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

47)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

48)2-(苯并噻吩-2-基酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

49)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

50)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

51)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(苯基)噻吩-3-甲酸；

52)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(2-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

53)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸；

54)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(3-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

55)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

56)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-甲酸；

57)2-(3-甲基苯甲酰氨基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-甲酸；

58)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸甲酯；

59)2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸乙酯；

60)2-(4-碘苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

61)4-(2，4-二氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

62)4-(3，4-二氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

63)4-(3，5-二氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

64)4-(4-氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

65)4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

66)4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

67)4-(3-氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

68)4-(2-氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

69)4-(4-溴苯基)-2-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

70)4-(4-溴苯基)-2-(3，4-二氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

71)2-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

72)4-(4-溴苯基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

73)4-(4-溴苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

74)4-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

75)4-(4-溴苯基)-2-(4-氰基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

76)4-(4-氯苯基)-2-(4-乙基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

77)4-(4-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

78)4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

79)4-(4-溴苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

80)4-(4-氯苯基)-2-(3-(2，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

81)4-(4-溴苯基)-2-(3-(4-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

82)4-(4-氯苯基)-2-(3-(3，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

83)4-(4-溴苯基)-2-(3-(2，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

84)4-(4-溴苯基)-2-(3-(3，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

85)4-(4-氯苯基)-2-(3-(4-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

86)4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；和

87)4-(4-氯苯基)-2-(3-(4-氯苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸。

86.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药：

2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-溴苯基)-2-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-溴苯基)-2-(3，4-二氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

2-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-溴苯基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-溴苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-溴苯基)-2-(4-氰基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(4-乙基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-溴苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(3-(2，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-溴苯基)-2-(3-(4-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(3-(3，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-溴苯基)-2-(3-(2，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-溴苯基)-2-(3-(3，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(3-(4-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；和

4-(4-氯苯基)-2-(3-(4-氯苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸。

87.药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂或粘合剂和选自以下的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂合物：

2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-甲酸；

2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-溴苯基)-2-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-溴苯基)-2-(3，4-二氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

2-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-溴苯基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-溴苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-溴苯基)-2-(4-氰基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(4-乙基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-溴苯基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-溴苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(3-(2，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-溴苯基)-2-(3-(4-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(3-(3，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-溴苯基)-2-(3-(2，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-溴苯基)-2-(3-(3，4-二氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(3-(4-氟苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；

4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸；和

4-(4-氯苯基)-2-(3-(4-氯苯基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酸。

88.调节钙池操纵的钙离子(SOC)通道活性的方法，所述方法包括让钙池操纵的钙离子(SOC)通道复合物或其部分与权利要求86或权利要求87的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药接触。

89.调节哺乳动物钙释放激活的钙通道(CRAC)活性的方法，所述方法包括给予权利要求86或权利要求87的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。

90.在哺乳动物中治疗从抑制钙池操纵的钙离子通道活性获益的疾病、病况或病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物权利要求86或权利要求87的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。

91.抑制哺乳动物钙池操纵的钙离子内流(SOCE)激活活化T细胞核因子(NFAT)的方法，所述方法包括给予权利要求86或权利要求87的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。

92.通过在哺乳动物中抑制钙池操纵的钙离子通道激活NFAT来降低细胞因子表达的方法，所述方法包括给予权利要求86或权利要求87的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。

93.权利要求37的方法，其中所述疾病、病况或病症为炎性肠病。

94.权利要求93的方法，其中所述炎性肠病为溃疡性结肠炎。

95.权利要求37的方法，其中所述疾病、病况或病症为器官移植排斥。

96.权利要求37的方法，其中所述疾病、病况或病症为多发性硬化症。