CN106810587A - 制备无定型奥贝胆酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了制备无定型奥贝胆酸的方法，该方法包括：(1)将奥贝胆酸原料与碱性溶液接触，以便获得含有奥贝胆酸的第一混合物；(2)配置酸性溶液并使所述酸性溶液保持预定温度；(3)将所述第一混合物滴加至所述酸性溶液中，以便获得第二混合物；(4)将所述第二混合物进行降温沉淀，分离固体，并对所分离的固体进行真空干燥，以便获得所述无定型奥贝胆酸。该方法反应条件温和，工艺简单，能高效得到高纯度、分散好的粉末状无定型奥贝胆酸产品。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体而言，本发明涉及制备无定型奥贝胆酸的方法。
背景技术
奥贝胆酸(OCA，式I所示化合物)是由美国Intercept制药公司研发的一种高活性的法尼醇X受体(FXR)激动剂，是二十年来首个研发用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病的药物。2014年美国Intercept制药公司宣布奥贝胆酸治疗非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)的Ⅲ期临床实验达到主要临床终点，治疗原发性胆汁性肝硬化的研究目前处于三期临床。
然而，目前制备奥贝胆酸产品的方法，仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。为此，本发明的一个目的在于提出了一种制备无定型奥贝胆酸的方法，该方法反应条件温和，工艺简单，能高效得到高纯度、分散好的粉末状奥贝胆酸无定型产品，所得的无定型奥贝胆酸可以有效用于预防或治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。
根据本发明的第一方面，本发明提出了一种制备无定型奥贝胆酸的方法，该方法包括：(1)将奥贝胆酸原料与碱性溶液接触，以便获得含有奥贝胆酸的第一混合物；(2)配置酸性溶液并使所述酸性溶液保持预定温度；(3)将所述第一混合物滴加至所述酸性溶液中，以便获得第二混合物；(4)将所述第二混合物进行降温沉淀，分离固体，并对所分离的固体进行真空干燥，以便获得所述无定型奥贝胆酸。
发明人惊奇地发现，该方法反应条件温和，工艺简单，能高效得到高纯度、分散好的粉末状奥贝胆酸无定型产品，所得的无定型奥贝胆酸可有效用于预防或治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。
另外，根据本发明的实施例，所述制备无定型奥贝胆酸的方法还可以具有如下附加的技术特征：
根据本发明的实施例，所述奥贝胆酸原料为奥贝胆酸晶型Ⅱ。由此可以获得本发明所述的高纯度、分散好的无定型奥贝胆酸。
根据本发明的具体实施例，在所述奥贝胆酸晶型Ⅱ的X射线粉末衍射图中，其2θ在4.9°±0.2°、5.3±0.2°、6.3°±0.2°、7.2°±0.2°、7.7°±0.2°、8.9°±0.2°、9.9°±0.2°、10.6°±0.2°、11.0°±0.2°、12.4°±0.2°、12.6°±0.2°、14.9°±0.2°、15.3°±0.2°、15.9°±0.2°、16.5°±0.2°、16.7°±0.2°、18.0°±0.2°、19.0°±0.2°、20.6°±0.2°、21.0°±0.2°和24.7°±0.2°处具有特征峰。
根据本发明的具体实施例，奥贝胆酸晶型Ⅱ具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
需要说明的是，X-射线粉末衍射研究已广泛用于阐明分子结构、结晶和多晶型现象，用装有3KW X-射线发生器(CuKα1放射)和NaI(Ti)闪射检测器的Philips APD 3720型粉末衍射仪记录粉末X-射线(XRD)，从3～45°(2θ)进行测定即可。其中，测定中样品保持在环境温度。
根据本发明的具体实施例，所述奥贝胆酸晶型Ⅱ样品在DSC(TGA)(STA449F3同步热分析仪—德国耐驰仪器制造有限公司)图中显示其96.4℃左右吸热峰。
根据本发明的实施例，所述碱性溶液为选自氢氧化钠溶液和氢氧化钾溶液中的至少一种，优选为氢氧化钠溶液。由此，可以与奥贝胆酸形成钠盐充分完全地溶解到水相体系中。
根据本发明的实施例，所述碱性溶液的浓度为1.0～2.0重量％，优选为1.2～1.5重量％。由此可以完全成盐且不至于浓度过高引起副反应。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，于20～30℃，优选25～30℃的温度下将所述奥贝胆酸原料与所述碱性溶液接触。由此，可以使体系充分溶解以及方便后续温度控制。
根据本发明的实施例，按照1:10～1.5:10的重量比，将所述奥贝胆酸原料与所述碱性溶液接触。由此，可以使体系充分溶解。
根据本发明的实施例，所述酸性溶液无机酸水溶液，优选浓盐酸、硫酸、磷酸的水溶液中的至少一种，更优选浓盐酸水溶液。由此，可以使含有奥贝胆酸的第一混合物充分溶解混合。
根据本发明的实施例，所述酸性溶液的浓度为0.5～1.5重量％，优选为0.5～0.8重量％。由此可以充分中和成酸析出固体。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，所述预定温度为30～50℃，优选40～50℃。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，于40～60℃，优选40～50℃的温度下将所述第一混合物滴加至所述酸性溶液中。由此，可以使反应充分，同时可以使体系分散充分。
根据本发明的实施例，按照7:20～15:20的质量比，将所述第一混合物滴加至所述酸性溶液中。由此，可以使反应充分。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，将所述第二混合物降温至10～30℃，优选20～30℃，以便实现沉淀析晶。由此可以有效提高收率和控制析出晶体的纯度。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，于40～60℃，优选40～50℃的温度下进行所述真空干燥。由此，可以有效干燥，同时不影响产物纯度和性状。
根据本发明的具体实施例，申请人经反复试验研究发现，采用本发明的上述方法不仅可以高效地制备得到无定型奥贝胆酸，并且能获得高纯度、分散好的粉末状态无定型奥贝胆酸。
本发明附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1为根据本发明实施例1的奥贝胆酸晶型Ⅱ的X射线粉末衍射图；
图2为根据本发明实施例4的无定型奥贝胆酸的HPLC高效液相图谱；
图3为根据本发明实施例4的酸无定型奥贝胆的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照文本或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。
实施例1制备奥贝胆酸晶型Ⅱ
按照下述步骤制备奥贝胆酸晶型Ⅱ：
取40.0g 3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸，加入120ml乙酸丁酯，加热至50℃搅拌溶解，降温至10℃冷却析晶2h，过滤，滤饼用50ml乙酸丁酯洗涤，得到湿品3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸。取上述制备的湿品，加入200ml体积正庚烷，加热至50℃搅拌12h。降温至10℃析晶5h，过滤，滤饼用5ml正庚烷洗涤。然后在55℃条件下真空干燥4h。最终得到30.0g奥贝胆酸晶型Ⅱ化合物。经XRD分析判断为晶型Ⅱ。其中，奥贝胆酸晶型Ⅱ的X射线粉末衍射图如图1所示。
晶型Ⅱ的X射线粉末衍射图中，其2θ在4.9°±0.2°、5.3±0.2°、6.3°±0.2°、7.2°±0.2°、7.7°±0.2°、8.9°±0.2°、9.9°±0.2°、10.6°±0.2°、11.0°±0.2°、12.4°±0.2°、12.6°±0.2°、14.9°±0.2°、15.3°±0.2°、15.9°±0.2°、16.5°±0.2°、16.7°±0.2°、18.0°±0.2°、19.0°±0.2°、20.6°±0.2°、21.0°±0.2°和24.7°±0.2°处具有特征峰。
实施例2无定型奥贝胆酸的合成
根据本发明的制备无定型奥贝胆酸的方法，按照以下步骤合成无定型奥贝胆酸：
(1)奥贝胆酸碱性溶液的制备
称取12.0g纯化水和0.35g 50％氢氧化钠水溶液充分混合，搅拌下加入0.82g实施例1制备获得的奥贝胆酸晶型Ⅱ，略升温，继续搅拌溶解，控制温度在25℃，以便获得含有奥贝胆酸的第一混合物。
(2)酸性溶液的制备
室温下向洁净反应釜中加入36.5g纯化水，再加入0.5g 37％的浓盐酸，搅拌均匀，升温并控制温度为40℃，以便获得盐酸水溶液。
(3)无定型奥贝胆酸的制备
搅拌下，将步骤(1)的含有奥贝胆酸的第一混合物快速滴加到步骤(2)制备好的盐酸水溶液中，加入过程中充分搅拌，控制体系温度为40℃，析出大量白色固体。继续保温搅拌2h后降温至20℃左右，过滤洗涤，得到滤饼，然后将滤饼在真空干燥箱中40℃干燥20h，得到0.74g分散较好的粉末状奥贝胆酸，收率91.4％。
实施例3无定型奥贝胆酸的合成
根据本发明的制备无定型奥贝胆酸的方法，按照以下步骤合成无定型奥贝胆酸：
(1)奥贝胆酸碱性溶液的制备
称取130.0g纯化水和3.5g 50％氢氧化钠水溶液充分混合，搅拌下加入15.0g实施例1制备获得的奥贝胆酸晶型Ⅱ，略升温，继续搅拌溶解，控制温度在27℃，以便获得含有奥贝胆酸的第一混合物。
(2)酸性溶液的制备
室温下向洁净反应釜中加入300.0g纯化水，再加入5.0g 37％的浓盐酸，搅拌均匀，升温并控制温度为45℃，以便获得盐酸水溶液。
(3)无定型奥贝胆酸的制备
搅拌下，将步骤(1)的含有奥贝胆酸的第一混合物快速滴加到步骤(2)制备好的盐酸水溶液中，加入过程中充分搅拌，控制体系温度为45℃，析出大量白色固体。继续保温搅拌2h后降温至20℃左右，过滤洗涤，得到滤饼，然后将滤饼在真空干燥箱中45℃干燥20h，得到13.8g分散较好的粉末状奥贝胆酸，收率91.3％。
实施例4无定型奥贝胆酸的合成
根据本发明的制备无定型奥贝胆酸的方法，按照以下步骤合成无定型奥贝胆酸：
(1)奥贝胆酸碱性液的制备
称取7.43kg纯化水和0.17kg 50％氢氧化钠水溶液充分混合，搅拌下加入0.76kg实施例1制备获得的奥贝胆酸晶型Ⅱ，略升温，继续搅拌溶解，控制温度在30℃，以便获得含有奥贝胆酸的第一混合物。
(2)酸性溶液的制备
室温下向洁净反应釜中加入11.4kg纯化水，再加入0.25kg 37％的浓盐酸，搅拌均匀，升温并控制温度为50℃左右，以便获得盐酸水溶液。
(3)无定型奥贝胆酸的制备
搅拌下，将步骤(1)的含有奥贝胆酸的第一混合物快速滴加到步骤(2)制备好的盐酸水溶液中，加入过程中充分搅拌，控制体系温度50℃，析出大量白色固体。继续保温搅拌1h后降温至25℃左右，过滤洗涤，得到滤饼，然后将滤饼在真空干燥箱中50℃干燥20h，得到0.70kg分散较好的粉末状奥贝胆酸，收率92.1％。经HPLC检测，纯度为99.9％，HPLC高效液相图谱如图2所示。经XRD分析判断晶型为无定型，奥贝胆酸无定型的X射线粉末衍射图如图3所示。
对比例1
参照实施例2的方法，按照以下步骤合成无定型奥贝胆酸：
(1)奥贝胆酸碱性溶液的制备
室温下称取12.0g纯化水和0.35g 50％氢氧化钠水溶液充分混合，搅拌下加入0.82g实施例1制备获得的奥贝胆酸晶型Ⅱ，继续搅拌溶解，以便获得含有奥贝胆酸的碱性溶液。
(2)酸性溶液的制备
室温下向洁净反应釜中加入36.5g纯化水，再加入0.5g 37％的浓盐酸，搅拌均匀，控制温度为常温，以便获得盐酸水溶液。
(3)无定型奥贝胆酸的制备
搅拌下，将步骤(1)获得的含有奥贝胆酸的碱性溶液快速滴加到步骤(2)制备好的盐酸水溶液中，加入过程中充分搅拌，体系温度控制在30℃～35℃，析出大量白色固体。继续保温搅拌2h后降温至20℃左右，过滤洗涤，得到滤饼在真空干燥箱中45℃干燥12h，得到0.66g块状固体，即固体奥贝胆酸，其性状差，分散不好，容易结块，且此固体奥贝胆酸收率仅80.9％。
此外，对比多次试验显示，本发明通过控制每步的优化反应温度和相关实验条件能高效制得高纯度、分散好的粉末状无定型奥贝胆酸产品。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (9)
1.一种制备无定型奥贝胆酸的方法，其特征在于，包括：
(1)将奥贝胆酸原料与碱性溶液接触，以便获得含有奥贝胆酸的第一混合物；
(2)配置酸性溶液并使所述酸性溶液保持预定温度；
(3)将所述第一混合物滴加至所述酸性溶液中，以便获得第二混合物；
(4)将所述第二混合物进行降温沉淀，分离固体，并对所分离的固体进行真空干燥，以便获得所述无定型奥贝胆酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述奥贝胆酸原料为奥贝胆酸晶型Ⅱ，
任选的，在所述奥贝胆酸晶型Ⅱ的X射线粉末衍射图中，2θ在4.9°±0.2°、5.3±0.2°、6.3°±0.2°、7.2°±0.2°、7.7°±0.2°、8.9°±0.2°、9.9°±0.2°、10.6°±0.2°、11.0°±0.2°、12.4°±0.2°、12.6°±0.2°、14.9°±0.2°、15.3°±0.2°、15.9°±0.2°、16.5°±0.2°、16.7°±0.2°、18.0°±0.2°、19.0°±0.2°、20.6°±0.2°、21.0°±0.2°和24.7°±0.2°处具有特征峰，
任选的，在所述奥贝胆酸晶型Ⅱ的DSC分析中，所述奥贝胆酸晶型Ⅱ在96.4℃有吸热峰。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱性溶液为选自氢氧化钠溶液和氢氧化钾溶液中的至少一种，优选为氢氧化钠溶液。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述碱性溶液的浓度为1.0～2.0重量％，优选为1.2～1.5重量％。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，于20～30℃，优选25～30℃的温度下将所述奥贝胆酸原料与所述碱性溶液接触，
任选地，按照1:10～1.5:10的重量比，将所述奥贝胆酸原料与所述碱性溶液接触。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸性溶液为无机酸水溶液，优选浓盐酸、硫酸、磷酸的水溶液中的至少一种，更优选浓盐酸水溶液。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述酸性溶液的浓度为0.5～1.5重量％，优选为0.5～0.8重量％。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述预定温度为30～50℃，优选40～50℃，
任选的，在步骤(3)中，于40～60℃，优选40～50℃的温度下将所述第一混合物滴加至所述酸性溶液中，
任选地，按照7:20～15:20的质量比，将所述第一混合物滴加至所述酸性溶液中。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，将所述第二混合物降温至10～30℃，优选20～30℃，以便实现沉淀，
任选的，在步骤(4)中，于40～60℃，优选40～50℃的温度下进行所述真空干燥。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107674107A (zh) * | 2017-09-30 | 2018-02-09 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 一种奥贝胆酸的精制方法 |
| CN109535216A (zh) * | 2017-09-22 | 2019-03-29 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 一种无定型奥贝胆酸的制备方法及无定型奥贝胆酸 |
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Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105801653B (zh) * | 2014-12-30 | 2018-04-17 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 奥贝胆酸的晶型a及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1568706A1 (en) * | 2004-02-26 | 2005-08-31 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Novel steroid agonist for FXR |
| CN104781272A (zh) * | 2012-06-19 | 2015-07-15 | 英特塞普特医药品公司 | 奥贝胆酸的制备、用途和固体形式 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1568706A1 (en) * | 2004-02-26 | 2005-08-31 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Novel steroid agonist for FXR |
| CN104781272A (zh) * | 2012-06-19 | 2015-07-15 | 英特塞普特医药品公司 | 奥贝胆酸的制备、用途和固体形式 |
| CN105085597A (zh) * | 2015-08-28 | 2015-11-25 | 成都百裕科技制药有限公司 | 一种无定型奥贝胆酸的制备方法 |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109535216A (zh) * | 2017-09-22 | 2019-03-29 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 一种无定型奥贝胆酸的制备方法及无定型奥贝胆酸 |
| CN109535216B (zh) * | 2017-09-22 | 2022-09-16 | 上海汇伦医药股份有限公司 | 一种无定型奥贝胆酸的制备方法及无定型奥贝胆酸 |
| CN107674107A (zh) * | 2017-09-30 | 2018-02-09 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 一种奥贝胆酸的精制方法 |
| CN109535217A (zh) * | 2018-11-13 | 2019-03-29 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种奥贝胆酸的精制方法 |
| CN109535217B (zh) * | 2018-11-13 | 2020-04-14 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种奥贝胆酸的精制方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170609 |
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