CN101808638B - 抗真菌组合物 - Google Patents

抗真菌组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101808638B
CN101808638B CN2008801059147A CN200880105914A CN101808638B CN 101808638 B CN101808638 B CN 101808638B CN 2008801059147 A CN2008801059147 A CN 2008801059147A CN 200880105914 A CN200880105914 A CN 200880105914A CN 101808638 B CN101808638 B CN 101808638B
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
chemical compound
glucono
ethyl
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN2008801059147A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101808638A (zh
Inventor
增田孝明
西田直人
小林直子
笹川英明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pola Pharma Inc
Nihon Nohyaku Co Ltd
Original Assignee
Pola Pharma Inc
Nihon Nohyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pola Pharma Inc, Nihon Nohyaku Co Ltd filed Critical Pola Pharma Inc
Publication of CN101808638A publication Critical patent/CN101808638A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101808638B publication Critical patent/CN101808638B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

抗真菌用药物组合物，其包含：1)选自通式(1)所表示的化合物及其生理上可接受的盐中的1种或2种以上、2)选自聚丙二醇、二元酸的二酯、三乙酸甘油酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇中的1种或2种以上、以及3)选自葡萄糖酸-δ-内酯、丙二醇、甘油和乳酸中的1种或2种以上。(这里，式中X表示卤素或氢。)通式(1)

Description

抗真菌组合物
技术领域
本发明涉及药物组合物，更具体地涉及抗真菌用药物组合物。
背景技术
在气候特性为高温多湿的日本，对病原真菌引起的真菌病的对策是特别重要的医药课题。所述疾病即使看起来已经彻底根治，但还会因残留活菌而反复复发，因而，夏季等是容易复发的季节，必须要反复治疗。因此，希望有药效良好的抗真菌剂。此外，真菌病中，有些发生在手足部，例如足癣、甲癣等；有些发生在体部皮肤，例如顽癣(タムシ)等；而有些发生在头皮，例如脂溢性皮炎(脂漏性皮膚炎，seborrheic dermatitis)等；希望开发出能够适用于各种部位的具有通用性的剂型。
作为抗真菌效果良好的抗真菌剂，例如作为通式(1)所表示的化合物的一种的卢立康唑(ルリコナゾ一ル，luliconazole)，其作为能够缩短治疗期间的药剂引人注目(参照例如特开平09-100279号公报、特开平02-275877号公报)。该化合物对甲癣也是有用的，而且已知有水凝胶形式的用于甲癣的制剂(参照例如国际公开第03/105841号小册子)。由此，可以说在抗菌特性方面，通式(1)所表示的化合物也是优异的。美中不足的是，在溶解性方面，通式(1)所表示的化合物难溶于水性媒介，因而必须在制剂化中使用助溶剂，于是，如何控制因所述助溶剂造成的生物学药物利用度的改变成为制剂化研究中的大课题。特别是，在共存有用于调节粘度的纤维素类增粘剂等的情况下，所述纤维素类增粘剂的添加还具有提高角质层贮留(以下，也称做角质层中药剂的贮留或保持)的作用，如果出于粘度调整的目的而改变增粘剂的配合量，则有些情况下，制剂的药物动力学特性也会变化，而生物利用度也会发生改变。医药方面，通常保持生物等效性是必要的，可以说在通式(1)所表示的化合物的制剂设计中需要开发能够弥补这种药动力学特性的变化、保持生物等效性的***。
另一方面，全然不知包含1)选自下述通式(1)所表示的化合物及其生理上可接受的盐中的1种或2种以上，2)选自聚丙二醇、二元酸的二酯、三乙酸甘油酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇中的1种或2种以上，以及3)选自葡萄糖酸-δ-内酯、丙二醇、甘油和乳酸中的1种或2种以上的抗真菌用药物组合物，也全然不知通过采用这种构成，能够补偿伴随制剂成分的改变而发生的通式(1)所表示的化合物的生物利用度的变化。
而且，出于吸收促进剂、pH稳定化剂等目的，使聚丙二醇、二元酸的二酯、三乙酸甘油酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇、葡萄糖酸-δ-内酯、丙二醇、甘油或乳酸等成分包含在抗真菌药物组合物中的技术(参照例如特表2004-529935号公报、特开2003-252798号公报、特表2004-529923号公报、国际公开第96/011710号小册子、国际公开第01/003742号小册子)是已知的。
通式(1)
式中，X表示卤素或氢。
发明内容
发明所要解决的问题
有鉴于这种情况，本发明提供：对伴随因制剂成分改变而产生的通式(1)所示化合物的生物利用度的变化进行补偿的***。
鉴于上述情况，本发明人等为寻求对伴随因制剂成分改变而发生的通式(1)所示化合物的生物利用度的变化进行补偿的***进行了深入研究，结果发现：通过将抑制角质层对通式(1)的化合物的吸收的成分、即选自聚丙二醇、二元酸的二酯、三乙酸甘油酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇中的1种或2种以上，以及促进角质层对通式(1)的化合物的吸收的成分、即选自葡萄糖酸-δ-内酯、丙二醇、甘油和乳酸中的1种或2种以上组合，来进行制剂化，并改变上述两者的组合，能够对通式(1)所表示的化合物的角质层贮留性进行控制，从而完成了本发明。即，本发明如以下所示。
<1>一种抗真菌用药物组合物，其包含：1)选自所述通式(1)所表示的化合物及其生理上可接受的盐中的1种或2种以上，2)选自聚丙二醇、二元酸的二酯、三乙酸甘油酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇中的1种或2种以上，和3)选自葡萄糖酸-δ-内酯、丙二醇、甘油和乳酸中的1种或2种以上。
<2><1>所述的药物组合物，其中，所述通式(1)所表示的化合物是卢立康唑。
<3><1>或<2>所述的药物组合物，其中含有三乙酸甘油酯作为选自聚丙二醇、二元酸的二酯、三乙酸甘油酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇中的1种或2种以上化合物。
<4><1>～<3>中任一项所述的药物组合物，其中包含葡萄糖酸-δ-内酯作为选自葡萄糖酸-δ-内酯、丙二醇、甘油和乳酸中的1种或2种以上化合物。
<5><1>～<4>中任一项所述的药物组合物，其中，所述抗真菌用药物组合物为均相溶液形式。
<6><1>～<5>中任一项所述的药物组合物，其中还包含乙醇和/或水。
<7><1>～<6>中任一项所述的药物组合物，其以脂溢性皮炎为对象疾病。
<8>一种调整<1>～<7>中任一项所述的药物组合物中的通式(1)所表示的化合物和/或其盐在角质层中的贮留性的方法，所述方法包括：当应该增大在角质层中的贮留性时，进行下述操作：使选自聚丙二醇、二元酸的二酯、三乙酸甘油酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇中的1种或2种以上的总含量，相对于药物组合物总量减少，和/或使选自葡萄糖酸-δ-内酯、丙二醇、甘油和乳酸中的1种或2种以上的总含量，相对于药物组合物总量增加；当应该减小在角质层中的贮留性时，进行下述操作：使选自聚丙二醇、二元酸的二酯、三乙酸甘油酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇中的1种或2种以上的总含量，相对于药物组合物总量增加，和/或使选自葡萄糖酸-δ-内酯、丙二醇、甘油和乳酸中的1种或2种以上的总含量减少。
发明效果
根据本发明，可以提供能够补偿伴随制剂成分改变而发生的通式(1)所示化合物的生物利用度的变化的***。
发明的具体实施方式
<1>作为本发明药物组合物的必要成分的通式(1)所示化合物
本发明的药物组合物用于抗真菌，其包含上述通式(1)所表示的化合物和/或其盐。
当通式(1)所表示的化合物中的X为卤素时，作为卤素，优选可以示例出氯、溴、碘、氟。这其中，特别优选氯。
此外，作为通式(1)所表示的化合物，具体地，可以优选示例出例如：(R)-(-)-(E)-[4-(2，4-二氯苯基)-1，3-二硫杂环戊烷-2-亚基]-1-咪唑基乙腈(卢立康唑)、(R)-(+)-(E)-[4-(2-氯苯基)-1，3-二硫杂环戊烷-2-亚基]-1-咪唑基乙腈、(E)-[4-(2-氯苯基)-1，3-二硫杂环戊烷-2-亚基]-1-咪唑基乙腈(拉诺康唑(ラノコナゾ一ル，lanoconazole))等。这些化合物是已知化合物，其制造方法和抗真菌特性也是已知的(参照例如特开昭62-93227号公报)。这其中，卢立康唑在本发明中的效果特别强，因而优选。
此外，作为上述“其生理上可接受的盐”，只要是生理上可接受的盐即可，没有特殊限制，可以优选示例出例如：盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐，柠檬酸盐、草酸盐、乳酸盐、醋酸盐等有机酸盐，甲磺酸盐(メシル酸塩，mesylate)、甲苯磺酸盐等含硫酸盐。从安全性、溶解性方面来看，更优选盐酸盐。通式(1)所表示的化合物和/或其生理上可接受的盐可以单独使用一种，也可以将两种以上组合使用。本发明的抗真菌用药物组合物中的通式(1)所表示的化合物和/或其生理上可接受的盐的优选含量以总量计，相对于药物组合物总量优选为0.01～20w/v％，更优选为0.1～10w/v％。所述化合物的量可以根据溶解性和其制剂特性来确定。
<2>本发明的药物组合物中所含的聚丙二醇、二元酸的二酯、三乙酸甘油酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇
本发明的药物组合物中，作为必要成分，除了包含所述通式(1)所表示的化合物和/或其盐以外，还包含选自三乙酸甘油酯、聚丙二醇、二元酸的二酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇中的1种或2种以上。作为所述聚丙二醇，优选其聚合度为1000以上、更优选1500以上，聚合度的上限值优选为10000、更优选为5000。作为构成所述二元酸的二酯的二元酸，可以优选示例出酒石酸、已二酸、癸二酸、琥珀酸等，特别优选已二酸、癸二酸；作为酯部分，优选碳原子数1～4的烃基，具体地可以适宜示例出甲基酯、乙基酯、丙基酯、异丙基酯、丁基酯、仲丁基酯、叔丁基酯等，可以优选示例出乙基酯、异丙基酯。具体地，优选已二酸二异丙基酯、癸二酸二乙基酯。在本发明的药物组合物中，所述聚丙二醇、二元酸的二酯、三乙酸甘油酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇起到下述作用：稳定地溶解通式(1)的溶剂，以及通式(1)所表示的化合物的角质层贮留性抑制剂。为了起到这种作用，相对于药物组合物的总量，各所述成分的优选含量均为0.01～60w/v％，更优选0.1～50w/v％。特别优选设定为可增可减的含量。所述成分中的任何一种均具有下述附加效果：在于60℃保存1个星期的严苛条件下的保存中，能够提高通式(1)所表示的化合物的保存稳定性。
<3>本发明的药物组合物中所含的葡萄糖酸-δ-内酯、丙二醇、甘油、乳酸
本发明的药物组合物中除了包含所述通式(1)所表示的化合物和/或其盐以外，还包含选自葡萄糖酸-δ-内酯、丙二醇、甘油和乳酸中的1种或2种以上。所述成分起到下述作用：是通式(1)所表示的化合物的经皮吸收性促进剂，且多为能够稳定地溶解通式(1)的溶剂。为了起到这种作用，相对于药物组合物总量，各所述成分的优选含量均为0.01～60w/v％，更优选0.1～50w/v％。特别优选设定为可增可减的的含量。所述成分中的任何一种均具有下述附加效果：在于60℃保存1个星期的严苛条件下的保存中，能够提高通式(1)所表示的化合物的保存稳定性。
<4>本发明的药物组合物
本发明的药物组合物用于抗真菌，其包含所述必要成分。本发明的药物组合物只要是已知的可用于抗真菌制剂的剂型、且能够含有所述必要成分的制剂即可，均可以不受特殊限制地适用。从“可以控制对角质层的吸收性”的效果来看，优选适用于皮肤外用制剂。本发明的药物组合物中所含的必要成分多具有角质层吸收抑制作用和吸收促进作用，而且具有良好的溶剂特性、或溶解促进作用，因而，优选采取下述形式，即在除乙醇以外不包含例如甲乙酮、丙酮、乙酸乙酯等易燃性溶剂的条件下以均相溶液形式进行制剂化。羟基丙基纤维素、羧基甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素等纤维素类增粘剂能够提高粘度、抑制液流，具有提高使用性的效果，同时还具有提高角质层对药剂的吸收性的效果。因此，有些情况下，在体系的粘度调整中，如果对所述成分的含量进行微调，则在角质层贮存性也会随之改变，生物等效性的保持变得困难。因此，可以在含有这样的成份的体系中应用本发明的药物组合物，并对与所述角质层吸收性相关的所述两种必要成分的量的比进行调整，保持生物等效性。因此，特别优选适用于这样的剂型。而且，本申请发明中的均相溶液是指相溶的液态物质，其中观察不到混浊，且在偏振光下观察不到液晶或微小晶体。而且，这种粘稠的溶液形式即使在例如发际线施用，也不会从应施用的部位扩散开，只要是施用于这样的部位的制剂、抗真菌用医药，即可优选作为脂溢性皮炎治疗药、脂溢性皮炎预防药等脂溢性皮炎处置药应用。
此外，在所述构成中，作为必要成分的、对角质层具有吸收促进作用的成分和对角质层具有吸收抑制作用的成分多具有良好的溶剂效果、或溶解促进作用，所以，能够在除乙醇以外不含丙酮、甲乙酮等溶剂的条件下进行制剂化，作为施用于靠近眼睛的部位的脂溢性皮炎治疗药、脂溢性皮炎预防药等脂溢性皮炎处置药，溶剂中的挥发成分刺激眼睛的可能性小，这是有利的特性。
本发明的药物组合物中，除了所述成分以外，还可以包含通常在药物组合物中使用的、用于制剂化的任意成分。作为这样的任意成分，可以优选示例出例如：夏威夷核果油(マカデミアナッツ油，macadamia nut oil)、鳄梨油(アボガド油，avocado oil)、玉米油、橄榄油、菜籽油、芝麻油、蓖麻油、红花油、棉籽油、希蒙得木油(ホホバ油，jojoba oil)、椰子油、棕榈油、液体羊毛脂、氢化椰子油、氢化油、日本蜡(モクロウ，Japan wax)、氢化蓖麻油、蜂蜡、小烛树蜡(キヤンデリラロウ，candelilla wax)、巴西棕榈蜡、水蜡(イボタロウ，ibota wax)、羊毛脂、还原羊毛脂、硬质羊毛脂、希蒙得木油等油、蜡类；液体石蜡、角鲨烷、姥鲛烷、地蜡(ozokerite)、石蜡、地蜡(ceresin)、凡士林、微晶蜡等烃类；油酸、异硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山萮酸、十一烯酸等高级脂肪酸类；鲸蜡醇、硬脂醇、异硬脂醇、二十二烷醇、辛基十二烷醇、肉豆蔻醇、十八醇十六醇混合物(セトステアリルアルコ一ル，cetostearyl alcohol)等高级醇等；异辛酸鲸蜡基酯、肉豆蔻酸异丙基酯、异硬脂酸己基癸基酯、乳酸鲸蜡基酯、苹果酸二异硬脂基酯、二-2-乙基己酸乙二醇酯、二癸酸新戊二醇酯、二-2-庚基十一烷酸甘油酯、三-2-乙基己酸甘油酯、三羟甲基丙烷三-2-乙基己酸酯、三羟甲基丙烷三异硬脂酸酯、季戊四醇四-2-乙基己酸酯等合成酯油类；二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷等链状聚硅氧烷；八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷、十二甲基环六硅氧烷等环状聚硅氧烷；氨基改性聚硅氧烷、聚醚改性聚硅氧烷、烷基改性聚硅氧烷、氟改性聚硅氧烷等改性聚硅氧烷等硅油等油剂类；脂肪酸皂(月桂酸钠、棕榈酸钠等)、月桂基硫酸钾、烷基硫酸三乙醇胺醚等阴离子表面活性剂类；硬脂基三甲基氯化铵、苯扎氯铵、月桂基胺氧化物等阳离子表面活性剂类；咪唑啉类两性表面活性剂(氢氧化-2-椰油酰基-2-咪唑啉鎓-1-羧基乙氧基-2-钠盐(2-cocoyl-imidazoliniumhydroxide-1-carboxyethyloxy-2-sodium)等)、甜菜碱类表面活性剂(烷基甜菜碱、酰胺甜菜碱、硫代甜菜碱等)、酰基甲基牛磺酸(acylmethyl taurine)等两性表面活性剂类；去水山梨糖醇脂肪酸酯类(单硬脂酸去水山梨糖醇酯、倍半油酸山梨坦等)、甘油脂肪酸酯类(单硬脂酸甘油酯等)、丙二醇脂肪酸酯类(单硬脂酸丙二醇酯等)、氢化蓖麻油衍生物、甘油烷基醚、POE去水山梨糖醇脂肪酸酯类(POE去水山梨糖醇单油酸酯、单硬脂酸聚氧化乙烯去水山梨糖醇酯等)、POE山梨醇脂肪酸酯类(POE-山梨醇单月桂酸酯等)、POE甘油脂肪酸酯类(POE-甘油单异硬脂酸酯等)、POE脂肪酸酯类(聚乙二醇单油酸酯、POE二硬脂酸酯等)、POE烷基醚类(POE2-辛基十二烷基醚等)、POE烷基苯基醚类(POE壬基苯基醚等)、POE/POP烷基醚类(POE/POP 2-癸基十四烷基醚等)、Tetronic类、POE蓖麻油/氢化蓖麻油衍生物(POE蓖麻油、POE氢化蓖麻油等)、蔗糖脂肪酸酯、烷基葡糖苷等非离子表面活性剂类；聚乙二醇、1，3-丁二醇、赤藓醇、山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、二丙二醇、二甘油、异戊二醇、1，2-戊二醇、2，4-己二醇、1，2-己二醇、1，2-辛二醇等多元醇类；吡咯烷酮羧酸钠、乳酸钠等保湿成分类；羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、任选被烷基改性的羧基乙烯基聚合物和/或其盐、羧基甲基纤维素、乙基纤维素、黄胞胶等增粘剂、缓冲盐等pH调节剂、苯甲醇、水杨酸乙二醇酯等溶剂等。这些成分中，作为本发明的药物组合物优选包含的成分，优选可以示例出羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素、乙基纤维素、黄胞胶等增粘剂。这是因为，所述成分不但是制剂物性发生改变的因素，还是生物利用度发生改变的因素，可以淋漓尽致地发挥本发明的药物组合物的效果。本发明的药物组合物可以通过采用常规方法对这些成分进行处理来生产。
<5>本发明的药物组合物的生物等效性调整方法
就本发明的药物组合物的生物等效性的调整方法而言，在所述角质层吸收性方面，使选自葡萄糖酸-δ-内酯、丙二醇、甘油和乳酸中的吸收促进成分的量与选自聚丙二醇、二元酸的二酯、三乙酸甘油酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇中的吸收抑制成分的量之间达到平衡，使其总是保持一定的角质层吸收特性。而且，本申请中所称的保持生物等效性是指：使通式(1)所表示的化合物的角质层吸收特性为一定。当为了调整所述增粘剂成分的组间偏差、调节粘度而调整该成分的含量，由此结果导致药剂的角质层吸收性降低，从而必须增加角质层吸收性时，可以进行下述操作：相对于药物组合物总量，使所述角质层吸收促进成分的总含量增加，和/或相对于药物组合物总量，使所述角质层吸收抑制成分的总含量减少。该减少量、增加量的程度优选可以这样来确定：例如，预先以角质层吸收促进成分与经皮吸收抑制成分的质量比为一个轴，以角质层吸收程度为另一轴，在二维坐标中进行做图，得到标准曲线，通过该标准曲线来计算和确定。当然，这种校正值也可以通过多重回归分析等来数学公式化，该数学公式也是可以利用的。
与上述情况相反，当必须减少角质层吸收性时，可以进行下述操作：相对于药物组合物总量，使所述角质层吸收促进成分的总含量减少；和/或相对于药物组合物总量，使所述角质层吸收抑制成分的总含量增加。
这样，通过调整角质层吸收促进成分与角质层吸收抑制成分的混合比，可以保持生物等效性，而不受制剂成分的组间偏差等的影响。
以下，举出实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明不受这些实施例的限定。
实施例1
按照如下所示的处方，制备了作为本发明的药物组合物的皮肤外用制剂1～5。即，在卢立康唑中加入适当量的乙醇使之溶解，再向其中加入三乙酸甘油酯和葡萄糖酸-δ-内酯并使其均匀分散，然后，缓慢加入羟基丙基纤维素，再进一步加入水，并使之均一化，得到了皮肤外用制剂。这些皮肤外用制剂中的任何一个的粘度均为100～800mPa·s(粘度计：东机产业制RE80R；粘度测定条件：锥度0.8°，锥半径2.4cm，转速10rpm，温度25℃)，其不易发生滴液，适于向发际线等处给药的脂溢性皮炎制剂。此外，其中不含甲乙酮(MEK)、丙酮等这样的溶剂性强的成分，一时性刺激感小，同样适用于足癣等。
[表1]
  成分   w/v％
  卢立康唑   1
  羟基丙基纤维素   1.5
  水   20
  三乙酸甘油酯(TA)*
  葡萄糖酸-δ-内酯(GL)*
  乙醇   适量
  总计   100mL
*参照表2
[表2]
  样品   GL(w/v％)   TA(w/v％)   粘度(mPa·s)
  皮肤外用制剂1   3.2   0   639.6
  皮肤外用制剂2   3.2   12   648.8
皮肤外用制剂3 1.6 12 603.0
皮肤外用制剂4 1.6 24 656.6
  皮肤外用制剂5   0   24   652.0
<角质层贮留性试验>
室温条件下，在离体豚鼠后肢的足底部涂布所述皮肤外用制剂，室温放置2小时后，从涂布部位将该皮肤外用制剂擦拭掉，再用透明胶带将涂布部位胶带剥离5次。然后，将足底部切下，剥离角质层并将其修整为一定大小，再减压干燥24小时。在所得干燥物中添加甲醇，在超声波破碎机中抽提作为测定对象的卢立康唑，在使用滤器进行过滤后，在下述的分析条件下，使用LC-MS/MS(Micromass公司制造)测定了施用2小时后卢立康唑在角质层中的浓度。该结果示于表3。由该结果可知：通过组合配合角质层吸收抑制成分与角质层吸收促进成分，并改变其量的比，能够实现任意的吸收特性。
<HPLC条件>
  柱   Wakosil II5Cl18HG，4.6×250mm，5μm(和光纯药工业)
  流动相   5mmol/L甲酸水溶液-甲醇(20∶80，v/v)
  流速   1.0mL/分钟
  分流比   约2∶8(MS/MS：引流)
  上样量   2μL
  柱温度   45℃
  样品温度   5℃
<MS/MS条件>
Figure GPA00001045457500111
[表3]
 检测样品   角质层中卢立康唑浓度(μg/cm2)
 皮肤外用制剂1   1.591
 皮肤外用制剂2   0.910
 皮肤外用制剂3   0.598
 皮肤外用制剂4   0.295
 皮肤外用制剂5   0.327
<在严苛条件下保存时的稳定性>
对于皮肤外用制剂1～5，评价了严苛保存条件(60℃、1个星期)下的卢立康唑的经时稳定性。卢立康唑的立体结构发生变化而得到的S-E异构体的定量使用HPLC(岛津制作所制LC-20AD，HPLC条件：柱，CHIRALCELOD-RH 4.6×150mm；柱温度，35℃；流动相，甲醇/1.8％六氟磷酸钾水溶液的混合液(83∶17、v/v)；流速，0.56mL/min.；检测，295nm)来实施。此外，Z异构体及其它类似物的定量使用HPLC(Agilent Technologies制Agilent1100；HPLC条件：柱，Inertsil ODS-24.6×150mm；柱温度，40℃；流动相，0.13％1-十一烷基磺酸钠混合液(水/乙腈/醋酸(100)(54∶45∶1、v/v/v))溶液；流速，1.0mL/min.；检测，295nm)来实施。结果示于表4以及表5。由该表可知，任何一个检测样品均能够稳定存在。即可以说，在葡萄糖酸-δ-内酯、三乙酸甘油酯、羟基丙基纤维素/乙醇体系中，卢立康唑即使在严苛条件下保存，也能够稳定存在，而这与葡萄糖酸-δ-内酯和三乙酸甘油酯的量的比无关。
[表4]
Figure GPA00001045457500121
[表5]
实施例2
像实施例1那样按照下述处方制备了作为本发明的药物组合物的皮肤外用制剂6。涂布该制剂2小时后，角质层中卢立康唑的浓度为4.532μg/cm2，将该制剂中的丙二醇替换为乙醇而得到的比较例1为0.221μg/cm2。HPLC表明：严苛保存(60℃、1个星期)后，皮肤外用制剂6中的S-E异构体为1.65％，高于比较例1的1.45％。可知：丙二醇可以作为促进角质层吸收的成分使用。
[表6]
  成分   w/v％
  卢立康唑   1
  丙二醇   50
  乙醇   适量
  总计   100mL
实施例3
像实施例1那样按照下述处方制备了作为本发明的药物组合物的皮肤外用制剂7。涂布该制剂2小时后，角质层中卢立康唑的浓度为0.584μg/cm2，将该制剂中的2-乙基-1，3-己二醇用乙醇替代而得到的比较例2为0.950μg/cm2。HPLC表明：严苛保存(60℃、1个星期)后，皮肤外用制剂7中的S-E异构体为1.06％，高于比较例2的0.38％。可知：2-乙基-1，3-己二醇可以作为抑制角质层吸收的成分使用。
[表7]
  成分   w/v％
  卢立康唑   1
  羟基丙基纤维素   1.5
  水   20
  2-乙基-1，3-己二醇   5
  乙醇   适量
  总计   100mL
实施例4
像实施例1那样按照下述处方制备了作为本发明的药物组合物的皮肤外用制剂8。涂布该制剂2小时后，角质层中卢立康唑的浓度为0.736μg/cm2，将该制剂中的浓甘油(100％甘油)用乙醇替代而得到的比较例3为0.345μg/cm2。HPLC表明：严苛保存(60℃、1个星期)后，皮肤外用制剂8中的S-E异构体为0.79％，高于比较例3的0.47％。可知：浓甘油可以作为促进角质层吸收的成分使用。
[表8]
  成分   w/v％
  卢立康唑   1
  水   10
  浓甘油   32
  乙醇   适量
  总计   100mL
实施例5
像实施例1那样按照下述处方制备了作为本发明的药物组合物的皮肤外用制剂9。涂布该制剂2小时后，角质层中卢立康唑的浓度为2.018μg/cm2，将该制剂中的乳酸用乙醇替代而得到的比较例1为0.221μg/cm2。HPLC表明：严苛保存(60℃、1个星期)后，皮肤外用制剂9中的S-E异构体为0.14％，低于比较例1的1.45％。可知：乳酸可以作为促进角质层吸收的成分使用。
[表9]
  成分   w/v％
  卢立康唑   1
  乳酸   8
  乙醇   适量
  总计   100mL
实施例6
像实施例1那样按照下述处方制备了作为本发明的药物组合物的皮肤外用制剂10。涂布该制剂2小时后，角质层中卢立康唑的浓度为0.358μg/cm2，将该制剂中的聚氧化乙烯(20)聚氧化丙烯(20)二醇用乙醇替代而得到的比较例2为0.950μg/cm2。HPLC表明：严苛保存(60℃、1个星期)后，皮肤外用制剂10中的S-E异构体为1.26％，高于比较例2的0.38％。可知：聚氧化乙烯(20)聚氧化丙烯(20)二醇可以作为抑制角质层吸收的成分使用。
[表10]
  成分   w/v％
  卢立康唑   1
  羟基丙基纤维素   1.5
  水   20
  POE(20)POP(20)二醇   12
  乙醇   适量
  总计   100mL
实施例7
像实施例1那样按照下述处方制备了作为本发明的药物组合物的皮肤外用制剂11。涂布该制剂2小时后，角质层中卢立康唑的浓度为0.148μg/cm2，将该制剂中的聚桂醇用乙醇替代而得到的比较例1为0.221μg/cm2。HPLC表明：严苛保存(60℃、1个星期)后，皮肤外用制剂11中的S-E异构体为0.19％，低于比较例1的1.45％。可知：聚桂醇可以作为抑制角质层吸收的成分使用。
[表11]
  成分   w/v％
  卢立康唑   1
  聚桂醇   12
  乙醇   适量
  总计   100mL
实施例8
像实施例1那样按照下述处方制备了作为本发明的药物组合物的皮肤外用制剂12。涂布该制剂2小时后，角质层中卢立康唑的浓度为0.199μg/cm2，将该制剂中的聚丙二醇2000用乙醇替代而得到的比较例1为0.221μg/cm2。HPLC表明：严苛保存(60℃、1个星期)后，皮肤外用制剂12中的S-E异构体为0.78％，低于比较例1的1.45％。可知：聚丙二醇2000可以作为抑制角质层吸收的成分使用。
[表12]
  成分   w/v％
  卢立康唑   1
  聚丙二醇2000   20
  乙醇   适量
  总计   100mL
实施例9
像实施例1那样按照下述处方制备了作为本发明的药物组合物的皮肤外用制剂13。涂布该制剂2小时后，角质层中卢立康唑的浓度为0.306μg/cm2，将该制剂中的癸二酸二乙酯用乙醇替代而得到的比较例2为0.950μg/cm2。HPLC表明：严苛保存(60℃、1个星期)后，皮肤外用制剂13中的S-E异构体为0.14％，低于比较例2的0.38％。可知：癸二酸二乙酯可以作为抑制角质层吸收的成分使用。
[表13]
  成分   w/v％
  卢立康唑   1
  羟基丙基纤维素   1.5
  水   20
  癸二酸二乙酯   20
  乙醇   适量
  总计   100mL
工业实用性
本发明可以用于脂溢性皮炎用皮肤外用制剂等药物组合物。

Claims (13)

1.一种抗真菌用药物组合物，其包含：
1)下述通式(1)所表示的卢立康唑及其生理上可接受的盐；
2)选自聚丙二醇、三乙酸甘油酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇中的化合物；以及
3)选自葡萄糖酸-δ-内酯、丙二醇和甘油中的化合物，
Figure FSB00000614375100011
通式(1)。
2.权利要求1所述的药物组合物，其含有三乙酸甘油酯作为选自聚丙二醇、三乙酸甘油酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇中的化合物。
3.权利要求1所述的药物组合物，其含有葡萄糖酸-δ-内酯作为选自葡萄糖酸-δ-内酯、丙二醇和甘油中的化合物。
4.权利要求1所述的药物组合物，其中，所述抗真菌用药物组合物为均相溶液形式。
5.权利要求1所述的药物组合物，其还包含乙醇和/或水。
6.权利要求1～5中任一项所述的药物组合物，其用于治疗脂溢性皮炎。
7.一种调整权利要求1～6中任一项所述卢立康唑和/或其盐的角质层贮留性的方法，该方法包括：
通过下述操作增强在角质层的贮留性：使选自聚丙二醇、三乙酸甘油酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇中的1种或2种以上化合物的总含量相对于药物组合物总量减小，和/或使选自葡萄糖酸-δ-内酯、丙二醇和甘油中的1种或2种以上化合物的总含量相对于药物组合物总量增大；或
通过下述操作减弱在角质层的贮留性：使选自聚丙二醇、三乙酸甘油酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇中的1种或2种以上化合物的总含量相对于药物组合物总量增大，和/或使选自葡萄糖酸-δ-内酯、丙二醇和甘油中的1种或2种以上化合物的总含量相对于药物组合物总量减小。
8.一种包含下列组成的组合物在制备抗真菌用药物组合物中的用途：
1)下述通式(1)所表示的卢立康唑及其生理上可接受的盐；
2)选自聚丙二醇、三乙酸甘油酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇中的化合物；以及
3)选自葡萄糖酸-δ-内酯、丙二醇和甘油中的化合物，
Figure FSB00000614375100021
通式(1)。
9.权利要求8所述的用途，其中，所述组合物含有三乙酸甘油酯作为选自聚丙二醇、三乙酸甘油酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯二醇中的化合物。
10.权利要求8所述的用途，其中，所述组合物含有葡萄糖酸-δ-内酯作为选自葡萄糖酸-δ-内酯、丙二醇和甘油中的化合物。
11.权利要求8所述的用途，其中，所述组合物为均相溶液形式。
12.权利要求8所述的用途，其中，所述组合物还含有乙醇和/或水。
13.权利要求8～12中任一项所述的用途，所述药物组合物用于治疗脂溢性皮炎。
CN2008801059147A 2007-09-05 2008-09-05 抗真菌组合物 Active CN101808638B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007-229618 2007-09-05
JP2007229618 2007-09-05
PCT/JP2008/066057 WO2009031643A1 (ja) 2007-09-05 2008-09-05 抗真菌組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101808638A CN101808638A (zh) 2010-08-18
CN101808638B true CN101808638B (zh) 2012-07-25

Family

ID=40428955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008801059147A Active CN101808638B (zh) 2007-09-05 2008-09-05 抗真菌组合物

Country Status (6)

Country Link
US (2) US20100173965A1 (zh)
EP (1) EP2191827B1 (zh)
JP (1) JP5345937B2 (zh)
KR (1) KR20100075476A (zh)
CN (1) CN101808638B (zh)
WO (1) WO2009031643A1 (zh)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2645070C (en) 2006-03-08 2014-02-04 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Pharmaceutical composition for external use
RU2415669C2 (ru) * 2006-03-08 2011-04-10 Нихон Нохияку Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция для наружного применения
EP2025337B1 (en) * 2006-03-08 2014-09-10 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Pharmaceutical composition for external use
KR20100075476A (ko) 2007-09-05 2010-07-02 가부시키가이샤 폴라 파마 항진균 조성물
JP5453093B2 (ja) 2007-09-05 2014-03-26 株式会社ポーラファルマ 抗真菌医薬組成物
CN101808637B (zh) 2007-09-05 2013-07-24 宝丽制药股份有限公司 医药组合物
WO2010093992A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Topica Pharmaceuticals, Inc Anti-fungal formulation
EP2416757A2 (en) * 2009-04-09 2012-02-15 Pola Pharma Inc. Antimycotic pharmaceutical composition
KR101409792B1 (ko) 2009-04-09 2014-06-19 니혼노야쿠가부시키가이샤 항진균성 약제학적 조성물
KR101754697B1 (ko) 2009-08-25 2017-07-06 가부시키가이샤 폴라 파마 항진균성 약제학적 조성물
WO2011155640A1 (en) * 2010-06-11 2011-12-15 Pola Pharma Inc. Antimycotic pharmaceutical composition
CN104619704B (zh) 2012-09-14 2017-12-05 宝丽制药股份有限公司 表面自由能用于分化评价晶体的用途，基于表面自由能作为指标评价的晶体，以及通过包含所述晶体制备的药物组合物
JP5460797B1 (ja) 2012-09-14 2014-04-02 株式会社ポーラファルマ アミド誘導体及び安定性指標としてのその使用
WO2014042231A1 (en) 2012-09-14 2014-03-20 Pola Pharma Inc. Crystal and pharmaceutical preparation containing the same crystal
RU2621615C2 (ru) * 2012-09-14 2017-06-06 Пола Фарма Инк. Фармацевтическая композиция, содержащая луликоназол
US9199977B2 (en) 2012-09-14 2015-12-01 Pola Pharma Inc. Crystal having crystal habits and pharmaceutical composition obtained by processing the crystal
JP6067399B2 (ja) * 2013-02-08 2017-01-25 株式会社ポーラファルマ 医薬組成物
JP5589110B1 (ja) 2013-03-08 2014-09-10 株式会社ポーラファルマ 晶癖を有する結晶及び該結晶を有効成分として含有する医薬組成物
JP5680161B1 (ja) 2013-09-06 2015-03-04 株式会社ポーラファルマ 晶癖を有する結晶及び該結晶を有効成分として含有する医薬組成物
JP5587488B1 (ja) * 2013-12-12 2014-09-10 株式会社ポーラファルマ ルリコナゾールを含有する製剤の評価方法及び指標物質
JP5926756B2 (ja) * 2014-03-26 2016-05-25 株式会社ポーラファルマ ルリコナゾールを含有する製剤の評価方法及び指標物質
JP5623671B1 (ja) * 2014-07-23 2014-11-12 株式会社ポーラファルマ ルリコナゾールを含有する製剤の評価方法及び指標物質
JP2015113343A (ja) * 2014-09-24 2015-06-22 株式会社ポーラファルマ ルリコナゾールを含有する製剤の評価方法及び指標物質
EP3258908A4 (en) 2015-02-20 2018-08-22 Pedicis Research LLC Compositions and methods for treatment of skin infections
CN108883190B (zh) * 2016-03-31 2022-07-01 宝丽制药股份有限公司 无定形化剂、包含无定形化剂而成的无定形的组合物及其使用
JP2017181387A (ja) * 2016-03-31 2017-10-05 株式会社ポーラファルマ 医薬組成物の形成する膜の評価方法
US10993907B2 (en) 2016-04-06 2021-05-04 Gedea Biotech Ab Glucono delta-lactone for treatment of vaginal fungal infections
WO2018179170A1 (ja) * 2017-03-29 2018-10-04 日本農薬株式会社 感染症を治療するための医薬組成物
US10898470B1 (en) 2019-08-13 2021-01-26 Sato Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing antifungal agent as active ingredient

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6017920A (en) * 1994-05-06 2000-01-25 Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Antifungal composition for external use being retentive in stratum corneum

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4267169A (en) * 1978-07-22 1981-05-12 Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Novel preparation of clotrimazole
JPS5815909A (ja) 1981-07-22 1983-01-29 Toko Yakuhin Kogyo Kk 抗真菌外用剤
US4636520A (en) * 1984-07-16 1987-01-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antifungal composition employing pyrrolnitrin in combination with an imidazole compound
JPH0236572B2 (ja) 1984-11-13 1990-08-17 Hokuriku Pharmaceutical Suteroidoo177monoesuteruganjukuriimuzai
JPS6293227A (ja) 1985-10-19 1987-04-28 Nippon Nohyaku Co Ltd 抗真菌剤
US4764381A (en) * 1985-12-06 1988-08-16 Key Pharmaceuticals, Inc. Percutaneous penetration enhancer of oleic acid and 2-ethyl-1, 3-hexanediol
JPH0774144B2 (ja) 1986-03-12 1995-08-09 久光製薬株式会社 尿素を含有する皮膚用組成物
US5686489A (en) 1986-12-23 1997-11-11 Tristrata Technology, Inc. Alpha hydroxyacid esters for skin aging
JPH01242525A (ja) 1988-03-25 1989-09-27 Nippon Nohyaku Co Ltd 抗真菌外用剤
JPH01246219A (ja) 1988-03-25 1989-10-02 Nippon Nohyaku Co Ltd 抗真菌外用クリーム組成物
JP3030780B2 (ja) 1988-12-29 2000-04-10 日本農薬株式会社 光学活性なケテンジチオアセタール誘導体及びその製造方法
JPH02264723A (ja) 1989-04-06 1990-10-29 Taisho Pharmaceut Co Ltd 抗真菌剤
NZ233827A (en) 1989-05-26 1991-06-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition comprising clarithromycin, triglyceride oil and stabilising agent
US5061700A (en) * 1989-11-16 1991-10-29 Gordon Jay Dow Glyceryl acetate ointment vehicles
IL97012A0 (en) 1990-01-30 1992-03-29 Gist Brocades Nv Topical preparations for treating human nails
US5340836A (en) * 1991-02-19 1994-08-23 Mark S. Reinhard Composition and method for treatment of vaginal yeast infections
FR2673537B1 (fr) * 1991-03-08 1993-06-11 Oreal Utilisation d'agents de penetration hydrophiles dans les compositions dermatologiques pour le traitement des onychomycoses, et compositions correspondantes.
JP2555555B2 (ja) 1991-07-03 1996-11-20 武田薬品工業株式会社 抗真菌性外用製剤
JPH06199701A (ja) * 1992-12-29 1994-07-19 Lion Corp 外用消炎鎮痛剤
JPH06211651A (ja) 1993-01-12 1994-08-02 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 爪白癬治療用組成物
JPH0774144A (ja) 1993-06-29 1995-03-17 Sony Corp プラズマ装置のクリーニング方法
ATE202694T1 (de) * 1993-07-01 2001-07-15 Yamanouchi Europ Bv Retinoid enthaltende stabile topische zusammensetzungen
DE4337945A1 (de) * 1993-11-06 1995-05-11 Labtec Gmbh Pflaster zur Behandlung von Nagelmykosen
JP2860748B2 (ja) 1993-12-24 1999-02-24 エスエス製薬株式会社 安定な酪酸ヒドロコルチゾン含有クリーム剤
JP3803393B2 (ja) 1994-01-12 2006-08-02 久光製薬株式会社 爪白癬治療用組成物
JP3629283B2 (ja) 1994-02-15 2005-03-16 ポーラ化成工業株式会社 皮膚外用剤
GB9420355D0 (en) * 1994-10-10 1994-11-23 Univ Nottingham Preparation of protein microspheres, films and coatings
AU3673195A (en) * 1994-10-13 1996-05-06 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. External preparation for nail ringworm
SE9403541L (sv) * 1994-10-14 1996-04-15 Sven Moberg Antimikrobiell komposition
SE9502244D0 (sv) * 1995-06-20 1995-06-20 Bioglan Ab A composition and a process for the preparation thereof
ES2137888B1 (es) 1995-07-08 2001-01-01 Nihon Nohyaku Co Ltd Agente antifungico, compuesto para el mismo procedimiento para su produccion y metodo para su utilizacion.
CA2230448A1 (en) * 1995-08-28 1997-03-06 Showa Yakuhin Kako Co., Ltd. Composition for local anesthesia
US5993787A (en) * 1996-09-13 1999-11-30 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Composition base for topical therapeutic and cosmetic preparations
JP4253047B2 (ja) 1996-09-27 2009-04-08 杏林製薬株式会社 被膜形成性抗真菌剤組成物
JPH10226686A (ja) 1996-12-10 1998-08-25 Nippon Nohyaku Co Ltd 光学活性体である（ｒ）−（ｅ）−（４−置換フェニル−１，３−ジチオラン−２−イリデン）−１−イミダゾールアセトニトリル誘導体及び抗真菌剤及びそれらの製造方法
JP4227677B2 (ja) 1996-12-10 2009-02-18 杏林製薬株式会社 被膜形成性抗真菌剤組成物
WO2000001384A1 (fr) 1998-07-01 2000-01-13 Lead Chemical Co., Ltd. Preparation a base de ketotifene destinee a etre absorbee par voie percutanee
US5962536A (en) * 1998-07-31 1999-10-05 Komer; Gene Injectable propofol formulations
JP5170486B2 (ja) * 1998-09-10 2013-03-27 バイオイコール ア−ゲー 局所適用性産物
US20040208906A1 (en) * 1999-07-12 2004-10-21 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical composition for topical administration
JP2001064206A (ja) 1999-08-30 2001-03-13 Isp Japan Kk 経皮吸収促進組成物
US6541517B1 (en) * 1999-09-03 2003-04-01 Donald M. Murphy Treatment of skin disorders
US7074392B1 (en) 2000-03-27 2006-07-11 Taro Pharmaceutical Industries Limited Controllled delivery system of antifungal and keratolytic agents for local treatment of fungal infections
US6428654B1 (en) 2000-04-05 2002-08-06 Hercules Incorporated Fungicidal method
JP2002114680A (ja) 2000-07-31 2002-04-16 Nippon Nohyaku Co Ltd 抗真菌剤
JP2002193755A (ja) * 2000-12-28 2002-07-10 Sansho Seiyaku Co Ltd フケ・カユミ防止頭髪用および洗髪用化粧料
JP2002284702A (ja) 2001-01-19 2002-10-03 Teika Seiyaku Kk 外用抗真菌製剤
KR100423666B1 (ko) 2001-02-07 2004-03-18 보령제약 주식회사 항진균 외용 제제
US6585963B1 (en) * 2001-02-15 2003-07-01 Watson Pharmaceuticals, Inc. Nail compositions and methods of administering same
US20030017207A1 (en) * 2001-05-01 2003-01-23 Lin Shun Y. Compositions and methods for treating vulvovaginitis and vaginosis
JP2002363070A (ja) 2001-06-06 2002-12-18 Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk 経皮吸収貼付剤
PL205865B1 (pl) * 2001-09-04 2010-06-30 Trommsdorff Arzneimittel Plaster zawierający warstwę przeznaczoną do pozostawania w bezpośrednim kontakcie z paznokciem i ewentualnie z otaczającą skórą oraz zastosowanie wymienionej warstwy do wytwarzania plastra
JP2003252798A (ja) * 2002-02-28 2003-09-10 Shiseido Co Ltd 抗菌ゲル製剤
US8039452B2 (en) * 2002-06-18 2011-10-18 Pola Pharma Inc. Antifungal medicinal compositions
US6846837B2 (en) * 2002-06-21 2005-01-25 Howard I. Maibach Topical administration of basic antifungal compositions to treat fungal infections of the nails
JP4387639B2 (ja) * 2002-07-16 2009-12-16 久光製薬株式会社 経皮吸収製剤
PT1545619E (pt) 2002-09-05 2008-02-28 Galderma Sa Solução destinada a uma aplicação sobre as unhas
CA2502986C (en) * 2002-10-25 2011-08-23 Foamix Ltd. Cosmetic and pharmaceutical foam
NZ542904A (en) 2003-03-21 2009-04-30 Nexmed Holdings Inc Antifungal nail coat and method of use
US7943166B2 (en) 2003-04-10 2011-05-17 Neurogesx, Inc. Methods and compositions for administration of TRPV1 agonists
JPWO2005000287A1 (ja) * 2003-06-25 2006-10-05 久光製薬株式会社 水虫治療用外用剤
JP2005104924A (ja) 2003-09-30 2005-04-21 Kobayashi Pharmaceut Co Ltd 外用医薬組成物
JP4431369B2 (ja) 2003-11-21 2010-03-10 久光製薬株式会社 抗真菌エアゾール外用製剤
JP4429035B2 (ja) 2004-02-27 2010-03-10 久光製薬株式会社 角質貯留性を高めた外用クリーム製剤
JP3783104B2 (ja) 2004-03-31 2006-06-07 小林製薬株式会社 抗真菌性外用組成物
WO2005123136A1 (ja) 2004-06-15 2005-12-29 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 消炎鎮痛外用剤
JP4690672B2 (ja) 2004-07-20 2011-06-01 岩城製薬株式会社 乳剤性皮膚外用剤
JP3800232B2 (ja) 2004-09-30 2006-07-26 小林製薬株式会社 抗真菌性外用組成物
JP2006306734A (ja) 2005-04-26 2006-11-09 Tsumura & Co 尿素配合外用剤
CN101351227A (zh) 2005-12-28 2009-01-21 帝国制药株式会社 指甲用医药组合物
RU2415669C2 (ru) * 2006-03-08 2011-04-10 Нихон Нохияку Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция для наружного применения
CA2645070C (en) * 2006-03-08 2014-02-04 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Pharmaceutical composition for external use
EP2025337B1 (en) * 2006-03-08 2014-09-10 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Pharmaceutical composition for external use
WO2008075207A2 (en) 2006-04-04 2008-06-26 Foamix Ltd. Anti-infection augmentation foamable compositions and kit and uses thereof
ES2588188T3 (es) * 2007-08-27 2016-10-31 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Agente para la dermatitis fúngica
JP5453093B2 (ja) * 2007-09-05 2014-03-26 株式会社ポーラファルマ 抗真菌医薬組成物
CN101808637B (zh) 2007-09-05 2013-07-24 宝丽制药股份有限公司 医药组合物
KR20100075476A (ko) 2007-09-05 2010-07-02 가부시키가이샤 폴라 파마 항진균 조성물
WO2010093992A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Topica Pharmaceuticals, Inc Anti-fungal formulation

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6017920A (en) * 1994-05-06 2000-01-25 Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Antifungal composition for external use being retentive in stratum corneum

Also Published As

Publication number Publication date
EP2191827A1 (en) 2010-06-02
EP2191827A4 (en) 2010-09-15
US9968591B2 (en) 2018-05-15
US20100173965A1 (en) 2010-07-08
US20150073028A1 (en) 2015-03-12
CN101808638A (zh) 2010-08-18
EP2191827B1 (en) 2013-10-30
KR20100075476A (ko) 2010-07-02
JPWO2009031643A1 (ja) 2010-12-16
JP5345937B2 (ja) 2013-11-20
WO2009031643A1 (ja) 2009-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101808638B (zh) 抗真菌组合物
CN102387785A (zh) 抗真菌药物组合物
CN102387786A (zh) 抗真菌药物组合物
CN101808637B (zh) 医药组合物
US9198998B2 (en) Composition containing a cellulose, a vegetable oil and a volatile solvent, and use thereof as a dressing
JP5160409B2 (ja) 外用の医薬組成物
EP3556368B1 (en) Onychomycosis therapeutic agent
EP3269358B1 (en) Composition for topical application, uses thereof, applicator device and kit of parts
WO2011014850A2 (en) Topical eutectic-based formulations
CN101808639A (zh) 抗真菌医药组合物
KR20100108555A (ko) 손발톱 질환 치료를 위한 조성물 및 방법
KR101582448B1 (ko) 진균 감염 치료를 위한 신규 약학적 조성물
WO2005000287A1 (ja) 水虫治療用外用剤
JP2023126762A (ja) 局所用組成物
JP2023080151A (ja) ロキソプロフェン含有の医薬製剤（さん）
WO2006054315B1 (en) Nonaqueous liquid parenteral aceclofenac formulation
CN111295202B (zh) 治疗甲癣的外用制剂
KR20170120168A (ko) 다한증 치료용 외용제
JP5681883B2 (ja) 核酸を有効成分とする外用剤組成物
JP6503626B2 (ja) 医薬組成物
RU2020124293A (ru) Фармацевтические композиции для местного нанесения на кожу, содержащие цердулатиниб, и их применение
EP3299012A1 (en) Transdermal liquid preparation
JP5816881B2 (ja) 核酸を有効成分とする外用剤組成物
JP4559753B2 (ja) 皮膚外用クリーム剤
JPH02292219A (ja) 液状真菌症治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant