CN101787118B - 无溶剂合成水溶性维生素e聚乙二醇琥珀酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种水溶性维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的制备方法，以维生素E琥珀酸酯和聚乙二醇为原料，经酸性催化剂催化进行酯化反应后，冷却至室温，将反应产物经后处理得到水溶性维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。该方法是不采用反应溶剂一步法合成水溶性维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的方法，具有无溶剂消耗、原料易得、反应浓度高，能够大大加快反应速度，同时反应步骤少、后续分离简单、转化率高、产率高、生产成本低、产品质量高且易于产业化的优点。反应中不使用其它溶剂，减少了有机溶剂回收和精馏等步骤，对环境友好。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种无溶剂合成水溶性维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的方法。
背景技术
维生素E具有显著的抗衰老、抗肿瘤、预防心脑血管疾病、提高机体免疫力等功能，是人类生命活动中不可缺少的维生素。维生素E结构上含有酚羟基，因此容易被氧化，同时由于是脂溶性维生素，对某些场合的应用带来了一定的限制。
维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(Tocopheryl Polyethylene GlycolSuccinate，TPGS)是维生素E的水溶性衍生物，由维生素E琥珀酸酯与聚乙二醇(Polyethylene Glycol，PEG)经过酯化反应而成。从结构上看，它既含有维生素E的亲脂基团，又含有聚乙二醇长链的亲水基团，因而具有一定的表面活性剂性质。另外TPGS还可作为营养补充剂，来治疗一些维生素E吸收障碍症。由于TPGS的两性性质及良好的水溶性，对亲脂性物质而言是很好的非离子型表面活性剂。当其与难溶性药物形成胶束或乳剂时，将显著增加药物在胃肠中的吸收，从而提高生物利用度。与其它表面活性剂相比，TPGS具有生育酚酯的结构，另外，通过对生育酚结构的修饰也有助于防止生育酚被氧化，增加其稳定性。因而，TPGS作为增溶剂、吸收促进剂、乳化剂、增塑剂以及水难溶性和脂溶性药物传递***的载体，如固体分散体、眼部给药的载体、鼻腔内给药的载体等，已经在医药、化妆品以及食品领域得到广泛的应用。
目前的文献中关于TPGS的制备方法主要有以下几种：
美国专利US2680749中提到用甲苯作为反应溶剂，2小时反应后得到TPGS粗产品，对反应转化率、产率没有提及，缺点是原料聚乙二醇和反应产品在溶剂中的溶解度偏低，且反应溶剂有一定的毒性。
Collnot在TPGS聚乙二醇链长对单层人结肠癌细胞(单层Caco-2细胞)顶侧外排转运蛋白的影响(E.-M.Collnot.Journal of Controlled Release，2006，111：35-40)中将维生素E琥珀酸酯溶解于二氯甲烷中，1∶1等量地加入聚乙二醇(PEG)，加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)和脱水剂N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)后，室温下搅拌通宵反应得到TPGS粗品，该方法存在溶剂易挥发且有毒性，反应时间较久且容易产生反应副产物的缺陷。
英国专利GB719357和中国专利CN1640874A中将维生素E琥珀酸酯与聚乙二醇反应得到TPGS粗品，使用的溶剂为甲苯、丙酮等惰性有机溶剂。
以上几种方法都需要通过加入反应溶剂作为介质，一般为惰性有机溶剂，才能进行。由于原料聚乙二醇和反应产物TPGS在有机溶剂中的溶解度比较低，影响传质和反应速率，后续分离过程也较为复杂，且溶剂有一定的毒性，在TPGS作为食品、药物添加剂时，可能对其安全性产生不良影响。
发明内容
本发明提供一种无溶剂合成水溶性维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的方法，其反应过程中不使用溶剂，克服了现有技术中的不足。
一种无溶剂合成水溶性维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的方法，包括以下步骤：以维生素E琥珀酸酯和聚乙二醇为原料，经酸性催化剂催化进行酯化反应后，冷却至室温，将反应产物经后处理得到水溶性维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
所述的催化剂为常规的酸性催化剂，如可选用对甲苯磺酸、草酸、盐酸、硫酸或三氯乙酸等，均可采用市售产品。所述的盐酸一般可选用质量百分浓度为36％-38％的盐酸，硫酸一般可选用质量百分浓度为95％-98％的浓硫酸。
本发明通过改变原料维生素E琥珀酸酯和聚乙二醇的摩尔比，可以有效抑制副反应生成，提高TPGS产率和纯度。所述的维生素E琥珀酸酯与聚乙二醇的摩尔比优选为1∶1-5。
增加反应温度、延长反应时间和增加催化剂用量，可以增加原料维生素E琥珀酸酯的转化率，提高TPGS的产率。
所述的反应温度优选为90℃-160℃，反应时间优选为1h-6h。
所述的维生素E琥珀酸酯与催化剂的摩尔比优选为1∶0.8-2.5。
所述的后处理方法为：将反应产物用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，收集有机相，将有机相蒸去溶剂得到水溶性维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
所述的维生素E琥珀酸酯为天然或者合成的维生素E琥珀酸酯，纯度优选为80％-100％。
原料聚乙二醇(PEG)的分子量改变，会导致产物TPGS的水溶性不同，因而选用不同分子量的聚乙二醇制备的TPGS可以有更广泛的应用范围和应用价值。为了保持TPGS具有较佳的水溶性，所述的聚乙二醇的分子量优选为400-1500。
本发明的有益效果是：
本发明是不采用反应溶剂一步法合成水溶性维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的方法，具有无溶剂消耗、原料易得、反应浓度高，能够大大加快反应速度，同时反应步骤少、后续分离简单、转化率高、产率高、生产成本低、产品质量高且易于产业化的优点。反应中不使用其它溶剂，减少了有机溶剂回收和精馏等步骤，对环境友好。用本发明的方法制备TPGS，产品纯度高达90％以上，TPGS产率达到70％以上，维生素E琥珀酸酯转化率达到85％以上。
具体实施方式
实施例1
称取5.6克纯度为90％的天然维生素E琥珀酸酯，20克分子量为600的聚乙二醇600，0.8克质量百分浓度为98％的浓硫酸，放入三颈瓶中，在100℃下恒温搅拌反应2小时，反应结束后冷却至室温。将反应产物转移至圆底烧瓶内，然后向圆底烧瓶内加入150ml的乙酸乙酯得到混合物，将混合物转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取三次，收集有机相。将有机相蒸去溶剂，得到TPGS 8.3克，得到的产品用HPLC检测纯度为90.1％，维生素E琥珀酸酯转化率为89.2％，TPGS产率为79.2％。
实施例2
称取5.3克纯度为95％的天然维生素E琥珀酸酯，20克分子量为1200的聚乙二醇1200，1.5克质量百分浓度为36％的浓盐酸，放入三颈瓶中，在120℃下恒温搅拌反应3小时，反应结束后冷却至室温。将反应产物转移至圆底烧瓶内，然后向圆底烧瓶内加入150ml的乙酸乙酯得到混合物，将混合物转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取三次，收集有机相。将有机相蒸去溶剂，得到TPGS 13.5克，得到的产品用HPLC检测纯度为93.5％，维生素E琥珀酸酯转化率92.7％，TPGS产率为83.7％。
实施例3
称取5.6克纯度为85％的合成维生素E琥珀酸酯，35克分子量为800的聚乙二醇800，3.8克对甲苯磺酸，放入三颈瓶中，在110℃下恒温搅拌反应4小时，反应结束后冷却至室温。将反应混合物转移至圆底烧瓶内，然后向圆底烧瓶内加入150ml的乙酸乙酯得到混合物，将混合物转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取三次，收集有机相。将有机相蒸去溶剂，得到TPGS 9.6克，得到的产品用HPLC检测纯度为92.0％，维生素E琥珀酸酯转化率90.3％，TPGS产率为82.9％。
实施例4
称取5.3克纯度为100％的天然维生素E琥珀酸酯，15克分子量为1000的聚乙二醇1000，2.8克对甲苯磺酸，放入三颈瓶中，在140℃下恒温搅拌反应2小时，反应结束后冷却至室温。将反应混合物转移至圆底烧瓶内，然后向圆底烧瓶内加入150ml的乙酸乙酯得到混合物，将混合物转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取三次，收集有机相。将有机相蒸去溶剂，得到TPGS 13.1克，得到的产品用HPLC检测纯度为94.6％，维生素E琥珀酸酯转化率93.1％，TPGS产率为87.9％。
实施例5
称取5.6克纯度为80％的天然维生素E琥珀酸酯，20克分子量为800的聚乙二醇800，1.8克草酸，放入三颈瓶中，在120℃下恒温搅拌反应3小时，反应结束后冷却至室温。将反应混合物转移至圆底烧瓶内，然后向圆底烧瓶内加入150ml的乙酸乙酯得到混合物，将混合物转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取三次，收集有机相。将有机相蒸去溶剂，得到TPGS 9.2克，得到的产品用HPLC检测纯度为91.8％，维生素E琥珀酸酯转化率92.5％，TPGS产率为82.3％。
实施例6
称取5.3克纯度为90％的天然维生素E琥珀酸酯，15克分子量为1500的聚乙二醇1500，3克三氯乙酸，放入三颈瓶中，在130℃下恒温搅拌反应3小时，反应结束后冷却至室温。将反应混合物转移至圆底烧瓶内，然后向圆底烧瓶内加入150ml的乙酸乙酯得到混合物，将混合物转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取三次，收集有机相。将有机相蒸去溶剂，得到TPGS 14.9克，得到的产品用HPLC检测纯度为90.8％，维生素E琥珀酸酯转化率91.8％，TPGS产率为81.3％。
实施例7
称取5.6克纯度为85％的天然维生素E琥珀酸酯，50克分子量为1500的聚乙二醇1500，2.1克质量百分浓度为38％的浓盐酸，放入三颈瓶中，在90℃下恒温搅拌反应6小时，反应结束后冷却至室温。将反应混合物转移至圆底烧瓶内，然后向圆底烧瓶内加入150ml的乙酸乙酯得到混合物，将混合物转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取三次，收集有机相。将有机相蒸去溶剂，得到TPGS 15.0克，得到的产品用HPLC检测纯度为93.2％，维生素E琥珀酸酯转化率90.4％，TPGS产率为85.5％。
实施例8
称取5.6克纯度为85％的合成维生素E琥珀酸酯，30克分子量为1200的聚乙二醇1200，1.2克草酸，放入三颈瓶中，在140℃下恒温搅拌反应1小时，反应结束后冷却至室温。将反应混合物转移至圆底烧瓶内，然后向圆底烧瓶内加入150ml的乙酸乙酯得到混合物，将混合物转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取三次，收集有机相。将有机相蒸去溶剂，得到TPGS 11.3克，得到的产品用HPLC检测纯度为94.2％，维生素E琥珀酸酯转化率86.1％，TPGS产率为80.4％。
实施例9
除了反应温度为160℃之外，其余操作同实施例8，得到TPGS 11.7克，得到的产品用HPLC检测纯度为92.2％，维生素E琥珀酸酯转化率90.9％，TPGS产率为77.1％。
实施例10
除了催化剂为质量百分浓度为38％的盐酸，用量为2.0克之外，其余操作同实施例8，得到TPGS 10.9克，得到的产品用HPLC检测纯度为93.6％，维生素E琥珀酸酯转化率85.4％，TPGS产率为77.7％。
实施例11
除了采用15克分子量为400的聚乙二醇400之外，其余操作同实施例8，得到TPGS 6.2克，得到的产品用HPLC检测纯度为95.9％，维生素E琥珀酸酯转化率89.6％，TPGS产率为80.9％。
Claims (5)
1.一种无溶剂合成水溶性维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：以维生素E琥珀酸酯和聚乙二醇为原料，经酸性催化剂催化进行酯化反应后，冷却至室温，将反应产物经后处理得到水溶性维生素E聚乙二醇琥珀酸酯；所述的酯化反应温度为90℃-160℃，反应时间为1h-6h；所述的维生素E琥珀酸酯、聚乙二醇与催化剂的摩尔比为1∶1-5∶0.8-2.5。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的催化剂选自对甲苯磺酸、草酸、盐酸、硫酸或三氯乙酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的后处理过程为：将反应产物用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，收集有机相，将有机相蒸去溶剂得到水溶性维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的聚乙二醇分子量为400-1500。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的维生素E琥珀酸酯的纯度为80％-100％。
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