CN101778641A - 癌症的预防或治疗剂 - Google Patents

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CN101778641A CN200880103032A CN200880103032A CN101778641A CN 101778641 A CN101778641 A CN 101778641A CN 200880103032 A CN200880103032 A CN 200880103032A CN 200880103032 A CN200880103032 A CN 200880103032A CN 101778641 A CN101778641 A CN 101778641A
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Abstract

本发明提供用于对曲妥单抗有耐药性的癌症的预防剂或治疗剂，其包含选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、RHO抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂中的一种以上的药物。

Description

癌症的预防或治疗剂
技术领域
本发明涉及对曲妥单抗有耐药性的癌症的预防或治疗剂等，该预防剂或治疗剂包含选自丝切蛋白(cofilin)抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、RHO抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂中的一种以上的药物。
背景技术
目前，作为现有HER2抑制剂的曲妥单抗(商标：赫赛汀(herceptin))，已广泛用于表达HER2的癌症。然而，已知某些癌症(即使其表达HER2)对曲妥单抗不响应，以及即使是HER2依赖性的癌症(对于该癌症曲妥单抗是有效的)，在其连续治疗过程中产生对曲妥单抗的耐药性(非专利文件1)。作为获得对HER2抑制剂的耐药性的机理，已知有MUC4的过表达，通过其它HER家族的代偿性信号转导，通过IGF-1受体的代偿性信号转导，和通过PTEN/Akt的下游信号通路的变化(非专利文件1，非专利文件2)。然而，利用这些机理并不能解释上述对曲妥单抗的耐药性。
作为HER2抑制剂，专利文件1-3公开了缩合的嘧啶衍生物。此外，专利文件4公开了使用该缩合的嘧啶衍生物的并用药物。然而，迄今还没有报道HER2抑制剂仍有效对抗上述对曲妥单抗有耐药性的癌症。
非专利文件3公开了EGF受体信号连续通过Rho，ROCK，PAK和LIMK被传送至丝切蛋白。非专利文件4报道了在癌细胞的转移中涉及Rho/ROCK***。非专利文件5-7分别描述了Rho的小分子抑制剂(CCG-1423)的抗癌作用、Rho/ROCK的小分子抑制剂(Y-27632)在肝癌模型中的抗癌作用和ROCK的小分子抑制剂(Wf-536)的抗癌作用(抑制黑素瘤向肺癌的转移)。
然而，至今还未知对曲妥单抗有耐药性的癌症和信号转导途径之间的联系。
专利文件1：WO 2005/118588
专利文件2：WO 2007/073879
专利文件3：US 12/005,883
专利文件4：WO 2008/044782
非专利文件1：Breast Cancer Research，2006，8：215
非专利文件2：Nature Clinical Practice Oncology，2006，3：269
非专利文件3：Nature Review 7，p431，2007
非专利文件4：FEBS Letters 580，p4252，2006
非专利文件5：Mol Cancer Ther 6，p2249，2007
非专利文件6：Hepatology Research 2008
非专利文件7：Cancer Chemother Pharmacol 52，p319，2003
发明内容
本发明要解决的问题
向HER2阳性癌细胞给药曲妥单抗(其为现有HER2抑制剂)在癌细胞中引起对HER2抑制剂的耐药性。本发明目的是提供预防或治疗HER2阳性癌症的药物，其有效对抗这种对曲妥单抗有耐药性的癌症。
解决问题的的方法
本发明者进行了深入研究，发现抑制丝切蛋白或抑制细胞骨架信号(cytoskeletal signaling)中丝切蛋白的上游存在的酶(PAK1，LIMK，RHO，ROCK1，ROCK2)可用于预防或治疗对曲妥单抗有耐药性的癌症，以及包含化合物N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺(化合物A)的HER2抑制剂，即使在单独使用时，也可用于预防或治疗对曲妥单抗有耐药性的癌症，并进一步研究完成了本发明。
因此，本发明涉及以下。
[1]癌症的预防剂或治疗剂，其包含一种以上选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、RHO抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂的药物，所述癌症为对曲妥单抗有耐药性的癌症。
[2]上述[1]的预防剂或治疗剂，其包含丝切蛋白抑制剂。
[3]上述[1]的预防剂或治疗剂，其包含PAK1抑制剂。
[4]上述[1]的预防剂或治疗剂，其包含LIMK抑制剂。
[5]上述[1]的预防剂或治疗剂，其包含RHO抑制剂。
[6]上述[1]的预防剂或治疗剂，其包含ROCK1抑制剂。
[7]上述[1]的预防剂或治疗剂，其包含ROCK2抑制剂。
[8]组合药物，其包含(1)HER2抑制剂和(2)一种以上选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、RHO抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂的药物。
[9]上述[8]的药物，其中该HER2抑制剂为曲妥单抗或拉帕替尼(lapatinib)。
[10]上述[8]的药物，其中该HER2抑制剂为下式表示的化合物或其盐
Figure GPA00001027080500031
其中W为C(R1)或N，
A为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，
X1为-NR3-Y1-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CHR3-
其中R3为氢原子或任选取代的脂族烃基，或R3任选与A表示的芳基或杂芳基上的碳原子或杂原子结合形成任选取代的环结构，
Y1为单键或任选被取代的下述基团：C1-4亚烷基或-O-(C1-4亚烷基)-，R1为氢原子，或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团，且R2为氢原子，或通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团，或
R1和R2，或R2和R3任选彼此结合形成任选取代的环结构，
条件是，下式表示的化合物除外
[11]上述[8]的药物，其中该HER2抑制剂为下式表示的化合物或其盐
Figure GPA00001027080500041
其中
R1a为氢原子，或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团，
R2a为通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团，或
R1a和R2a，或R2a和R3a任选彼此结合形成任选取代的环结构，
R3a为氢原子或任选取代的脂族烃基，或R3a任选与相邻苯基的碳原子结合形成任选取代的环结构，
Ba为任选取代的苯环，且Ca为任选取代的C6-18芳基。
[12]上述[8]的药物，其中该HER2抑制剂为下式表示的化合物或其盐
Figure GPA00001027080500042
其中
R1’为氢原子，
R2’为被-NR6’-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤化的C1-4烷基)表示的基团取代的C1-6烷基，其中n为1至4的整数，R6’为氢原子或C1-4烷基，其中-(CH2)n-任选被C1-4烷基取代，
R3’为氢原子或C1-6烷基，
R4’为卤素原子或C1-6烷基，
R5’为卤素原子或C1-6烷基，且
X’为氢原子或卤素原子，
条件是：N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲基磺酰基)乙酰胺除外。
[13]上述[8]的药物，其中该HER2抑制剂为下式表示的化合物或其盐
Figure GPA00001027080500051
其中
R1”为氢原子、卤素原子，或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团，
R2”为氢原子，或通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团，
或R1”和R2”，或R2”和R3”任选彼此结合形成任选取代的环结构；
R3”为氢原子或任选取代的脂族烃基，或
R3”任选与环A”的碳原子结合形成任选取代的环结构；
环A”为任选取代的苯环；
环B”为(i)任选取代的稠合的环，或
(ii)具有任选取代的氨基甲酰基的吡啶环，其中该吡啶环任选进一步被取代。
[14]上述[8]的药物，其中该HER2抑制剂为N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺或其盐。
[15]上述[8]的药物，其为表达HER2的癌症的预防剂或治疗剂。
[16]预防或治疗对曲妥单抗有耐药性的癌症的方法，其包括抑制选自丝切蛋白、PAK1、LIMK、RHO、ROCK1和ROCK2中的一种以上。
[17]上述[16]的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、RHO抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂中一种以上的药物。
[18]一种以上选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、RHO抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂的药物在制备对曲妥单抗有耐药性的癌症的预防剂或治疗剂中的用途。
[19]检测表达HER2的癌症对HER2抑制剂的敏感性的方法，包括测定样品中的选自丝切蛋白、PAK1、LIMK、RHO、ROCK1和ROCK2中的一种以上的表达或活化状态，所述样品来自具有表达HER2的癌症的动物。
[20]治疗癌症的方法，该方法包括向动物给药有效量的(1)HER2抑制剂和有效量的(2)选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、RHO抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂中的一种以上的药物，所述动物为通过权利要求19的方法判断为具有对HER2抑制剂低敏感性的癌症动物。
[21]筛选对曲妥单抗有耐药性的癌症的预防剂或治疗剂的方法，该方法包括在存在或不存在测试化合物的情况下，测量和比较细胞中的选自丝切蛋白、PAK1、LIMK、RHO、ROCK1和ROCK2中的一种以上的表达、活化状态或活性。
[22]对曲妥单抗有耐药性的癌症的预防剂或治疗剂，其包含N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺或其盐。
[23]治疗哺乳动物中对曲妥单抗有耐药性的癌症的方法，其包括向动物给药有效量的N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺或其盐。
发明效果
本发明对曲妥单抗有耐药性的癌症的预防剂或治疗剂，其包含一种以上选自丝切蛋白(cofilin)抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂的药物，可有效用于预防或治疗对曲妥单抗有耐药性的癌症，其不仅可单独使用而且可与现有HER2抑制剂组合使用。此外，即使单独使用化合物A也可用于预防或治疗对曲妥单抗有耐药性的癌症。
附图简述
图1显示通过使用对应LIMK1的siRNA来敲减(knockdown)LIMK1，增强了对HER2抑制剂的敏感性，且HER2抑制剂对低敏感性细胞株有效，其中-●-：高敏感性细胞株，LIMK1 siRNA；-■-：低敏感性细胞株，LIMK1siRNA；-○-：高敏感性细胞株，对照siRNA；-□-：低敏感性细胞株，对照siRNA。
图2显示通过用对应PAK1的siRNA敲减PAK1，增强了对HER2抑制剂的敏感性，其中-●-：高敏感性细胞株，PAK1 siRNA；-■-：低敏感性细胞株，PAK1 siRNA；-○-：高敏感性细胞株，对照siRNA；-□-：低敏感性细胞株，对照siRNA。
图3显示通过用对应丝切蛋白1的siRNA敲减丝切蛋白1(cofilin 1)，增强了对HER2抑制剂的敏感性，其中-●-：高敏感性细胞株，丝切蛋白1siRNA；-■-：低敏感性细胞株，丝切蛋白1 siRNA；-○-：高敏感性细胞株，对照siRNA；-□-：低敏感性细胞株，对照siRNA。
图4显示通过用对应Rho的siRNA敲减Rho，增强了对HER2抑制剂的敏感性，且HER2抑制剂对低敏感性细胞株有效。
图5显示通过用对应ROCK1的siRNA敲减ROCK1，增强了对HER2抑制剂的敏感性。
图6显示通过用对应ROCK2的siRNA敲减ROCK2，增强了对HER2抑制剂的敏感性。
在图7中，左图显示高敏感性细胞株和低敏感性细胞株在对曲妥单抗的敏感性方面不同；右图显示通过添加化合物A，高敏感性细胞株和低敏感性细胞株的增殖都以浓度依赖性方式被抑制。
在图8中，左图显示高敏感性细胞株和低敏感性细胞株在对曲妥单抗的敏感性方面不同；右图显示通过添加拉帕替尼，高敏感性细胞株和低敏感性细胞株的增殖都以浓度依赖性方式被抑制。
发明详述
本发明中的丝切蛋白包括两种亚型，分别为：含有与SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列相同或基本相同的氨基酸序列的蛋白质(丝切蛋白1；也称为CFL1)，和含有与SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列相同或基本相同的氨基酸序列的蛋白质(丝切蛋白2；也称为CFL2)。
本发明中的PAK1(p21-活化的激酶1(p21-activated kinase 1))为含有与SEQ ID NO：6所示的氨基酸序列相同或基本相同的氨基酸序列的蛋白质。
本发明中的LIMK(LIM结构域激酶(LIM domain kinase))包括两种亚型，分别为：含有与SEQ ID NO：8所示的氨基酸序列相同或基本相同的氨基酸序列的蛋白质(LIMK1)，和含有与SEQ ID NO：10所示的氨基酸序列相同或基本相同的氨基酸序列的蛋白质(LIMK2)。
本发明中的RHO(Ras同源物(Ras homolog))为含有与SEQ ID NO：12所示的氨基酸序列相同或基本相同的氨基酸序列的蛋白质(RHO)。
本发明中的ROCK(Rho-相关的，包含卷曲螺旋的蛋白质激酶(Rho-associated，coiled-coil containing protein kinase))包括两种亚型，分别为：包含与SEQ ID NO：14所示的氨基酸序列相同或基本相同的氨基酸序列的蛋白质(ROCK1)，和包含与SEQ ID NO：16所示的氨基酸序列相同或基本相同的氨基酸序列的蛋白质(ROCK2)。
在本文中，根据肽命名的惯例，蛋白质和肽描述为左端表示N-末端(氨基端)且右端表示C-末端(羧基端)。
该“与SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列基本相同的氨基酸序列”是指由SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列组成的人(黑猩猩和狗也一样)CFL1(RefSeqAccession No.NP_005498.1)的天然等位基因变体或多态性物(polymorphism)、其在其它温血动物中的直向同源物[例如，在GenBank以RefSeq Accession No.NP_031713.1登记的小鼠直向同源物(在氨基酸水平与人CFL1具有98.8％的同一性)，以RefSeq Accession No.NP_058843.1登记的大鼠直向同源物(在氨基酸水平与人CFL1具有99.4％的同一性)等]、和该直向同源物的天然等位基因变体或多态性物。
该“与SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列基本相同的氨基酸序列”是指由SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列组成的人(狗也一样)CFL2(RefSeqAccession No.NP_068733.1)的天然等位基因变体或多态性物、其在其它温血动物中的直向同源物[例如，在GenBank以RefSeq Accession No.NP_031714.1登记的小鼠直向同源物(在氨基酸水平与人CFL2具有99.4％同一性)，以RefSeq Accession No.XP_345675.3登记的大鼠直向同源物(在氨基酸水平与人CFL2具有99.4％同一性)，以RefSeq Accession No.XP_509898.1登记的黑猩猩直向同源物(在重叠区中在氨基酸水平与人CFL2具有100％同一性)，以RefSeq Accession No.NP_001004406.1登记的鸡直向同源物(在氨基酸水平与人CFL2具有97.0％同一性)等]，和该直向同源物的天然等位基因变体或多态性物。
该“与SEQ ID NO：6所示的氨基酸序列基本相同的氨基酸序列”是指由SEQ ID NO：6所示的氨基酸序列组成的人PAK1(RefSeq Accession No.NP_002567.3)的天然等位基因变体或多态性物，其在其它温血动物中的直向同源物[例如，在GenBank以RefSeq Accession No.NP_035165.1登记的小鼠直向同源物(在氨基酸水平与人PAK1具有97.6％同一性)，以RefSeqAccession No.NP_058894.1登记的大鼠直向同源物(在氨基酸水平与人PAK1具有98.9％同一性)，以RefSeq Accession No.XP_849651.1登记的狗直向同源物(在氨基酸水平与人PAK1具有96.7％同一性)，以RefSeq Accession No.XP_508657.2登记的黑猩猩直向同源物(在氨基酸水平与人PAK1具有93.9％同一性)，以RefSeq Accession No.XP_417275.1登记的鸡直向同源物(在氨基酸水平与人PAK1具有94.3％同一性)等]，和该直向同源物的天然等位基因变体或多态性物。
该“与SEQ ID NO：8所示的氨基酸序列基本相同的氨基酸序列”是指由SEQ ID NO：8所示的氨基酸序列组成的人LIMK1(RefSeq Accession No.NP_002305.1)的天然等位基因变体或多态性物，其在其它温血动物中的直向同源物[例如，在GenBank以RefSeq Accession No.NP_034847.1登记的小鼠直向同源物(在氨基酸水平与人LIMK1具有95.2％同一性)，以RefSeqAccession No.NP_113915.1登记的大鼠直向同源物(在氨基酸水平与人LIMK1具有95.2％同一性)，以RefSeq Accession No.XP_849646.1登记的狗直向同源物(在氨基酸水平与人LIMK1具有94.1％同一性)，以RefSeqAccession No.XP_00114876.1登记的黑猩猩直向同源物(在氨基酸水平与人LIMK1具有98.6％同一性)等]，和该直向同源物的天然等位基因变体或多态性物。
该“与SEQ ID NO：10所示的氨基酸序列基本相同的氨基酸序列”是指由SEQ ID NO：10所示的氨基酸序列组成的人LIMK2(RefSeq Accession No.NP_005560.1)的天然等位基因变体或多态性物，其在其它温血动物中的直向同源物[例如，在GenBank以RefSeq Accession No.NP_034848.1登记的小鼠直向同源物(在氨基酸水平与人LIMK2具有93.1％同一性)，以RefSeqAccession No.NP_077049.2登记的大鼠直向同源物(在氨基酸水平与人LIMK2具有92.9％同一性)，以RefSeq Accession No.XP_852696.1登记的狗直向同源物(在氨基酸水平与人LIMK2具有95.5％同一性)等]，和该直向同源物的天然等位基因变体或多态性物。
该“与SEQ ID NO：12所示的氨基酸序列基本相同的氨基酸序列”是指由SEQ ID NO：12所示的氨基酸序列组成的人Rho(RefSeq Accession No.NP_001655.1)的天然等位基因变体或多态性物，其在其它温血动物中的直向同源物[例如，在GenBank以RefSeq Accession No.NP_058082.2登记的小鼠直向同源物(在氨基酸水平与人Rho具有99.5％同一性)，以RefSeqAccession No.NP_476473.1登记的大鼠直向同源物(在氨基酸水平与人Rho具有99.5％同一性)，以RefSeq Accession No.NP_001003273.1登记的狗直向同源物(在氨基酸水平与人Rho具有99.5％同一性)等]，和该直向同源物的天然等位基因变体或多态性物。
该“与SEQ ID NO：14所示的氨基酸序列基本相同的氨基酸序列”是指由SEQ ID NO：14所示的氨基酸序列组成的人ROCK1(RefSeq Accession No.NP_005397.1)的天然等位基因变体或多态性物，其在其它温血动物中的直向同源物[例如，在GenBank以RefSeq Accession No.NP_033097.1登记的小鼠直向同源物(在氨基酸水平与人ROCK1具有96.6％同一性)，以RefSeqAccession No.NP_112360.1登记的大鼠直向同源物(在氨基酸水平与人ROCK1具有94.8％同一性)，以RefSeq Accession No.XP_512051.2登记的黑猩猩直向同源物(在氨基酸水平与人ROCK1具有99.9％同一性)等]，和该直向同源物的天然等位基因变体或多态性物。
该“与SEQ ID NO：16所示的氨基酸序列基本相同的氨基酸序列”是指由SEQ ID NO：16所示的氨基酸序列组成的人ROCK2(RefSeq Accession No.NP_004841.2)的天然等位基因变体或多态性物，其在其它温血动物中的直向同源物[例如，在GenBank以RefSeq Accession No.NP_033098.2登记的小鼠直向同源物(在氨基酸水平与人ROCK2具有96.8％同一性)，以RefSeqAccession No.NP_776877.1登记的牛直向同源物(在氨基酸水平与人ROCK2具有97.8％同一性)，以RefSeq Accession No.XP_525689.2登记的黑猩猩直向同源物(在氨基酸水平与人Rho具有99.9％同一性)，以RefSeq AccessionNo.NP_037154.1登记的大鼠直向同源物(在氨基酸水平与人Rho具有96.4％同一性)等]，和该直向同源物的天然等位基因变体或多态性物。
在本说明书中，丝切蛋白(CFL1和CFL2)，PAK1，LIMK(LIMK1和LIMK2)，和Rho和ROCK(ROCK1和ROCK2)有时广泛地缩写为“本发明的靶蛋白”，且编码它们的基因缩写为“本发明的靶基因”。
在本说明书中，该丝切蛋白抑制剂是指在细胞骨架信号中抑制丝切蛋白的表达、活化(磷酸化)或作用的物质。在此，“抑制活化”包括脱磷酸化。
在本说明书中，该PAK1抑制剂是指在细胞骨架信号中抑制PAK1的表达、活化(磷酸化)或作用的物质。在此，“抑制活化”包括脱磷酸化。
在本说明书中，该LIMK抑制剂是指在细胞骨架信号中抑制LIMK的表达、活化(磷酸化)或作用的物质。在此，“抑制活化”包括脱磷酸化。
在本说明书中，该Rho抑制剂是指在细胞骨架信号中抑制Rho的表达、活化(磷酸化)或作用的物质。在此，“抑制活化”包括脱磷酸化。
在本说明书中，该ROCK(ROCK1和ROCK2)抑制剂是指在细胞骨架信号中抑制ROCK的表达、活化(磷酸化)或作用的物质。在此，“抑制活化”包括脱磷酸化。
在本发明中，“本发明的抑制靶蛋白表达的物质”可为在靶基因转录水平、转录后调节水平、翻译为蛋白的水平、翻译后修饰水平等任何阶段作用的物质。因此，抑制靶蛋白表达的物质的实例包括：抑制靶基因转录的物质、抑制将初级转录产物加工为mRNA的物质、抑制将mRNA转运至细胞质的物质、促进mRNA分解的物质、抑制mRNA向蛋白质翻译的物质、抑制靶多肽翻译后修饰的物质等。尽管可优选使用在任何阶段作用的任何物质，但优选使用抑制mRNA向蛋白质翻译的物质，因为靶蛋白的产生直接被抑制。
作为能特异抑制靶基因的mRNA向蛋白质翻译的物质，优选地，可提及以下核酸，其包含与这些mRNA的碱基序列互补或基本互补的碱基序列或其部分。
作为CFL1基因的mRNA的碱基序列，可提及与SEQ ID NO：1所示的碱基序列(人CFL1)相同或基本上相同的碱基序列。在此，“基本上相同的碱基序列”是指，与上面提及本发明的靶蛋白时的情形一样，在其它温血动物中的直向同源物、天然等位基因变体或多态性物的碱基序列。
作为CFL2基因的mRNA的碱基序列，可提及与SEQ ID NO：3所示的碱基序列(人CFL2)相同或基本上相同的碱基序列。在此，“基本上相同的碱基序列”是指，与上面提及本发明的靶蛋白时的情形一样，在其它温血动物中的直向同源物、天然等位基因变体或多态性物的碱基序列。
作为PAK1基因的mRNA的碱基序列，可提及与SEQ ID NO：5所示的碱基序列(人PAK1)相同或基本上相同的碱基序列。在此，“基本上相同的碱基序列”是指，与上面提及本发明的靶蛋白时的情形一样，在其它温血动物中的直向同源物、天然等位基因变体或多态性物的碱基序列。
作为LIMK1基因的mRNA的碱基序列，可提及与SEQ ID NO：7所示的碱基序列(人LIMK1)相同或基本上相同的碱基序列。在此，“基本上相同的碱基序列”是指，与上面提及本发明的靶蛋白时的情形一样，在其它温血动物中的直向同源物、天然等位基因变体或多态性物的碱基序列。
作为LIMK2基因的mRNA的碱基序列，可提及与SEQ ID NO：9所示的碱基序列(人LIMK2)相同或基本上相同的碱基序列。在此，“基本上相同的碱基序列”是指，与上面提及本发明的靶蛋白时的情形一样，在其它温血动物中的直向同源物、天然等位基因变体或多态性物的碱基序列。
作为Rho基因的mRNA的碱基序列，可提及与SEQ ID NO：11所示的碱基序列(人Rho)相同或基本上相同的碱基序列。在此，“基本上相同的碱基序列”是指，与上面提及本发明的靶蛋白时的情形一样，在其它温血动物中的直向同源物、天然等位基因变体或多态性物的碱基序列。
作为ROCK1基因的mRNA的碱基序列，可提及与SEQ ID NO：13所示的碱基序列(人ROCK1)相同或基本上相同的碱基序列。在此，“基本上相同的碱基序列”是指，与上面提及本发明的靶蛋白时的情形一样，在其它温血动物中的直向同源物、天然等位基因变体或多态性物的碱基序列。
作为ROCK2基因的mRNA的碱基序列，可提及与SEQ ID NO：15所示的碱基序列(人ROCK2)相同或基本上相同的碱基序列。在此，“基本上相同的碱基序列”是指，与上面提及本发明的靶蛋白时的情形一样，在其它温血动物中的直向同源物、天然等位基因变体或多态性物的碱基序列。
与靶基因的mRNA的碱基序列基本上互补的碱基序列是指具有一定互补性的碱基序列，以使该碱基序列能结合至mRNA的靶序列以抑制其翻译；具体地，例如，与该mRNA的碱基序列完全互补的碱基序列(即，mRNA的互补链的碱基序列)相比，在重叠区方面，具有约80％或更多，优选约90％或更多，更优选约95％或更多，且最优选约98％或更多的同源性(相同性)的碱基序列。
在本说明书中碱基序列的同源性可使用同源性计算算法NCBI BLAST(National Center for Biotechnology Information Basic Local Alignment SearchTool)在以下条件下计算(期望值＝10；缺口(gaps)；过滤＝ON；匹配分数＝1；错配分数＝-3)。作为确定碱基序列同源性的其它算法的实例，可提及描述于Karlin等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90：5873-5877(1993)的算法[该算法掺合在NBLAST和XBLAST程序(版本2.0)中(Altschul等人，Nucleic AcidRes.，25：3389-3402(1997))]，描述于Needleman等人，J.Mol.Biol.，48：444-453(1970)的算法[该算法掺合在GCG软件包中的GAP程序中]，描述于Myers和Miller，CABIOS，4：11-17(1988)的算法[该算法掺合在ALIGN程序(版本2.0)中，其为CGC序列排列软件包的部分]，和描述于Pearson等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，85：2444-2448(1988)的算法[该算法掺合在GCG软件包中的FASTA程序中]等，且这些也可相同优选使用。
更具体地，作为与靶基因的mRNA的碱基序列互补的或基本上互补的碱基序列，可提及与以下的碱基序列互补或基本上互补的碱基序列：(a)编码靶基因的碱基序列或(b)在高严格的条件下与该碱基序列的互补链杂交且编码具有与靶蛋白基本相同质量的活性的蛋白质的碱基序列。在此，“基本相同质量的活性”如上定义。
高严格的条件是指，例如，是在钠浓度为约19至约40mM，优选约19至约20mM，且温度为约50至约70℃，优选约60至约65℃的条件。特别是，优选情况为钠盐浓度为约19mM且温度为约65℃。
对于“与靶基因的mRNA的碱基序列互补的或基本上互补的碱基序列的部分”的长度和位置没有特别限制，只要该部分能特异性结合至靶基因的mRNA，且能够抑制从mRNA翻译蛋白质；从序列特异性方面考虑，该与靶序列互补或基本上互补的部分为包含至少10个碱基或更多，优选约15个碱基或更多，且更优选约20个碱基或更多的部分。
具体地，作为包含与靶基因的mRNA的碱基序列互补的或基本上互补的碱基序列或其部分的核酸，可优选提及以下(a)至(c)的任一种。
(a)反义核酸，其针对靶基因的mRNA
(b)siRNA，其针对靶基因的mRNA
(c)能产生siRNA的核酸，该siRNA针对靶基因的mRNA
(a)针对靶基因的mRNA的反义核酸
本发明中的“针对靶基因的mRNA的反义核酸”为以下核酸，该核酸含有与mRNA的碱基序列互补或基本上互补的碱基序列或其部分，且通过结合至靶mRNA且同时形成特定和稳定的双链而具有抑制蛋白质合成的功能。
反义核酸的实例包括含2-脱氧-D-核糖的多脱氧核糖核苷酸，含D-核糖的多核糖核苷酸，作为嘌呤或嘧啶碱基的N-糖苷的其它类型的多核苷酸，具有非核苷酸骨架的其它聚合物(例如，市售的蛋白质核酸和合成序列特异性的核酸聚合物)，或包含特殊结合的其它聚合物(条件是该聚合物含有核苷酸，该核苷酸具有允许碱基配对或碱基连接的排列，如DNA或RNA中那样)等。这些可为双链DNA，单链DNA，双链RNA，单链RNA，或DNA：RNA杂交体，且也可为未修饰的多核苷酸(或未修饰的寡核苷酸)，已知的具有修饰的那些，例如，具有本领域已知的标记的那些，具有帽(caps)的那些，甲基化的那些，用核苷酸的类似物取代一个以上天然存在的核苷酸的那些，具有核苷酸分子内修饰的那些，如具有不带电的连接(例如，膦酸甲酯，磷酸三酯，氨基磷酸酯，氨基甲酸酯等)的那些和具有带电的连接或含硫的连接(例如，硫代磷酸酯，二硫代磷酸酯等)的那些；具有侧链基团如蛋白质(例如，核酸酶，核酸酶抑制剂，毒素，抗体，信号肽，聚-L-赖氨酸等)或糖(例如，单糖等)的那些；具有嵌入剂(intercalators)(例如，吖啶，补骨脂素等)的那些；具有螯合剂(例如，金属，放射性金属，硼，氧化性的金属等)的那些；具有烷化剂的那些；或具有修饰的连接(例如，α端基差向异构核酸等)的那些。在此，″核苷″、″核苷酸″和″核酸″可包括不仅含嘌呤和嘧啶碱基的那些，而且包括含其它修饰的杂环碱基的那些。该修饰的产物可包括甲基化的嘌呤和嘧啶、酰基化的嘌呤和嘧啶、和其它杂环。修饰的核苷和修饰的核苷酸还可在其糖部分具有修饰，例如，一个或多个羟基可被卤素、脂族基等取代，或可转化为官能团如醚和胺。
如上所述，该反义核酸可为DNA或RNA，或DNA/RNA嵌合体。当该反义核酸为DNA时，靶RNA和反义DNA形成的RNA：DNA杂化体可被内源性RNase H识别以引起靶RNA的选择性降解。因此，在旨在通过RNase H引起降解的反义DNA的情况下，该靶序列不仅可为mRNA中的序列，而且可为靶基因的初级翻译产物中的内含子区的序列。
关于本发明的反义核酸的靶区的长度没有特别限制，只要由于反义核酸的杂交结果可抑制向靶蛋白的翻译；该靶区可为编码蛋白质的mRNA的整个序列或部分序列，且长度短的可为约10个碱基，且长的可为mRNA或初级转录产物的整个序列。考虑到易合成性、抗原性和向细胞内的移行性等问题，优选由约10至约40个碱基，特别是约15至约30个碱基组成的寡核苷酸，但不限于此。具体地，靶基因的5’端发夹环、5’端6-碱基对重复、5’端非翻译区、翻译起始密码子、编码蛋白质的区、ORF翻译终止密码子、3’非翻译区、3’端回文序列区、3’端发夹环等可选作反义核酸的优选靶区，但不限于此。
而且，本发明的反义核酸可为以下物质，其不仅与靶基因的mRNA或初级转录产物杂交以抑制向蛋白质的翻译，而且能结合至这些基因(其为双链DNA)，形成三链(三重)且抑制向RNA的转录(反基因)。
尽管构成反义核酸的核苷酸分子可为天然类型RNA或DNA，该分子可包含各种化学修饰以增加稳定性(化学和/或对酶的)或比活性(对RNA的亲和力)。例如，为防止被水解酶如核酸酶降解，构成反义核酸的各核苷酸的磷酸残基(磷酸酯)可被例如，化学修饰的磷酸残基如硫代磷酸酯(PS)、膦酸甲酯或二硫代磷酸酯代替。各核苷酸的糖(核糖)的2’-位的羟基可被-OR(R表示，例如，CH3(2’O-Me)，CH2CH2OCH3(2’-O-MOE)，CH2CH2NHC(NH)NH2，CH2CONHCH3，CH2CH2CN等)代替。而且，碱基部分(嘧啶，嘌呤)可被化学修饰；可提及例如，向嘧啶碱基的5-位引入甲基或阳离子官能团，用硫代羰基等代替2-位羰基。
关于RNA的糖部分的构象，主要有两种类型：C2’-内(endo)(S-型)和C3’-内(N-型)；在单链RNA中，该糖部分以两种类型平衡而出现，但当双链形成时，该构象固定于N型。因此，也可优选使用BNA(LNA)(Imanishi，T.等人，Chem.Commun.，1653-9，2002；Jepsen，J.S.等人，Oligonucleotides，14，130-46，2004)，或ENA(Morita，K.等人，Nucleosides Nucleotides Nucleic Acid，22，1619-21，2003)，其为一种RNA衍生物，其中通过桥接2’氧和4’碳而将糖部分的构象固定于N型以赋予对靶RNA的强结合性。
本发明的反义寡核苷酸可通过以下制备，基于靶基因的cDNA序列或基因组DNA序列，确定mRNA或初级转录产物的靶序列，并使用可商购的DNA/RNA自动合成仪(Applied Biosystems，Beckman等)合成与其互补的序列。所有包含上述各种修饰的反义核酸可通过本身已知的技术化学合成。
(b)针对靶基因的mRNA的siRNA
在本发明说明书中，所谓的siRNA是由与靶基因的mRNA互补的寡-RNA、和该寡-RNA的互补链组成的双链RNA，其也包括在以下核酸的定义中，该核酸包含与靶基因的mRNA的碱基序列互补或基本上互补的碱基序列或其部分。已知所谓的RNA干涉(RNAi)(其为一种现象，其中如果短双链RNA被引入细胞，则与RNA互补的mRNA降解)发生在线虫、昆虫、植物等中；由于证实该现象也广泛发生在动物细胞中[Nature，411(6836)：494-498(2001)]，RNAi已广泛用作对核酶的代替技术。siRNA可视情况基于有关靶mRNA的碱基序列信息使用可商购的软件(例如，RNAi Designer；Invitrogen)进行设计。具体地，本发明的优选siRNA的实例包括，但不限于，以下实施例中使用的siRNA等。
构成siRNA的核糖核苷分子也可经历与上述反义核酸中相同的修饰以增加稳定性、比活性等。然而，在siRNA的情况下，如果天然类型RNA中的所有核糖核苷分子被修饰的形式代替，该RNAi活性有时丧失，因此有必要引入使得RISC复合体起作用的最小数量的修饰的核苷。
siRNA可通过以下制备，使用DNA/RNA自动合成仪，分别在mRNA上合成靶序列的正义链(sense strand)和反义链，并将该链在合适的退火缓冲液中在约90至约95℃变性约1分钟，之后在约30至约70℃退火该链约1至约8小时。siRNA也可通过合成作为siRNA前体的短发夹RNA(shRNA)，并使用切酶(dicer)将其切断而制备。
(c)能产生siRNA的核酸，该siRNA针对靶基因的mRNA
在本说明书中，设计成能在体内产生siRNA的核酸，也包括在以下核酸的定义中，所述siRNA针对上述靶基因的mRNA，该核酸包含与靶基因的mRNA的碱基序列互补或基本上互补的碱基序列或其部分。作为该核酸，可提及上述shRNA、构建成表达该shRNA的表达载体等。shRNA可通过以下制备，设计成包含以下碱基序列的寡-RNA并使用DNA/RNA自动合成仪合成该寡-RNA，该碱基序列通过将mRNA上的靶序列的正义链和反义链之间***间隔序列而连接，该间隔序列具有的长度(例如，约15至25个碱基)能形成合适的环结构。包含shRNA表达盒(cassette)的表达载体可通过以下制备，通过常规方法制备编码上述shRNA的双链DNA，然后将DNA***合适的表达载体。作为shRNA表达载体，可使用具有Pol III启动子如U6或H1的物质。在该情况下，在携带该表达载体的动物细胞中转录的shRNA自身形成环，之后通过内源性酶切酶(dicer)等加工，从而形成成熟siRNA。
作为包含与靶基因的mRNA的碱基序列互补或基本上互补的碱基序列或其部分的核酸的另一优选实例，可提及能在编码区内部特异性切断mRNA的核酶。尽管“核酶”狭义上指具有切断核酸的酶活性的RNA，但该术语在本发明说明书的含义是还包括任何具有序列特异性的切断核酸活性的DNA。最通用的核酶为自我剪接RNA，其发现于感染性RNA如类病毒和拟病毒中，且已知为锤头型、发夹型等。该锤头型以约40个碱基显示酶活性，且可通过使与锤头结构部分相邻的两端的多个碱基(总共约10个碱基)与mRNA的所需切断位点互补，从而特异地仅切断靶mRNA。因为这种类型的核酶仅以RNA作为唯一底物，其具有进一步的优点，即不会攻击基因组DNA。当编码本发明的靶蛋白的mRNA自身具有双链结构时，该靶序列可通过使用连接至RNA基序的杂化体核酶而形成单链结构，该RNA基序是来自能特异性与RNA解旋酶结合的病毒核酸[Proc.Natl.Acad.Sci.USA，98(10)：5572-5577(2001)]。此外，当以表达载体(其包含编码核酶的DNA)的形式使用核酶时，为了促进转录产物向细胞质的移行，可以使用进一步与改变的tRNA的序列连接的杂化体核酶[Nucleic Acid Res.，29(13)：2780-2788(2001)]。
包含与靶基因的mRNA的碱基序列互补或基本上互补的碱基序列或其部分的核酸可以特殊形式提供，如脂质体或微球，或适用于基因治疗，或以附加形式给予。用于该附加形式的那些包括聚阳离子体(如聚赖氨酸)，其作用以中和磷酸基骨架的电荷，和疏水物质如脂质(例如，磷脂，胆固醇等)，其增强与细胞膜的相互作用或增加核酸吸收。用于附加形式的优选脂质为胆固醇和其衍生物(例如，胆甾醇氯甲酸酯，胆酸等)。这些物质可连接至核酸的3’端或5’端，且也可通过碱基、糖或分子内核苷键而连接。作为其它基团，可为特异性配置于核酸的3’端或5’端的加帽(cap)用基团，以防止被核酸酶如外切核酸酶和RNase降解。该加帽用基团包括，但不限于，本领域已知的羟基保护基，包括二醇如聚乙二醇和四甘醇。
这些核酸对靶蛋白的表达的抑制活性，可使用携带该靶基因的转化体、体内或体外的靶基因表达体系、或体内或体外的靶蛋白翻译体系检测。
本发明中抑制靶蛋白的表达的物质不限于上述核酸，该核酸包含与编码靶蛋白的mRNA的碱基序列互补或基本上互补的碱基序列或其部分。只要该物质直接或间接抑制靶蛋白的产生，其可为其它物质如肽、蛋白质、来自生物体的非肽化合物(糖类、脂质等)、合成的化合物、微生物培养物、细胞提取液、植物提取液、动物组织提取液等。这些物质可为新物质或已知物质。这种物质可通过例如本发明的下述筛选方法获得。
本发明中“抑制靶蛋白的活化的物质”可为任何物质，只要其抑制生成的靶蛋白以活化状态(即，磷酸化的状态)存在，所述物质可分为抑制靶蛋白的磷酸化的物质和促进脱磷酸化的物质。前者的实例包括，但不限于，例如与靶蛋白竞争而成为酶的底物的肽(该酶是磷酸化靶蛋白的酶)(例如，与丝切蛋白竞争而成为LIMK底物的肽，与LIMK竞争而成为PAK1或ROCK1或ROCK2底物的肽，与PAK1竞争而成为Rac底物的肽，与ROCK1或ROCK2竞争而成为Rho底物的肽等)等；而后者的实例包括，但不限于，例如作用于靶蛋白的磷酸酶(例如，将丝切蛋白脱磷酸化的slingshot(ssh)等)等。与靶蛋白竞争而成为酶的底物的肽(该酶是磷酸化靶蛋白的酶)的实例包括这样的肽，其包含靶蛋白的磷酸化位点(例如，丝切蛋白的从N端起的第三个Ser等)的片段，但缺少靶蛋白的生理活性(例如丝切蛋白的情况下，肌动蛋白聚合活性等；PAK1或ROCK1或者ROCK2和LIMK的情况下，各自的LIMK和丝切蛋白活化(磷酸化)活性等；和Rho的情况下，ROCK1或ROCK2活化(磷酸化)活性等)结构域等。本发明的靶蛋白的磷酸化位点和生理活性结构域是已知的，且本领域技术人员基于丝切蛋白、PAK1、LIMK、Rho、ROCK1和ROCK2的氨基酸序列的信息(例如，人的SEQ ID NO：2，4，6，8，10，12，14或16)，可易于设计或合成可与靶蛋白竞争性作为底物(磷酸基受体)的肽。
在本发明中，“抑制本发明的靶蛋白作用的物质”可为任何物质，只要其抑制被功能性产生和活化(磷酸化)的靶蛋白的生理活性(丝切蛋白的情况下，肌动蛋白聚合活性等，PAK1或ROCK1或者ROCK2和LIMK的情况下，各自的LIMK和丝切蛋白活化(磷酸化)活性等；和Rho的情况下，ROCK1或ROCK2活化(磷酸化)活性，等)的发挥；所述物质例如，抑制磷酸化的丝切蛋白从肌动蛋白纤维分离的物质，抑制PAK1或ROCK1或ROCK2和LIMK的结合至LIMK和丝切蛋白和/或其磷酸化的物质，抑制Rho的结合至ROCK1/2和/或其磷酸化的物质等。
具体地，作为本发明的抑制靶蛋白(特别是Rho、ROCK1、ROCK2、PAK1和LIMK)作用的物质的实例，可提及所述蛋白质的抗体。该抗体可为多克隆抗体或单克隆抗体。这些抗体可根据本身已知的抗体或抗血清制备方法制备。抗体的同种型没有特别限制，且优选IgG，IgM或IgA，特别优选IgG。该抗体没有特别限制，只要其至少具有用于特异识别和结合至靶抗原的互补决定区(CDR)。除了完全抗体分子，该抗体还可为例如，片段如Fab、Fab’或F(ab’)2，基因工程技术制备的缀合物分子，如scFv，scFv-Fc，微抗体(minibody)，或双特异抗体(diabody)，或其被具有稳定蛋白质作用的分子(如聚乙二醇(PEG))修饰的衍生物。
在优选的实施方案中，对抗本发明的靶蛋白的抗体用作以人为给药对象的药物，该抗体(优选单克隆抗体)为当给予人时具有降低的显示抗原性的风险的抗体，具体为完全人抗体，人化的抗体，小鼠-人嵌合体抗体等，且特别优选为完全人抗体。人化的抗体和嵌合体抗体可通过基因工程根据常规方法制备。尽管完全人抗体也可从人-人(或小鼠)杂交瘤制备，但理想地是，为稳定且低成本地提供大量的抗体，该抗体使用产生人抗体的小鼠或噬菌体呈现法制备。
因为本发明的靶蛋白为构成细胞骨架信号级联放大(signaling cascade)的细胞内信号转导分子，抑制所述蛋白质活性的物质理想地为优异地进入细胞内的物质。因此，抑制本发明的靶蛋白作用的更优选的物质为遵守Lipinski’s Rule的低分子化合物。该化合物可通过例如，使用下述本发明的筛选方法获得。
本发明的抑制本发明的靶蛋白的表达、活化(磷酸化)或作用的物质，即其本发明的靶蛋白的抑制剂，显示优异的抗癌作用，如抑制细胞增殖作用等，即使对于对曲妥单抗耐药性的(低敏感性)癌症也有效，其可用于预防和/或治疗表达HER2的癌症，而无需考虑对曲妥单抗耐药性的敏感性。
因此，含一种以上选自本发明的靶蛋白(丝切蛋白、PAK1、LIMK、Rho、ROCK1、ROCK2)的抑制剂的药物可用作预防或治疗对曲妥单抗耐药性的(低敏感性)癌症等的药物。
在本说明书中，癌症是指HER2阳性癌症，且是指各种癌症(特别是，乳腺癌(例如，浸润性导管癌，导管原位癌，炎性乳腺癌等)，***癌(例如，激素依赖的***癌，非激素依赖的***癌等)，胰腺癌(例如，胰管癌等)，胃癌(例如，***状腺癌，粘液腺癌，腺鳞癌等)，肺癌(例如，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，恶性间皮瘤等)，结肠癌(例如，胃肠道间质瘤等)，直肠癌(例如，胃肠道间质瘤等)，结肠直肠癌(例如，家族性结肠直肠癌，遗传性非息肉病结肠直肠癌，胃肠道间质瘤等)，小肠癌(例如，非Hodgkin淋巴瘤，胃肠道间质瘤，等)，食道癌，十二指肠癌，舌癌症，咽癌(例如，鼻咽癌，口咽癌，喉咽癌等)，唾液腺癌，脑肿瘤(例如，松果体星形细胞瘤，毛细胞性星形细胞瘤，弥漫性星形细胞瘤，间变性星形细胞瘤等)，神经鞘瘤，肝癌(例如，原发性肝癌，肝外胆管癌等)，肾癌(例如，肾细胞癌，肾盂和输尿管的移行细胞癌等)，胆道癌，子宫内膜癌，子***，卵巢癌(例如，卵巢上皮癌，性腺外生殖细胞瘤，卵巢生殖细胞瘤，卵巢低恶性潜在肿瘤等)，膀胱癌，尿道癌，皮肤癌(例如，眼球黑素瘤，Merkel细胞癌等)，血管瘤，恶性淋巴瘤，恶性黑素瘤，甲状腺癌(例如，甲状腺髓样癌等)，甲状旁腺癌，鼻腔癌，鼻旁窦癌，骨肿瘤(例如，骨肉瘤，Ewing’s肿瘤，子宫肉瘤，软组织肉瘤等)，血管纤维瘤，成视网膜细胞瘤，***癌，睾丸肿瘤，儿童实体癌(solid cancer)(例如，Wilms’肿瘤，儿童肾肿瘤，等)，Kaposi’s肉瘤，AIDS相关的Kaposi’s肉瘤，上颌肿瘤，纤维性组织细胞瘤，平滑肌肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病(例如，急性髓细胞性白血病，急性成淋巴细胞性白血病等)等)，等。其特别是指乳腺癌，***癌，胃癌，肺癌，结肠癌，直肠癌，结肠直肠癌，食道癌，咽癌，卵巢癌，膀胱癌等。
(1)含反义核酸、siRNA或其前体核酸的药物
包含该核酸的药物是低毒性的(该核酸含与本发明的靶基因的mRNA的碱基序列互补或基本上互补的碱基序列或其部分)，且可原样作为液体制剂给药，或作为药物组合物的合适剂型口服或肠胃外(例如，血管内给药，皮下给药等)给药于人或非人哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、兔、羊、猪、牛、猫、狗、猴等)。
当本发明的核酸用作癌症的预防或治疗剂时，该核酸可根据本身已知的方法制备和给药。也就是说，该单独的核酸、或在功能性***到用于哺乳动物细胞的合适表达载体(如逆转录病毒载体，腺病毒载体，或腺病毒相关的病毒载体)后的核酸，可根据常规方法制备。该核酸可原样，或与促进其吸收的辅助剂一起，使用基因枪或导管如水凝胶导管给药。或者该核酸可制备为气溶胶且作为吸入剂局部给药于气管。
而且，为改善体内动态，延长半衰期，且增加细胞内吸收功效，上述核酸也可单独或与载体如脂质体一起制备为制剂(注射剂)，静脉内、皮下等给药。
本发明的核酸可原样给药，或以合适的药物组合物给药。用于给药的药物组合物可包含本发明的核酸和药理可接受的载体、稀释剂或赋形剂。这种药物组合物以适于口服或肠胃道外给药的剂型的形式提供。
作为用于肠胃道外给药的组合物的实例，使用注射剂、栓剂等；该注射剂可包括以下剂型，如静脉注射剂，皮下注射剂，皮内注射剂，肌内注射剂和滴注注射剂。这种注射剂可根据通常已知的方法制备。该注射剂可通过例如，将上述本发明的核酸溶于、悬浮于或乳化于通常用于注射剂的无菌水性或油性溶液中而制备。作为注射用水溶液的实例，可使用生理盐水、含葡萄糖或其它助剂的等渗溶液等，其可与合适的增溶剂，例如，醇(例如，乙醇)，多元醇(例如，丙二醇，聚乙二醇)，非离子表面活性剂[例如，聚山梨酯80，HCO-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物)]等组合使用。作为油性溶液的实例，可使用芝麻油、大豆油等，其可与增溶剂如苄基苯甲酸酯、苄醇组合使用。该制备的注射剂溶液优选填充进合适的安瓿中。用于直肠给药的栓剂也可通过将上述核酸在普通栓剂基质中混合而制备。
作为用于口服给药的组合物，可提及固体或液体制剂，具体地，片剂(包括糖衣片剂和膜衣片剂)，丸剂，颗粒，粉末，胶囊(包括软胶囊)，糖浆，乳剂，悬浮液等。这种组合通过公知的方法制备，且可包含药物制剂领域通常使用的载体、稀释剂或赋形剂。作为用于片剂的载体或赋形剂的实例，可使用乳糖、淀粉、蔗糖、硬脂酸镁，等。
上述用于肠胃外或口服给药的药物组合物方便地制备成适于活性成分的剂量的给药单位剂型。作为这种给药单位剂型的实例，可提及片剂、丸剂、胶囊、注射剂(安瓿)和栓剂。优选本发明的核酸的含量通常为5至500mg，特别是对于注射剂为5至100mg，或对于其它剂型为10至250mg，每给药单位剂型。
上述含本发明的核酸的药物的剂量根据给药对象、靶疾病、症状、给药途径等而改变；例如，当该药物用于治疗/预防成人的癌症，方便地是，通过静脉注射一次的量，通常以约0.01至20mg/kg体重，优选约0.1至10mg/kg体重，且更优选0.1至5mg/kg体重给药本发明的核酸，约一天1至5次，优选一天约1至3次。在其它方式的肠胃道外给药和口服给药的情况下，可给药相似的剂量。如果症状特别严重，该剂量可根据症状增加。
上述各组合物还可包含任何其它活性成分，只要该活性成分当与本发明的核酸配伍时不产生不希望的相互作用。
(2)含肽、磷酸酶、抗体等的药物
含上述本发明的抑制靶蛋白以活化(磷酸化)状态存在的肽、磷酸酶等的药物，或含对抗靶蛋白的抗体(特别是人抗体、人化的抗体等)的药物是低毒性的，且可原样作为液体制剂、或作为药物组合物的合适剂型口服或肠胃道外给药(例如，血管内给药，皮下给药等)于人或哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、兔、羊、猪、牛、猫、狗、猴等)。
上述肽、磷酸酶、抗体等可原样给药，或作为合适的药物组合物给药。用于给药的药物组合物可包含上述肽、磷酸酶、抗体等，和药理可接受的载体、稀释剂或赋形剂。这种药物组合物作为适于口服或肠胃道外给药的剂型提供。
作为用于肠胃道外给药的组合物的实例，使用注射剂、栓剂等；该注射剂可包括以下剂型，如静脉注射剂，皮下注射剂，皮内注射剂，肌内注射剂和滴注注射剂。这种注射剂可根据通常已知的方法制备。该注射剂可通过例如，将上述肽、磷酸酶、抗体等溶于、悬浮于或乳化于通常用于注射剂的无菌水性或油性溶液中而制备。作为注射用水溶液的实例，可使用生理盐水、含葡萄糖或其它助剂的等渗溶液等，其可与合适的增溶剂，例如，醇(例如，乙醇)，多元醇(例如，丙二醇，聚乙二醇)，非离子表面活性剂[例如，聚山梨酯80，HCO-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物)]等组合使用。作为油性溶液的实例，可使用芝麻油、大豆油等，其可与增溶剂如苄基苯甲酸酯、苄醇组合使用。该制备的注射剂溶液优选填充进合适的安瓿中。用于直肠给药的栓剂也可通过将上述肽、磷酸酶、抗体等在普通栓剂基质中混合而制备。
例如，用于口服给药的组合物包括固体或液体制剂，具体地，片剂(包括糖衣片剂和膜衣片剂)，丸剂，颗粒，粉末，胶囊(包括软胶囊)，糖浆，乳剂，悬浮液等。这种组合物通过公知的方法制备，且可包含药物制剂领域通常使用的载体、稀释剂或赋形剂。用于片剂的载体或赋形剂的实例为乳糖、淀粉、蔗糖、硬脂酸镁，等。
有利地，上述用于肠胃外或口服给药的药物组合物制备成适于活性成分的剂量的给药单位剂型。这种给药单位剂型包括，例如，片剂、丸剂、胶囊、注射剂(安瓿)、栓剂等。优选抗体的含量通常为5至500mg，特别是对于注射剂为5至100mg，或对于其它剂型为10至250mg，每给药单位剂型。
上述含上述肽、磷酸酶、抗体等的药物的剂量根据给药对象、靶疾病、症状、给药途径等而改变；例如，当该药物用于治疗/预防成人的癌症，方便地是一次的量通常通过静脉注射以约0.01至20mg/kg体重，优选约0.1至10mg/kg体重，且更优选0.1至5mg/kg体重给药肽、磷酸酶、抗体等，约一天约1至5次，优选一天约1至3次。在其它肠胃道外给药和口服给药的情况下，可给药相似的剂量。如果症状特别严重，该剂量可根据症状增加。
上述肽、磷酸酶、抗体等可原样给药，或作为合适的药物组合物给药。用于上述给药的药物组合物包含上述抗体和药理可接受的载体、稀释剂或赋形剂。该组合物以适于口服或肠胃道外给药的剂型的形式(例如，血管内注射，皮下注射等)提供。
上述各组合物还可包含任何其它活性成分，只要该活性成分当与上述肽、磷酸酶、抗体等配伍时不产生不希望的相互作用。
而且，本发明使用的一种以上选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂的药物可通过以下筛选方法筛选。本发明的筛选方法的优选实施方案为以下方法，包括评价受试化合物的细胞骨架信号转导抑制活性和选择具有细胞骨架信号转导抑制活性的化合物。该细胞骨架信号转导抑制活性是指通过细胞骨架信号转导相关的蛋白质的表达抑制、活化抑制、去稳定化等，从而可抑制经由细胞骨架信号转导相关的蛋白的信号转导的活性。因此，该细胞骨架信号转导抑制活性可基于对细胞骨架信号转导的抑制活性评价。这样选择的化合物抑制丝切蛋白(其为下游分子)的活性，且成为作为治疗或预防对曲妥单抗有耐药性的癌症的药物的候选化合物。
细胞骨架信号转导相关的蛋白质的表达抑制活性、活化抑制活性、去稳定化活性等可根据已知方法测定。具体地，例如，该细胞骨架信号转导抑制活性可通过测量PAK1抑制活性、Rho抑制活性、ROCK抑制活性、LIMK抑制活性等而评价。在此，该PAK1抑制活性、Rho抑制活性、ROCK抑制活性、LIMK抑制活性或丝切蛋白抑制活性是指以下活性：通过PAK1蛋白、Rho蛋白、ROCK蛋白或LIMK蛋白的表达抑制、活化抑制、去活化等，抑制PAK1蛋白、Rho蛋白、ROCK蛋白、LIMK蛋白或丝切蛋白(cofilin protein)介导的信号转导。
该PAK抑制活性可例如通过修改Nat Cell Biol.(1999)1，253-259中描述的通过PAK1进行LIMK活化的测定实验，添加测试物质进行实验，讨论活化的抑制率而测定。该Rho抑制活性可例如通过Journal of Neurochemistry(2002)81，9-16中描述的方法测定。该ROCK抑制活性可例如通过Biochem.J.(2000)351，95-105中描述的方法测定。该LIMK抑制活性可例如通过修改Nature(1998)393，809-812或Biochem.J.(1999)343，99-105中描述的LIMK的激酶活性的测定实验，添加测试物质进行实验，讨论活化的抑制率而测定。
作为测试化合物的实例，可提及肽、蛋白质、抗体、非肽化合物、合成的化合物、发酵产物、细胞提取液、植物提取液、动物组织提取液、血浆等；这些化合物可为新的或公知的。该测试化合物可形成盐，且作为测试化合物的盐，可提及生理可接受的金属盐、铵盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机的盐酸、与碱性或酸性氨基酸的盐等。金属盐的优选实例包括碱金属盐如钠盐、钾盐等；碱土金属盐如钙盐、镁盐、钡盐等；铝盐等。与有机碱的盐的优选实例包括与三甲基胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己基胺、二环己基胺、N，N’-二苄基乙二胺等的盐。与无机碱的盐的优选实例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。与有机酸的盐的优选实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。与碱性氨基酸的盐的优选实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐，且与酸性氨基酸的盐的优选实例包括与天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
更具体地，例如，提供了
(1)筛选丝切蛋白抑制剂、PAK抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂或ROCK2抑制剂的方法，包括比较在(i)当该测试化合物与细胞接触时，和(ii)当该测试化合物不与细胞接触时，细胞的细胞骨架信号转导活性，
(2)筛选丝切蛋白抑制剂、PAK抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂或ROCK2抑制剂的方法，包括比较在(i)当该测试化合物与细胞接触时，和(ii)当该测试化合物不与细胞接触时，细胞的编码蛋白质的基因的表达水平，该蛋白质是细胞骨架信号转导相关的蛋白质如PAK1蛋白、Rho蛋白、ROCK蛋白、LIMK蛋白、丝切蛋白等，
(3)筛选丝切蛋白抑制剂、PAK抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂或ROCK2抑制剂的方法，包括比较在(i)存在测试化合物时，和(ii)不存在测试化合物时，细胞骨架信号转导相关的蛋白质如PAK1蛋白、Rho蛋白、ROCK蛋白、LIMK蛋白、丝切蛋白蛋白质等的活性，
(4)筛选丝切蛋白抑制剂、PAK抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂或ROCK2抑制剂的方法，包括比较在(i)存在测试化合物时，和(ii)不存在测试化合物时，细胞骨架信号转导相关的蛋白质如PAK1蛋白、Rho蛋白、ROCK蛋白、LIMK蛋白、丝切蛋白蛋白质等的稳定性。
(1)筛选丝切蛋白抑制剂、PAK抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂或ROCK2抑制剂的方法，包括比较在(i)当该测试化合物与细胞接触时，和(ii)当该测试化合物不与细胞接触时，细胞的细胞骨架信号转导活性
在该方法中，首先，将测试化合物与细胞接触，该细胞表达细胞骨架信号转导相关的蛋白质。作为所用的“细胞”的来源，包括但不限于来自人、小鼠、猫、狗、牛、羊、鸟等的细胞。作为“表达细胞骨架信号转导相关的蛋白质的细胞”，可使用表达细胞骨架信号转导相关的蛋白质的细胞，或向其中引入了编码细胞骨架信号转导相关的蛋白质的外源基因并且表达了该基因的细胞。其中表达了编码细胞骨架信号转导相关的蛋白质的外源基因的细胞，通常可通过将分别编码细胞骨架信号转导相关的蛋白质的基因***表达载体，并将该表达载体引入宿主细胞而制备。该表达载体可通过一般遗传工程技术制备。
之后，测量细胞骨架信号转导活性(例如，磷酸化活性)。具体地，例如，在(i)和(ii)的情况下，培养上述细胞，且测量其细胞骨架信号转导活性。该细胞骨架信号转导活性可通过已知方法测量，例如，通过使用与Rac、PAK1、Rho、ROCK1、ROCK2或LIMK蛋白特异反应的磷酸化抗体进行蛋白质印迹或ELISA法，测量Rac、PAK1、Rho、ROCK1、ROCK2或LIMK的磷酸化；或通过使用与那些蛋白质特异反应的磷酸化抗体进行蛋白质印迹或ELISA法，测量其下游的丝切蛋白磷酸化等。作为测试化合物，可使用类似于上述的那些。
然后，选择与不接触测试化合物的情况(对照)相比，抑制(减少)细胞骨架信号转导的化合物。例如，相比于在上述(ii)的情况，在上述(i)中抑制细胞骨架信号转导活性约20％或更高，优选30％或更高，更优选约50％或更高的测试化合物，可选作抑制(减少)细胞骨架信号转导的化合物。这种选择的化合物抑制丝切蛋白(其为下游分子)的活性，且成为作为治疗或预防癌症的药物的候选化合物。
(2)筛选丝切蛋白抑制剂、PAK抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂或ROCK2抑制剂的方法，包括比较在(i)当该测试化合物与细胞接触时，和(ii)当该测试化合物不与细胞接触时，细胞的编码蛋白质的基因的表达水平，该蛋白质是细胞骨架信号转导相关的蛋白质如PAK1蛋白、Rho蛋白、ROCK蛋白、LIMK蛋白、丝切蛋白等。
在该方法中，首先，以与上述相同的方式将测试化合物与细胞接触，该细胞表达编码细胞骨架信号转导相关的蛋白质的基因。作为细胞，优选使用表达编码细胞骨架信号转导相关的蛋白质的基因的细胞，蛋白质如PAK1蛋白、Rho蛋白、ROCK蛋白、LIMK蛋白、丝切蛋白蛋白质等，例如，人外阴癌细胞A431，人大肠癌细胞HCT-15，SW620，人乳腺癌细胞BT-474，SK-Br-3，MCF-7，MDA-MB-231，人非小细胞肺癌细胞A549，人卵巢癌细胞SK-OV-3等。
然后，测量编码细胞骨架信号转导相关的蛋白质的基因的表达。具体地，例如，在(i)和(ii)的情况下，培养上述细胞，测量编码细胞骨架信号转导相关的蛋白质的基因的表达水平。基因的表达水平可通过已知方法测量转录水平或翻译水平等而测定。例如，通过常规方法从表达编码细胞骨架信号转导相关的蛋白质的基因的细胞提取mRNA，且使用mRNA作为模板进行Northern杂交或RT-PCR，测量该基因的转录水平。或者通过常规方法分离编码细胞骨架信号转导相关的蛋白质的基因的启动子区，将标记基因(例如，但不限于，可用萤光素酶、GFP、半乳糖苷酶等的发光、荧光、显色等作为指标检测的基因)在其下游连接，且观察标记基因的活性，由此可测量基因的转录水平。此外，从细胞回收蛋白质级分(fraction)，所述细胞是表达编码细胞骨架信号转导相关的蛋白质的基因的细胞，且通过电泳如SDS-PAGE等检测细胞骨架信号转导相关的蛋白质的表达，从而也可测量基因的翻译水平。此外，可以通过使用MAPK信号转导中涉及的蛋白质的抗体，进行蛋白质印迹来检测蛋白表达，从而测量基因的翻译水平。用于检测细胞骨架信号转导相关的蛋白质的抗体，没有特别限制，只要其可被检测，且可使用例如，单克隆抗体和多克隆抗体。作为测试化合物，使用与上述类似的那些。
然后，选择与不接触测试化合物(对照)的情况相比，抑制(减少)编码细胞骨架信号转导相关的蛋白质的基因的表达水平的化合物。这种选择的化合物抑制丝切蛋白(其为下游分子)的活性，且成为作为治疗或预防癌症的药物的候选化合物。
(3)筛选丝切蛋白抑制剂、PAK抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂或ROCK2抑制剂的方法，包括比较在(i)存在测试化合物时，和(ii)不存在测试化合物时，细胞骨架信号转导相关的蛋白质如PAK1蛋白、Rho蛋白、ROCK蛋白、LIMK蛋白、丝切蛋白蛋白质等的活性
例如，在上述(i)和(ii)中，测量细胞骨架信号转导相关的蛋白质如PAK1蛋白、Rho蛋白、ROCK蛋白、LIMK蛋白、丝切蛋白蛋白质等的活性。然后，选择与不存在测试化合物(对照)相比，抑制(减少)细胞骨架信号转导相关的蛋白质的活性的化合物。细胞骨架信号转导相关的蛋白质的活性可通过已知方法测定，例如，通过使用与Rac、PAK1、Rho、ROCK1、ROCK2或LIMK蛋白特异反应的磷酸化抗体进行蛋白质印迹或ELISA法，测量Rac、PAK1、Rho、ROCK1、ROCK2或LIMK的磷酸化；或通过使用与那些蛋白质特异反应的磷酸化抗体进行蛋白质印迹或ELISA法，测量其下游存在的丝切蛋白磷酸化等。作为测试化合物，可使用类似于上述的那些。这样选择的化合物抑制丝切蛋白(其为下游分子)的活性，且成为作为治疗或预防癌症的药物的候选化合物。
(4)筛选丝切蛋白抑制剂、PAK抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂或ROCK2抑制剂的方法，包括比较在(i)存在测试化合物时，和(ii)不存在测试化合物时，细胞骨架信号转导相关的蛋白质如PAK1蛋白、Rho蛋白、ROCK蛋白、LIMK蛋白、丝切蛋白蛋白质等的稳定性。
在上述(i)和(ii)中，测量细胞骨架信号转导相关的蛋白质的稳定性。细胞骨架信号转导相关的蛋白质的稳定性可通过已知方法测定，例如，描述于Cancer Res.65：596-604(2005)的方法(35S-标记的脉冲追踪方法)等。然后，选择与不存在测试化合物(对照)相比，抑制(减少)细胞骨架信号转导相关的蛋白质的稳定性的化合物。这样选择的化合物抑制丝切蛋白(其为下游分子)的活性，且成为作为治疗或预防癌症的药物的候选化合物。
通过上述方法选择的化合物优选以丝切蛋白(其为下游分子)的磷酸化水平的抑制作为指标进行筛选。例如，PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂或ROCK2抑制剂优选基于比较(i)用测试化合物处理的细胞处理和(ii)没有用测试化合物的细胞处理的的细胞中，丝切蛋白的磷酸化而进行筛选。
具体地，例如，在上述(i)和(ii)中，培养上述细胞，测量其丝切蛋白的磷酸化水平。丝切蛋白的磷酸化水平可通过已知方法测定，如蛋白质印迹或ELISA/EIA等。例如，将上述细胞培养并溶解，且使用对抗磷酸化的丝切蛋白的抗体进行蛋白质印迹或ELISA/EIA，以检测该蛋白质的磷酸化水平，从而可测量对激酶活性的抑制活性。用于检测磷酸化的丝切蛋白的抗体没有特别限制，只要其可被检测，且可使用例如，单克隆抗体和多克隆抗体。作为测试化合物，使用通过上述方法选择的物质。
然后，选择与不接触测试化合物(对照)相比，抑制(减少)丝切蛋白蛋白质的磷酸化水平的化合物。这样选择的化合物抑制丝切蛋白(其为下游分子)的活性，且成为作为治疗或预防癌症的药物的候选化合物。
使用上述筛选方法得到的丝切蛋白、PAK1，LIMK，Rho，ROCK1或ROCK2抑制剂可根据制剂形式通过常规方法配制为预防或治疗癌症的制剂，该方法如混合，捏和，粒化，压片，涂覆，灭菌处理，乳化等。对于制剂的制备，可提及例如，Japanese Pharmacopoeia Preparation General Rules的各部分等。此外，本发明预防或治疗癌症的药物可制成含活性成分和生物可降解的聚合物化合物的缓释制剂。该缓释制剂可通过JP-A-9-263545描述的方法配制。
尽管一种以上选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂的药物在本发明的癌症预防剂或治疗剂中的含量根据制剂形式而改变，其通常为约0.01-100wt％，优选约0.1-50wt％，更优选约0.5-20wt％，相对于整个制剂。
当一种以上选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂的药物作为用于预防或治疗癌症的药物时，它们可按原样口服或肠胃道外给药，或通过按需要按常规方法与合适的药物可接受的载体混合以固体制剂如粉末、细颗粒、颗粒、片剂、胶囊等或液体如注射剂等的形式给药，所述载体如赋形剂(例如，淀粉，乳糖，蔗糖，碳酸钙，磷酸钙等)，粘合剂(例如，淀粉，***胶，羧基甲基纤维素，羟基丙基纤维素，结晶纤维素，海藻酸，明胶，聚乙烯吡咯烷酮等)，润滑剂(例如，硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石等)，崩解剂(例如，钙羧基甲基纤维素，滑石等)，稀释剂(例如，注射用水，盐水等)，添加剂(稳定剂，防腐剂，着色剂，香料，增溶剂，乳化剂，缓冲剂，等渗剂等)。
载体在本发明的癌症的预防或治疗剂中的含量通常为约0-99.9wt％，优选约10-99.9wt％，更优选约10-90wt％，相对于整个制剂。
尽管剂量根据一种以上选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂的药物的种类、给药对象的症状水平、年龄、性别、体重和敏感性差异、给药周期、给药途径、给药间隔、配制的药物组合物的性质、剂型和种类等而改变，但对于向患有乳腺癌的成人患者口服给药，剂量为例如，约0.005-100mg/kg体重/天，优选约0.05-50mg/kg体重/天，更优选约0.2-30mg/kg体重/天，其可一天给药1至3次。
当本发明癌症的预防或治疗剂为缓释制剂时，该剂量根据一种以上选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂的药物的种类和含量，剂型，药物释放的持续时间，作为给药对象的动物(例如，哺乳动物如人，大鼠，小鼠，猫，狗，兔，牛，猪等)和给药对象而改变。当施加时，例如，通过肠胃道外给药，在一周内从给药的制剂释放约0.1mg至约100mg一种以上选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂即可。
因为认为通过丝切蛋白的活化而形成癌细胞对曲妥单抗的耐药性，通过将直接或间接的丝切蛋白抑制剂(例如，丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂或ROCK2抑制剂)和现有的HER2抑制剂一起使用，现有的HER2抑制剂可有效用于预防或治疗对曲妥单抗有耐药性的癌症。
现有的HER2抑制剂的实例包括抗HER2抗体(例如，曲妥单抗(herceptin，赫赛汀(商标)))，拉帕替尼(lapatinib)(GW572016)等。
作为其它现有的HER2抑制剂，使用下式(I)表示的化合物或其盐：
Figure GPA00001027080500301
其中
W为C(R1)或N，
A为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，
X1为-NR3-Y1-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CHR3-
其中R3为氢原子或任选取代的脂族烃基，或R3任选与A表示的芳基或杂芳基上的碳原子或杂原子结合形成任选取代的环结构，
Y1为单键或任选取代的C1-4亚烷基或任选取代的-O-(C1-4亚烷基)-，
R1为氢原子或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团，且R2为氢原子或通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团，或
R1和R2，或R2和R3任选结合形成任选取代的环结构，
条件是下式表示的化合物除外，
Figure GPA00001027080500302
更优选地，使用下式(Ia)表示的化合物或其盐：
Figure GPA00001027080500303
其中R1a为氢原子，或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团，
R2a为氢原子，或通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团，或
R1a和R2a，或R2a和R3a任选彼此结合形成任选取代的环结构，
R3a为氢原子或任选取代的脂族烃基，或R3a任选与相邻苯基的碳原子结合形成任选取代的环结构，
Ba为任选取代的苯环，且Ca为任选取代的C6-18芳基。
作为其它现有的HER2抑制剂，使用下式(I’)表示的化合物或其盐：
Figure GPA00001027080500311
其中
R1’为氢原子，
R2’为被-NR6’-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤化的C1-4烷基)表示的基团取代的C1-6烷基，其中n为1至4的整数，R6’为氢原子或C1-4烷基，且-(CH2)n-任选被C1-4烷基取代，
R3’为氢原子或C1-6烷基，
R4’为卤素原子或C1-6烷基，
R5’为卤素原子或C1-6烷基，或
X’为氢原子或卤素原子，
条件是N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲基磺酰基)乙酰胺除外。
作为其它现有的HER2抑制剂，使用下式(I”)表示的化合物或其盐：
Figure GPA00001027080500321
其中
R1”为氢原子，卤原子，或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团，
R2”为氢原子，或通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团，
或，R1”和R2”，或R2”和R3”任选彼此结合形成任选取代的环结构；
R3”为氢原子或任选取代的脂族烃基，
或R3”任选与环A”的碳原子结合形成任选取代的环结构；
环A”为任选取代的苯环；
环B”为(i)任选取代的稠合环，或
(ii)具有任选取代的氨基甲酰基的吡啶环，其中该吡啶环任选进一步被取代。
下面就式(I)和式(Ia)的化合物(下文有时分别缩写为化合物(I)和化合物(Ia)，或简单称为化合物(I))进行说明。
在化合物(I)中，除非另有说明，“芳基”和取代基中的“芳基”包括单环芳基和稠合的多环芳基。作为“芳基”，例如，可提及C6-18芳基。作为“C6-18芳基”，可提及例如，苯基，联苯基，萘基，蒽基，菲基和苊基。
在化合物(I)中，作为“杂环基”(和取代基中的“杂环基-”)，可提及例如，5-至8-元杂芳基或5-至8-元饱和或不饱和的脂族杂环基，其作为构成环体系的原子(环原子)，包含一个或多个(优选1至4，更优选1或2)选自氧原子、任选氧化的硫原子和氮原子等(优选地，氧原子、硫原子和氮原子等)的杂原子。
在化合物(I)中，除非另有说明，作为“脂族烃基”，可提及直链或支链的具有1至15个碳原子(优选地，1至8个碳原子)的脂族烃基。作为该“脂族烃基”，可提及例如，C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基等。
在化合物(I)中，除非另有说明，作为“杂芳基”，可提及单环芳族杂环基(例如，5-或6-元单环芳族杂环基，如呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-***基，1，2，4-***基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基等)和芳族稠合的杂环基(例如，8-至12-元芳族稠合的杂环基，如苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，1H-吲唑基，苯并吲唑基，苯并噁唑基，1，2-苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并吡喃基，1，2-苯并异噻唑基，1H-苯并***基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，酞嗪基，萘啶基，嘌呤基，蝶啶基，咔唑基，α-咔啉基，β-咔啉基，γ-咔啉基，吖啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，吩嗪基，夹氧硫杂蒽基，噻蒽基，菲啶基，菲咯啉基，中氮茚基，吡咯并[1，2-b]哒嗪基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-b]哒嗪基，咪唑并[1，2-a]嘧啶基，1，2，4-***并[4，3-a]吡啶基，1，2，4-***并[4，3-b]哒嗪基等)等。作为芳族稠合的杂环基，优选其中上述5-或6-元单环芳族杂环基与苯环稠合而成的杂环，和相同或不同的两个上述5-或6-元单环芳族杂环基的杂环稠合而成的杂环。
在化合物(I)中，除非另有说明，作为“脂族杂环基”，可提及例如，3-至8-元(优选5-或6-元)饱和或不饱和的(优选饱和的)脂族杂环基，如氧杂环丙烷基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，哌啶基，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二氢-1，2，4-噁二唑基等，等。
在化合物(I)中，除非另有说明，作为“C1-8烷基”，可提及例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，叔戊基，新戊基，正己基，异己基，正庚基和正辛基等，优选C1-6烷基。在化合物(I)中，除非另有说明，作为“C1-4烷基”，可提及例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基和异丁基。
在化合物(I)中，除非另有说明，作为“C2-8烯基”，可提及例如，乙烯基，(1-或2-)丙烯基，(1-，2-或3-)丁烯基，戊烯基，辛烯基和(1，3-)丁二烯基，优选C2-4烯基。
在化合物(I)中，除非另有说明，作为“C2-8炔基”，可提及例如，乙炔基，(1-或2-)丙炔基，(1-，2-或3-)丁炔基，戊炔基和辛炔基，优选C2-4炔基。
在化合物(I)中，除非另有说明，作为“C3-8环烷基”，可提及例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基，优选C3-6环烷基。
在化合物(I)中，除非另有说明，作为“C1-4亚烷基”，可提及例如，亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基和亚丙基等。
在化合物(I)中，除非另有说明，作为“-O-(C1-4亚烷基)-”，可提及例如，-OCH2-，-OCH2CH2-，-O(CH2)3-，-O(CH2)4-，-OCH(CH3)-，-OC(CH3)2-，-OCH(CH3)CH2-，-OCH2CH(CH3)-，-OC(CH3)2CH2-和-OCH2C(CH3)2-等。
在化合物(I)中，除非另有说明，作为“C6-18芳基-羰基”，可提及例如，苯甲酰基，萘甲酰基，蒽基羰基，菲基羰基和苊基羰基等。
在化合物(I)中，除非另有说明，作为“C6-18芳基-C1-4烷基-羰基”，可提及例如，苄基羰基，3-苯基丙酰基，2-苯基丙酰基，4-苯基丁酰基和5-苯基戊酰基等。
在化合物(I)中，除非另有说明，作为“卤素”，可提及氟，氯，溴和碘。
作为“含1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基-羰基”，优选“任选具有1或2个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-元环氨基-羰基”，可提及例如，吡咯烷-1-基羰基，哌啶-1-基羰基，哌嗪-1-基羰基，吗啉-4-基羰基，硫代吗啉-4-基羰基等。
在上述式中，作为A表示的“芳基”，优选C6-18芳基，且更优选苯基。
A表示的“芳基”任选被式-Y2-B表示的基团取代，其中Y2为单键，-O-，-O-(C1-3亚烷基)-(优选-OCH2-)，-NH-或-S-；B为芳基，杂环基，C3-8环烷基，氨基甲酰基，脲基，C6-18芳基-羰基或C6-18芳基-C1-4烷基-羰基，且B表示的上述各基团是任选被取代的。
作为Y2，优选单键，-O-或-OCH2-，且更优选-O-或-OCH2-。
作为B表示的“芳基”，优选C6-18芳基，且更优选苯基。
作为B表示的“杂环基”，优选上述“5-或6-元单环芳族杂环基”，且更优吡啶基。
B表示的“芳基”，“杂环基”，“C6-18芳基-羰基”或“C6-18芳基-C1-4烷基-羰基”，在任何可取代的位置可具有例如，1至5个相同或不同的取代基，该取代基选自：卤素，任选卤化的C1-4烷基，羟基，任选卤化的C1-4烷基氧基，C1-4烷基氧基甲基，羟基-C1-4烷基，C1-4烷基-羰基，羧基，C1-4烷氧基-羰基，氰基，氨基甲酰基，氨磺酰基，硝基，氨基，C1-4烷基-羰基氨基，C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基-磺酰基氨基。
A表示的“芳基”，除上述式-Y2-B表示的基团外，还在可取代的任意位置可进一步具有1至5个相同或不同的取代基。作为该取代基，可提及与对B表示的“芳基”或“杂环基”所列举的那些相同的取代基。
作为R3表示的“脂族烃基”，优选C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-8环烷基。
R3表示的“脂族烃基”任选被1至3个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，C1-4烷基氧基，C1-4烷基-羰基，羧基，C1-4烷氧基-羰基，氰基，氨基甲酰基，氨磺酰基，硝基，氨基，C1-4烷基-羰基氨基，C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基-磺酰基氨基。
Y1表示的“C1-4亚烷基”和“-O-(C1-4亚烷基)-”任选被1至3个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，C1-4烷基氧基，C1-4烷基-羰基，羧基，C1-4烷氧基-羰基，氰基，氨基甲酰基，氨磺酰基，硝基，氨基，C1-4烷基-羰基氨基，C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基-磺酰基氨基。
作为X1，优选-NR3-，其中R3如上定义。
作为R1表示的“通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团”，可提及式-X2-R4表示的基团，其中X2为单键、-NH-或-O-，且R4为氢原子、氰基、或任选被取代的下述基团：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、氨基甲酰基、C1-8烷基-羰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、杂环基-羰基或杂环基-C1-4烷基-羰基。
所述“C1-8烷基”，“C2-8烯基”，“C2-8炔基”，“C1-8烷基-羰基”，“C3-8环烷基”，“C6-18芳基”，“C6-18芳基-C1-4烷基”，“C6-18芳基-羰基”，“C6-18芳基-C1-4烷基-羰基”，“杂环基”，“杂环基-C1-4烷基”，“杂环基-羰基”和“杂环基-C1-4烷基-羰基”，例如，任选被一个或多个(优选1至5，更优选1至3)选自以下(下文有时称为取代基组T)的取代基取代
(a)卤素，
(b)氧代，
(c)任选卤化的C1-4烷基，
(d)-(CH2)m-Q，
(e)-(CH2)m-Z1-(任选卤化的C1-4烷基)，
(f)-(CH2)m-Z1-C3-8环烷基，
(g)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Q，
(h)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(任选卤化的C1-4烷基)，
(i)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-C3-8环烷基，
(j)-(CH2)m-Z1-(任选取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基)
(k)-(CH2)m-Z2-C1-4烷氧基，和
(l)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(CH2)n-Z1-C1-4烷基。
在这些式中，
m为0至4的整数，
n为1至4的整数，
Q为羟基，羧基，氰基，硝基，-NR6R7，-CONR6R7或-SO2NR6R7，
Z1为-O-，-CO-，-C(OH)R8-，-C(＝N-OR8)-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(COR8)-，-N(CO2R9)-，-N(SO2R9)-，-CO-O-，-O-CO-，-CO-NR8-，-NR8-CO-，-NR8-CO2-，-NR8-CO-NH-，-NR8-SO2-，或-NR8-C(＝NH)-NH-，和
Z2为-O-，-CO-，-C(OH)R8，-C(＝N-OR8)-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR8-，-N(COR8)-，-N(CO2R9)-，-N(SO2R9)-，-CO-O-，-O-CO-，-CO-NR8，-NR8-CO-，-NR8-CO2-，-NR8-CO-NH-，-NR8-C(＝NH)-NH-，-NR8-SO2-，或-SO2-NR8-。
而且，在这些式中，(CH2)m和(CH2)n任选被一个或多个(优选1至5，更优选1至3)选自以下的取代基取代：例如，卤素，任选卤化的C1-4烷基和羟基，且当m或n不小于2时，(CH2)m和(CH2)n的一部分的-CH2CH2-任选被-CH＝CH-或-C≡C-替换。
在这些式中，R6和R7相同或不同且各自为氢原子或C1-4烷基，或R6和R7与氮原子一起形成环。在这些式中，而且，R8为氢原子或C1-4烷基，且R9为C1-4烷基。当R6和R7与氮原子一起形成环时，作为含氮杂环基，可提及例如，3-至8-元(优选5-或6-元)饱和或不饱和的(优选饱和的)脂族杂环基，如氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，高哌啶基，七亚甲基亚氨基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，高哌嗪基等，等。
作为X2，优选单键。
作为R4，优选氢原子或任选被取代的下述基团：C1-8烷基、C2-8烯基、C6-18芳基或杂环基。作为R4的“C6-18芳基”，优选苯基。作为R4的“杂环基”，优选上述“5-或6-元单环芳族杂环基”，且更优选呋喃基。
作为R2的“通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团”，可提及任选被取代的下述基团：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、氨基甲酰基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基-磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳基-磺酰基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、杂环基-羰基或杂环基-C1-4烷基-羰基。
所述“C1-8烷基”，“C2-8烯基”，“C2-8炔基”，“C1-8烷基-羰基”，“C1-8烷基-磺酰基”，“C3-8环烷基”，“C6-18芳基”，“C6-18芳基-C1-4烷基”，“C6-18芳基-羰基”，“C6-18芳基-C1-4烷基-羰基”，“C6-18芳基-磺酰基”，“杂环基”，“杂环基-C1-4烷基”，“杂环基-羰基”和“杂环基-C1-4烷基-羰基”任选被，例如，一个或多个(优选1至5，更优选1至3)选自上述取代基组T的取代基取代。
作为R2，优选氢原子或任选被取代的下述基团：C1-8烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-磺酰基或杂环基-C1-4烷基。
作为R2的“C6-18芳基”，优选苯基。作为R2的“C6-18芳基-C1-4烷基”，优选苄基。作为R2的“C6-18芳基-羰基”，优选苯甲酰基。作为R2的“C6-18芳基-磺酰基”，优选苯基磺酰基。对于R2，作为“杂环基-”或“杂环基-C1-4烷基”、“杂环基-羰基”和“杂环基-C1-4烷基-羰基”中的“杂环基”，优选上述“5-或6-元单环芳族杂环基”或上述“脂族杂环基”，且更优选呋喃基或四氢呋喃基。
在R2表示的基团可具有的取代基中，当R6和R7与氮原子一起形成环时，该“环”任选进一步具有1至5(优选1至3)个相同或不同的取代基。作为该取代基，可提及类似于对B的“芳基”或“杂环基”所列举的那些取代基。
上述“氨基甲酰基”和“脲基”任选具有1或2个任选取代的C1-8烷基。或者该“氨基甲酰基”和“脲基”可具有两个取代基且它们可与相邻氮原子一起形成任选取代的环。作为“任选取代的环”的“环”，可提及类似于上述列举的R6和R7与氮原子一起形成的那些环。作为“任选取代的C1-8烷基”的“取代基”和作为“任选取代的环”的“取代基”，可提及类似于上述取代基组T的取代基的基团。
作为“任选取代的氨基甲酰基”，可提及氨基甲酰基，C1-8烷基氨基甲酰基，二(C1-8烷基)氨基甲酰基，C6-18芳基-C1-4烷基氨基甲酰基，氮杂环丁烷-1-基羰基，吡咯烷-1-基羰基，哌啶-1-基羰基，哌嗪-1-基羰基，吗啉-4-基羰基，硫代吗啉-4-基羰基，(C1-4烷基)哌啶-1-基羰基，(C6-18芳基-C1-4烷基)哌啶-1-基羰基等。
作为“任选取代的脲基”，可提及脲基，3-(C1-8烷基)脲基，3，3-二(C1-8烷基)脲基，3-(C6-18芳基-C1-4烷基)脲基，氮杂环丁烷-1-基羰基氨基，吡咯烷-1-基羰基氨基，哌啶-1-基羰基氨基，哌嗪-1-基羰基氨基，吗啉-4-基羰基氨基，硫代吗啉-4-基羰基氨基，(C1-4烷基)哌啶-1-基羰基氨基，(C6-18芳基-C1-4烷基)哌啶-1-基羰基氨基等。
作为R3与A表示的芳基或杂芳基上的碳原子或杂原子结合形成任选取代的环结构的“环结构”，可提及饱和或不饱和的(优选饱和的)4-至8-元(优选5-或6-元)含氮杂环。具体地，
为
Figure GPA00001027080500382
该“环结构”在任何可取代的位置可具有1至5(优选1至3，更优选1或2)个相同或不同的取代基。作为该取代基，可提及类似于对B的“芳基”或“杂环基”所列举的那些取代基。
作为R1和R2彼此结合形成的任选取代的环结构的“环结构”，可提及饱和或不饱和的(优选饱和的)4-至8-元(优选5-或6-元)杂环。作为R1和R2结合形成的任选取代的环结构，可提及例如，
Figure GPA00001027080500383
其中各符号如上定义，等。
作为通过R2和R3彼此结合形成的任选取代的环结构的“环结构”，可提及饱和或不饱和的(优选饱和的)4-至8-元(优选5-至7-元)杂环。当R2和R3结合在一起形成任选取代的环结构时，可提及例如，
Figure GPA00001027080500391
其中各符号如上定义，等。通过R1和R2，或R2和R3彼此结合形成的“环结构”，在任何可取代的位置可具有1至5(优选1至3，更优选1或2)个相同或不同的选自上述取代基组T的取代基。
当W为C(R1)时，化合物(I)由下式(IA)表示：
其中各符号如上定义。
当W为N时，化合物(I)由下式(IB)或(IC)表示：
Figure GPA00001027080500393
其中各符号如上定义。
具体地，作为化合物(I)，特别优选使用以下化合物(Ia)。
[化合物(Ia)]
下式表示的化合物：
Figure GPA00001027080500401
其中R1a为氢原子或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团，
R2a为通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团，或
R1a和R2a，或R2a和R3a任选彼此结合形成任选取代的环结构，
R3a为氢原子或任选取代的脂族烃基，或
R3a任选与相邻苯基的碳原子结合形成任选取代的环结构，
Ba为任选取代的苯环，和
Ca为任选取代的C6-18芳基，
或其盐。
作为R1a表示的“通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团”，可使用与R1表示的“通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团”相同的那些。
作为R2a表示的“通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团”，可使用与R2表示的“通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团”相同的那些。
作为通过R1a和R2a，或R2a和R3a彼此结合形成的“任选取代的环结构”，可使用与R1和R2，或R2和R3彼此结合形成的“任选取代的环结构”相同的那些。
作为R3a表示的“任选取代的脂族烃基”，可使用与R3表示的“任选取代的脂族烃基”相同的那些。
作为R3a与相邻苯基的碳原子结合形成的“任选取代的环结构”，可使用与R3与相邻苯基的碳原子结合形成的“任选取代的环结构”相同的那些。
作为Ba表示的“任选取代的苯环”的取代基，例如，使用选自下列的1至5个相同或不同的取代基：卤素，任选卤化的C1-4烷基，羟基，任选卤化的C1-4烷基氧基，C1-4烷基氧基甲基，羟基-C1-4烷基，C1-4烷基-羰基，羧基，C1-4烷氧基-羰基，氰基，氨基甲酰基，氨磺酰基，硝基，氨基，C1-4烷基-羰基氨基，C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基-磺酰基氨基。
作为Ca表示的“任选取代的C6-18芳基”的“C6-18芳基”，使用例如，苯基，联苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基等。在这些之中，优选苯基。
作为Ca的“任选取代的C6-18芳基”的“取代基”，可使用与Ba表示的“任选取代的苯环”的取代基相同的那些。
作为R2a，优选为任选被1至5个取代基取代的下述基团：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、氨基甲酰基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基-磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳基-磺酰基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、杂环基-羰基或杂环基-C1-4烷基-羰基；所述取代基选自：
(a)卤素，
(b)氧代，
(c)任选卤化的C1-4烷基，
(d)-(CH2)m-Q，
(e)-(CH2)m-Z1-(任选卤化的C1-4烷基)，
(f)-(CH2)m-Z1-C3-8环烷基，
(g)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Q，
(h)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(任选卤化的C1-4烷基)，
(i)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-C3-8环烷基，
(j)-(CH2)m-Z1-(任选取代的杂环基)(其中的杂环基优选地，具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基)，
(k)-(CH2)m-Z2-C1-4烷氧基，和
(l)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(CH2)n-Z1-C1-4烷基
其中：
m为0至4的整数，
n为1至4的整数，
Q为羟基，羧基，氰基，硝基，-NR6R7，-CONR6R7，-OCONH2或-SO2NR6R7，
Z1为-O-，-CO-，-C(OH)R8-，-C(＝N-OR8)-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(COR8)-，-N(CO2R9)-，-N(SO2R9)-，-CO-O-，-O-CO-，-CO-NR8-，-NR8-CO-，-NR8-CO2-，-NR8-CO-NH-，-NR8-SO2-或-NR8-C(＝NH)-NH-，
Z2为-O-，-CO-，-C(OH)R8-，-C(＝N-OR8)-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR8-，-N(COR8)-，-N(CO2R9)-，-N(SO2R9)-，-CO-O-，-O-CO-，-CO-NR8-，-NR8-CO-，-NR8-CO2-，-NR8-CO-NH-，-NR8-C(＝NH)-NH-，-NR8-SO2-或-SO2-NR8-，
(CH2)m和(CH2)n任选被1至5个选自卤素、任选卤化的C1-4烷基和羟基的取代基取代，当m或n不小于2时，(CH2)m和(CH2)n的一部分-CH2CH2-可被-CH＝CH-或-C≡C-替换，
R6和R7相同或不同且各自为氢原子或C1-4烷基，或R6和R7相互结合与氮原子一起形成3-至8-元饱和或不饱和的脂族杂环基，
R8为氢原子或C1-4烷基，和
R9为C1-4烷基。
作为化合物(Ia)，优选以下化合物，其中
Ba为任选被1至4个选自卤素、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基和C1-4烷基氧基的取代基取代的苯环；
Ca为任选被1至5个选自以下的取代基取代的苯基：(i)卤素，(ii)任选卤化的C1-4烷基，(iii)羟基-C1-4烷基，(iv)杂环基-C1-4烷基(优选地，5-至8-元杂环基-C1-4烷基，所述5-至8-元杂环具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子，例如咪唑基，***基等)，(v)任选卤化的C1-4烷基氧基，(vi)C1-4烷基-羰基，(vii)氰基，(viii)任选被C1-8烷基取代的氨基甲酰基和(ix)C1-4烷氧基-羰基；
R1a为
(i)氢原子，
(ii)氰基，或
(iii)C1-4烷基或C2-4烯基，其各自任选被-NR8-CO-(CH2)n-NR6R7取代
其中n为1至4的整数，R6和R7相同或不同且各自为氢原子或C1-4烷基，R8为氢原子或C1-4烷基，且当n不小于2时，(CH2)n的一部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-替换；
R2a为C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，其各自任选被选自以下的取代基取代：
(a)羟基，
(b)羧基，
(c)氰基，
(d)任选卤化的C1-4烷基氧基，
(e)-O-(CH2)n-OH，
(f)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(g)-O-(CH2)n-O-(任选卤化的C1-4烷基)，
(h)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤化的C1-4烷基)，
(i)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(j)-O-(CH2)n-SO2-(CH2)n-OH，
(k)-O-(CH2)n-NR8-CO-C1-4烷基，
(l)-O-(CH2)n-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(m)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤化的C1-4烷基)，
(n)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(o)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤化的C1-4烷基)，
(p)-CO-NR8-O-C1-4烷基，
(q)-NR6R7，
(r)-NR8-(CH2)n-OH，
(s)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(t)-NR8-CO-(任选卤化的C1-4烷基)，
(u)-NR8-CO-(CH2)n-OH，
(v)-NR8-CO-(CH2)n-CN，
(w)-NR8-CO-(CH2)n-NR6R7，
(x)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(y)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤化的C1-4烷基)，
(z)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤化的C1-4烷基)，
(aa)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(bb)-NR8-CO-(CH2)n-NR8-SO2-C1-4烷基，
(cc)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(dd)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(ee)-NR8-CO-NH-O-C1-4烷基，
(ff)-NR8-CO-NH-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(gg)-NR8-C(＝NH)-NH-C1-4烷基，
(hh)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(ii)-S-(CH2)n-OH，
(jj)-SO-(CH2)n-OH，
(kk)-SO2-(CH2)n-OH，和
(ll)-NR8-CO-(任选取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基，其任选被选自以下的取代基取代：羟基，C1-4烷基，任选氧化的C1-4烷基硫基，-CO-C1-4烷基，-CO-O-C1-4烷基，-CO-NH-C1-4烷基，-CONH2，-SO2-C1-4烷基，-SO2-NH-C1-4烷基，-SO2NH2等)，
其中n为1至4的整数，R6和R7相同或不同且各自为氢原子或C1-4烷基，R8为氢原子或C1-4烷基，(CH2)n任选被任选卤化的C1-4烷基或羟基取代，且当n不小于2时，(CH2)n的一部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-替换；
R3a为氢原子或C1-6烷基；或
R1a和R2a任选结合形成
Figure GPA00001027080500441
R2a和R3a任选结合形成任选被亚氨基取代的C2-4亚烷基。
作为R8，优选氢原子、甲基、乙基等，且特别优选氢原子。
作为R2a，其中优选C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，其各自任选被选自以下的取代基取代：
(a)羟基，
(b)羧基，
(c)氰基，
(d)任选卤化的C1-4烷基氧基，
(e)-O-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被羟基取代)，
(f)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(g)-O-(CH2)n-O-(任选卤化的C1-4烷基)，
(h)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤化的C1-4烷基)，
(i)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(j)-O-(CH2)n-SO2-(CH2)n-OH，
(k)-O-(CH2)n-NR8-CO-C1-4烷基，
(l)-O-(CH2)n-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(m)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤化的C1-4烷基)，
(n)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(o)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤化的C1-4烷基)，
(p)-CO-NR8-O-C1-4烷基，
(q)-NR6R7，
(r)-NR8-(CH2)n-OH，
(s)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(t)-NR8-CO-(任选卤化的C1-4烷基)，
(u)-NR8-CO-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被任选卤化的C1-4烷基或羟基取代)，
(v)-NR8-CO-(CH2)n-CN，
(w)-NR8-CO-(CH2)n-NR6R7(当n不小于2时，(CH2)n的一部分-CH2CH2-任选被-CH＝CH-替换)，
(x)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(y)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤化的C1-4烷基)，
(z)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤化的C1-4烷基)(其中(CH2)n任选被C1-4烷基取代)，
(aa)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(bb)-NR8-CO-(CH2)n-NR8-SO2-C1-4烷基，
(cc)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(dd)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(ee)-NR8-CO-NH-O-C1-4烷基，
(ff)-NR8-CO-NH-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(gg)-NR8-C(＝NH)-NH-C1-4烷基，
(hh)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(ii)-S-(CH2)n-OH，
(jj)-SO-(CH2)n-OH，
(kk)-SO2-(CH2)n-OH，和
(ll)-NR8-CO-(任选取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基，且其任选被选自以下的取代基取代：羟基，C1-4烷基，任选氧化的C1-4烷基硫基，-CO-C1-4烷基，-CO-O-C1-4烷基，-CO-NH-C1-4烷基，-CONH2，-SO2-C1-4烷基，-SO2-NH-C1-4烷基，-SO2NH2等)，
其中n为1至4的整数，R6和R7相同或不同且各自为氢原子或C1-4烷基，且R8为氢原子或C1-4烷基。
作为R8，优选氢原子、甲基、乙基等，且特别优选氢原子。
进一步，作为化合物(Ia)，优选以下化合物，其中
Ba为任选被1至4个选自卤素和任选卤化的C1-4烷基的取代基取代的苯环；
Ca为被1至5个选自以下的取代基取代的苯基：(i)卤素，(ii)任选卤化的C1-4烷基，(iii)羟基-C1-4烷基，(iv)杂环基-C1-4烷基(优选地，5-至8-元杂环基-C1-4烷基，所述5-至8-元杂环具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子，例如咪唑基等)，(v)任选卤化的C1-4烷基氧基，(vi)氰基，和(vii)任选被C1-8烷基取代的氨基甲酰基；
R1a为氢原子；
R2a为C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，其各自被选自以下的取代基取代
(a)羟基，
(b)任选卤化的C1-4烷基氧基，
(c)-O-(CH2)n-OH，
(d)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(e)-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(f)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤化的C1-4烷基)，
(g)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(h)-O-(CH2)n-SO2-(CH2)n-OH，
(i)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤化的C1-4烷基)，
(j)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(k)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤化的C1-4烷基)，
(l)-NR6R7，
(m)-NR8-(CH2)n-OH，
(n)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(o)-NR8-CO-(CH2)n-OH，
(p)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(q)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤化的C1-4烷基)，
(r)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤化的C1-4烷基)，
(s)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(t)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(u)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(v)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(w)-S-(CH2)n-OH，
(x)-SO-(CH2)n-OH，
(y)-SO2-(CH2)n-OH，和
(z)-NR8-CO-(任选取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基，且其任选被选自以下的取代基取代：羟基，C1-4烷基，任选氧化的C1-4烷基硫基，-CO-C1-4烷基，-CO-NH-C1-4烷基，-CONH2，-SO2-C1-4烷基，-SO2-NH-C1-4烷基，-SO2NH2等)，
其中n为1至4的整数，R6和R7相同或不同且各自为氢原子或C1-4烷基，R8为氢原子或C1-4烷基，且(CH2)n任选被C1-4烷基或羟基取代；
R3a为氢原子或C1-6烷基；或
R1a和R2a任选结合形成
Figure GPA00001027080500471
R2a和R3a任选结合形成C2-4亚烷基。
在这些之中，作为R2a，优选C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基(尤其是C1-8烷基)，其各自被选自以下的取代基取代：
(a)羟基，
(b)任选卤化的C1-4烷基氧基，
(c)-O-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被羟基取代)，
(d)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(e)-O-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(f)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤化的C1-4烷基)，
(g)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(h)-O-(CH2)n-SO2-(CH2)n-OH，
(i)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤化的C1-4烷基)，
(j)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(k)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤化的C1-4烷基)，
(l)-NR6R7，
(m)-NR8-(CH2)n-OH，
(n)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(o)-NR8-CO-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被C1-4烷基取代)，
(p)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(q)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤化的C1-4烷基)，
(r)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤化的C1-4烷基)(其中(CH2)n任选被C1-4烷基取代)，
(s)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(t)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(u)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(v)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(w)-S-(CH2)n-OH，
(x)-SO-(CH2)n-OH，
(y)-SO2-(CH2)n-OH，和
(z)-NR8-CO-(任选取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基，且其任选被选自以下的取代基取代：羟基，C1-4烷基，任选氧化的C1-4烷基硫基，-CO-C1-4烷基，-CO-NH-C1-4烷基，-CONH2，-SO2-C1-4烷基，-SO2-NH-C1-4烷基，-SO2NH2等)，
其中n为1至4的整数，R6和R7相同或不同且各自为氢原子或C1-4烷基，R8为氢原子或C1-4烷基。
进一步，作为R2a，优选
(i)被羟基取代的C5-8烷基，
(ii)被选自以下的取代基取代的C1-8烷基：
(a)卤化的C1-4烷基氧基，
(b)-O-(CH2)n-OH，
(c)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(d)-O-(CH2)n-O-(任选卤化的C1-4烷基)，
(e)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤化的C1-4烷基)，
(f)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(g)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤化的C1-4烷基)，
(h)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(i)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤化的C1-4烷基)，
(j)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(k)-NR8-CO-(CH2)n-OH，
(l)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(m)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤化的C1-4烷基)，
(n)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤化的C1-4烷基)，
(o)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(p)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(q)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(r)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(s)-S-(CH2)n-OH，
(t)-SO-(CH2)n-OH，
(u)-SO2-(CH2)n-OH，和
(v)-NR8-CO-(任选取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基，且其任选被选自以下的取代基取代：羟基，C1-4烷基，任选氧化的C1-4烷基硫基，-CO-C1-4烷基，-CO-NH-C1-4烷基，-CONH2，-SO2-C1-4烷基，-SO2-NH-C1-4烷基，-SO2NH2等)，
其中n为1至4的整数，R8为氢原子或C1-4烷基，且(CH2)n任选被C1-4烷基或羟基取代，
(iii)任选被羟基取代的C2-8烯基，或
(iv)任选被羟基取代的C2-8炔基，
且特别地，作为R2a，优选
(i)被羟基取代的C5-8烷基，
(ii)被选自以下的取代基取代的C1-8烷基：
(a)卤化的C1-4烷基氧基，
(b)-O-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被羟基取代)，
(c)-O-(CH2)n-O-CO-NH2，
(d)-O-(CH2)n-O-(任选卤化的C1-4烷基)，
(e)-O-(CH2)n-SO2-(任选卤化的C1-4烷基)，
(f)-O-(CH2)n-SO2-C6-18芳基，
(g)-O-(CH2)n-NR8-SO2-(任选卤化的C1-4烷基)，
(h)-CO-NR8-(CH2)n-OH，
(i)-CO-NR8-(CH2)n-SO2-(任选卤化的C1-4烷基)，
(j)-NR8-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(k)-NR8-CO-(CH2)n-OH(其中(CH2)n任选被C1-4烷基取代)，
(l)-NR8-CO-(CH2)n-O-C1-4烷基，
(m)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任选卤化的C1-4烷基)，
(n)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤化的C1-4烷基)(其中(CH2)n任选被C1-4烷基取代)，
(o)-NR8-CO-(CH2)n-SO2-C3-8环烷基，
(p)-NR8-CO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(q)-NR8-CO-NH-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(r)-NR8-SO2-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(s)-S-(CH2)n-OH，
(t)-SO-(CH2)n-OH，
(u)-SO2-(CH2)n-OH，和
(v)-NR8-CO-(任选取代的杂环基)(优选地，所述杂环基为具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基，且其任选被选自以下的取代基取代：羟基，C1-4烷基，任选氧化的C1-4烷基硫基，-CO-C1-4烷基，-CO-NH-C1-4烷基，-CONH2，-SO2-C1-4烷基，-SO2-NH-C1-4烷基，-SO2NH2等)，
其中n为1至4的整数，且R8为氢原子或C1-4烷基，
(iii)任选被羟基取代的C2-8烯基，或
(iv)任选被羟基取代的C2-8炔基。
作为R8，优选氢原子、甲基、乙基等，且特别优选氢原子。
化合物(I)优选为以下化合物，其中A为被式-Y2-B表示的基团取代的芳基，且所述芳基任选进一步被取代；其中Y2为单键，-O-，-OCH2-，-NH-或-S-，且B为任选被取代的下述基团：芳基，杂环基，C3-8环烷基，氨基甲酰基，脲基，C6-18芳基-羰基或C6-18芳基-C1-4烷基-羰基。
化合物(I)的优选实施方案为以下化合物，其中
W为C(R1)；
A被式-Y2-B表示的基团取代的芳基，且所述芳基任选进一步被取代；其中Y2为单键，-O-，-OCH2-，-NH-或-S-，且B为任选被取代的下述基团：芳基，杂环基，C3-8环烷基，氨基甲酰基，脲基，C6-18芳基-羰基或C6-18芳基-C1-4烷基-羰基，
R1为式-X2-R4表示的基团，其中X2为单键，-NH-或-O-，且R4为氢原子或任选被取代的下述基团：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、氨基甲酰基、C1-8烷基-羰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、杂环基-羰基或杂环基-C1-4烷基-羰基；
R2为氢原子或任选被取代的下述基团：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、氨基甲酰基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳基-磺酰基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、杂环基-羰基或杂环基-C1-4烷基-羰基；和
X1为-NR3-，其中R3为氢原子或任选取代的脂族烃基。
化合物(I)的另一优选实施方案为以下化合物，其中
W为N；
X1为-NR3-，其中R3为氢原子或任选取代的脂族烃基；和
A为式-Y2-B表示的基团取代的芳基，且所述芳基任选进一步被取代；其中Y2为单键，-O-，-OCH2-，-NH-或-S-，且B为任选被取代的下述基团：芳基，杂环基，C3-8环烷基，氨基甲酰基，脲基，C6-18芳基-羰基或C6-18芳基-C1-4烷基-羰基；和
R2为氢原子或任选被取代的下述基团：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、氨基甲酰基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳基-磺酰基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、杂环基-羰基或杂环基-C1-4烷基-羰基。
化合物(I)的另一优选实施方案为以下化合物，其中
W为N；
X1为-NR3-；
A为被式-Y2-B表示的基团取代的芳基，且所述芳基任选进一步被取代；其中Y2为单键，-O-，-OCH2-，-NH-或-S-，且B为任选被取代的下述基团：芳基，杂环基，C3-8环烷基，氨基甲酰基，脲基，C6-18芳基-羰基或C6-18芳基-C1-4烷基-羰基；和
R2和R3结合在一起形成任选取代的环结构。
作为式(I)表示的化合物的盐，可提及例如，金属盐，铵盐，与有机碱的盐，与无机酸的盐，与有机酸的盐，与碱性或酸性氨基酸的盐等。作为金属盐的优选实例，可提及例如，碱金属盐，如钠盐，钾盐等；碱土金属盐如钙盐，镁盐，钡盐等；铝盐等。作为与有机碱的盐的优选实例，可提及例如，与三甲基胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨丁三醇[三(羟基甲基)甲基胺]，叔丁基胺，环己基胺，二环己基胺，N，N’-二苄基乙二胺等的盐。作为与无机酸的盐的优选实例，可提及例如，与盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的盐。作为与有机酸的盐的优选实例，可提及例如，与甲酸，乙酸，三氟乙酸，苯二甲酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等的盐。作为与碱性氨基酸的盐的优选实例，可提及例如，与精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸等的盐，且作为与酸性氨基酸的盐的优选实例，可提及例如，与天冬氨酸，谷氨酸等的盐。
在这些之中，优选药物可接受的盐。例如，当化合物包含酸性官能团时，可提及无机盐如碱金属盐(例如，钠盐，钾盐等)，碱土金属盐(例如，钙盐，镁盐，钡盐等)等，铵盐等，且当化合物包含碱性官能团时，可提及例如，与无机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的盐，或与有机酸如乙酸，苯二甲酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等的盐。
用于式(I’)的化合物(下文有时缩写为化合物(I’))的各术语在以下解释。
在化合物(I’)中，除非另有说明，“卤素原子”(和取代基中的“卤素”)为，例如，氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“烷基”为，例如，碳数为1至10(例如，1-10，1-8，1-6，2-6，1-4)的直链或支链的烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，异己基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，庚基，辛基，壬基，癸基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“C1-10烷基”为，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，异己基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，庚基，辛基，壬基，癸基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“C1-8烷基”为，例如，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，异己基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，庚基，辛基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“C1-6烷基”为，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，异己基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“C2-6烷基”为，例如，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，异己基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“C1-4烷基”为，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“烯基”为，例如，碳数为2至10(例如，2-10，2-8，2-6，2-4)的烯基，如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，3-己烯基，5-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“C2-10烯基”为，例如，乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，3-己烯基，5-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“C2-8烯基”为，例如，乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，3-己烯基，5-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“C2-6烯基”为，例如，乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，3-己烯基，5-己烯基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“C2-4烯基”为，例如，乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“炔基”为，例如，碳数为2至10(例如，2-10，2-8，2-6，2-4)的炔基，如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基，1-庚炔基，1-辛炔基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“C2-10炔基”为，例如，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基，1-庚炔基，1-辛炔基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“C2-8炔基”为，例如，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基，1-庚炔基，1-辛炔基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“C2-6炔基”为，例如，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“C2-4炔基”为，例如，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“环烷基”为，例如，碳数为3至10(例如，3-10，3-8，3-7，3-6，5-8)的环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，二环[2.2.1]庚基，二环[2.2.2]辛基，二环[3.2.1]辛基，二环[3.2.2]壬基，二环[3.3.1]壬基，二环[4.2.1]壬基，二环[4.3.1]癸基，金刚烷基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“C3-10环烷基”为，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，二环[2.2.1]庚基，二环[2.2.2]辛基，二环[3.2.1]辛基，二环[3.2.2]壬基，二环[3.3.1]壬基，二环[4.2.1]壬基，二环[4.3.1]癸基，金刚烷基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“C3-8环烷基”为，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，二环[2.2.1]庚基，二环[2.2.2]辛基，二环[3.2.1]辛基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“C3-7环烷基”为，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“C5-8环烷基”为，例如，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“环烯基”为，例如，碳数为3至10的环烯基，如2-环戊烯-1-基，3-环戊烯-1-基，2-环己烯-1-基，3-环己烯-1-基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“C3-10环烯基”为，例如，2-环戊烯-1-基，3-环戊烯-1-基，2-环己烯-1-基，3-环己烯-1-基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“环二烯基”为，例如，碳数为4至10的环二烯基，如2，4-环戊二烯-1-基，2，4-环己二烯-1-基，2，5-环己二烯-1-基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“C4-10环二烯基”为，例如，2，4-环戊二烯-1-基，2，4-环己二烯-1-基，2，5-环己二烯-1-基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“芳基”包括单环芳基和稠合的多环芳基。该“芳基”为，例如，碳数为6至18(例如，6-18，6-14，6-10)的芳基，如苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基，联苯基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“C6-18芳基”为，例如，苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基，联苯基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“C6-14芳基”为，例如，苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基，联苯基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“C6-10芳基”为，例如，苯基，萘基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“芳烷基”为，例如，碳数为7至16的芳烷基，如苄基，苯乙基，苯基丙基，萘基甲基，联苯基甲基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“C7-16芳烷基”为，例如，苄基，苯乙基，苯基丙基，萘基甲基，联苯基甲基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“烷酰基”为，例如，碳数为1至7(例如，1-7，1-6)的烷酰基，如，甲酰基，C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，新戊酰基)等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“C1-6烷酰基”为，例如，甲酰基，C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，新戊酰基)等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“烷氧基”为，例如，具有1至6个碳原子(例如，1-6，2-6，1-4)的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，正戊基氧基，正己基氧基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“C1-6烷氧基”为，例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，正戊基氧基，正己基氧基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“C2-6烷氧基”为，例如，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，正戊基氧基，正己基氧基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“C1-4烷氧基”为，例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“亚烷基”为，例如，碳数为1至4(例如，1-4，1-3)的亚烷基，如-CH2-，-CH2CH2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-，-CH(CH3)CH2-，-CH2CH(CH3)-，-C(CH3)2CH2-，-CH2C(CH3)2-等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“C1-4亚烷基”为，例如，-CH2-，-CH2CH2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-，-CH(CH3)CH2-，-CH2CH(CH3)-，-C(CH3)2CH2-，-CH2C(CH3)2-等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述“C1-3亚烷基”为，例如，-CH2-，-CH2CH2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-，-CH(CH3)CH2-，-CH2CH(CH3)-等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，“任选取代的烃基”的“烃基”为，例如，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，环二烯基，芳基，芳烷基，芳基烯基，环烷基-烷基等，优选C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，C4-10环二烯基，C6-14芳基，C7-16芳烷基，C8-13芳基烯基，C3-10环烷基-C1-6烷基等。
上述C3-10环烷基，C3-10环烯基和C4-10环二烯基各自可与苯环稠合。稠合的环基的实例包括茚满基，二氢萘基，四氢萘基，芴基等。此外，也可提及桥连的烃基如降冰片烷基(norbornanyl)，金刚烷基等作为上述烃基。
C8-13芳基烯基的实例包括苯乙烯基等。
C3-10环烷基-C1-6烷基的实例包括环丙基甲基、环己基甲基等。
作为上述“烃基”列举的C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基在可取代的位置任选具有1至3个取代基。
所述取代基的实例包括：
(取代基组U)
(1)任选被1至3个选自以下取代基组S的取代基取代的C3-10环烷基(例如，环丙基，环己基)
(取代基组S)
卤素；
羟基；
羧基；
磺基；
氰基；
叠氮基；
硝基；
亚硝基；
任选卤化的C1-4烷基；
任选卤化的C2-4烯基；
任选卤化的C2-4炔基；
C3-7环烷基；
C6-14芳基；
C7-16芳烷基；
甲酰基；
任选卤化的C1-6烷基-羰基；
任选卤化的C1-6烷氧基-羰基；
任选卤化的C1-6烷基磺酰基；
氨基甲酰基；
氨基甲酰基，其被任选卤化的C1-6烷基单-或二-取代；
单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基；
硫代氨基甲酰基，其任选被任选卤化的C1-6烷基单-或二-取代；
脲基，其任选被任选卤化的C1-6烷基单-或二-取代；
单-或二-C6-14芳基-脲基；
氨磺酰基，其任选被任选卤化的C1-6烷基单-或二-取代；
任选卤化的C1-6烷氧基；
任选卤化的C2-6烯基氧基；
C3-10环烷基氧基；
C7-16芳烷基氧基；
C6-14芳基氧基；
C1-6烷基-羰基氧基；
C3-10环烷基-C1-6烷氧基；
C1-6烷基磺酰基氧基；
巯基；
任选卤化的C1-6烷基硫基；
C7-16芳烷基硫基；
C6-14芳基硫基；
C1-6烷基亚硫酰基；
氧代；
C1-3亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基，亚乙基二氧基)；
任选被C1-6烷基取代的羟基亚氨基；
等；
(2)任选被1至3个选自取代基组S的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基、萘基)；
(3)任选被1至3个选自取代基组S的取代基取代的杂环基；
(4)任选被1或2个选自以下取代基组T的取代基取代的氨基：
(取代基组T)
C1-6烷基，其任选被选自卤素，羟基，C3-7环烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基等的取代基取代；
任选卤化的C2-4烯基；
任选卤化的C2-4炔基；
C3-7环烷基；
C6-14芳基；
C7-16芳烷基；
4-至7-元(优选5-或6-元)杂环基(例如，非芳族杂环基，如吗啉基等)，其除了碳原子外，还包含1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为成环原子；
甲酰基；
C1-6烷基-羰基，其任选被选自卤素，羟基，C3-7环烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基等的取代基取代的；
C1-6烷氧基-羰基；
C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)；
C7-16芳烷基-羰基(例如，苄基羰基，苯乙基羰基)；
C3-7环烷基-羰基；
C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基羰基，乙基氨基羰基)；
C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基羰基，1-萘基氨基羰基，2-萘基氨基羰基)；
C7-16芳烷基-氨基甲酰基(例如，苄基氨基羰基)；
C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基，异丙基磺酰基)；
C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基，甲苯磺酰基，1-萘磺酰基，2-萘磺酰基)；
C7-16芳烷基磺酰基(例如，苄基磺酰基)；
等；
(5)脒基；
(6)任选甲酰化的或卤化的C1-6烷基-羰基；
(7)任选卤化的C1-6烷氧基-羰基；
(8)任选卤化的C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)；
(9)任选被1或2个选自取代基组T的取代基取代的氨基甲酰基；
(10)硫代氨基甲酰基，其任选被任选卤化的C1-6烷基单-或二-取代；
(11)任选被1或2个选自取代基组T的取代基取代的脲基；
(12)任选被1或2个选自取代基组T的取代基取代的氨磺酰基；
(13)羧基；
(14)羟基；
(15)C1-6烷氧基，其任选被1至3个选自卤素，羧基，C1-6烷氧基和C1-6烷氧基-羰基的取代基取代；
(16)任选卤化的C2-6烯基氧基(例如，乙烯基氧基)；
(17)C3-10环烷基氧基(例如，环己基氧基)；
(18)C7-16芳烷基氧基(例如，苄基氧基)；
(19)C6-14芳基氧基(例如，苯基氧基，萘基氧基)；
(20)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰基氧基，叔丁基羰基氧基)；
(21)巯基；
(22)任选卤化的C1-6烷基硫基(例如，甲基硫基，乙基硫基)；
(23)C7-16芳烷基硫基(例如，苄基硫基)；
(24)C6-14芳基硫基(例如，苯基硫基，萘基硫基)；
(25)磺基；
(26)氰基；
(27)叠氮基；
(28)硝基；
(29)亚硝基；
(30)卤素原子；
(31)C1-6烷基亚硫酰基(例如，甲基亚硫酰基)；
(32)氧代基团；
(33)C3-10环烷基-C1-6烷氧基(例如，环丙基甲氧基)；
(34)C1-3亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基，亚乙基二氧基)；
(35)任选被C1-6烷基取代的羟基亚氨基；等。
当取代基数为2或更多时，各取代基可相同或不同。
作为上述“烃基”示例的C3-10环烷基，C3-10环烯基，C4-10环二烯基，C6-14芳基，C7-16芳烷基，C8-13芳基烯基和C3-10环烷基-C1-6烷基在可取代的位置任选具有1至3个取代基。
所述取代基的实例包括：
(取代基组V)
(1)选自取代基组U的取代基；
(2)C1-10烷基，其任选被1至3个选自取代基组U的取代基取代；
(3)C2-10烯基(例如，乙烯基，1-丙烯基)，其任选被1至3个选自取代基组U的取代基取代；
(4)C7-16芳烷基(例如，苄基)，其任选被1至3个选自取代基组U的取代基取代的；等。
当取代基数为2或更多时，各取代基可相同或不同。
在化合物(I’)中，除非另有说明，“任选取代的杂环基”的“杂环基”的实例包括芳族杂环基和非芳族杂环基。
“芳族杂环基”的实例包括4-至7-元(优选5-或6-元)单环芳族杂环基(其除了碳原子外，还包含1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为成环原子)以及稠合的芳族杂环基。稠合的芳族杂环基的实例包括：衍生自相应于该4-至7-元单环芳族杂环基的环与选自下列的1或2个环进行稠合而得到的环的基团，上述1或2个环选自：包含1或2个氮原子的5-或6-元环、包含一个硫原子的5-元环、和苯环等。
芳族杂环基的优选实例包括：
单环芳族杂环基，如
呋喃基(例如，2-呋喃基，3-呋喃基)，噻吩基(例如，2-噻吩基，3-噻吩基)，吡啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，嘧啶基(例如，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基)，哒嗪基(例如，3-哒嗪基，4-哒嗪基)，吡嗪基(例如，2-吡嗪基)，吡咯基(例如，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基)，咪唑基(例如，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基)，吡唑基(例如，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基)，噻唑基(例如，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基)，异噻唑基(例如，3-异噻唑基，4-异噻唑基，5-异噻唑基)，噁唑基(例如，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基)，异噁唑基(例如，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基)，噁二唑基(例如，1，2，4-噁二唑-5-基，1，3，4-噁二唑-2-基)，噻二唑基(例如，1，3，4-噻二唑-2-基)，***基(例如，1，2，4-***-1-基，1，2，4-***-3-基，1，2，3-***-1-基，1，2，3-***-2-基，1，2，3-***-4-基)，四唑基(例如，四唑-1-基，四唑-5-基)，三嗪基(例如，1，2，4-三嗪-1-基，1，2，4-三嗪-3-基)等；
稠合的芳族杂环基，如
喹啉基(例如，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，6-喹啉基)，异喹啉基(例如，3-异喹啉基)，喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基，4-喹唑啉基)，喹喔啉基(例如，2-喹喔啉基，6-喹喔啉基)，苯并呋喃基(例如，2-苯并呋喃基，3-苯并呋喃基)，苯并噻吩基(例如，2-苯并噻吩基，3-苯并噻吩基)，苯并噁唑基(例如，2-苯并噁唑基)，苯并异噁唑基(例如，7-苯并异噁唑基)，苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基)，苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-1-基，苯并咪唑-2-基，苯并咪唑-5-基)，苯并***基(例如，1H-1，2，3-苯并***-5-基)，吲哚基(例如，吲哚-1-基，吲哚-2-基，吲哚-3-基，吲哚-5-基)，吲唑基(例如，1H-吲唑-3-基)，吡咯并吡嗪基(例如，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)，咪唑并吡啶基(例如，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基，2H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)，咪唑并吡嗪基(例如，1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基)，吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)，吡唑并噻吩基(例如，2H-吡唑并[3，4-b]噻吩-2-基)，吡唑并三嗪基(例如，吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-基)等；
等。
“非芳族杂环基”的实例包括4-至7-元(优选5-或6-元)单环非芳族杂环基(其除了碳原子外，还包含1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为成环原子)和稠合的非芳族杂环基。稠合的非芳族杂环基的实例包括：衍生自相应于该4-至7-元单环非芳族杂环基的环与选自下列的1或2个环进行稠合而得到的环的基团，上述1或2个环选自：包含1或2个氮原子的5-或6-元环、包含一个硫原子的5-元环、和苯环等。
非芳族杂环基的优选实例包括
单环非芳族杂环基，如
氧杂环丁烷基(例如，2-氧杂环丁烷基，3-氧杂环丁烷基)，吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基)，哌啶基(例如，哌啶子基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基)，吗啉基(例如，吗啉代)，硫代吗啉基(例如，硫代吗啉代)，哌嗪基(例如，1-哌嗪基，2-哌嗪基，3-哌嗪基)，六亚甲基亚氨基(例如，六亚甲基亚胺-1-基)，噁唑烷基(例如，噁唑烷-2-基)，噻唑烷基(例如，噻唑烷-2-基)，咪唑烷基(例如，咪唑烷-2-基，咪唑烷-3-基)，噁唑啉基(例如，噁唑啉-2-基)，噻唑啉基(例如，噻唑啉-2-基)，咪唑啉基(例如，咪唑啉-2-基，咪唑啉-3-基)，二氧杂环戊烯基(例如，1，3-二氧杂环戊烯-4-基)，二氧杂环戊烷基(例如，1，3-二氧杂环戊烷-4-基)，二氢噁二唑基(例如，4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)，2-硫代(thioxo)-1，3-噁唑烷-5-基，吡喃基(例如，4-吡喃基)，四氢吡喃基(例如，2-四氢吡喃基，3-四氢吡喃基，4-四氢吡喃基)，噻喃基(例如，4-噻喃基)，四氢噻喃基(例如，2-四氢噻喃基，3-四氢噻喃基，4-四氢噻喃基)，1-氧化(oxido)四氢噻喃基(例如，1-氧化四氢噻喃-4-基)，1，1-二氧化四氢噻喃基(例如，1，1-二氧化四氢噻喃-4-基)，四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-3-基，四氢呋喃-2-基)，吡唑烷基(例如，吡唑烷-1-基，吡唑烷-3-基)，吡唑啉基(例如，吡唑啉-1-基)，四氢嘧啶基(例如，四氢嘧啶-1-基)，二氢***基(例如，2，3-二氢-1H-1，2，3-***-1-基)，四氢***基(例如，2，3，4，5-四氢-1H-1，2，3-***-1-基)等；
稠合的非芳族杂环基，如
二氢吲哚基(例如，2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)，二氢异吲哚基(例如，1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)，二氢苯并呋喃基(例如，2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)，二氢苯并二氧杂环己二烯基(例如，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯基)，二氢苯并二氧杂
Figure GPA00001027080500631
(dihydrobenzodioxepinyl)(例如，3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure GPA00001027080500632
基)，四氢苯并呋喃基(例如，4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-3-基)，色烯基(例如，4H-色烯-2-基，2H-色烯-3-基)，二氢喹啉基(例如，1，2-二氢喹啉-4-基)，四氢喹啉基(例如，1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)，二氢异喹啉基(例如，1，2-二氢异喹啉-4-基)，四氢异喹啉基(例如，1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)，二氢酞嗪基(例如，1，4-二氢酞嗪-4-基)等；
等。
该“任选取代的杂环基”的“杂环基”在可取代的位置可具有1至3个取代基。这些取代基的实例包括选自取代基组V的取代基。当取代基数不小于2时，各取代基可相同或不同。
在化合物(I’)中，除非另有说明，“任选取代的脂族烃基”的“脂族烃基”为，例如，碳数为1-10(优选地，1-8)的直链或支链的脂族烃基。“脂族烃基”的实例包括C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基和C3-10环烷基(各基团如上定义)。
该“脂族烃基”任选被1至3个选自取代基组V的取代基取代，特别是该取代基选自：卤素，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷基-羰基，羧基，C1-4烷氧基-羰基，氰基，氨基甲酰基，氨磺酰基，硝基，氨基，C1-4烷基-羰基氨基，C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基。当取代基为两个时，各取代基可相同或不同。
在化合物(I’)中，除非另有说明，“酰基”为，例如，-CORY1，-CO-ORY1，-SO2RY1，-SORY1，-PO(ORY1)(ORY2)[RY1和RY2相同或不同且各自为氢原子，任选取代的烃基，或任选取代的杂环基]等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，所述”任选取代的氨基”的“氨基”，“任选取代的氨基甲酰基”的“氨基甲酰基”，“任选取代的脲基”的“脲基”，和“任选取代的氨磺酰基”的“氨磺酰基”在可取代的位置任选具有1或2个取代基。取代基的实例包括任选取代的烃基、任选取代的杂环基、酰基等，优选1或2个选自取代基组T的取代基。当取代基为两个时，各取代基可相同或不同。
当构成上述氨基、氨基甲酰基、脲基或氨磺酰基的氮原子被两个取代基取代时，这些取代基可与相邻氮原子一起形成含氮杂环。“含氮杂环”的实例包括3-至8-元含氮杂环，其包含至少一个氮原子作为除碳原子外的成环原子，且进一步地，任选包含1或2个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子。含氮杂环的优选实例包括任选包含氧原子的5-或6-元环胺(例如，1-吡咯烷、哌啶、1-哌嗪、吗啉)。
在化合物(I’)中，除非另有说明，“任选取代的亚氨基”的“亚氨基”在可取代的位置任选具有1或2个取代基。取代基的实例包括任选取代的烃基，任选取代的杂环基，酰基等，优选取代基组T的取代基。当取代基为两个时，各取代基可相同或不同。
在化合物(I’)中，除非另有说明，该“通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团”为，例如，式-Xx-Rx表示的基团、氨基或羟基。
在上述式中，Xx为键、-NRY-(RY为氢原子或C1-6烷基)或-O-。
在上述式中，Rx为氰基，或任选被取代的下述基团：C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，氨基甲酰基，C1-8烷基-羰基，C3-8环烷基，C6-18芳基，C6-18芳基-C1-4烷基，C6-18芳基-羰基，C6-18芳基-C1-4烷基-羰基，杂环基，杂环基-C1-4烷基，杂环基羰基或杂环基-C1-4烷基-羰基。
在上述式中，对于Rx表示的“C1-8烷基”，“C2-8烯基”，“C2-8炔基”，“氨基甲酰基”，“C1-8烷基-羰基”，“C3-8环烷基”，“C6-18芳基”，“C6-18芳基-C1-4烷基”，“C6-18芳基-羰基”，“C6-18芳基-C1-4烷基-羰基”，“杂环基”，“杂环基-C1-4烷基”，“杂环基羰基”和“杂环基-C1-4烷基-羰基”任选被一个或多个(优选1至5，更优选1至3)选自以下的取代基取代，例如，
(取代基组X)
(a)卤素原子，
(b)氧代基团，
(c)任选卤化的C1-4烷基，
(d)-(CH2)m-Qx基团，
(e)-(CH2)m-Z1x-任选卤化的C1-4烷基，
(f)-(CH2)m-Z1x-C3-8环烷基，
(g)-(CH2)m-Z2x-(CH2)n-Qx基团，
(h)-(CH2)m-Z2x-(CH2)n-Z1x-任选卤化的C1-4烷基，
(i)-(CH2)m-Z2x-(CH2)n-Z1x-C3-8环烷基，
(j)-(CH2)m-Z1x-(任选取代的杂环基)(优选地，具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基)，
(k)-(CH2)m-Z2x-C1-4烷氧基，和
(l)-(CH2)m-Z2x-(CH2)n-Z1x-(CH2)n-Z1x-C1-4烷基。
RY优选为氢原子或甲基，特别优选为氢原子。
在上述式中，
m为0至4的整数，
n为1至4的整数，
Qx为羟基，羧基，氰基，硝基，-NR1xR2x，-CONR1xR2x或-SO2NR1xR2x，
Z1x为-O-，-CO-，-C(OH)R3x-，-C(＝N-OR3x)-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(COR3x)-，-N(CO2R4x)-，-N(SO2R4x)-，-CO-O-，-O-CO-，-CO-NR3x，-NR3x-CO-，-NR3x-CO2-，-NR3x-CO-NH-，-NR3x-SO2-或-NR3x-C(＝NH)-NH-，且
Z2x为-O-，-CO-，-C(OH)R3x，-C(＝N-OR3x)-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR3x-，-N(COR3x)-，-N(CO2R4x)-，-N(SO2R4x)-，-CO-O-，-O-CO-，-CO-NR3x-，-NR3x-CO-，-NR3x-CO2-，-NR3x-CO-NH-，-NR3x-C(＝NH)-NH-，-NR3x-SO2-或-SO2-NR3x-。
此外，例如，上式中的-(CH2)m-和-(CH2)n-任选被一个或多个(优选1至5，更优选1至3)选自卤素、任选卤化的C1-4烷基和羟基的取代基取代，且当m或n为2或更大时，-(CH2)m-或-(CH2)n-的一部分-CH2CH2-可被-CH＝CH-或-C≡C-替换。
在上述式中，R1x和R2x相同或不同且各自为氢原子或C1-4烷基，或R1x和R2x可相互结合与氮原子一起形成环。在上述式中，R3x为氢原子或C1-4烷基且R4x为C1-4烷基。
当R1x和R2x相互结合与氮原子一起形成环时，该含氮杂环为，例如，3-至8-元(优选5-或6-元)饱和或不饱和的(优选饱和的)脂族杂环，如氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，高哌啶(homopiperidine)，七亚甲基亚胺，吗啉，硫代吗啉，哌嗪，高哌嗪(homopiperazine)等。
在化合物(I’)中，除非另有说明，“通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团”为，例如任选被取代的下述基团：C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，氨基甲酰基，C1-8烷基-羰基，C1-8烷基硫基，C1-8烷基磺酰基，C3-8环烷基，C6-18芳基，C6-18芳基-C1-4烷基，C6-18芳基-羰基，C6-18芳基-C1-4烷基-羰基，C6-18芳基硫基，C6-18芳基磺酰基，杂环基，杂环基-C1-4烷基，杂环基羰基，杂环基-C1-4烷基-羰基，杂环基硫基，杂环基-C1-4烷基硫基，等。
所述“C1-8烷基”，“C2-8烯基”，“C2-8炔基”，“氨基甲酰基”，“C1-8烷基-羰基”，“C1-8烷基硫基”，“C1-8烷基磺酰基”，“C3-8环烷基”，“C6-18芳基”，“C6-18芳基-C1-4烷基”，“C6-18芳基-羰基”，“C6-18芳基-C1-4烷基-羰基”，“C6-18芳基硫基”，“C6-18芳基磺酰基”，“杂环基”，“杂环基-C1-4烷基”，“杂环基羰基”，“杂环基-C1-4烷基-羰基”，“杂环基硫基”和“杂环基-C1-4烷基硫基”任选被一个或多个(优选1至5，更优选1至3)选自例如上述取代基组X的取代基取代。
[化合物(I’)]
本发明提供下式(I’)表示的化合物(化合物(I’))或其盐。
Figure GPA00001027080500671
其中各符号如上定义。
R2’优选为被式“-NR6’-CO-CR7’R8’-SO2-C1-4烷基”表示的基团取代的C1-6烷基(特别是乙基)”。
在该式中，R6’为氢原子或甲基，R7’和R8’相同或不同且各自为氢原子或甲基，且R7’和R8’优选为甲基。
R3’优选为氢原子。
R4’的“卤素原子”优选为氯原子。R4’的“C1-6烷基”优选为甲基。R4’优选为氯原子或甲基。
R5’的“卤素原子”优选为氟原子或氯原子。R5’的“C1-6烷基”优选为甲基。R5’优选为氟原子、氯原子或甲基。
X’的“卤素原子”优选为氟原子。X’优选为氢原子或氟原子，更优选氢原子。
化合物(I’)的优选实施方案为，其中
R1’为氢原子，R2’为被-NR6’-CO-CR7’R8’-SO2-C1-4烷基表示的基团取代的C1-6烷基(特别是乙基)，其中R6’为氢原子或甲基，且R7’和R8’相同或不同且各自为氢原子或甲基，
R3’为氢原子，
R4’为氯原子或甲基，
R5’为氟原子、氯原子或甲基，且
X’为氢原子或氟原子(优选地，氢原子)。
化合物(I’)的更优选的实施方案为，其中
R1’为氢原子，
R2’为被-NR6’-CO-CR7’R8’-SO2-C1-4烷基表示的基团取代的C1-6烷基(特别是乙基)，其中R6’为氢原子或甲基，且R7’和R8’为甲基，
R3’为氢原子，
R4’为氯原子或甲基，
R5’为氟原子、氯原子或甲基，且
X’为氢原子或氟原子(优选地，氢原子)。
作为上述各式表示的化合物的盐，可提及例如，金属盐，铵盐，与有机碱的盐，与无机酸的盐，与有机酸的盐，与碱性或酸性氨基酸的盐等。
作为金属盐的优选实例，可提及例如，碱金属盐如钠盐、钾盐等；碱土金属盐如钙盐、镁盐、钡盐等；铝盐等。
作为与有机碱的盐的优选实例，可提及例如，与三甲基胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨丁三醇[三(羟基甲基)甲基胺]，叔丁基胺，环己基胺，二环己基胺，N，N’-二苄基乙二胺等的盐。
作为与无机酸的盐的优选实例，可提及例如，与盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的盐。
作为与有机酸的盐的优选实例，可提及例如，与甲酸，乙酸，三氟乙酸，苯二甲酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等的盐。
作为与碱性氨基酸的盐的优选实例，可提及例如，与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐。
作为与酸性氨基酸的盐的优选实例，可提及例如，与天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
在这些之中，优选药物可接受的盐。例如，当化合物包含酸性官能团时，可提及无机盐如碱金属盐(例如，钠盐，钾盐等)，碱土金属盐(例如，钙盐，镁盐，钡盐等)等，铵盐等，当化合物包含碱性官能团时，可提及例如，与无机酸的盐如与盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的盐，或与有机酸的盐如与乙酸，苯二甲酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等的盐。
本说明书中使用的各术语在以下通过式(I”)表示的化合物(以下有时简称为化合物(I”))或其盐进行说明。
Figure GPA00001027080500691
其中
R1”为氢原子，卤素原子、或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团，
R2”为氢原子，或通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团，或
R1”和R2”，或R2”和R3”任选彼此结合形成任选取代的环结构；
R3”为氢原子或任选取代的脂族烃基，或
R3”任选与环A”的碳原子结合形成任选取代的环结构；
环A”为任选取代的苯环；
环B”为(i)任选取代的稠合的环，或
(ii)具有任选取代的氨基甲酰基的吡啶环，其中该吡啶环任选进一步被取代；
(下文有时缩写为化合物(I”)。
R1”为氢原子、卤素原子，或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团。
对于R1”表示的“卤素原子”的实例包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
对于R1”表示的“通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团”中，“通过碳原子结合的任选取代的基团”的实例包括氰基，任选取代的C1-8烷基，任选取代的C2-8烯基，任选取代的C2-8炔基，任选取代的氨基甲酰基，任选取代的C1-8烷基-羰基，任选取代的C3-8环烷基，任选取代的C6-18芳基，任选取代的C6-18芳基-C1-4烷基，任选取代的C6-18芳基-羰基，任选取代的C6-18芳基-C1-4烷基-羰基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基-C1-4烷基，任选取代的杂环基-羰基和任选取代的杂环基-C1-4烷基-羰基。
上述“任选取代的C1-8烷基”的“C1-8烷基”的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，异己基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，庚基，辛基等。
上述“任选取代的C1-8烷基”的“C1-8烷基”在可取代的位置可具有一个或多个(优选1至5，更优选1至3)取代基。该取代基选自
(下文有时称为取代基组X)
(a)卤素原子，
(b)氧代，
(c)任选-卤化的C1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基)，
(d)C3-8环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等)，
(e)-(CH2)m-Q”基团，
(f)-(CH2)m-Z1”-(任选被选自羟基、卤素原子、氰基、C1-4烷氧基、氨基和二-C1-4烷基氨基的取代基取代的C1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基))，
(g)-(CH2)m-Z1”-(任选被选自羟基和氰基的取代基取代的C3-8环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等))，
(h)-(CH2)m-Z1”-(任选被C1-4烷基取代的C6-10芳基(例如，苯基等)，该C1-4烷基任选被卤素原子取代)，
(i)-(CH2)m-Z2”-(CH2)n-Q”基团，
(j)-(CH2)m-Z2”-(CH2)n-Z1”-C1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基)，
(k)-(CH2)m-Z2”-(CH2)n-Z1”-C3-8环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等)，
(l)-(CH2)m-Z1”-(任选被选自C1-4烷基、羟基和氨基的取代基取代的杂环基(优选具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基))，
(m)-(CH2)m-Z2”-(CH2)n-(任选被C1-4烷基取代的杂环基(优选具有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基))，
(n)-(CH2)m-Z2”-C1-4烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基)，
(o)-(CH2)m-Z2”-(CH2)n-Z11”-(CH2)n-Z1”-C1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基)，和
(p)任选被选自C1-4烷基和氧代的取代基取代的3-至6-元环氨基。
当取代基数为2或更多时，各取代基可相同或不同。
在上述式中，
m为0至4的整数；
n为1至4的整数；
Q”为羟基，羧基，氰基，硝基，-NR11”R12”，-CONR11”R12”或-SO2NR11”R12”；
Z1”为-O-，-CO-，-C(OH)R13”，-C(＝N-OR13”)-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(COR13”)-，-N(CO2R14”)-，-N(SO2R14”)-，-CO-O-，-O-CO-，-CO-NR13”，-NR13”CO-，-NR13”-CO2-，-NR13”-CO-NH-，-NR13”SO2-或-NR13”-C(＝NH)-NH-；和
Z2”为-O-，-CO-，-C(OH)R13”-，-C(＝N-OR13”)-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR13”-，-N(COR13”)-，-N(CO2R14”)-，-N(SO2R14”)-，-CO-O-，-O-CO-，-CO-NR13”-，-NR13”-CO-，-NR13”-CO2-，-NR13”-CO-NH-，-NR13”-C(＝NH)-NH-，-NR13”-SO2-或-SO2-NR13”-。
此外，上述式中的-(CH2)m-和-(CH2)n-任选被，例如，一个或多个(优选1至5，更优选1至3)选自卤素、任选卤化的C1-4烷基和羟基的取代基取代。当m或n不小于2时，-(CH2)m-和-(CH2)n-的一部分-CH2CH2-可被-CH＝CH-或-C≡C-替换。
在上述式中，R11”和R12”相同或不同且各自为氢原子或C1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基)，或R11”和R12”可相互结合与氮原子一起形成环。
此外，在上述式中，R13”为氢原子或C1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基)，且R14”为C1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基)。
当R11”和R12”相互结合与氮原子一起形成环时，含氮杂环基的实例包括3-至8-元(优选5-或6-元)饱和或不饱和的(优选饱和的)脂族杂环，如氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，高哌啶，七亚甲基亚胺，吗啉，硫代吗啉，哌嗪，高哌嗪等。
上述“任选取代的C2-8烯基”的“C2-8烯基”的实例包括乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，3-己烯基，5-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基等。
上述“任选取代的C2-8烯基”的“C2-8烯基”在可取代的位置可具有一个或多个(优选1至5，更优选1至3)取代基。这些取代基的实例包括选自取代基组X的取代基。当取代基数不小于2时，各取代基可相同或不同。
上述“任选取代的C2-8炔基”的“C2-8炔基”的实例包括乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基，1-庚炔基，1-辛炔基等。
上述“任选取代的C2-8炔基”的“C2-8炔基”在可取代的位置可具有一个或多个(优选1至5，更优选1至3)取代基。这些取代基的实例包括选自取代基组X的取代基。当取代基数不小于2时，各取代基可相同或不同。
上述“任选取代的氨基甲酰基”的“氨基甲酰基”在可取代的位置可具有1或2个取代基。这些取代基的实例包括选自取代基组X的取代基。当取代基数不小于2时，各取代基可相同或不同。
上述“任选取代的C1-8烷基-羰基”的“C1-8烷基-羰基”的实例包括乙酰基，乙基羰基，丙基羰基，异丙基羰基，丁基羰基，异丁基羰基，仲丁基羰基，叔丁基羰基，戊基羰基，异戊基羰基，新戊基羰基，1-乙基丙基羰基，己基羰基，异己基羰基，1，1-二甲基丁基羰基，2，2-二甲基丁基羰基，3，3-二甲基丁基羰基，2-乙基丁基羰基，庚基羰基，辛基羰基等。
上述“任选取代的C1-8烷基-羰基”的“C1-8烷基-羰基”在可取代的位置可具有一个或多个(优选1至5，更优选1至3)取代基。这些取代基的实例包括选自取代基组X的取代基。当取代基数不小于2时，各取代基可相同或不同。
上述“任选取代的C3-8环烷基”的“C3-8环烷基”的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等。
上述“任选取代的C3-8环烷基”的“C3-8环烷基”在可取代的位置可具有一个或多个(优选1至5，更优选1至3)取代基。这些取代基的实例包括选自下述取代基组V的取代基。当取代基数不小于2时，各取代基可相同或不同。
上述“任选取代的C6-18芳基”的“C6-18芳基”的实例包括苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基，联苯基等。
上述“任选取代的C6-18芳基”的“C6-18芳基”在可取代的位置可具有一个或多个(优选1至5，更优选1至3)取代基。这些取代基的实例包括选自下述取代基组V的取代基。当取代基数不小于2时，各取代基可相同或不同。
上述“任选取代的C6-18芳基-C1-4烷基”的“C6-18芳基-C1-4烷基”的实例包括苄基，苯乙基，苯基丙基，萘基甲基，联苯基甲基等。
上述“任选取代的C6-18芳基-C1-4烷基”的“C6-18芳基-C1-4烷基”在可取代的位置可具有一个或多个(优选1至5，更优选1至3)取代基。这些取代基的实例包括选自下述取代基组V的取代基。当取代基数不小于2时，各取代基可相同或不同。
上述“任选取代的C6-18芳基-羰基”的“C6-18芳基-羰基”的实例包括苯基羰基，萘基羰基，蒽基羰基，菲基羰基，苊基羰基，联苯基羰基等。
上述“任选取代的C6-18芳基-羰基”的“C6-18芳基-羰基”在可取代的位置可具有一个或多个(优选1至5，更优选1至3)取代基。这些取代基的实例包括选自下述取代基组V的取代基。当取代基数不小于2时，各取代基可相同或不同。
上述“任选取代的C6-18芳基-C1-4烷基-羰基”的“C6-18芳基-C1-4烷基-羰基”的实例包括苄基羰基，苯乙基羰基，苯基丙基羰基，萘基甲基羰基，联苯基甲基羰基等。
上述“任选取代的C6-18芳基-C1-4烷基-羰基”的“C6-18芳基-C1-4烷基-羰基”在可取代的位置可具有一个或多个(优选1至5，更优选1至3)取代基。这些取代基的实例包括选自下述取代基组V的取代基。当取代基数不小于2时，各取代基可相同或不同。
上述“任选取代的杂环基”的“杂环基”的实例包括芳族杂环基和非芳族杂环基。
在此，“芳族杂环基”的实例包括4-至7-元(优选5-或6-元)单环芳族杂环基(其除了碳原子外，还包含1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为成环原子)和稠合的芳族杂环基。稠合的芳族杂环基的实例包括：衍生自相应于该4-至7-元单环芳族杂环基的环与选自下列的1或2个环进行稠合而得到的环的基团，上述1或2个环选自：包含1或2个氮原子的5-或6-元芳族杂环、包含一个硫原子的5-元芳族杂环、和苯环等。
芳族杂环基的优选实例包括
单环芳族杂环基，如
呋喃基(例如，2-呋喃基，3-呋喃基)，噻吩基(例如，2-噻吩基，3-噻吩基)，吡啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，嘧啶基(例如，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基)，哒嗪基(例如，3-哒嗪基，4-哒嗪基)，吡嗪基(例如，2-吡嗪基)，吡咯基(例如，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基)，咪唑基(例如，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基)，吡唑基(例如，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基)，噻唑基(例如，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基)，异噻唑基(例如，3-异噻唑基，4-异噻唑基，5-异噻唑基)，噁唑基(例如，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基)，异噁唑基(例如，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基)，噁二唑基(例如，1，2，4-噁二唑-5-基，1，3，4-噁二唑-2-基)，噻二唑基(例如，1，3，4-噻二唑-2-基)，***基(例如，1，2，4-***-1-基，1，2，4-***-3-基，1，2，3-***-1-基，1，2，3-***-2-基，1，2，3-***-4-基)，四唑基(例如，四唑-1-基，四唑-5-基)，三嗪基(例如，1，2，4-三嗪-1-基，1，2，4-三嗪-3-基)等；
稠合的芳族杂环基，如
喹啉基(例如，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，6-喹啉基)，异喹啉基(例如，3-异喹啉基)，喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基，4-喹唑啉基)，喹喔啉基(例如，2-喹喔啉基，6-喹喔啉基)，苯并呋喃基(例如，2-苯并呋喃基，3-苯并呋喃基)，苯并噻吩基(例如，2-苯并噻吩基，3-苯并噻吩基)，苯并噁唑基(例如，2-苯并噁唑基)，苯并异噁唑基(例如，7-苯并异噁唑基)，苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基)，苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-1-基，苯并咪唑-2-基，苯并咪唑-5-基)，苯并***基(例如，1H-1，2，3-苯并***-5-基)，吲哚基(例如，吲哚-1-基，吲哚-2-基，吲哚-3-基，吲哚-5-基)，吲唑基(例如，1H-吲唑-3-基)，吡咯并吡嗪基(例如，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)，吡咯并嘧啶基(例如，1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基，1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)，咪唑并吡啶基(例如，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基，2H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)，咪唑并吡嗪基(例如，1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基)，吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)，吡唑并噻吩基(例如，2H-吡唑并[3，4-b]噻吩-2-基)，吡唑并三嗪基(例如，吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-基)等；
等。
“非芳族杂环基”的实例包括4-至7-元(优选5-或6-元)单环非芳族杂环基(其除了碳原子，还包含1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为成环原子)和稠合的非芳族杂环基。稠合的非芳族杂环基的实例包括：衍生自相应于该4-至7-元单环非芳族杂环基的环与选自下列的1或2个环进行稠合而得到的环的基团，上述1或2个环选自：包含1或2个氮原子的5-或6-元杂环、包含一个硫原子的5-元杂环、和苯环等。
非芳族杂环基的优选实例包括
单环非芳族杂环基如
氧杂环丁烷基(例如，2-氧杂环丁烷基，3-氧杂环丁烷基)，吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基)，哌啶基(例如，哌啶子基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基)，吗啉基(例如，吗啉代)，硫代吗啉基(例如，硫代吗啉代)，哌嗪基(例如，1-哌嗪基，2-哌嗪基，3-哌嗪基)，六亚甲基亚氨基(例如，六亚甲基亚胺-1-基)，噁唑烷基(例如，噁唑烷-2-基)，噻唑烷基(例如，噻唑烷-2-基)，咪唑烷基(例如，咪唑烷-2-基，咪唑烷-3-基)，噁唑啉基(例如，噁唑啉-2-基)，噻唑啉基(例如，噻唑啉-2-基)，咪唑啉基(例如，咪唑啉-2-基，咪唑啉-3-基)，二氧杂环戊烯基(例如，1，3-二氧杂环戊烯-4-基)，二氧杂环戊烷基(例如，1，3-二氧杂环戊烷-4-基)，二氢噁二唑基(例如，4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)，2-硫代-1，3-噁唑烷-5-基，吡喃基(例如，4-吡喃基)，四氢吡喃基(例如，2-四氢吡喃基，3-四氢吡喃基，4-四氢吡喃基)，噻喃基(例如，4-噻喃基)，四氢噻喃基(例如，2-四氢噻喃基，3-四氢噻喃基，4-四氢噻喃基)，1-氧化四氢噻喃基(例如，1-氧化四氢噻喃-4-基)，1，1-二氧化四氢噻喃基(例如，1，1-二氧化四氢噻喃-4-基)，四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-3-基，四氢呋喃-2-基)，吡唑烷基(例如，吡唑烷-1-基，吡唑烷-3-基)，吡唑啉基(例如，吡唑啉-1-基)，四氢嘧啶基(例如，四氢嘧啶-1-基)，二氢***基(例如，2，3-二氢-1H-1，2，3-***-1-基)，四氢***基(例如，2，3，4，5-四氢-1H-1，2，3-***-1-基)等；
稠合的非芳族杂环基如
二氢吲哚基(例如，2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)，二氢异吲哚基(例如，1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)，二氢苯并呋喃基(例如，2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)，二氢苯并二氧杂环己二烯基(例如，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯基)，二氢苯并二氧杂
Figure GPA00001027080500751
基(dihydrobenzodioxepinyl)(例如，3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure GPA00001027080500761
基)，四氢苯并呋喃基(例如，4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-3-基)，色烯基(例如，4H-色烯-2-基，2H-色烯-3-基)，二氢喹啉基(例如，1，2-二氢喹啉-4-基)，四氢喹啉基(例如，1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)，二氢异喹啉基(例如，1，2-二氢异喹啉-4-基)，四氢异喹啉基(例如，1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)，二氢酞嗪基(例如，1，4-二氢酞嗪-4-基)等；
等。
上述“任选取代的杂环基”的“杂环基”在可取代的位置可具有一个或多个(优选1至5，更优选1至3)取代基。这些取代基的实例包括选自下述取代基组V的取代基。当取代基数不小于2时，各取代基可相同或不同。
上述“任选取代的杂环基-C1-4烷基”的实例包括其中C1-4烷基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基)被上述“任选取代的杂环基”取代的基团。
上述“任选取代的杂环基-羰基”的实例包括其中上述“任选取代的杂环基”结合至羰基的基团。
上述“任选取代的杂环基-C1-4烷基-羰基”的实例包括其中上述“任选取代的杂环基-C1-4烷基”结合了羰基而形成的基团。
对于R1”表示的“通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团”中，“通过氮原子结合的任选取代的基团”的实例包括
(i)氨基，
(ii)被上述“通过碳原子结合的任选取代的基团”单-取代的氨基，和
(iii)被上述“通过碳原子结合的任选取代的基团”和C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，丙基等)二-取代的氨基。
对于R1”表示的“通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团”中，“通过氧原子结合的任选取代的基团”的实例包括任选被上述“通过碳原子结合的任选取代的基团”取代的羟基。
作为R1”，优选氢原子、卤素原子或氰基，特别优选氢原子或卤素原子(特别是氯原子)。
R2”为氢原子，或通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团。
对于R2”表示的“通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团”中，“通过碳原子结合的任选取代的基团”的实例包括与R1”表示的“通过碳原子结合的任选取代的基团”相同的那些。
对于R2”表示的“通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团”中，“通过硫原子结合的任选取代的基团”的实例包括任选被上述“通过碳原子结合的任选取代的基团”取代的巯基，其中该硫原子任选被氧化。
作为R2，优选氢原子或任选取代的烷基。在这些之中，优选
(1)氢原子，或
(2)任选被1至3个选自以下的取代基取代的C1-6烷基
(a)C3-6环烷基，
(b)-O-(CH2)n-OH，
(c)-NR5”-(CH2)n-OH，
(d)-NR5”-CO-(任选被1至4个选自羟基，卤素原子，氰基，C1-4烷氧基，氨基和二-C1-4烷基氨基的取代基取代的C1-4烷基)，
(e)-NR5”-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(f)-NR5”-CO-(任选被1或2个C1-4烷基取代的5-或6-元杂环)，
(g)-NR5”-CO-(CH2)n-(任选被C1-4烷基取代的6-元杂环)，
(h)-NR5”-CO-(任选被选自羟基和氰基的取代基取代的C3-6环烷基)，
(i)-NR5”-CO-(任选被C1-4烷基取代的C6-10芳基，该C1-4烷基任选被1至3个卤素原子取代)，
(j)-NR5”-CO-NR5”’-C3-6环烷基，
(k)-NR5”-SO2-C1-4烷基，
(l)C1-4烷基-羰基，
(m)(任选被1或2个选自羟基和氨基的取代基取代的5-或6-元杂环)-羰基，
(n)羟基，
(o)卤素原子，和
(p)任选被1至3个选自C1-4烷基和氧代的取代基取代的3-至6-元环氨基，
其中n为1至4的整数，R5”和R5”’各自为氢原子或C1-4烷基，-(CH2)n-为任选被C1-4烷基取代，
且特别地，R2优选甲基或被羟基取代的乙基。
R3”为氢原子或任选取代的脂族烃基。
R3”表示的“任选取代的脂族烃基”的“脂族烃基”的实例包括与作为R1”的“通过碳原子结合的任选取代的基团”而举例的“任选取代的C1-8烷基”，“任选取代的C2-8烯基”，“任选取代的C2-8炔基”和“任选取代的C3-8环烷基”相同的那些。
作为R3”，优选氢原子。
环A”为任选取代的苯环。
环A”表示的“任选取代的苯环”的“苯环”，任选被1至5个选自以下(以下有时简称为取代基组V)的取代基取代：
(1)任选被1至3个选自以下(以下有时简称为取代基组V)的取代基
取代的C3-10环烷基(例如，环丙基，环己基)
(a)卤素；
(b)羟基；
(c)羧基；
(d)磺基；
(e)氰基；
(f)叠氮基；
(g)硝基；
(h)亚硝基；
(i)任选卤化的C1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基)；
(j)任选卤化的C2-4烯基(例如，乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基)；
(k)任选卤化的C2-4炔基(例如，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基)；
(l)C3-7环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基)；
(m)C6-14芳基(例如，苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基，联苯基)；
(n)C7-16芳烷基(例如，苄基，苯乙基，苯基丙基，萘基甲基，联苯基甲基)；
(o)甲酰基；
(p)任选卤化的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，乙基羰基，丙基羰基，异丙基羰基，丁基羰基，异丁基羰基，仲丁基羰基，叔丁基羰基)；
(q)任选卤化的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊基氧基羰基，己基氧基羰基)；
(r)任选卤化的C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，异丙基磺酰基，丁基磺酰基，异丁基磺酰基，仲丁基磺酰基，叔丁基磺酰基)；
(s)氨基甲酰基；
(t)氨基甲酰基，其被任选卤化的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基)单-或二-取代；
(u)单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基，萘基氨基甲酰基，蒽基氨基甲酰基，菲基氨基甲酰基，苊基氨基甲酰基，联苯基氨基甲酰基)；
(v)硫代氨基甲酰基，其任选被任选卤化的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基)单-或二-取代；
(w)脲基，其任选被任选卤化的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基)单-或二-取代；
(x)单-或二-C6-14芳基-脲基(例如，苯基脲基，萘基脲基，蒽基脲基，菲基脲基，苊基脲基，联苯基脲基)；
(y)氨磺酰基，其任选被任选卤化的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基)单-或二-取代；
(z)任选卤化的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊基氧基，己基氧基)；
(aa)任选卤化的C2-6烯基氧基(例如，乙烯基氧基，1-丙烯基氧基，2-丙烯基氧基，2-甲基-1-丙烯基氧基，1-丁烯基氧基，2-丁烯基氧基，3-丁烯基氧基)；
(bb)C3-10环烷基氧基(例如，环丙基氧基，环丁基氧基，环戊基氧基，环己基氧基，环庚基氧基)；
(cc)C7-13芳烷基氧基(例如，苄基氧基，苯乙基氧基，苯基丙基氧基，萘基甲基氧基，联苯基甲基氧基)；
(dd)C6-14芳基氧基(例如，苯基氧基，萘基氧基，蒽基氧基，菲基氧基，苊基氧基，联苯基氧基)；
(ee)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰基氧基，乙基羰基氧基，丙基羰基氧基，异丙基羰基氧基，丁基羰基氧基，异丁基羰基氧基，仲丁基羰基氧基，叔丁基羰基氧基)；
(ff)C3-10环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基)-C1-6烷基氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊基氧基，己基氧基)；
(gg)C1-6烷基磺酰基氧基(例如，甲基磺酰基氧基，乙基磺酰基氧基，丙基磺酰基氧基，异丙基磺酰基氧基，丁基磺酰基氧基，异丁基磺酰基氧基，仲丁基磺酰基氧基，叔丁基磺酰基氧基)；
(hh)巯基；
(ii)任选卤化的C1-6烷基硫基(例如，甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，异丙基硫基，丁基硫基，异丁基硫基，仲丁基硫基，叔丁基硫基)；
(jj)C7-13芳烷基硫基(例如，苄基硫基，苯乙基硫基，苯基丙基硫基，萘基甲基硫基，联苯基甲基硫基)；
(kk)C6-14芳基硫基(例如，苯基硫基，萘基硫基，蒽基硫基，菲基硫基，苊基硫基，联苯基硫基)；
(ll)C1-6烷基亚硫酰基(例如，甲基亚硫酰基，乙基亚硫酰基，丙基亚硫酰基，异丙基亚硫酰基，丁基亚硫酰基，异丁基亚硫酰基，仲丁基亚硫酰基，叔丁基亚硫酰基)；
(mm)氧代；
(nn)C1-3亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基，亚乙基二氧基，亚丙基二氧基)；和
(oo)任选被C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基)取代的羟基亚氨基；
(2)任选被1至3个选自取代基组A的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基，萘基)；
(3)任选被1至3个选自取代基组A的取代基取代的杂环基(该杂环基与作为R1”的“通过碳原子结合的任选取代的基团”而列举的“任选取代的杂环基”的“杂环基”相同)；
(4)任选被1或2个选自以下(下文有时称为取代基组B)的取代基取代的氨基
(a)C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基)，其任选被选自卤素，羟基，C3-7环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基)，C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，异丙基磺酰基，丁基磺酰基，异丁基磺酰基，仲丁基磺酰基，叔丁基磺酰基)和C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊基氧基，己基氧基)的取代基取代；
(b)任选卤化的C2-4烯基(例如，乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基)；
(c)任选卤化的C2-4炔基(例如，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基)；
(d)C3-7环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基)；
(e)C6-14芳基(例如，苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基，联苯基)；
(f)C7-16芳烷基(例如，苄基，苯乙基，苯基丙基，萘基甲基，联苯基甲基)；
(g)4-至7-元(优选5-或6-元)杂环基(例如，非芳族杂环基，如吗啉基等)，其除了碳原子外，还包含1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为成环原子；
(h)甲酰基；
(i)C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基，乙基羰基，丙基羰基，异丙基羰基，丁基羰基，异丁基羰基，仲丁基羰基，叔丁基羰基)，其任选被选自卤素，羟基，C3-7环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基)，C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，异丙基磺酰基，丁基磺酰基，异丁基磺酰基，仲丁基磺酰基，叔丁基磺酰基)和C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊基氧基，己基氧基)的取代基取代；
(j)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊基氧基羰基，己基氧基羰基)；
(k)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)；
(l)C7-13芳烷基-羰基(例如，苄基羰基，苯乙基羰基)；
(m)C3-7环烷基-羰基(例如，环丙基羰基，环丁基羰基，环戊基羰基，环己基羰基，环庚基羰基)；
(o)C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基)；
(p)C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基，1-萘基氨基甲酰基，2-萘基氨基甲酰基)；
(q)C7-13芳烷基-氨基甲酰基(例如，苄基氨基甲酰基)；
(r)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基，异丙基磺酰基)；
(s)C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基，甲苯磺酰基，1-萘磺酰基，2-萘磺酰基)；和
(t)C7-13芳烷基磺酰基(例如，苄基磺酰基)；
(5)脒基；
(6)任选甲酰化的或卤化的C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基，乙基羰基，丙基羰基，异丙基羰基，丁基羰基，异丁基羰基，仲丁基羰基，叔丁基羰基)；
(7)任选卤化的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊基氧基羰基，己基氧基羰基)；
(8)任选卤化的C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)；
(9)任选被1或2个选自取代基组B的取代基取代的氨基甲酰基；
(10)任选被任选卤化的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基)单-或二-取代的硫代氨基甲酰基；
(11)任选被1或2个选自取代基组B的取代基取代的脲基；
(12)任选被1或2个选自取代基组B的取代基取代的氨磺酰基；
(13)羧基；
(14)羟基；
(15)C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊基氧基，己基氧基)，其任选被1至3个选自卤素，羧基，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊基氧基，己基氧基)和C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊基氧基羰基，己基氧基羰基)的取代基取代；
(16)任选卤化的C2-6烯基氧基(例如，乙烯基氧基)；
(17)C3-10环烷基氧基(例如，环己基氧基)；
(18)C7-13芳烷基氧基(例如，苄基氧基)；
(19)C6-14芳基氧基(例如，苯基氧基，萘基氧基)；
(20)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰基氧基，叔丁基羰基氧基)；
(21)巯基；
(22)任选卤化的C1-6烷基硫基(例如，甲基硫基，乙基硫基)；
(23)C7-13芳烷基硫基(例如，苄基硫基)；
(24)C6-14芳基硫基(例如，苯基硫基，萘基硫基)；
(25)磺基；
(26)氰基；
(27)叠氮基；
(28)硝基；
(29)亚硝基；
(30)卤素原子；
(31)C1-6烷基亚硫酰基(例如，甲基亚硫酰基)；
(32)氧代；
(33)C3-10环烷基-C1-6烷基氧基(例如，环丙基甲基氧基)；
(34)C1-3亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基，亚乙基二氧基)；
(35)任选被C1-6烷基取代的羟基亚氨基；
(36)任选被1至3个选自上述(1)-(35)的取代基取代的C1-10烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基)；
(37)任选被1至3个选自上述(1)-(35)的取代基取代的C2-10烯基(例如，乙烯基，1-丙烯基)，和
(38)任选被1至3个选自上述(1)-(35)的取代基取代的C7-13芳烷基(例如，苄基)。
当取代基数不小于2时，各取代基可相同或不同。
作为环A”，优选任选被1或2个选自(1)卤素原子和(2)C1-4烷基的取代基取代的苯环。具体地，优选任选被1或2个选自卤素原子和甲基的取代基取代的苯环。特别地，优选任选被一个选自卤素原子和甲基的取代基取代的苯环。
环B”为
(i)任选取代的稠合的环，或
(ii)具有任选取代的氨基甲酰基的吡啶环(所述吡啶环任选进一步被取代)。
环B”表示的“任选取代的稠合的环”为，例如，“任选取代的稠合的碳环”或“任选取代的稠合的杂环”。
“任选取代的稠合的碳环”的“稠合的碳环”为，例如，两种或更多种相同或不同的选自苯，C3-8环烷烃(例如，环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，环庚烷，环辛烷)，C3-8环烯烃(例如，环丙烯，环丁烯，环戊烯，环己烯，环庚烯，环辛烯)，C4-8环二烯烃(例如，环丁二烯，环戊二烯，环己二烯，环庚二烯，环辛二烯)，C7-8环三烯烃(例如，环庚三烯，环辛三烯)和环辛四烯的环进行稠合而成的环。具体地，可提及萘，二氢萘，四氢萘，六氢萘，十氢萘，并环戊二烯，茚，茚满，薁，庚间三烯并庚间三烯等。
“任选取代的稠合的杂环”的“稠合的杂环”为，例如，
稠合的芳族杂环，如喹啉，异喹啉，喹唑啉，喹喔啉，苯并呋喃，苯并噻吩，苯并噁唑，苯并异噁唑，苯并噻唑，苯并咪唑，苯并***，吲哚，吲唑，吡咯并吡啶，吡咯并嘧啶，吡咯并吡嗪，咪唑并吡啶，咪唑并吡嗪，咪唑并哒嗪，吡唑并吡啶，吡唑并噻吩，吡唑并三嗪，***并吡啶等；或
稠合的非芳族杂环，如二氢吲哚，二氢异吲哚，二氢苯并呋喃，二氢苯并噻吩，二氢苯并二氧杂环己二烯，二氢苯并二氧杂四氢苯并呋喃，四氢苯并噻吩，色烯，二氢喹啉，四氢喹啉，二氢异喹啉，四氢异喹啉，二氢酞嗪，苯并噁唑啉，苯并异噁唑啉，苯并噻唑啉，苯并咪唑啉，苯并***啉，吲唑啉，二氢吡咯并吡啶等。
环B”表示的“任选取代的稠合的环”的“稠合的环”，在可取代的位置任选具有一个或多个(优选1至5，更优选1至3)取代基。取代基的实例包括选自取代基组V的取代基和C2-4亚烷基(例如，亚乙基，亚丙基，三亚甲基，四亚甲基)。该C2-4亚烷基可结合至环B”的单一碳原子形成螺环。当取代基数为2或更多时，各取代基可相同或不同。
环B”表示的“具有任选取代的氨基甲酰基的吡啶环”的“任选取代的氨基甲酰基”为，例如，氨基甲酰基，其任选被与R1”中所列举的“通过碳原子结合的任选取代的基团”的相同的基团所单-或二-取代。
环B”的“具有任选取代的氨基甲酰基的吡啶环”任选进一步被取代，且该任选进一步存在的取代基为，例如，选自取代基组V的取代基。
作为环B”，优选
(1)任选被选自以下的取代基取代的稠合的环
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)任选被卤素原子或C3-6环烷基取代的C1-6烷基，
(d)氧代，
(e)C2-4亚烷基，
(f)羟基，
(g)氨基甲酰基，
(h)C1-6烷基-氨基甲酰基，和
(i)C1-6烷氧基-羰基，或
(2)具有任选被C1-6烷基取代的氨基甲酰基的吡啶环(所述吡啶环任选进一步被C1-6烷基取代)。
特别地，优选
(1)任选具有1或2个选自(a)任选被卤素原子取代的C1-6烷基，(b)羟基和(c)氧代的取代基的稠合的碳环(例如，茚满，萘)；
(2)任选具有1至4个选自(a)卤素原子，(b)氰基，(c)任选被卤素原子或C3-6环烷基取代的C1-6烷基，(d)氧代，(e)C2-4亚烷基，(f)氨基甲酰基，(g)C1-6烷基-氨基甲酰基和(h)C1-6烷氧基-羰基的取代基的稠合的杂环(例如，喹啉，异喹啉，喹唑啉，喹喔啉，苯并噁唑啉，苯并异噁唑啉，苯并噻唑啉，苯并咪唑啉，苯并***啉，吲哚，吲唑，吡咯并吡啶，二氢吡咯并吡啶，苯并噁唑，苯并咪唑，苯并噻唑，苯并异噁唑，苯并异噻唑，吡咯并嘧啶，咪唑并哒嗪，吲唑啉，吡咯并吡嗪，咪唑并吡啶，咪唑并吡嗪，吡唑并吡啶，吡唑并噻吩，吡唑并三嗪，二氢吲哚，二氢异吲哚，二氢喹啉，四氢喹啉，二氢异喹啉，四氢异喹啉，二氢酞嗪，二氢苯并噁唑，苯并噻吩，苯并呋喃，二氢苯并噻吩，二氢苯并呋喃等)；或
(3)具有任选被C1-8烷基取代的氨基甲酰基的吡啶环(所述吡啶环任选进一步被C1-6烷基取代)。
尤其是，优选
(1)任选具有一个C1-4烷基的吲哚；
(2)任选具有一个C1-4烷基的吡咯并嘧啶；
(3)咪唑并吡啶；
(4)任选具有1或2个选自以下的取代基的二氢吲哚
(a)任选被C3-6环烷基取代的C1-4烷基，(b)卤素原子，(c)C2-4亚烷基和(d)氧代；
(5)任选具有1至4个选自以下的取代基的二氢异吲哚
(a)C1-4烷基，(b)卤素原子和(c)氧代；
(6)任选具有1或2个选自C1-4烷基和氧代的取代基的二氢苯并噁唑；
(7)吡咯并吡啶；
(8)任选具有1或2个选自以下的取代基的茚满
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，(b)羟基和(c)氧代；
(9)苯并噻吩；
(10)任选具有一个选自卤素原子和C1-4烷基的取代基的吲唑；
(11)二氢苯并呋喃；
(12)任选具有一个选自以下的取代基的喹啉
(a)卤素原子和(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基；
(13)苯并噁唑；
(14)任选具有一个选自以下的取代基的苯并呋喃
(a)氰基和(b)氨基甲酰基；
(15)任选具有一个C1-4烷基的苯并异噁唑；
(16)任选具有一个选自以下的取代基的吡唑并吡啶
(a)C1-6烷氧基-羰基和(b)C1-6烷基-氨基甲酰基；
(17)任选具有1或2个C1-4烷基的苯并咪唑；
(18)***并吡啶；
(19)萘；或
(20)被C1-8烷基-氨基甲酰基取代且任选进一步被C1-6烷基取代的吡啶。
R1”和R2”任选彼此结合形成任选取代的环结构。“环结构”的实例包括饱和或不饱和的(优选饱和的)4-至8-元(优选5-至7-元)杂环。
通过R1”和R2”彼此结合形成的“任选取代的环结构”的“环结构”的实例包括
Figure GPA00001027080500871
其中各符号如上定义，
等。
R2”和R3”任选彼此结合形成任选取代的环结构。“环结构”的实例包括饱和或不饱和的(优选饱和的)4-至8-元(优选5-至7-元)杂环。
通过R2”和R3”彼此结合形成的“任选取代的环结构”的“环结构”的实例包括
Figure GPA00001027080500872
其中各符号如上定义，
等。
通过R1”和R2”，或R2”和R3”分别结合形成的“任选取代的环结构”的“环结构”在任何可取代的位置任选具有1至5(优选1至3，更优选1或2)个相同或不同的取代基。取代基的实例包括选自取代基组V的取代基。当取代基数不小于2时，各取代基可相同或不同。
R3”与相邻苯环(环A”)上的碳原子结合形成的“任选取代的环结构”的“环结构”的实例，包括饱和或不饱和的(优选饱和的)4-至8-元(优选5-或6-元)含氮杂环。
具体地，
该
Figure GPA00001027080500881
部分
其中各符号如上定义，为，例如，
Figure GPA00001027080500882
该“环结构”在任何可取代的位置任选具有1至5(优选1至3，更优选1或2)个相同或不同的取代基。取代基的实例包括选自取代基组V的取代基。当取代基数不小于2时，各取代基可相同或不同。
化合物(I”)的优选化合物如下。
[化合物A]
化合物(I”)，其中
R1”为氢原子、卤素原子或氰基；
R2”为氢原子或任选取代的烷基；
R3”为氢原子；
环A”为任选被1或2个选自(1)卤素原子和(2)C1-4烷基的取代基取代的苯环；和
环B”为
(1)任选被选自以下的取代基取代的稠合的环
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)任选被卤素原子或C3-6环烷基取代的C1-6烷基，
(d)氧代，
(e)C2-4亚烷基，
(f)羟基，
(g)氨基甲酰基，
(h)C1-6烷基-氨基甲酰基，和
(i)C1-6烷氧基-羰基，或
(2)具有任选被C1-6烷基取代的氨基甲酰基的吡啶环(所述吡啶环任选进一步被C1-6烷基取代)。
[化合物B]
化合物(I”)其中
R1”为氢原子、卤素原子或氰基；
R2”为
(1)氢原子，或
(2)任选被1至3个选自以下的取代基取代的C1-6烷基
(a)C3-6环烷基，
(b)-O-(CH2)n-OH，
(c)-NR5”-(CH2)n-OH，
(d)-NR5”-CO-(任选被1至4个选自羟基，卤素原子，氰基，C1-4烷氧基，氨基和二-C1-4烷基氨基的取代基取代的C1-4烷基)，
(e)-NR5”-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(f)-NR5”-CO-(任选被1或2个C1-4烷基取代的5-或6-元杂环)，
(g)-NR5”-CO-(CH2)n-(任选被C1-4烷基取代的6-元杂环)，
(h)-NR5”-CO-(任选被选自羟基和氰基的取代基取代的C3-6环烷基)，
(i)-NR5”-CO-(任选被C1-4烷基取代的C6-10芳基，该C1-4烷基任选被1至3个卤素原子取代)，
(j)-NR5”-CO-NR5”’-C3-6环烷基，
(k)-NR5”-SO2-C1-4烷基，
(l)C1-4烷基-羰基，
(m)(任选被1或2个选自羟基和氨基的取代基取代的5-或6-元杂环)-羰基，
(n)羟基，
(o)卤素原子，和
(p)任选被1至3个选自C1-4烷基和氧代的取代基取代的3-至6-元环氨基，
其中n为1至4的整数，R5”和R5”’各自为氢原子或C1-4烷基，-(CH2)n-任选被C1-4烷基取代)；
R3”为氢原子；
环A”为任选被1或2个选自(1)卤素原子和(2)C1-4烷基的取代基取代的苯环；和
环B”为
(1)任选具有1或2个选自(a)任选被卤素原子取代的C1-6烷基，(b)羟基和(c)氧代的取代基的稠合的碳环；
(2)任选具有1至4个选自(a)卤素原子，(b)氰基，(c)任选被卤素原子或C3-6环烷基取代的C1-6烷基，(d)氧代，(e)C2-4亚烷基，(f)氨基甲酰基，(g)C1-6烷基-氨基甲酰基和(h)C1-6烷氧基-羰基的取代基的稠合的杂环；或
(3)具有任选被C1-8烷基取代的氨基甲酰基的吡啶环(所述吡啶环任选进一步被C1-6烷基取代)。
[化合物C]
化合物(I”)，其中
R1”为氢原子、卤素原子或氰基；
R2”为
(1)氢原子，或
(2)任选被1至3个选自以下的取代基取代的C1-6烷基
(a)C3-6环烷基，
(b)-O-(CH2)n-OH，
(c)-NR5-(CH2)n-OH，
(d)-NR5”-CO-(任选被1至4个选自羟基，卤素原子，氰基，C1-4烷氧基，氨基和二-C1-4烷基氨基的取代基取代的C1-4烷基)，
(e)-NR5”-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基，
(f)-NR5”-CO-(任选被1或2个C1-4烷基取代的5-或6-元杂环)，
(g)-NR5”-CO-(CH2)n-(任选被C1-4烷基取代的6-元杂环)，
(h)-NR5”-CO-(任选被选自羟基和氰基的取代基取代的C3-6环烷基)，
(i)-NR5”-CO-(任选被C1-4烷基取代的C6-10芳基，该C1-4烷基任选被1至3个卤素原子取代)，
(j)-NR5”-CO-NR5”’-C3-6环烷基，
(k)-NR5”-SO2-C1-4烷基，
(l)C1-4烷基-羰基，
(m)(任选被1或2个选自羟基和氨基的取代基取代的5-或6-元杂环)-羰基，
(n)羟基，
(o)卤素原子，和
(p)任选被1至3个选自C1-4烷基和氧代的取代基取代的3-至6-元环氨基，
其中n为1至4的整数，R5和R5’各自为氢原子或C1-4烷基，-(CH2)n-任选被C1-4烷基取代；
R3”为氢原子；
环A”为任选被1或2个选自(1)卤素原子和(2)C1-4烷基的取代基取代的苯环；和
环B”为
(1)任选具有一个C1-4烷基的吲哚；
(2)任选具有一个C1-4烷基的吡咯并嘧啶；
(3)咪唑并吡啶；
(4)任选具有1或2个选自以下的取代基的二氢吲哚
(a)任选被C3-6环烷基取代的C1-4烷基，(b)卤素原子，(c)C2-4亚烷基和(d)氧代；
(5)任选具有1至4个选自以下的取代基的二氢异吲哚
(a)C1-4烷基，(b)卤素原子和(c)氧代；
(6)任选具有1或2个选自C1-4烷基和氧代的取代基的二氢苯并噁唑；
(7)吡咯并吡啶；
(8)任选具有1或2个选自以下的取代基的茚满
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，(b)羟基和(c)氧代；
(9)苯并噻吩；
(10)任选具有一个选自卤素原子和C1-4烷基的取代基的吲唑；
(11)二氢苯并呋喃；
(12)任选具有一个选自以下的取代基的喹啉(a)卤素原子和(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基；
(13)苯并噁唑；
(14)任选具有一个选自以下的取代基的苯并呋喃(a)氰基和(b)氨基甲酰基；
(15)任选具有一个C1-4烷基的苯并异噁唑；
(16)任选具有一个选自以下的取代基的吡唑并吡啶(a)C1-6烷氧基-羰基和(b)C1-6烷基-氨基甲酰基；
(17)任选具有1或2个C1-4烷基的苯并咪唑；
(18)***并吡啶；
(19)萘；或
(20)被C1-8烷基-氨基甲酰基取代且任选进一步被C1-6烷基取代的吡啶。
作为化合物(I”)的盐，可提及例如，金属盐，铵盐，与有机碱的盐，与无机酸的盐，与有机酸的盐，与碱性或酸性氨基酸的盐等。
作为金属盐的优选实例，可提及例如，碱金属盐，如钠盐，钾盐等；碱土金属盐，如钙盐，镁盐，钡盐等；铝盐等。
作为与有机碱的盐的优选实例，可提及例如，与三甲基胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨丁三醇[三(羟基甲基)甲基胺]，叔丁基胺，环己基胺，二环己基胺，N，N’-二苄基乙二胺等的盐。
作为与无机酸的盐的优选实例，可提及例如，与盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的盐。
作为与有机酸的盐的优选实例，可提及例如，与甲酸，乙酸，三氟乙酸，苯二甲酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等的盐。
作为与碱性氨基酸的盐的优选实例，可提及例如，与精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸等的盐。
作为与酸性氨基酸的盐的优选实例，可提及例如，与天冬氨酸，谷氨酸等的盐。
在这些之中，优选药物可接受的盐。例如，当化合物包含酸性官能团，可提及无机盐，如碱金属盐(例如，钠盐，钾盐等)，碱土金属盐(例如，钙盐，镁盐，钡盐等)等，铵盐等，且当化合物包含碱性官能团，可提及例如，与无机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的盐，或与有机酸如乙酸，苯二甲酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等的盐。
在上述化合物(I)-(I”)中，用于预防或治疗抗HER2抑制剂(曲妥单抗等)的癌症的最优选的HER2抑制剂为N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺(化合物A)。
化合物(I)和其盐可根据WO2005/118588描述的方法制备。
化合物(I’)和其盐可根据WO2007/064045描述的方法制备。
化合物(I”)和其盐可根据WO2007/073879描述的方法制备。
当化合物(I)-(I”)具有异构体，如旋光异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体等时，任何异构体和混合物都包括在化合物(I)-(I”)中。例如，当化合物(I)-(I”)具有旋光异构体时，从外消旋化合物分离的旋光异构体也包含在化合物(I)-(I”)中。这些异构体可通过本身已知的合成方法或分离方法(浓缩、溶剂萃取、柱色谱法、重结晶等)作为单独产物获得。
化合物(I)-(I”)可为晶体，且单晶和晶体混合物都包括在化合物(I)-(I”)中。晶体可根据本身已知的结晶方法通过结晶而制备。
化合物(I)-(I”)可为溶剂合物(例如，水合物等)或非溶剂合物，其都包括在化合物(I)-(I”)中。
用同位素(例如，3H，14C，35S，125I等)标记的化合物也包括在化合物(I)-(I”)中。
化合物(I)-(I”)的前药或其盐(下文称为化合物(I)-(I”))是指在生理条件下在活体内由于酶、胃酸等反应而转化为化合物(I)-(I”)的化合物，即，根据酶通过氧化、还原、水解等转化为化合物(I)-(I”)的化合物；由于胃酸通过水解等转化为化合物(I)-(I”)的化合物，等。化合物(I)-(I”)的前药可为通过将化合物(I)-(I”)中的氨基进行酰化、烷基化或磷酸化得到的化合物(例如，通过将化合物(I)-(I”)中的氨基进行二十烷基化，丙氨酰化，戊基氨基羰基化，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化，四氢呋喃基化，吡咯烷基甲基化，新戊酰基氧基甲基化和叔丁基化得到的化合物，等)；通过将化合物(I)-(I”)中的羟基进行酰化，烷基化，磷酸化或硼酸化得到的化合物(例如，通过将化合物(I)-(I”)中的羟基进行乙酰化，棕榈酰化，丙酰化，新戊酰基化，琥珀酰化，富马酰化，丙氨酰化，二甲基氨基甲基羰基化得到的化合物，等)；通过将化合物(I)-(I”)中的羧基进行酯化或酰胺化得到的化合物(例如，通过将化合物(I)-(I”)中的羧基进行乙基酯化，苯基酯化，羧基甲基酯化，二甲基氨基甲基酯化，新戊酰基氧基甲基酯化，乙氧基羰基氧基乙基酯化，酞基酯化，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化，环己基氧基羰基乙基酯化和甲基酰胺化得到的化合物，等)等。任意这些化合物可通过本身已知的方法从化合物(I)-(I”)制备。
化合物(I)-(I”)的前药也可为在生理条件下转化为化合物(I)-(I”)的化合物，如描述于广川书店(1990)出版的医药品的开发(Development ofPharmaceuticals)，卷7，Design of Molecures，p.163-198的那些。
本发明的“包含(1)HER2抑制剂和(2)选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂中的一种以上的药物的组合药物”是指两种或更多种药物的并用药物或组合药物。
本发明的“包含(1)HER2抑制剂和(2)选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂中的一种以上的药物的组合药物”包括：将(1)HER2抑制剂和(2)一种以上选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂的药物形成单一制剂的情形，和分别将(1)HER2抑制剂和(2)一种以上选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂的药物的单独制剂的情形。这些都简称为本发明的组合药物。
本发明的组合药物可根据类似于本发明的上述预防或治疗癌症的药物的方法配制成制剂，其通过直接使用(1)HER2抑制剂和(2)一种以上选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂的药物或通过将它们与药物可接受的载体混合等，分开配制或同时配制。本发明的组合药物的日剂量根据给药对象的症状严重性、年龄、性别、体重和敏感性差异、给药时间和间隔、药物组合物的性质、剂型和种类、有效成分的种类等而改变，且没有特别限制。(1)HER2抑制剂和(2)一种以上选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂的药物的每一种的剂量是没有具体限制的，只要没有副作用的问题。对于口服给药，剂量通常为约0.005-100mg，优选约0.05-50mg，更优选约0.2-30mg，每1kg哺乳动物，其通常一天分成1至3次给药。
对于给药本发明的组合药物，(1)HER2抑制剂和(2)一种以上选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂的药物可同时给药，或可先给药(1)HER2抑制剂，然后可给药(2)一种以上选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂的药物，或可先给药(1)一种以上选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂的药物，然后可给药(2)HER2抑制剂。当以相继方式给药时，该时间差根据待给药的活性成分、剂型和给药方法而改变。例如，当先给药HER2抑制剂时，可使用以下方法，包括在给药HER2抑制剂后，在1分钟-3天内，优选10分钟-1天内，更优选15分钟-1小时内给药一种以上选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂的药物。当先给药一种以上选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂的药物时，可使用以下方法，包括在给药一种以上选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂的药物后，在1分钟-1天内，优选10分钟-6小时内，更优选15分钟-1小时内给药HER2抑制剂。
在同时包含(1)HER2抑制剂和(2)一种以上选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂的药物的本发明的组合药物中，HER2抑制剂和一种以上选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂的药物的各自含量根据制剂的形式而改变。其通常为约0.01-90wt(重量)％，优选约0.1-50wt％，更优选约0.5-20wt％，相对于整个制剂。
载体在组合药物中的含量通常为约0-99.8wt％，优选约10-99.8wt％，更优选约10-90wt％，相对于整个制剂。
在分别单独包含(1)HER2抑制剂和(2)一种以上选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂的药物的本发明的组合药物中，含HER2抑制剂的药物组合物可以与本发明的预防或治疗癌症的药物相同的方式制备和使用。
本发明还提供检测表达HER2的癌症对HER2抑制剂的敏感性的方法，该方法包括测量样品中选自丝切蛋白、PAK1、LIMK、Rho、ROCK1和ROCK2的一种以上的表达或活化状态，所述样品是从具有表达HER2的癌症的动物收集的样品。该样品为，例如，癌组织。作为对照，可使用来自已知对HER2抑制剂高敏感性的动物的样品。丝切蛋白、PAK1、LIMK、Rho、ROCK1和ROCK2的表达和活化状态可通过类似于上述本发明的筛选方法的方法而测量。通过比较测试动物和对照动物的测量值，当选自丝切蛋白、PAK1、LIMK、Rho、ROCK1和ROCK2的一种以上的表达或活化状态在测试动物中显示比对照动物显著性增加时，可判断该测试动物很可能显示对HER2抑制剂有降低的敏感性。
本发明还提供治疗癌症的方法，其包括组合使用HER2抑制剂和一种以上选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂的药物，用于通过上述检测方法判断为对HER2抑制剂很可能显示降低的敏感性的动物。组合使用HER2抑制剂和一种以上选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂的药物的详情如上所述。
包含化合物(I)-(I”)(特别是化合物A)的HER2抑制剂(下文有时称为“本发明的HER2抑制剂”)或其盐或其前药，因为抑制HER2激酶和/或EGFR激酶，所以可用作抑制对曲妥单抗有耐药性的癌症增殖的治疗剂，所述癌症表达有HER2和/或EGFR激酶。本发明的HER2抑制剂与一种以上选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂的药物组合使用时，可用于预防或治疗对曲妥单抗有耐药性的癌症，不仅如此，当它单独使用时也可用于预防或治疗对曲妥单抗有耐药性的癌症。
特别是，在本发明的HER2抑制剂中，通过单独使用N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺(化合物A)可非常有效地预防或治疗对曲妥单抗有耐药性的癌症(参见下述实施例7)。
拉帕替尼也可预防或治疗对曲妥单抗有耐药性的癌症，如同上述本发明的HER2抑制剂的情况一样，其不仅在与一种以上选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂的药物组合使用时有效，而且当其单独使用时也有效(参见下述实施例8)。
本发明的HER2抑制剂和拉帕替尼可用作药物，因为它们显示低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、药物相互作用、致癌性等)，高水溶性，和优异的稳定性、体内动力学(吸收性、分布、代谢、***等)和功效表达。
本发明的HER2抑制剂或拉帕替尼可预防或治疗的癌症可为HER2阳性癌症，包括各种癌症(特别是，乳腺癌(例如，浸润性乳管癌，乳管原位癌，炎性乳腺癌等)，***癌(例如，激素依赖性***癌，非激素依赖性***癌等)，胰腺癌(例如，胰管癌等)，胃癌(例如，***腺癌，粘液腺癌，腺鳞状上皮癌等)，肺癌(例如，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，恶性间皮瘤等)，结肠癌(例如，胃肠道间质瘤等)，直肠癌(例如，胃肠道间质瘤等)，结肠直肠癌(例如，家族性结肠直肠癌，遗传性非息肉病结肠直肠癌，胃肠道间质瘤等)，小肠癌(例如，非Hodgkin淋巴瘤，胃肠道间质瘤，等)，食道癌，十二指肠癌，舌癌症，咽癌(例如，鼻咽癌，口咽癌，喉咽癌等)，唾液腺癌，脑肿瘤(例如，松果体星形细胞瘤，毛细胞性星形细胞瘤，弥漫性星形细胞瘤，间变性星形细胞瘤等)，神经鞘瘤，肝癌(例如，原发性肝癌，肝外胆管癌等)，肾癌(例如，肾细胞癌，肾盂和输尿管的移行上皮癌等)，胆道癌，子宫内膜癌，子***，卵巢癌(例如，卵巢上皮癌，性腺外生殖细胞瘤，卵巢生殖细胞瘤，卵巢低恶性肿瘤等)，膀胱癌，尿道癌，皮肤癌(例如，眼球黑素瘤，Merkel细胞癌等)，血管瘤，恶性淋巴瘤，恶性黑素瘤，甲状腺癌(例如，甲状腺髓样癌等)，甲状旁腺癌，鼻腔癌，鼻旁窦癌，骨肿瘤(例如，骨肉瘤，Ewing’s肿瘤，子宫肉瘤，软组织肉瘤等)，血管纤维瘤，成视网膜细胞瘤，***癌，睾丸肿瘤，儿童实体癌(solid cancer)(例如，Wilms’肿瘤，儿童肾肿瘤，等)，Kaposi’s肉瘤，AIDS相关的Kaposi’s肉瘤，上颌肿瘤，纤维性组织细胞瘤，平滑肌肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病(例如，急性髓细胞性白血病，急性成淋巴细胞性白血病等)等)，等。本发明的HER2抑制剂或拉帕替尼特别用于预防或治疗乳腺癌，***癌，胃癌，肺癌，结肠癌，直肠癌，结肠直肠癌，食道癌，咽癌，卵巢癌，膀胱癌等。
即使不与一种以上选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、Rho抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂的药物组合给药(即，作为单一药物/单独给药)，本发明的HER2抑制剂或拉帕替尼也可预防或治疗这些癌症。
本发明的HER2抑制剂或拉帕替尼可直接原样作为药物使用或作为含本身已知的药物可接受的载体等的药物组合物用于哺乳动物(例如，人，马，牛，狗，猫，大鼠，小鼠，兔，猪，猴等)。用于给药的药物组合物可包含本发明的HER2抑制剂或拉帕替尼和药理可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的HER2抑制剂或拉帕替尼可作为单一药物或作为根据常规方法(例如，描述于Japanese Pharmacopoeia等的方法)与药理可接受的载体混合的药物组合物口服或肠胃外(例如，局部的、直肠的、静脉内给药等)安全给药，如片剂(包括糖衣片剂、膜包衣片剂)、散剂、颗粒剂、胶囊剂、液体制剂、乳剂、悬浮剂、注射剂、栓剂、缓释制剂、贴剂等。
作为用于哺乳动物(如人)的药物，本发明的HER2抑制剂或拉帕替尼通常可以，例如，片剂、胶囊(包括软胶囊和微囊)、粉末、颗粒等的形式口服给药，或以注射剂、栓剂、丸剂等的形式肠胃道外给药。“肠胃道外给药途径”的实例包括静脉内、肌内、皮下、组织内、鼻内、皮内、滴注、大脑内、直肠内、***内、腹腔内和瘤内给药，以及给药于肿瘤附近等，或直接给药于损伤处。
作为用于肠胃道外给药的组合物的实例，使用注射剂、栓剂等；该注射剂可包括以下剂型如静脉注射剂、皮下注射剂、皮内注射剂、肌内注射剂和滴注注射剂。这种注射剂可根据通常已知的方法制备。该注射剂可通过例如，将上述本发明的HER2抑制剂或拉帕替尼溶于、悬浮于或乳化于通常用于注射剂的无菌水性或油性溶液中而制备。作为注射用水溶液的实例，可使用生理盐水、含葡萄糖或其它助剂的等渗溶液等，其可与合适的增溶剂，例如，醇(例如，乙醇)，多元醇(例如，丙二醇，聚乙二醇)，非离子表面活性剂[例如，聚山梨酯80，HCO-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物)]等组合使用。作为油性溶液的实例，可使用芝麻油、大豆油等，其可与增溶剂如苄基苯甲酸酯、苄醇组合使用。该制备的可注射的制剂优选填充进合适的安瓿中。用于直肠给药的栓剂也可通过将上述本发明的HER2抑制剂或拉帕替尼在普通栓剂基质混合而制备。
作为用于口服给药的组合物，可提及固体或液体剂型，尤其是片剂(包括糖衣片剂和和膜衣片剂)、丸剂、颗粒、粉末、胶囊(包括软胶囊)、糖浆、乳剂、悬浮液等。这种组合通过通常已知的方法制备，且可包含药物生产领域通常使用的载体、稀释剂或填充剂。作为用于片剂的载体或填充剂，使用例如，乳糖、淀粉、蔗糖和硬脂酸镁。
上述用于肠胃外或口服给药的药物组合物方便地制备成适合于活性成分的给药量的给药单位剂型。作为该给药单位剂型的实例，可提及片剂、丸剂、胶囊、注射剂(安瓿)和栓剂。
尽管本发明的HER2抑制剂或拉帕替尼的含量根据制剂的形式而改变，其通常为整个制剂的约0.01-100wt％，优选约0.1-50wt％，更优选约0.5-20wt％。
本发明的HER2抑制剂或拉帕替尼可以原样口服或肠胃道外给药，或通过按常规方法与合适的药物可接受的载体混合以固体制剂如散剂、细颗粒剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等或液体制剂如注射剂等的形式给药，所述载体如赋形剂(例如，淀粉，乳糖，蔗糖，碳酸钙，磷酸钙等)，粘合剂(例如，淀粉，***胶，羧基甲基纤维素，羟基丙基纤维素，结晶纤维素，海藻酸，明胶，聚乙烯吡咯烷酮等)，润滑剂(例如，硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石等)，崩解剂(例如，羧基甲基纤维素钙，滑石等)，稀释剂(例如，注射用水，盐水等)，根据需要的添加剂(稳定剂，防腐剂，着色剂，香料，增溶剂，乳化剂，缓冲剂，等渗剂等)。
载体在制剂中的含量通常为整个制剂的约0-99.9wt％，优选约10-99.9wt％，更优选约10-90wt％。
本发明的HER2抑制剂或拉帕替尼的剂量根据其种类，给药对象的症状水平、年龄、性别、体重和敏感性差异，给药周期，给药途径，给药间隔，药物组合物的性质、剂型和种类等而改变。实例示于以下。
本发明的HER2抑制剂(即，化合物(I)-(I”))的剂量根据给药途径、症状等而改变，例如，对于作为抗癌剂向患有乳腺癌或***癌的患者(体重40-80kg)口服给药，剂量为例如，0.5-300mg/kg体重/天，优选0.5-100mg/kg体重/天，更优选1-50mg/kg体重/天，还优选1-25mg/kg体重/天，其可一天给药一次或分为2-3次给药。
特别是当化合物A作为本发明的HER2抑制剂使用时，其剂量根据给药途径、症状等而改变，例如，对于作为抗癌剂向患有乳腺癌或***癌的患者(体重40-80kg)口服给药，剂量为例如，0.5-300mg/kg体重/天，优选1-250mg/kg体重/天，更优选10-200mg/kg体重/天，其可一天给药一次或分为2-3次给药。
拉帕替尼的剂量根据给药途径、症状等而改变，例如，对于作为抗癌剂口服给药于患有乳腺癌或***癌的患者(体重40-80kg)，其剂量为，例如，1000-1500mg/天，优选1200-1300mg/天，通常为1250mg/天，其可一天给药一次或分为2-3次给药。通常，该量每天给药一次。
在其它肠胃道外给药和口服给药的情况下，可给药基于上述剂量。当症状特别严重时，该剂量根据症状而增加。
对于给药缓释制剂，本发明的HER2抑制剂或拉帕替尼的剂量根据其种类和含量、剂型、持续药物释放的持续时间、作为给药受试者和给药对象的动物而改变。例如，在肠胃道外给药的情况下，只要在一周内有约0.1至约100mg本发明的HER2抑制剂或拉帕替尼从给药的制剂中释放即可。
只要混合本发明的HER2抑制剂或拉帕替尼时没有引起不优选的相互作用，药物组合物可包含本发明的HER2抑制剂或拉帕替尼与其它活性成分，例如，以下激素治疗剂、抗癌剂(例如、化学治疗剂、免疫治疗剂、或抑制细胞生长因子和细胞生长因子受体的作用的药物等)等。
将(1)给药有效量的本发明的HER2抑制剂或拉帕替尼和(2)1至3个选自(i)给药有效量的其它抗癌剂，(ii)给药有效量的激素治疗剂和(iii)非药物治疗的进行组合，可更有效预防和/或治疗癌症。作为非药物治疗，例如，可列举外科手术，放射治疗，基因治疗，热疗，冷冻疗法，激光烧灼等，且两种或更多种这些疗法可组合。
例如，本发明的HER2抑制剂或拉帕替尼可与其它激素治疗剂、抗癌剂(例如，化学治疗剂，免疫治疗剂，或抑制细胞生长因子或细胞生长因子受体的作用的药物)(此后，这些称为并用药物)一并使用。
本发明的HER2抑制剂或拉帕替尼作为单一药物，显示对对曲妥单抗有耐药性的癌症具有优异的抗癌作用。这种作用可通过将其与一种以上上述并用药物组合使用而增强(多药物共给药)。
“激素治疗剂”的实例包括磷雌酚，己烯雌酚，氯烯雌醚，醋酸甲羟孕酮，乙酸甲地孕酮，乙酸氯地孕酮，乙酸环丙孕酮，达那唑，地诺孕素，asoprisnil，烯丙雌醇，孕三烯酮，诺美孕酮，太得恩，美帕曲星，雷洛昔芬，奥美昔芬，左美洛昔芬，抗***类(例如，柠檬酸他莫昔芬，柠檬酸托瑞米芬，等)，ER负调节物(例如，氟维司群，等)，人绝经期***，促卵泡激素，丸制剂(ピル製剤)，美雄烷，testrolactone，氨鲁米特，LH-RH激动剂(例如，乙酸戈舍瑞林，布舍瑞林，亮丙瑞林，等)，屈洛昔芬，环硫雄醇，炔雌醇磺酸酯，芳香酶抑制剂(例如，法倔唑盐酸盐，阿那曲唑，来曲唑(retrozole)，依西美坦，伏氯唑，福美坦，等)，抗雄激素(例如，氟他胺，bicartamide，尼鲁米特，等)，5α-还原酶抑制剂(例如，非那雄胺，度他雄胺，爱普列特，等)，肾上腺皮质(adrenocortico)激素药物(例如，***，***龙，倍他米松，曲安西龙，等)，雄激素合成抑制剂(例如，阿比特龙，等)，类维生素A和延缓类维生素A代谢的药物(例如，利阿唑，等)，等，且优选LH-RH激动剂(例如，乙酸戈舍瑞林，布舍瑞林，亮丙瑞林等)。
作为所述“化学治疗剂”的实例，可提及烷化剂、抗代谢物、抗癌抗生素，来自植物的抗癌剂，等。
“烷化剂”的实例包括氮芥，氮芥-N-氧化物盐酸盐，chlorambutyl，环磷酰胺，异环磷酰胺，塞替派，卡波醌，英丙舒凡甲苯磺酸盐，白消安，尼莫司汀盐酸盐，二溴甘露醇，美法仑，达卡巴嗪，雷莫司汀，雌氮芥磷酸钠，曲他胺，卡莫司汀，洛莫司汀，链佐星，哌泊溴烷，依托格鲁，卡铂，顺铂，米铂，奈达铂，奥沙利铂，六甲蜜胺，氨莫司汀，二溴螺铵盐酸盐(dibrospidiumhydrochloride)，福莫司汀，泼尼莫司汀，嘌嘧替派，盐酸苯达莫司汀，替莫唑胺，曲奥舒凡，氯乙环磷酰胺，净司他丁斯酯，阿多来新，半胱胺亚硝脲，比折来新，等。
“抗代谢物”的实例包括巯基嘌呤，6-巯基嘌呤核苷，硫代肌苷，甲氨蝶呤，依诺他滨，阿糖胞苷，阿糖胞苷烷磷酯(cytarabine ocfosfate)，安西他滨盐酸盐，5-FU药物(例如，氟尿嘧啶，替加氟，UFT，去氧氟尿苷，卡莫氟，加洛他滨(gallocitabine)，乙嘧替氟(emmitefur)，等)，氨蝶呤钠，亚叶酸钙，tabloid，甘氨硫嘌呤，亚叶酸钙，左亚叶酸钙，克拉屈滨，乙嘧替氟，氟达拉滨，吉西他滨，羟基脲，喷司他丁，吡曲克辛，碘苷，米托胍腙，thiazophrine，氨莫司汀，等。
“抗癌抗生素”的实例包括放线菌素-D，放线菌素-C，丝裂霉素-C，色霉素-A3，盐酸博来霉素，硫酸博来霉素，硫酸培洛霉素，盐酸柔红霉素，多柔比星盐酸盐，盐酸阿柔比星，盐酸吡柔比星，盐酸表柔比星，新制癌菌素，光神霉素，肉瘤霉素，嗜癌霉素，米托坦，盐酸佐柔比星，盐酸米托蒽醌，盐酸伊达比星，等。
“来自植物的抗癌剂”的实例包括依托泊苷，磷酸依托泊苷，硫酸长春碱，硫酸长春新碱，硫酸长春地辛，替尼泊苷，紫杉醇，多西紫杉醇，长春瑞滨，等。
所述“免疫治疗剂(BRM)”的实例包括溶链菌素，云星，西佐喃，蘑菇多糖，乌苯美司，干扰素，白介素，巨噬细胞集落刺激因子，粒细胞集落刺激因子，红细胞生成素，淋巴毒素，BCG疫苗，棒状杆菌，左旋咪唑，多糖K，丙考达唑，等。
作为在所述“抑制细胞生长因子或细胞生长因子受体的作用的药物”中的“细胞生长因子”，可提及促进细胞增殖的任何物质，其通常为分子量不大于20,000的肽，该肽能通过结合至受体以低浓度显示它们的活性，包括(1)EGF(表皮生长因子)或具有与其基本相同活性的物质[例如，EGF，heregulin(HER2配体)，等]，(2)胰岛素或具有与其基本相同活性的物质[例如，胰岛素，IGF(***)-1，IGF-2，等]，(3)FGF(成纤维细胞生长因子)或具有与其基本相同活性的物质[例如，酸性FGF，碱性FGF，KGF(角质形成细胞生长因子)，FGF-10，等]，(4)其它细胞生长因子[例如，CSF(集落刺激因子)，EPO(红细胞生成素)，IL-2(白介素-2)，NGF(神经生长因子)，PDGF(血小板衍生的生长因子)，TGFβ(转化生长因子β)，HGF(肝细胞生长因子)，VEGF(血管内皮生长因子)，等]，等。
所述“细胞生长因子受体”的实例包括任何能结合至上述细胞生长因子的受体，包括EGF受体，heregulin受体(HER2)，胰岛素受体，IGF受体，FGF受体-1或FGF受体-2，等。
所述“抑制细胞生长因子的作用的药物”的实例包括曲妥单抗(赫赛汀(商标)；HER2抗体)，甲磺酸伊马替尼，ZD1839或西妥昔单抗，对抗VEGF的抗体(例如，贝伐单抗)，对抗VEGF受体的抗体，吉非替尼(gefitinib)，埃罗替尼(erlotinib)等。
除了上述药物，可使用L-门冬酰胺酶，醋葡醛内酯，盐酸丙卡巴肼，原卟啉-钴络合物盐，汞血卟啉-钠，拓扑异构酶I抑制剂(例如，伊立替康，拓扑替康，等)，拓扑异构酶II抑制剂(例如，索布佐生，等)，分化诱导剂(例如，类维生素A，维生素D，等)，血管发生抑制剂(例如，沙利度胺，SU11248，等)，α-阻滞剂(例如，坦洛新盐酸盐，萘哌地尔，乌拉地尔，阿夫唑嗪，特拉唑嗪，哌唑嗪，西罗多辛(silodosin)，等)丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，内皮缩血管肽受体拮抗剂(例如，阿曲生坦，等)，蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(bortezomib)，等)，Hsp 90抑制剂(例如，17-AAG，等)，螺内酯，米诺地尔，11α-羟孕酮，骨吸收抑制/转移抑制剂(例如，唑来膦酸，阿仑磷酸，帕米磷酸，依替膦酸，伊班膦酸，氯膦酸)等。
尽管本发明的HER2抑制剂或拉帕替尼可与曲妥单抗并用，但其最优选代替曲妥单抗使用，以对抗通过检测HER2表达癌症的敏感性的方法鉴别为对曲妥单抗有耐药性的癌症。
本发明在以下参考实施例更详细的阐述，但其仅为示例性的而并不限制本发明的范围。
实施例
实施例1
使用对曲妥单抗具有高敏感性的BT474细胞(American Type CultureCollection，HTB-20，J Natl Cancer Inst 61：967-978(1978))，以及对曲妥单抗低敏感性的BT-474细胞，该对曲妥单抗低敏感性的BT-474细胞是通过将所述对曲妥单抗高敏感性的BT474细胞在含5μg/mL曲妥单抗的RPMI完全培养基中培养3个月或更长而获得的。通过以下RNAi方法敲减LIMK1基因。将与LIMK1基因对应的三种Sthealth RNAi(LIMK1 Stealth Select 3 RNAi，Invitrogen公司，HSS140837：HSS140836：HSS141043)和LipofectaminRNAiMAX(Invtrogen公司，13778-150)在Opti-MEM(R)I减少血清的培养基(reduced-serum medium)(Invitrogen公司，31985-070)中混合至分别为36.7nMx3(总共110nM)和11μL/mL。在室温静置20分钟后，将该Sthealth RNAi与在培养基中调节至22,000细胞/mL的各BT-474细胞悬浮液以1∶11液体体积比混合(终浓度；Stealth RNAi共10nM，Lipofectamin RNAiMAX 1μL/mL，20,000细胞/mL)。作为对照，使用StealthTM RNAi Negative Control DuplexesComplete Kit(Invitrogen公司，12935-100)进行同样的操作。与Stealth RNAi混合的各BT-474细胞以3000细胞/150μL/孔接种在96孔板(Nunc公司)中培养2夜，然后以50μL/孔添加曲妥单抗(Rosh公司)至各终浓度。在37℃，5％CO2培养5天后，计数活细胞的数量。
当用对照siRNA处理时，通过添加曲妥单抗(3μg/mL)，与不添加曲妥单抗相比，在高敏感性细胞株中增殖被抑制约70％，而在低敏感性细胞株中增殖被抑制约30％。而在通过用对应LMK1的siRNA敲减LIMK1的情况下，在低敏感性细胞株中增殖被抑制约80％，且在高敏感性细胞株中增殖被完全抑制。其表明抑制LIMK1可增强对曲妥单抗的敏感性。
实施例2
使用对曲妥单抗具有高敏感性的BT474细胞(American Type CultureCollection，HTB-20，J Natl Cancer Inst 61：967-978(1978))，以及对曲妥单抗低敏感性的BT-474细胞，该对曲妥单抗低敏感性的BT-474细胞是通过将所述对曲妥单抗高敏感性的BT474细胞在含5μg/mL曲妥单抗的RPMI完全培养基中培养3个月或更长而获得的。通过以下RNAi方法敲减PAK1基因。将与PAK 1基因对应的两种Sthealth RNAi(PAK1 Validated Stealth RNAi DuoPac，Invitrogen公司，45-1676)和Lipofectamin RNAiMAX(Invtrogen公司，13778-150)在Opti-MEM(R)I减少血清的培养基(Invitrogen公司，31985-070)中混合至分别为55nM x2(总共110nM)和11μL/mL。在室温静置20分钟后，将该Sthealth RNAi与在培养基中调节至22,000细胞/mL的各BT-474细胞悬浮液以1∶11液体体积比混合(终浓度；Stealth RNAi共10nM，LipofectaminRNAiMAX 1μL/mL，20,000细胞/mL)。作为对照，使用StealthTMRNAiNegative Control Duplexes Complete Kit(Invitrogen公司，12935-100)进行同样的操作。与Stealth RNAi混合的各BT-474细胞以3000细胞/150μL/孔接种在96孔板(Nunc公司)中并培养2夜，然后以50μL/孔添加曲妥单抗(Rosh公司)至各个终浓度。在37℃，5％CO2培养5天后，计数活细胞的数量。
当用对照siRNA处理时，通过添加曲妥单抗(3μg/mL)，与不添加曲妥单抗相比，在高敏感性细胞株中增殖被抑制约70％，而在低敏感性细胞株中增殖被抑制约30％。而在通过用对应PAK1的siRNA敲减PAK1的情况下，在低敏感性细胞株中增殖被抑制约50％，且在高敏感性细胞株中增殖被完全抑制。其表明抑制PAK1可增强对曲妥单抗的敏感性。
实施例3
使用对曲妥单抗具有高敏感性的BT474细胞(American Type CultureCollection，HTB-20，J Natl Cancer Inst 61：967-978(1978))，以及对曲妥单抗低敏感性的BT-474细胞，该对曲妥单抗低敏感性的BT-474细胞是通过将所述对曲妥单抗高敏感性的BT474细胞在含5μg/mL曲妥单抗的RPMI完全培养基中培养3个月或更长而获得的。通过以下RNAi方法敲减丝切蛋白1基因。将对应于丝切蛋白1基因的三种Sthealth RNAi(CFL Stealth Select 3 RNAi，Invitrogen公司，HSS141559：HSS141560：HSS141561)和LipofectaminRNAiMAX(Invtrogen公司，13778-150)在Opti-MEM(R)I减少血清的培养基(Invitrogen公司，31985-070)中混合至分别为36.7nM x3(总共110nM)和11μL/mL。在室温静置20分钟后，将该Sthealth RNAi与在培养基中调节至22,000细胞/mL的各BT-474细胞悬浮液以1∶11液体体积比混合(终浓度；Stealth RNAi共10nM，Lipofectamin RNAiMAX 1μL/mL，20,000细胞/mL)。作为对照，使用StealthTM RNAi Negative Control Duplexes Complete Kit(Invitrogen公司，12935-100)进行相同的操作。与Stealth RNAi混合的各BT-474细胞以3000细胞/150μL/孔接种在96孔板(Nunc公司)中并培养2夜，然后以50μL/孔添加曲妥单抗(Rosh)至各终浓度。在37℃，5％CO2培养5天后，计数活细胞的数量。
当用对照siRNA处理时，通过添加曲妥单抗(3μg/mL)，与不添加曲妥单抗相比，在高敏感性细胞株中增殖被抑制约70％，而在低敏感性细胞株中增殖被抑制约30％。而在通过用对应丝切蛋白1的siRNA敲减丝切蛋白1的情况下，在高敏感性细胞株中增殖被抑制约80％，且在低敏感性细胞株中增殖被抑制约50％。其表明抑制丝切蛋白1可增强对曲妥单抗的敏感性。
实施例4
使用对曲妥单抗具有高敏感性的BT474细胞(American Type CultureCollection，HTB-20，J Natl Cancer Inst 61：967-978(1978))，以及对曲妥单抗低敏感性的BT-474细胞，该对曲妥单抗低敏感性的BT-474细胞是通过将所述对曲妥单抗高敏感性的BT474细胞在含5μg/mL曲妥单抗的RPMI完全培养基中培养3个月或更长而获得的。通过以下RNAi方法敲减基因。将对应于Rho基因的三种Sthealth RNAi(RHO Stealth Select 3 RNAi，Invitrogen公司，HSS140837：HSS140836：HSS141043)和Lipofectamin RNAiMAX(Invtrogen公司，13778-150)在Opti-MEM(R)I减少血清的培养基(Invitrogen公司，31985-070)中混合至分别为36.7nM x3(总共110nM)和11μL/mL。在室温静置20分钟后，将该Sthealth RNAi与在培养基中调节至22,000细胞/mL的各BT-474细胞悬浮液以1∶11液体体积比混合(终浓度；Stealth RNAi共10nM，Lipofectamin RNAiMAX 1μL/mL，20,000细胞/mL)。作为对照，使用StealthTMRNAi Negative Control Duplexes Complete Kit(Invitrogen公司，12935-100)进行同样的操作。与Stealth RNAi混合的各BT-474细胞以3000细胞/150μL/孔接种在96孔板(Nunc公司)中并培养2夜，然后以50μL/孔添加曲妥单抗(Rosh)至各终浓度。在37℃，5％CO2培养5天后，计数活细胞的数量。
当用对照siRNA处理时，通过添加曲妥单抗(3μg/mL)，与不添加曲妥单抗相比，在高敏感性细胞株中增殖被抑制约40％且在低敏感性细胞株中增殖被抑制约10％。而在通过用对应Rho的siRNA敲减Rho的情况下，在低敏感性细胞株中增殖被抑制约30％，且在高敏感性细胞株中增殖被抑制约70％。其表明抑制Rho可增强对HER2抑制剂的敏感性。
实施例5
使用对曲妥单抗具有高敏感性的BT474细胞(American Type CultureCollection，HTB-20，J Natl Cancer Inst 61：967-978(1978))，和对曲妥单抗低敏感性的BT-474细胞，所述对曲妥单抗低敏感性的BT-474细胞是通过将所述对曲妥单抗高敏感性的BT474细胞在含5μg/mL曲妥单抗的RPMI完全培养基中培养3个月或更长而获得的。通过以下RNAi方法敲减ROCK1基因。将对应于ROCK1基因的两种Sthealth RNAi(PAK1 Validated Stealth RNAiDuoPac，Invitrogen公司，45-1676)和Lipofectamin RNAiMAX(Invtrogen公司，13778-150)在Opti-MEM(R)I减少血清的培养基(Invitrogen公司，31985-070)中混合至分别为55nM x2(总共110nM)和11μL/mL。在室温静置20分钟后，将该Sthealth RNAi与在培养基中调节至22,000细胞/mL的各BT-474细胞悬浮液以1∶11液体体积比混合(终浓度；Stealth RNAi共10nM，LipofectaminRNAiMAX 1μL/mL，20,000细胞/mL)。作为对照，使用StealthTM RNAiNegative Control Duplexes Complete Kit(Invitrogen公司，12935-100)进行同样的操作。与Stealth RNAi混合的各BT-474细胞以3000细胞/150μL/孔接种在96孔板(Nunc公司)中并培养2夜，然后以50μL/孔添加曲妥单抗(Rosh)至各终浓度。在37℃，5％CO2培养5天后，计数活细胞的数量。
当用对照siRNA处理时，通过添加曲妥单抗(3μg/mL)，与不添加曲妥单抗相比，在高敏感性细胞株中增殖被抑制约40％且在低敏感性细胞株中增殖被抑制约10％。而在通过用对应ROCK1的siRNA敲减ROCK1的情况下，在低敏感性细胞株中增殖被抑制约30％，且在高敏感性细胞株中增殖被抑制约75％。其表明抑制ROCK1可增强对HER2抑制剂的敏感性。
实施例6
使用对曲妥单抗具有高敏感性的BT474细胞(American Type CultureCollection，HTB-20，J Natl Cancer Inst 61：967-978(1978))，以及对曲妥单抗低敏感性的BT-474细胞，所述对曲妥单抗低敏感性的BT-474细胞是通过将所述对曲妥单抗高敏感性的BT474细胞在含5μg/mL曲妥单抗的RPMI完全培养基中培养3个月或更长而获得的。通过以下RNAi方法敲减ROCK2基因。将对应于ROCK2基因的三种Sthealth RNAi(CFL1 Stealth Select 3 RNAi，Invitrogen公司，HSS141559：HSS141560：HSS141561)和LipofectaminRNAiMAX(Invtrogen公司，13778-150)在Opti-MEM(R)I减少血清的培养基(Invitrogen公司，31985-070)中混合至分别为36.7nM x3(总共110nM)和11μL/mL。在室温静置20分钟后，将该Sthealth RNAi与在培养基中调节至22,000细胞/mL的各BT-474细胞悬浮液以1∶11液体体积比混合(终浓度；Stealth RNAi共10nM，Lipofectamin RNAiMAX 1μL/mL，20,000细胞/mL)。作为对照，使用StealthTM RNAi Negative Control Duplexes Complete Kit(Invitrogen公司，12935-100)进行同样的操作。与Stealth RNAi混合的各BT-474细胞以3000细胞/150μL/孔接种在96孔板(Nunc公司)中并培养2夜，然后以50μL/孔添加曲妥单抗(Rosh)至各终浓度。在37℃，5％CO2培养5天后，计数活细胞的数量。
当用对照siRNA处理时，通过添加曲妥单抗(3μg/mL)，与不添加曲妥单抗相比，在高敏感性细胞株中增殖被抑制约40％且在低敏感性细胞株中增殖被抑制约10％。而在通过用对应ROCK2的siRNA敲减ROCK2的情况下，在低敏感性细胞株中增殖被抑制约50％，且在高敏感性细胞株中增殖被完全抑制。其表明抑制ROCK2可增强对HER2抑制剂的敏感性。
实施例7
使用对曲妥单抗具有高敏感性的BT474细胞(American Type CultureCollection，HTB-20，J Natl Cancer Inst 61：967-978(1978))，以及对曲妥单抗低敏感性的BT-474细胞，所述对曲妥单抗低敏感性的BT-474细胞是通过将所述对曲妥单抗高敏感性的BT474细胞在含5μg/mL曲妥单抗的RPMI完全培养基中培养3个月或更长而获得的。各BT-474细胞以3000细胞/150μL/孔接种在96孔板(Nunc公司)中并培养2夜，然后以50μL/孔添加曲妥单抗(Rosh公司)或化合物A至各终浓度。在37℃，5％CO2培养5天后，计数活细胞的数量。
通过添加曲妥单抗(3μg/mL)，与不添加曲妥单抗相比，在高敏感性细胞株中增殖被抑制约50％且在低敏感性细胞株中增殖被抑制约10％。而通过添加化合物A，在低敏感性细胞株和高敏感性细胞株都观察到同等程度的浓度-依赖性抑制增殖，且通过添加化合物A(1μmol/L)，在低敏感性细胞株和高敏感性细胞株都观察到增殖被完全抑制。
实施例8
使用对曲妥单抗具有高敏感性的BT474细胞(American Type CultureCollection，HTB-20，J Natl Cancer Inst 61：967-978(1978))，以及对曲妥单抗低敏感性的BT-474细胞，所述对曲妥单抗低敏感性的BT-474细胞是通过将所述对曲妥单抗高敏感性的BT474细胞在含5μg/mL曲妥单抗的RPMI完全培养基中培养3个月或更长而获得的。各BT-474细胞以3000细胞/150μL/孔接种在96孔板(Nunc公司)中并培养2夜，然后以50μL/孔添加曲妥单抗(Rosh公司)或拉帕替尼至各终浓度。在37℃，5％CO2培养5天后，计数活细胞的数量。
通过添加曲妥单抗(3μg/mL)，与不添加曲妥单抗相比，在高敏感性细胞株中增殖被抑制约50％且在低敏感性细胞株中增殖被抑制约10％。而通过添加拉帕替尼，在低敏感性细胞株和高敏感性细胞株都观察到同等程度的浓度-依赖性抑制增殖，且通过添加拉帕替尼(1μmol/L)，在低敏感性细胞株和高敏感性细胞株都观察到增殖被完全抑制。
工业应用
本发明用于预防或治疗癌症的药物包含一种以上选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、RHO抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂的药物，其可有效用于预防或治疗癌症，不仅单独使用有效，而且可与现有HER2抑制剂组合使用。
该申请基于日本提交的专利申请号2007-161769，其内容完全在此引入作为参考。
序列表
<110>武田药品工业株式会社(Takeda Pharmaceutical Company Limited)
 
<120>癌症的预防或治疗剂
 
<130>091203
 
<150>JP 2007-161769
<151>2007-06-19
 
<160>16
 
<170>PatentIn version 3.3
 
<210>1
<211>1260
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
 
<220>
<221>CDS
<222>(235)..(732)
 
<400>1
ggccggcggg aagactccgt tacccagcga gcgaggcggc ggcgcagggc cagcggactc  60
catttcccgt cggctcgcgg tgggagcgcc ggaagcccgc cccacccctc attgtgcggc  120
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                                                            Met
                                                            1
gcc tcc ggt gtg gct gtc tct gat ggt gtc atc aag gtg ttc aac gac    285
Ala Ser Gly Val Ala Val Ser Asp Gly Val Ile Lys Val Phe Asn Asp
            5                   10                  15
atg aag gtg cgt aag tct tca acg cca gag gag gtg aag aag cgc aag    333
Met Lys Val Arg Lys Ser Ser Thr Pro Glu Glu Val Lys Lys Arg Lys
        20                  25                  30
aag gcg gtg ctc ttc tgc ctg agt gag gac aag aag aac atc atc ctg    381
Lys Ala Val Leu Phe Cys Leu Ser Glu Asp Lys Lys Asn Ile Ile Leu
    35                  40                  45
gag gag ggc aag gag atc ctg gtg ggc gat gtg ggc cag act gtc gac    429
Glu Glu Gly Lys Glu Ile Leu Val Gly Asp Val Gly Gln Thr Val Asp
50                  55                  60                  65
gac ccc tac gcc acc ttt gtc aag atg ctg cca gat aag gac tgc cgc    477
Asp Pro Tyr Ala Thr Phe Val Lys Met Leu Pro Asp Lys Asp Cys Arg
                70                  75                  80
tat gcc ctc tat gat gca acc tat gag acc aag gag agc aag aag gag    525
Tyr Ala Leu Tyr Asp Ala Thr Tyr Glu Thr Lys Glu Ser Lys Lys Glu
            85                  90                  95
gat ctg gtg ttt atc ttc tgg gcc ccc gag tct gcg ccc ctt aag agc    573
Asp Leu Val Phe Ile Phe Trp Ala Pro Glu Ser Ala Pro Leu Lys Ser
        100                 105                 110
aaa atg att tat gcc agc tcc aag gac gcc atc aag aag aag ctg aca    621
Lys Met Ile Tyr Ala Ser Ser Lys Asp Ala Ile Lys Lys Lys Leu Thr
    115                 120                 125
ggg atc aag cat gaa ttg caa gca aac tgc tac gag gag gtc aag gac      669
Gly Ile Lys His Glu Leu Gln Ala Asn Cys Tyr Glu Glu Val Lys Asp
130                 135                 140                 145
cgc tgc acc ctg gca gag aag ctg ggg ggc agt gcc gtc atc tcc ctg      717
Arg Cys Thr Leu Ala Glu Lys Leu Gly Gly Ser Ala Val Ile Ser Leu
                150                 155                 160
gag ggc aag cct ttg tgagcccctt ctggccccct gcctggagca tctggcagcc      772
Glu Gly Lys Pro Leu
            165
 
ccacacctgc ccttgggggt tgcaggctgc ccccttcctg ccagaccgga ggggctgggg    832
ggatcccagc agggggaggg caatcccttc accccagttg ccaaacagac cccccacccc    892
ctggattttc cttctccctc catcccttga cggttctggc cttcccaaac tgcttttgat    952
cttttgattc ctcttgggct gaagcagacc aagttccccc caggcacccc agttgtgggg    1012
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gaatgttgtg gagatgaccc ctccctgtgc cggctggttc ctctcccttt tcccctggtc    1192
acggctactc atggaagcag gaccagtaag ggaccttcga ttaaaaaaaa aaaagacaat    1252
aataaaaa                                                             1260
 
<210>2
<211>166
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
 
<400>2
 
Met Ala Ser Gly Val Ala Val Ser Asp Gly Val Ile Lys Val Phe Asn
1               5                   10                  15
Asp Met Lys Val Arg Lys Ser Ser Thr Pro Glu Glu Val Lys Lys Arg
            20                  25                  30
Lys Lys Ala Val Leu Phe Cys Leu Ser Glu Asp Lys Lys Asn Ile Ile
        35                  40                  45
Leu Glu Glu Gly Lys Glu Ile Leu Val Gly Asp Val Gly Gln Thr Val
    50                  55                  60
Asp Asp Pro Tyr Ala Thr Phe Val Lys Met Leu Pro Asp Lys Asp Cys
65                  70                  75                  80
Arg Tyr Ala Leu Tyr Asp Ala Thr Tyr Glu Thr Lys Glu Ser Lys Lys
                85                  90                  95
Glu Asp Leu Val Phe Ile Phe Trp Ala Pro Glu Ser Ala Pro Leu Lys
            100                 105                 110
Ser Lys Met Ile Tyr Ala Ser Ser Lys Asp Ala Ile Lys Lys Lys Leu
Thr Gly Ile Lys His Glu Leu Gln Ala Asn Cys Tyr Glu Glu Val Lys
    130                 135                 140
Asp Arg Cys Thr Leu Ala Glu Lys Leu Gly Gly Ser Ala Val Ile Ser
145                 150                 155                 160
Leu Glu Gly Lys Pro Leu
                165
 
<210>3
<211>3093
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
 
<220>
<221>CDS
<222>(153)..(650)
 
<400>3
aaacattttt tggatgggac aacttgtatt tgtccctttc gcttccacgt ccaaacccct  60
ttaagaagga tgaatgggca ggatgagtta gactccttcg ctgtatcgtc tactgattct  120
taaaatgtga caaatctgat tggacgactt ac atg gct tct gga gtt aca gtg    173
                                    Met Ala Ser Gly Val Thr Val
                                    1               5
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Asn Asp Glu Val Ile Lys Val Phe Asn Asp Met Lys Val Arg Lys Ser
        10                  15                  20
tct aca caa gag gag atc aaa aag aga aag aaa gca gtt ctc ttc tgt    269
Ser Thr Gln Glu Glu Ile Lys Lys Arg Lys Lys Ala Val Leu Phe Cys
    25                  30                  35
tta agc gat gac aaa aga caa ata att gta gag gaa gca aag cag atc    317
Leu Ser Asp Asp Lys Arg Gln Ile Ile Val Glu Glu Ala Lys Gln Ile
40                  45                  50                  55
ttg gtg ggt gac att ggt gat act gta gag gac ccc tac aca tct ttt    365
Leu Val Gly Asp Ile Gly Asp Thr Val Glu Asp Pro Tyr Thr Ser Phe
                60                  65                  70
gtg aag ttg cta cct ctg aat gat tgc cga tat gct ttg tac gat gcc    413
Val Lys Leu Leu Pro Leu Asn Asp Cys Arg Tyr Ala Leu Tyr Asp Ala
            75                  80                  85
aca tac gaa aca aaa gag tct aag aaa gaa gac cta gta ttt ata ttc    461
Thr Tyr Glu Thr Lys Glu Ser Lys Lys Glu Asp Leu Val Phe Ile Phe
        90                  95                  100
tgg gct cct gaa agt gca cct tta aaa agc aag atg att tat gct agc    509
Trp Ala Pro Glu Ser Ala Pro Leu Lys Ser Lys Met Ile Tyr Ala Ser
    105                 110                 115
tct aaa gat gcc att aaa aag aaa ttt aca ggt att aaa cat gag tgg    557
Ser Lys Asp Ala Ile Lys Lys Lys Phe Thr Gly Ile Lys His Glu Trp
120                 125                 130                 135
caa gta aat ggc ttg gat gat att aag gac cgt tcg aca ctt gga gag    605
Gln Val Asn Gly Leu Asp Asp Ile Lys Asp Arg Ser Thr Leu Gly Glu
                140                 145                 150
aaa ttg gga ggc aat gta gta gtt tca ctt gaa gga aaa cca tta          650
Lys Leu Gly Gly Asn Val Val Val Ser Leu Glu Gly Lys Pro Leu
            155                 160                 165
taaaatgaca gtcaagtgcc atctggatct taaggagctt ccatttctcc agctcagtcc    710
attggaatag tattaggttt tggttttttg ttgtatttcc ccctttccac tgggcccttc    770
caacacaatg aatgaaggaa atatcattta tttaagcagc ctatcagtga ttgccattag    830
actgttgaat actgttactt ttatatagaa cccaaggaat gccttcctgt catattttag    890
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tgtgaatagc ttagaatact gcaaaggata agctaattga atgccttgaa agtattatcc    1010
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agcacggata taacactatg cattaaaagc actttttgta ataagtttaa tatcctaaaa    1190
ggaatgccaa ttaagttttg ttaactgtgt catcaactta tcctagtacc tcagtgttca    1250
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cattgagtgt acactactga ataagtgtag gagttttatg tttaccatgt gagtcctgca    1370
acactaaaga tattttgaat atcagtcatg atggcaattt ctgtataaaa gagccttaaa    1430
tggaacattg ttttgagatc aaactcccca ccctcacaaa aatggccacg ttgcaataaa    1490
aattgtggca tattacagaa cgttgccttg ttttccttgg aaattttgca aaatgttatg    1550
tgaaacaact tctagggtaa aaacagctat tactaatctc tgcactggtc atttgagaat    1610
tttttttgta cagcattcat gtgtgatatt ttccagattt gttggatcta tttggtttaa    1670
aaagtattct atcttaaggc caactaatat aaaataccat tgttaaagaa tggtactttt    1730
ataaacatta gtgtatttat ttcctatgtg ttaatatgaa gatcagaaat tattttttgc    1790
actttggcat aaatactttt caatatctga tttgttctct ggataaatta gcatagttat    1850
ttttttattc acatttacat ttctaagtag ttgtatagta gaagcaggaa gctcttattg    1910
cttatttggt cgtaatgaaa ataatttgta aaatgtcctt taaaagttta atgatacttc    1970
tgatgtttcg gaacagtcat ttcacctact atttctgaat atattttgca aattgaattg    2030
gaataggaat tgatatagca gtcttaaaca ttagtagtgg gatttggcta tggtccagac    2090
tgtgctcctt atagagaatt tgatctgctc agtgtgagcg gtttgctgtt agccagggct    2150
atttatggca aacacatgct tttgtatctt gtcatagtta tccacaaagg caaaactgga    2210
cttgattcta ctggtatgca aaacaggcat gctagtaagc agtcagtcgt ggctcagaac    2270
ttaaccccat agctcagagg aatgctttta gcagaaaaca ggaaagaaaa tatcccttaa    2330
aaattttttt tgaatgtgtg gaagtaattt tagtataatt agattttttc catatttttg    2390
aaagattttt cagatgtgaa cattaaaaat agggattaaa tgtctaggct tccatttaaa    2450
attatatgaa tggtttggga tctttttgca ctgagcaatt ttatttcagg cttccagctg    2510
tccctgtgag ttatcctgga catttcgatg gtttttggta aggccaaact ctgataagca    2570
aaacagagaa tactgacgta tacttaacca tatgtgtaac tgatacttgg caccatggaa    2630
tttttcattg agttatttcc tcattctttt aaaaaataag ggactataaa tcagttatgt    2690
agtatctttt gtttttgtag ctgattcctt aactttcttg tatgcctcta gtaatttcag    2750
agattaaata ttgctttaaa ctgtgatact ttgatttgct agattgacaa aactgatact    2810
aatataatta agttcatctt tgaaatacat ctttgtgcgt agagccaaaa aaagagataa    2870
aattaataat agttcacttg ttatttgaga ttaatttggc atttgaaatg atcattttat    2930
tttacaatca tttataatga atcaatgttc cagttagctt taaaaggtat acggtgctaa    2990
ttagtaaaat attgaaggca atattttact gctagcttgc aaagttatga gagtttaaaa    3050
aataaaatat atgaaaatat gtaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa                      3093
 
<210>4
<211>166
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
 
<400>4
 
Met Ala Ser Gly Val Thr Val Asn Asp Glu Val Ile Lys Val Phe Asn
1               5                   10                  15
Asp Met Lys Val Arg Lys Ser Ser Thr Gln Glu Glu Ile Lys Lys Arg
            20                  25                  30
Lys Lys Ala Val Leu Phe Cys Leu Ser Asp Asp Lys Arg Gln Ile Ile
        35                  40                  45
Val Glu Glu Ala Lys Gln Ile Leu Val Gly Asp Ile Gly Asp Thr Val
    50                  55                  60
Glu Asp Pro Tyr Thr Ser Phe Val Lys Leu Leu Pro Leu Asn Asp Cys
65                  70                  75                  80
Arg Tyr Ala Leu Tyr Asp Ala Thr Tyr Glu Thr Lys Glu Ser Lys Lys
                85                  90                  95
Glu Asp Leu Val Phe Ile Phe Trp Ala Pro Glu Ser Ala Pro Leu Lys
            100                 105                 110
Ser Lys Met Ile Tyr Ala Ser Ser Lys Asp Ala Ile Lys Lys Lys Phe
        115                 120                 125
Thr Gly Ile Lys His Glu Trp Gln Val Asn Gly Leu Asp Asp Ile Lys
    130                 135                 140
Asp Arg Ser Thr Leu Gly Glu Lys Leu Gly Gly Asn Val Val Val Ser
145                 150                 155                 160
Leu Glu Gly Lys Pro Leu
             165
 
<210>5
<211>3264
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
 
<220>
<221>CDS
<222>(359)..(1993)
 
<400>5
agccccgcgc tttcgtgagc cccctcgagg aacctggtct ccgcatccag ttaccacctc  60
ctgcctcaga ggccatctga gcccttcgca cctcgcccct cagtcccccc ttcccccccc  120
gcccgcgtcg cctcgctccc tcccgccccc ccatcatccc ttccctcgca gttcccctgt  180
cctgagggga gccccgccac gggcagcgcg gcggcggcgg caggagggag aaagtgaagc  240
ggtagctcgc gcacactcgc gccctcactc ccggctaggc ggcacccacc gccgggagga  300
ggaggaggag ccgagaggag ctgagcgagc gcggaagtag ctgctgctgg tggtgaca    358
atg tca aat aac ggc cta gac att caa gac aaa ccc cca gcc cct ccg    406
Met Ser Asn Asn Gly Leu Asp Ile Gln Asp Lys Pro Pro Ala Pro Pro
1               5                   10                  15
atg aga aat acc agc act atg att gga gcc ggc agc aaa gat gct gga    454
Met Arg Asn Thr Ser Thr Met Ile Gly Ala Gly Ser Lys Asp Ala Gly
            20                  25                  30
acc cta aac cat ggt tct aaa cct ctg cct cca aac cca gag gag aag    502
Thr Leu Asn His Gly Ser Lys Pro Leu Pro Pro Asn Pro Glu Glu Lys
        35                  40                  45
aaa aag aag gac cga ttt tac cga tcc att tta cct gga gat aaa aca    550
Lys Lys Lys Asp Arg Phe Tyr Arg Ser Ile Leu Pro Gly Asp Lys Thr
    50                  55                  60
aat aaa aag aaa gag aaa gag cgg cca gag att tct ctc cct tca gat    598
Asn Lys Lys Lys Glu Lys Glu Arg Pro Glu Ile Ser Leu Pro Ser Asp
65                  70                  75                  80
ttt gaa cac aca att cat gtc ggt ttt gat gct gtc aca ggg gag ttt    646
Phe Glu His Thr Ile His Val Gly Phe Asp Ala Val Thr Gly Glu Phe
                85                  90                  95
acg gga atg cca gag cag tgg gcc cgc ttg ctt cag aca tca aat atc    694
Thr Gly Met Pro Glu Gln Trp Ala Arg Leu Leu Gln Thr Ser Asn Ile
            100                 105                 110
act aag tcg gag cag aag aaa aac ccg cag gct gtt ctg gat gtg ttg    742
Thr Lys Ser Glu Gln Lys Lys Asn Pro Gln Ala Val Leu Asp Val Leu
        115                 120                 125
gag ttt tac aac tcg aag aag aca tcc aac agc cag aaa tac atg agc    790
Glu Phe Tyr Asn Ser Lys Lys Thr Ser Asn Ser Gln Lys Tyr Met Ser
    130                 135                 140
ttt aca gat aag tca gct gag gat tac aat tct tct aat gcc ttg aat    838
Phe Thr Asp Lys Ser Ala Glu Asp Tyr Asn Ser Ser Asn Ala Leu Asn
145                 150                 155                 160
gtg aag gct gtg tct gag act cct gca gtg cca cca gtt tca gaa gat    886
Val Lys Ala Val Ser Glu Thr Pro Ala Val Pro Pro Val Ser Glu Asp
                165                 170                 175
gag gat gat gat gat gat gat gct acc cca cca cca gtg att gct cca    934
Glu Asp Asp Asp Asp Asp Asp Ala Thr Pro Pro Pro Val Ile Ala Pro
            180                 185                 190
cgc cca gag cac aca aaa tct gta tac aca cgg tct gtg att gaa cca    982
Arg Pro Glu His Thr Lys Ser Val Tyr Thr Arg Ser Val Ile Glu Pro
        195                 200                 205
ctt cct gtc act cca act cgg gac gtg gct aca tct ccc att tca cct    1030
Leu Pro Val Thr Pro Thr Arg Asp Val Ala Thr Ser Pro Ile Ser Pro
    210                 215                 220
act gaa aat aac acc act cca cca gat gct ttg acc cgg aat act gag    1078
Thr Glu Asn Asn Thr Thr Pro Pro Asp Ala Leu Thr Arg Asn Thr Glu
225                 230                 235                 240
aag cag aag aag aag cct aaa atg tct gat gag gag atc ttg gag aaa    1126
Lys Gln Lys Lys Lys Pro Lys Met Ser Asp Glu Glu Ile Leu Glu Lys
                245                 250                 255
tta cga agc ata gtg agt gtg ggc gat cct aag aag aaa tat aca cgg    1174
Leu Arg Ser Ile Val Ser Val Gly Asp Pro Lys Lys Lys Tyr Thr Arg
            260                 265                 270
ttt gag aag att gga caa ggt gct tca ggc acc gtg tac aca gca atg    1222
Phe Glu Lys Ile Gly Gln Gly Ala Ser Gly Thr Val Tyr Thr Ala Met
        275                 280                 285
gat gtg gcc aca gga cag gag gtg gcc att aag cag atg aat ctt cag    1270
Asp Val Ala Thr Gly Gln Glu Val Ala Ile Lys Gln Met Asn Leu Gln
    290                 295                 300
cag cag ccc aag aaa gag ctg att att aat gag atc ctg gtc atg agg    1318
Gln Gln Pro Lys Lys Glu Leu Ile Ile Asn Glu Ile Leu Val Met Arg
305                 310                 315                 320
gaa aac aag aac cca aac att gtg aat tac ttg gac agt tac ctc gtg    1366
Glu Asn Lys Asn Pro Asn Ile Val Asn Tyr Leu Asp Ser Tyr Leu Val
                325                 330                 335
gga gat gag ctg tgg gtt gtt atg gaa tac ttg gct gga ggc tcc ttg    1414
Gly Asp Glu Leu Trp Val Val Met Glu Tyr Leu Ala Gly Gly Ser Leu
            340                 345                 350
aca gat gtg gtg aca gaa act tgc atg gat gaa ggc caa att gca gct    1462
Thr Asp Val Val Thr Glu Thr Cys Met Asp Glu Gly Gln Ile Ala Ala
        355                 360                 365
gtg tgc cgt gag tgt ctg cag gct ctg gag ttc ttg cat tcg aac cag    1510
Val Cys Arg Glu Cys Leu Gln Ala Leu Glu Phe Leu His Ser Asn Gln
    370                 375                 380
gtc att cac aga gac atc aag agt gac aat att ctg ttg gga atg gat    1558
Val Ile His Arg Asp Ile Lys Ser Asp Asn Ile Leu Leu Gly Met Asp
385                 390                 395                 400
ggc tct gtc aag cta act gac ttt gga ttc tgt gca cag ata acc cca    1606
Gly Ser Val Lys Leu Thr Asp Phe Gly Phe Cys Ala Gln Ile Thr Pro
                405                 410                 415
gag cag agc aaa cgg agc acc atg gta gga acc cca tac tgg atg gca    1654
Glu Gln Ser Lys Arg Ser Thr Met Val Gly Thr Pro Tyr Trp Met Ala
            420                 425                 430
cca gag gtt gtg aca cga aag gcc tat ggg ccc aag gtt gac atc tgg    1702
Pro Glu Val Val Thr Arg Lys Ala Tyr Gly Pro Lys Val Asp Ile Trp
        435                 440                 445
tcc ctg ggc atc atg gcc atc gaa atg att gaa ggg gag cct cca tac      1750
Ser Leu Gly Ile Met Ala Ile Glu Met Ile Glu Gly Glu Pro Pro Tyr
    450                 455                 460
ctc aat gaa aac cct ctg aga gcc ttg tac ctc att gcc acc aat ggg      1798
Leu Asn Glu Asn Pro Leu Arg Ala Leu Tyr Leu Ile Ala Thr Asn Gly
465                 470                 475                 480
acc cca gaa ctt cag aac cca gag aag ctg tca gct atc ttc cgg gac      1846
Thr Pro Glu Leu Gln Asn Pro Glu Lys Leu Ser Ala Ile Phe Arg Asp
                485                 490                 495
ttt ctg aac cgc tgt ctc gag atg gat gtg gag aag aga ggt tca gct      1894
Phe Leu Asn Arg Cys Leu Glu Met Asp Val Glu Lys Arg Gly Ser Ala
            500                 505                 510
aaa gag ctg cta cag cat caa ttc ctg aag att gcc aag ccc ctc tcc      1942
Lys Glu Leu Leu Gln His Gln Phe Leu Lys Ile Ala Lys Pro Leu Ser
        515                 520                 525
agc ctc act cca ctg att gct gca gct aag gag gca aca aag aac aat      1990
Ser Leu Thr Pro Leu Ile Ala Ala Ala Lys Glu Ala Thr Lys Asn Asn
    530                 535                 540
cac taaaaccaca ctcaccccag cctcattgtg ccaagccttc tgtgagataa           2043
His
545
atgcacattt cagaaattcc aactcctgat gccctcttct ccttgccttg cttctcccat    2103
ttcctgatct agcactcctc aagactttga tccttggaaa ccgtgtgtcc agcattgaag    2163
agaactgcaa ctgaatgact aatcagatga tggccatttc taaataagga atttcctccc    2223
aattcatgga tatgagggtg gtttatgatt aagggtttat ataaataaat gtttctagtc    2283
ttccgtgtgt caaaatcctc acctccttca taaccatctc ccacaattaa ttcttgacta    2343
tataaattta tggtttgata atattatcaa tttgtaatca attgagattt ctttagtgct    2403
tgcttttctg tgactcaact gcccagacac ctcattgtac ttgaaaactg gaacagcttg    2463
ggaatgccat ggggtttgat aatctgccag ggacatgaag aggctcagct tcctggacca    2523
tgactttggc tcagctgatc ctgacatggg agaacaacca catttttctt tgtgtgtgct    2583
tctagcagct gttcgggagg accttgaccc aatagtgttc ccatgctgtt tcttgtgaaa    2643
tgctctcggc tatgtagcag cttttgattc cctgcatacc ctaggctgct gcccctatcc    2703
tgtcccttgt ttataacatt gagaggtttt ctagggcaca tactgagtga gagcagtgtt    2763
gagaagtcgg ggaaaatggt gactactttt agagcaaggc tgggcatcag cacctgtcca    2823
gctctacttg tgtgatgttt caggaactca gccccttttt ctgcctagga taaggagctg    2883
aaagattaac ttggatcttc taatggtcca aatcttttgg tcacaataaa gagtctccaa    2943
attagagact gcatgttagt tctggatgga tttggtggcc tgacatgata ccctgccagc    3003
tgtgagggga ccccgttttt aagatgcatg gccaagctct ctgcaaatgg aaatgcttac    3063
actgggtgtt ggggatgttt gctacctcct gctatttttg tggttttggt tctcccacta    3123
tggtaggacc cctggccagc attgtggctt gtcatgtcag ccccattgac taccttctca    3183
tgctctgagg tactactgcc tctgcagcac aaatttctat ttctgtcaat aaaaggagat    3243
gaaaatattc taaaaaaaaa a                                              3264
 
<210>6
<211>545
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
 
<400>6
 
Met Ser Asn Asn Gly Leu Asp Ile Gln Asp Lys Pro Pro Ala Pro Pro
1               5                   10                  15
Met Arg Asn Thr Ser Thr Met Ile Gly Ala Gly Ser Lys Asp Ala Gly
            20                  25                  30
Thr Leu Asn His Gly Ser Lys Pro Leu Pro Pro Asn Pro Glu Glu Lys
        35                  40                  45
Lys Lys Lys Asp Arg Phe Tyr Arg Ser Ile Leu Pro Gly Asp Lys Thr
    50                  55                  60
Asn Lys Lys Lys Glu Lys Glu Arg Pro Glu Ile Ser Leu Pro Ser Asp
65                  70                  75                  80
Phe Glu His Thr Ile His Val Gly Phe Asp Ala Val Thr Gly Glu Phe
                85                  90                  95
Thr Gly Met Pro Glu Gln Trp Ala Arg Leu Leu Gln Thr Ser Asn Ile
            100                 105                 110
Thr Lys Ser Glu Gln Lys Lys Asn Pro Gln Ala Val Leu Asp Val Leu
        115                 120                 125
Glu Phe Tyr Asn Ser Lys Lys Thr Ser Asn Ser Gln Lys Tyr Met Ser
    130                 135                 140
Phe Thr Asp Lys Ser Ala Glu Asp Tyr Asn Ser Ser Asn Ala Leu Asn
145                 150                 155                 160
Val Lys Ala Val Ser Glu Thr Pro Ala Val Pro Pro Val Ser Glu Asp
                165                 170                 175
Glu Asp Asp Asp Asp Asp Asp Ala Thr Pro Pro Pro Val Ile Ala Pro
            180                 185                 190
Arg Pro Glu His Thr Lys Ser Val Tyr Thr Arg Ser Val Ile Glu Pro
        195                 200                 205
Leu Pro Val Thr Pro Thr Arg Asp Val Ala Thr Ser Pro Ile Ser Pro
    210                 215                 220
Thr Glu Asn Asn Thr Thr Pro Pro Asp Ala Leu Thr Arg Asn Thr Glu
225                 230                 235                 240
Lys Gln Lys Lys Lys Pro Lys Met Ser Asp Glu Glu Ile Leu Glu Lys
                245                 250                 255
Leu Arg Ser Ile Val Ser Val Gly Asp Pro Lys Lys Lys Tyr Thr Arg
            260                 265                 270
Phe Glu Lys Ile Gly Gln Gly Ala Ser Gly Thr Val Tyr Thr Ala Met
        275                 280                 285
Asp Val Ala Thr Gly Gln Glu Val Ala Ile Lys Gln Met Asn Leu Gln
    290                 295                 300
Gln Gln Pro Lys Lys Glu Leu Ile Ile Asn Glu Ile Leu Val Met Arg
305                 310                 315                 320
Glu Asn Lys Asn Pro Asn Ile Val Asn Tyr Leu Asp Ser Tyr Leu Val
                325                 330                 335
Gly Asp Glu Leu Trp Val Val Met Glu Tyr Leu Ala Gly Gly Ser Leu
            340                 345                 350
Thr Asp Val Val Thr Glu Thr Cys Met Asp Glu Gly Gln Ile Ala Ala
        355                 360                 365
Val Cys Arg Glu Cys Leu Gln Ala Leu Glu Phe Leu His Ser Asn Gln
    370                 375                 380
Val Ile His Arg Asp Ile Lys Ser Asp Asn Ile Leu Leu Gly Met Asp
385                 390                 395                 400
Gly Ser Val Lys Leu Thr Asp Phe Gly Phe Cys Ala Gln Ile Thr Pro
                405                 410                 415
Glu Gln Ser Lys Arg Ser Thr Met Val Gly Thr Pro Tyr Trp Met Ala
            420                 425                 430
Pro Glu Val Val Thr Arg Lys Ala Tyr Gly Pro Lys Val Asp Ile Trp
        435                 440                 445
Ser Leu Gly Ile Met Ala Ile Glu Met Ile Glu Gly Glu Pro Pro Tyr
    450                 455                 460
Leu Asn Glu Asn Pro Leu Arg Ala Leu Tyr Leu Ile Ala Thr Asn Gly
465                 470                 475                 480
Thr Pro Glu Leu Gln Asn Pro Glu Lys Leu Ser Ala Ile Phe Arg Asp
                485                 490                 495
Phe Leu Asn Arg Cys Leu Glu Met Asp Val Glu Lys Arg Gly Ser Ala
            500                 505                 510
Lys Glu Leu Leu Gln His Gln Phe Leu Lys Ile Ala Lys Pro Leu Ser
        515                 520                 525
Ser Leu Thr Pro Leu Ile Ala Ala Ala Lys Glu Ala Thr Lys Asn Asn
    530                 535                 540
His
545
 
<210>7
<211>3332
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
 
<220>
<221>CDS
<222>(166)..(2106)
 
<400>7
gcgccgagcc ggtttccccg ccggtgtccg agaggcgccc ccggcccggc ccggcccggc  60
ccgcgccctc cgcccccgcc tccccgggcc ggcggcggtg ggcgagctcg cgggcccggc  120
cgcccccagc cccagccccg ccgggccccg ccccccgtcg agtgc atg agg ttg acg  177
                                                  Met Arg Leu Thr
                                                  1
cta ctt tgt tgc acc tgg agg gaa gaa cgt atg gga gag gaa gga agc    225
Leu Leu Cys Cys Thr Trp Arg Glu Glu Arg Met Gly Glu Glu Gly Ser
5                   10                  15                  20
gag ttg ccc gtg tgt gca agc tgc ggc cag agg atc tat gat ggc cag    273
Glu Leu Pro Val Cys Ala Ser Cys Gly Gln Arg Ile Tyr Asp Gly Gln
                25                  30                  35
tac ctc cag gcc ctg aac gcg gac tgg cac gca gac tgc ttc agg tgt    321
Tyr Leu Gln Ala Leu Asn Ala Asp Trp His Ala Asp Cys Phe Arg Cys
            40                  45                  50
tgt gac tgc agt gcc tcc ctg tcg cac cag tac tat gag aag gat ggg    369
Cys Asp Cys Ser Ala Ser Leu Ser His Gln Tyr Tyr Glu Lys Asp Gly
        55                  60                  65
cag ctc ttc tgc aag aag gac tac tgg gcc cgc tat ggc gag tcc tgc    417
Gln Leu Phe Cys Lys Lys Asp Tyr Trp Ala Arg Tyr Gly Glu Ser Cys
    70                  75                  80
cat ggg tgc tct gag caa atc acc aag gga ctg gtt atg gtg gct ggg    465
His Gly Cys Ser Glu Gln Ile Thr Lys Gly Leu Val Met Val Ala Gly
85                  90                  95                  100
gag ctg aag tac cac ccc gag tgt ttc atc tgc ctc acg tgt ggg acc    513
Glu Leu Lys Tyr His Pro Glu Cys Phe Ile Cys Leu Thr Cys Gly Thr
                105                 110                 115
ttt atc ggt gac ggg gac acc tac acg ctg gtg gag cac tcc aag ctg    56l
Phe Ile Gly Asp Gly Asp Thr Tyr Thr Leu Val Glu His Ser Lys Leu
            120                 125                 130
tac tgc ggg cac tgc tac tac cag act gtg gtg acc ccc gtc atc gag    609
Tyr Cys Gly His Cys Tyr Tyr Gln Thr Val Val Thr Pro Val Ile Glu
        135                 140                 145
cag atc ctg cct gac tcc cct ggc tcc cac ctg ccc cac acc gtc acc    657
Gln Ile Leu Pro Asp Ser Pro Gly Ser His Leu Pro His Thr Val Thr
    150                 155                 160
ctg gtg tcc atc cca gcc tca tct cat ggc aag cgt gga ctt tca gtc    705
Leu Val Ser Ile Pro Ala Ser Ser His Gly Lys Arg Gly Leu Ser Val
165                 170                 175                 180
tcc att gac ccc ccg cac ggc cca ccg ggc tgt ggc acc gag cac tca    753
Ser Ile Asp Pro Pro His Gly Pro Pro Gly Cys Gly Thr Glu His Ser
                185                 190                 195
cac acc gtc cgc gtc cag gga gtg gat ccg ggc tgc atg agc cca gat    801
His Thr Val Arg Val Gln Gly Val Asp Pro Gly Cys Met Ser Pro Asp
            200                 205                 210
gtg aag aat tcc atc cac gtc gga gac cgg atc ttg gaa atc aat ggc    849
Val Lys Asn Ser Ile His Val Gly Asp Arg Ile Leu Glu Ile Asn Gly
        215                 220                 225
acg ccc atc cga aat gtg ccc ctg gac gag att gac ctg ctg att cag    897
Thr Pro Ile Arg Asn Val Pro Leu Asp Glu Ile Asp Leu Leu Ile Gln
    230                 235                 240
gaa acc agc cgc ctg ctc cag ctg acc ctc gag cat gac cct cac gat    945
Glu Thr Ser Arg Leu Leu Gln Leu Thr Leu Glu His Asp Pro His Asp
245                 250                 255                 260
aca ctg ggc cac ggg ctg ggg cct gag acc agc ccc ctg agc tct ccg    993
Thr Leu Gly His Gly Leu Gly Pro Glu Thr Ser Pro Leu Ser Ser Pro
                265                 270                 275
gct tat act ccc agc ggg gag gcg ggc agc tct gcc cgg cag aaa cct    1041
Ala Tyr Thr Pro Ser Gly Glu Ala Gly Ser Ser Ala Arg Gln Lys Pro
            280                 285                 290
gtc ttg agg agc tgc agc atc gac agg tct ccg ggc gct ggc tca ctg    1089
Val Leu Arg Ser Cys Ser Ile Asp Arg Ser Pro Gly Ala Gly Ser Leu
        295                 300                 305
ggc tcc ccg gcc tcc cag cgc aag gac ctg ggt cgc tct gag tcc ctc    1137
Gly Ser Pro Ala Ser Gln Arg Lys Asp Leu Gly Arg Ser Glu Ser Leu
    310                 315                 320
cgc gta gtc tgc cgg cca cac cgc atc ttc cgg ccg tcg gac ctc atc    1185
Arg Val Val Cys Arg Pro His Arg Ile Phe Arg Pro Ser Asp Leu Ile
325                 330                 335                 340
cac ggg gag gtg ctg ggc aag ggc tgc ttc ggc cag gct atc aag gtg    1233
His Gly Glu Val Leu Gly Lys Gly Cys Phe Gly Gln Ala Ile Lys Val
                345                 350                 355
aca cac cgt gag aca ggt gag gtg atg gtg atg aag gag ctg atc cgg    1281
Thr His Arg Glu Thr Gly Glu Val Met Val Met Lys Glu Leu Ile Arg
            360                 365                 370
ttc gac gag gag acc cag agg acg ttc ctc aag gag gtg aag gtc atg    1329
Phe Asp Glu Glu Thr Gln Arg Thr Phe Leu Lys Glu Val Lys Val Met
        375                 380                 385
cga tgc ctg gaa cac ccc aac gtg ctc aag ttc atc ggg gtg ctc tac    1377
Arg Cys Leu Glu His Pro Asn Val Leu Lys Phe Ile Gly Val Leu Tyr
    390                 395                 400
aag gac aag agg ctc aac ttc atc act gag tac atc aag ggc ggc acg    1425
Lys Asp Lys Arg Leu Asn Phe Ile Thr Glu Tyr Ile Lys Gly Gly Thr
405                 410                 415                 420
ctc cgg ggc atc atc aag agc atg gac agc cag tac cca tgg agc cag    1473
Leu Arg Gly Ile Ile Lys Ser Met Asp Ser Gln Tyr Pro Trp Ser Gln
                425                 430                 435
aga gtg agc ttt gcc aag gac atc gca tca ggg atg gcc tac ctc cac    152l
Arg Val Ser Phe Ala Lys Asp Ile Ala Ser Gly Met Ala Tyr Leu His
            440                 445                 450
tcc atg aac atc atc cac cga gac ctc aac tcc cac aac tgc ctg gtc    1569
Ser Met Asn Ile Ile His Arg Asp Leu Asn Ser His Asn Cys Leu Val
        455                 460                 465
cgc gag aac aag aat gtg gtg gtg gct gac ttc ggg ctg gcg cgt ctc    1617
Arg Glu Asn Lys Asn Val Val Val Ala Asp Phe Gly Leu Ala Arg Leu
    470                 475                 480
atg gtg gac gag aag act cag cct gag ggc ctg cgg agc ctc aag aag    1665
Met Val Asp Glu Lys Thr Gln Pro Glu Gly Leu Arg Ser Leu Lys Lys
485                 490                 495                 500
cca gac cgc aag aag cgc tac acc gtg gtg ggc aac ccc tac tgg atg    1713
Pro Asp Arg Lys Lys Arg Tyr Thr Val Val Gly Asn Pro Tyr Trp Met
                505                 510                 515
gca cct gag atg atc aac ggc cgc agc tat gat gag aag gtg gat gtg    1761
Ala Pro Glu Met Ile Asn Gly Arg Ser Tyr Asp Glu Lys Val Asp Val
            520                 525                 530
ttc tcc ttt ggg atc gtc ctg tgc gag atc atc ggg cgg gtg aac gca    1809
Phe Ser Phe Gly Ile Val Leu Cys Glu Ile Ile Gly Arg Val Asn Ala
        535                 540                 545
gac cct gac tac ctg ccc cgc acc atg gac ttt ggc ctc aac gtg cga    1857
Asp Pro Asp Tyr Leu Pro Arg Thr Met Asp Phe Gly Leu Asn Val Arg
    550                 555                 560
gga ttc ctg gac cgc tac tgc ccc cca aac tgc ccc ccg agc ttc ttc    1905
Gly Phe Leu Asp Arg Tyr Cys Pro Pro Asn Cys Pro Pro Ser Phe Phe
565                 570                 575                 580
ccc atc acc gtg cgc tgt tgc gat ctg gac ccc gag aag agg cca tcc    1953
Pro Ile Thr Val Arg Cys Cys Asp Leu Asp Pro Glu Lys Arg Pro Ser
                585                 590                 595
ttt gtg aag ctg gaa cac tgg ctg gag acc ctc cgc atg cac ctg gcc    2001
Phe Val Lys Leu Glu His Trp Leu Glu Thr Leu Arg Met His Leu Ala
            600                 605                 610
ggc cac ctg cca ctg ggc cca cag ctg gag cag ctg gac aga ggt ttc    2049
Gly His Leu Pro Leu Gly Pro Gln Leu Glu Gln Leu Asp Arg Gly Phe
        615                 620                 625
tgg gag acc tac cgg cgc ggc gag agc gga ctg cct gcc cac cct gag    2097
Trp Glu Thr Tyr Arg Arg Gly Glu Ser Gly Leu Pro Ala His Pro Glu
    630                 635                 640
gtc ccc gac tgagccaggg ccactcagct gcccctgtcc ccacctctgg            2146
Val Pro Asp
645
agaatccacc cccaccagat tcctccgcgg gaggtggccc tcagctggga cagtggggac  2206
ccaggcttct cctcagagcc aggccctgac ttgccttctc ccaccccgtg gaccgcttcc  2266
cctgccttct ctctgccgtg gcccagagcc ggcccagctg cacacacaca ccatgctctc  2326
gccctgctgt aacctctgtc ttggcagggc tgtcccctct tgcttctcct tgcatgagct    2386
ggagggcctg tgtgagttac gcccctttcc acacgccgct gccccagcaa ccctgttcac    2446
gctccacctg tctggtccat agctccctgg aggctgggcc aggaggcagc ctccgaacca    2506
tgccccatat aacgcttggg tgcgtgggag ggcgcacatc agggcagagg ccaagttcca    2566
ggtgtctgtg ttcccaggaa ccaaatgggg agtctggggc ccgttttccc cccagggggt    2626
gtctaggtag caacaggtat cgaggactct ccaaaccccc aaagcagaga gagggctgat    2686
cccatggggc ggaggtcccc agtggctgag caaacagccc cttctctcgc tttgggtctt    2746
ttttttgttt ctttcttaaa gccactttag tgagaagcag gtaccaagcc tcagggtgaa    2806
gggggtccct tgagggagcg tggagctgcg gtgccctggc cggcgatggg gaggagccgg    2866
ctccggcagt gagaggatag gcacagtgga ccgggcaggt gtccaccagc agctcagccc    2926
ctgcagtcat ctcagagccc cttcccgggc ctctccccca aggctccctg cccctcctca    2986
tgcccctctg tcctctgcgt tttttctgtg taatctattt tttaagaaga gtttgtatta    3046
ttttttcata cggctgcagc agcagctgcc aggggcttgg gattttattt ttgtggcggg    3106
cgggggtggg agggccattt tgtcactttg cctcagttga gcatctagga agtattaaaa    3166
ctgtgaagct ttctcagtgc actttgaacc tggaaaacaa tcccaacagg cccgtgggac    3226
catgacttag ggaggtggga cccacccacc cccatccagg aaccgtgacg tccaaggaac    3286
caaacccaga cgcagaacaa taaaataaat tccgtactcc ccaccc                   3332
 
<210>8
<211>647
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
 
<400>8
 
Met Arg Leu Thr Leu Leu Cys Cys Thr Trp Arg Glu Glu Arg Met Gly
1               5                   10                  15
Glu Glu Gly Ser Glu Leu Pro Val Cys Ala Ser Cys Gly Gln Arg Ile
            20                  25                  30
Tyr Asp Gly Gln Tyr Leu Gln Ala Leu Asn Ala Asp Trp His Ala Asp
        35                  40                  45
Cys Phe Arg Cys Cys Asp Cys Ser Ala Ser Leu Ser His Gln Tyr Tyr
    50                  55                  60
Glu Lys Asp Gly Gln Leu Phe Cys Lys Lys Asp Tyr Trp Ala Arg Tyr
65                  70                  75                  80
Gly Glu Ser Cys His Gly Cys Ser Glu Gln Ile Thr Lys Gly Leu Val
                85                  90                  95
Met Val Ala Gly Glu Leu Lys Tyr His Pro Glu Cys Phe Ile Cys Leu
            100                 105                 110
Thr Cys Gly Thr Phe Ile Gly Asp Gly Asp Thr Tyr Thr Leu Val Glu
        115                 120                 125
His Ser Lys Leu Tyr Cys Gly His Cys Tyr Tyr Gln Thr Val Val Thr
    130                 135                 140
Pro Val Ile Glu Gln Ile Leu Pro Asp Ser Pro Gly Ser His Leu Pro
145                 150                 155                 160
His Thr Val Thr Leu Val Ser Ile Pro Ala Ser Ser His Gly Lys Arg
                165                 170                 175
Gly Leu Ser Val Ser Ile Asp Pro Pro His Gly Pro Pro Gly Cys Gly
            180                 185                 190
Thr Glu His Ser His Thr Val Arg Val Gln Gly Val Asp Pro Gly Cys
        195                 200                 205
Met Ser Pro Asp Val Lys Asn Ser Ile His Val Gly Asp Arg Ile Leu
    210                 215                 220
Glu Ile Asn Gly Thr Pro Ile Arg Asn Val Pro Leu Asp Glu Ile Asp
225                 230                 235                 240
Leu Leu Ile Gln Glu Thr Ser Arg Leu Leu Gln Leu Thr Leu Glu His
                245                 250                 255
Asp Pro His Asp Thr Leu Gly His Gly Leu Gly Pro Glu Thr Ser Pro
            260                 265                 270
Leu Ser Ser Pro Ala Tyr Thr Pro Ser Gly Glu Ala Gly Ser Ser Ala
        275                 280                 285
Arg Gln Lys Pro Val Leu Arg Ser Cys Ser Ile Asp Arg Ser Pro Gly
    290                 295                 300
Ala Gly Ser Leu Gly Ser Pro Ala Ser Gln Arg Lys Asp Leu Gly Arg
305                 310                 315                 320
Ser Glu Ser Leu Arg Val Val Cys Arg Pro His Arg Ile Phe Arg Pro
                325                 330                 335
Ser Asp Leu Ile His Gly Glu Val Leu Gly Lys Gly Cys Phe Gly Gln
            340                 345                 350
Ala Ile Lys Val Thr His Arg Glu Thr Gly Glu Val Met Val Met Lys
        355                 360                 365
Glu Leu Ile Arg Phe Asp Glu Glu Thr Gln Arg Thr Phe Leu Lys Glu
    370                 375                 380
Val Lys Val Met Arg Cys Leu Glu His Pro Asn Val Leu Lys Phe Ile
385                 390                 395                 400
Gly Val Leu Tyr Lys Asp Lys Arg Leu Asn Phe Ile Thr Glu Tyr Ile
                405                 410                 415
Lys Gly Gly Thr Leu Arg Gly Ile Ile Lys Ser Met Asp Ser Gln Tyr
            420                 425                 430
Pro Trp Ser Gln Arg Val Ser Phe Ala Lys Asp Ile Ala Ser Gly Met
        435                 440                 445
Ala Tyr Leu His Ser Met Asn Ile Ile His Arg Asp Leu Asn Ser His
    450                 455                 460
Asn Cys Leu Val Arg Glu Asn Lys Asn Val Val Val Ala Asp Phe Gly
465                 470                 475                 480
Leu Ala Arg Leu Met Val Asp Glu Lys Thr Gln Pro Glu Gly Leu Arg
                485                 490                 495
Ser Leu Lys Lys Pro Asp Arg Lys Lys Arg Tyr Thr Val Val Gly Asn
            500                 505                 510
Pro Tyr Trp Met Ala Pro Glu Met Ile Asn Gly Arg Ser Tyr Asp Glu
        515                 520                 525
Lys Val Asp Val Phe Ser Phe Gly Ile Val Leu Cys Glu Ile Ile Gly
    530                 535                 540
Arg Val Asn Ala Asp Pro Asp Tyr Leu Pro Arg Thr Met Asp Phe Gly
545                 550                 555                 560
Leu Asn Val Arg Gly Phe Leu Asp Arg Tyr Cys Pro Pro Asn Cys Pro
                565                 570                 575
Pro Ser Phe Phe Pro Ile Thr Val Arg Cys Cys Asp Leu Asp Pro Glu
            580                 585                 590
Lys Arg Pro Ser Phe Val Lys Leu Glu His Trp Leu Glu Thr Leu Arg
        595                 600                 605
Met His Leu Ala Gly His Leu Pro Leu Gly Pro Gln Leu Glu Gln Leu
    610                 615                 620
Asp Arg Gly Phe Trp Glu Thr Tyr Arg Arg Gly Glu Ser Gly Leu Pro
625                 630                 635                 640
Ala His Pro Glu Val Pro Asp
                645
 
<210>9
<211>3701
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
 
<220>
<221>CDS
<222>(146)..(2059)
 
<400>9
taggcggtgc atcccgttcg cgcctggggc tgtggtcttc ccgcgcctga ggcggcggcg  60
gcaggagctg aggggagttg tagggaactg aggggagctg ctgtgtcccc cgcctcctcc  120
tccccatttc cgcgctcccg ggacc atg tcc gcg ctg gcg ggt gaa gat gtc    172
                            Met Ser Ala Leu Ala Gly Glu Asp Val
                            1               5
tgg agg tgt cca ggc tgt ggg gac cac att gct cca agc cag ata tgg    220
Trp Arg Cys Pro Gly Cys Gly Asp His Ile Ala Pro Ser Gln Ile Trp
10                  15                  20                  25
tac agg act gtc aac gaa acc tgg cac ggc tct tgc ttc cgg tgt tca    268
Tyr Arg Thr Val Asn Glu Thr Trp His Gly Ser Cys Phe Arg Cys Ser
                30                  35                  40
gaa tgc cag gat tcc ctc acc aac tgg tac tat gag aag gat ggg aag    316
Glu Cys Gln Asp Ser Leu Thr Asn Trp Tyr Tyr Glu Lys Asp Gly Lys
            45                  50                  55
ctc tac tgc ccc aag gac tac tgg ggg aag ttt ggg gag ttc tgt cat    364
Leu Tyr Cys Pro Lys Asp Tyr Trp Gly Lys Phe Gly Glu Phe Cys His
        60                  65                  70
ggg tgc tcc ctg ctg atg aca ggg cct ttt atg gtg gct ggg gag ttc    412
Gly Cys Ser Leu Leu Met Thr Gly Pro Phe Met Val Ala Gly Glu Phe
    75                  80                  85
aag tac cac cca gag tgc ttt gcc tgt atg agc tgc aag gtg atc att    460
Lys Tyr His Pro Glu Cys Phe Ala Cys Met Ser Cys Lys Val Ile Ile
90                  95                  100                 105
gag gat ggg gat gca tat gca ctg gtg cag cat gcc acc ctc tac tgt    508
Glu Asp Gly Asp Ala Tyr Ala Leu Val Gln His Ala Thr Leu Tyr Cys
                110                 115                 120
ggg aag tgc cac aat gag gtg gtg ctg gca ccc atg ttt gag aga ctc    556
Gly Lys Cys His Asn Glu Val Val Leu Ala Pro Met Phe Glu Arg Leu
            125                 130                 135
tcc aca gag tct gtt cag gag cag ctg ccc tac tct gtc acg ctc atc    604
Ser Thr Glu Ser Val Gln Glu Gln Leu Pro Tyr Ser Val Thr Leu Ile
        140                 145                 150
tcc atg ccg gcc acc act gaa ggc agg cgg ggc ttc tcc gtg tcc gtg    652
Ser Met Pro Ala Thr Thr Glu Gly Arg Arg Gly Phe Ser Val Ser Val
    155                 160                 165
gag agt gcc tgc tcc aac tac gcc acc act gtg caa gtg aaa gag gtc    700
Glu Ser Ala Cys Ser Asn Tyr Ala Thr Thr Val Gln Val Lys Glu Val
170                 175                 180                 185
aac cgg atg cac atc agt ccc aac aat cga aac gcc atc cac cct ggg    748
Asn Arg Met His Ile Ser Pro Asn Asn Arg Asn Ala Ile His Pro Gly
                190                 195                 200
gac cgc atc ctg gag atc aat ggg acc ccc gtc cgc aca ctt cga gtg    796
Asp Arg Ile Leu Glu Ile Asn Gly Thr Pro Val Arg Thr Leu Arg Val
            205                 210                 215
gag gag gtg gag gat gca att agc cag acg agc cag aca ctt cag ctg    844
Glu Glu Val Glu Asp Ala Ile Ser Gln Thr Ser Gln Thr Leu Gln Leu
        220                 225                 230
ttg att gaa cat gac ccc gtc tcc caa cgc ctg gac cag ctg cgg ctg    892
Leu Ile Glu His Asp Pro Val Ser Gln Arg Leu Asp Gln Leu Arg Leu
    235                 240                 245
gag gcc cgg ctc gct cct cac atg cag aat gcc gga cac ccc cac gcc    940
Glu Ala Arg Leu Ala Pro His Met Gln Asn Ala Gly His Pro His Ala
250                 255                 260                 265
ctc agc acc ctg gac acc aag gag aat ctg gag ggg aca ctg agg aga    988
Leu Ser Thr Leu Asp Thr Lys Glu Asn Leu Glu Gly Thr Leu Arg Arg
                270                 275                 280
cgt tcc cta agg cgc agt aac agt atc tcc aag tcc cct ggc ccc agc    1036
Arg Ser Leu Arg Arg Ser Asn Ser Ile Ser Lys Ser Pro Gly Pro Ser
            285                 290                 295
tcc cca aag gag ccc ctg ctg ttc agc cgt gac atc agc cgc tca gaa    1084
Ser Pro Lys Glu Pro Leu Leu Phe Ser Arg Asp Ile Ser Arg Ser Glu
        300                 305                 310
tcc ctt cgt tgt tcc agc agc tat tca cag cag atc ttc cgg ccc tgt    1132
Ser Leu Arg Cys Ser Ser Ser Tyr Ser Gln Gln Ile Phe Arg Pro Cys
    315                 320                 325
gac cta atc cat ggg gag gtc ctg ggg aag ggc ttc ttt ggg cag gct    1180
Asp Leu Ile His Gly Glu Val Leu Gly Lys Gly Phe Phe Gly Gln Ala
330                 335                 340                 345
atc aag gtg aca cac aaa gcc acg ggc aaa gtg atg gtc atg aaa gag    1228
Ile Lys Val Thr His Lys Ala Thr Gly Lys Val Met Val Met Lys Glu
                350                 355                 360
tta att cga tgt gat gag gag acc cag aaa act ttt ctg act gag gtg    1276
Leu Ile Arg Cys Asp Glu Glu Thr Gln Lys Thr Phe Leu Thr Glu Val
            365                 370                 375
aaa gtg atg cgc agc ctg gac cac ccc aat gtg ctc aag ttc att ggt    1324
Lys Val Met Arg Ser Leu Asp His Pro Asn Val Leu Lys Phe Ile Gly
        380                 385                 390
gtg ctg tac aag gat aag aag ctg aac ctc ctg aca gag tac att gag    1372
Val Leu Tyr Lys Asp Lys Lys Leu Asn Leu Leu Thr Glu Tyr Ile Glu
    395                 400                 405
ggg ggc aca ctg aag gac ttt ctg cgc agt atg gat ccg ttc ccc tgg    1420
Gly Gly Thr Leu Lys Asp Phe Leu Arg Ser Met Asp Pro Phe Pro Trp
410                 415                 420                 425
cag cag aag gtc agg ttt gcc aaa gga atc gcc tcc gga atg gcc tat    1468
Gln Gln Lys Val Arg Phe Ala Lys Gly Ile Ala Ser Gly Met Ala Tyr
                430                 435                 440
ttg cac tct atg tgc atc atc cac cgg gat ctg aac tcg cac aac tgc    1516
Leu His Ser Met Cys Ile Ile His Arg Asp Leu Asn Ser His Asn Cys
            445                 450                 455
ctc atc aag ttg gac aag act gtg gtg gtg gca gac ttt ggg ctg tca    1564
Leu Ile Lys Leu Asp Lys Thr Val Val Val Ala Asp Phe Gly Leu Ser
        460                 465                 470
cgg ctc ata gtg gaa gag agg aaa agg gcc ccc atg gag aag gcc acc    1612
Arg Leu Ile Val Glu Glu Arg Lys Arg Ala Pro Met Glu Lys Ala Thr
    475                 480                 485
acc aag aaa cgc acc ttg cgc aag aac gac cgc aag aag cgc tac acg    1660
Thr Lys Lys Arg Thr Leu Arg Lys Asn Asp Arg Lys Lys Arg Tyr Thr
490                 495                 500                 505
gtg gtg gga aac ccc tac tgg atg gcc cct gag atg ctg aac gga aag    1708
Val Val Gly Asn Pro Tyr Trp Met Ala Pro Glu Met Leu Asn Gly Lys
                510                 515                 520
agc tat gat gag acg gtg gat atc ttc tcc ttt ggg atc gtt ctc tgt    1756
Ser Tyr Asp Glu Thr Val Asp Ile Phe Ser Phe Gly Ile Val Leu Cys
            525                 530                 535
gag atc att ggg cag gtg tat gca gat cct gac tgc ctt ccc cga aca    1804
Glu Ile Ile Gly Gln Val Tyr Ala Asp Pro Asp Cys Leu Pro Arg Thr
        540                 545                 550
ctg gac ttt ggc ctc aac gtg aag ctt ttc tgg gag aag ttt gtt ccc    1852
Leu Asp Phe Gly Leu Asn Val Lys Leu Phe Trp Glu Lys Phe Val Pro
    555                 560                 565
aca gat tgt ccc ccg gcc ttc ttc ccg ctg gcc gcc atc tgc tgc aga    1900
Thr Asp Cys Pro Pro Ala Phe Phe Pro Leu Ala Ala Ile Cys Cys Arg
570                 575                 580                 585
ctg gag cct gag agc aga cca gca ttc tcg aaa ttg gag gac tcc ttt    1948
Leu Glu Pro Glu Ser Arg Pro Ala Phe Ser Lys Leu Glu Asp Ser Phe
                590                 595                 600
gag gcc ctc tcc ctg tac ctg ggg gag ctg ggc atc ccg ctg cct gca    1996
Glu Ala Leu Ser Leu Tyr Leu Gly Glu Leu Gly Ile Pro Leu Pro Ala
            605                 610                 615
gag ctg gag gag ttg gac cac act gtg agc atg cag tac ggc ctg acc    2044
Glu Leu Glu Glu Leu Asp His Thr Val Ser Met Gln Tyr Gly Leu Thr
        620                 625                 630
cgg gac tca cct ccc tagccctggc ccagccccct gcaggggggt gttctacagc    2099
Arg Asp Ser Pro Pro
    635
cagcattgcc cctctgtgcc ccattcctgc tgtgagcagg gccgtccggg cttcctgtgg  2159
attggcggaa tgtttagaag cagaacaagc cattcctatt acctccccag gaggcaagtg  2219
ggcgcagcac cagggaaatg tatctccaca ggttctgggg cctagttact gtctgtaaat  2279
ccaatacttg cctgaaagct gtgaagaaga aaaaaacccc tggcctttgg gccaggagga  2339
atctgttact cgaatccacc caggaactcc ctggcagtgg attgtgggag gctcttgctt  2399
acactaatca gcgtgacctg gacctgctgg gcaggatccc agggtgaacc tgcctgtgaa  2459
ctctgaagtc actagtccag ctgggtgcag gaggacttca agtgtgtgga cgaaagaaag  2519
actgatggct caaagggtgt gaaaaagtca gtgatgctcc ccctttctac tccagatcct  2579
gtccttcctg gagcaaggtt gagggagtag gttttgaaga gtcccttaat atgtggtgga  2639
acaggccagg agttagagaa agggctggct tctgtttacc tgctcactgg ctctagccag  2699
cccagggacc acatcaatgt gagaggaagc ctccacctca tgttttcaaa cttaatactg  2759
gagactggct gagaacttac ggacaacatc ctttctgtct gaaacaaaca gtcacaagca    2819
aaggaagagg ctgggggact agaaagaggc cctgccctct agaaagctca gatcttggct    2879
tctgttactc atactcgggt gggctcctta gtcagatgcc taaaacattt tgcctaaagc    2939
tcgatgggtt ctggaggaca gtgtggcttg tcacaggcct agagtctgag ggaggggagt    2999
gggagtctca gcaatctctt ggtcttggct tcatggcaac cactgctcac ccttcaacat    3059
gcctggttta ggcagcagct tgggctggga agaggtggtg gcagagtctc aaagctgaga    3119
tgctgagaga gatagctccc tgagctgggc catctgactt ctacctccca tgtttgctct    3179
cccaactcat tagctcctgg gcagcatcct cctgagccac atgtgcaggt actggaaaac    3239
ctccatcttg gctcccagag ctctaggaac tcttcatcac aactagattt gcctcttcta    3299
agtgtctatg agcttgcacc atatttaata aattgggaat gggtttgggg tattaatgca    3359
atgtgtggtg gttgtattgg agcaggggga attgataaag gagagtggtt gctgttaata    3419
ttatcttatc tattgggtgg tatgtgaaat attgtacata gacctgatga gttgtgggac    3479
cagatgtcat ctctggtcag agtttacttg ctatatagac tgtacttatg tgtgaagttt    3539
gcaagcttgc tttagggctg agccctggac tcccagcagc agcacagttc agcattgtgt    3599
ggctggttgt ttcctggctg tccccagcaa gtgtaggagt ggtgggcctg aactgggcca    3659
ttgatcagac taaataaatt aagcagttaa cataactggc aa                       3701
 
<210>10
<211>638
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
 
<400>10
 
Met Ser Ala Leu Ala Gly Glu Asp Val Trp Arg Cys Pro Gly Cys Gly
1               5                   10                  15
Asp His Ile Ala Pro Ser Gln Ile Trp Tyr Arg Thr Val Asn Glu Thr
           20                  25                  30
Trp His Gly Ser Cys Phe Arg Cys Ser Glu Cys Gln Asp Ser Leu Thr
        35                  40                  45
Asn Trp Tyr Tyr Glu Lys Asp Gly Lys Leu Tyr Cys Pro Lys Asp Tyr
    50                  55                  60
Trp Gly Lys Phe Gly Glu Phe Cys His Gly Cys Ser Leu Leu Met Thr
65                  70                  75                  80
Gly Pro Phe Met Val Ala Gly Glu Phe Lys Tyr His Pro Glu Cys Phe
                85                  90                  95
Ala Cys Met Ser Cys Lys Val Ile Ile Glu Asp Gly Asp Ala Tyr Ala
            100                 105                 110
Leu Val Gln His Ala Thr Leu Tyr Cys Gly Lys Cys His Asn Glu Val
        115                 120                 125
Val Leu Ala Pro Met Phe Glu Arg Leu Ser Thr Glu Ser Val Gln Glu
    130                 135                 140
Gln Leu Pro Tyr Ser Val Thr Leu Ile Ser Met Pro Ala Thr Thr Glu
145                 150                 155                 160
Gly Arg Arg Gly Phe Ser Val Ser Val Glu Ser Ala Cys Ser Asn Tyr
                165                 170                 175
Ala Thr Thr Val Gln Val Lys Glu Val Asn Arg Met His Ile Ser Pro
            180                 185                 190
Asn Asn Arg Asn Ala Ile His Pro Gly Asp Arg Ile Leu Glu Ile Asn
        195                 200                 205
Gly Thr Pro Val Arg Thr Leu Arg Val Glu Glu Val Glu Asp Ala Ile
    210                 215                 220
Ser Gln Thr Ser Gln Thr Leu Gln Leu Leu Ile Glu His Asp Pro Val
225                 230                 235                 240
Ser Gln Arg Leu Asp Gln Leu Arg Leu Glu Ala Arg Leu Ala Pro His
                245                 250                 255
Met Gln Asn Ala Gly His Pro His Ala Leu Ser Thr Leu Asp Thr Lys
            260                 265                 270
Glu Asn Leu Glu Gly Thr Leu Arg Arg Arg Ser Leu Arg Arg Ser Asn
        275                 280                 285
Ser Ile Ser Lys Ser Pro Gly Pro Ser Ser Pro Lys Glu Pro Leu Leu
    290                 295                 300
Phe Ser Arg Asp Ile Ser Arg Ser Glu Ser Leu Arg Cys Ser Ser Ser
305                 310                 315                 320
Tyr Ser Gln Gln Ile Phe Arg Pro Cys Asp Leu Ile His Gly Glu Val
                325                 330                 335
Leu Gly Lys Gly Phe Phe Gly Gln Ala Ile Lys Val Thr His Lys Ala
            340                 345                 350
Thr Gly Lys Val Met Val Met Lys Glu Leu Ile Arg Cys Asp Glu Glu
        355                 360                 365
Thr Gln Lys Thr Phe Leu Thr Glu Val Lys Val Met Arg Ser Leu Asp
    370                 375                 380
His Pro Asn Val Leu Lys Phe Ile Gly Val Leu Tyr Lys Asp Lys Lys
385                 390                 395                 400
Leu Asn Leu Leu Thr Glu Tyr Ile Glu Gly Gly Thr Leu Lys Asp Phe
                405                 410                 415
Leu Arg Ser Met Asp Pro Phe Pro Trp Gln Gln Lys Val Arg Phe Ala
            420                 425                 430
Lys Gly Ile Ala Ser Gly Met Ala Tyr Leu His Ser Met Cys Ile Ile
        435                 440                 445
His Arg Asp Leu Asn Ser His Asn Cys Leu Ile Lys Leu Asp Lys Thr
    450                 455                 460
Val Val Val Ala Asp Phe Gly Leu Ser Arg Leu Ile Val Glu Glu Arg
465                 470                 475                 480
Lys Arg Ala Pro Met Glu Lys Ala Thr Thr Lys Lys Arg Thr Leu Arg
                485                 490                 495
Lys Asn Asp Arg Lys Lys Arg Tyr Thr Val Val Gly Asn Pro Tyr Trp
            500                 505                 510
Met Ala Pro Glu Met Leu Asn Gly Lys Ser Tyr Asp Glu Thr Val Asp
        515                 520                 525
Ile Phe Ser Phe Gly Ile Val Leu Cys Glu Ile Ile Gly Gln Val Tyr
    530                 535                 540
Ala Asp Pro Asp Cys Leu Pro Arg Thr Leu Asp Phe Gly Leu Asn Val
545                 550                 555                 560
Lys Leu Phe Trp Glu Lys Phe Val Pro Thr Asp Cys Pro Pro Ala Phe
                565                 570                 575
Phe Pro Leu Ala Ala Ile Cys Cys Arg Leu Glu Pro Glu Ser Arg Pro
            580                 585                 590
Ala Phe Ser Lys Leu Glu Asp Ser Phe Glu Ala Leu Ser Leu Tyr Leu
        595                 600                 605
Gly Glu Leu Gly Ile Pro Leu Pro Ala Glu Leu Glu Glu Leu Asp His
    610                 615                 620
Thr Val Ser Met Gln Tyr Gly Leu Thr Arg Asp Ser Pro Pro
625                 630                 635
 
<210>11
<211>1926
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
 
<220>
<221>CDS
<222>(277)..(858)
 
<400>11
gtggatgagc tgtgagtgcg cgcgcgtgcg cggggccgcg acctgtgccg gctcgagccc  60
gctgggcact cggaggcgcg cacgtcgttc cccgccctcc cgccgccgcc cgccctcgct  120
ctctcgcgct accctcccgc cgcccgcggt cctccgtcgg ttctctcgtt agtccacggt  180
ctggtcttca gctacccgcc ttcgtctccg agtttgcgac tcgcggaccg gcgtccccgg  240
cgcgaagagg ctggactcgg attcgttgcc tgagca atg gct gcc atc cgg aag    294
                                        Met Ala Ala Ile Arg Lys
                                        1               5
aaa ctg gtg att gtt ggt gat gga gcc tgt gga aag aca tgc ttg ctc    342
Lys Leu Val Ile Val Gly Asp Gly Ala Cys Gly Lys Thr Cys Leu Leu
            10                  15                  20
ata gtc ttc agc aag gac cag ttc cca gag gtg tat gtg ccc aca gtg    390
Ile Val Phe Ser Lys Asp Gln Phe Pro Glu Val Tyr Val Pro Thr Val
        25                  30                  35
ttt gag aac tat gtg gca gat atc gag gtg gat gga aag cag gta gag    438
Phe Glu Asn Tyr Val Ala Asp Ile Glu Val Asp Gly Lys Gln Val Glu
    40                  45                  50
ttg gct ttg tgg gac aca gct ggg cag gaa gat tat gat cgc ctg agg    486
Leu Ala Leu Trp Asp Thr Ala Gly Gln Glu Asp Tyr Asp Arg Leu Arg
55                  60                  65                  70
ccc ctc tcc tac cca gat acc gat gtt ata ctg atg tgt ttt tcc atc    534
Pro Leu Ser Tyr Pro Asp Thr Asp Val Ile Leu Met Cys Phe Ser Ile
                75                  80                  85
gac agc cct gat agt tta gaa aac atc cca gaa aag tgg acc cca gaa    582
Asp Ser Pro Asp Ser Leu Glu Asn Ile Pro Glu Lys Trp Thr Pro Glu
            90                  95                  100
gtc aag cat ttc tgt ccc aac gtg ccc atc atc ctg gtt ggg aat aag    630
Val Lys His Phe Cys Pro Asn Val Pro Ile Ile Leu Val Gly Asn Lys
        105                 110                 115
aag gat ctt cgg aat gat gag cac aca agg cgg gag cta gcc aag atg    678
Lys Asp Leu Arg Asn Asp Glu His Thr Arg Arg Glu Leu Ala Lys Met
    120                 125                 130
aag cag gag ccg gtg aaa cct gaa gaa ggc aga gat atg gca aac agg    726
Lys Gln Glu Pro Val Lys Pro Glu Glu Gly Arg Asp Met Ala Asn Arg
135                 140                 145                 150
att ggc gct ttt ggg tac atg gag tgt tca gca aag acc aaa gat gga    774
Ile Gly Ala Phe Gly Tyr Met Glu Cys Ser Ala Lys Thr Lys Asp Gly
                155                 160                 165
gtg aga gag gtt ttt gaa atg gct acg aga gct gct ctg caa gct aga    822
Val Arg Glu Val Phe Glu Met Ala Thr Arg Ala Ala Leu Gln Ala Arg
            170                 175                 180
cgt ggg aag aaa aaa tct ggg tgc ctt gtc ttg tga aaccttgctg         868
Arg Gly Lys Lys Lys Ser Gly Cys Leu Val Leu
        185                 190
caagcacagc ccttatgcgg ttaattttga agtgctgttt attaatctta gtgtatgatt    928
actggccttt ttcatttatc tataatttac ctaagattac aaatcagaag tcatcttgct    988
accagtattt agaagccaac tatgattatt aacgatgtcc aacccgtctg gcccaccagg    1048
gtccttttga cactgctcta acagccctcc tctgcactcc cacctgacac accaggcgct    1108
aattcaagga atttcttaac ttcttgcttc tttctagaaa gagaaacagt tggtaacttt    1168
tgtgaattag gctgtaacta ctttataact aacatgtcct gcctattatc tgtcagctgc    1228
aaggtactct ggtgagtcac cacttcaggg ctttactccg taacagattt tgttggcata    1288
gctctggggt gggcagtttt ttgaaaatgg gctcaaccag aaaagcccaa gttcatgcag    1348
ctgtggcaga gttacagttc tgtggtttca tgttagttac cttatagtta ctgtgtaatt    1408
agtgccactt aatgtatgtt accaaaaata aatatatcta ccccagacta gatgtagtat    1468
tttttgtata attggatttc ctaatactgt catcctcaaa gaaagtgtat tggtttttta    1528
aaaaagaaag tgtatttgga aataaagtca gatggaaaat tcatttttta aattcccgtt    1588
ttgtcacttt ttctgataaa agatggccat attacccctt ttcggcccca tgtatctcag    1648
taccccatgg agctgggcta agtaaatagg aattggtttc acgcctgagg caattagaca    1708
ctttggaaga tggcataacc tgtctcacct ggacttaagc atctggctct aattcacagt    1768
gctcttttct cctcactgta tccaggttcc ctcccagagg agccaccagt tctcatgggt    1828
ggcactcagt ctctcttctc tccagctgac taaacttttt ttctgtacca gttaattttt    1888
ccaactacta atagaataaa ggcagttttc taaaaaaa                            1926
 
<210>12
<211>193
<212>PRT
<213>人(Homo sa piens)
 
<400>12
 
Met Ala Ala Ile Arg Lys Lys Leu Val Ile Val Gly Asp Gly Ala Cys
1               5                   10                  15
Gly Lys Thr Cys Leu Leu Ile Val Phe Ser Lys Asp Gln Phe Pro Glu
            20                  25                  30
Val Tyr Val Pro Thr Val Phe Glu Asn Tyr Val Ala Asp Ile Glu Val
        35                  40                  45
Asp Gly Lys Gln Val Glu Leu Ala Leu Trp Asp Thr Ala Gly Gln Glu
    50                  55                  60
Asp Tyr Asp Arg Leu Arg Pro Leu Ser Tyr Pro Asp Thr Asp Val Ile
65                  70                  75                  80
Leu Met Cys Phe Ser Ile Asp Ser Pro Asp Ser Leu Glu Asn Ile Pro
                85                  90                  95
Glu Lys Trp Thr Pro Glu Val Lys His Phe Cys Pro Asn Val Pro Ile
            100                 105                 110
Ile Leu Val Gly Asn Lys Lys Asp Leu Arg Asn Asp Glu His Thr Arg
        115                 120                 125
Arg Glu Leu Ala Lys Met Lys Gln Glu Pro Val Lys Pro Glu Glu Gly
    130                 135                 140
Arg Asp Met Ala Asn Arg Ile Gly Ala Phe Gly Tyr Met Glu Cys Ser
145                 150                 155                 160
Ala Lys Thr Lys Asp Gly Val Arg Glu Val Phe Glu Met Ala Thr Arg
                165                 170                 175
Ala Ala Leu Gln Ala Arg Arg Gly Lys Lys Lys Ser Gly Cys Leu Val
            180                 185                 190
Leu
 
<210>13
<211>6650
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
 
<220>
<221>CDS
<222>(942)..(5006)
 
<400>13
gctggttccc cttccgagcg tccgcgcccc gcatgcgcag tctgccccgg cggtctccgt    60
ttgtttgaac aggaaggcgg acatattagt ccctctcagc ccccctcgcc ccacccccca    120
ggcattcgcc gccgcgactc gccctttccc cggctgggac cgcagcccct cccagaagct    180
cccccateag cagccgccgg gacccaacta tcgtcttcct cttcgcccgc tctccagcct    240
ttcctctgct aagtctccat cgggcatcga cctcgccctg ccccaccgga caccgtagca    300
gcagccccag cagcgacggg acaaaatggg agagtgaggc tgtcctgcgt ggaccagctc    360
gtggccgaga ctgatcggtg cgtcgggccg ggccgagtag agccggggac gcggggctag    420
accgtctaca gcgcctctga gcggagcggg cccggcccgt ggcccgagcg gcggccgcag    480
ctggcacagc tcctcacccg ccctttgctt tcgcctttcc tcttctccct cccttgttgc    540
ccggagggag tctccaccct gcttctcttt ctctacccgc tcctgcccat ctcgggacgg    600
ggacccctcc atggcgacgg cggccggggc ccgctagact gaagcacctc gccggagcga    660
cgaggctggt ggcgacggcg ctgtcggctg tcgtgagggg ctgccgggtg ggatgcgact    720
ttgggcgtcc gagcggctgt gggtcgctgt tgcccccggc ccggggtctg gagagcggag    780
gtcccctcag tgaggggaag acgggggaac cgggcgcacc tggtgaccct gaggttccgg    840
ctcctccgcc ccgcggctgc gaacccaccg cggaggaagt tggttgaaat tgctttccgc  900
tgctggtgct ggtaagaggg cattgtcaca gcagcagcaa c atg tcg act ggg gac  956
                                              Met Ser Thr Gly Asp
                                              1               5
agt ttt gag act cga ttt gaa aaa atg gac aac ctg ctg cgg gat ccc    1004
Ser Phe Glu Thr Arg Phe Glu Lys Met Asp Asn Leu Leu Arg Asp Pro
                10                  15                  20
aaa tcg gaa gtg aat tcg gat tgt ttg ctg gat gga ttg gat gct ttg    1052
Lys Ser Glu Val Asn Ser Asp Cys Leu Leu Asp Gly Leu Asp Ala Leu
            25                  30                  35
gta tat gat ttg gat ttt cct gcc tta aga aaa aac aaa aat att gac    1100
Val Tyr Asp Leu Asp Phe Pro Ala Leu Arg Lys Asn Lys Asn Ile Asp
        40                  45                  50
aac ttt tta agc aga tat aaa gac aca ata aat aaa atc aga gat tta    1148
Asn Phe Leu Ser Arg Tyr Lys Asp Thr Ile Asn Lys Ile Arg Asp Leu
    55                  60                  65
cga atg aaa gct gaa gat tat gaa gta gtg aag gtg att ggt aga ggt    1196
Arg Met Lys Ala Glu Asp Tyr Glu Val Val Lys Val Ile Gly Arg Gly
70                  75                  80                  85
gca ttt gga gaa gtt caa ttg gta agg cat aaa tcc acc agg aag gta    1244
Ala Phe Gly Glu Val Gln Leu Val Arg His Lys Ser Thr Arg Lys Val
                90                  95                  100
tat gct atg aag ctt ctc agc aaa ttt gaa atg ata aag aga tct gat    1292
Tyr Ala Met Lys Leu Leu Ser Lys Phe Glu Met Ile Lys Arg Ser Asp
            105                 110                 115
tct gct ttt ttc tgg gaa gaa agg gac atc atg gct ttt gcc aac agt    1340
Ser Ala Phe Phe Trp Glu Glu Arg Asp Ile Met Ala Phe Ala Asn Ser
        120                 125                 130
cct tgg gtt gtt cag ctt ttt tat gca ttc caa gat gat cgt tat ctc    1388
Pro Trp Val Val Gln Leu Phe Tyr Ala Phe Gln Asp Asp Arg Tyr Leu
    135                 140                 145
tac atg gtg atg gaa tac atg cct ggt gga gat ctt gta aac tta atg    1436
Tyr Met Val Met Glu Tyr Met Pro Gly Gly Asp Leu Val Asn Leu Met
150                 155                 160                 165
agc aac tat gat gtg cct gaa aaa tgg gca cga ttc tat act gca gaa    1484
Ser Asn Tyr Asp Val Pro Glu Lys Trp Ala Arg Phe Tyr Thr Ala Glu
                170                 175                 180
gta gtt ctt gca ttg gat gca atc cat tcc atg ggt ttt att cac aga    1532
Val Val Leu Ala Leu Asp Ala Ile His Ser Met Gly Phe Ile His Arg
            185                 190                 195
gat gtg aag cct gat aac atg ctg ctg gat aaa tct gga cat ttg aag    1580
Asp Val Lys Pro Asp Asn Met Leu Leu Asp Lys Ser Gly His Leu Lys
        200                 205                 210
tta gca gat ttt ggt act tgt atg aag atg aat aag gaa ggc atg gta    1628
Leu Ala Asp Phe Gly Thr Cys Met Lys Met Asn Lys Glu Gly Met Val
    215                 220                 225
cga tgt gat aca gcg gtt gga aca cct gat tat att tcc cct gaa gta    1676
Arg Cys Asp Thr Ala Val Gly Thr Pro Asp Tyr Ile Ser Pro Glu Val
230                 235                 240                 245
tta aaa tcc caa ggt ggt gat ggt tat tat gga aga gaa tgt gac tgg    1724
Leu Lys Ser Gln Gly Gly Asp Gly Tyr Tyr Gly Arg Glu Cys Asp Trp
                250                 255                 260
tgg tcg gtt ggg gta ttt tta tac gaa atg ctt gta ggt gat aca cct    1772
Trp Ser Val Gly Val Phe Leu Tyr Glu Met Leu Val Gly Asp Thr Pro
            265                 270                 275
ttt tat gca gat tct ttg gtt gga act tac agt aaa att atg aac cat    1820
Phe Tyr Ala Asp Ser Leu Val Gly Thr Tyr Ser Lys Ile Met Asn His
        280                 285                 290
aaa aat tca ctt acc ttt cct gat gat aat gac ata tca aaa gaa gca    1868
Lys Asn Ser Leu Thr Phe Pro Asp Asp Asn Asp Ile Ser Lys Glu Ala
    295                 300                 305
aaa aac ctt att tgt gcc ttc ctt act gac agg gaa gtg agg tta ggg    1916
Lys Asn Leu Ile Cys Ala Phe Leu Thr Asp Arg Glu Val Arg Leu Gly
310                 315                 320                 325
cga aat ggt gta gaa gaa atc aaa cga cat ctc ttc ttc aaa aat gac    1964
Arg Asn Gly Val Glu Glu Ile Lys Arg His Leu Phe Phe Lys Asn Asp
                330                 335                 340
cag tgg gct tgg gaa acg ctc cga gac act gta gca cca gtt gta ccc    2012
Gln Trp Ala Trp Glu Thr Leu Arg Asp Thr Val Ala Pro Val Val Pro
            345                 350                 355
gat tta agt agt gac att gat act agt aat ttt gat gac ttg gaa gaa    2060
Asp Leu Ser Ser Asp Ile Asp Thr Ser Asn Phe Asp Asp Leu Glu Glu
        360                 365                 370
gat aaa gga gag gaa gaa aca ttc cct att cct aaa gct ttc gtt ggc    2108
Asp Lys Gly Glu Glu Glu Thr Phe Pro Ile Pro Lys Ala Phe Val Gly
    375                 380                 385
aat caa cta cct ttt gta gga ttt aca tat tat agc aat cgt aga tac    2156
Asn Gln Leu Pro Phe Val Gly Phe Thr Tyr Tyr Ser Asn Arg Arg Tyr
390                 395                 400                 405
tta tct tca gca aat cct aat gat aac aga act agc tcc aat gca gat    2204
Leu Ser Ser Ala Asn Pro Asn Asp Asn Arg Thr Ser Ser Asn Ala Asp
                410                 415                 420
aaa agc ttg cag gaa agt ttg caa aaa aca atc tat aag ctg gaa gaa    2252
Lys Ser Leu Gln Glu Ser Leu Gln Lys Thr Ile Tyr Lys Leu Glu Glu
            425                 430                 435
cag ctg cat aat gaa atg cag tta aaa gat gaa atg gag cag aag tgc    2300
Gln Leu His Asn Glu Met Gln Leu Lys Asp Glu Met Glu Gln Lys Cys
        440                 445                 450
aga acc tca aac ata aaa cta gac aag ata atg aaa gaa ttg gat gaa    2348
Arg Thr Ser Asn Ile Lys Leu Asp Lys Ile Met Lys Glu Leu Asp Glu
    455                 460                 465
gag gga aat caa aga aga aat cta gaa tct aca gtg tct cag att gag    2396
Glu Gly Asn Gln Arg Arg Asn Leu Glu Ser Thr Val Ser Gln Ile Glu
470                 475                 480                 485
aag gag aaa atg ttg cta cag cat aga att aat gag tac caa aga aaa    2444
Lys Glu Lys Met Leu Leu Gln His Arg Ile Asn Glu Tyr Gln Arg Lys
               490                 495                 500
gct gaa cag gaa aat gag aag aga aga aat gta gaa aat gaa gtt tct    2492
Ala Glu Gln Glu Asn Glu Lys Arg Arg Asn Val Glu Asn Glu Val Ser
            505                 510                 515
aca tta aag gat cag ttg gaa gac tta aag aaa gtc agt cag aat tca    2540
Thr Leu Lys Asp Gln Leu Glu Asp Leu Lys Lys Val Ser Gln Asn Ser
        520                 525                 530
cag ctt gct aat gag aag ctg tcc cag tta caa aag cag cta gaa gaa    2588
Gln Leu Ala Asn Glu Lys Leu Ser Gln Leu Gln Lys Gln Leu Glu Glu
    535                 540                 545
gcc aat gac tta ctt agg aca gaa tcg gac aca gct gta aga ttg agg    2636
Ala Asn Asp Leu Leu Arg Thr Glu Ser Asp Thr Ala Val Arg Leu Arg
550                 555                 560                 565
aag agt cac aca gag atg agc aag tca att agt cag tta gag tcc ctg    2684
Lys Ser His Thr Glu Met Ser Lys Ser Ile Ser Gln Leu Glu Ser Leu
                570                 575                 580
aac aga gag ttg caa gag aga aat cga att tta gag aat tct aag tca    2732
Asn Arg Glu Leu Gln Glu Arg Asn Arg Ile Leu Glu Asn Ser Lys Ser
            585                 590                 595
caa aca gac aaa gat tat tac cag ctg caa gct ata tta gaa gct gaa    2780
Gln Thr Asp Lys Asp Tyr Tyr Gln Leu Gln Ala Ile Leu Glu Ala Glu
        600                 605                 610
cga aga gac aga ggt cat gat tct gag atg att gga gac ctt caa gct    2828
Arg Arg Asp Arg Gly His Asp Ser Glu Met Ile Gly Asp Leu Gln Ala
    615                 620                 625
cga att aca tct tta caa gag gag gtg aag cat ctc aaa cat aat ctc    2876
Arg Ile Thr Ser Leu Gln Glu Glu Val Lys His Leu Lys His Asn Leu
630                 635                 640                 645
gaa aaa gtg gaa gga gaa aga aaa gag gct caa gac atg ctt aat cac    2924
Glu Lys Val Glu Gly Glu Arg Lys Glu Ala Gln Asp Met Leu Asn His
                650                 655                 660
tca gaa aag gaa aag aat aat tta gag ata gat tta aac tac aaa ctt    2972
Ser Glu Lys Glu Lys Asn Asn Leu Glu Ile Asp Leu Asn Tyr Lys Leu
            665                 670                 675
aaa tca tta caa caa cgg tta gaa caa gag gta aat gaa cac aaa gta    3020
Lys Ser Leu Gln Gln Arg Leu Glu Gln Glu Val Asn Glu His Lys Val
        680                 685                 690
acc aaa gct cgt tta act gac aaa cat caa tct att gaa gag gca aag    3068
Thr Lys Ala Arg Leu Thr Asp Lys His Gln Ser Ile Glu Glu Ala Lys
    695                 700                 705
tct gtg gca atg tgt gag atg gaa aaa aag ctg aaa gaa gaa aga gaa    3116
Ser Val Ala Met Cys Glu Met Glu Lys Lys Leu Lys Glu Glu Arg Glu
710                 715                 720                 725
gct cga gag aag gct gaa aat cgg gtt gtt cag att gag aaa cag tgt    3164
Ala Arg Glu Lys Ala Glu Asn Arg Val Val Gln Ile Glu Lys Gln Cys
                730                 735                 740
tcc atg cta gac gtt gat ctg aag caa tct cag cag aaa cta gaa cat    3212
Ser Met Leu Asp Val Asp Leu Lys Gln Ser Gln Gln Lys Leu Glu His
            745                 750                 755
ttg act gga aat aaa gaa agg atg gag gat gaa gtt aag aat cta acc    3260
Leu Thr Gly Asn Lys Glu Arg Met Glu Asp Glu Val Lys Asn Leu Thr
        760                 765                 770
ctg caa ctg gag cag gaa tca aat aag cgg ctg ttg tta caa aat gaa    3308
Leu Gln Leu Glu Gln Glu Ser Asn Lys Arg Leu Leu Leu Gln Asn Glu
    775                 780                 785
ttg aag act caa gca ttt gag gca gac aat tta aaa ggt tta gaa aag    3356
Leu Lys Thr Gln Ala Phe Glu Ala Asp Asn Leu Lys Gly Leu Glu Lys
790                 795                 800                 805
cag atg aaa cag gaa ata aat act tta ttg gaa gca aag aga tta tta    3404
Gln Met Lys Gln Glu Ile Asn Thr Leu Leu Glu Ala Lys Arg Leu Leu
                810                 815                 820
gaa ttt gag tta gct cag ctt acg aaa cag tat aga gga aat gaa gga    3452
Glu Phe Glu Leu Ala Gln Leu Thr Lys Gln Tyr Arg Gly Asn Glu Gly
            825                 830                 835
cag atg cgg gag cta caa gat cag ctt gaa gct gag caa tat ttc tcg    3500
Gln Met Arg Glu Leu Gln Asp Gln Leu Glu Ala Glu Gln Tyr Phe Ser
        840                 845                 850
aca ctt tat aaa acc cag gta aag gaa ctt aaa gaa gaa att gaa gaa    3548
Thr Leu Tyr Lys Thr Gln Val Lys Glu Leu Lys Glu Glu Ile Glu Glu
    855                 860                 865
aaa aac aga gaa aat tta aag aaa ata cag gaa cta caa aat gaa aaa    3596
Lys Asn Arg Glu Asn Leu Lys Lys Ile Gln Glu Leu Gln Asn Glu Lys
870                 875                 880                 885
gaa act ctt gct act cag ttg gat cta gca gaa aca aaa gct gag tct    3644
Glu Thr Leu Ala Thr Gln Leu Asp Leu Ala Glu Thr Lys Ala Glu Ser
                890                 895                 900
gag cag ttg gcg cga ggc ctt ctg gaa gaa cag tat ttt gaa ttg acg    3692
Glu Gln Leu Ala Arg Gly Leu Leu Glu Glu Gln Tyr Phe Glu Leu Thr
            905                 910                 915
caa gaa agc aag aaa gct gct tca aga aat aga caa gag att aca gat    3740
Gln Glu Ser Lys Lys Ala Ala Ser Arg Asn Arg Gln Glu Ile Thr Asp
        920                 925                 930
aaa gat cac act gtt agt cgg ctt gaa gaa gca aac agc atg cta acc    3788
Lys Asp His Thr Val Ser Arg Leu Glu Glu Ala Asn Ser Met Leu Thr
    935                 940                 945
aaa gat att gaa ata tta aga aga gag aat gaa gag cta aca gag aaa    3836
Lys Asp Ile Glu Ile Leu Arg Arg Glu Asn Glu Glu Leu Thr Glu Lys
950                 955                 960                 965
atg aag aag gca gag gaa gaa tat aaa ctg gag aag gag gag gag atc    3884
Met Lys Lys Ala Glu Glu Glu Tyr Lys Leu Glu Lys Glu Glu Glu Ile
                970                 975                 980
agt aat ctt aag gct gcc ttt gaa aag aat atc aac act gaa cga acc    3932
Ser Asn Leu Lys Ala Ala Phe Glu Lys Asn Ile Asn Thr Glu Arg Thr
            985                 990                 995
ctt aaa aca cag gct gtt aac aaa ttg gca gaa ata atg aat cga        3977
Leu Lys Thr Gln Ala Val Asn Lys Leu Ala Glu Ile Met Asn Arg
        1000                1005                1010
aaa gat ttt aaa att gat aga aag aaa gct aat aca caa gat ttg        4022
Lys Asp Phe Lys Ile Asp Arg Lys Lys Ala Asn Thr Gln Asp Leu
        1015                1020                1025
aga aag aaa gaa aag gaa aat cga aag ctg caa ctg gaa ctc aac        4067
Arg Lys Lys Glu Lys Glu Asn Arg Lys Leu Gln Leu Glu Leu Asn
        1030                1035                1040
caa gaa aga gag aaa ttc aac cag atg gta gtg aaa cat cag aag        4112
Gln Glu Arg Glu Lys Phe Asn Gln Met Val Val Lys His Gln Lys
        1045                1050                1055
gaa ctg aat gac atg caa gcg caa ttg gta gaa gaa tgt gca cat        4157
Glu Leu Asn Asp Met Gln Ala Gln Leu Val Glu Glu Cys Ala His
        1060                1065                1070
agg aat gag ctt cag atg cag ttg gcc agc aaa gag agt gat att    4202
Arg Asn Glu Leu Gln Met Gln Leu Ala Ser Lys Glu Ser Asp Ile
        1075                1080                1085
gag caa ttg cgt gct aaa ctt ttg gac ctc tcg gat tct aca agt    4247
Glu Gln Leu Arg Ala Lys Leu Leu Asp Leu Ser Asp Ser Thr Ser
        1090                1095                1100
gtt gct agt ttt cct agt gct gat gaa act gat ggt aac ctc cca    4292
Val Ala Ser Phe Pro Ser Ala Asp Glu Thr Asp Gly Asn Leu Pro
        1105                1110                1115
gag tca aga att gaa ggt tgg ctt tca gta cca aat aga gga aat    4337
Glu Ser Arg Ile Glu Gly Trp Leu Ser Val Pro Asn Arg Gly Asn
        1120                1125                1130
atc aaa cga tat ggc tgg aag aaa cag tat gtt gtg gta agc agc    4382
Ile Lys Arg Tyr Gly Trp Lys Lys Gln Tyr Val Val Val Ser Ser
        1135                1140                1145
aaa aaa att ttg ttc tat aat gac gaa caa gat aag gag caa tcc    4427
Lys Lys Ile Leu Phe Tyr Asn Asp Glu Gln Asp Lys Glu Gln Ser
        1150                1155                1160
aat cca tct atg gta ttg gac ata gat aaa ctg ttt cac gtt aga    4472
Asn Pro Ser Met Val Leu Asp Ile Asp Lys Leu Phe His Val Arg
        1165                1170                1175
cct gta acc caa gga gat gtg tat aga gct gaa act gaa gaa att    4517
Pro Val Thr Gln Gly Asp Val Tyr Arg Ala Glu Thr Glu Glu Ile
        1180                1185                1190
cct aaa ata ttc cag ata cta tat gca aat gaa ggt gaa tgt aga    4562
Pro Lys Ile Phe Gln Ile Leu Tyr Ala Asn Glu Gly Glu Cys Arg
        1195                1200                1205
aaa gat gta gag atg gaa cca gta caa caa gct gaa aaa act aat    4607
Lys Asp Val Glu Met Glu Pro Val Gln Gln Ala Glu Lys Thr Asn
        1210                1215                1220
ttc caa aat cac aaa ggc cat gag ttt att cct aca ctc tac cac    4652
Phe Gln Asn His Lys Gly His Glu Phe Ile Pro Thr Leu Tyr His
        1225                1230                1235
ttt cct gcc aat tgt gat gcc tgt gcc aaa cct ctc tgg cat gtt    4697
Phe Pro Ala Asn Cys Asp Ala Cys Ala Lys Pro Leu Trp His Val
        1240                1245                1250
ttt aag cca ccc cct gcc cta gag tgt cga aga tgc cat gtt aag    4742
Phe Lys Pro Pro Pro Ala Leu Glu Cys Arg Arg Cys His Val Lys
        1255                1260                1265
tgc cac aga gat cac tta gat aag aaa gag gac tta att tgt cca    4787
Cys His Arg Asp His Leu Asp Lys Lys Glu Asp Leu Ile Cys Pro
        1270                1275                1280
tgt aaa gta agt tat gat gta aca tca gca aga gat atg ctg ctg    4832
Cys Lys Val Ser Tyr Asp Val Thr Ser Ala Arg Asp Met Leu Leu
        1285                1290                1295
tta gca tgt tct cag gat gaa caa aaa aaa tgg gta act cat tta    4877
Leu Ala Cys Ser Gln Asp Glu Gln Lys Lys Trp Val Thr His Leu
        1300                1305                1310
gta aag aaa atc cct aag aat cca cca tct ggt ttt gtt cgt gct    4922
Val Lys Lys Ile Pro Lys Asn Pro Pro Ser Gly Phe Val Arg Ala
        1315                1320                1325
tcc cct cga acg ctt tct aca aga tcc act gca aat cag tct ttc          4967
Ser Pro Arg Thr Leu Ser Thr Arg Ser Thr Ala Asn Gln Ser Phe
        1330                1335                1340
cgg aaa gtg gtc aaa aat aca tct gga aaa act agt taa ccatgtgact       5016
Arg Lys Val Val Lys Asn Thr Ser Gly Lys Thr Ser
        1345                1350
gagtgccctg tggaatcgtg tgggatgcta cctgataaac caggcttctt taaccatgca    5076
gagcagacag gctgtttctt tgacacaaat atcacaggct tcagggttaa gattgctgtt    5136
tttctgtcct tgctttggca caacacactg agggtttttt ttattgcggg tttgcctaca    5196
ggtagattag attaattatt actatgtaat gcaagtacag ttgggggaaa gcttaggtag    5256
atatattttt tttaaaaggt gctgcctttt tggatttata agaaaatgcc tgtcagtcgt    5316
gatagaacag agttttcctc atatgagtaa gaggaaggga ctttcacttt caagtggaac    5376
agccatcact atcaagatca gctcatggaa ggagtaaaga aaatatctca aaatgagaca    5436
aactgaagtt ttgttttttt tttaatgact taagtttttg tgctcttgca agactataca    5496
aaactatttt aagaaagcag tgatatcact tgaacttcag tgccctcact gtagaattta    5556
aaagccttac tgttgattgc ccatgttgga cttgatggag aaattaaata tctttcatta    5616
tgctttacaa aatactgtat atgtttcagc aagtttgggg aatgggagag gacaaaaaaa    5676
agttacattt aatctatgca tttttgccaa gccatattga gttattttac tactagagac    5736
attaggaaac taactgtaca aaagaaccaa gtttaaaagc attttgtggg gtacatcatt    5796
tctataattg tataatgtat ttctttgtgg ttttaaatga taaagacatt aagttaacaa    5856
acatataaga aatgtatgca ctgtttgaaa tgtaaattat tcttagaaca ctttcaatgg    5916
gggttgcatt gtccttttag tgccttaatt tgagataatt attttactgc catgagtaag    5976
tatagaaatt tcaaaaaatg tattttcaaa aaattatgtg tgtcagtgag tttttcattg    6036
ataattggtt taatttaaaa tatttagagg tttgttggac tttcataaat tgagtacaat    6096
ctttgcatca aactacctgc tacaataatg actttataaa actgcaaaaa atgtagaagg    6156
ttgcaccaac ataaaaagga aatatggcaa tacatccatg atgttttcca gttaacatag    6216
gaattaccag ataaatactg ttaaactctt gtccagtaac aagagttgat tcatatggac    6276
agtatgattt attgtttatt tttttaacca aatacctcct cagtaattta taatggcttt    6336
gcagtaatgt gtatcagata agaagcactg gaaaaccgat cgtctctagg atgatatgca    6396
tgtttcaagt ggtattgaaa gccgcactga tggatatgta ataataaaca tatctgttat    6456
taatatacta atgactctgt gctcatttaa tgagaaataa aagtaattta tggatgggta    6516
tctttaattt ttactgcaat gtgttttctc atggctgaaa tgaatggaaa acatacttca    6576
aattagtctc tgattgtata taaatgtttg tgaaattcca tggttagatt aaagtgtatt    6636
tttaaaagat aaaa                                                      6650
 
<210>14
<211>1354
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
 
<400>14
 
Met Ser Thr Gly Asp Ser Phe Glu Thr Arg Phe Glu Lys Met Asp Asn
1               5                   10                  15
Leu Leu Arg Asp Pro Lys Ser Glu Val Asn Ser Asp Cys Leu Leu Asp
            20                  25                  30
Gly Leu Asp Ala Leu Val Tyr Asp Leu Asp Phe Pro Ala Leu Arg Lys
        35                  40                  45
Asn Lys Asn Ile Asp Asn Phe Leu Ser Arg Tyr Lys Asp Thr Ile Asn
    50                  55                  60
Lys Ile Arg Asp Leu Arg Met Lys Ala Glu Asp Tyr Glu Val Val Lys
65                  70                  75                  80
Val Ile Gly Arg Gly Ala Phe Gly Glu Val Gln Leu Val Arg His Lys
                85                  90                  95
Ser Thr Arg Lys Val Tyr Ala Met Lys Leu Leu Ser Lys Phe Glu Met
            100                 105                 110
Ile Lys Arg Ser Asp Ser Ala Phe Phe Trp Glu Glu Arg Asp Ile Met
        115                 120                 125
Ala Phe Ala Asn Ser Pro Trp Val Val Gln Leu Phe Tyr Ala Phe Gln
    130                 135                 140
Asp Asp Arg Tyr Leu Tyr Met Val Met Glu Tyr Met Pro Gly Gly Asp
145                 150                 155                 160
Leu Val Asn Leu Met Ser Asn Tyr Asp Val Pro Glu Lys Trp Ala Arg
                165                 170                 175
Phe Tyr Thr Ala Glu Val Val Leu Ala Leu Asp Ala Ile His Ser Met
            180                 185                 190
Gly Phe Ile His Arg Asp Val Lys Pro Asp Asn Met Leu Leu Asp Lys
        195                 200                 205
Ser Gly His Leu Lys Leu Ala Asp Phe Gly Thr Cys Met Lys Met Asn
    210                 215                 220
Lys Glu Gly Met Val Arg Cys Asp Thr Ala Val Gly Thr Pro Asp Tyr
225                 230                 235                 240
Ile Ser Pro Glu Val Leu Lys Ser Gln Gly Gly Asp Gly Tyr Tyr Gly
                245                 250                 255
Arg Glu Cys Asp Trp Trp Ser Val Gly Val Phe Leu Tyr Glu Met Leu
            260                 265                 270
Val Gly Asp Thr Pro Phe Tyr Ala Asp Ser Leu Val Gly Thr Tyr Ser
        275                 280                 285
Lys Ile Met Asn His Lys Asn Ser Leu Thr Phe Pro Asp Asp Asn Asp
    290                 295                 300
Ile Ser Lys Glu Ala Lys Asn Leu Ile Cys Ala Phe Leu Thr Asp Arg
305                 310                 315                 320
Glu Val Arg Leu Gly Arg Asn Gly Val Glu Glu Ile Lys Arg His Leu
                325                 330                 335
Phe Phe Lys Asn Asp Gln Trp Ala Trp Glu Thr Leu Arg Asp Thr Val
            340                 345                 350
Ala Pro Val Val Pro Asp Leu Ser Ser Asp Ile Asp Thr Ser Asn Phe
        355                 360                 365
Asp Asp Leu Glu Glu Asp Lys Gly Glu Glu Glu Thr Phe Pro Ile Pro
    370                 375                 380
Lys Ala Phe Val Gly Asn Gln Leu Pro Phe Val Gly Phe Thr Tyr Tyr
385                 390                 395                 400
Ser Asn Arg Arg Tyr Leu Ser Ser Ala Asn Pro Asn Asp Asn Arg Thr
                405                 410                 415
Ser Ser Asn Ala Asp Lys Ser Leu Gln Glu Ser Leu Gln Lys Thr Ile
            420                 425                 430
Tyr Lys Leu Glu Glu Gln Leu His Asn Glu Met Gln Leu Lys Asp Glu
        435                 440                 445
Met Glu Gln Lys Cys Arg Thr Ser Asn Ile Lys Leu Asp Lys Ile Met
    450                 455                 460
Lys Glu Leu Asp Glu Glu Gly Asn Gln Arg Arg Asn Leu Glu Ser Thr
465                 470                 475                 480
Val Ser Gln Ile Glu Lys Glu Lys Met Leu Leu Gln His Arg Ile Asn
                485                 490                 495
Glu Tyr Gln Arg Lys Ala Glu Gln Glu Asn Glu Lys Arg Arg Asn Val
            500                 505                 510
Glu Asn Glu Val Ser Thr Leu Lys Asp Gln Leu Glu Asp Leu Lys Lys
        515                 520                 525
Val Ser Gln Asn Ser Gln Leu Ala Asn Glu Lys Leu Ser Gln Leu Gln
    530                 535                 540
Lys Gln Leu Glu Glu Ala Asn Asp Leu Leu Arg Thr Glu Ser Asp Thr
545                 550                 555                 560
Ala Val Arg Leu Arg Lys Ser His Thr Glu Met Ser Lys Ser Ile Ser
                565                 570                 575
Gln Leu Glu Ser Leu Asn Arg Glu Leu Gln Glu Arg Asn Arg Ile Leu
            580                 585                 590
Glu Asn Ser Lys Ser Gln Thr Asp Lys Asp Tyr Tyr Gln Leu Gln Ala
        595                 600                 605
Ile Leu Glu Ala Glu Arg Arg Asp Arg Gly His Asp Ser Glu Met Ile
    610                 615                 620
Gly Asp Leu Gln Ala Arg Ile Thr Ser Leu Gln Glu Glu Val Lys His
625                 630                 635                 640
Leu Lys His Asn Leu Glu Lys Val Glu Gly Glu Arg Lys Glu Ala Gln
                645                 650                 655
Asp Met Leu Asn His Ser Glu Lys Glu Lys Asn Asn Leu Glu Ile Asp
            660                 665                 670
Leu Asn Tyr Lys Leu Lys Ser Leu Gln Gln Arg Leu Glu Gln Glu Val
        675                 680                 685
Asn Glu His Lys Val Thr Lys Ala Arg Leu Thr Asp Lys His Gln Ser
    690                 695                 700
Ile Glu Glu Ala Lys Ser Val Ala Met Cys Glu Met Glu Lys Lys Leu
705                 710                 715                 720
Lys Glu Glu Arg Glu Ala Arg Glu Lys Ala Glu Asn Arg Val Val Gln
                725                 730                 735
Ile Glu Lys Gln Cys Ser Met Leu Asp Val Asp Leu Lys Gln Ser Gln
            740                 745                 750
Gln Lys Leu Glu His Leu Thr Gly Asn Lys Glu Arg Met Glu Asp Glu
        755                 760                 765
Val Lys Asn Leu Thr Leu Gln Leu Glu Gln Glu Ser Asn Lys Arg Leu
    770                 775                 780
Leu Leu Gln Asn Glu Leu Lys Thr Gln Ala Phe Glu Ala Asp Asn Leu
785                 790                 795                 800
Lys Gly Leu Glu Lys Gln Met Lys Gln Glu Ile Asn Thr Leu Leu Glu
                805                 810                 815
Ala Lys Arg Leu Leu Glu Phe Glu Leu Ala Gln Leu Thr Lys Gln Tyr
            820                 825                 830
Arg Gly Asn Glu Gly Gln Met Arg Glu Leu Gln Asp Gln Leu Glu Ala
        835                 840                 845
Glu Gln Tyr Phe Ser Thr Leu Tyr Lys Thr Gln Val Lys Glu Leu Lys
    850                 855                 860
Glu Glu Ile Glu Glu Lys Asn Arg Glu Asn Leu Lys Lys Ile Gln Glu
865                 870                 875                 880
Leu Gln Asn Glu Lys Glu Thr Leu Ala Thr Gln Leu Asp Leu Ala Glu
                885                 890                 895
Thr Lys Ala Glu Ser Glu Gln Leu Ala Arg Gly Leu Leu Glu Glu Gln
            900                 905                 910
Tyr Phe Glu Leu Thr Gln Glu Ser Lys Lys Ala Ala Ser Arg Asn Arg
        915                 920                 925
Gln Glu Ile Thr Asp Lys Asp His Thr Val Ser Arg Leu Glu Glu Ala
    930                 935                 940
Asn Ser Met Leu Thr Lys Asp Ile Glu Ile Leu Arg Arg Glu Asn Glu
945                 950                 955                 960
Glu Leu Thr Glu Lys Met Lys Lys Ala Glu Glu Glu Tyr Lys Leu Glu
                965                 970                 975
Lys Glu Glu Glu Ile Ser Asn Leu Lys Ala Ala Phe Glu Lys Asn Ile
            980                 985                 990
Asn Thr Glu Arg Thr Leu Lys Thr Gln Ala Val Asn Lys Leu Ala Glu
        995                 1000                1005
Ile Met Asn Arg Lys Asp Phe Lys Ile Asp Arg Lys Lys Ala Asn
    1010                1015                1020
Thr Gln Asp Leu Arg Lys Lys Glu Lys Glu Asn Arg Lys Leu Gln
    1025                1030                1035
Leu Glu Leu Asn Gln Glu Arg Glu Lys Phe Asn Gln Met Val Val
    1040                1045                1050
Lys His Gln Lys Glu Leu Asn Asp Met Gln Ala Gln Leu Val Glu
    1055                1060                1065
Glu Cys Ala His Arg Asn Glu Leu Gln Met Gln Leu Ala Ser Lys
    1070                1075                1080
Glu Ser Asp Ile Glu Gln Leu Arg Ala Lys Leu Leu Asp Leu Ser
    1085                1090                1095
Asp Ser Thr Ser Val Ala Ser Phe Pro Ser Ala Asp Glu Thr Asp
    1100                1105                1110
Gly Asn Leu Pro Glu Ser Arg Ile Glu Gly Trp Leu Ser Val Pro
    1115                1120                1125
Asn Arg Gly Asn Ile Lys Arg Tyr Gly Trp Lys Lys Gln Tyr Val
    1130                1135                1140
Val Val Ser Ser Lys Lys Ile Leu Phe Tyr Asn Asp Glu Gln Asp
    1145                1150                1155
Lys Glu Gln Ser Asn Pro Ser Met Val Leu Asp Ile Asp Lys Leu
    1160                1165                1170
Phe His Val Arg Pro Val Thr Gln Gly Asp Val Tyr Arg Ala Glu
    1175                1180                1185
Thr Glu Glu Ile Pro Lys Ile Phe Gln Ile Leu Tyr Ala Asn Glu
    11901                195                1200
Gly Glu Cys Arg Lys Asp Val Glu Met Glu Pro Val Gln Gln Ala
    1205                1210                1215
Glu Lys Thr Asn Phe Gln Asn His Lys Gly His Glu Phe Ile Pro
    1220                1225                1230
Thr Leu Tyr His Phe Pro Ala Asn Cys Asp Ala Cys Ala Lys Pro
    1235                1240                1245
Leu Trp His Val Phe Lys Pro Pro Pro Ala Leu Glu Cys Arg Arg
    1250                1255                1260
Cys His Val Lys Cys His Arg Asp His Leu Asp Lys Lys Glu Asp
    1265                1270                1275
Leu Ile Cys Pro Cys Lys Val Ser Tyr Asp Val Thr Ser Ala Arg
    1280                1285                1290
Asp Met Leu Leu Leu Ala Cys Ser Gln Asp Glu Gln Lys Lys Trp
    1295                1300                1305
Val Thr His Leu Val Lys Lys Ile Pro Lys Asn Pro Pro Ser Gly
    1310                1315                1320
Phe Val Arg Ala Ser Pro Arg Thr Leu Ser Thr Arg Ser Thr Ala
    1325                1330                1335
Asn Gln Ser Phe Arg Lys Val Val Lys Asn Thr Ser Gly Lys Thr
    1340                1345                1350
Ser
 
<210>15
<211>6401
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
 
<220>
<221>CDS
<222>(450)..(4616)
 
<400>15
caaggcggcc ggcggcgacc atggcagcgg gccggcggcg gccgtagtgg cccaggcctg  60
ggcttcagcc tcccggggcc ccagagggcg gggcggtccg ggccgcggcg gtggcggcgc  120
cacttccctg ctcccgcccg aggactcctg cgggcactcg ctgaggacca gcggaccggc  180
ggcgcgaatc tgactgaggg gcggggacgc cgtctgttcc ccgccgctcc cggcagggcc  240
gggccgggct gggccgggct gggccgggcg ggcccctggg agcagccccc aggcggggga  300
ccgccttgga gacccgaagc cggagctaga ggcaggcggt gggcccgggt ggagtcccgg  360
ccggagctgg tggttcgggg gcggtgctag gccccgaggc tgcgggacct gagcgcgagg  420
agcctgagtg cgggtccagc ggtggcggc atg agc cgg ccc ccg ccg acg ggg    473
                                Met Ser Arg Pro Pro Pro Thr Gly
                                1               5
aaa atg ccc ggc gcc ccc gag acc gcg ccg ggg gac ggg gca ggc gcg    521
Lys Met Pro Gly Ala Pro Glu Thr Ala Pro Gly Asp Gly Ala Gly Ala
    10                  15                  20
agc cgc cag agg aag ctg gag gcg ctg atc cga gac cct cgc tcc ccc    569
Ser Arg Gln Arg Lys Leu Glu Ala Leu Ile Arg Asp Pro Arg Ser Pro
25                  30                  35                  40
atc aac gtg gag agc ttg ctg gat ggc tta aat tcc ttg gtc ctt gat    617
Ile Asn Val Glu Ser Leu Leu Asp Gly Leu Asn Ser Leu Val Leu Asp
                45                  50                  55
tta gat ttt cct gct ttg agg aaa aac aag aac ata gat aat ttc tta    665
Leu Asp Phe Pro Ala Leu Arg Lys Asn Lys Asn Ile Asp Asn Phe Leu
            60                  65                  70
aat aga tat gag aaa att gtg aaa aaa atc aga ggt cta cag atg aag    713
Asn Arg Tyr Glu Lys Ile Val Lys Lys Ile Arg Gly Leu Gln Met Lys
        75                  80                  85
gca gaa gac tat gat gtt gta aaa gtt att gga aga ggt gct ttt ggt    761
Ala Glu Asp Tyr Asp Val Val Lys Val Ile Gly Arg Gly Ala Phe Gly
    90                  95                  100
gaa gtg cag ttg gtt cgt cac aag gca tcg cag aag gtt tat gct atg    809
Glu Val Gln Leu Val Arg His Lys Ala Ser Gln Lys Val Tyr Ala Met
105                 110                 115                 120
aag ctt ctt agt aag ttt gaa atg ata aaa aga tca gat tct gcc ttt    857
Lys Leu Leu Ser Lys Phe Glu Met Ile Lys Arg Ser Asp Ser Ala Phe
                125                 130                 135
ttt tgg gaa gaa aga gat att atg gcc ttt gcc aat agc ccc tgg gtg    905
Phe Trp Glu Glu Arg Asp Ile Met Ala Phe Ala Asn Ser Pro Trp Val
            140                 145                 150
gtt cag ctt ttt tat gcc ttt caa gat gat agg tat ctg tac atg gta    953
Val Gln Leu Phe Tyr Ala Phe Gln Asp Asp Arg Tyr Leu Tyr Met Val
        155                 160                 165
atg gag tac atg cct ggt gga gac ctt gta aac ctt atg agt aat tat    1001
Met Glu Tyr Met Pro Gly Gly Asp Leu Val Asn Leu Met Ser Asn Tyr
    170                 175                 180
gat gtg cct gaa aaa tgg gcc aaa ttt tac act gct gaa gtt gtt ctt    1049
Asp Val Pro Glu Lys Trp Ala Lys Phe Tyr Thr Ala Glu Val Val Leu
185                 190                 195                 200
gct ctg gat gca ata cac tcc atg ggt tta ata cac aga gat gtg aag    1097
Ala Leu Asp Ala Ile His Ser Met Gly Leu Ile His Arg Asp Val Lys
                205                 210                 215
cct gac aac atg ctc ttg gat aaa cat gga cat cta aaa tta gca gat    1145
Pro Asp Asn Met Leu Leu Asp Lys His Gly His Leu Lys Leu Ala Asp
            220                 225                 230
ttt ggc acg tgt atg aag atg gat gaa aca ggc atg gta cat tgt gat    1193
Phe Gly Thr Cys Met Lys Met Asp Glu Thr Gly Met Val His Cys Asp
        235                 240                 245
aca gca gtt gga aca ccg gat tat ata tca cct gag gtt ctg aaa tca    1241
Thr Ala Val Gly Thr Pro Asp Tyr Ile Ser Pro Glu Val Leu Lys Ser
    250                 255                 260
caa ggg ggt gat ggt ttc tat ggg cga gaa tgt gat tgg tgg tct gta    1289
Gln Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Gly Arg Glu Cys Asp Trp Trp Ser Val
265                 270                 275                 280
ggt gtt ttc ctt tat gag atg cta gtg ggg gat act cca ttt tat gcg    1337
Gly Val Phe Leu Tyr Glu Met Leu Val Gly Asp Thr Pro Phe Tyr Ala
                285                 290                 295
gat tca ctt gta gga aca tat agc aaa att atg gat cat aag aat tca    1385
Asp Ser Leu Val Gly Thr Tyr Ser Lys Ile Met Asp His Lys Asn Ser
            300                 305                 310
ctg tgt ttc cct gaa gat gca gaa att tcc aaa cat gca aag aat ctc    1433
Leu Cys Phe Pro Glu Asp Ala Glu Ile Ser Lys His Ala Lys Asn Leu
        315                 320                 325
atc tgt gct ttc tta aca gat agg gag gta cga ctt ggg aga aat ggg    1481
Ile Cys Ala Phe Leu Thr Asp Arg Glu Val Arg Leu Gly Arg Asn Gly
    330                 335                 340
gtg gaa gaa atc aga cag cat cct ttc ttt aag aat gat cag tgg cat    1529
Val Glu Glu Ile Arg Gln His Pro Phe Phe Lys Asn Asp Gln Trp His
345                 350                 355                 360
tgg gat aac ata aga gaa acg gca gct cct gta gta cct gaa ctc agc    1577
Trp Asp Asn Ile Arg Glu Thr Ala Ala Pro Val Val Pro Glu Leu Ser
                365                 370                 375
agt gac ata gac agc agc aat ttc gat gac att gaa gat gac aaa gga    1625
Ser Asp Ile Asp Ser Ser Asn Phe Asp Asp Ile Glu Asp Asp Lys Gly
            380                 385                 390
gat gta gaa acc ttc cca att cct aaa gct ttt gtt gga aat cag ctg     1673
Asp Val Glu Thr Phe Pro Ile Pro Lys Ala Phe Val Gly Asn Gln Leu
        395                 400                 405
cct ttc atc gga ttt acc tac tat aga gaa aat tta tta tta agt gac     1721
Pro Phe Ile Gly Phe Thr Tyr Tyr Arg Glu Asn Leu Leu Leu Ser Asp
    410                 415                 420
tct cca tct tgt aga gaa act gat tcc ata caa tca agg aaa aat gaa     1769
Ser Pro Ser Cys Arg Glu Thr Asp Ser Ile Gln Ser Arg Lys Asn Glu
425                 430                 435                 440
gaa agt caa gag att cag aaa aaa etg tat aca tta gaa gaa cat ctt     1817
Glu Ser Gln Glu Ile Gln Lys Lys Leu Tyr Thr Leu Glu Glu His Leu
                445                 450                 455
agc aat gag atg caa gcc aaa gag gaa ctg gaa cag aag tgc aaa tct     1865
Ser Asn Glu Met Gln Ala Lys Glu Glu Leu Glu Gln Lys Cys Lys Ser
            460                 465                 470
gtt aat act cgc cta gaa aaa aca gca aag gag cta gaa gag gag att     1913
Val Asn Thr Arg Leu Glu Lys Thr Ala Lys Glu Leu Glu Glu Glu Ile
        475                 480                 485
acc tta cgg aaa agt gtg gaa tca gca tta aga cag tta gaa aga gaa     1961
Thr Leu Arg Lys Ser Val Glu Ser Ala Leu Arg Gln Leu Glu Arg Glu
    490                 495                 500
aag gcg ctt ctt cag cac aaa aat gca gaa tat cag agg aaa gct gat     2009
Lys Ala Leu Leu Gln His Lys Asn Ala Glu Tyr Gln Arg Lys Ala Asp
505                 510                 515                 520
cat gaa gca gac aaa aaa cga aat ttg gaa aat gat gtt aac agc tta     2057
His Glu Ala Asp Lys Lys Arg Asn Leu Glu Asn Asp Val Asn Ser Leu
                525                 530                 535
aaa gat caa ctt gaa gat ttg aaa aaa aga aat caa aac tct caa ata     2105
Lys Asp Gln Leu Glu Asp Leu Lys Lys Arg Asn Gln Asn Ser Gln Ile
            540                 545                 550
tcc act gag aaa gtg aat caa ctc cag aga caa ctg gat gaa acc aat     2153
Ser Thr Glu Lys Val Asn Gln Leu Gln Arg Gln Leu Asp Glu Thr Asn
        555                 560                 565
gct tta ctg cga aca gag tct gat act gca gcc cgg tta agg aaa acc     2201
Ala Leu Leu Arg Thr Glu Ser Asp Thr Ala Ala Arg Leu Arg Lys Thr
    570                 575                 580
cag gca gaa agt tca aaa cag att cag cag ctg gaa tct aac aat aga     2249
Gln Ala Glu Ser Ser Lys Gln Ile Gln Gln Leu Glu Ser Asn Asn Arg
585                 590                 595                 600
gat cta caa gat aaa aac tgc ctg ctg gag act gcc aag tta aaa ctt     2297
Asp Leu Gln Asp Lys Asn Cys Leu Leu Glu Thr Ala Lys Leu Lys Leu
                605                 610                 615
gaa aag gaa ttt atc aat ctt cag tca gct cta gaa tct gaa agg agg     2345
Glu Lys Glu Phe Ile Asn Leu Gln Ser Ala Leu Glu Ser Glu Arg Arg
            620                 625                 630
gat cga acc cat gga tca gag ata att aat gat tta caa ggt aga ata     2393
Asp Arg Thr His Gly Ser Glu Ile Ile Asn Asp Leu Gln Gly Arg Ile
        635                 640                 645
tgt ggc cta gaa gaa gat tta aag aac ggc aaa atc tta cta gcg aaa     2441
Cys Gly Leu Glu Glu Asp Leu Lys Asn Gly Lys Ile Leu Leu Ala Lys
    650                 655                 660
gta gaa ctg gag aag aga caa ctt cag gag aga ttt act gat ttg gaa    2489
Val Glu Leu Glu Lys Arg Gln Leu Gln Glu Arg Phe Thr Asp Leu Glu
665                 670                 675                 680
aag gaa aaa agc aac atg gaa ata gat atg aca tac caa cta aaa gtt    2537
Lys Glu Lys Ser Asn Met Glu Ile Asp Met Thr Tyr Gln Leu Lys Val
                685                 690                 695
ata cag cag agc cta gaa caa gaa gaa gct gaa cat aag gcc aca aag    2585
Ile Gln Gln Ser Leu Glu Gln Glu Glu Ala Glu His Lys Ala Thr Lys
            700                 705                 710
gca cga cta gca gat aaa aat aag atc tat gag tcc atc gaa gaa gcc    2633
Ala Arg Leu Ala Asp Lys Asn Lys Ile Tyr Glu Ser Ile Glu Glu Ala
        715                 720                 725
aaa tca gaa gcc atg aaa gaa atg gag aag aag ctc ttg gag gaa aga    2681
Lys Ser Glu Ala Met Lys Glu Met Glu Lys Lys Leu Leu Glu Glu Arg
    730                 735                 740
act tta aaa cag aaa gtg gag aac cta ttg cta gaa gct gag aaa aga    2729
Thr Leu Lys Gln Lys Val Glu Asn Leu Leu Leu Glu Ala Glu Lys Arg
745                 750                 755                 760
tgt tct cta tta gac tgt gac ctc aaa cag tca cag cag aaa ata aat    2777
Cys Ser Leu Leu Asp Cys Asp Leu Lys Gln Ser Gln Gln Lys Ile Asn
                765                 770                 775
gag ctc ctt aaa cag aaa gat gtg cta aat gag gat gtt aga aac ctg    2825
Glu Leu Leu Lys Gln Lys Asp Val Leu Asn Glu Asp Val Arg Asn Leu
            780                 785                 790
aca tta aaa ata gag caa gaa act cag aag cgc tgc ctt aca caa aat    2873
Thr Leu Lys Ile Glu Gln Glu Thr Gln Lys Arg Cys Leu Thr Gln Asn
        795                 800                 805
gac ctg aag atg caa aca caa cag gtt aac aca cta aaa atg tca gaa    2921
Asp Leu Lys Met Gln Thr Gln Gln Val Asn Thr Leu Lys Met Ser Glu
    810                 815                 820
aag cag tta aag caa gaa aat aac cat ctc atg gaa atg aaa atg aac    2969
Lys Gln Leu Lys Gln Glu Asn Asn His Leu Met Glu Met Lys Met Asn
825                 830                 835                 840
ttg gaa aaa caa aat gct gaa ctt cga aaa gaa cgt cag gat gca gat    3017
Leu Glu Lys Gln Asn Ala Glu Leu Arg Lys Glu Arg Gln Asp Ala Asp
                845                 850                 855
ggg caa atg aaa gag ctc cag gat cag ctc gaa gca gaa cag tat ttc    3065
Gly Gln Met Lys Glu Leu Gln Asp Gln Leu Glu Ala Glu Gln Tyr Phe
            860                 865                 870
tca acc ctt tat aaa aca caa gtt agg gag ctt aaa gaa gaa tgt gaa    3113
Ser Thr Leu Tyr Lys Thr Gln Val Arg Glu Leu Lys Glu Glu Cys Glu
        875                 880                 885
gaa aag acc aaa ctt ggt aaa gaa ttg cag cag aag aaa cag gaa tta    3161
Glu Lys Thr Lys Leu Gly Lys Glu Leu Gln Gln Lys Lys Gln Glu Leu
    890                 895                 900
cag gat gaa cgg gac tct ttg gct gcc caa ctg gag atc acc ttg acc    3209
Gln Asp Glu Arg Asp Ser Leu Ala Ala Gln Leu Glu Ile Thr Leu Thr
905                 910                 915                 920
aaa gca gat tct gag caa ctg gct cgt tca att gct gaa gaa caa tat    3257
Lys Ala Asp Ser Glu Gln Leu Ala Arg Ser Ile Ala Glu Glu Gln Tyr
                925                 930                 935
tct gat ttg gaa aaa gag aag atc atg aaa gag ctg gag atc aaa gag    3305
Ser Asp Leu Glu Lys Glu Lys Ile Met Lys Glu Leu Glu Ile Lys Glu
            940                 945                 950
atg atg gct aga cac aaa cag gaa ctt acg gaa aaa gat gct aca att    3353
Met Met Ala Arg His Lys Gln Glu Leu Thr Glu Lys Asp Ala Thr Ile
        955                 960                 965
gct tct ctt gag gaa act aat agg aca cta act agt gat gtt gcc aat    3401
Ala Ser Leu Glu Glu Thr Asn Arg Thr Leu Thr Ser Asp Val Ala Asn
    970                 975                 980
ctt gca aat gag aaa gaa gaa tta aat aac aaa ttg aaa gat gtt caa    3449
Leu Ala Asn Glu Lys Glu Glu Leu Asn Asn Lys Leu Lys Asp Val Gln
985                 990                 995                 1000
gag caa ctg tca aga ttg aaa gat gaa gaa ata agc gca gca gct        3494
Glu Gln Leu Ser Arg Leu Lys Asp Glu Glu Ile Ser Ala Ala Ala
                1005                1010                1015
att aaa gca cag ttt gag aag cag cta tta aca gaa aga aca ctc        3539
Ile Lys Ala Gln Phe Glu Lys Gln Leu Leu Thr Glu Arg Thr Leu
                1020                1025                1030
aaa act caa gct gtg aat aag ttg gct gag atc atg aat cga aaa        3584
Lys Thr Gln Ala Val Asn Lys Leu Ala Glu Ile Met Asn Arg Lys
                1035                1040                1045
gaa cct gtc aag cgt ggt aat gac aca gat gtg cgg aga aaa gag        3629
Glu Pro Val Lys Arg Gly Asn Asp Thr Asp Val Arg Arg Lys Glu
                1050                1055                1060
aag gag aat aga aag cta cat atg gag ctt aaa tct gaa cgt gag        3674
Lys Glu Asn Arg Lys Leu His Met Glu Leu Lys Ser Glu Arg Glu
                1065                1070                1075
aaa ttg acc cag cag atg atc aag tat cag aaa gaa ctg aat gaa        3719
Lys Leu Thr Gln Gln Met Ile Lys Tyr Gln Lys Glu Leu Asn Glu
                1080                1085                1090
atg cag gca caa ata gct gaa gag agc cag att cga att gaa ctg        3764
Met Gln Ala Gln Ile Ala Glu Glu Ser Gln Ile Arg Ile Glu Leu
                1095                1100                1105
cag atg aca ttg gac agt aaa gac agt gac att gag cag ctg cgg        3809
Gln Met Thr Leu Asp Ser Lys Asp Ser Asp Ile Glu Gln Leu Arg
                1110                1115                1120
tca caa ctc caa gcc ttg cat att ggt ctg gat agt tcc agt ata        3854
Ser Gln Leu Gln Ala Leu His Ile Gly Leu Asp Ser Ser Ser Ile
                1125                1130                1135
ggc agt gga cca ggg gat gct gag gca gat gat ggg ttt cca gaa        3899
Gly Ser Gly Pro Gly Asp Ala Glu Ala Asp Asp Gly Phe Pro Glu
                1140                1145                1150
tca aga tta gaa gga tgg ctt tca ttg cct gta cga aac aac act        3944
Ser Arg Leu Glu Gly Trp Leu Ser Leu Pro Val Arg Asn Asn Thr
                1155                1160                1165
aag aaa ttt gga tgg gtt aaa aag tat gtg att gta agc agt aag        3989
Lys Lys Phe Gly Trp Val Lys Lys Tyr Val Ile Val Ser Ser Lys
                1170                1175                1180
aag att ctt ttc tat gac agt gaa caa gat aaa gaa caa tcc aat        4034
Lys Ile Leu Phe Tyr Asp Ser Glu Gln Asp Lys Glu Gln Ser Asn
                1185                1190                1195
cct tac atg gtt tta gat ata gac aag tta ttt cat gtc cga cca          4079
Pro Tyr Met Val Leu Asp Ile Asp Lys Leu Phe His Val Arg Pro
                1200                1205                1210
gtt aca cag aca gat gtg tat aga gca gat gct aaa gaa att cca          4124
Val Thr Gln Thr Asp Val Tyr Arg Ala Asp Ala Lys Glu Ile Pro
                1215                1220                1225
agg ata ttc cag att ctg tat gcc aat gaa gga gaa agt aag aag          4169
Arg Ile Phe Gln Ile Leu Tyr Ala Asn Glu Gly Glu Ser Lys Lys
                1230                1235                1240
gaa caa gaa ttt cca gtg gag cca gtt gga gaa aaa tct aat tat          4214
Glu Gln Glu Phe Pro Val Glu Pro Val Gly Glu Lys Ser Asn Tyr
                1245                1250                1255
att tgc cac aag gga cat gag ttt att cct act ctt tat cat ttc          4259
Ile Cys His Lys Gly His Glu Phe Ile Pro Thr Leu Tyr His Phe
                1260                1265                1270
cca acc aac tgt gag gct tgt atg aag ccc ctg tgg cac atg ttt          4304
Pro Thr Asn Cys Glu Ala Cys Met Lys Pro Leu Trp His Met Phe
                1275                1280                1285
aag cct cct cct gct ttg gag tgc cgc cgt tgc cat att aag tgt          4349
Lys Pro Pro Pro Ala Leu Glu Cys Arg Arg Cys His Ile Lys Cys
                1290                1295                1300
cat aaa gat cat atg gac aaa aag gag gag att ata gca cct tgc          4394
His Lys Asp His Met Asp Lys Lys Glu Glu Ile Ile Ala Pro Cys
                1305                1310                1315
aaa gta tat tat gat att tca acg gca aag aat ctg tta tta cta          4439
Lys Val Tyr Tyr Asp Ile Ser Thr Ala Lys Asn Leu Leu Leu Leu
                1320                1325                1330
gca aat tct aca gaa gag cag cag aag tgg gtt agt cgg ttg gtg          4484
Ala Asn Ser Thr Glu Glu Gln Gln Lys Trp Val Ser Arg Leu Val
                1335                1340                1345
aaa aag ata cct aaa aag ccc cca gct cca gac cct ttt gcc cga          4529
Lys Lys Ile Pro Lys Lys Pro Pro Ala Pro Asp Pro Phe Ala Arg
                1350                1355                1360
tca tct cct aga act tca atg aag ata cag caa aac cag tct att          4574
Ser Ser Pro Arg Thr Ser Met Lys Ile Gln Gln Asn Gln Ser Ile
                1365                1370                1375
aga cgg cca agt cga cag ctt gcc cca aac aaa cct agc taa              4616
Arg Arg Pro Ser Arg Gln Leu Ala Pro Asn Lys Pro Ser
                1380                1385
ctgccttcta tgaaagcagt cattattcaa ggtgatcgta ttcttccagt gaaaacaaga    4676
ctgaaatatg atggcccaaa atttattaaa aagctatatt ttcctgagag actgatacat    4736
acactcatac atatatgtgt tccccttttc cctgtaatat aaattacaaa tctgggctcc    4796
tttgaagcaa caggttgaac caacaatgat tggttgatag actaaggata tatgcaactc    4856
ttccagactt ttccataaag ctctctcggc agtcgctcac actacaatgc acacaaggat    4916
tgagaagagt taaaggctaa agaaaacatc ttttctagct tcaacagaga ggtttcacca    4976
gcacatttac cagaagaatc tgggaatgga ttccactaca gtgatattga ctgcatcttt    5036
aagaagtgac cattatactg tgtatatata tataaacaca cacacatata tatatatata    5096
tatagtactc taatactgca agaaggtttt ttaaacttcc cactttattt tttatacaca    5156
ttaatcagat atcattactt gctgcagttg caactatgca cttgtataaa gccataatgt    5216
tggagtttat atcactcatt cctgtgtacc tgatggaagt tgcatgttca tgtttaagca    5276
gttactgtaa caagaagttt aaagttaatt atatcagttt cctaatgctt catgataggc    5336
aactttaccc attttgaatg ccttaattta atttttttca aagtctcagc cctgtctgta    5396
ttaaaaaaca aaaaaagcgt ttaccagctc ttaggatgta aactagcttt gtggaagata    5456
aatcgtgcac tatttttaca cataaatagt tatatcaatg tcagcctatt ttgattaaca    5516
aatgttttta aagtattatt ggttatagaa acaataatgg atggtgttgg aactaatata    5576
tccttgatgt ctgtctatta ttcattcaac tctttttaca gacctcagta ttagtctgtg    5636
actacaaaat attttatttg ctttaaattt gctggctacc ctagatgtgt ttttattcct    5696
ggtaaagaca tttgtgatta cattttcaca cttaagattc aaaatttttc ccaaatataa    5756
agaaaactaa gacagactgt agatgcattt taaatattta aatatgatcc tcagacatgc    5816
agctgtgtgt ggcagtattt tagtaccggg ttaagaaaac tggcaactgg gaagaagtgg    5876
cctcaaaggc acttaatttg atttttattt tttaaatgct gtcaaagtta cagtttacgc    5936
aggacattct tgccgtattc tcatgatccc agataagtgt gtgttttata ctgcaacaat    5996
atgcagcaat ggtaagcgta aagttttttt tttgtttttg ttttttttta tattatgaag    6056
tcttttaaca gtctctcttt atataaatac acagagtttg gtatgatatt taaatacatc    6116
atctggccag gcatggtggc ttacgcctgt aatcctagca ctttgggagg ccaagacggg    6176
cggatcacct gaggtgagga gttcaagacc agcctgccca acatagtgaa actccgtctc    6236
taccaatata caaaaattag ccgggcatga tggtggtggc ctgtaatccc agctacttgg    6296
gaggctgaga caggagaatc gcttgaaccc aggagacggt ggttgcagtg agcgaagatc    6356
gagccactgc actccagcct gggcagctga acaagactcc gtctc                    6401
 
<210>16
<211>1388
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
 
<400>16
 
Met Ser Arg Pro Pro Pro Thr Gly Lys Met Pro Gly Ala Pro Glu Thr
1                   5               10                  15
Ala Pro Gly Asp Gly Ala Gly Ala Ser Arg Gln Arg Lys Leu Glu Ala
                20                  25                  30
Leu Ile Arg Asp Pro Arg Ser Pro Ile Asn Val Glu Ser Leu Leu Asp
            35                  40                  45
Gly Leu Asn Ser Leu Val Leu Asp Leu Asp Phe Pro Ala Leu Arg Lys
    50                  55                  60
Asn Lys Asn Ile Asp Asn Phe Leu Asn Arg Tyr Glu Lys Ile Val Lys
65                  70                  75                  80
Lys Ile Arg Gly Leu Gln Met Lys Ala Glu Asp Tyr Asp Val Val Lys
                85                  90                  95
Val Ile Gly Arg Gly Ala Phe Gly Glu Val Gln Leu Val Arg His Lys
            100                 105                 110
Ala Ser Gln Lys Val Tyr Ala Met Lys Leu Leu Ser Lys Phe Glu Met
        115                 120                 125
Ile Lys Arg Ser Asp Ser Ala Phe Phe Trp Glu Glu Arg Asp Ile Met
    130                 135                 140
Ala Phe Ala Asn Ser Pro Trp Val Val Gln Leu Phe Tyr Ala Phe Gln
145                 150                 155                 160
Asp Asp Arg Tyr Leu Tyr Met Val Met Glu Tyr Met Pro Gly Gly Asp
                165                 170                 175
Leu Val Asn Leu Met Ser Asn Tyr Asp Val Pro Glu Lys Trp Ala Lys
            180                 185                 190
Phe Tyr Thr Ala Glu Val Val Leu Ala Leu Asp Ala Ile His Ser Met
        195                 200                 205
Gly Leu Ile His Arg Asp Val Lys Pro Asp Asn Met Leu Leu Asp Lys
    210                 215                 220
His Gly His Leu Lys Leu Ala Asp Phe Gly Thr Cys Met Lys Met Asp
225                 230                 235                 240
Glu Thr Gly Met Val His Cys Asp Thr Ala Val Gly Thr Pro Asp Tyr
                245                 250                 255
Ile Ser Pro Glu Val Leu Lys Ser Gln Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Gly
            260                 265                 270
Arg Glu Cys Asp Trp Trp Ser Val Gly Val Phe Leu Tyr Glu Met Leu
        275                 280                 285
Val Gly Asp Thr Pro Phe Tyr Ala Asp Ser Leu Val Gly Thr Tyr Ser
    290                 295                 300
Lys Ile Met Asp His Lys Asn Ser Leu Cys Phe Pro Glu Asp Ala Glu
305                 310                 315                 320
Ile Ser Lys His Ala Lys Asn Leu Ile Cys Ala Phe Leu Thr Asp Arg
                325                 330                 335
Glu Val Arg Leu Gly Arg Asn Gly Val Glu Glu Ile Arg Gln His Pro
            340                 345                 350
Phe Phe Lys Asn Asp Gln Trp His Trp Asp Asn Ile Arg Glu Thr Ala
        355                 360                 365
Ala Pro Val Val Pro Glu Leu Ser Ser Asp Ile Asp Ser Ser Asn Phe
    370                 375                 380
Asp Asp Ile Glu Asp Asp Lys Gly Asp Val Glu Thr Phe Pro Ile Pro
385                 390                 395                 400
Lys Ala Phe Val Gly Asn Gln Leu Pro Phe Ile Gly Phe Thr Tyr Tyr
                405                 410                 415
Arg Glu Asn Leu Leu Leu Ser Asp Ser Pro Ser Cys Arg Glu Thr Asp
            420                 425                 430
Ser Ile Gln Ser Arg Lys Asn Glu Glu Ser Gln Glu Ile Gln Lys Lys
        435                 440                 445
Leu Tyr Thr Leu Glu Glu His Leu Ser Asn Glu Met Gln Ala Lys Glu
    450                 455                 460
Glu Leu Glu Gln Lys Cys Lys Ser Val Asn Thr Arg Leu Glu Lys Thr
465                 470                 475                 480
Ala Lys Glu Leu Glu Glu Glu Ile Thr Leu Arg Lys Ser Val Glu Ser
                485                 490                 495
Ala Leu Arg Gln Leu Glu Arg Glu Lys Ala Leu Leu Gln His Lys Asn
            500                 505                 510
Ala Glu Tyr Gln Arg Lys Ala Asp His Glu Ala Asp Lys Lys Arg Asn
        515                 520                 525
Leu Glu Asn Asp Val Asn Ser Leu Lys Asp Gln Leu Glu Asp Leu Lys
    530                 535                 540
Lys Arg Asn Gln Asn Ser Gln Ile Ser Thr Glu Lys Val Asn Gln Leu
545                 550                 555                 560
Gln Arg Gln Leu Asp Glu Thr Asn Ala Leu Leu Arg Thr Glu Ser Asp
                565                 570                 575
Thr Ala Ala Arg Leu Arg Lys Thr Gln Ala Glu Ser Ser Lys Gln Ile
            580                 585                 590
Gln Gln Leu Glu Ser Asn Asn Arg Asp Leu Gln Asp Lys Asn Cys Leu
        595                 600                 605
Leu Glu Thr Ala Lys Leu Lys Leu Glu Lys Glu Phe Ile Asn Leu Gln
    610                 615                 620
Ser Ala Leu Glu Ser Glu Arg Arg Asp Arg Thr His Gly Ser Glu Ile
625                 630                 635                 640
Ile Asn Asp Leu Gln Gly Arg Ile Cys Gly Leu Glu Glu Asp Leu Lys
                645                 650                 655
Asn Gly Lys Ile Leu Leu Ala Lys Val Glu Leu Glu Lys Arg Gln Leu
            660                 665                 670
Gln Glu Arg Phe Thr Asp Leu Glu Lys Glu Lys Ser Asn Met Glu Ile
        675                 680                 685
Asp Met Thr Tyr Gln Leu Lys Val Ile Gln Gln Ser Leu Glu Gln Glu
    690                 695                 700
Glu Ala Glu His Lys Ala Thr Lys Ala Arg Leu Ala Asp Lys Asn Lys
705                 710                 715                 720
Ile Tyr Glu Ser Ile Glu Glu Ala Lys Ser Glu Ala Met Lys Glu Met
                725                 730                 735
Glu Lys Lys Leu Leu Glu Glu Arg Thr Leu Lys Gln Lys Val Glu Asn
            740                 745                 750
Leu Leu Leu Glu Ala Glu Lys Arg Cys Ser Leu Leu Asp Cys Asp Leu
        755                 760                 765
Lys Gln Ser Gln Gln Lys Ile Asn Glu Leu Leu Lys Gln Lys Asp Val
    770                 775                 780
Leu Asn Glu Asp Val Arg Asn Leu Thr Leu Lys Ile Glu Gln Glu Thr
785                 790                 795                 800
Gln Lys Arg Cys Leu Thr Gln Asn Asp Leu Lys Met Gln Thr Gln Gln
                805                 810                 815
Val Asn Thr Leu Lys Met Ser Glu Lys Gln Leu Lys Gln Glu Asn Asn
            820                 825                 830
His Leu Met Glu Met Lys Met Asn Leu Glu Lys Gln Asn Ala Glu Leu
        835                 840                 845
Arg Lys Glu Arg Gln Asp Ala Asp Gly Gln Met Lys Glu Leu Gln Asp
    850                 855                 860
Gln Leu Glu Ala Glu Gln Tyr Phe Ser Thr Leu Tyr Lys Thr Gln Val
865                 870                 875                 880
Arg Glu Leu Lys Glu Glu Cys Glu Glu Lys Thr Lys Leu Gly Lys Glu
                885                 890                 895
Leu Gln Gln Lys Lys Gln Glu Leu Gln Asp Glu Arg Asp Ser Leu Ala
            900                 905                 910
Ala Gln Leu Glu Ile Thr Leu Thr Lys Ala Asp Ser Glu Gln Leu Ala
        915                 920                 925
Arg Ser Ile Ala Glu Glu Gln Tyr Ser Asp Leu Glu Lys Glu Lys Ile
    930                 935                 940
Met Lys Glu Leu Glu Ile Lys Glu Met Met Ala Arg His Lys Gln Glu
945                 950                 955                 960
Leu Thr Glu Lys Asp Ala Thr Ile Ala Ser Leu Glu Glu Thr Asn Arg
                965                 970                 975
Thr Leu Thr Ser Asp Val Ala Asn Leu Ala Asn Glu Lys Glu Glu Leu
            980                 985                 990
Asn Asn Lys Leu Lys Asp Val Gln Glu Gln Leu Ser Arg Leu Lys Asp
        995                 1000                1005
Glu Glu Ile Ser Ala Ala Ala Ile Lys Ala Gln Phe Glu Lys Gln
    1010                1015                1020
Leu Leu Thr Glu Arg Thr Leu Lys Thr Gln Ala Val Asn Lys Leu
    1025                1030                1035
Ala Glu Ile Met Asn Arg Lys Glu Pro Val Lys Arg Gly Asn Asp
    1040                1045                1050
Thr Asp Val Arg Arg Lys Glu Lys Glu Asn Arg Lys Leu His Met
    1055                1060                1065
Glu Leu Lys Ser Glu Arg Glu Lys Leu Thr Gln Gln Met Ile Lys
    1070                1075                1080
Tyr Gln Lys Glu Leu Asn Glu Met Gln Ala Gln Ile Ala Glu Glu
    1085                1090                1095
Ser Gln Ile Arg Ile Glu Leu Gln Met Thr Leu Asp Ser Lys Asp
    1100                1105                1110
Ser Asp Ile Glu Gln Leu Arg Ser Gln Leu Gln Ala Leu His Ile
    1115                1120                1125
Gly Leu Asp Ser Ser Ser Ile Gly Ser Gly Pro Gly Asp Ala Glu
    1130                1135                1140
Ala Asp Asp Gly Phe Pro Glu Ser Arg Leu Glu Gly Trp Leu Ser
    1145                1150                1155
Leu Pro Val Arg Asn Asn Thr Lys Lys Phe Gly Trp Val Lys Lys
    1160                1165                1170
Tyr Val Ile Val Ser Ser Lys Lys Ile Leu Phe Tyr Asp Ser Glu
    1175                1180                1185
Gln Asp Lys Glu Gln Ser Asn Pro Tyr Met Val Leu Asp Ile Asp
    1190                1195                1200
Lys Leu Phe His Val Arg Pro Val Thr Gln Thr Asp Val Tyr Arg
    1205                1210                1215
Ala Asp Ala Lys Glu Ile Pro Arg Ile Phe Gln Ile Leu Tyr Ala
    1220                1225                1230
Asn Glu Gly Glu Ser Lys Lys Glu Gln Glu Phe Pro Val Glu Pro
    1235                1240                1245
Val Gly Glu Lys Ser Asn Tyr Ile Cys His Lys Gly His Glu Phe
    1250                1255                1260
Ile Pro Thr Leu Tyr His Phe Pro Thr Asn Cys Glu Ala Cys Met
    1265                1270                1275
Lys Pro Leu Trp His Met Phe Lys Pro Pro Pro Ala Leu Glu Cys
    1280                1285                1290
Arg Arg Cys His Ile Lys Cys His Lys Asp His Met Asp Lys Lys
    1295                1300                1305
Glu Glu Ile Ile Ala Pro Cys Lys Val Tyr Tyr Asp Ile Ser Thr
    1310                1315                1320
Ala Lys Asn Leu Leu Leu Leu Ala Asn Ser Thr Glu Glu Gln Gln
    1325                1330                1335
Lys Trp Val Ser Arg Leu Val Lys Lys Ile Pro Lys Lys Pro Pro
    1340                1345                1350
Ala Pro Asp Pro Phe Ala Arg Ser Ser Pro Arg Thr Ser Met Lys
    1355                1360                1365
Ile Gln Gln Asn Gln Ser Ile Arg Arg Pro Ser Arg Gln Leu Ala
    1370                1375                1380
Pro Asn Lys Pro Ser
    1385

Claims (23)

1.癌症的预防剂或治疗剂，其包含选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、RHO抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂中的一种以上的药物，所述癌症是对曲妥单抗有耐药性的癌症。
2.根据权利要求1的预防剂或治疗剂，其包含丝切蛋白抑制剂。
3.根据权利要求1的预防剂或治疗剂，其包含PAK1抑制剂。
4.根据权利要求1的预防剂或治疗剂，其包含LIMK抑制剂。
5.根据权利要求1的预防剂或治疗剂，其包含RHO抑制剂。
6.根据权利要求1的预防剂或治疗剂，其包含ROCK1抑制剂。
7.根据权利要求1的预防剂或治疗剂，其包含ROCK2抑制剂。
8.组合药物，其包含(1)HER2抑制剂和(2)选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、RHO抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂中的一种以上的药物。
9.根据权利要求8的药物，其中该HER2抑制剂为曲妥单抗或拉帕替尼。
10.根据权利要求8的药物，其中该HER2抑制剂为下式表示的化合物或其盐
Figure FPA00001027080400011
其中
W为C(R1)或N，
A为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，
X1为-NR3-Y1-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CHR3-
其中R3为氢原子或任选取代的脂族烃基，或R3任选与A表示的芳基或杂芳基上的碳原子或杂原子结合形成任选取代的环结构；Y1为单键或C1-4亚烷基或-O-(C1-4亚烷基)-，所述C1-4亚烷基或-O-(C1-4亚烷基)-是任选取代的，
R1为氢原子，或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团；R2为氢原子，或通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团，或
R1和R2，或者R2和R3任选彼此结合形成任选取代的环结构，
条件是下式表示的化合物除外
Figure FPA00001027080400021
11.根据权利要求8的药物，其中该HER2抑制剂为下式表示的化合物或其盐
Figure FPA00001027080400022
其中
R1a为氢原子，或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团，
R2a为通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团，或
R1a和R2a，或者R2a和R3a任选彼此结合形成任选取代的环结构，
R3a为氢原子或任选取代的脂族烃基，或R3a任选与相邻苯基的碳原子结合形成任选取代的环结构，
Ba为任选取代的苯环，
Ca为任选取代的C6-18芳基。
12.根据权利要求8的药物，其中该HER2抑制剂为下式表示的化合物或其盐
Figure FPA00001027080400031
其中
R1’为氢原子，
R2’为C1-6烷基，该C1-6烷基被-NR6’-CO-(CH2)n-SO2-(任选卤化的C1-4烷基)所表示的基团取代，其中，n为1至4的整数，R6’为氢原子或C1-4烷基，且所述-(CH2)n-任选被C1-4烷基取代，
R3’为氢原子或C1-6烷基，
R4’为卤素原子或C1-6烷基，
R5’为卤素原子或C1-6烷基，和
X’为氢原子或卤素原子，
条件是N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲基磺酰基)乙酰胺除外。
13.根据权利要求8的药物，其中该HER2抑制剂为下式表示的化合物或其盐
Figure FPA00001027080400032
其中
R1”为氢原子、卤素原子，或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团，
R2”为氢原子，或通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团，或
R1”和R2”，或者R2”和R3”任选彼此结合形成任选取代的环结构；
R3”为氢原子或任选取代的脂族烃基，或
R3”任选与环A”的碳原子结合形成任选取代的环结构；
环A”为任选取代的苯环；
环B”为
(i)任选取代的稠合环，或
(ii)具有任选取代的氨基甲酰基的吡啶环，其中该吡啶环任选进一步被取代。
14.根据权利要求8的药物，其中该HER2抑制剂为N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺或其盐。
15.根据权利要求8的药物，其为表达HER的癌症的预防剂或治疗剂。
16.预防或治疗对曲妥单抗有耐药性的癌症的方法，该方法抑制选自丝切蛋白、PAK1、LIMK、RHO、ROCK1和ROCK2中的一种以上。
17.根据权利要求16的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、RHO抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂中的一种以上的药物。
18.选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、RHO抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂中的一种以上的药物在制备对曲妥单抗有耐药性的癌症的预防剂或治疗剂中的用途。
19.检测表达HER2的癌症对HER2抑制剂的敏感性的方法，包括测定样品中的选自丝切蛋白、PAK1、LIMK、RHO、ROCK1和ROCK2中的一种以上的表达或活化状态，所述样品来自具有表达HER2的癌症的动物。
20.治疗癌症的方法，该方法包括向动物给药有效量的(1)HER2抑制剂和有效量的(2)选自丝切蛋白抑制剂、PAK1抑制剂、LIMK抑制剂、RHO抑制剂、ROCK1抑制剂和ROCK2抑制剂中的一种以上的药物，所述动物为通过权利要求19的方法判断为具有对HER2抑制剂低敏感性的癌症动物。
21.筛选癌症的预防剂或治疗剂的方法，该方法包括在存在或不存在测试化合物的情况下，测量和比较细胞中的选自丝切蛋白、PAK1、LIMK、RHO、ROCK1和ROCK2中的一种以上的表达、活化状态或活性，所述癌症为对曲妥单抗有耐药性的癌症。
22.癌症的预防剂或治疗剂，该药物包含N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺或其盐，所述癌症为对曲妥单抗有耐药性的癌症。
23.治疗哺乳动物中对曲妥单抗有耐药性的癌症的方法，该方法包括向动物给药有效量的N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺或其盐。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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