CN106661047A - 苯并噻二唑胺 - Google Patents

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U.克拉尔
G.凯特绍
D.聚尔兹勒
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Abstract

本发明涉及本文所描述和定义的通式(I)的取代的苯并噻二唑胺、制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、含有所述化合物的药物组合物和联用药，以及所述化合物作为唯一药剂，或与其它活性组分联用，用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途，尤其用于治疗高增殖的和/或血管生成病症。

Description

苯并噻二唑胺
本发明涉及本文所描述和定义的通式(I)的取代的苯并噻二唑胺化合物、制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、含有所述化合物的药物组合物和联用药，以及所述化合物作为唯一药剂，或与其它活性组分联用，用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途，尤其用于治疗高增殖的和/或血管生成病症。
本发明的背景
本发明涉及抑制MKNK1激酶(亦称为MAP激酶相互作用激酶，Mnk1)和/或MKNK2激酶(亦称为MAP激酶相互作用激酶，Mnk2)的化合物。人类MKNK通过可变剪接由两种基因(基因符号∶MKNK1和MKNK2)编码的四种蛋白组成。b-型缺乏位于C-末端的MAP激酶结合域。MKNK1和MKNK2的催化域非常类似，在子域VII中含有独特的DFD(Asp-Phe-Asp)基序，它在其它蛋白激酶中通常是DFG(Asp-Phe-Gly)，并且被认为可改变ATP结合[Jauch等人，Structure 13,1559-1568, 2005以及Jauch 等人，EMBO J25, 4020-4032, 2006]。MKNK1a与ERK和p38 MAP激酶结合并且被其活化，而不被JNK1活化。MKNK2a与ERK结合，并且只被ERK活化。MKNK1b在所有条件下的活性都很低，并且MKNK2b具有与ERK或p38 MAP激酶无关的基础活性[BuxadeM等人，Frontiers in Bioscience 5359-5374, 2008年5月1日]。
已经证明，MKNK磷酸化真核起始因子4E(eIF4E)、核内异质RNA-结合蛋白A1(hnRNPA1)、多聚嘧啶串结合蛋白(polypyrimidine-tract binding protein)相关的剪接因子(PSF)、胞质的磷脂酶A2(cPLA2)和Sprouty 2(hSPRY2)[Buxade M等人，Frontiers inBioscience 5359-5374, 2008年5月1日]。
如KO小鼠研究所示，eIF4E在许多癌症中是扩增的癌基因，并且只被MKNK蛋白磷酸化[Konicek等人，Cell Cycle 7:16, 2466-2471, 2008; Ueda等人，Mol Cell Biol 24,6539-6549, 2004]。在使细胞mRNA转译的过程中，eIF4E具有关键作用。eIF4E在细胞mRNA的5'端结合7-甲基鸟苷帽子，并且将它们传递到核糖体中，作为eIF4F复合物的一部分，eIF4F复合物还含有eIF4G和eIF4A。尽管所有帽状的mRNA的转译需要eIF4E，但mRNA的库特别依赖于eIF4E在转译时提高的活性。这些所谓的“弱mRNA”通常转译的效率更低，这是由于它们的5'UTR域很长并且是复合体，并且它们编码在恶性肿瘤的所有方面起到显著作用的蛋白，包括VEGF、FGF-2、c-Myc、细胞周期蛋白D1、存活素、BCL-2、MCL-1、MMP-9、乙酰肝素酶，等等。在许多人类癌症中，eIF4E的表达和功能被提高，并且直接与疾病进程相关[Konicek等人，Cell Cycle 7:16, 2466-2471, 2008]。
MKNK1和MKNK2是已知在Ser209处磷酸化eIF4E的唯一激酶。总的转译率不受eIF4E磷酸化的影响，但已经表明，eIF4E磷酸化有助于多核糖体形成(即，单一mRNA上的多核糖体)，其最终能够更有效地转译“弱mRNA”[Buxade M等人，Frontiers in Bioscience 5359-5374, 2008年5月1日]。或者，eIF4E被MKNK蛋白磷酸化，可以促进eIF4E从5'帽子中释放，使得48S复合体可以沿着“弱mRNA”移动，以便定位起始密码子[Blagden SP and Willis AE,Nat Rev Clin Oncol. 8(5):280-91, 2011]。相应地，eIF4E磷酸化的提高，预示了非小细胞肺癌患者的预后差[Yoshizawa等人，Clin Cancer Res. 16(1):240-8, 2010]。进一步数据指出MKNK1在致癌性方面的功能性作用，是作为结构性活性MKNK1的超表达(而不是激酶-死亡的MKNK1的超表达)，在小鼠胚胎纤维母细胞中促进肿瘤形成[Chrestensen C. A.等人，Genes Cells 12, 1133-1140, 2007]。此外，在乳腺癌中，MKNK蛋白的磷酸化和活性提高与HER2的超表达有关[Chrestensen, C. A.等人，J. Biol. Chem. 282, 4243-4252,2007]。在使用Eμ-Myc转基因造血干细胞产生肿瘤的小鼠模型中，结构性的活性(而不是激酶-死亡)的MKNK1还促进肿瘤生长。当对于携带S209D突变的eIF4E进行分析时，得到类似的结果。S209D突变模仿了在MKNK1磷酸化位点的磷酸化。与此相反，eIF4E的非磷酸化形式使肿瘤生长减弱[Wendel HG等人，Genes Dev. 21(24):3232-7, 2007]。阻碍eIF4E磷酸化的选择性的MKNK抑制剂，诱导细胞程序死亡、抑制增殖以及癌细胞的体外软琼脂生长。这种抑制剂还抑制实验性的B16黑素瘤肺转移病变和皮下HCT116结肠癌异种移植肿瘤的生长，同时不影响体重[Konicek等人，Cancer Res. 71(5):1849-57, 2011]。总之，eIF4E通过MKNK蛋白活性的磷酸化，可以促进细胞增殖和存活，是恶变的关健。抑制MKNK活性可以提供易控制的癌症治疗方法。
此外，已经发现，MKNK1是外分泌胰汁所需要的腺泡细胞特异性激酶[CendrowskiJ, Sánchez-Arévalo Lobo VJ, Sendler M等人，Gut; Published Online First: July18, 2014; doi:10.1136/gutjnl-2013-306068]。
现有技术没有公开通式(I)的取代的苯并噻二唑胺化合物用于治疗或预防各种疾病。
所以，上述现有技术没有描述本文所定义的本发明的通式(I)的特定取代的苯并噻二唑胺化合物，或本文所描述和所定义的其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物(以下简称为“本发明的化合物”)，或它们的药理学活性。
现在已经发现，并且这构成了本发明的基础：所述本发明的化合物具有令人惊讶的和有利的性能。
尤其是，已经意外地发现，所述本发明的化合物有效地抑制MKNK1激酶，并因此可以用于治疗或预防无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎性响应的疾病，或伴有无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎性响应的疾病，尤其是其中MKNK1激酶介导了无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎性响应，例如，血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变，例如，白血病和脊髓发育不良综合征、恶性淋巴瘤、头和颈部肿瘤，包括脑瘤和大脑转移病变，胸部肿瘤，包括非小细胞和小细胞肺肿瘤，胃肠肿瘤、内分泌腺肿瘤、***肿瘤及其它妇科肿瘤、泌尿科肿瘤，包括肾、膀胱和***肿瘤，皮肤肿瘤和肉瘤，和/或其转移病变。
本发明概述
本发明包括通式(I)的化合物∶
(I)
其中∶
R1代表氢原子或卤素原子，或选自下列的基团∶
羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、C4-C8-环烯基-、C3-C6-环烷基氧基-、(3至10元杂环烷基)-、(3至10元杂环烷基)-O-、C5-C8-环烯基氧基-、(5至10元杂环烯基)-、(5至10元杂环烯基)-O-、-N(R5a)R5b、-SR5a和-SF5；
其中，所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、C4-C8-环烯基-、C3-C6-环烷基氧基-、(3至10元杂环烷基)-、(3至10元杂环烷基)-O-、C5-C8-环烯基氧基-、(5至10元杂环烯基)-和(5至10元杂环烯基)-O-基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
R2代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-和卤代-C1-C6-烷氧基-；
其中，所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-和C1-C6-烷氧基-任选被相同或不同的1、2或3个R7基团取代；
R3代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C4-C6-环烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、氰基-和-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；
其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C4-C6-环烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-和杂芳基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
X代表键或选自下列的二价基团∶-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5a)-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-、-N(R5a)-C(=O)-N(R5b)-、-O-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-O-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-；
R4代表卤素-、羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-、R6-O-、-C(=O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C(=O)-R6、-N(R6a)-C(=O)-R6b、-N(R6a)-C(=O)-N(R6b)R6c、-N(R6a)-C(=O)-OR6b、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b、-S(=O)2-N(R6a)R6b、-S(=O)=N(R6a)R6b或-N=S(=O)(R6a)R6b；
R5a、R5b相同或不同，并且独立地选自R5；
R5代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C1-C6-烷氧基-、3至10元杂环烷基-、芳基-和杂芳基-；
其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、芳基-和杂芳基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
或
N(R5a)R5一起代表3至10元杂环烷基-，所述基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
R6a、R6b、R6c相同或不同，并且独立地选自R6；
R6代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-；
或
R6a和R6b，或R6a和R6c，或R6b和R6c，可以一起形成C2-C6-亚烷基，其中，任选地，一个亚甲基可以被-O-、-C(=O)-、-NH-或-N(C1-C4-烷基)-替代；
R6d代表(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-；
R7代表卤素-、羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-，
p代表整数0、1、2或3；
q代表整数0、1、2或3；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。
本发明进一步涉及制备通式(I)的化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物和联用药、所述化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途，以及制备所述化合物使用的中间体化合物。
本发明的详细说明
在本文中提到的术语优选具有下列含义∶
术语“卤素原子”、“卤素-”或“卤代-”应被理解为是指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴原子。
优选，术语“C1-C10-烷基”应被理解为是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链的饱和单价烃基团，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或其异构体。尤其是，所述基团具有1、2、3、4、5或6个碳原子(“C1-C6-烷基”)，更尤其是，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基；甚至更加尤其是1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基。
优选，术语“C1-C10-亚烷基”应被理解为是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链的饱和二价烃基团，例如，亚甲基、亚乙基、正亚丙基、正亚丁基、正亚戊基、2-甲基亚丁基、正亚己基、3-甲基亚戊基，或其异构体。尤其是，所述基团是直链基团，并且具有2、3、4或5个碳原子(“C2-C5-亚烷基”)，例如，亚乙基、正亚丙基、正亚丁基、正亚戊基，更尤其是3或4个碳原子(“C3-C4-亚烷基”)，例如，正亚丙基或正亚丁基。
优选，术语“卤代-C1-C6-烷基”应被理解为是指直链或支链的饱和单价烃基团，其中，术语“C1-C6-烷基”如上所述，且其中，一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子取代，即，一个卤素原子与另一个卤素原子无关。尤其是，所述卤素原子是F。所述卤代-C1-C6-烷基是，例如，-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
优选，术语“C1-C6-烷氧基”应被理解为是指式-O-(C1-C6-烷基)的直链或支链的饱和单价烃基团，其中，术语“C1-C6-烷基”如上所述，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基，或其异构体。
优选，术语“卤代-C1-C6-烷氧基”应被理解为直链或支链的饱和单价的上文所定义的C1-C6-烷氧基，其中，一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子替代。尤其是，所述卤素原子是F。所述卤代-C1-C6-烷氧基是，例如，-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
优选，术语“C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应被理解为是指直链或支链的饱和单价的上文所定义的C1-C6-烷基，其中，一个或多个氢原子被相同或不同的上文所定义的C1-C6-烷氧基替代，例如，甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基，或其异构体。
优选，术语“卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应被理解为是指直链或支链的饱和单价的上文所定义的C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，其中，一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子替代。尤其是，所述卤素原子是F。所述卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基是，例如，-CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或-CH2CH2OCH2CF3。
优选，术语“C2-C10-烯基”应被理解为是指直链或支链的单价烃基团，其含有一个或多个双键，并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，尤其是2、3、4、5或6个碳原子(“C2-C6-烯基”)，更尤其是2或3个碳原子(“C2-C3-烯基”)，应当理解，在所述烯基包含一个以上双键的情况下，所述双键可以彼此分开，或彼此共轭。所述烯基是，例如，乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基(高烯丙基)、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基、或甲基己二烯基。尤其是，所述基团是乙烯基或烯丙基。
优选，术语“C2-C10-炔基”应被理解为是指直链或支链的单价烃基团，其含有一个或多个三键，并且包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，尤其是2、3、4、5或6个碳原子(“C2-C6-炔基”)，更尤其是2或3个碳原子(“C2-C3-炔基”)。所述C2-C10-炔基是，例如，乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。尤其是，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-C10-环烷基”应被理解为是指含有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的饱和单价的单或二环烃环(“C3-C10-环烷基”)。所述C3-C10-环烷基是，例如，单环烃环，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或二环烃环，例如，全氢并环戊二烯(perhydropentalenylene)或十氢化萘环。尤其是，所述环含有3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-环烷基”)。
术语“C3-C6-环烷基氧基”是指(C3-C6-环烷基)-O-基团，其中，“C3-C6-环烷基”如本文所定义。实例包括但不局限于：环丙氧基和环丁氧基。
优选，术语“C4-C10-环烯基”应被理解为是指非芳香的单价的单或二环烃环，根据所述环烯基所允许的大小，其含有4、5、6、7、8、9或10个碳原子以及一个、两个、三个或四个共轭或非共轭双键。所述C4-C10-环烯基是，例如，单环烃环，例如，环丁烯基、环戊烯基或环己烯基，或二环烃，例如∶
。
术语“C5-C8-环烯基氧基”是指(C5-C8-环烯基)-O-基团，其中，“C5-C8-环烯基”如本文所定义。
术语“3至10元杂环烷基”应被理解为是指饱和的单价的单或二环烃环，其含有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子，以及一个或多个选自-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(Ra)-的含有杂原子的基团，其中，Ra代表氢原子或C1-C6-烷基；所述杂环烷基可以通过任何一个碳原子，或如果存在的话，通过氮原子，与分子的其余部分相连接。下文所定义的杂螺环烷基、杂二环烷基和桥联的杂环烷基也包括在该定义范围内。
术语“杂螺环烷基”应被理解为是指饱和的单价二环烃原子团，其中，两个环共享一个共用的环碳原子，且其中，所述二环烃原子团含有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子，以及一个或多个选自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa的含有杂原子的基团，其中，Ra代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C7-环烷基-；所述杂螺环烷基可以通过任何一个碳原子，或如果存在的话，通过氮原子，与分子的其余部分相连接。所述杂螺环烷基是，例如，氮杂螺[2.3]己基-、氮杂螺[3.3]庚基-、氧杂氮杂螺[3.3]庚基-、硫杂氮杂螺[3.3]庚基-、氧杂螺[3.3]庚基-、氧杂氮杂螺[5.3]壬基-、氧杂氮杂螺[4.3]辛基-、氧杂氮杂螺[5.5]十一烷基-、二氮杂螺[3.3]庚基-、硫杂氮杂螺[3.3]庚基-、硫杂氮杂螺[4.3]辛基-或氮杂螺[5.5]癸基-。
术语“杂二环烷基”应被理解为是指饱和的单价二环烃原子团，其中，两个环共享两个紧密相邻的环原子，其中，所述二环烃原子团含有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子，以及一个或多个选自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa的含有杂原子的基团，其中，Ra代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C7-环烷基-；所述杂二环烷基可以通过任何一个碳原子，或如果存在的话，通过氮原子，与分子的其余部分相连接。所述杂二环烷基是，例如，氮杂双环[3.3.0]辛基-、氮杂双环[4.3.0]壬基-、二氮杂双环[4.3.0]壬基-、氧杂氮杂双环[4.3.0]壬基-、硫杂氮杂双环[4.3.0]壬基-或氮杂双环[4.4.0]癸基-。
术语“桥联的杂环烷基”应被理解为是指饱和的单价二环烃原子团，其中两个环共享两个不紧密相邻的环原子，且其中，所述二环烃原子团含有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子，以及一个或多个选自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa的含有杂原子的基团，其中，Ra代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C7-环烷基-；所述桥联的杂环烷基可以通过任何一个碳原子，或如果存在的话，通过氮原子，与分子的其余部分相连接。所述桥联的杂环烷基是，例如，氮杂双环[2.2.1]庚基-、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、硫杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、二氮杂双环[2.2.1]庚基-、氮杂双环[2.2.2]辛基-、二氮杂双环[2.2.2]辛基-、氧杂氮杂双环[2.2.2]辛基-、硫杂氮杂双环[2.2.2]辛基-、氮杂双环[3.2.1]辛基-、二氮杂双环[3.2.1]辛基-、氧杂氮杂双环[3.2.1]辛基-、硫杂氮杂双环[3.2.1]辛基-、氮杂双环[3.3.1]壬基-、二氮杂双环[3.3.1]壬基-、氧杂氮杂双环[3.3.1]壬基-、硫杂氮杂双环[3.3.1]壬基-、氮杂双环[4.2.1]壬基-、二氮杂双环[4.2.1]壬基-、氧杂氮杂双环[4.2.1]壬基、硫杂氮杂双环[4.2.1]壬基-、氮杂双环[3.3.2]癸基-、二氮杂双环[3.3.2]癸基-、氧杂氮杂双环[3.3.2]癸基-、硫杂氮杂双环[3.3.2]癸基-或氮杂双环[4.2.2]癸基-。
尤其是，所述3至10元杂环烷基可以含有2、3、4或5个碳原子，以及一个或多个上述含有杂原子的基团(“3至6元杂环烷基”)，更尤其是，所述3至10元杂环烷基可以含有4或5个碳原子，以及一个或多个上述含有杂原子的基团(“5至6元杂环烷基”)。
尤其是(不受其限制)，所述3至10元杂环烷基可以是4元环，例如，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基，或5元环，例如，四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基，或6元环，例如，四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二硫杂环己烷基、硫吗啉基、哌嗪基或三噻烷基，或7元环，例如，二氮杂环庚烷基环。
所述3至10元杂环烷基可以是双环，例如(不受其限制)，5,5-元环，例如，六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基环，或5,6-元双环，例如，六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。
术语“4至10元杂环烯基”应被理解为是指非芳香的不饱和单价的单或二环烃环，其含有3、4、5、6、7、8或9个碳原子，以及一个或多个选自-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(Ra)-的含有杂原子的基团，其中，Ra代表氢原子或C1-C6-烷基；所述杂环烯基可以通过任何一个碳原子，或如果存在的话，通过氮原子，与分子的其余部分相连接。所述杂环烯基的例子是，例如，4H-吡喃基、2H-吡喃基、3H-二氮杂环丙烷基(diazirinyl)、2,5-二氢-1H-吡咯基、[1,3]二氧杂环戊烯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基。
优选，术语“芳基”应被理解为是指具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的单价芳香或部分芳香的单、二或三环烃环(“C6-C14-芳基”)，尤其是具有6个碳原子的环(“C6-芳基”)，例如，苯基；或联苯基团，或具有9个碳原子的环(“C9-芳基”)，例如，茚满基或茚基，或具有10个碳原子的环(“C10-芳基”)，例如，四氢萘基、二氢萘基或萘基，或具有13个碳原子的环(“C13-芳基”)，例如，芴基，或具有14个碳原子的环(“C14-芳基”)，例如，蒽基。优选，芳基是苯基。
优选，术语“杂芳基”应被理解为是指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子的单价的单环、双环或三环的芳香环***(“5至14元杂芳基”)，尤其是5或6或9或10个原子，并且含有至少一个可以相同或不同的杂原子，所述杂原子是，例如，氧、氮或硫，另外，在每种情况下，可以是苯并缩合的。尤其是，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基、噻二唑基、硫杂-4H-吡唑基等等，和它们的苯并衍生物，例如，例如，苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并***基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、等等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基，等等，以及它们的苯并衍生物，例如，喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、等等；或吖辛因基（azocinyl）、吲嗪基、嘌呤基，等等，以及它们的苯并衍生物；或噌琳基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘吡啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或氧杂环庚烯基，等等。
除非另作说明，否则，杂芳香或杂亚芳香的原子团通常包括其所有可能的异构形式，例如，其位置异构体。由此，对于一些说明性的非限制性实例，术语吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-2-亚基、吡啶-3-基、吡啶-3-亚基、吡啶-4-基和吡啶-4-亚基；或术语噻吩基或噻吩亚基包括噻吩-2-基、噻吩-2-亚基、噻吩-3-基和噻吩-3-亚基。
贯穿本文使用的术语“C1-C6”，例如，在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-烷氧基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的定义的背景下，应被理解为是指具有1至6个限定数量的碳原子的烷基，即1、2、3、4、5或6个碳原子。进一步理解，所述术语“C1-C6”理解为包括其中的任何子区间，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；尤其是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更尤其是C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的情况下，甚至更加尤其是C1-C2。
类似地，贯穿本文使用的术语“C2-C6”，例如，在“C2-C6-烯基”和“C2-C6-炔基”的定义的背景下，理解为是指具有2至6个限定数量的碳原子的烯基或炔基，即2、3、4、5或6个碳原子。进一步理解，所述术语“C2-C6”理解为包括其中的任何子区间，例如，C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；尤其是C2-C3。
进一步的，贯穿本文使用的术语“C3-C6”，例如，在“C3-C6-环烷基”的定义的背景下，理解为是指具有3至6个限定数量的碳原子的环烷基，即3、4、5或6个碳原子。进一步理解，所述术语“C3-C6”包括其中的任何子区间，例如，C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；尤其是C3-C6。
术语“取代的”是指在指定原子上的一个或多个氢被选自所示基团替代，条件是：不超过所称原子的所在情况下的正常价，并且该取代产生稳定化合物。取代基和/或变量可以组合，只要这种组合可以产生稳定化合物即可。
术语“任选取代的”是指被具体基团、原子团或部分任选取代。
本文使用的术语“一个或多个”，例如，在本发明的通式的化合物的取代基的定义中，是指“一个、两个、三个、四个或五个，尤其是一个、两个、三个或四个，更尤其是一个、两个或三个，甚至更加尤其是一或两个”。
本文使用的术语“离去基团”是指在化学反应中被替换为稳定种类(成键电子与它结合)的原子或原子团。优选，离去基团选自∶卤素，尤其是氯、溴或碘，甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰基氧基、九氟丁磺酰氧基、(4-溴-苯)磺酰氧基、(4-硝基-苯)磺酰氧基、(2-硝基-苯)-磺酰氧基、(4-异丙基-苯)磺酰氧基、(2,4,6-三异丙基-苯)-磺酰氧基、(2,4,6-三甲基苯)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基和(4-甲氧基-苯)磺酰氧基。
本文使用的术语“保护基”是与制备通式(I)的化合物所使用的中间体中的氮连接的保护基。为了在随后的化学反应中获得化学选择性，例如，通过对相应的氨基进行化学修饰，引入这种基团。例如，氨基的保护基描述在下列文献中：T.W. Greene and P.G.M. Wutsin Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999；更具体地说，所述基团可以选自取代的磺酰基，例如，甲磺酰基-、甲苯磺酰基-或苯磺酰基-，酰基，例如，苯甲酰基、乙酰基或四氢吡喃酰基-，或基于氨基甲酸酯的基团，例如，叔丁氧羰基(Boc)，或可以包括硅，例如，在2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)中。
本发明包括本发明化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体定义为：其中至少一个原子被原子序数相同但原子量不同于自然界中通常或主要发现的原子量的原子替代的本发明的化合物。可以结合进本发明的化合物中的同位素的例子分别包括下列的同位素：氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘，例如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的某些同位素变体，例如，其中引入一个或多个放射性同位素(例如，3H或14C)的那些变体，可用于药物和/或底物组织分配研究。尤其优选氚和碳14(即，14C)同位素，这是由于它们容易制备和检测。进一步的，用同位素(例如，氘)替代，由于代谢稳定性更大，例如，体内半衰期增加，或剂量要求降低，所以，可以提供某些治疗优势，并由此在一些情况下可以优选。通常可以利用本领域技术人员已知的常规方法来制备本发明化合物的同位素变体，例如，利用下文实施例所描述的说明性方法或制备例，使用合适试剂的合适的同位素变体。
如果本文使用单词化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂化物等等的复数形式，其也是指单一化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂化物等等。
“稳定化合物”或“稳定结构”是指充分稳固的化合物，能够经得住从反应混合物中分离至有效纯度，并且可以配制成为有效的治疗剂。
根据所期望的各种取代基的位置和性质，本发明的化合物可以包含一个或多个非对称中心。不对称碳原子可以存在(R)或(S)构型，在单一非对称中心的情况下，形成外消旋混合物，在多个非对称中心的情况下，形成非对映体的混合物。在某些情况下，由于围绕所给定的键的阻旋作用，例如，连接具体化合物的两个取代的芳香环的中心键，也可以存在不对称性。
本发明的化合物可以包含非对称的硫原子，例如，下列结构的非对称的亚砜或亚砜亚胺(基团)∶
例如，其中，*表示可以与分子的其余部分键合的原子。
环上的取代基也可以以顺式或反式存在。意将所有这种构型(包括对映异构体和非对应体)包括在本发明范围内。
优选的化合物是得到更合乎需要的生物活性的那些化合物。本发明化合物的分离、纯化或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋的或非对映体的混合物，也包括在本发明范围内。这种材料的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术实现。
按照常规方法拆分外消旋混合物，可以获得纯的立体异构体，例如，使用旋光性的酸或碱，形成非对映异构体的盐，或形成共价非对应体。合适的酸的例子是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二（甲苯酰基）酒石酸和樟脑磺酸。利用本领域技术人员熟知的方法，例如，色谱或分级结晶，基于其物理和/或化学差异，可以将非对映异构体的混合物分离为它们的单一非对应体。然后，从分离的非对映体的盐中释放出旋光性的碱或酸。分离旋光异构体的不同方法包括：在进行或不进行常规衍生化的条件下，使用手性色谱(例如，手性HPLC柱)，最好选择最大程度分离对映异构体。Daicel生产合适的手性HPLC柱，例如，Chiracel OD和Chiracel OJ，还有许多其它的手性HPLC柱，都是通常可选择的柱。在进行或不进行衍生化的条件下，也使用酶分离。使用旋光活性的起始原料，通过手性合成，也可以获得本发明的旋光活性的化合物。
为了限定彼此类型不同的异构体，参考IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem45, 11-30, 1976)。
本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，可以是单一立体异构体，或任何比例的所述立体异构体的任何混合物，例如(R)或(S)异构体，或(E)或(Z)异构体。利用任何合适的本领域说明的方法，例如，色谱，尤其是手性色谱，可以实现本发明化合物的单一立体异构体的分离，例如，单一对映异构体或单一非对应异构体。
进一步的，本发明的化合物可以以互变异构体形态存在。例如，包含吡唑部分作为杂芳基的任何本发明的化合物，例如，可以以1H互变异构体或2H互变异构体或甚至任何数量的两个互变异构体的混合物的形态存在，或包含***部分，例如，可以以1H互变异构体、2H互变异构体或4H互变异构体或甚至任何数量的所述1H、2H和4H互变异构体的混合物的形态存在，即∶
本发明包括所有可能的本发明化合物的互变异构体，可以是单一互变异构体，或所述互变异构体的任何比例的任何混合物。
进一步的，本发明的化合物可以以N-氧化物形态存在，其定义为：本发明化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这种可能的N-氧化物。
本发明还涉及本文公开的化合物的有用形式，例如，代谢物、水合物、溶剂化物、前体药物、盐，尤其是可药用盐，以及共沉淀。
本发明的化合物可以以水合物或溶剂化物形态存在，其中，本发明的化合物含有极性溶剂，尤其是水、甲醇或乙醇，例如，作为化合物的晶格的结构要素。极性溶剂的量，尤其是水，可以以化学计量或非化学计量的比例存在。在化学计量的溶剂化物的情况下，例如，水合物，可以分别是半(部分)、单、一又二分之一、二、三、四、五等溶剂化物，或水合物。本发明包括所有这种水合物或溶剂化物。
进一步的，本发明的化合物可以与游离形式存在，例如，游离碱或游离酸或两性离子，或可以以盐形式存在。所述盐可以是药学通常使用的任何盐，有机或无机加成盐，尤其是任何可药用有机或无机加成盐。
术语“可药用盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机或有机酸加成盐。例如，参见S. M. Berge等人，“Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。
本发明化合物的合适的可药用盐可以是，例如，链或环中携带氮原子的本发明化合物的酸加成盐，例如，充分碱性的本发明化合物，例如，与无机酸形成的酸加成盐，例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、一碱基硫酸（bisulfuric）、磷酸或硝酸，或与有机酸形成的酸加成盐，例如，甲酸、乙酸、乙酰乙酸、焦葡萄酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊基丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘酸、烟碱、双羟萘酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻朊酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
进一步的，充分酸性的本发明化合物的其它合适的可药用盐是碱金属盐，例如，钠或钾盐，碱土金属盐，例如，钙或镁盐，铵盐，或与能够提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如，与下列有机碱形成的盐：N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、氨基葡糖、肌氨酸、丝氨醇、三-羟基-甲基-氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇，或季胺盐，例如，四甲铵、四乙铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵或N-苄基-N,N,N-三甲基铵。
本领域技术人员将会进一步认识到，请求保护的化合物的酸加成盐，可以通过许多已知的方法中的任何方法，通过所述化合物与合适的无机或有机酸的反应来制备。或者，通过各种已知的方法，通过本发明的化合物与合适的碱的反应，制备本发明酸性的化合物的碱金属和碱土金属盐。
本发明包括所有可能的本发明化合物的盐，可以是单一盐，或所述盐的任何比例的任何混合物。
此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，可以是单一多晶型物，或一种以上的多晶型物的任何比例的混合物。
按照第一个方面，本发明包括通式(I)的化合物∶
(I)
其中∶
R1代表氢原子或卤素原子，或选自下列的基团∶
羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、C4-C8-环烯基-、C3-C6-环烷基氧基-、(3至10元杂环烷基)-、(3至10元杂环烷基)-O-、C5-C8-环烯基氧基-、(5至10元杂环烯基)-、(5至10元杂环烯基)-O-、-N(R5a)R5b、-SR5a和-SF5；
其中，所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、C4-C8-环烯基-、C3-C6-环烷基氧基-、(3至10元杂环烷基)-、(3至10元杂环烷基)-O-、C5-C8-环烯基氧基-、(5至10元杂环烯基)-和(5至10元杂环烯基)-O-基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
R2代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-和卤代-C1-C6-烷氧基-；
其中，所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-和C1-C6-烷氧基-任选被相同或不同的1、2或3个R7基团取代；
R3代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C4-C6-环烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、氰基-和-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；
其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C4-C6-环烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-和杂芳基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
X代表键或选自下列的二价基团∶-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5a)-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-、-N(R5a)-C(=O)-N(R5b)-、-O-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-O-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-；
R4代表卤素-、羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-、R6-O-、-C(=O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C(=O)-R6、-N(R6a)-C(=O)-R6b、-N(R6a)-C(=O)-N(R6b)R6c、-N(R6a)-C(=O)-OR6b、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-, R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b、-S(=O)2-N(R6a)R6b、-S(=O)=N(R6a)R6b或-N=S(=O)(R6a)R6b；
R5a、R5b相同或不同，并且独立地选自R5；
R5代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C1-C6-烷氧基-、3至10元杂环烷基-、芳基-和杂芳基-；
其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、芳基-和杂芳基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
或
N(R5a)R5一起代表3至10元杂环烷基-，所述基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
R6a、R6b、R6c相同或不同，并且独立地选自R6；
R6代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-；
或
R6a和R6b，或R6a和R6c，或R6b和R6c，可以一起形成C2-C6-亚烷基，其中，任选一个亚甲基可以被-O-、-C(=O)-、-NH-或-N(C1-C4-烷基)-替代；
R6d代表(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-；
R7代表卤素-、羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-，
p代表整数0、1、2或3；
q代表整数0、1、2或3；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。
在一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R1代表氢原子或卤素原子，或选自下列的基团∶羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、-N(R5a)R5b、-SR5a、-SCF3和-SF5。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R1代表氢原子或卤素原子，或选自下列的基团∶氰基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-和-S-(C1-C6-烷基)。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R1代表氢原子或选自下列的基团∶氰基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-和-S-(C1-C6-烷基)。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R1代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-和-S-(C1-C3-烷基)。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R1代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-和-S-(C1-C3-烷基)。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R1代表氢原子或卤素原子，或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-和-S-(C1-C3-烷基)。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R1代表氢原子或卤素原子或C1-C3-烷氧基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R1代表氢原子或氯原子或C1-C3-烷氧基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R1代表氢原子或选自下列的基团∶-O-CH3、-S-CH3。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R1代表氢原子或卤素原子，或选自下列的基团∶-O-CH3、-S-CH3。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R1代表氢原子或氯原子或-O-CH3基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R1代表氢原子或-O-CH3基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R1代表-O-CH3。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R1代表卤素原子，优选氯原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R1代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合物，
(Ia)
其中，R1和R3如式(I)的化合物所定义。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(Ia)的化合物，
其中，R1代表氢原子或-O-CH3基团，其中，R3如式(I)的化合物所定义。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(Ia)的化合物，
其中，R1代表-O-CH3基团，其中，R3如式(I)的化合物所定义。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(Ia)的化合物，
其中，R1代表氢原子，其中，R3如式(I)的化合物所定义。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、氰基-和-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-和3至10元杂环烷基-任选被1、2、3、4或5个相同或不同的R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-和-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；其中，所述C1-C6-烷基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-和-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；其中，所述C1-C6-烷基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代，其中，R1代表氢原子或-O-CH3基团，其中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5，其中，R1代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5，其中，R1代表氢原子或-O-CH3基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5，其中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5，其中，R1代表氢原子，其中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5，其中，R1代表氢原子或-O-CH3基团，其中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表选自下列的基团∶-C(=O)-R5、-C(=O)-N(R5a)-R5和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-R5。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表选自下列的基团∶-C(=O)-R5、-C(=O)-N(R5a)-R5和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-R5，其中，R1代表氢原子或-O-CH3基团，其中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-X-R5。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-R5。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-R5。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(R5a)R5。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(R5a)R5，其中，R1代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(R5a)R5，其中，R1代表氢原子或-O-CH3基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(R5a)R5，其中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(R5a)R5，其中R1代表氢原子，其中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(R5a)R5，其中，R1代表氢原子或-OCH3基团，其中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(R5a)R5，其中，N(R5a)R5b一起代表3至10元杂环烷基-，所述基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(R5a)R5，其中，N(R5a)R5b一起代表4至7元杂环烷基-，所述基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代，在该化合物中，R1代表氢原子或-O-CH3基团，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(R5a)R5，其中，N(R5a)R5b一起代表4至7元杂环烷基-，所述基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代，在该化合物中，R1代表氢原子，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(CH3)R5。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(CH3)R5，其中，R1代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(CH3)R5，其中，R1代表氢原子或-O-CH3基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(CH3)R5，其中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(CH3)R5，其中，R1代表氢原子，其中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(CH3)R5，其中，R1代表氢原子或-O-CH3基团，其中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(H)R5。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(H)R5，其中，R1代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(H)R5，其中，R1代表氢原子或-O-CH3基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(H)R5，其中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(H)R5，其中，R1代表氢原子，其中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(H)R5，其中，R1代表氢原子或-O-CH3基团，其中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-S(=O)2-R5。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-R5。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-R5，其中，R1代表氢原子或-O-CH3基团，其中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，X代表键或选自下列的二价基团∶
-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5a)-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，X代表键或选自下列的二价基团∶-S(=O)2-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-C(=O)-N(R5a)-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，X代表选自下列的二价基团∶-S(=O)2-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-C(=O)-N(R5a)-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，X代表选自下列的二价基团∶
-C(=O)-N(R5a)-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，X代表-S(=O)2-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，X代表-C(=O)-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，X代表-N(R5a)-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，X代表-C(=O)-O-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，X代表-C(=O)-N(R5a)-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，X代表-C(=O)-N(R5a)-，其中，R1代表氢原子或-O-CH3基团，其中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，X代表-C(=O)-N(CH3)-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，X代表-C(=O)-N(CH3)-，其中，R1代表氢原子或-O-CH3基团，其中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，X代表-C(=O)-N(H)-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，X代表-C(=O)-N(H)-，其中，R1代表氢原子或-O-CH3基团，其中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，X代表-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合物∶
(Ib)
其中，R1、R5和R5a如式(I)的化合物所定义。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(Ib)的化合物，其中，R1代表氢原子或-O-CH3基团，其中，R5和R5a如式(I)的化合物所定义。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(Ib)的化合物，
其中，R1代表-O-CH3基团，其中，R5和R5a如式(I)的化合物所定义。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(Ib)的化合物，
其中，R1代表氢原子，其中，R5和R5a如式(I)的化合物所定义。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4代表卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R6-O-、-C(=O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C(=O)-R6、-N(R6a)-C(=O)-R6b、-N(R6a)-C(=O)-N(R6b)R6c、-N(R6a)R6b、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b、-S(=O)2-N(R6a)R6b、-S(=O)=N(R6a)R6b或-N=S(=O)(R6a)R6b。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4代表卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、R6-O-、-C(=O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C(=O)-R6、-N(R6a)R6b、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-, R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b或-S(=O)2-N(R6a)R6b。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4代表卤素-、羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-、-N(R6a)-C(=O)-OR6b、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d或-C(=O)-N(R6a)R6b。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4代表卤素-、羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-、-N(R6a)-C(=O)-OR6b、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d或-C(=O)-N(R6a)R6b，其中，R1代表氢原子或-O-CH3基团，其中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R4代表氟-、羟基-、氰基-、甲基-、甲氧基-、-N(CH3)2、-NH2、-(C1-C3-烷基)-N(CH3)2、-C(=O)-N(CH3)2、-N(CH3)-(C1-C3-烷基)-N(CH3)2或-N(H)-C(=O)-O-(C1-C4-烷基)。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R4代表氟-、羟基-、氰基-、甲基-、甲氧基-、-N(CH3)2、-NH2、-(C1-C3-烷基)-N(CH3)2、-C(=O)-N(CH3)2、-N(CH3)-(C1-C3-烷基)-N(CH3)2或-N(H)-C(=O)-O-(C1-C4-烷基)，其中，R1代表氢原子或-O-CH3基团，其中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4代表卤素-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-或-N(R6a)R6b。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4代表氧代、卤素-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-或-N(R6a)R6b。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4代表氧代、氟-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2或-N(CH3)2。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4代表氧代-、羟基-、C1-C3-烷基-、(R6a(R6b)N)-C1-C3-烷基-、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d或-C(=O)-N(R6a)R6b。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4代表氧代-、羟基-、C1-C3-烷基-、(R6a(R6b)N)-C1-C3-烷基-、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d或-C(=O)-N(R6a)R6b，其中，R1代表氢原子或-O-CH3基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4代表氧代-、羟基-、C1-C3-烷基-、(R6a(R6b)N)-C1-C3-烷基-、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d或-C(=O)-N(R6a)R6b，其中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4代表氧代-、羟基-、C1-C3-烷基-、(R6a(R6b)N)-C1-C3-烷基-、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d或-C(=O)-N(R6a)R6b，其中，R1代表氢原子或-O-CH3基团，其中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4代表氧代-、羟基-、C1-C3-烷基-、(CH3(CH3)N)-C1-C3-烷基-、-N(CH3)CH3、-N(CH3)-烷基-N(CH3)CH3或-C(=O)-N(CH3)CH3。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4代表氧代-、羟基-、C1-C3-烷基-、(CH3(CH3)N)-C1-C3-烷基-、-N(CH3)CH3、-N(CH3)-烷基-N(CH3)CH3或-C(=O)-N(CH3)CH3，其中，R1代表氢原子或-O-CH3基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4代表氧代-、羟基-、C1-C3-烷基-、(CH3(CH3)N)-C1-C3-烷基-、-N(CH3)CH3、-N(CH3)-烷基-N(CH3)CH3或-C(=O)-N(CH3)CH3，其中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4代表氧代-、羟基-、C1-C3-烷基-、(CH3(CH3)N)-C1-C3-烷基-、-N(CH3)CH3、-N(CH3)-烷基-N(CH3)CH3或-C(=O)-N(CH3)CH3，其中，R1代表氢原子或-O-CH3基团，其中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5a代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5a代表C1-C6-烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5a代表C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5a代表C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5a代表C1-C2-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5a代表乙基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5a代表甲基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5a代表甲基-，其中，R1代表氢原子或-O-CH3基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5a代表甲基-，其中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5a代表甲基-，其中，R1代表氢原子或-O-CH3基团，其中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R5a代表3至10元杂环烷基-，其中，所述3至10元杂环烷基任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5b代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5b代表C1-C6-烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5b代表C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5b代表C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R5b代表3至10元杂环烷基-，其中，所述3至10元杂环烷基任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表C1-C6-烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任选被相同或不同的1或2个R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任选被相同或不同的1或2个R4基团取代，R4基团选自氧代-、C1-C3-烷氧基-、-N(R6a)R6b和-C(=O)-N(R6a)R6b。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任选被相同或不同的1或2个R4基团取代，R4基团选自氧代-、C1-C3-烷氧基-、-N(R6a)R6b和-C(=O)-N(R6a)R6b，在该化合物中，R1代表氢原子或-O-CH3基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任选被相同或不同的1或2个R4基团取代，R4基团选自氧代-、C1-C3-烷氧基-、-N(R6a)R6b和-C(=O)-N(R6a)R6b，在该化合物中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任选被相同或不同的1或2个R4基团取代，R4基团选自氧代-、C1-C3-烷氧基-、-N(R6a)R6b和-C(=O)-N(R6a)R6b，在该化合物中，R1代表氢原子或-O-CH3基团，其中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任选被相同或不同的1或2个R4基团取代，R4基团选自氧代-、甲氧基-、-N(CH3)CH3和-C(=O)-N(CH3)CH3。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任选被相同或不同的1或2个R4基团取代，R4基团选自氧代-、甲氧基-、-N(CH3)CH3和-C(=O)-N(CH3)CH3，在该化合物中，R1代表氢原子或-O-CH3基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任选被相同或不同的1或2个R4基团取代，R4基团选自氧代-、甲氧基-、-N(CH3)CH3和-C(=O)-N(CH3)CH3，在该化合物中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任选被相同或不同的1或2个R4基团取代，R4基团选自氧代-、甲氧基-、-N(CH3)CH3和-C(=O)-N(CH3)CH3，在该化合物中，R1代表氢原子或-O-CH3基团，其中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表C1-C3-烷氧基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R5代表3至10元杂环烷基-，其中，所述3至10元杂环烷基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R5代表选自下列的基团∶C1-C4-烷基-、4至7元杂环烷基-；其中，所述C1-C4-烷基-和4至7元杂环烷基-任选被相同或不同的1或2个R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R5代表选自下列的基团∶C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、4至7元杂环烷基-；其中，所述C1-C4-烷基-和4至7元杂环烷基-任选被相同或不同的1或2个R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R5代表选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、4至7元杂环烷基-；其中，所述C1-C4-烷基-和4至7元杂环烷基-任选被相同或不同的1或2个R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R5代表选自下列的基团∶C1-C4-烷基-、4至7元杂环烷基-；其中，所述4至7元杂环烷基-选自∶
氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、二氮杂双环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基；
其中，所述C1-C4-烷基-和4至7元杂环烷基-任选被相同或不同的1或2个R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表3至10元杂环烷基-，所述基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表4至7元杂环烷基-，所述基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表4至7元杂环烷基-，所述基团任选被相同或不同的1或2个R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表4至7元杂环烷基-，所述基团任选被相同或不同的1或2个R4基团取代，在该化合物中，R1代表氢原子或-O-CH3基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表4至7元杂环烷基-，所述基团任选被相同或不同的1或2个R4基团取代，在该化合物中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表4至7元杂环烷基-，所述基团任选被相同或不同的1或2个R4基团取代，在该化合物中，R1代表氢原子或-O-CH3基团，其中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表4至7元杂环烷基-，
其中，所述4至7元杂环烷基-选自∶
氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、二氮杂双环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基；
其中，所述4至7元杂环烷基-任选被相同或不同的1或2个R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表4至7元杂环烷基-，
其中，所述4至7元杂环烷基-选自∶
氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、二氮杂双环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基；
其中，所述4至7元杂环烷基-任选被相同或不同的1或2个R4基团取代，在该化合物中，R1代表氢原子或-O-CH3基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表4至7元杂环烷基-，
其中，所述4至7元杂环烷基-选自∶
氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、二氮杂双环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基；
其中，所述4至7元杂环烷基-任选被相同或不同的1或2个R4基团取代，在该化合物中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表4至7元杂环烷基-，
其中，所述4至7元杂环烷基-选自∶
氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、二氮杂双环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基；
其中，所述4至7元杂环烷基-任选被相同或不同的1或2个R4基团取代，在该化合物中，R1代表氢原子或-O-CH3基团，其中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表4至7元杂环烷基-，其中，所述4至7元杂环烷基-选自∶二氮杂双环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基；
其中，所述4至7元杂环烷基-任选被相同或不同的1或2个R4基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表4至7元杂环烷基-，其中，所述4至7元杂环烷基-选自∶二氮杂双环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基；
其中，所述4至7元杂环烷基-任选被相同或不同的1或2个R4基团取代，在该化合物中，R1代表氢原子或-O-CH3基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表4至7元杂环烷基-，其中，所述4至7元杂环烷基-选自∶二氮杂双环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基；
其中，所述4至7元杂环烷基-任选被相同或不同的1或2个R4基团取代，在该化合物中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表4至7元杂环烷基-，其中，所述4至7元杂环烷基-选自∶二氮杂双环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基；
其中，所述4至7元杂环烷基-任选被相同或不同的1或2个R4基团取代，在该化合物中，R1代表氢原子或-O-CH3基团，其中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，N(R5a)R5一起代表选自下列的基团∶
, , , , , ,, , , , , ,, , , , ,,, , , , , ,,, ,, ,, , ,, , , , ,, , , ;
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，N(R5a)R5一起代表选自下列的基团∶
,, , , ,, , , , ,,, , , ,,;
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，N(R5a)R5一起代表选自下列的基团∶
, , , , , ,, , , , , ,, , , , ,,, , , ,, ,,, ,, ,, , ,, , , , ,, , , ;
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，N(R5a)R5一起代表选自下列的基团∶
, , , , ,, , , , ,,,, , ,,;
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，N(R5a)R5一起代表选自下列的基团∶
, , , ,, , , ,
其中，*表示所述基团与分子的其余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R6a代表氢原子或C1-C6-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R6a代表氢原子或C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R6a代表C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R6b代表氢原子或C1-C6-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R6b代表氢原子或C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R6b代表C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R6a代表氢原子或C1-C3-烷基-，其中，R6b代表氢原子或C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R6a代表C1-C3-烷基-，其中，R6b代表C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R6a代表C1-C3-烷基-，其中，R6b代表C1-C3-烷基-，在该化合物中，R1代表氢原子或-O-CH3基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R6a代表C1-C3-烷基-，其中，R6b代表C1-C3-烷基-，在该化合物中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R6a代表C1-C3-烷基-，其中，R6b代表C1-C3-烷基-，在该化合物中，R1代表氢原子或-O-CH3基团，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R6a代表甲基-，其中，R6b代表甲基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R6a代表甲基-，其中，R6b代表甲基-，在该化合物中，R1代表氢原子或-O-CH3基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R6a代表甲基-，其中，R6b代表甲基-，在该化合物中，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R6a代表甲基-，其中，R6b代表甲基-，在该化合物中，R1代表氢原子或-O-CH3基团，R2代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R6c代表氢原子或C1-C6-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R6c代表氢原子或C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R6c代表C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R6d代表-(C1-C3-烷基)-N(R6a)R6b基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R6d代表-(C1-C3-烷基)-N(CH3)2基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R6代表氢原子或C1-C6-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R6代表氢原子或C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R6代表C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，R7代表卤素原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，p代表0或1。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，q代表0或1。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，p代表0。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，q代表0。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中，p代表0，q代表0。
应该理解，本发明还涉及上述优选实施方案的任何组合形式。在下文中，给出一些组合的例子。然而，本发明不局限于这些组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中∶
R1代表氢原子或卤素原子，或选自下列的基团∶
羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、C4-C8-环烯基-、C3-C6-环烷基氧基-、(3至10元杂环烷基)-、(3至10元杂环烷基)-O-、C5-C8-环烯基氧基-、(5至10元杂环烯基)-、(5至10元杂环烯基)-O-、-N(R5a)R5b、-SR5a和-SF5；
其中，所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、C4-C8-环烯基-、C3-C6-环烷基氧基-、(3至10元杂环烷基)-、(3至10元杂环烷基)-O-、C5-C8-环烯基氧基-、(5至10元杂环烯基)-和(5至10元杂环烯基)-O-基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
R2代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-和卤代-C1-C6-烷氧基-；
其中，所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-和C1-C6-烷氧基-任选被相同或不同的1、2或3个R7基团取代；
R3代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C4-C6-环烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、氰基-和-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；
其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C4-C6-环烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-和杂芳基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
X代表键或选自下列的二价基团∶-O-,-S-,-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5a)-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-、-N(R5a)-C(=O)-N(R5b)-、-O-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-O-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-；
R4代表卤素-、羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-、R6-O-、-C(=O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C(=O)-R6、-N(R6a)-C(=O)-R6b、-N(R6a)-C(=O)-N(R6b)R6c、-N(R6a)-C(=O)-OR6b、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b、-S(=O)2-N(R6a)R6b、-S(=O)=N(R6a)R6b或-N=S(=O)(R6a)R6b；
R5a、R5b相同或不同，并且独立地选自R5；
R5代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、芳基-和杂芳基-；
其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、芳基-和杂芳基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
或
N(R5a)R5一起代表3至10元杂环烷基-，所述基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
R6a、R6b、R6c相同或不同，并且独立地选自R6；
R6代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-；
或
R6a和R6b，或R6a和R6c，或R6b和R6c，可以一起形成C2-C6-亚烷基，其中，任选一个亚甲基可以被-O-、-C(=O)-、-NH-或-N(C1-C4-烷基)-替代；
R6d代表(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-；
R7代表卤素-、羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-，
p代表整数0、1、2或3；
q代表整数0、1、2或3；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。
在一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中∶
R1代表氢原子或卤素原子，或选自下列的基团∶
羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、C4-C8-环烯基-、C3-C6-环烷基氧基-、(3至10元杂环烷基)-、(3至10元杂环烷基)-O-、C5-C8-环烯基氧基-、(5至10元杂环烯基)-、(5至10元杂环烯基)-O-、-N(R5a)R5b、-SR5a和-SF5；
其中，所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、C4-C8-环烯基-、C3-C6-环烷基氧基-、(3至10元杂环烷基)-、(3至10元杂环烷基)-O-、C5-C8-环烯基氧基-、(5至10元杂环烯基)-和(5至10元杂环烯基)-O-基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
R2代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-和卤代-C1-C6-烷氧基-；
其中，所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-和C1-C6-烷氧基-任选被相同或不同的1、2或3个R7基团取代；
R3代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C4-C6-环烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、氰基-和-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；
其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C4-C6-环烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-和杂芳基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
X代表键或选自下列的二价基团∶-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5a)-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-、-N(R5a)-C(=O)-N(R5b)-、-O-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-O-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-；
R4代表卤素-、羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R6-O-、-C(=O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C(=O)-R6、-N(R6a)-C(=O)-R6b、-N(R6a)-C(=O)-N(R6b)R6c、-N(R6a)R6b、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b、-S(=O)2-N(R6a)R6b、-S(=O)=N(R6a)R6b或-N=S(=O)(R6a)R6b；
R5a、R5b相同或不同，并且独立地选自R5；
R5代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-和杂芳基-；
其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、芳基-和杂芳基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
或
N(R5a)R5一起代表3至10元杂环烷基-，所述基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
R6a、R6b、R6c相同或不同，并且独立地选自R6；
R6代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-；
或
R6a和R6b，或R6a和R6c，或R6b和R6c，可以一起形成C2-C6-亚烷基，其中，任选一个亚甲基可以被-O-、-C(=O)-、-NH-或-N(C1-C4-烷基)-替代；
R7代表卤素-、羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-，
p代表整数0、1、2或3；
q代表整数0、1、2或3；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中∶
R1代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-和-S-(C1-C3-烷基)；
R2代表氢原子；
R3代表选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、氰基-和-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；
其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-和3至10元杂环烷基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
X代表键或选自下列的二价基团∶
-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5a)-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-；
R4代表卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、R6-O-、-C(=O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C(=O)-R6、-N(R6a)R6b、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b或-S(=O)2-N(R6a)R6b；
R5a、R5b相同或不同，并且独立地选自R5；
R5代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-和杂芳基-；
其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、芳基-和杂芳基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
或
N(R5a)R5一起代表3至10元杂环烷基-，所述基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
R6a、R6b、R6c相同或不同，并且独立地选自R6；
R6代表氢原子或C1-C6-烷基-；
p代表0或1的整数；
q代表0或1的整数；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中∶
R1代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-和-S-(C1-C3-烷基)；
R2代表氢原子;
R3代表选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、氰基-和-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；
其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-和3至10元杂环烷基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
X代表选自下列的二价基团∶
-C(=O)-、-C(=O)-O-、-C(=O)-N(R5a)-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-；
R4代表卤素-、羟基-、氧代-(=O)、氰基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、(R6a(R6b)N)-C1-C3-烷基-、-N(R6a)-C(=O)-OR6b、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b；
R5a、R5b相同或不同，并且独立地选自R5；
R5代表氢原子或选自下列的基团：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-；
其中，所述C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
或
N(R5a)R5一起代表3至10元杂环烷基-，所述基团任选被相同或不同的1或2个R4基团取代；
R6a、R6b、R6c相同或不同，并且独立地选自R6；
R6代表氢原子或C1-C6-烷基-；
R6d代表(R6a(R6b)N)-C1-C3-烷基-；
p代表0或1的整数；
q代表0或1的整数；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中∶
R1代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-和-S-(C1-C3-烷基)；
R2代表氢原子；
R3代表选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、氰基-和-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；
其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-和3至10元杂环烷基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
X代表选自下列的二价基团∶
-C(=O)-,-C(=O)-O-,-C(=O)-N(R5a)-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-；
R4代表卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-或-N(R6a)R6b；
R5a、R5b相同或不同，并且独立地选自R5；
R5代表氢原子或C1-C3-烷基-；
其中，所述C1-C3-烷基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
或
N(R5a)R5一起代表3至10元杂环烷基-，所述基团任选被相同或不同的1或2个R4基团取代；
R6a、R6b、R6c相同或不同，并且独立地选自R6；
R6代表氢原子或C1-C6-烷基-；
p代表0或1的整数；
q代表0或1的整数；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中∶
R1代表氢原子或选自下列的基团∶-O-CH3、-S-CH3；
R2代表氢原子；
R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；
X代表选自下列的二价基团∶
-C(=O)-N(R5a)-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-；
R4代表卤素-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-或-N(R6a)R6b；
R5a、R5b相同或不同，并且独立地选自R5；
R5代表氢原子或C1-C3-烷基-；
其中，所述C1-C3-烷基-任选被相同或不同的1或2个R4基团取代；
或
N(R5a)R5一起代表3至10元杂环烷基-，所述基团任选被相同或不同的1或2个R4基团取代；
R6a、R6b、R6c相同或不同，并且独立地选自R6；
R6代表氢原子或C1-C3-烷基-；
p代表0；
q代表0；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中∶
R1代表氢原子或C1-C3-烷氧基-；
R2代表氢原子；
R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5基团；
X代表选自下列的二价基团∶-C(=O)-,-C(=O)-N(R5a)-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-；
R4代表卤素-、羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-、-N(R6a)-C(=O)-OR6b、-N(R6a)R6b,-N(R6a)R6d或-C(=O)-N(R6a)R6b；
R5a代表氢原子或C1-C6-烷基-；
R5代表氢原子或选自下列的基团：C1-C6-烷基-和3至10元杂环烷基-；
其中，所述C1-C6-烷基-和所述3至10元杂环烷基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
或
N(R5a)R5一起代表3至10元杂环烷基-，所述基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
R6a、R6b相同或不同，并且独立地选自R6；
R6代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-；
或
R6a和R6b可以一起形成C2-C6-亚烷基，其中，任选一个亚甲基可以被-O-、-C(=O)-、-NH-或-N(C1-C4-烷基)-替代；
R6d代表(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-；
p代表整数0；
q代表整数0；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中∶
R1代表氢原子或C1-C3-烷氧基-；
R2代表氢原子；
R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5基团；
X代表选自下列的二价基团∶-C(=O)-,-C(=O)-N(R5a)-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-；
R4代表卤素-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-、-N(R6a)-C(=O)-OR6b、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d或-C(=O)-N(R6a)R6b；
R5a代表氢原子或C1-C3-烷基-；
R5代表氢原子或选自下列的基团：C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-和4至7元杂环烷基-；
其中，所述C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-和所述4至7元杂环烷基-任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代；
或
N(R5a)R5一起代表4至7元杂环烷基-，所述基团任选被相同或不同的1或2个R4基团取代；
R6a、R6b相同或不同，并且独立地选自R6；
R6代表氢原子或C1-C3-烷基-；
或
R6a和R6b可以一起形成C2-C4-亚烷基；
R6d代表(R6a(R6b)N)-C1-C3-烷基-；
p代表整数0；
q代表整数0；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中∶
R1代表氢原子或C1-C3-烷氧基-；
R2代表氢原子；
R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5基团；
X代表选自下列的二价基团∶-C(=O)-,-C(=O)-N(R5a)-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-；
R4代表卤素-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-、-N(R6a)-C(=O)-OR6b、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d或-C(=O)-N(R6a)R6b；
R5a代表氢原子或C1-C3-烷基-；
R5代表氢原子或选自下列的基团：C1-C4-烷基-和4至7元杂环烷基-；
其中，所述C1-C4-烷基-和所述4至7元杂环烷基-任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代；
或
N(R5a)R5一起代表4至7元杂环烷基-，所述基团任选被相同或不同的1或2个R4基团取代；
R6a、R6b相同或不同，并且独立地选自R6；
R6代表氢原子或C1-C3-烷基-；
或
R6a和R6b可以一起形成C2-C4-亚烷基；
R6d代表(R6a(R6b)N)-C1-C3-烷基-；
p代表整数0；
q代表整数0；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，
其中∶
R1代表氢原子或C1-C3-烷氧基-；
R2代表氢原子；
R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5基团；
X代表选自下列的二价基团∶-C(=O)-N(R5a)-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-；
R4代表卤素-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、(R6a(R6b)N)-C1-C3-烷基-、-N(R6a)-C(=O)-OR6b、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d或-C(=O)-N(R6a)R6b；
R5a代表氢原子或甲基-或乙基-；
R5代表C1-C4-烷基-；
其中，所述C1-C4-烷基-任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代；
或
N(R5a)R5一起代表4至7元杂环烷基-，
其中，所述4至7元杂环烷基-选自∶
氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、二氮杂双环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基；
其中，所述4至7元杂环烷基-任选被相同或不同的1或2个R4基团取代；
R6a、R6b相同或不同，并且独立地选自R6；
R6代表氢原子或C1-C3-烷基-；
或
R6a和R6b可以一起形成C2-C4-亚烷基；
R6d代表(R6a(R6b)N)-C1-C3-烷基-；
p代表整数0；
q代表整数0；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合物∶
(Ib)
其中∶
R1代表氢原子或氯原子或甲氧基-；
R5a代表氢原子或C1-C2-烷基-或-(C1-C3-烷基)-N(R6a)(R6b)基团；
R5代表C1-C6-烷基-；
其中，所述C1-C6-烷基-任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代；
或
N(R5a)R5一起代表4至7元杂环烷基-，所述基团任选被相同或不同的1或2个R4基团取代；
R4代表卤素-、羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-、R6-O-、-C(=O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C(=O)-R6、-N(R6a)-C(=O)-R6b、-N(R6a)-C(=O)-N(R6b)R6c、-N(R6a)-C(=O)-OR6b、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-, R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b、-S(=O)2-N(R6a)R6b、-S(=O)=N(R6a)R6b或-N=S(=O)(R6a)R6b；
R6a、R6b、R6c相同或不同，并且独立地选自R6；
R6代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-；
或
R6a和R6b，或R6a和R6c，或R6b和R6c，可以一起形成C2-C6-亚烷基，其中，任选一个亚甲基可以被-O-、-C(=O)-、-NH-或-N(C1-C4-烷基)-替代；
R6d代表(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合物∶
(Ib)
其中∶
R1代表氢原子或-O-CH3基团；
R5a代表C1-C2-烷基-；
R5代表C1-C3-烷基-；
其中，所述C1-C3-烷基-任选被相同或不同的1或2个R4基团取代，R4选自氧代-、C1-C3-烷氧基-、-N(R6a)R6b和-C(=O)-N(R6a)R6b；
或
N(R5a)R5一起代表4至7元杂环烷基-，其中，所述4至7元杂环烷基-选自∶二氮杂双环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基；
所述基团任选被相同或不同的1或2个R4基团取代；
R4代表氧代-、羟基-、C1-C3-烷基-、(R6a(R6b)N)-C1-C3-烷基-、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d或-C(=O)-N(R6a)R6b；
R6a、R6b相同或不同，并且独立地选自R6；
R6代表C1-C3-烷基-；
R6d代表(R6a(R6b)N)-C1-C3-烷基-；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合物∶
(Ib)
其中∶
R1代表氢原子或氯原子或甲氧基-；
R5a代表氢原子或C1-C2-烷基-或-(C1-C3-烷基)-N(R6a)(R6b)基团；
R5代表C1-C6-烷基-；
其中，所述C1-C6-烷基-任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代；
或
N(R5a)R5一起代表4至7元杂环烷基-，所述基团任选被相同或不同的1或2个R4基团取代；
R4代表卤素-、羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-、-N(R6a)-C(=O)-OR6b、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b；
R6a、R6b、R6c相同或不同，并且独立地选自R6；
R6代表氢原子或C1-C6-烷基-；
或
R6a和R6d可以一起形成C2-C6-亚烷基；
R6d代表(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。
应该理解，本发明涉及上述通式(I)的化合物的本发明的任何实施方案或方面范围内的任何子组合。
更尤其是，本发明包括公开在下文的实施例部分中的通式(I)的化合物。
按照另一个方面，本发明包括制备本发明的化合物的方法，所述方法包括本文实验部分中描述的步骤。
在一个优选实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，在该方法中，通式(II)的中间体化合物∶
其中，R2和R3如上述通式(I)所定义，LG代表离去基团，优选氯原子；
与通式(III)的中间体化合物反应∶
其中，R1如上述通式(I)所定义。
按照进一步的方面，本发明包括用于制备通式(I)的本发明化合物的中间体化合物，尤其是在本文所描述的方法中。尤其是，本发明包括通式(II)的化合物∶
其中，R2和R3如上述通式(I)的化合物所定义，LG代表离去基团，优选氯原子。
合成本发明的通式I的化合物
按照反应路线1描述的一般方法，可以合成通式(I)的化合物，其中，LG代表离去基团。
反应路线1
反应路线1举例说明了改变R1、R2和R3的主要途径。嘧啶衍生的合成子(例如(II))与1,2,3-苯并噻二唑-6-胺(例如(III))的偶合，可以通过两个反应物在合适的溶剂(例如，乙醇或相关的低级脂族醇)中的反应来实现，任选在酸(例如，盐酸)的存在下。或者，可以使用金属催化，例如，钯，进行这种胺化反应(参见，例如J. Y. Yoon等人，Synthesis 2009,(5),815，和其中引用的文献)。
任何取代基R1、R2和R3的改变，可以在举例说明的转化之前和/或之后实现。然而，按照有机合成领域技术人员的普通常识，还有其它的途径可以用于合成目标化合物。
所述改变可以是，例如，引入保护基、使保护基断裂、官能团的还原或氧化、酯或羧酰胺的形成或断裂、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些转化。本领域技术人员熟知合适的保护基以及它们的引入和断裂(参见，例如，T.W. Greene and P.G.M. Wuts in ProtectiveGroups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999)。进一步的，可以进行两个或多个连续的步骤，不用在所述步骤之间进行处理，例如，“一锅”反应，这对本领域技术人员来说是众所周知的。
通式(II)的化合物，其中，R2和R3具有通式(I)所给出的含义，其中，LG代表离去基团，可以容易地如反应路线2所示来制备：利用所谓的Gewald噻吩合成法(对于原始（seminal）公开，参见，例如，K. Gewald等人，Chem. Ber. 1966，94，99)，从通式(IV)的酮起始，得到中间体噻吩衍生物(V)。然后，使用合适的C1合成子，例如，甲酰胺，使所述中间体环化为噻吩并嘧啶酮(VI)。然后，利用本领域技术人员已知的合适的方法，例如，用氯化剂处理，使所得到的嘧啶酮(VI)转变为通式(II)的化合物。可以在WO 2005/010008的实施例14的步骤1至3中，得到反应路线2列出的顺序的指导性的示范方案。
如果式(II)化合物中的R3含有羧酸酯，例如，乙酯，在LG(例如，代表氯化物)的存在下，例如，使用氢氧化锂，通过温和的酯水解反应，可以使所述酯转变为羧酰胺，而后，利用本领域技术人员熟知的方法进行羧酰胺偶合。
反应路线2
本领域技术人员已知从异构混合物(例如，手性化合物的外消旋混合物)中分离纯的对映体的许多方法。所述方法包括：手性固定相的制备HPLC、外消旋混合物的动力学拆分(对于一些实例，参见，例如，I. Shiina等人，Catal. Sci Technol. 2012, 2, 2200-2205; I.Shiina等人，Eur. J. Org. Chem. 2008, 5887-5890; D. G. Walker等人，OrganicProcess Research & Development 2001, 5, 23-27; B. N. Roy等人，Organic ProcessResearch & Development 2009, 13, 450; T. Storz和P. Dittmar, Organic ProcessResearch & Development 2003, 7, 559)、对映体选择性质子化(对于一些实例，参见，例如，C. Fehr和G. Galindo, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 539-552, S. Hünig等人，Chem. Ber. 1994, 127, 1981-1988; S. Hünig等人，Chem. Ber. 1994, 127, 1969)、酶拆分(对于一些实例，参见，例如，T. Miyazawa, Amino Acids 1999, 16, 191-213)，或者，优选，下面更详细地列出的方法，用对映体纯的手性合成子临时衍生化，将所得到的非对应异构体分离，除去所述手性合成子，使母体化合物的纯对映体分离(对于一些实例，参见，例如，Asymmetric Synthesis-The Essentials. Edited by Mathias Christmann andStefan Bräse WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim)。
反应路线3说明了式(IIa-rac)的外消旋嘧啶合成子，其中，RE代表C1-C6-烷基，其中，Y代表离去基团LG或羟基，转化为活化型，例如，式(VII-rac)的酰氯。正如本领域技术人员已知的那样，在Y(例如，代表基团LG，例如，代表氯化物)的存在下，例如，使用氢氧化锂，通过温和的酯水解反应，使所述合成子(IIa-rac)中存在的酯基水解，可以得到式(IIb-rac)的羧酸。利用本领域技术人员熟知的方法，例如，与无机酰氯(例如，亚硫酰氯)反应，这些羧酸可以容易地转变为式(VII-rac)的酰氯。
反应路线3
随后，使所述酰氯(VII-rac)与手性对映体纯的合成子(例如，式(VIII)的噁唑烷酮)反应，其中，ROx1代表氢原子或C1-C4-烷基，优选甲基，其中，ROx2代表芳基、芳基-(CH2)n-或C1-C4-烷基-，其中，n是选自1、2和3的整数，其中，ROx2优选代表苯基，在-78℃至0℃的温度下，优选低于-40℃，使用合适的去质子化试剂(例如，正丁基锂或氢化钠)将所述噁唑烷酮去质子化之后，得到式(IX)的酰胺偶合产物的两个非对映异构体的混合物。然后，使用本领域技术人员已知的方法，例如，分级结晶或硅胶柱色谱，将所述混合物分离为纯的式(Xa)和(Xb)的立体异构体。
反应路线4说明了对映体纯的立体异构体(Xa)或(Xb)转化为式(IIa)或(IIa-ent)的化合物，其中，RE代表C1-C6-烷基，其中，Y代表离去基团LG或羟基，由此，(IIa)和(ent-IIa)指的是所示结构的两个对映体。随后，可以使对映体纯的立体异构体(IIa)或(IIa-ent)进一步转变成反应路线1列出的本发明的化合物。所述转化可以通过本领域技术人员已知的各种方式实现；优选，例如，在乙醇中，优选在高温下，使用四乙醇化钛(IV)，使式(Xa)或(Xb)的中间体进行酯交换反应。随后，作为式(IIa)或(IIa-ent)的纯立体异构体的基于酯合成子所得到的嘧啶，进行温和的水解反应，如上所述，得到对映体纯的式(IIb)或(IIb-ent)的羧酸。
反应路线4
例如，式(IIb)或(IIb-ent)的化合物的进一步加工，例如，转变为式(IIc)或(IIc-ent)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(R5a)R5，可以通过使用合适的偶合剂，例如，HATU、TBTU或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂-2,4,6-三氧化物(亦称磷酸环酐，T3P)，与式HN(R5a)R5的胺进行偶合来实现，其中，R5a和R5具有通式(I)所给出的含义，如反应路线4所列，最终得到对映体纯的通式(I)的酰胺。
如果需要的话，利用上述方法，式(IIa)、(IIa-ent)、(IIa-rac)、(IIb)、(IIb-ent)、(IIb-rac)、(IIc)、(IIc-ent)、(VII-rac)、(IX)、(Xa)和(Xb)的化合物，其中，Y代表羟基，可以转变为相应的化合物，其中，Y代表离去基团LG，即，转变为反应路线1和2所指的式(II)的化合物。
反应路线5
式(III)的化合物是商业购买的化合物，或可以利用本领域技术人员已知的合适方法合成(参见，例如，DE1695788; Petitcolas等人，Bulletin de la Societe Chimique de France, 1949, p.103-111)。
反应路线5举例说明了一种途径，这种途径从商业购买的式(XI)或(XII)的化合物起始，可以改变和修饰R1，其中，LG代表上文所定义的离去基团或硫氰酸酯(-SCN)，PG代表氢原子或上文所定义的保护基。可以使式(XI)或(XII)的化合物与硫化物(例如，硫化钠)反应，得到式(XIII)的化合物。式(XIII)的氨基硫醇与亚硝酸盐(例如，亚硝酸钠或亚硝酸叔丁基酯)反应，可以环化为式(XIV)的化合物。
在PG代表保护基的情况下，可以使用本领域技术人员已知的方法，除去该基团，得到式(III)的化合物。
然而，按照有机合成领域技术人员的普通常识，还有其它的途径可以用于合成目标化合物(III)。因此，反应路线5所说明的转化顺序不具有限制性。另外，可以在举例说明的上文所描述的转化之前和/或之后，使本文对R1、PG和LG所定义的任何取代基相互转化。
在本文中，尤其是在实验部分中，对于本发明的中间体和实施例的合成，当提及化合物是与相应的碱或酸形成的盐时，通过相应的制备和/或提纯方法获得的所述盐形式的确切化学计量组成在大多数情况下是未知的。
除非另外说明，否则，化学名称或结构式的后缀，例如，“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“xHCl”、“xCF3COOH”、“xNa+”，应理解为不是化学计量标准，仅仅是盐形式。
这可以类似地应用于已经通过所描述的制备和/或提纯方法获得溶剂化物形式的合成中间体或实施例化合物或其盐的情况，例如，化学计量组成未知的水合物(如果定义的话)。
使用ACD LABS的程序´ACD/Name batch version 12.01´，产生实施例和中间体的IUPAC命名，如果需要的话，可以修饰。
实施例1
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将100 mg(338 µmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(按照中间体实施例1a制备)、48.6 mg 1,2,3-苯并噻二唑-6-胺和3 mL乙醇的混合物在100℃下加热16小时。加入0.5 mL N,N-二乙基乙胺，分离沉淀，用乙醇洗涤，并干燥，得到33.6 mg(24%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.76(1H), 2.07(1H), 2.87(3H), 2.92-3.01(2H), 3.09(3H), 3.11-3.30(3H), 7.92(1H), 8.53(1H), 8.61(1H), 8.76(1H), 8.79(1H)ppm。
实施例1a
(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将含有372 mg(1.38 mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例1b制备)、15 mL N,N-二甲基甲酰胺、723 µl N-乙基-N-异丙基丙-2-胺、3.46 mL N-甲基甲胺(2M溶液，在四氢呋喃中)和3.30 mL 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂-2,4,6-三氧化物（磷酸环酐）溶液(50%，在N,N-二甲基甲酰胺中)的混合物在23℃下搅拌一小时。将该混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。用水、盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂后，通过结晶纯化残余物，得到308 mg(75%)标题化合物。
实施例1b
(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
将含有4.38 g(14.76 mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(按照中间体实施例1c制备)、255 mL四氢呋喃和88.6 mL氢氧化锂溶液(1M，在水中)的混合物在3℃下搅拌4小时。将该混合物用盐酸酸化，除去有机溶剂，滤出沉淀，用水洗涤，并干燥，得到3.87 g(93%)标题化合物。
实施例1c
(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
将含有27.6 g(64.6 mmol)(4S,5R)-3-{[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮(按照中间体实施例1d制备)、830mL乙醇和24.4 mL四乙醇化钛(4+)的混合物回流20小时。加入1.4 L乙酸乙酯和18 mL水，并将该混合物搅拌30分钟。加入硅胶，并继续搅拌10分钟。通过硅藻土过滤该混合物，除去溶剂，并将残余物色谱纯化，得到18.8 g(93%)标题化合物。
实施例1d
(4S,5R)-3-{[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮(A)和(4S,5R)-3-{[(7R)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮(B)
在-78℃，向26.8 g(4S,5R)-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮的428 mL四氢呋喃溶液中加入70 mL正丁基锂(2.5M，在己烷中)，并将该混合物在-60℃下搅拌1小时。加入45.8 g(159 mmol)4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(RS)-甲酰氯(按照中间体实施例1e制备)的428 mL四氢呋喃溶液，并在-70℃下继续搅拌1小时。将该混合物倒入水中，除去四氢呋喃，滤出沉淀，用水洗涤，并再在二氯甲烷中溶解。用硫酸钠干燥有机层，而后加入乙腈。除去二氯甲烷，滤出沉淀，用乙腈和二***洗涤，得到27.6 g(38%)标题化合物A。静置过夜，从母液中获得第二个沉淀，得到25.5 g(35%)标题化合物B。
实施例1e
4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(RS)-甲酰氯
将含有42.87 g(159 mmol)4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例1f制备)和349 mL亚硫酰氯的混合物在100℃下加热3小时。除去试剂，得到标题化合物，其不用进一步纯化，直接使用。
实施例1f
(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
类似于中间体实施例1b，使20.0 g(37.4 mmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(按照中间体实施例1g制备)转化，后处理并纯化之后，得到17.2 g(95%)标题化合物。
实施例1g
(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
将含有195 g(700.6 mmol)(RS)-4-羟基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(按照WO2005/10008制备)、1.92 L甲苯、195 mL N-乙基-N-异丙基丙-2-胺和78.4 mL三氯氧磷的混合物在80℃下加热过夜。将该混合物倒入碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂后，将残余物用二异丙醚结晶，得到120 g(58%)标题化合物。
实施例2
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于中间体实施例1a，使用2-甲氧基-N-甲基乙胺，使100 mg(261 µmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例2a制备)转化，后处理并纯化之后，得到46.6 mg(39%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.80(1H), 2.08(1H), 2.89+3.14(3H), 2.92-3.05(2H),3.15-3.33(3H), 3.27+3.29(3H), 3.43-3.54(3H), 3.60(1H), 7.93(1H), 8.55(1H),8.63(1H), 8.76(1H), 8.80(1H)ppm。
实施例2a
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
类似于中间体实施例1b，使1.45 g(3.52 mmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(按照中间体实施例2b制备)转化，后处理并纯化之后，得到1.35 g(80%)标题化合物。
实施例2b
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
类似于实施例1，使1.00 g(3.37 mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(按照中间体实施例1c制备)转化，后处理并纯化之后，得到1.45 g(94%)标题化合物。
实施例3
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮
类似于中间体实施例1a，使用(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉，使100 mg(261 µmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例2a制备)转化，后处理并纯化之后，得到45.0 mg(34%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.12(6H), 1.81(1H), 2.06(1H), 2.28(1H), 2.79(1H),2.91-3.10(2H), 3.16-3.30(3H), 3.45(1H), 3.54(1H), 3.95(1H), 4.32(1H), 7.95(1H), 8.55(1H), 8.64(1H), 8.79(2H)ppm。
实施例4
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮
类似于中间体实施例1a，使用(3R)-3-甲基吗啉，使100 mg(261 µmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例2a制备)转化，后处理并纯化之后，得到22.2 mg(18%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.17+1.32(3H), 1.87(1H), 2.06(1H), 2.90-3.04(2H),3.13(1H), 3.21-3.76(7H), 3.86(1H), 4.17+4.43(1H), 7.94(1H), 8.55(1H), 8.63(1H), 8.77(1H), 8.80(1H)ppm。
实施例5
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮
类似于中间体实施例1a，使用(3S)-3-甲基吗啉，使100 mg(261 µmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例2a制备)转化，后处理并纯化之后，得到30.8 mg(25%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.17+1.31(3H), 1.80(1H), 1.97-2.14(1H), 2.88-3.79(10H), 3.85(1H), 4.10+4.44(1H), 7.93(1H), 8.55(1H), 8.64(1H), 8.77(1H), 8.81(1H)ppm。
实施例6
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](吗啉-4-基)甲酮
类似于中间体实施例1a，使用吗啉，使100 mg(261 µmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例2a制备)转化，后处理并纯化之后，得到29.0 mg(23%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.82(1H), 2.07(1H), 2.89-3.08(2H), 3.14-3.37(3H),3.45-3.67(8H), 7.93(1H), 8.54(1H), 8.63(1H), 8.77(1H), 8.81(1H)ppm。
实施例7
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲酮
类似于中间体实施例1a，使用(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉，使100 mg(261 µmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例2a制备)转化，后处理并纯化之后，得到17.2 mg(14%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.23(3H), 1.35(3H), 1.76-2.15(2H), 2.93(1H), 2.99-3.40(4H), 3.43-3.60(2H), 3.65-3.76(2H), 3.98+4.10(1H), 4.29(1H), 7.93(1H),8.55(1H), 8.63(1H), 8.77(1H), 8.80(1H)ppm。
实施例8
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮
类似于中间体实施例1a，使用(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉，使100 mg(261 µmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例2a制备)转化，后处理并纯化之后，得到6.0 mg(5%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.10(3H), 1.12(3H), 1.84(1H), 2.08(1H), 2.93(1H),3.06(1H), 3.17-3.39(5H), 3.55(1H), 3.69(1H), 3.95(2H), 7.93(1H), 8.54(1H),8.63(1H), 8.76(1H), 8.81(1H)ppm。
实施例9
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲酮
类似于中间体实施例1a，使用(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉，使100 mg(261 µmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例2a制备)转化，后处理并纯化之后，得到23.5 mg(19%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.32(6H), 1.92(1H), 2.06(1H), 2.87(1H), 3.00-3.15(2H), 3.21-3.42(2H), 3.58(2H), 3.97-4.13(4H), 7.94(1H), 8.55(1H), 8.63(1H),8.78(2H)ppm。
实施例10
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(2S,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮
类似于中间体实施例1a，使用(2S,6S)-2,6-二甲基吗啉，使100 mg(261 µmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例2a制备)转化，后处理并纯化之后，得到27.5 mg(22%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.12(6H), 1.85(1H), 2.06(1H), 3.00(2H), 3.19-3.42(5H), 3.47(1H), 3.72(1H), 3.95(2H), 7.94(1H), 8.54(1H), 8.63(1H), 8.78(1H),8.79(1H)ppm。
实施例11
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-甲基-N-(甲磺酰基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于实施例1，使92 mg(256 µmol)(7S)-4-氯-N-甲基-N-(甲磺酰基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(按照中间体实施例11a制备)转化，后处理并纯化之后，得到25.7 mg(19%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.84(1H), 2.26(1H), 2.58(2H), 3.03(1H), 3.14(1H),3.29(3H), 3.43(3H), 3.50(1H), 7.94(1H), 8.58(1H), 8.63(1H), 8.76(1H), 8.84(1H)ppm。
实施例11a
(7S)-4-氯-N-甲基-N-(甲磺酰基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
向含有584 mg N-甲基甲磺酰胺、1.86 mL N-乙基-N-异丙基丙-2-胺和2 mL N,N-二甲基甲酰胺的混合物中加入1.03 g(3.57 mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰氯(按照中间体实施例11b制备)的36 mL N,N-二甲基甲酰胺溶液，并将该混合物在23℃下搅拌16小时。除去溶剂，色谱纯化残余物，得到186 mg(14%)标题化合物。
实施例11b
(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰氯
类似于中间体实施例1e，使881 mg(3.28 mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例1b制备)转化，后处理之后，得到1.02 g(最大100%)标题化合物，其不用进一步纯化，直接使用。
实施例12
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}甲酮
类似于中间体实施例1a，使用N,N-二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙胺，使75 mg(196 µmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例2a制备)转化，后处理并纯化之后，得到20.0 mg(19%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.81(1H), 2.05(1H), 2.13(6H), 2.31-2.47(9H), 2.88-3.05(2H), 3.13-3.26(2H), 3.48(2H), 3.54(2H), 7.92(1H), 8.53(1H), 8.61(1H),8.75(1H), 8.77(1H)ppm。
实施例13
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲酮
类似于中间体实施例1a，使用(3S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺，使75 mg(196 µmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例2a制备)转化，后处理并纯化之后，得到51.1 mg(52%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.57-1.84(2H), 1.98-2.13(2H), 2.16(6H), 2.61+2.73(1H), 2.90-3.80(9H), 7.92(1H), 8.53(1H), 8.61(1H), 8.75(1H), 8.78(1H)ppm。
实施例14
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮
类似于中间体实施例1a，使用N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺，使75 mg(196 µmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例2a制备)转化，后处理并纯化之后，得到49.8 mg(52%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.78(1H), 2.07(1H), 2.10(6H), 2.80(1H), 2.89-3.01(2H), 3.06(1H), 3.212(1H), 3.30(1H), 3.68(1H), 3.89(1H), 4.01+4.08(1H), 4.22+4.29(1H), 7.93(1H), 8.55(1H), 8.63(1H), 8.76(1H), 8.81(1H)ppm。
实施例15
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮
类似于中间体实施例1a，使用N,N-二甲基哌啶-4-胺，使75 mg(196 µmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例2a制备)转化，后处理并纯化之后，得到69.9 mg(69%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.21(1H), 1.36(1H), 1.73-1.88(3H), 2.06(1H), 2.19(6H), 2.32(1H), 2.63(1H), 2.89-3.15(3H), 3.16-3.30(3H), 4.03(1H), 4.42(1H),7.94(1H), 8.55(1H), 8.63(1H), 8.77(1H), 8.80(1H)ppm。
实施例16
1-{[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}哌啶-4-酮
类似于中间体实施例1a，使用哌啶-4-酮，使75 mg(169 µmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例2a制备)转化，后处理并纯化之后，得到64.2 mg(67%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.86(1H), 2.14(1H), 2.38-2.57(4H), 2.95-3.10(2H),3.21-3.43(3H), 3.70-3.96(4H), 7.94(1H), 8.55(1H), 8.63(1H), 8.77(1H), 8.81(1H)ppm。
实施例17
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲酮
类似于中间体实施例1a，使用3,3-二氟吡咯烷，使75 mg(196 µmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例2a制备)转化，后处理并纯化之后，得到62.7 mg(64%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.80(1H), 2.13(1H), 2.36-2.60(3H), 2.91-3.09(3H),3.24(1H), 3.58(1H), 3.71-3.95(2H), 4.05+4.16(1H), 7.93(1H), 8.55(1H), 8.63(1H), 8.76(1H), 8.82(1H)ppm。
实施例18
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮
类似于中间体实施例1a，使用(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，使75 mg(169µmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例2a制备)转化，后处理并纯化之后，得到68.4 mg(72%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.74-1.91(3H), 2.07(1H), 2.82-3.39(6H), 3.57(1H),3.67+3.73(1H), 3.77(1H), 4.63+4.68(1H), 4.77+4.87(1H), 7.93(1H), 8.55(1H),8.63(1H), 8.77(1H), 8.80(1H)ppm。
实施例19
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮
类似于中间体实施例1a，使用(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，使75 mg(196 µmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例2a制备)转化，后处理并纯化之后，得到55.1 mg(56%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.66(1H), 1.75-1.88(2H), 2.06(1H), 2.32+2.33(3H),2.45(1H), 2.73-3.72(9H), 4.53+4.60(1H), 7.94(1H), 8.55(1H), 8.63(1H), 8.77(1H), 8.80(1H)ppm。
实施例20
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
类似于中间体实施例1a，使用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，使75 mg(196 µmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例2a制备)转化，后处理并纯化之后，得到49.7 mg(52%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.74(1H), 2.05(1H), 2.73(1H), 2.85-2.97(2H), 3.19(1H), 3.27(1H), 4.05(2H), 4.38(1H), 4.44(1H), 4.68(4H), 7.91(1H), 8.53(1H),8.61(1H), 8.74(1H), 8.78(1H)ppm。
实施例21
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}哌啶-1-基)甲酮
类似于中间体实施例1a，使用N,N,N'-三甲基-N'-(哌啶-4-基)乙烷-1,2-二胺，使75mg(196 µmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例2a制备)转化，后处理并纯化之后，得到38.5 mg(34%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.23(1H), 1.38(1H), 1.66-1.86(3H), 2.05(1H), 2.13(6H), 2.17(3H), 2.25-2.33(2H), 2.44-2.62(4H), 2.66(1H), 2.86-3.11(3H), 3.15-3.24(2H), 4.03(1H), 4.47(1H), 7.93(1H), 8.53(1H), 8.61(1H), 8.76(2H)ppm。
实施例22
{2-[{[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}(甲基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
类似于中间体实施例1a，使用[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，使200 mg(522µmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例2a制备)转化，后处理并纯化之后，得到223 mg(79%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.29+1.37(9H), 1.77(1H), 2.07(1H), 2.84+3.09(3H),2.85-3.58(9H), 6.82+7.01(1H), 7.91(1H), 8.52(1H), 8.61(1H), 8.74(1H), 8.79(1H)ppm。
实施例23
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-甲基-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
似于中间体实施例1a，使用N-甲基丙-2-胺，使75 mg(196 µmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例2a制备)转化，后处理并纯化之后，得到38.0 mg(42%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.06+1.20(6H), 1.81(1H), 2.05(1H), 2.72+2.92(3H),2.93-3.34(5H), 4.26+4.74(1H), 7.94(1H), 8.55(1H), 8.63(1H), 8.77(1H), 8.82(1H)ppm。
实施例24
氮杂环丁烷-1-基[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
类似于中间体实施例1a，使用氮杂环丁烷，使75 mg(196 µmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例2a制备)转化，后处理并纯化之后，得到47.4 mg(54%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.76(1H), 2.07(1H), 2.23(2H), 2.76(1H), 2.94(2H),3.21(1H), 3.29(1H), 3.90(2H), 4.25(2H), 7.93(1H), 8.54(1H), 8.63(1H), 8.76(1H), 8.80(1H)ppm。
实施例25
(7S)-N-(2-氨基乙基)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将含有100 mg(185 µmol){2-[{[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}(甲基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(按照实施例22制备)、428 µl三氟乙酸和5.0 mL二氯甲烷的混合物在23℃下搅拌1小时。加入N,N-二乙基乙胺，除去溶剂，并将残余物色谱纯化，得到41.9 mg(49%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.80(1H), 2.09(1H), 2.65-2.76(2H), 2.87+3.12(3H),2.92-3.03(2H), 3.09-3.46(5H), 7.94(1H), 8.55(1H), 8.63(1H), 8.77(2H)ppm。
实施例26
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于中间体实施例1a，使用2,2-二氟-N-甲基乙胺，使75 mg(196µmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例2a制备)转化，后处理并纯化之后，得到62.0 mg(65%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.80(1H), 2.05+2.10(1H), 2.95+3.19(3H), 2.99(2H),3.14-3.34(3H), 3.68-4.04(2H), 6.12+6.29(1H), 7.92(1H), 8.53(1H), 8.61(1H),8.75(1H), 8.78(1H)ppm。
实施例27
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于中间体实施例1a，使用2-甲基-1-(甲基氨基)丙-2-醇，使75 mg(196 µmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例2a制备)转化，后处理并纯化之后，得到68.7 mg(71%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.07+1.12(6H), 1.78(1H), 2.03+2.11(1H), 2.87-3.01(2H), 2.95+3.20(3H), 3.16-3.41(5H), 4.49+4.59(1H), 7.92(1H), 8.53(1H), 8.59-8.63(1H), 8.75(1H), 8.77(1H)ppm。
实施例28
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-乙基-N-(2-羟乙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于中间体实施例1a，使用2-(乙胺基)乙醇，使75 mg(196 µmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例2a制备)转化，后处理并纯化之后，得到51.4 mg(55%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.04+1.15(3H), 1.79(1H), 2.05(1H), 2.90-3.57(11H),4.67+4.87(1H), 7.92(1H), 8.53(1H), 8.62(1H), 8.75(1H), 8.77(1H)ppm。
实施例29
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于中间体实施例1a，使用N,N,N2-三甲基甘氨酰胺，使75 mg(196 µmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(制备按照中间体实施例2a)转化，后处理并纯化之后，得到71.6 mg(72%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.76(1H), 2.02+2.12(1H), 2.78-3.36(14H), 4.11+4.32(1H), 4.24+4.45(1H), 7.89(1H), 8.48(1H), 8.58(1H), 8.72(1H), 8.77(1H)ppm。
实施例30
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于中间体实施例1a，使用N,N,N'-三甲基丙烷-1,3-二胺，使75 mg(196 µmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例2a制备)转化，后处理并纯化之后，得到64.0 mg(65%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.60+1.68(2H), 1.79(1H), 2.04(1H), 2.10+2.12(6H),2.19(2H), 2.85+3.08(3H), 2.91-3.03(2H), 3.10-3.44(5H), 7.92(1H), 8.53(1H),8.62(1H), 8.75(1H), 8.78(1H)ppm。
实施例31
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
类似于中间体实施例1a，使用3,3-二氟氮杂环丁烷，使75 mg(196 µmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例2a制备)转化，后处理并纯化之后，得到51.2 mg(54%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.80(1H), 2.12(1H), 2.82-2.97(2H), 3.03(1H), 3.19(1H), 3.31(1H), 4.33(2H), 4.67-4.84(2H), 7.91(1H), 8.53(1H), 8.61(1H), 8.74(1H), 8.80(1H)ppm。
实施例32
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
类似于中间体实施例1a，使用氮杂环丁烷-3-醇，使75 mg(196 µmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例2a制备)转化，后处理并纯化之后，得到54.7 mg(61%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.76(1H), 2.05(1H), 2.77(1H), 2.93(2H), 3.15-3.40(2H), 3.62(1H), 3.96(1H), 4.07(1H), 4.36-4.51(2H), 5.73(1H), 7.92(1H), 8.53(1H), 8.61(1H), 8.75(1H), 8.78(1H)ppm。
实施例33
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
类似于中间体实施例1a，使用3-甲基氮杂环丁烷-3-醇，使75 mg(196 µmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例2a制备)转化，后处理并纯化之后，得到63.5 mg(68%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.39(3H), 1.76(1H), 2.06(1H), 2.77(1H), 2.94(2H),3.20(1H), 3.31(1H), 3.70-3.76(2H), 4.00-4.13(2H), 5.66(1H), 7.91(1H), 8.53(1H), 8.61(1H), 8.75(1H), 8.78(1H)ppm。
实施例34
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
类似于中间体实施例1a，使用1-甲基哌嗪，使75 mg(196 µmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例2a制备)转化，后处理并纯化之后，得到52.8 mg(55%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.81(1H), 2.06(1H), 2.21(3H), 2.29(2H), 2.36(2H),2.90-3.07(2H), 3.17-3.31(3H), 3.52(2H), 3.57(2H), 7.93(1H), 8.54(1H), 8.63(1H), 8.77(1H), 8.00(1H)ppm。
实施例35
(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于中间体实施例1a，使用N-甲基甲胺，使75 mg(181 µmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例35a制备)转化，后处理并纯化之后，得到59.4 mg(71%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.83(1H), 2.17(1H), 2.88(3H), 2.94(2H), 3.12(3H),3.13-3.28(3H), 4.14(3H), 8.25(1H), 8.55(1H), 8.80(1H), 9.57(1H)ppm。
实施例35a
(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
类似于中间体实施例1b，使4.75 g(10.76 mmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(按照中间体实施例35b制备)转化，后处理并纯化之后，得到4.38 g(98%)标题化合物。
实施例35b
(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
类似于实施例1，使用5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-胺(按照中间体实施例35c制备)，使6.20 g(20.89 mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(按照中间体实施例1c制备)转化，后处理并纯化之后，得到4.75 g(51%)标题化合物。
实施例35c
5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-胺
将含有27 g(130 mmol)5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-甲酸(按照中间体实施例35d制备)、500 mL叔丁醇、30 mL N,N-二乙基乙胺和35 g叠氮磷酸二苯酯回流4小时，然后冷却，并浓缩。用色谱纯化残余物，得到30 g(84%)标题化合物。
实施例35d
5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-甲酸
将含有45 g(230 mmol)4-氨基-2-甲氧基-5-硫烷基苯甲酸(按照中间体实施例35d制备)、200 mL二甲亚砜和200 mL甲醇的混合物冷却至5℃。加入一份45 mL的亚硝酸叔丁基酯，并逐滴加入60 mL HCl水溶液，同时用冰浴冷却。将得到的混合物在5℃下搅拌1小时，并倒入冰水中。用水、丙酮洗涤沉淀，干燥，得到25 g(53%)标题化合物。
实施例35e
4-氨基-2-甲氧基-5-硫烷基苯甲酸
将含有450 g(1.8 mol)硫化钠九水合物、2 L水、500 mL甲醇和80 g(340 mmol)4-氨基-2-甲氧基-5-氰硫基苯甲酸甲酯(按照中间体实施例35f制备)的混合物在90℃下加热2小时。冷却该混合物，并用盐酸水溶液调节至pH3，同时，将释放的气体吸收在氢氧化钠水溶液中。滤出固体，干燥，得到55 g(83%)标题化合物。
实施例35f
4-氨基-2-甲氧基-5-氰硫基苯甲酸甲酯
向含有64 g(350 mmol)4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯和2 L甲醇的混合物中加入64 g硫氰酸铵。将该反应混合物冷却至5-10℃，通过保持温度低于10℃，慢慢地加入85 g用甲醇稀释的溴。将该反应混合物在5-10℃下搅拌4小时，并升温至室温过夜，然后冷却，过滤。用水洗涤固体，干燥，得到77 g(95%)标题化合物。
实施例36
(7S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于中间体实施例1a，使用2-甲基-1-(甲基氨基)丙-2-醇，使75 mg(181 µmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例35a制备)转化，后处理并纯化之后，得到59.7 mg(63%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.05-1.16(6H), 1.85(1H), 2.13+2.22(1H), 2.85-3.01(2H), 2.96+3.23(3H), 3.14-3.39(4H), 3.45+3.48(1H), 4.14+4.15(3H), 4.50+4.57(1H), 8.25(1H), 8.56(1H), 8.61(1H), 9.57+9.58(1H)ppm。
实施例37
(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于中间体实施例1a，使用N-甲基丙-2-胺，使75 mg(181 µmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例35a制备)转化，后处理并纯化之后，得到58.1 mg(62%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.07+1.18+1.22(6H), 1.86(1H), 2.11-2.24(1H), 2.79+2.94(3H), 2.91-3.27(5H), 4.18(3H), 4.31+4.75(1H), 8.32(1H), 8.65(2H), 9.63+9.64(1H)ppm。
实施例38
(7S)-N-乙基-N-(2-羟乙基)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于中间体实施例1a，使用2-(乙胺基)乙醇，使75 mg(181 µmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例35a制备)转化，后处理并纯化之后，得到66.7 mg(68%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.04+1.16(3H), 1.87(1H), 2.16(1H), 2.89-3.58(12H),4.16(3H), 8.30(1H), 8.62(2H), 9.61(1H)ppm。
实施例39
(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于中间体实施例1a，使用2-甲氧基-N-甲基乙胺，使75 mg(181 µmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例35a制备)转化，后处理并纯化之后，得到39.7 mg(43%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.84(1H), 2.16(1H), 2.89+3.14(3H), 2.90-3.00(2H),3.16-3.34(3H), 3.26+3.29(3H), 3.40-3.72(4H), 4.14+4.15(3H), 8.26(1H), 8.57(1H), 8.60(1H), 9.58(1H)ppm。
实施例40
{2-[({(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)(甲基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
类似于中间体实施例1a，使用[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，使200 mg(484µmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例35a制备)转化，后处理并纯化之后，得到246.8 mg(85%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.32+1.41(9H), 1.85(1H), 2.20(1H), 2.87+3.13(3H),2.89-3.60(9H), 4.15+4.17(3H), 6.86+7.02(1H), 8.28+8.29(1H), 8.60(1H), 8.63(1H), 9.61(1H)ppm。
实施例41
[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
类似于中间体实施例1a，使用N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺，使75 mg(181µmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例35a制备)转化，后处理并纯化之后，得到33.4 mg(35%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.84(1H), 2.11(3H), 2.12(3H), 2.20(1H), 2.81(1H),2.89-3.01(2H), 3.07(1H), 3.16-3.31(2H), 3.69(1H), 3.91(1H), 4.07(1H), 4.18(3H), 4.28(1H), 8.32(1H), 8.64(2H), 9.63(1H)ppm。
实施例42
(7S)-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于中间体实施例1a，使用N,N,N2-三甲基甘氨酰胺，使75 mg(181 µmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例35a制备)转化，后处理并纯化之后，得到33.7 mg(35%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.85(1H), 2.11+2.22(1H), 2.81+2.95(3H), 2.83+2.97(3H), 2.86+3.12(3H), 2.87-2.98(2H), 3.06-3.38(3H), 4.08+4.30+4.42(2H), 4.13+4.16(3H), 8.24+8.26(1H), 8.53+8.57(1H), 8.60+8.61(1H), 9.56+9.58(1H)ppm。
实施例43
(7S)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于中间体实施例1a，使用N,N,N'-三甲基丙烷-1,3-二胺，使75 mg(181µmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例35a制备)转化，后处理并纯化之后，得到29.2 mg(30%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.60+1.69(2H), 1.85(1H), 2.11(3H), 2.12(3H), 2.19(2H), 2.86+3.11(3H), 2.89-2.99(2H), 3.12-3.48(6H), 4.13+4.15(3H), 8.25(1H),8.56(1H), 8.60(1H), 9.57(1H)ppm。
实施例44
1-({(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈
类似于中间体实施例1a，使用氮杂环丁烷-3-甲腈，使75 mg(181 µmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例35a制备)转化，后处理并纯化之后，得到68.5 mg(75%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.81(1H), 2.19(1H), 2.77(1H), 2.84-3.04(2H), 3.09-3.41(2H), 3.82(1H), 4.05(1H), 4.15(3H), 4.20(1H), 4.47-4.60(2H), 8.27(1H),8.58(1H), 8.61(1H), 9.58(1H)ppm。
实施例45
(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基){(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
类似于中间体实施例1a，使用3-甲基氮杂环丁烷-3-醇，使75 mg(181µmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例35a制备)转化，后处理并纯化之后，得到15.4 mg(18%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.41+1.43(3H), 1.85(1H), 2.19(1H), 2.81(1H), 2.95(2H), 3.22(1H), 3.30(1H), 3.72-3.78(2H), 4.07-4.14(2H), 4.18(3H), 5.68(1H),8.31(1H), 8.64(2H), 9.62(1H)ppm。
实施例46
氮杂环丁烷-1-基{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
类似于中间体实施例1a，使用氮杂环丁烷，使75 mg(181 µmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例35a制备)转化，后处理并纯化之后，得到6.7 mg(8%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.84(1H), 2.15-2.29(3H), 2.78(1H), 2.88-2.99(2H),3.15-3.30(2H), 3.91(2H), 4.18(3H), 4.28(2H), 8.32(1H), 8.64(2H), 9.62(1H)ppm。
实施例47
[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
类似于中间体实施例1a，使用N,N-二甲基哌啶-4-胺，使75 mg(181 µmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例35a制备)转化，后处理并纯化之后，75.5 mg(76%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.35(2H), 1.83(2H), 1.96(1H), 2.20(1H), 2.23(6H),2.37(1H), 2.78-3.35(7H), 4.09-4.34(2H), 4.20(3H), 8.29(1H), 8.60(1H), 8.63(1H), 9.58(1H)ppm。
实施例48
(4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}哌啶-1-基){(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
类似于中间体实施例1a，使用N,N,N'-三甲基-N'-(哌啶-4-基)乙烷-1,2-二胺，使75mg(181 µmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例35a制备)转化，后处理并纯化之后，得到67.5 mg(61%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.40(2H), 1.52(1H), 1.80(2H), 1.95(1H), 1.97(3H),2.20(1H), 2.27(3H), 2.33(3H), 2.37-3.34(11H), 4.06-4.45(2H), 4.20(3H), 8.29(1H), 8.60(1H), 8.63(1H), 9.58(1H)ppm。
实施例49
{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
类似于中间体实施例1a，使用N,N-二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙胺，使75 mg(181 µmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例35a制备)转化，后处理并纯化之后，得到61.6 mg(58%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.51(1H), 1.95(1H), 2.20(1H), 2.23(6H), 2.41-2.58(7H), 2.86-3.33(5H), 3.57(4H), 4.20(3H), 8.29(1H), 8.59(1H), 8.63(1H), 9.58(1H)ppm。
实施例50
{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
类似于中间体实施例1a，使用1-甲基哌嗪，使75 mg(181 µmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例35a制备)转化，后处理并纯化之后，得到71.7 mg(76%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.51(1H), 1.95(1H), 2.20(1H), 2.25(3H), 2.30-2.40(5H), 2.79-3.34(3H), 3.58(4H), 4.20(3H), 8.29(1H), 8.59(1H), 8.63(1H), 9.58(1H)ppm。
实施例51
[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
类似于中间体实施例1a，使用(3S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺，使75 mg(181 µmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例35a制备)转化，后处理并纯化之后，得到72.6 mg(75%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.51(1H), 1.65-2.29(3H), 2.22(6H), 2.70-3.87(10H),4.20(3H), 8.29(1H), 8.61(1H), 8.63(1H), 9.59(1H)ppm。
实施例52
[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
类似于中间体实施例1a，使用(3R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺，使75 mg(181 µmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例35a制备)转化，后处理并纯化之后，得到54.5 mg(56%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.46-2.27(4H), 2.22(6H), 2.71-3.69(9H), 3.78+3.86(1H), 4.20(3H), 8.28(1H), 8.60(1H), 8.63(1H), 9.58(1H)ppm。
实施例53
{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮
类似于中间体实施例1a，使用(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，使75 mg(181 µmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例35a制备)转化，后处理并纯化之后，得到50.4mg(52%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.71(1H), 1.80-1.98(2H), 2.18(1H), 2.40(2H), 2.53-2.60(2H), 2.78-3.13(4H), 3.15-3.75(5H), 4.17(3H), 4.58+4.66(1H), 8.31(1H),8.62+8.63(1H), 8.64(1H), 9.62(1H)ppm。
实施例54
{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮
类似于中间体实施例1a，使用1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶，使75 mg(181 µmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例35a制备)转化，后处理并纯化之后，得到27.2 mg(27%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.40-1.60(6H), 1.92(1H), 2.22(1H), 2.26-2.36(4H),2.86(1H), 2.99(2H), 3.12-3.39(3H), 3.68-4.34(4H), 4.20(3H), 8.29(1H), 8.60(1H), 8.63(1H), 9.58(1H)ppm。
实施例55
(7S)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于中间体实施例1a，使用N'-乙基-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺，使75 mg(181 µmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例35a制备)转化，后处理并纯化之后，得到75.4 mg(77%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.06-1.25(3H), 1.96(1H), 2.19(1H), 2.22(6H), 2.44(1H), 2.93-3.53(10H), 4.20(3H), 8.28(1H), 8.60(1H), 8.63(1H), 9.59(1H)ppm。
实施例56
(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
类似于中间体实施例1a，使用3,3,3-三氟丙-1-胺，使75 mg(181 µmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例35a制备)转化，后处理并纯化之后，得到71.8 mg(70%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.52(1H), 1.79(1H), 1.88-2.05(2H), 2.21(1H), 2.78-3.78(6H), 4.20(3H), 4.66(1H), 8.29(1H), 8.60(1H), 8.63(1H), 9.58(1H)ppm。
实施例57
[(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
类似于中间体实施例1a，使用(3S,4S)-吡咯烷-3,4-二醇，使75 mg(181 µmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例35a制备)转化，后处理并纯化之后，得到73.4 mg(77%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.93(1H), 2.25(1H), 2.97-3.40(8H), 3.46-3.55(2H),3.78(1H), 3.98(1H), 4.05(1H), 4.20(3H), 8.28(1H), 8.59(1H), 8.63(1H), 9.58(1H)ppm。
实施例58
{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮
类似于中间体实施例1a，使用(1R,4R)-2-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，使75 mg(181 µmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例35a制备)转化，后处理并纯化之后，得到57.8mg(60%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.63-2.01(3H), 2.22(1H), 2.43(2H), 2.77-3.10(4H),3.18-3.73(7H), 4.18(3H), 4.60+4.69(1H), 8.32(1H), 8.63(1H), 8.64(1H), 9.63(1H)ppm。
实施例59
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮
类似于中间体实施例1a，使用(1R,4R)-2-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，使75 mg(196 µmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中间体实施例2a制备)转化，后处理并纯化之后，得到47.0 mg(48%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.61+1.70(1H), 1.75-1.88(2H), 2.08(1H), 2.31+2.34(3H), 2.42+2.55(1H), 2.75-3.05(4H), 3.11-3.63(5H), 4.54(1H), 7.93(1H), 8.54(1H), 8.63(1H), 8.77(1H), 8.82(1H)ppm。
类似于上述方法，制备下列实施例∶
实施例60
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例61
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例62
1-{[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}氮杂环丁烷-3-甲腈
。
实施例63
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](2,2-二甲基吡咯烷-1-基)甲酮
。
实施例64
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮
。
实施例65
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例66
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例67
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例68
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-[(2R)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例69
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例70
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲酮
。
实施例71
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲酮
。
实施例72
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-N-(甲磺酰基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例73
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-乙基-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例74
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例75
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例76
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-甲氧基-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例77
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-(2-氰乙基)-N-乙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例78
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-叔丁基-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例79
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例80
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-(2-羟乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例81
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例82
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N,N-二[3-(二甲基氨基)丙基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例83
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮
。
实施例84
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](3,3-二甲基吡咯烷-1-基)甲酮
。
实施例85
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲酮
。
实施例86
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]甲酮
。
实施例87
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(硫吗啉-4-基)甲酮
。
实施例88
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](1,1-二氧代硫吗啉-4-基)甲酮
。
实施例89
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例90
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例91
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例92
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例93
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-异丙基-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例94
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟乙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例95
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例96
(7S)-N-(2-氨基乙基)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例97
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例98
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例99
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例100
氮杂环丁烷-1-基{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
实施例101
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
。
实施例102
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
。
实施例103
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
。
实施例104
1-({(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈
。
实施例105
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮
。
实施例106
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
。
实施例107
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}甲酮
。
实施例108
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}哌啶-1-基)甲酮
。
实施例109
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮
。
实施例110
1-({(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮
。
实施例111
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲酮
。
实施例112
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)甲酮
。
实施例113
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲酮
。
实施例114
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(吗啉-4-基)甲酮
。
实施例115
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
。
实施例116
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮
。
实施例117
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮
。
实施例118
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2S,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮
。
实施例119
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮
。
实施例120
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮
。
实施例121
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮
。
实施例122
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮
。
实施例123
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮
。
实施例124
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例125
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例126
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例127
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[(2R)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例128
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例129
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲酮
。
实施例130
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲酮
。
实施例131
[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
实施例132
(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-N-(甲磺酰基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例133
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-乙基-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例134
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例135
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例136
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲氧基-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例137
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(2-氰乙基)-N-乙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例138
(7S)-N-叔丁基-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例139
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-异丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例140
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(2-羟乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例141
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例142
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N,N-二[3-(二甲基氨基)丙基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例143
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮
。
实施例144
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)甲酮
。
实施例145
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲酮
。
实施例146
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]甲酮
。
实施例147
{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(硫吗啉-4-基)甲酮
。
实施例148
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(1,1-二氧代硫吗啉-4-基)甲酮
。
实施例149
(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例150
(7S)-N-(2,2-二氟乙基)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例151
(7S)-N-(2-氨基乙基)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例152
(7S)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例153
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基){(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
实施例154
(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
实施例155
1-({(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮
。
实施例156
(3,3-二氟吡咯烷-1-基){(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
实施例157
(2,2-二甲基吡咯烷-1-基){(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
实施例158
{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(吗啉-4-基)甲酮
。
实施例159
{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
。
实施例160
[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
实施例161
[(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
实施例162
[(2S,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
实施例163
{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮
。
实施例164
{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮
。
实施例165
{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮
。
实施例166
{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮
。
实施例167
(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例168
(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例169
(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例170
(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[(2R)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例171
(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例172
[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
实施例173
[(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
实施例174
(7S)-N-乙基-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例175
(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例176
(7S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例177
(7S)-N-甲氧基-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例178
(7S)-N-(2-氰基乙基)-N-乙基-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例179
(7S)-N-叔丁基-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例180
(7S)-N-异丙基-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例181
(7S)-N-(2-羟乙基)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例182
(7S)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例183
(7S)-N,N-二[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
实施例184
(3,3-二甲基吡咯烷-1-基){(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
实施例185
[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
实施例186
(1,1-二氧代硫吗啉-4-基){(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
本发明化合物的药物组合物
本发明还涉及含有一或多种本发明化合物的药物组合物。可以使用这些组合物，通过给予需要其的患者，获得目标药理学效果。对本发明来说，患者是需要治疗具体病症或疾病的哺乳动物，包括人。因此，本发明包括由可药用载体和药学有效量的本发明化合物或其盐组成的药物组合物。优选，可药用载体是在符合活性组分的有效活性的浓度下对患者相对无毒和无害的载体，使得载体所产生的任何副作用不会损害活性组分的有利效果。优选，化合物的药学有效量是对所治疗的具体病症产生效果或产生影响的数量。本发明的化合物可以与本领域众所周知的药用载体一起给予，使用任何有效的常规剂量单位形式，包括快速、缓慢和延时释放制剂，可以口服、胃肠外、局部、鼻部、眼部、眼睛、舌下、直肠、***给药，等等。
对于口服给药，可以将所述化合物配制为固体或液体制剂，例如，胶囊剂、丸剂、片剂、锭剂、糖锭、融化物、粉剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可以按照药物组合物的制备领域已知的方法来制备。固体单位剂型可以是胶囊剂，这种胶囊剂可以是普通的硬或软壳明胶类型，例如，其包含表面活性剂、润滑剂和惰性填料，例如，乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以用常规片剂基质(例如，乳糖、蔗糖和玉米淀粉)制成片，并联合使用粘合剂(例如，***胶、玉米淀粉或明胶)、给药之后帮助片剂崩裂和溶解的崩解剂(例如，马铃薯淀粉、褐藻酸、玉米淀粉和胍尔豆胶、黄芪胶、***胶)、改善制片颗粒的流动性和防止制片材料与制片模具和冲头的表面粘附的润滑剂(例如，滑石粉、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌)、增加片剂的美观性和使它们更易被患者接受的染料、着色剂和调味剂(例如，薄荷、冬绿油或樱桃香精)。用于口服液体剂型的合适的赋形剂包括：磷酸二钙和稀释剂，例如，水和醇，例如，乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇，可以加入或不加入药用表面活质、悬浮剂或乳化剂。各种其它物质可以以包衣形式存在，或另外改变剂量单位的物质形式。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可以涂有片胶、糖或两者。
可分散性粉剂和颗粒剂适合于制备水悬剂。它们在与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一或多种防腐剂的混合物中提供活性组分。通过上述那些可以举例说明合适的分散或湿润剂和悬浮剂。还可以存在其它赋形剂，例如，上述那些甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳化剂形式。油相可以是植物油，例如，液体石蜡或植物油的混合物。合适的乳化剂可以是：(1)天然存在的树胶，例如，***胶和黄芪胶，(2)天然存在的磷脂，例如，大豆和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如，山梨糖醇酐单油酸酯，(4)所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如，聚氧化乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。
油状混悬剂可以通过将活性组分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。油状混悬剂可以含有增稠剂，例如，蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。混悬剂还可以含有一或多种防腐剂，例如，对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一或多种着色剂；一或多种调味剂；一或多种甜味剂，例如，蔗糖或糖精。
糖浆剂和酏剂可以与甜味剂例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起配制。这种制剂还可以含有缓和剂和防腐剂，例如，对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯，以及调味剂和着色剂。
还可以胃肠外给予本发明的化合物，即，皮下、静脉内、眼内、滑液内、肌肉内或腹膜间给药，作为所述化合物的注射剂型，在优选的生理学可接受的稀释剂与药物载体中，它们可以是无菌的液体或液体的混合物，例如，水、盐水、葡萄糖水溶液和相关的糖溶液、醇，例如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇，例如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮，例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊环-4-甲醇，醚，例如聚(乙二醇)400，油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯，或乙酰化的脂肪酸甘油酯，可以加入或不加入药用表面活性剂，例如，皂或洗涤剂，悬浮剂，例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲纤维素，或乳化剂及其它药物佐剂。
可以在本发明的肠胃外制剂中使用的油的例子是石油产品、动物、植物或合成源的那些油，例如，花生油、大豆油、芝麻油、棉子油、玉米油、橄榄油、石油脂和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯是，例如，油酸乙酯和十四烷酸异丙酯。合适的皂包括：脂肪酸碱金属、铵和三乙醇胺盐，合适的洗涤剂包括阳离子型洗涤剂，例如，二甲基二烷基卤化铵、卤代烷基吡啶和乙酸烷基胺；阴离子型洗涤剂，例如，烷基、芳基和烯属磺酸盐，烷基、烯烃、醚和甘油一酯硫酸盐和磺基丁二酸盐；非离子型洗涤剂，例如，脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚(环氧乙烷-氧化丙烯)或氧化乙烯或氧化丙烯共聚物；和两性洗涤剂，例如，烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季胺盐，以及混合物。
本发明的肠胃外组合物在溶液中典型地含有大约0.5%至大约25%重量的活性组分。还可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了减少或消除在注射位点的刺激性，这种组合物可以含有亲水亲油平衡值(HLB)优选为大约12至大约17的非离子型表面活性剂。优选，在这种制剂中，表面活性剂的数量在大约5%至大约15%重量的范围。表面活性剂可以是具有上述HLB的单一组分，或可以是两种或多种具有目标HLB的组分的混合物。
在肠胃外制剂中使用的表面活性剂的例子是聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类型，例如，山梨糖醇酐单油酸酯，以及氧化乙烯与疏水性基质(由氧化丙烯与丙二醇缩合形成)的高分子量加合物。
药物组合物可以是无菌的注射水悬剂形式。可以按照已知的方法配制这种混悬剂，使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基-纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和***胶；分散剂或润湿剂，其可以是天然存在的磷脂，例如，卵磷脂，氧化烯与脂肪酸的缩合产物，例如，聚氧乙烯硬脂酸脂，氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物，例如，十七-亚乙氧基鲸蜡醇，氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如，聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。
无菌可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂。可以使用的稀释剂和溶剂是，例如，水、林格溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。对于这种目的，可以使用任何柔和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或二酯。此外，可以在注射制剂中使用脂肪酸，例如，油酸。
本发明的组合物还可以以直肠给药的栓剂形式来给药。这些组合物可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，这种赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此在直肠中熔化，释放药物。这种原料是，例如，可可脂和聚乙二醇。
本发明的方法所采用的另一个制剂使用透皮递送装置(“膜片”)。这种透皮贴片可以以可控数量连续或不连续地输注提供本发明的化合物。递送药剂的透皮膜片的组成和使用方法在本领域是众所周知的(参见，例如，美国专利5,023,252，1991年6月11日出版，本文结合它作为参考)。可以将这种贴片构造成为连续、脉动或按要求递送药剂的形式。
肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体、聚合微球体和聚合凝胶制剂。
可能希望或需要通过机械递送装置，为患者输入药物组合物。递送药剂的机械递送装置的构成和使用在本领域是众所周知的。直接给予药物至脑部的直接技术通常包括：例如，将给药导管放置到患者的脑室***中，以避开血脑屏障。用于将药剂送至身体的特定解剖学区域的一种这样的可植入递送***描述在美国专利No.5,011,472(1991年4月30日公开)中。
根据需要或要求，本发明的组合物还可以含有其它常规药用配料组分，泛指载体或稀释剂。可以使用制备这种合适剂型的组合物的常规方法。
这种组分和方法包括下列参考文献所描述的那些组分和方法，本文结合每个参考文献作为参考∶ Powell, M.F.等人， "Compendium of Excipients for ParenteralFormulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5),238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small MoleculeTherapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1" PDA Journal ofPharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; 以及Nema, S.等人， "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal ofPharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171。
为了配制预定给药途径的组合物，可以酌情使用的普通药用组分包括∶
酸化剂(实例包括但不局限于乙酸、枸橼酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂(实例包括但不局限于：氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三羟乙基胺、三乙醇胺(trolamine))；
吸附剂(实例包括但不局限于：粉末纤维素和活性炭)；
气雾发射剂(实例包括但不局限于：二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
气体置换剂(实例包括但不局限于：氮气和氩气)；
抗真菌的防腐剂(实例包括但不局限于：苯甲酸、羟苯丁酯、羟苯乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、苯甲酸钠)；
抗菌防腐剂(实例包括但不局限于：苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫汞撒)；
抗氧化剂(实例包括但不局限于：抗环血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；
粘合物质(实例包括但不局限于：嵌段共聚物、天然与合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅氧烷、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不局限于：偏磷酸钾、磷酸二钾、乙酸钠、无水枸橼酸钠和枸橼酸钠二水合物)；
载体(实例包括但不局限于：***胶糖浆、芳香糖浆剂、香药酒、樱桃糖浆、可可糖浆剂、橙皮糖浆、糖浆剂、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)；
螯合剂(实例包括但不局限于：依地酸二钠和依地酸)；
着色剂(实例包括但不局限于：FD & C红3号、FD & C红20号、FD & C黄6号、FD & C蓝2号、D & C绿5号、D & C橙5号、D & C红8号、焦糖和氧化铁红)；
澄清剂(实例包括但不局限于：膨润土)；
乳化剂(实例包括但不局限于：***胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯50一硬脂酸酯)；
包封剂(实例包括但不局限于：明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素)；
香料(实例包括但不局限于：茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
保湿剂(实例包括但不局限于：甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
研磨剂(实例包括但不局限于：矿物油和丙三醇)；
油(实例包括但不局限于：花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不局限于：羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇软膏剂、凡士林、亲水性的凡士林、白色软膏剂、黄色软膏剂和玫瑰水软膏剂)；
渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不局限于：一羟基或多羟基醇、单或多价醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酸酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰基衍生物、脑磷脂、萜、酰胺、醚、酮和脲)；
增塑剂(实例包括但不局限于：邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不局限于：乙醇、玉米油、棉子油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、净化水、注射用水、灭菌注射水和用于冲洗的无菌水)；
硬化剂(实例包括但不局限于：鲸蜡醇、鲸蜡基酯蜡、微晶蜡、石蜡烃、十八醇、白蜡和黄石蜡)；
栓剂基质(实例包括但不局限于：可可脂和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不局限于：苯扎氯铵、壬苯醇醚10、oxtoxynol 9、聚山梨糖醇酯80、月桂基硫酸钠和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)；
悬浮剂(实例包括但不局限于：琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄芪胶和硅酸镁铝)；
甜味剂(实例包括但不局限于：阿斯巴甜、葡萄糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；
片剂防粘剂(实例包括但不局限于：硬脂酸镁和滑石粉)；
片剂粘合剂(实例包括但不局限于：***胶、褐藻酸、羧甲基纤维素钠、浓缩糖、乙基纤维素、明胶、液状葡萄糖、甲基纤维素、非交联的聚乙烯吡咯烷酮和预凝淀粉)；
片剂和胶囊稀释剂(实例包括但不局限于：磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素、粉末纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不局限于：液状葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和片胶)；
片剂直接压缩赋形剂(实例包括但不局限于：磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不局限于：褐藻酸、羧甲纤维素钙、微晶纤维素、聚克利林钾、交联的聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、淀粉乙醇酸钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不局限于：胶态二氧化硅、玉米淀粉和滑石粉)；
片剂润滑剂(实例包括但不局限于：硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不局限于：二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不局限于：棕榈蜡(carnuba wax)和白蜡)；
增稠剂(实例包括但不局限于：蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡烃)；
渗透剂(实例包括但不局限于：葡萄糖和氯化钠)；
增粘剂(实例包括但不局限于：褐藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠和黄芪胶)；和
润湿剂(实例包括但不局限于：十七亚乙基氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇一油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸脂)。
按照本发明的药物组合物可以举例说明如下∶
无菌IV液剂∶
可以使用无菌的注射用水来制备本发明目标化合物的5 mg/ml溶液，如有必要，调节pH值。用无菌5%葡萄糖稀释该溶液，达到给药浓度1-2 mg/ml，并用大约60分钟进行IV输液给药。
用于IV给药的冷冻干燥粉剂∶
可以用下列来制备无菌制剂：(i)100-1000 mg冷冻干燥粉剂形式的本发明的目标化合物，(ii)32-327 mg/ml枸橼酸钠，和(iii)300-3000 mg葡聚糖40。用无菌注射用盐水或5%葡萄糖将该制剂重组至10至20 mg/ml的浓度，将其用盐水或5%葡萄糖进一步稀释至0.2至0.4mg/ml，以IV推注或IV输液(15-60分钟)形式给药。
肌内混悬剂∶
可以制备下列肌内注射用的溶液剂或混悬剂∶
50 mg/mL不溶于水的本发明的目标化合物
5 mg/ml羧甲基纤维素钠
4 mg/ml TWEEN 80
9 mg/ml氯化钠
9 mg/ml苯甲醇。
硬壳胶囊剂∶
如下制备大量单位胶囊剂：装填标准两段硬明胶胶囊，每个胶囊装填100 mg粉末活性组分、150 mg乳糖、50 mg纤维素和6 mg硬脂酸镁。
软明胶胶囊∶
制备在可吸收的油例如大豆油、棉子油或橄榄油中的活性组分的混合物，并利用正排量泵注射到熔融明胶中，形成含有100 mg活性组分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可以将活性组分溶于聚乙二醇、丙三醇和山梨糖醇的混合物中，制备水混溶性的药物混合物。
片剂∶
利用常规方法制备大量片剂，使得剂量单位是100 mg活性组分、0.2 mg胶体二氧化硅、5 mg硬脂酸镁、275 mg微晶纤维素、11 mg淀粉和98.8 mg乳糖。为了提高适口性、提高精致性和稳定性或延迟吸收，可以使用合适的水和非水包衣。
立即释放片剂/胶囊剂∶
这些是利用常规方法和新方法制备的固体口服剂型。为了快速溶解和递送药物，在没有水的情况下，口服这些单位。将活性组分在含有组分例如糖、明胶、果胶和甜味剂的液体中混合。通过冷冻干燥和固态提取技术，将这些液体固化为固体片剂或小胶囊。可以将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或泡腾组分一起挤压，制备意欲立即释放的多孔基体(不需要水)。
组合治疗
在本发明中，术语“联用药（combination）”是如本领域技术人员已知的那样使用的，并且可以以固定联用药、非固定联用药或组件的试剂盒的形式提供。
“固定联用药”如本领域技术人员已知的那样在本发明中使用，并且定义为：所述第一个活性组分和所述第二个活性组分一起存在于一个单位剂型或单一实体中的联用药。“固定联用药”的一个例子是药物组合物，其中，所述第一个活性组分和所述第二个活性组分存在于同时给药的混合物中，例如，存在于一个制剂中。“固定联用药”的另一个例子是药物联用，其中，所述第第一个活性组分和所述第二个活性组分存在于一个单元中，但不是混合物。
在本发明中，非固定联用药或“组件的试剂盒”如本领域技术人员已知的那样使用，并且定义为：所述第一个活性组分和所述第二个活性组分存在于一个以上的单元中的联用药。非固定联用药或组件的试剂盒的一个例子是所述第一个活性组分和所述第二个活性组分独立存在的联用药。可以单独、顺序、同时、并行或按时间顺序交错给予非固定联用药或组件的试剂盒的组分。
本发明的化合物可以以单一药剂形式给予，或在联用药不会引起无法接受的副作用的情况下，与一或多种其它药剂联合给药。本发明还涉及这种联用药。例如，本发明的化合物可以与已知的化学治疗剂或抗癌症药剂联用，例如，抗高增殖或其它适应症的药剂，等等，以及与其混合物和联用药结合。其它适应症药剂包括但不局限于：抗生成血管的药剂、有丝***抑制剂、烷基化剂、抗代谢剂、DNA-***抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、生物反应调节剂或抗激素。
术语“化学治疗剂”和“抗癌症药剂”包括但不局限于：131I-chTNT、阿倍瑞克(Abarelix)、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、arglabin、三氧化二砷、门冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗(basiliximab)、BAY 80-6946、BAY 1000394、BAY86-9766(RDEA 119)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米(Bortezomib)、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗(catumaxomab)、西乐葆、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨(clofarabine)、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素、达依泊汀α(darbepoetin alfa)、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、deforolimus、地盖瑞利(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地诺塞麦(denosumab)、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依库珠单抗(eculizumab)、依决洛单抗、依利醋铵、伊屈泼帕(eltrombopag)、血管内皮抑素、依诺他滨、enzastaurin、表柔比星、环硫雄醇、阿法依伯汀、倍他依泊汀、依他铂、艾日布林(eribulin)、埃洛替尼、***、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法屈唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥单抗(gemtuzumab)、谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林、二盐酸组按、组氨瑞林(histrelin)、羟基脲、I-125 seeds、依班膦酸、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡(Improsulfan)、干扰素alfa、干扰素β、干扰素γ、易普利姆玛(ipilimumab)、依立替康、伊沙匹隆(ixabepilone)、兰瑞肽、拉帕替尼(lapatinib)、拉洛他赛(larotaxel)、来那度胺(lenalidomide)、来格司亭、蘑菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋四咪唑、麦角乙脲、乐铂、环己亚硝脲、氯尼达明、马索罗酚、甲羟基孕酮、甲地孕酮、苯丙氨酸氮芥、美雄烷、巯基嘌呤、氨甲喋呤、甲氧呋豆素、甲基氨基酮戊酸盐、甲基睾甾酮、米伐木肽(mifamurtide)、米特福辛、米铂(miriplatin)、二溴甘露醇、丙脒腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨(nelarabine)、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、嘧啶亚硝脲、二胺硝吖啶(nitraerine)、novolimus、奥法木单抗(ofatumumab)、奥美拉唑、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙利铂、p53基因治疗、太平洋紫杉醇、palifermin、钯-103 seed、帕米膦酸、帕尼单抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培加帕酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干扰素alfa-2b、培美曲唑(Pemetrexed)、镇痛新、喷司他丁、硫酸培洛霉素、培磷酰胺、哌立福新(perifosine)、溶链菌制剂(picibanil)、吡柔比星、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素、聚氨葡糖(poliglusam)、磷酸聚***、多糖-K、卟吩姆钠、普拉曲沙(pralatrexate)、松龙苯芥、普鲁苄肼、喹高利特(quinagolide)、雷诺昔酚、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(Ranimustine)、雷帕霉素、丙亚胺、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸、利妥昔单抗(rituximab)、罗米地辛(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、沙戈匹隆(sagopilone)、沙格司亭、selumetinib、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠(sodiumglycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、链脲霉素、舒尼替尼(Sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴罗汀(tamibarotene)、三苯氧胺、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、替加氟、替加氟+吉美嘧啶(gimeracil)+奥替拉西(oteracil)、替莫卟吩、替莫唑胺、西罗莫司(temsirolimus)、表鬼臼毒噻吩糖苷、睾酮、替曲膦(tetrofosmin)、反应停、硫替派、胸腺法新(thymalfasin)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、托珠单抗(tocilizumab)、托泊替康、枸橼酸托瑞米芬、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、曲美替尼(Trametinib)、曲妥珠单抗、曲奥舒凡(treosulfan)、维甲酸、曲西立滨、曲洛司坦、曲普瑞林、氯乙环磷酰胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽、维罗非尼(vemurafenib)、长春碱、长春花新碱、去乙酰长春酰胺、长春氟宁、长春瑞宾、伏立诺他(vorinostat)、伏氯唑、钇-90玻璃微球体、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星、佐他莫司、ARRY-162、ARRY-300、ARRY-704、AS-703026、AZD-5363、AZD-8055、BEZ-235、BGT-226、BKM-120、BYL-719、CAL-101、CC-223、CH-5132799、E-6201、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0623、GDC-0941、GDC-0973、GDC-0980、GSK-2110183、GSK-2126458、GSK-2141795、INK128、MK-2206、OSI-027、PF-04691502、PF-05212384、PX-866、RG-7167、RO-4987655、RO-5126766、TAK-733、UCN-01、WX-554、XL-147、XL-765、ZSTK-474。
术语“化学治疗剂”和“抗癌剂”还包括：蛋白治疗，例如，干扰素(例如，干扰素α、β或γ)超级激动单克隆抗体、Tuebingen、 TRP-1蛋白疫苗、Colostrinin、抗FAP抗体、YH-16、吉妥单抗(gemtuzumab)、因福利美、西妥昔单抗(cetuximab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、地尼白介素(denileukin diftitox)、利妥昔单抗(rituximab)、胸腺素α1、贝伐单抗(bevacizumab)、 美卡舍明(mecasermin)、 美卡舍明-林菲培(mecasermin rinfabate)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、那他珠单抗(natalizumab)、rhMBL、MFE-CP1 + ZD-2767-P、ABT-828, ErbB2-特异性免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培(rinfabate)、AS-1402、B43-染料木素(genistein)、基于L-19的放射免疫治疗、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、aviscumine、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、血管内皮抑素、volociximab、PRO-1762、来沙木单抗(lexatumumab)、SGN-40、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽(tigapotide)、CAT-3888、拉贝珠单抗(labetuzumab)、α粒-发射放射性同位素结合的林妥珠单抗、EM-1421、HyperAcute疫苗、tucotuzumab celmoleukin、galiximab、HPV-16-E7、Javelin-***癌症、Javelin-黑素瘤、NY-ESO-疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奥戈伏单抗(oregovomab)、奥法木单抗(ofatumumab)、扎芦木单抗(zalutumumab)、贝辛白介素(cintredekin besudotox)、WX-G250、Albuferon、阿柏西普(aflibercept)、地诺塞麦(denosumab)、疫苗、CTP-37、依夫单抗(Efungumab)或131I-chTNT-1/B。
术语“化学治疗剂”和“抗癌症药剂”还包括：用作蛋白治疗剂的单克隆抗体，例如，鼠单克隆抗体(muromonab)-CD3、阿昔单抗、依决洛单抗、达(克)珠单抗、吉姆单抗(gentuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、西妥昔单抗(cetuximab)、贝伐珠单抗(bevicizumab)、依法利珠(efalizumab)、阿达木单抗、奥马珠单抗、muromomab-CD3、利妥昔单抗(rituximab)、达(克)珠单抗、曲妥珠单抗(trastuzumab)、帕利珠单抗、巴利昔单抗(basiliximab)和因福利美。
通常，在与本发明的化合物或组合物的联用药中使用的细胞毒素和/或细胞生长抑制剂，用于∶
(1)与任一单独药剂相比较，在降低肿瘤生长方面得到更好效能，甚至消除肿瘤，
(2)使得所给予的化学治疗剂的给药数量更少，
(3)提供化学疗法，与单一药剂化疗和某些其它联合治疗所观察到的结果相比，这种化学疗法能够使患者的耐受性更好，同时，不利的药理学并发症更少，
(4)为哺乳动物(尤其是人)提供更广谱的不同癌症类型的治疗方法，
(5)在所治疗的患者中产生更高的响应率，
(6)相比于标准化疗，使所治疗的患者的存活时间更长，
(7)提供更长的肿瘤进展时间，和/或
(8)相比于其它癌症联用药产生拮抗效应的已知案例，产生的效能和耐受性结果至少与单独使用的药剂的效能和耐受性同样好。
使细胞对于辐射敏感的方法
在本发明的一个独特的实施方案中，本发明的化合物可以使细胞对于辐射敏感。也就是说，相比于没有使用本发明的化合物进行任何治疗的细胞，在辐射治疗细胞之前，用本发明的化合物治疗细胞，使细胞对DNA损伤和细胞死亡更敏感。在一方面，用至少一种本发明的化合物治疗细胞。
由此，本发明还提供了杀死细胞的方法，在这种方法中，给予一或多种本发明的化合物与常规放射治疗的联用形式。
本发明还提供了使细胞对细胞死亡更敏感的方法，在这种方法中，在治疗细胞导致或诱导细胞死亡之前，用一或多种本发明的化合物治疗细胞。在一方面，用一或多种本发明的化合物治疗细胞之后，用至少一种化合物或至少一种方法或其联用形式来治疗细胞，以导致DNA损伤，以便抑制正常细胞的功能或杀死细胞。
在一个实施方案中，用至少一种DNA损伤剂来治疗细胞，从而杀死细胞。也就是说，用一或多种本发明的化合物治疗细胞、使细胞对于细胞死亡敏感之后，用至少一种DNA损伤剂来治疗细胞，从而杀死细胞。在本发明中使用的DNA损伤剂包括但不局限于：化学治疗剂(例如，顺铂)、电离辐射(X射线、紫外辐射)、致癌剂和诱变剂。
在另一个实施方案中，用至少一种方法治疗细胞，导致或诱导DNA损伤，从而杀死细胞。这种方法包括但不局限于：使细胞信号途径活化，当所述途径被活化时，引起DNA损伤；使细胞信号途径受到抑制，当所述途径受到抑制时，引起DNA损伤；诱导细胞的生物化学变化，其中，这种变化导致DNA损伤。作为非限制性实例，可以抑制细胞的DNA修复途径，由此防止DNA损伤的修复，并导致细胞中的DNA损伤的异常积累。
在本发明的一方面，在辐射细胞或其它诱导细胞DNA损伤之前，给予细胞本发明的化合物。在本发明的另一个方面，给予细胞本发明的化合物，同时伴随辐射细胞或细胞DNA损伤的其它诱导方式。在本发明的又一个方面，在辐射细胞或细胞DNA损伤的其它诱导方式开始之后，立即给予细胞本发明的化合物。
在另一个方面，细胞是体外细胞。在另一个实施方案中，细胞是体内细胞。
正如上文所叙述的那样，已经意外地发现，本发明的化合物有效地抑制MKNK1，并因此可以用于治疗或预防无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞的炎症性响应的疾病，或伴有无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎症性响应的疾病，尤其是其中MKNK1介导了无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎症性响应的疾病，例如，血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变，例如，白血病和脊髓发育不良综合征、恶性淋巴瘤、头和颈肿瘤，包括脑瘤和脑转移病变，胸部肿瘤，包括非小细胞和小细胞肺肿瘤，胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺及其它妇科肿瘤、泌尿科肿瘤，包括肾、膀胱和***肿瘤，皮肤肿瘤和肉瘤和/或其转移病变。
因此，按照另一个方面，本发明包括本文所描述和所定义的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，尤其是其可药用盐，或它们的混合物，如本文所述或限定的，用于治疗或预防上文提到的疾病。
因此，本发明的另一个具体方面是上文所描述的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，尤其是其可药用盐，或它们的混合物，用于预防或治疗疾病。
因此，本发明的另一个具体方面是上文所描述的通式(I)的化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗或预防疾病。
前述两个段落中的疾病指的是无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞的炎症性响应的疾病，或伴有无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎症性响应的疾病，尤其是其中MKNK1介导了无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎症性响应的疾病，例如，血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变，例如，白血病和脊髓发育不良综合征、恶性淋巴瘤、头和颈肿瘤，包括脑瘤和脑转移病变，胸部肿瘤，包括非小细胞和小细胞肺肿瘤，胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺及其它妇科肿瘤、泌尿科肿瘤，包括肾、膀胱和***肿瘤，皮肤肿瘤和肉瘤和/或其转移病变，或胰腺炎。
在本发明的背景下，尤其是在本文使用的“不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎症性响应”的背景下，优选，术语“不合适的”是指小于或大于正常响应的响应，并且与所述疾病的病变有关、负责所述疾病的病变或导致所述疾病的病变。
优选，用途是在治疗或预防疾病中的用途，其中，所述疾病是血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变。
治疗高增殖病症的方法
本发明涉及使用本发明化合物和其组合物来治疗哺乳动物的高增殖病症的方法。可以使用化合物，使细胞增殖和/或细胞***得到抑制、阻碍、减少、降低等等，和/或，使细胞程序死亡。该方法包括：给予需要这种方法的哺乳动物(包括人)有效治疗病症数量的本发明的化合物，或其可药用盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物或酯，等等。高增殖病症包括但不局限于，例如，牛皮癣、瘢痕瘤及影响皮肤的其它增生，良性***增生(BPH)，实质固态瘤，例如，***、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、尿路、眼睛、肝、皮肤、头和颈、甲状腺、甲状旁腺的癌症，以及它们的远端转移病变。那些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的例子包括但不局限于：侵入性导管癌，侵入性小叶癌，导管原位癌和小叶原位癌。
呼吸道癌症的例子包括但不局限于：小细胞和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺的胚细胞瘤。
脑癌的例子包括但不局限于：脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑的星形细胞瘤、成髓细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层和松果体肿瘤。
***官的肿瘤包括但不局限于***和睾丸癌。女性生殖器官的肿瘤包括但不局限于：子宫内膜、子宫颈、卵巢、***和外阴癌，以及子宫的肉瘤。
消化道的肿瘤包括但不局限于：***、结肠、结肠直肠、食道、胆囊、胃、胰腺、直肠、小肠和唾腺癌。
尿路的肿瘤包括但不局限于：膀胱、***、肾脏、肾盂、输尿管、尿道和人类乳突状的肾癌。
眼癌包括但不局限于眼内黑素瘤和成视网膜细胞瘤。
肝癌的例子包括但不局限于：肝细胞癌(有或者没有纤维板层变体的肝细胞癌)，胆管细胞癌(肝内胆管癌)和混合的肝细胞胆管细胞癌。
皮肤癌包括但不局限于：鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑色素瘤、Merkel细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。
头和颈癌包括但不局限于：喉、下咽、鼻咽、口咽、唇和口腔和鳞状细胞癌。淋巴瘤包括但不局限于：AIDS相关的淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金氏病和中枢神经***的淋巴瘤。
肉瘤包括但不局限于：软组织的肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括但不局限于：急性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒性白血病和毛细胞白血病。
这些病症已经在人类中进行了很好的表征，但在其它哺乳动物中也存在类似的病源，并且可以通过给予本发明的药物组合物来治疗它们。
在本文中所述的术语“治疗”是通常使用的术语，例如，为了抵御、减轻、减少、解除、改善疾病或病症(例如，癌)的症状，管理或护理患者。
治疗激酶病症的方法
本发明还提供了治疗与异常丝裂原胞外激酶活性相关的病症的方法，包括但不限于：中风、心力衰竭、肝肿大、心肥大、糖尿病、阿尔茨海默氏病、囊性纤维化、异种移植物排斥症状、脓毒性休克或哮喘。
有效量的本发明化合物可用于治疗这种病症，包括上面背景部分中提到的那些疾病(例如，癌症)。尽管如此，这种癌症及其它疾病可以用本发明的化合物治疗，与激酶和病症之间的作用机理和/或关系无关。
短语“异常激酶活性”或“异常丝氨酸苏氨酸激酶活性”包括编码激酶的基因或它编码的多肽的任何异常表达或活性。这种异常活性的例子包括但不局限于：基因或多肽的过度表达；基因增殖；引起结构性活性或活动亢进的激酶活性的突变；基因突变、缺失、替换、添加，等等。
本发明还提供了抑制激酶活性的方法，尤其是丝裂原胞外激酶的活性，所述方法包括：给予有效量的本发明的化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物、前体药物(例如，酯)，以及其非对映异构体形式。可以在细胞中(例如，体外)或在哺乳动物患者的细胞中抑制激酶活性，尤其是需要治疗的人类患者。
剂量和给药
基于评价用于治疗高增殖病症和生成血管病症的化合物的已知的标准实验室技术，通过确定上述哺乳动物病症的治疗的标准毒性检验和标准药理学试验，并且将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果相比较，可以容易地确定本发明化合物的治疗各个目标适应症的有效剂量。在治疗这些病症的一种病症过程中，可以根据所使用的具体化合物和剂量单位、给药模式、疗程、所治疗患者的年龄和性别以及所治疗病症的性质和程度等等因素，可以在很大程度上改变活性组分的给药数量。
所给予的活性组分的总量通常在每天大约0.001 mg/kg至大约200 mg/kg体重的范围内，优选每天大约0.01 mg/kg至大约20 mg/kg体重。临床上使用的剂量计划在每天给药一至三次至每四周给药一次的范围内。另外，不给患者药物的某一时段的“休药期”，可以有益于药理学效果和耐受性之间的综合平衡。单位剂量可以含有大约0.5 mg至大约1500mg活性组分，并且可以每天给药一或多次，或每天少于一次。注射给药(包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射以及使用输液技术)的平均日剂量，优选总体重的0.01至200 mg/kg。优选，平均每天直肠给药方案为总体重的0.01至200 mg/kg。优选，平均每天***给药方案为总体重的0.01至200 mg/kg。优选，平均每天局部给药方案为0.1至200 mg，每天给药一至四次。优选，透皮浓缩物为保持0.01至200 mg/kg的日剂量所要求的。优选，平均每天吸入给药方案为总体重的0.01至100 mg/kg。
当然，对于每个患者来说，具体的初始和连续给药方案根据诊断医生所确定的病症的性质和严重程度、具体使用的化合物的活性、患者的年龄和常规状况、给药时间、给药途径、药物的***率、联用药等等而变化。治疗的目标模式和本发明化合物或其药用盐或酯或组合物的剂量数，可以使用常规治疗试验、由本领域技术人员来确定。
优选，所述方法的疾病是血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变。
可以使用本发明的化合物，尤其用于治疗和预防，即，预防肿瘤生长和转移病变，特别是所有适应症和阶段的实体肿瘤，以及不论有或者没有预先***生长。
检验具体药理学或药物性能的方法对于本领域技术人员来说是众所周知的。
本文所描述的实施例测试实验用来举例说明本发明，本发明不局限于所给定的实施例。
生物学试验
在选择的生物学试验中，对实施例检验一或多次。当检验一次以上时，以均值或中值形式报道数据，其中，
• 平均值，还称为算术平均值，表示所获得的数值总和除以检验次数，和
• 中值表示以升序或降序排列时的数值组的中间值。如果数据组中的数值数量是奇数，则中值是中间数值。如果数据组中的数值数量是偶数，则中值是两个中间数值的算术平均值。
将实施例合成一或多次。当合成一次以上时，从生物学试验获得的数据表示使用检验一或多个合成批料获得的数据组所计算的均值或中值。
MKNK1激酶试验
使用下列段落中描述的MKNK1 TR-FRET试验，定量本发明化合物的MKNK1抑制活性。
谷胱甘肽-S-转移酶(GST，N-末端)和人类全长MKNK1(氨基酸1-424和登录号BAA19885.1的T344D)的重组融合蛋白，在使用杆状病毒表达***的昆虫细胞中表达，并通过谷胱甘肽琼脂糖亲和色谱纯化，购买于Carna Biosciences(产品编号：02-145)，用作酶。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽biotin-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(酰胺形式中的C-末端)，例如，可以从Biosyntan公司(Berlin-Buch，Germany)购买。
对于该试验，将50 nL试验化合物的100倍浓缩液(在DMSO中)吸到黑色低容量384孔微孔板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，加入2μl MKNK1的试验缓冲液[50 mM HEPES，pH7.5，5 mM MgCl2，1.0 mM二硫苏糖醇，0.005%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]水溶液，并将该混合物在22℃下培养15分钟，使试验化合物与酶预先结合，而后开始激酶反应。然后，加入3μl腺苷-三磷酸(ATP，16.7μM=>最终浓度，在5μl试验体积中是10μM)和底物(0.1μM=>最终浓度，在5μl试验体积中是0.06μM)的试验缓冲剂溶液，使激酶反应开始，并将得到的混合物在22℃下培养45分钟的反应时间。根据酶批量的活性，调节MKNK1的浓度，并合适地选择，使该试验在线性范围内，典型的浓度在0.05µg/ml范围之内。加入5μL TR-FRET检测试剂溶液(5 nM链霉亲和素(streptavidine)-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，France]和1 nM抗核糖体蛋白S6(pSer236)-抗体(从Invitrogen获得[#44921G])和1 nMLANCE EU-W1024标记的ProteinG[Perkin-Elmer，产品编号：AD0071])的EDTA水溶液(100mM EDTA，0.1%(w/v)牛血清白蛋白，在50 mM HEPES中，pH7.5)，使反应终止。
将得到的混合物在22℃下培养1小时，在磷酸化的生物素化的肽和检测试剂之间形成复合体。随后，通过测定从Eu-螯合物至链霉亲和素(streptavidine)-XL的共振能量转移，评估磷酸化底物的量。因此，利用TR-FRET读数器，例如，Rubystar(BMGLabtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，测定在350 nm激发之后在620 nm和665 nm的荧光发射。在665 nm和622 nm的发射的比值作为磷酸化底物数量的量度标准。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制，没有酶的所有其它试验组分=100%抑制)。通常，利用在20μM至0.1 nM范围内的11个不同浓度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM和0.1 nM，在试验之前，基于100倍浓缩溶液(在DMSO中)，通过系列1:3.4稀释，分别制备稀释系列)，在相同微量滴定平皿上检验试验化合物，每个浓度的数值一式两份，并使用内部软件，通过4参数拟合法计算IC50值。
MKNK1激酶高ATP试验
使用下列段落中描述的基于TR-FRET的MKNK1高ATP试验，在用MKNK1预培养本发明化合物之后，定量本发明化合物在高ATP条件下的MKNK1抑制活性。
在使用杆状病毒表达***的昆虫细胞中表达、并通过谷胱甘肽琼脂糖亲和色谱纯化的谷胱甘肽-S-转移酶(GST，N-末端)和人类全长MKNK1(氨基酸1-424和登录号BAA19885.1的T344D)的重组融合蛋白，购买于Carna Biosciences(产品编号：02-145)，并且用作酶。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽biotin-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(酰胺形式中的C末端)，例如，可以从Biosyntan公司(Berlin-Buch，Germany)购买。
对于该试验，将50 nL试验化合物的100倍浓缩溶液(在DMSO中)吸到黑色低容量384孔微孔板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，加入2μl MKNK1的试验缓冲剂[50 mM HEPES，pH7.5，5 mM MgCl2，1.0 mM二硫苏糖醇，0.005%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]水溶液，并将该混合物在22℃下培养15分钟，使试验化合物与酶预先结合，而后开始激酶反应。然后，加入3μl腺苷-三磷酸(ATP，3.3 mM=>最终浓度，在5μl试验体积中是2mM)和底物(0.1μM=>最终浓度，在5μl试验体积中是0.06μM)的试验缓冲剂溶液，使激酶反应开始，并将得到的混合物在22℃下培养30分钟的反应时间。根据酶批量的活性，调节MKNK1的浓度，并合适地选择，使该试验在线性范围内，典型的浓度在0.003μg/ml范围之内。加入5μL TR-FRET检测试剂(5 nM链霉亲和素(streptavidine)-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，France]和1 nM抗核糖体蛋白S6(pSer236)-抗体(从Invitrogen获得[#44921G])和1 nM LANCE EU-W1024标记的ProteinG[Perkin-Elmer，产品编号：AD0071])在EDTA水溶液(100 mM EDTA，0.1%(w/v)牛血清白蛋白，在50 mM HEPES中，pH7.5)中的溶液，使反应终止。
将得到的混合物在22℃下培养1小时，在磷酸化的生物素化的肽和检测试剂之间形成复合体。随后，通过测定从Eu-螯合物至链霉亲和素(streptavidine)-XL的共振能量转移，评估磷酸化底物的量。因此，利用TR-FRET读数器，例如，Rubystar(BMGLabtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，测定在350 nm激发之后在620 nm和665 nm的荧光发射。在665 nm和622 nm的发射的比值作为磷酸化底物数量的量度标准。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制，没有酶的所有其它试验组分=100%抑制)。通常，利用在20μM至0.1 nM范围内的11个不同浓度(例如，20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM和0.1 nM，在试验之前，基于100倍浓缩溶液(在DMSO中)，通过系列稀释，分别制备稀释系列，确切浓度可以根据所使用的移液器而改变)，在相同微量滴定平皿上检验试验化合物，每个浓度的数值一式两份，并计算IC50值。数据提供于表1中。
表1
MKNK2激酶高ATP试验
使用下列段落中描述的基于TR-FRET的MKNK2高ATP试验，在用MKNK2预培养本发明化合物之后，定量本发明化合物在高ATP条件下的MKNK2抑制活性。
谷胱甘肽-S-转移酶(GST，N-末端)和人类全长MKNK2(Genbank登录号NP_060042.2)的重组融合蛋白，在使用杆状病毒表达***的昆虫细胞中表达，并通过谷胱甘肽琼脂糖亲和色谱纯化，用MAPK12体外活化，购买于Invitrogen(产品编号：PV5608)，并且用作酶。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽biotin-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(酰胺形式中的C-末端)，例如，可以从Biosyntan公司(Berlin-Buch，Germany)购买。
对于该试验，将50 nL试验化合物的100倍浓缩溶液(在DMSO中)吸到黑色低容量384孔微孔板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，加入2μl MKNK2的试验缓冲剂[50 mM HEPES，pH7.5，5 mM MgCl2，1.0 mM二硫苏糖醇，0.005%(v/v)Nonidet-P40(G-Biosciences，St. Louis，USA)]水溶液，并将该混合物在22℃下培养15分钟，使试验化合物与酶预先结合，而后开始激酶反应。然后，加入3μl腺苷-三磷酸(ATP，3.3 mM=>最终浓度，在5μl试验体积中是2 mM)和底物(0.1μM=>最终浓度，在5μl试验体积中是0.06μM)的试验缓冲剂溶液，使激酶反应开始，并将得到的混合物在22℃下培养30分钟的反应时间。根据酶批量的活性，调节MKNK2的浓度，并合适地选择，使该试验在线性范围内，典型的浓度在0.0045μg/ml范围之内。加入5μL TR-FRET检测试剂(5 nM链霉亲和素(streptavidine)-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，France]和1 nM抗核糖体蛋白S6(pSer236)-抗体(从Invitrogen获得[#44921G])和1 nM LANCE EU-W1024标记的ProteinG[Perkin-Elmer，产品编号：AD0071])在EDTA水溶液(100 mM EDTA，0.1%(w/v)牛血清白蛋白，在50 mM HEPES中，pH7.5)中的溶液，使反应终止。
将得到的混合物在22℃下培养1小时，在磷酸化的生物素化的肽和检测试剂之间形成复合体。随后，通过测定从Eu-螯合物至链霉亲和素(streptavidine)-XL665的共振能量转移，评估磷酸化底物的量。因此，利用TR-FRET读数器，例如，Pherastar(BMGLabtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，测定在350 nm激发之后在620 nm和665 nm的荧光发射。在665 nm和622 nm的发射的比值作为磷酸化底物数量的量度标准。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制，没有酶的所有其它试验组分=100%抑制)。通常，利用在20μM至0.1 nM范围内的11个不同浓度(例如，20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM和0.1 nM，在试验之前，基于100倍浓缩溶液(在DMSO中)，通过系列稀释，分别制备稀释系列，确切浓度可以根据所使用的移液器而改变)，在相同微量滴定平皿上检验试验化合物，每个浓度的数值一式两份，并计算IC50值。
EGFR激酶试验
使用下列段落中描述的基于TR-FRET的EGFR试验，定量本发明化合物的EGFR抑制活性。
从人类癌A431细胞(Sigma-Aldrich，#E3641)提纯的表皮生长因子受体(EGFR)亲合性用作激酶。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽biotin-Ahx-AEEEEYFELVAKKK(酰胺形式中的C-末端)，例如，可以从Biosynthan GmbH公司(Berlin-Buch，Germany)购买。
对于该试验，将50 nL试验化合物的100倍浓缩溶液(在DMSO中)吸到黑色低容量384孔微孔板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，加入2μl EGFR的含水试验溶液[50 mM Hepes/HCl，pH7.0，1 mM MgCl2，5 mM MnCl2，0.5 mM活化的原钒酸钠，0.005%(v/v)Tween-20]，并将该混合物在22℃下培养15分钟，使试验化合物与酶预先结合，而后开始激酶反应。然后，加入3μl腺苷-三磷酸(ATP，16.7μM=>最终浓度，在5μl试验体积中是10μM)和底物(1.67μM=>最终浓度，在5μl试验体积中是1μM)（在试验缓冲剂中），使激酶反应开始，并将得到的混合物在22℃下培养30分钟的反应时间。根据酶批量的活性，调节EGFR的浓度，并合适地选择，使该试验在线性范围内，典型的浓度在3 U/ml范围之内。加入5μL HTRF检测试剂(0.1μM链霉亲和素(streptavidine)-XL665[Cis Biointernational]和1 nM PT66-Tb-螯合物，铽螯合物标记的抗磷酸酪氨酸抗体，从Cis Biointernational获得[还可以使用从Perkin Elmer获得的PT66-Eu-穴状化合物来代替PT66-Tb-螯合物])在EDTA水溶液(80mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，在50 mM HEPES中，pH7.5)中的溶液，使反应终止。
将得到的混合物在22℃下培养1小时，使生物素化的磷酸化的肽与链霉亲和素(streptavidine)-XL665和PT66-Eu-螯合物结合。随后，通过测定从PT66-Eu-螯合物至链霉亲和素(streptavidine)-XL665的共振能量转移，评估磷酸化的底物的数量。因此，利用HTRF读数器，例如，Pherastar(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，测定在337 nm激发之后在620 nm和665 nm的荧光发射。在665 nm和622nm的发射的比值作为磷酸化底物数量的量度标准。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制，没有酶的所有其它试验组分=100%抑制)。通常，利用在20μM至0.1 nM范围内的11个不同浓度(例如，20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM和0.1 nM，在试验之前，基于100倍浓缩溶液(在DMSO中)，通过系列稀释，分别制备稀释系列，确切浓度可以根据所使用的移液器而改变)，在相同微量滴定平皿上检验试验化合物，每个浓度的数值一式两份，并计算IC50值。
CDK2/CycE激酶试验
使用下列段落中描述的CDK2/CycE TR-FRET试验，定量本发明化合物的CDK2/CycE抑制活性。
GST和人类CDK2以及GST和人类CycE的重组融合蛋白，在昆虫细胞(Sf9)中表达，并且通过谷胱甘肽-琼脂糖亲和色谱法纯化，可以购买于ProQinase GmbH(Freiburg，Germany)。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽biotin-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式中的C-末端)，例如，可以从JERINI肽技术公司(Berlin，Germany)购买。
对于该试验，将50 nL试验化合物的100倍浓缩液(在DMSO中)吸到黑色低容量384孔微孔板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，加入2μl CDK2/CycE的试验缓冲剂[50 mM Tris/HCl，pH8.0，10 mM MgCl2，1.0 mM二硫苏糖醇，0.1 mM原钒酸钠，0.01%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]水溶液，并将该混合物在22℃下培养15分钟，使试验化合物与酶预先结合，而后开始激酶反应。然后，加入3μl腺苷-三磷酸(ATP，16.7μM=>最终浓度，在5μl试验体积中是10μM)和底物(1.25μM=>最终浓度，在5μl试验体积中是0.75μM)的试验缓冲剂溶液，使激酶反应开始，并将得到的混合物在22℃下培养25分钟的反应时间。根据酶批量的活性，调节CDK2/CycE的浓度，并合适地选择，使该试验在线性范围内，典型的浓度在130 ng/ml范围之内。加入5μL TR-FRET检测试剂(0.2μM链霉亲和素(streptavidine)-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，France]和1 nM抗RB(pSer807/pSer811)-抗体(从BDPharmingen获得[#558389]和1.2 nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号：AD0077，作为替代品，可以使用从Cisbio Bioassays获得的铽-穴状化合物标记的抗小鼠IgG抗体])在EDTA水溶液(100 mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，在100mM HEPES/NaOH中，pH7.0)中的溶液，使反应终止。
将得到的混合物在22℃下培养1小时，在磷酸化的生物素化的肽和检测试剂之间形成复合体。随后，通过测定从Eu-螯合物至链霉亲和素(streptavidine)-XL的共振能量转移，评估磷酸化底物的量。因此，利用TR-FRET读数器，例如，Rubystar(BMGLabtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，测定在350 nm激发之后在620 nm和665 nm的荧光发射。在665 nm和622 nm的发射的比值作为磷酸化底物数量的量度标准。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制，没有酶的所有其它试验组分=100%抑制)。通常，利用在20μM至0.1 nM范围内的11个不同浓度(例如，20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM和0.1 nM，在试验之前，基于100倍浓缩溶液(在DMSO中)，通过系列1:3.4稀释，分别制备稀释系列)，在相同微量滴定平皿上检验试验化合物，每个浓度的数值一式两份，并计算IC50值。
PDGFRß激酶试验
使用下列段落中描述的PDGFRβ HTRF试验，可以定量本发明化合物的PDGFRβ抑制活性。
作为激酶，使用含有人类PDGFRβ的C端片段(氨基酸561-1106，在昆虫细胞[SF9]中表达，并用亲和色谱法纯化，购买于Proqinase[Freiburg i.Brsg.，Germany]的GST-His融合蛋白。作为激酶反应的底物，使用从Cis Biointernational(Marcoule，France)获得的生物素化的聚Glu,Tyr(4:1)共聚物(#61GT0BLA)。
对于该试验，将50 nL试验化合物的100倍浓缩溶液(在DMSO中)吸到黑色低容量384孔微孔板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，加入2μl PDGFRβ的试验缓冲剂[50 mM HEPES/NaOH，pH7.5，10 mM MgCl2，2.5 mM二硫苏糖醇，0.01%(v/v)Triton-X100(Sigma)]水溶液，并将该混合物在22℃下培养15分钟，使试验化合物与酶预先结合，而后开始激酶反应。然后，加入3μl腺苷-三磷酸(ATP，16.7μM=>最终浓度，在5μl试验体积中是10μM)和底物(2.27μg/ml=>最终浓度，在5μl试验体积中是1.36μg/ml[～30 nM])的试验缓冲剂溶液，使激酶反应开始，并将得到的混合物在22℃下培养25分钟的反应时间。根据酶批量的活性，调节PDGFRβ在该试验中的浓度，并进行合适地选择，使试验在线性范围内进行，典型的酶浓度在大约125 pg/μL(在5μl试验体积中的最终浓度)范围之内。加入5μL HTRF检测试剂(200 nM链霉亲和素(streptavidine)-XLent[Cis Biointernational]和1.4 nM PT66-Eu-螯合物，铕螯合物标记的抗磷酸酪氨酸抗体，从Perkin Elmer获得[还可以使用从CisBiointernational获得的PT66-Tb-穴状化合物来代替PT66-Eu-螯合物])在EDTA水溶液(100 mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，在50 mM HEPES/NaOH中，pH7.5)中的溶液，使反应终止。
将得到的混合物在22℃下培养1小时，使生物素化的磷酸化的肽与链霉亲和素(streptavidine)-XLent和PT66-Eu-螯合物结合。随后，通过测定从PT66-Eu-螯合物至链霉亲和素(streptavidine)-XLent的共振能量转移，评估磷酸化的底物的数量。因此，利用HTRF读数器，例如，Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，测定在350 nm激发之后在620 nm和665 nm的荧光发射。在665 nm和622nm的发射的比值作为磷酸化底物数量的量度标准。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制，没有酶的所有其它试验组分=100%抑制)。通常，在相同微孔板上，在20μM至1 nM范围内的10个不同浓度下(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在试验之前，通过系列1:3稀释，用100倍浓储备溶液制备稀释系列，对试验化合物进行检验，每个浓度的数值一式两份，并计算IC50值。
Fyn激酶试验
人类T-Fyn的C-末端His6标记的人类重组激酶域(在杆状病毒感染的昆虫细胞中表达，购买于Invitrogen，P3042)用作激酶。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽biotin-Ahx-KVEKIGEGTYGVV(酰胺形式中的C-末端)，例如，可以从Biosynthan GmbH公司(Berlin-Buch，Germany)购买。
对于该试验，将50 nL试验化合物的100倍浓缩溶液(在DMSO中)吸到黑色低容量384孔微孔板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，加入2μl T-Fyn的试验缓冲剂[25 mM Tris/HCl，pH7.2，25 mM MgCl2，2 mM二硫苏糖醇，0.1%(w/v)牛血清白蛋白，0.03%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]水溶液，并将该混合物在22℃下培养15分钟，使试验化合物与酶预先结合，而后开始激酶反应。然后，加入3μl腺苷-三磷酸(ATP，16.7μM=>最终浓度，在5μl试验体积中是10μM)和底物(2μM=>最终浓度，在5μl试验体积中是1.2μM)的试验缓冲剂溶液，使激酶反应开始，并将得到的混合物在22℃下培养60分钟的反应时间。根据酶批量的活性，调节Fyn的浓度，并合适地选择，使该试验在线性范围内，典型的浓度是0.13 nM。加入5μL HTRF检测试剂(0.2μM链霉亲和素(streptavidine)-XL[Cisbio Bioassays，Codolet，France]和0.66 nM PT66-Eu-螯合物，铕螯合物标记的抗磷酸酪氨酸抗体，从Perkin Elmer获得[还可以使用从Cisbio Bioassays获得的PT66-Tb-穴状化合物来代替PT66-Eu-螯合物])在EDTA水溶液(125 mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，在50 mM HEPES/NaOH中，pH7.0)中的溶液，使反应终止。
将得到的混合物在22℃下培养1小时，使生物素化的磷酸化的肽与链霉亲和素(streptavidine)-XL和PT66-Eu-螯合物结合。随后，通过测定从PT66-Eu-螯合物至链霉亲和素(streptavidine)-XL的共振能量转移，评估磷酸化的底物的数量。因此，利用HTRF读数器，例如，Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，测定在350 nm激发之后在620 nm和665 nm的荧光发射。在665 nm和622 nm的发射的比值作为磷酸化底物数量的量度标准。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制，没有酶的所有其它试验组分=100%抑制)。通常，在相同微孔板上，在20μM至1 nM范围内的10个不同浓度下(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在试验之前，通过系列1:3稀释，用100倍浓储备溶液制备稀释系列，对试验化合物进行检验，每个浓度的数值一式两份，并计算IC50值。
Flt4激酶试验
使用下列段落中描述的Flt4 TR-FRET试验，定量本发明化合物的Flt4抑制活性。
作为激酶，使用含有人类Flt4的C端片段(氨基酸799-1298，在昆虫细胞[SF9]中表达，并用亲和色谱法纯化，购买于Proqinase[Freiburg i.Brsg.，Germany]的GST-His融合蛋白。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽Biotin-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK(酰胺形式中的C-末端)，购买于Biosyntan(Berlin-Buch，Germany)。
对于该试验，将50 nL试验化合物的100倍浓缩溶液(在DMSO中)吸到黑色低容量384孔微孔板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，加入2μl Flt4的试验缓冲剂[25 mM HEPES，pH7.5，10 mM MgCl2，2 mM二硫苏糖醇，0.01%(v/v)Triton-X100(Sigma)，0.5 mM EGTA，以及5 mM ß-磷酸甘油]水溶液，并将该混合物在22℃下培养15分钟，使试验化合物与酶预先结合，而后开始激酶反应。然后，加入3μl腺苷-三磷酸(ATP，16.7μM=>最终浓度，在5μl试验体积中是10μM)和底物(1.67μM=>最终浓度，在5μl试验体积中是1μM)的试验缓冲剂溶液，使激酶反应开始，并将得到的混合物在22℃下培养45分钟的反应时间。根据酶批量的活性，调节Flt4在该试验中的浓度，并进行合适地选择，使试验在线性范围内进行，典型的酶浓度在大约120 pg/μL(在5μl试验体积中的最终浓度)范围之内。加入5μLHTRF检测试剂(200 nM链霉亲和素(streptavidine)-XL665[Cis Biointernational]和1nM PT66-Tb-穴状化合物，铽穴状化合物标记的抗磷酸酪氨酸抗体，从Cisbio Bioassays(Codolet，France)获得)在EDTA水溶液(50 mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，在50 mMHEPES中，pH7.5)中的溶液，使反应终止。
将得到的混合物在22℃下培养1小时，使生物素化的磷酸化的肽与链霉亲和素(streptavidine)-XL665和PT66-Tb-穴状化合物结合。随后，通过测定从PT66-Tb-穴状化合物至链霉亲和素(streptavidine)-XL665的共振能量转移，评估磷酸化的底物的数量。因此，利用HTRF读数器，例如，Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，测定在350 nm激发之后在620 nm和665 nm的荧光发射。在665 nm和622 nm的发射的比值作为磷酸化底物数量的量度标准。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制，没有酶的所有其它试验组分=100%抑制)。通常，在相同微孔板上，在20μM至1nM范围内的10个不同浓度下(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在试验之前，通过系列1:3稀释，用100倍浓储备溶液制备稀释系列)，对试验化合物进行检验，每个浓度的数值一式两份，并计算IC50值。
TrkA激酶试验
使用下列段落中描述的TrkA HTRF试验，可以定量本发明化合物的TrkA抑制活性。
作为激酶，使用含有人类TrkA的C端片段的GST-His融合蛋白(氨基酸443-796，在昆虫细胞[SF9]中表达，并用亲和色谱法纯化，购买于Proqinase[Freiburg i.Brsg.，Germany]。作为激酶反应的底物，使用从Cis Biointernational(Marcoule，France)获得的生物素化的聚Glu,Tyr(4:1)共聚物(#61GT0BLA)。
对于该试验，将50 nL试验化合物的100倍浓缩溶液(在DMSO中)吸到黑色低容量384孔微孔板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，加入2μl TrkA的试验缓冲剂[8 mM MOPS/HCl，pH7.0，10 mM MgCl2，1.0 mM二硫苏糖醇，0.01%(v/v)NP-40(Sigma)，0.2mM EDTA]水溶液，并将该混合物在22℃下培养15分钟，使试验化合物与酶预先结合，而后开始激酶反应。然后，加入3μl腺苷-三磷酸(ATP，16.7μM=>最终浓度，在5μl试验体积中是10μM)和底物(2.27μg/ml=>最终浓度，在5μl试验体积中是1.36μg/ml[～30 nM])的试验缓冲剂溶液，使激酶反应开始，并将得到的混合物在22℃下培养60分钟的反应时间。根据酶批量的活性，调节TrkA在该试验中的浓度，并进行合适地选择，使试验在线性范围内进行，典型的酶浓度在大约20 pg/μL(在5μl试验体积中的最终浓度)范围之内。加入5μL HTRF检测试剂(30 nM链霉亲和素(streptavidine)-XL665[Cis Biointernational]和1.4 nM PT66-Eu-螯合物，铕螯合物标记的抗磷酸酪氨酸抗体，从Perkin Elmer获得[还可以使用从CisBiointernational获得的PT66-Tb-穴状化合物来代替PT66-Eu-螯合物])在EDTA水溶液(100 mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，在50 mM HEPES/NaOH中，pH7.5)中的溶液，使反应终止。
将得到的混合物在22℃下培养1小时，使生物素化的磷酸化的肽与链霉亲和素(streptavidine)-XL665和PT66-Eu-螯合物结合。随后，通过测定从PT66-Eu-螯合物至链霉亲和素(streptavidine)-XL665的共振能量转移，评估磷酸化的底物的数量。因此，利用HTRF读数器，例如，Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，测定在350 nm激发之后在620 nm和665 nm的荧光发射。在665 nm和622nm的发射的比值作为磷酸化底物数量的量度标准。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制，没有酶的所有其它试验组分=100%抑制)。通常，在相同微孔板上，在20μM至1 nM范围内的10个不同浓度下(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在试验之前，通过系列1:3稀释，用100倍浓储备溶液制备稀释系列)，对试验化合物进行检验，每个浓度的数值一式两份，并计算IC50值。
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209磷酸化试验
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209磷酸化试验可用于测定细胞溶胞产物中的内生的eIF4E的磷酸化。AlphaScreen SureFire技术可以检测细胞溶胞产物中的磷酸化的蛋白。在该试验中，用AlphaScreen供体和受体微粒收集只在分析物(p-eIF4E Ser209)存在下形成的夹心抗体配合物，并使它们密切接近。供体微粒的激发，引起单态氧分子的释放，在受体微粒中引发能量转移的级联，导致在520-620 nm出现光发射。
在20% FCS刺激的A549细胞中进行Surefire EIF4e Alphascreen
对于该试验，使用AlphaScreen SureFire p-eIF4E Ser209 10K试验试剂盒以及AlphaScreen ProteinA试剂盒(对于10K试验点)，两者都从Perkin Elmer获得。
在第一天，在96孔板中，将50.000个A549细胞涂覆在100μL/孔生长培养基(DMEM/Hams' F12，含有稳定的Glutamin，10% FCS)中，并在37℃下培养。细胞粘附之后，将培养基改为饥饿培养基(DMEM，0.1% FCS，不含葡萄糖，含有Glutamin，补充有5g/L麦芽糖)。在第二天，将试验化合物在50μL饥饿培养基中连续稀释，DMSO的最终浓度为1%，并加入到试验板中的A549细胞中，根据试验化合物的活性，最终浓度在10μM(高)至10 nM(低)的范围。将处理的细胞在37℃下培养2小时。将37μl FCS加入到孔中(最终FCS浓度=20%)，保持20分钟。然后，除去培养基，加入50μL溶解缓冲剂，使细胞溶解。然后，在板振荡器上，将板摇动10分钟。溶解10分钟之后，将4μL溶胞产物转入384孔板(Proxiplate，从Perkin Elmer获得)中，并加入5μL反应缓冲液加上活化缓冲剂混合物(含有AlphaScreen受体微粒)。将板用TopSeal-A粘性膜密封，在室温下，在板振荡器上轻轻地摇动2小时。然后，在柔光下，加入2μL含有AlphaScreen供体微粒的稀释缓冲剂，将板再次用TopSeal-A粘性膜密封，并用箔片覆盖。在室温下，进一步培养2小时，同时轻轻地搅拌。然后，使用AlphaScreen程序，用EnVision读数器(Perkin Elmer)对板进行测定。测定每个数据点(化合物稀释物)，一式三份。
增殖试验
用于检验本发明化合物的肿瘤细胞增殖试验，涉及测定细胞增殖抑制的、被称为CellTiter-Glow®荧光细胞活力试验(Promega®研发)的读出器。(B.A. Cunning-ham，“AGrowing Issue∶Cell Proliferation Assays，Modern kits ease quantification ofcell growth”，The Scientist 2001，15(13)，26；S.P. Crouch等人，“The use of ATPbioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity”，Journalof Immunological Methods 1993，160，81-88)。荧光信号的形成对应于所存在的与代谢活性(增殖)细胞数目成正比的ATP的数量。
体外肿瘤细胞增殖试验∶
在96孔微滴定板(Costar 3603黑色/透明底)中，将培养的肿瘤细胞(MOLM-13(人类急性骨髓性白血病细胞，从DSMZ #ACC 554获得)、JJN-3(人血浆细胞白血病细胞，从DSMZ #ACC 541获得)、Ramos(RA1)(人类伯基特氏肿瘤细胞，从ATCC #CRL-159获得))涂覆在100μL它们的相应的生长培养基(补充有10%胎牛血清)中，密度为：2,500个细胞/孔(JJN-3)，3,000个细胞/孔(MOLM-13)，4,000个细胞/孔(Ramos(RA1))。24小时之后，测定一个板(零点板)中的细胞的活力。为此，将70μL/孔的CTG溶液(Promega Cell Titer Glo溶液(目录#G755B和G756B))加入到零点板中。在定轨振荡器上，将板混合两分钟，保证细胞溶解，并在室温下、在暗处培养十分钟，使荧光信号稳定。在VICTOR 3平板读数器上将样品读数。同时，将试验化合物在生长培养基中连续稀释，并将50μL的3x稀释物/孔吸到试验平板中(最后浓度∶0μM，而且在0.001-30μM范围内)。溶剂二甲亚砜的最后浓度是0.3-0.4%。在试验物质的存在下，将细胞培养3天。将105μL/孔的CTG溶液(Promega Cell Titer Glo溶液(目录#G755B和G756B))加入到试验孔中。在定轨振荡器上，将板混合两分钟，保证细胞溶解，并在室温下、在暗处培养十分钟，使荧光信号稳定。在VICTOR 3平板读数器上将样品读数。相对于零点板的消光值(=0%)和未经处理的(0μm)细胞的消光值(=100%)，将测定值归一化，计算细胞数量的百分数变化。
增殖试验的细胞系概述
细胞系 来源 细胞数目/孔 培养基
MOLM-13(从DSMZ # ACC 554获得) 人类急性的骨髓性白血病 3000 RPMI 1640，含有稳定的Glutamin，10%胎牛血清
JJN-3(从DSMZ # ACC 541获得) 人血浆细胞白血病 2500 45% Dulbecco改进的Eagle培养基，含有稳定的Glutamin，45% Iscove's改进的Dulbecco's培养基，含有稳定的Glutamin和10%胎牛血清
Ramos(RA1)(从ATCC # CRL-159获得) 人类伯基特氏肿瘤 4000 RPMI 1640培养基，含有稳定的Glutamin，10%胎牛血清
由此，本发明的化合物有效地抑制一或多种激酶，并因此适合于治疗或预防无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞的炎症性响应的疾病，尤其是其中MKNK激酶介导了无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎症性响应，更尤其是，无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎症性响应的疾病是血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变，例如，白血病和脊髓发育不良综合征、恶性淋巴瘤、头和颈肿瘤，包括脑瘤和脑转移病变，胸部肿瘤，包括非小细胞和小细胞肺肿瘤，胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺及其它妇科肿瘤、泌尿科肿瘤，包括肾、膀胱和***肿瘤，皮肤肿瘤和肉瘤，和/或其转移病变。

Claims (22)

1.通式(I)的化合物∶
(I)
其中∶
R1代表氢原子或卤素原子，或选自下列的基团∶
羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、C4-C8-环烯基-、C3-C6-环烷基氧基-、(3至10元杂环烷基)-、(3至10元杂环烷基)-O-、C5-C8-环烯基氧基-、(5至10元杂环烯基)-、(5至10元杂环烯基)-O-、-N(R5a)R5b、-SR5a和-SF5；
其中，所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、C4-C8-环烯基-、C3-C6-环烷基氧基-、(3至10元杂环烷基)-、(3至10元杂环烷基)-O-、C5-C8-环烯基氧基-、(5至10元杂环烯基)-和(5至10元杂环烯基)-O-基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
R2代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-和卤代-C1-C6-烷氧基-；
其中，所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-和C1-C6-烷氧基-任选被相同或不同的1、2或3个R7基团取代；
R3代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C4-C6-环烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、氰基-和-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；
其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C4-C6-环烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3至10元杂环烷基-、4至10元杂环烯基-、芳基-和杂芳基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
X代表键或选自下列的二价基团∶-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5a)-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-、-N(R5a)-C(=O)-N(R5b)-、-O-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-O-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-；
R4代表卤素-、羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-、R6-O-、-C(=O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C(=O)-R6、-N(R6a)-C(=O)-R6b、-N(R6a)-C(=O)-N(R6b)R6c、-N(R6a)-C(=O)-OR6b、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-, R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b、-S(=O)2-N(R6a)R6b、-S(=O)=N(R6a)R6b或-N=S(=O)(R6a)R6b；
R5a、R5b相同或不同，并且独立地选自R5；
R5代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C1-C6-烷氧基-、3至10元杂环烷基-、芳基-和杂芳基-；
其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3至10元杂环烷基-、芳基-和杂芳基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
或
N(R5a)R5一起代表3至10元杂环烷基-，所述基团任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代；
R6a、R6b、R6c相同或不同，并且独立地选自R6；
R6代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-；
或
R6a和R6b，或R6a和R6c，或R6b和R6c，可以一起形成C2-C6-亚烷基，其中，任选一个亚甲基可以被-O-、-C(=O)-、-NH-或-N(C1-C4-烷基)-替代；
R6d代表(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-；
R7代表卤素-、羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-，
p代表整数0、1、2或3；
q代表整数0、1、2或3；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。
2.按照权利要求1的化合物，其中
R1代表氢原子或卤素原子，或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-和-S-(C1-C3-烷基)。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中
R1代表氢原子或卤素原子或-O-CH3基团。
4.按照权利要求1至3的任一项的化合物，其中，
R2代表氢原子。
5.按照权利要求1至4的任一项的化合物，其中，
R3代表选自下列的基团∶C1-C6-烷基-和-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；其中，所述C1-C6-烷基-任选被相同或不同的1、2、3、4或5个R4基团取代。
6.按照权利要求1至5的任一项的化合物，其中，
X代表选自下列的二价基团∶-C(=O)-N(R5a)-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-。
7.按照权利要求1至6的任一项的化合物，其中，
R3代表基团-C(=O)-N(R5a)-R5。
8.按照权利要求1至7的任一项的化合物，其中，
R4代表卤素-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、(R6a(R6b)N)-C1-C3-烷基-、-N(R6a)-C(=O)-OR6b、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d或-C(=O)-N(R6a)R6b。
9.按照权利要求1至8的任一项的化合物，其中，
R5a、R5b相同或不同，并且独立地选自R5；
R5代表氢原子或C1-C3-烷基-；
其中，所述C1-C3-烷基-任选被相同或不同的1、2或3个R4基团取代。
10.按照权利要求1至9的任一项的化合物，其中，
N(R5a)R5一起代表3至10元杂环烷基-，所述基团任选被相同或不同的1或2个R4基团取代。
11.按照权利要求1至10的任一项的化合物，其中，
R6a、R6b、R6c相同或不同，并且独立地选自R6；
R6代表氢原子或C1-C3-烷基-；和
R6d代表(R6a(R6b)N)-C1-C3-烷基-。
12.按照权利要求1至11的任一项的化合物，其中，
p代表0；
q代表0。
13.按照权利要求1的化合物，选自：
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮，
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮，
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮，
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](吗啉-4-基)甲酮，
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲酮，
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮，
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲酮，
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(2S,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮，
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-甲基-N-(甲磺酰基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}甲酮，
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲酮，
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮，
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮，
1-{[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}哌啶-4-酮，
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲酮，
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮，
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮，
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮，
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}哌啶-1-基)甲酮，
{2-[{[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}(甲基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯，
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-甲基-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
氮杂环丁烷-1-基[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(7S)-N-(2-氨基乙基)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮，
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮，
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮，
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮，
(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-乙基-N-(2-羟乙基)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
{2-[({(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)(甲基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯，
[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
(7S)-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
1-({(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈，
(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基){(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
氮杂环丁烷-1-基{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
(4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}哌啶-1-基){(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮，
[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮，
{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮，
(7S)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
[(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮，
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮，
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
1-{[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}氮杂环丁烷-3-甲腈，
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](2,2-二甲基吡咯烷-1-基)甲酮，
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮，
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-[(2R)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲酮，
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲酮，
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-N-(甲磺酰基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-乙基-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-甲氧基-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-(2-氰基乙基)-N-乙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-叔丁基-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N,N-二[3-(二甲基氨基)丙基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮，
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](3,3-二甲基吡咯烷-1-基)甲酮，
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲酮，
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]甲酮，
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(硫吗啉-4-基)甲酮，
[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](1,1-二氧化硫吗啉-4-基)甲酮
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-异丙基-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(2-氨基乙基)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
氮杂环丁烷-1-基{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮，
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮，
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮，
1-({(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈，
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮，
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮，
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-yl}{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}甲酮，
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}哌啶-1-基)甲酮，
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮，
1-({(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮，
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲酮，
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)甲酮，
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲酮，
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(吗啉-4-基)甲酮，
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮，
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮，
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮，
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2S,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮，
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮，
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮，
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮，
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮，
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮，
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[(2R)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲酮，
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲酮，
[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-N-(甲磺酰基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-乙基-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲氧基-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(2-氰基乙基)-N-乙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-叔丁基-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-异丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N,N-二[3-(二甲基氨基)丙基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮，
(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)甲酮，
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲酮，
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]甲酮，
{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(硫吗啉-4-基)甲酮，
{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(1,1-二氧化硫吗啉-4-基)甲酮
(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(2,2-二氟乙基)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(2-氨基乙基)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基){(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
1-({(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮，
(3,3-二氟吡咯烷-1-基){(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
(2,2-二甲基吡咯烷-1-基){(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(吗啉-4-基)甲酮，
{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮，
[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
[(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
[(2S,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮，
{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮，
{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮，
{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮，
{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮，
(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[(2R)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
[(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
(7S)-N-乙基-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-甲氧基-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(2-氰基乙基)-N-乙基-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-叔丁基-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-异丙基-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(2-羟基乙基)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N,N-二[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(3,3-二甲基吡咯烷-1-基){(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，和
(1,1-二氧化硫吗啉-4-基){(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。
14.制备按照权利要求1至13的任一项的通式(I)的化合物的方法，在该方法中，通式(II)的中间体化合物∶
其中，R2和R3如权利要求1至13的任一项的通式(I)所定义，LG代表离去基团，优选氯原子；
与通式(III)的中间体化合物反应∶
其中，R1如权利要求1至13的任一项的通式(I)所定义。
15.按照权利要求1至13的任一项的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，尤其是其可药用盐，或它们的混合物，用于预防或治疗疾病。
16.药物组合物，其含有按照权利要求1至13的任一项的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，尤其是其可药用盐，或它们的混合物，以及可药用稀释剂或载体。
17.药物联用药，其含有∶
- 一或多种选自按照权利要求1至13的任一项的通式(I)的化合物的第一个活性组分，以及
- 一或多种选自化学治疗的抗癌药剂的第二个活性组分。
18.按照权利要求1至13的任一项的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，尤其是其可药用盐，或它们的混合物，用于预防或治疗疾病的用途。
19.按照权利要求1至13的任一项的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，尤其是其可药用盐，或它们的混合物，在用于制备预防或治疗疾病的药物中的用途。
20.按照权利要求15、18或19的用途，其中，所述疾病是无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞的炎症性响应的疾病，尤其是其中MKNK1途径介导了无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎症性响应，更尤其是，其中无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎症性响应的疾病是血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变，例如，白血病和脊髓发育不良综合征、恶性淋巴瘤、头和颈肿瘤，包括脑瘤和脑转移病变，胸部肿瘤，包括非小细胞和小细胞肺肿瘤，胃肠肿瘤、内分泌腺肿瘤、***及其它妇科肿瘤、泌尿科肿瘤，包括肾、膀胱和***肿瘤，皮肤肿瘤和肉瘤，和/或其转移病变，或胰腺炎。
21.通式(II)的化合物∶
其中，R2和R3如权利要求1至13的任一项所定义，LG代表离去基团，优选氯原子。
22.权利要求21所定义的通式(II)的化合物，用于制备权利要求1至13的任一项所定义的式(I)化合物的用途。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013174744A1 (en) * 2012-05-21 2013-11-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Thienopyrimidines
WO2013174735A1 (en) * 2012-05-21 2013-11-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzothienopyrimidines
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Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013174744A1 (en) * 2012-05-21 2013-11-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Thienopyrimidines
WO2013174735A1 (en) * 2012-05-21 2013-11-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzothienopyrimidines
CN105189518A (zh) * 2013-02-01 2015-12-23 拜耳制药股份公司 取代的噻吩并吡啶和其药物用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107311960A (zh) * 2017-08-11 2017-11-03 温州大学 1，2，3‑苯并噻二唑类化合物的合成方法

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