CN101732438B - 一种抗失眠的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种抗失眠的药物，其特征在于该药物是由下述重量份数的中草药制备而成，丹参10-15份、延胡索10-15份、酸枣仁15-30份、五味子10-15份。本发明具有养心安神，抑制神经中枢的作用，疗效确切、安全有效、患者服用方便。

Description

一种抗失眠的药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及纯中药制剂，特别提供了一种治疗失眠的有效药物及其制备方法。

背景技术

失眠，中医谓之“不寐”，即不能入睡，或中间间断或多梦、早醒，甚者通宵不寐，一般每天睡眠时间不足6小时，连续2周以上，诊断为失眠症。轻则头晕脑胀，乏力，精神不振，学习、工作效率降低。重则头胀头痛，心慌、心烦，或急躁易怒，口干口苦，食欲减退，大便不调等多种全身症状出现，患者十分痛苦，近五年来的研究发现，此病发病因素较多，涉及到多种躯体疾病或精神疾病。据1993年统计，我国经常失眠和有时失眠者分别占54％和52.9％(美国和欧洲的一些国家失眠的发病率更高)，其中有1.1％的人长期服用催眠药，10.6％的人有时服催眠药。而今，对失眠症的治疗，西药常用镇静、催眠药。但服用长效催眠药时，由于药物的蓄积作用，会产生白天嗜睡、反应迟钝、判断力下降、意识模糊乃至精神错乱等后遗效应。并且，若突然停药，常发生反跳性失眠，进而出现恶心、呕吐、耳鸣、注意力不集中、不自主运动等一系列症状；而服用短效催眠药时，往往可加重白天的焦虑。主要是因为机体对药物产生了耐受性，或是该药从中枢内的受体部位迅速消除。

中医认为失眠多由七情所伤，思虑劳倦或暴受惊恐，亦有禀赋不足、年迈体虚所致，其病机为气血、阴阳失和、脏腑功能失调，以至心神被扰，神不守舍，面不得寐。临床应用中成药有以下几种。

(1)三宝丹(研制方)由熟地、山药、玄参、山萸肉、鹿茸、菟丝子、杜仲、人参、灵芝、当归、麦冬、菊花、丹参、赤芍、五味子、砂仁、龟板等药材组成。具有阴阳双补，清脑养心之功效，临床用于治疗肾气亏损所致的失眠多梦等诸症。

(2)天王补心丹(明·洪基《摄生秘剖》方)由丹参、当归、石菖蒲、党参、茯苓、五味子、麦冬、天冬、地黄、玄参、远志、酸枣仁、柏子仁、桔梗、甘草、朱砂等药材组成。具有滋阴养血、补心安神之功效，临床用于心阴不足，失眠多梦等诸症治疗。

(3)孔圣枕中丹(唐·孙思邈《千金要方》)由龟板、龙骨、远志、菖蒲等药材组成。具有宁心安神、益智固肾之功效，临床用于治疗心肾不足所致失眠多梦、神志不宁、健忘、惊悸不安等症。

(4)朱砂安神丸(明·龚廷贤《寿世保元》方)，由朱砂、黄连、地黄、当归、甘草等药材组成，具有清心养血、镇惊安神之功效，临床用于心火亢盛所致心神不宁、失眠多梦等症。

(5)血府逐瘀丸(清·王清任《医林改错》方)，由当归、地黄、赤芍、红花、桃仁、枳壳、甘草、川芎、牛膝、桔梗等药材组成，具有活血逐瘀、行气止痛之功效，临床用于瘀血内阻所致的失眠多梦等症。

(6)安神补心丸(上海中医学院及上海中药二厂研制方)由丹参、五味子、石菖蒲、合欢皮、菟丝子、墨旱莲、女贞子、首乌藤、地黄、珍珠母等药材组成，具有养血滋阴、安神镇静之功效，临床用于治疗心悸失眠、健忘等症。

(7)安神定志丸(清·程国彭《医学心悟》方)由茯苓、茯神、人参、远志、石菖蒲、龙齿等药材组成，具有补气养血、安神定志等功效，临床用于惊恐不安、睡卧不宁、梦中惊跳怵惕等症。

(8)刺五加片(研制方)，由刺五加单味药材组成，具有益智、补肾、安神等功效，临床用于治疗脾肾阳虚而致的失眠多梦等症。

(9)柏子养心丸(明·王肯堂《证治准绳》方)由柏子仁、党参、黄芪、川芎、当归、茯苓、远志、酸枣仁、肉桂、五味子、半夏曲、甘草、朱砂等药材组成，具有补气、养血、安神之功效，临床用于治疗心气虚寒而引起的失眠多梦等症。

(10)养血安神丸(经验方)由首乌藤、鸡血藤、熟地黄、合欢皮、墨旱莲、仙鹤草等药材组成，具有滋阴养血、宁心安神之功效，临床用于治疗阴虚血亏而引起的失眠健忘、睡眠多梦等症。

综上可以看出，中医治疗失眠药物较多，但多为丹剂或丸剂，组方复杂、有效成分不明确、服用量大、起效时间慢、疗效时间短等缺点，因此开发研制具有起效快、疗效时间长的安眠中药具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提出一种治疗失眠的有效药物，具有养心安神，抑制神经中枢的作用，疗效确切、安全有效、患者服用方便。

本发明具体提供了一种抗失眠的药物，其特征在于该药物是由下述重量份数的中草药制备而成，丹参10-15份、延胡索10-15份、酸枣仁15-30份、五味子10-15份。

特别地，本发明所提供的抗失眠的药物由丹参、延胡索、酸枣仁的醇提物、五味子的萃取物和药学上可接受的辅料制备而成。

本发明所提供的抗失眠的药物最好为胶囊制剂。

本发明还提供了上述抗失眠的药物的制备方法，其特征在于：

——丹参水提醇沉制成干粉；

——延胡索醇提制成干粉；

——酸枣仁水提醇沉制成干粉；

——五味子超临界提取成细粉；

将上述粉末与辅料混合造粒，装入胶囊。

本发明所提供的抗失眠的药物的制备方法中，所述丹参的水提醇沉过程和工艺参数为：

——丹参加水提取2-3次，每次0.5-2小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.00-1.08的清膏；

——上于HPD450、D101、AB8或HPD600的苯乙烯型大孔吸附树脂上，3-6倍量柱体积水洗脱，弃去水洗脱液，续用40-60％乙醇8倍量洗脱，收集洗脱液；

——减压干燥至干。

所述延胡索的醇提过程和工艺参数为：

——延胡索破碎成粉，加50-70％乙醇提取2-3次，每次提取1.5-3小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至相对密度1.02-1.12的清膏；

——加水适量，上于苯乙烯型大孔吸附树脂上，3-5倍量柱体积水洗脱，弃去水洗脱液，续用6-10倍柱体积50-80％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；

——减压干燥至干。

所述酸枣仁的水提醇沉的过程和工艺参数为：

——酸枣仁分别加水5-10倍量、5-8倍量提取二次，每次提取0.5-1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.00-1.06的流浸膏；

——加等倍量水，静置，取上清液，上于苯乙烯型大孔吸附树脂上，以树脂和生药量1-3:1上柱，5-8倍柱体积水洗脱，弃去水洗脱液，续用50-80％乙醇4BV洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇洗脱液；

——减压干燥至干，粉碎成细粉。

所述五味子的超临界提取过程和工艺参数为：

——五味子破碎成粉，萃取压力10-20Mpa，萃取温度20-30℃，流速10-20L/kg.h下，萃取1-2小时后，于压力5-8Mpa下解析，萃取物加入微粉硅胶适量，自然干燥，粉碎成细粉。

本发明具有以下优势：

其中酸枣仁具有催眠作用，主要影响慢波睡眠的深睡阶段，炒酸枣仁煎剂0.5g/kg灌胃，一天两次，可使大鼠每天慢波睡眠深睡的平均时间延长，深睡的发作频率也增加。对慢波睡眠中的浅睡阶段和快波睡眠无影响，表明酸枣仁主要影响慢波睡眠的深睡阶段。酸枣仁与多种镇静催眠药也有明显的协同作用，为方中之君药。

五味子对中枢神经***不但有安定作用，而且还有抗惊厥作用。延长睡眠时间，减少自主活动，有广泛中枢抑制作用，并且有安定药的特点为方中臣药。

丹参具有祛瘀止痛、活血通经、清心除烦的功效。

延胡索甲素、乙素、丑素均有镇痛作用，乙素对大脑皮层及皮层下的电活动都能抑制，尤以皮层运动区较为敏感，较大剂量能抑制防御性条件反射，能对抗***和墨西卡林(Mescaline)的兴奋作用，故延胡索乙素可用于因疼痛而失眠的患者。乙素的镇痛作用虽不及***，但有较好的镇静和安定效能。

安全有效、疗效确切、患者服用方便。

具体实施方式

实施例1

将丹参900克、延胡索900克、酸枣仁1800克、五味子900克生药制成胶囊内容物1000粒。其具体的制备过程如下：

丹参加水提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.00的清膏，上于HPD600的苯乙烯型大孔吸附树脂上，5倍量柱体积水洗脱，弃去水洗脱液，续用60％乙醇8倍量洗脱，收集洗脱液，减压干燥至干；延胡索破碎成粉，加70％乙醇提取3次，每次提取3小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至相对密度1.12的清膏，加水适量，上于苯乙烯型大孔吸附树脂上，5倍量柱体积水洗脱，弃去水洗脱液，续用10倍柱体积80％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压干燥至干；五味子破碎成粉，采用超临界提取法，萃取压力20Mpa，萃取温度30℃，流速20L/kg.h下萃取2小时后，于压力8Mpa下解析，萃取物加入微粉硅胶适量，自然干燥，粉碎成粉；酸枣仁分别加水10倍量、8倍量提取二次，每次提取1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.06的流浸膏，加等倍量水，静置，取上清液，上于苯乙烯型大孔吸附树脂上，以树脂和生药量3:1上柱，8倍柱体积水洗脱，弃去水洗脱液，续用80％乙醇6倍柱体积洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇并减压干燥至干，粉碎成粉；将4味药材提取物合并，混匀，加入辅料，装胶囊，既得。

临用前用0.5％CMC-Na配制所需浓度，灌胃给药。

(1)对小鼠自主性活动行为的影响(旷野法)

取小鼠50只，随机均分5组，每组10只，雌雄各半。即:空白对照组(生理盐水0.2mL/10g)、抗失眠胶囊高(880mg/Kg)、中(440mg/Kg)、低(220mg/Kg)剂量组，阳性药物组(眠而安胶囊220mg/Kg)，将5组小鼠按所示剂量逐组逐只ig给药30min后，逐只放入旷野箱(100cm×100cm×40cm无盖箱，底部划分36等格)，自然光下观察记录小鼠放入箱后2min内活动距离(格数)、站立次数、排便粒数(粒)。经t检验，结果见表。

     表  抗失眠胶囊对小鼠自主性活动的影响(x±s)

          与空白对照组比较^*P<0.05；^**P<0.01

(2)对小鼠睡眠时间的影响(阈下剂量戊巴比妥钠法)

取雄性小鼠50只，随机分5组，每组10只。即：空白对照组(生理盐水0.2mL/10g)、抗失眠胶囊高(880mg/Kg)、中(440mg/Kg)、低(220mg/Kg)剂量组，阳性药物组(眠而安胶囊220mg/Kg)。先将5组小鼠按上述所示剂量ig给药30min后，再ip阈下剂量的戊巴比妥钠(25mg/kg)。然后逐组逐只分别记录出现睡眠百分率(％)、睡眠持续时间(min)(以小鼠翻正反射消失为睡眠指标)。经X²、t检验，结果见表。

       表  抗失眠胶囊对小鼠睡眠百分率(％)的影响(x±S)

            表  抗失眠胶囊对小鼠睡眠时间(min)的影响

(3)对小鼠中枢神经***异常兴奋的影响(电激怒法)

          表  抗失眠胶囊对小鼠电激怒反应的影响

实施例2

将丹参900克、延胡索900克、酸枣仁1800克、五味子900克生药制成胶囊内容物1000粒。其具体的制备过程如下：

丹参加水提取3次，每次0.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.08的清膏，上于HPD450的苯乙烯型大孔吸附树脂上，4倍量柱体积水洗脱，弃去水洗脱液，续用40％乙醇5倍量洗脱，收集洗脱液，减压干燥至干；延胡索破碎成粉，加50％乙醇提取2次，每次提取1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至相对密度1.02的清膏，加水适量，上于苯乙烯型大孔吸附树脂上，3倍量柱体积水洗脱，弃去水洗脱液，续用6倍柱体积50％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压干燥至干；五味子破碎成粉，采用超临界提取法，萃取压力10Mpa，萃取温度20℃，流速20L/kg.h下萃取1小时后，于压力5Mpa下解析，萃取物加入微粉硅胶适量，自然干燥，粉碎成粉；酸枣仁分别加水5倍量、8倍量提取二次，每次提取1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.06的流浸膏，加等倍量水，静置，取上清液，上于苯乙烯型大孔吸附树脂上，以树脂和生药量3:1上柱，8倍柱体积水洗脱，弃去水洗脱液，续用80％乙醇6倍柱体积洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇并减压干燥至干，粉碎成粉；将4味药材提取物合并，混匀，加入辅料，装胶囊，既得。

临用前用0.5％CMC-Na配制所需浓度，灌胃给药。

(1)对小鼠自主性活动行为的影响(旷野法)

表  抗失眠胶囊对小鼠自主性活动的影响(x±s)

                   与空白对照组比较^*P<0.05；^**P<0.01

(2)对小鼠睡眠时间的影响(阈下剂量戊巴比妥钠法)

       表  抗失眠胶囊对小鼠睡眠百分率(％)的影响(x±S)

         表  抗失眠胶囊对小鼠睡眠时间(min)的影响

(3)对小鼠中枢神经***异常兴奋的影响(电激怒法)

将YSD-4型药理生理多用仪“刺激方式”旋钮拨向“连续B”，后面板开关拨于“激怒”档，“B时间”置于lsec，“A频率”置于“4MHz”。取异盒饲养的雄性小鼠，称体质量，两只一对，逐对放入附件盒内，接通电源，调节交流电压输出强度逐渐由小增大，直到使小鼠出现激怒反应(两鼠竖立、前肢离地、对峙、相互嘶咬)为止。筛选50对(共100只)，以备测定供试药品用。

50对雄性小鼠.随机均分5组，每组10对(共20只)。即：空白对照组(生理盐水0.2mL/10g)、抗失眠胶囊高(880mg/Kg)、中(440mg/Kg)、低(220mg/Kg)剂量组，阳性药物组(眠而安胶囊220mg/Kg)。将5组小鼠按上述所示剂量ig给药后，再逐对放入附件盒内，用预试选定的交流电压强度刺激，记录给药前、后2min内激怒反应的次数。经t检验，结果见表。

          表  抗失眠胶囊对小鼠电激怒反应的影响

实施例3

将丹参800克、延胡索800克、酸枣仁1600克、五味子800克生药制成胶囊内容物1000粒。其具体的制备过程如下：

丹参加水提取2次，每次1.0小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.02的清膏，上于AB8大孔吸附树脂上，3倍量柱体积水洗脱，弃去水洗脱液，续用60％乙醇6倍量洗脱，收集洗脱液，减压干燥至干；延胡索破碎成粉，加60％乙醇提取3次，每次提取1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至相对密度1.02的清膏，加水适量，上于苯乙烯型大孔吸附树脂上，5倍量柱体积水洗脱，弃去水洗脱液，续用10倍柱体积70％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压干燥至干；五味子破碎成粉，采用超临界提取法，萃取压力15Mpa，萃取温度25℃，流速15L/kg.h下萃取2小时后，于压力7Mpa下解析，萃取物加入微粉硅胶适量，自然干燥，粉碎成粉；酸枣仁分别加水8倍量、6倍量提取二次，每次提取1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.02的流浸膏，加等倍量水，静置，取上清液，上于苯乙烯型大孔吸附树脂上，以树脂和生药量2:1上柱，8倍柱体积水洗脱，弃去水洗脱液，续用60％乙醇4倍柱体积洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇并减压干燥至干，粉碎成粉；将4味药材提取物合并，混匀，加入辅料，装胶囊，既得。

实施例4

将丹参800克、延胡索800克、酸枣仁1600克、五味子800克生药制成胶囊内容物1000粒。其具体的制备过程如下：

丹参加水提取3次，每次1.0小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.04的清膏，上于D101大孔吸附树脂上，3倍量柱体积水洗脱，弃去水洗脱液，续用50％乙醇5倍量洗脱，收集洗脱液，减压干燥至干；延胡索破碎成粉，加70％乙醇提取3次，每次提取3小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至相对密度1.06的清膏，加水适量，上于苯乙烯型大孔吸附树脂上，4倍量柱体积水洗脱，弃去水洗脱液，续用8倍柱体积60％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压干燥至干；五味子破碎成粉，采用超临界提取法，萃取压力18Mpa，萃取温度26℃，流速18L/kg.h下萃取1小时后，于压力7Mpa下解析，萃取物加入微粉硅胶适量，自然干燥，粉碎成粉；酸枣仁分别加水10倍量、8倍量提取二次，每次提取1.0小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.06的流浸膏，加等倍量水，静置，取上清液，上于苯乙烯型大孔吸附树脂上，以树脂和生药量3:1上柱，6倍柱体积水洗脱，弃去水洗脱液，续用80％乙醇4倍柱体积洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇并减压干燥至干，粉碎成粉；将4味药材提取物合并，混匀，加入辅料，装胶囊，既得。

本药效学试验结果显示：

本品是治疗失眠的有效药物。分别考察本药物胶囊对小鼠自主性活动行为的影响；对小鼠睡眠时间的影响(阈下剂量戊巴比妥钠法)和对小鼠中枢神经***异常兴奋的影响(电激怒法)。结果表明：本药物胶囊ig给小鼠后对自主性活动行为具有显著的镇静作用，且显示出量效关系；对电刺激小鼠造成的中枢神经***异常兴奋活动行为-激怒反应具有类似氯丙嗪样的安定作用；与镇静催眠药合用能产生协同作用，因而对小鼠睡眠持续时间具有延长作用。以上作用表明：眠而安胶囊能抑制动物过度亢进和兴奋的神经细胞，使处在紧张或紊乱状态下的皮质细胞获得休息和调节，使中枢神经的兴奋和抑制过程恢复平衡。以上实验为该制剂临床用药和进一步开发研制提供了一定的药理学依据。

Claims (1)

1.一种抗失眠的药物，其特征在于该药物是由下述重量份数的中草药制备而成，丹参10-15份、延胡索10-15份、酸枣仁15-30份、五味子10-15份，其制备方法：

——丹参水提制成干粉；

——延胡索醇提制成干粉；

——酸枣仁水提制成干粉；

——五味子超临界提取成细粉；

将上述粉末与辅料混合造粒，装入胶囊；

丹参的水提过程和工艺参数为：

——丹参加水提取2-3次，每次0.5-2小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.00-1.08的清膏；

——上于HPD450、D101、AB8或HPD600大孔吸附树脂上，3-6倍量柱体积水洗脱，弃去水洗脱液，续用40-60％乙醇8倍量洗脱，收集洗脱液；

——减压干燥至干；

延胡索的醇提过程和工艺参数为：

——延胡索破碎成粉，加50-70％乙醇提取2-3次，每次提取1.5-3小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至相对密度1.02-1.12的清膏；

——加水适量，上于苯乙烯型大孔吸附树脂上，3-5倍量柱体积水洗脱，弃去水洗脱液，续用6-10倍柱体积50-80％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；

——减压干燥至干；

酸枣仁的水提过程和工艺参数为：

——酸枣仁分别加水5-10倍量、5-8倍量提取二次，每次提取0.5-1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.00-1.06的流浸膏；

——加等倍量水，静置，取上清液，上于苯乙烯型大孔吸附树脂上，以树脂和生药量1-3∶1上柱，5-8倍柱体积水洗脱，弃去水洗脱液，续用50-80％乙醇4BV洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇洗脱液；

——减压干燥至干，粉碎成细粉；

五味子的超临界提取过程和工艺参数为：

——五味子破碎成粉，萃取压力10-20Mpa，萃取温度20-30℃，流速10-20L/kg.h下，萃取1-2小时后，于压力5-8Mpa下解析，萃取物加入微粉硅胶适量，自然干燥，粉碎成细粉。