CN101723917B - 5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺(I)的合成方法，所述方法包括如下过程：将3-氨基-5-酰胺基异噁唑(III)、异硫氰酰甲酸酯(III)、有机胺或无机碱混合于有机溶剂中，于-10～120℃下保温反应0.5～24小时，加水析出固体，抽滤，粗产物重结晶得到5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺(I)。本发明所需的原料易得、反应条件温和、操作简单，具有较大的实施价值和社会经济效益。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物的制备方法，尤其是经济效益高，成本低，三废少的制备方法。
(二)背景技术
噻二唑衍生物一般具有较高的活性，在生产和生活方面都有广泛的应用，如在润滑油添加剂方面、形成配合物方面、农业及医药方面等。1，2，4-噻二唑类衍生物具有抗菌，抗炎，抗溃疡等活性。5-氨基-1，2，4-噻二唑乙酸及其衍生物是制备头孢唑兰(Cefozopran)，头孢托罗(Ceftobiprole)等头孢类药物的关键中间体，随着市场竞争的日益激烈，为了降低成本，开发1，2，4-噻二唑类衍生物的合成新工艺势在必行。
现有技术中，与1，2，4-噻二唑类衍生物的合成相关的方法有三种：1、以丙二腈为原料：Bull.Chem.Soc.Jpn.，1994，67，1701-1707报道了以丙二腈为原料，经取代、消除、肟化、环化、重排得到5-甲氧羰基胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酸甲酯。该工艺反应条件较苛刻，反应温度高，总收率42％，副产物较多。
2、以氰乙酰胺为原料：GB2094794A报道了以氰乙酰胺为原料，经肟化、保护、氧化、重排得到5-氨基-1，2，4-噻二唑类衍生物，该工艺用了有机膦，后处理困难，对环境污染较大。
3、以硫代酰胺为原料：Heteroatom Chem.，2004，15，175-186报道了以硫代酰胺为原料，经硼酸酯加成成环，加热重排，酸催化重排得到3，5-双取代1，2，4-噻二唑衍生物。该工艺路线长，反应收率偏低，所用间氯过氧苯甲酸为剂量，经济成本较大。
本发明采用以3-氨基-5-酰胺基异噁唑(II)为原料，与异硫氰酰甲酸酯(III)反应得到5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物(I)。所需的3-氨基-5-酰胺基异噁唑(II)由丙二腈经盐酸羟胺肟化、环合、氨基选择性保护制得(J.Org.Chem.，1965，30，2862-2864)。反应条件温和，所用的溶剂易回收，经济效益高，降低生产成本，减少三废，具有重要的社会和经济意义。
(三)发明内容
本发明旨在克服现有技术的缺点，提供一条原料易得、反应条件温和、操作简便的5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物的合成方法，具体方案如下：
一种如式(I)所示的5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物的合成方法，将如式(II)所示的3-氨基-5-酰胺基异噁唑、如式(III)所示的异硫氰酰甲酸酯、在碱存在下，在有机溶剂中，于-10～120℃下保温反应0.5～24小时后，通常通过TLC跟综反应测定反应终点，加水析出固体，过滤，取滤饼，经后处理得到5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物(I)；所述的碱为有机胺或无机碱，所述3-氨基-5-酰胺基异噁唑、异硫氰酰甲酸酯、碱物质的量比为1.0∶1.0～5.0∶0.01～1.5；式(I)、(II)、(III)中R1为氢、C1～C6的烷基；R2为C1～C6的烷基，这里所述的过滤通常是抽滤。
5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物的合成路线如下：
本发明所述的后处理为：取将滤饼，以重结晶溶剂进行重结晶，抽滤、干燥后得到5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物，所述的重结晶溶剂为下列一种或两种以上任意比例的混合物：二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙酸或乙酸乙酯。
所述的有机胺为下列一种或两种以上任何比例的混合：三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、乙二胺、三乙烯二胺(DABCO)、四甲基乙二胺(TEMDA)、喹啉、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、N，N-二甲氨基-4-吡啶(DMAP)；优选三乙胺。
所述的无机碱为下列一种或两种以上任何比例的混合：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾；优选碳酸钾。
所述的有机溶剂为下列一种或两种以上任何比例的混合物：二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、正己烷、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜。优选乙醇或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
所述的3-氨基-5-酰胺基异噁唑、异硫氰酰甲酸酯、碱的物质的量比为1.0∶1.0～1.5∶0.2～0.8。
进一步，式(I)、(II)、(III)中R1为甲基；R2为甲基或乙基。
更进一步，如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂的用量为3-氨基-5-酰胺基异噁唑质量的0.5～20倍，优选3～8倍；所述的水的用量为3-氨基-5-酰胺基异噁唑质量的0.5～20倍，优选4～8倍；所述的重结晶溶剂的用量为3-氨基-5-酰胺基异噁唑质量的1～20倍，优选3～8倍。
优选所述的反应温度为60～80℃，并且在反应温度为60～80℃条件下，反应时间控制2～8小时后，再加水析出固体。
具体的，5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物合成方法按如下步骤进行：将式(II)所示的3-氨基-5-酰胺基异噁唑、式(III)所示的异硫氰酰甲酸酯、有机胺或无机碱混合于有机溶剂中，于60～80℃下保温反应2～8小时后，加水终止反应，抽滤，粗产物滤饼用重结晶溶剂重结晶，抽滤、干燥后得到如式(I)所示的5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物；所述3-氨基-5-酰胺基异噁唑、异硫氰酰甲酸酯、有机胺或无机碱的物质的量比为1.0∶1.0～1.5∶0.2～0.8；式(I)、(II)、(III)中R1为甲基；R2为甲基、乙基；所述的有机溶剂为乙醇或N，N-二甲基甲酰胺；所述的重结晶溶剂为甲醇或乙醇；所述的碱为三乙胺或碳酸钾，所述的有机溶剂为3-氨基-5-酰胺基异噁唑质量的3～8倍；所述的水的用量为3-氨基-5-酰胺基异噁唑质量的4～8倍；所述的重结晶溶剂的用量为3-氨基-5-酰胺基异噁唑质量的3～8倍。
本发明与现有技术相比，其有益效果在于：a)开发了一条由3-氨基-5-酰胺基异噁唑制备5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物的合成路线；b)反应所需的原料3-氨基-5-酰胺基异噁唑易得，反应条件温和，后处理简单，溶剂回收再利用，减少三废。因此，本发明方法具有较大的实施价值和社会经济效益。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
投料物质的量比为3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑∶异硫氰酰甲酸乙酯∶有机胺＝1∶1.0∶0.2；所述有机胺为三乙胺，所用的有机溶剂A为甲醇，用量为3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑投料质量的3倍，水的用量为3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑投料质量的3倍，所用的重结晶溶剂B为甲醇，用量为3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑投料质量的4倍。
1L三口烧瓶中，加入3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑(100.0g，0.71mol)、异硫氰酰甲酸乙酯(93.0g，0.71mol)、三乙胺(14.3g，0.14mol)和甲醇(300g)，20℃(以下实施例以t表示)下保温反应6小时(以下实施例以T表示)，加300g水析出固体，抽滤，滤饼用400g甲醇重结晶，抽滤、干燥，得5-乙氧羰基胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰-N-甲酰胺69.0g，收率36％，淡黄色固体，熔点167.5～168.7℃，HPLC纯度为98.2％，1H NMR：1.27(3H，t，J＝7.6Hz，CH2CH3)，2.16(3H，s，COCH3)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz，CH2CH3)，3.99(2H，s，CH2CO)，10.93(1H，s，CO2NH)，12.54(1H，s，CONHCO)。
实施例2
投料物质的量比为3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑∶异硫氰酰甲酸甲酯∶吡啶物质的量比为1∶1.1∶0.03；所用的有机溶剂为二氯甲烷和乙腈的混合溶剂(1∶1)，重结晶溶剂为正丙醇；具体加入量为3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑(100.0g，0.71mol)、异硫氰酰甲酸甲酯(91.1g，0.78mol)、吡啶(1.68g，0.02mol)，水的用量为500g，二氯甲烷和乙腈用量各为100g，正丙醇用量为400g；t＝25℃，T＝8小时。
其他操作同实施例1。得到5-甲氧羰基胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰-N-甲酰胺73.3g，收率为40％，黄色固体，熔点215.5～217.0℃，HPLC纯度98.2％，1H NMR：2.16(3H，s，COCH3)，3.82(3H，s，CH3CO2)，3.96(2H，s，CH2CO)，10.92(1H，s，CO2NH)，12.61(1H，s，CONHCO)。
实施例3
投料物质的量比为3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑∶异硫氰酰甲酸乙酯∶无机碱物质的量比为1∶1.3∶0.2；无机碱为碳酸钠，所用的有机溶剂为乙腈；重结晶溶剂为甲醇；具体加入量为3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑(100.0g，0.71mol)、异硫氰酰甲酸乙酯(121.0g，0.93mol)、碳酸钠(15.0g，0.14mol)，水的用量为300g，乙腈用量为300g；甲醇用量为300g，t＝10℃，T＝8小时。
其他操作同实施例1。得到5-乙氧羰基胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰-N-甲酰胺71.1g，收率为36％，黄色固体，熔点166.5～167.9℃，HPLC纯度98.7％。
实施例4
投料物质的量比为3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑∶异硫氰酰甲酸乙酯∶吡啶物质的量比为1∶1.6∶0.1；所用的有机溶剂为DMF，重结晶溶剂为丙酮；具体加入量为3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑(100.0g，0.71mol)、异硫氰酰甲酸乙酯(150.0g，1.13mol)、吡啶(5.96g，0.07mol)，水的用量为500g，DMF用量为400g，丙酮用量为500g；t＝100℃，T＝10小时。
其他操作同实施例1。得到5-乙氧羰基胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰-N-甲酰胺70.1g，收率为36％，黄色固体，熔点166.2～167.7℃，HPLC纯度98.0％。
实施例5
投料物质的量比为3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑∶异硫氰酰甲酸乙酯∶无机碱物质的量比为1∶1.8∶1.1；无机碱为碳酸氢钠，所用的有机溶剂为二甲基亚砜，重结晶溶剂为二氯甲烷；具体加入量为3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑(100.0g，0.71mol)、异硫氰酰甲酸乙酯(167.7g，1.28mol)、碳酸氢钠(65.5g，0.78mol)，水的用量为600g，二甲基亚砜用量为300g，二氯甲烷用量为1000g；t＝70℃，T＝15小时。
其他操作同实施例1。得到5-乙氧羰基胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰-N-甲酰胺50.0g，收率为26％，黄色固体，熔点167.5～168.8℃，HPLC纯度98.4％。
实施例6
投料物质的量比为3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑∶异硫氰酰甲酸乙酯∶无机碱物质的量比为1∶5.0∶0.5；无机碱为碳酸钾，所用的有机溶剂为乙腈，重结晶溶剂为二氯甲烷；具体加入量为3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑(100.0g，0.71mol)、异硫氰酰甲酸乙酯(466.5g，3.55mol)、(49.7g，0.36mol)碳酸钾，水的用量为500g，乙腈用量为500g，二氯甲烷用量为600g；t＝-10℃，T＝7小时。
其他操作同实施例1。得到5-乙氧羰基胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰-N-甲酰胺46.1g，收率为24％，黄色固体，熔点167.5～168.8℃，HPLC纯度98.6％。
实施例7
投料物质的量比为3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑∶异硫氰酰甲酸乙酯∶有机胺物质的量比为1∶1.4∶0.3；有机胺为喹啉，所用的有机溶剂为乙醇，重结晶溶剂为乙酸；具体加入量为3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑(100.0g，0.71mol)、异硫氰酰甲酸乙酯(141.1g，1.0mol)、碳酸钾(27.1g，0.21mol)，乙醇用量为800g，水的用量为200g，乙酸用量为400g；t＝-10℃，T＝18小时。
其他操作同实施例1。得到5-乙氧羰基胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰-N-甲酰胺48.8g，收率为25％，黄色固体，熔点167.5～168.6℃，HPLC纯度98.9％。
实施例8
投料物质的量比为3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑∶异硫氰酰甲酸甲酯∶无机碱物质的量比为1∶1.5∶0.01；无机碱为氢氧化钠，所用的有机溶剂为乙腈，重结晶溶剂为丙酮；具体加入量为(100.0g，0.71mol)3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑、异硫氰酰甲酸甲酯(124.0g，1.1mol)、(0.28g，0.007mol)碳酸钾，水的用量为1600g，乙腈用量为400g，丙酮用量为1500g；t＝10℃，T＝2小时。
其他操作同实施例1。得到5-甲氧羰基胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰-N-甲酰胺55.2g，收率为30％，黄色固体，熔点215.9～216.8℃，HPLC纯度98.6％。
实施例9
投料物质的量比为3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑∶异硫氰酰甲酸乙酯∶有机胺物质的量比为1∶1.2∶0.4；有机胺为吡啶，所用的有机溶剂为二氯甲烷和乙腈的混合溶剂(1∶1)，重结晶溶剂为甲醇；具体加入量为(100.0g，0.71mol)3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑、异硫氰酰甲酸乙酯(111.0g，0.85mol)、吡啶(23.8g，0.28mol)，水的用量为400g，乙腈用量为400g，二氯甲烷400g，甲醇用量为800g；t＝40℃，T＝5小时。
其他操作同实施例1。得到5-乙氧羰基胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰-N-甲酰胺76.8g，收率为40％，黄色固体，熔点167.4～168.8℃，HPLC纯度98.7％。
实施例10
投料物质的量比为3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑∶异硫氰酰甲酸乙酯∶有机胺物质的量比为1∶1.2∶0.6；有机胺为三乙胺，所用的有机溶剂为乙醇，重结晶溶剂为甲醇；具体加入量为(100.0g，0.71mol)3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑、异硫氰酰甲酸乙酯(111.0g，0.85mol)、三乙胺(43.0g，0.42mol)，水的用量为400g，乙醇用量为400g，甲醇600g；t＝78℃，T＝5小时。
其他操作同实施例1。得到5-乙氧羰基胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰-N-甲酰胺81.2g，收率为42％，黄色固体，熔点167.5～168.8℃，HPLC纯度98.7％。
实施例11
投料物质的量比为3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑∶异硫氰酰甲酸乙酯∶有机胺物质的量比为1∶4.0∶0.6；有机胺为乙二胺，所用的有机溶剂为异丙醇和乙腈的混合溶剂(1∶1)，重结晶溶剂为乙醇；具体加入量为3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑(100.0g，0.71mol)、异硫氰酰甲酸乙酯(372.0g，2.84mol)、乙二胺(25.5g，0.43mol)，水的用量为300g，异丙醇、乙腈用量各为800g，乙醇用量为2000g；t＝30℃，T＝0.5小时。
其他操作同实施例1。得到5-乙氧羰基胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰-N-甲酰胺62.2g，收率为32％，黄色固体，熔点167.5～168.8℃，HPLC纯度98.6％。
实施例12
投料物质的量比为3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑∶异硫氰酰甲酸乙酯∶有机胺物质的量比为1∶3.0∶1.3；有机胺为N，N-二甲氨基-4-吡啶(DMAP)，所用的有机溶剂为DMF，重结晶溶剂为乙醇；具体加入量为3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑(100.0g，0.71mol)、异硫氰酰甲酸乙酯(247.3g，2.13mol)、N，N-二甲氨基-4-吡啶(8.65g，0.07mol)，水的用量为2000g，DMF用量为2000g，乙醇用量为350g；t＝60℃，T＝18小时。
其他操作同实施例1。得到5-乙氧羰基胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰-N-甲酰胺72.2g，收率为37％，黄色固体，熔点167.5～168.4℃，HPLC纯度98.2％。
实施例13
投料物质的量比为3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑∶异硫氰酰甲酸乙酯∶无机碱物质的量比为1∶1.7∶1.5；无机碱为碳酸钾，所用的有机溶剂为乙腈，重结晶溶剂为正丁醇；具体加入量为3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑(100.0g，0.71mol)、异硫氰酰甲酸乙酯(159.3g，1.21mol)、碳酸钾(146.8g，1.06mol)，水的用量为800g，乙腈用量为600g，正丁醇用量为400g；t＝30℃，T＝8小时。
其他操作同实施例1。得到5-乙氧羰基胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰-N-甲酰胺75.6g，收率为39％，黄色固体，熔点167.5～168.5℃，HPLC纯度98.4％。
实施例14
投料物质的量比为3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑∶异硫氰酰甲酸乙酯∶有机胺物质的量比为1∶1.0∶1.0；有机胺为四甲基二乙胺，所用的有机溶剂为甲苯和乙腈的混合溶剂(1∶1)，重结晶溶剂为丙酮；具体加入量为3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑(100.0g，0.71mol)、异硫氰酰甲酸乙酯(93.3g，0.71mol)、四甲基二乙胺(82.4g，0.71mol)，水的用量为800g，甲苯、乙腈用量各为400g，丙酮用量为500g；t＝80℃，T＝24小时。
其他操作同实施例1。得到5-乙氧羰基胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰-N-甲酰胺55.0g，收率为28％，淡黄色固体，熔点167.2～168.4℃，HPLC纯度98.6％。
实施例15
投料物质的量比为3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑∶异硫氰酰甲酸乙酯∶无机碱物质的量比为1∶1.3∶0.6；无机碱为碳酸氢钠，所用的有机溶剂为二甲苯，重结晶溶剂为甲醇；具体加入量为3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑(100.0g，0.71mol)、异硫氰酰甲酸乙酯(121.1g，0.92mol)、碳酸氢钠(35.7g，0.42mol)，水的用量为400g，二甲苯用量为400g，甲醇用量为600g；t＝120℃，T＝4小时。
1L三口烧瓶中，加入3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑(100.0g，0.71mol)、异硫氰酰甲酸乙酯(121.1g，0.92mol)、碳酸氢钠(35.7g，0.42mol)和二甲苯(400g)，120℃下保温反应6小时，冷却加400g水析出固体，抽滤，滤饼用600g甲醇重结晶，抽滤、干燥，得5-乙氧羰基胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰-N-甲酰胺61.5g，收率32％，淡黄色固体，熔点167.0～168.2℃，HPLC纯度为98.8％，
实施例16
投料物质的量比为3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑∶异硫氰酰甲酸甲酯∶无机碱物质的量比为1∶1.3∶0.5；无机碱为碳酸钾，所用的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，重结晶溶剂为甲醇；具体加入量为(100.0g，0.71mol)3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑、异硫氰酰甲酸甲酯(103.3g，0.92mol)、(49.0g，0.355mol)碳酸钾，水的用量为500g，N，N-二甲基甲酰胺用量为300g，甲醇用量为500g；t＝80℃，T＝5小时。
其他操作同实施例1。得到5-甲氧羰基胺基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰-N-甲酰胺75.2g，收率为41％，黄色固体，熔点215.7～216.7℃，HPLC纯度98.6％。
Claims (10)
1.一种如式(I)所示的5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物的合成方法，其特征在于所述的方法为：将如式(II)所示的3-氨基-5-酰胺基异噁唑、如式(III)所示的异硫氰酰甲酸酯、在碱存在下，在有机溶剂中，于-10～120℃下保温反应0.5～24小时后，加水析出固体，抽滤，取滤饼，经后处理得到5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物(I)；所述的碱为有机胺或无机碱，所述3-氨基-5-酰胺基异噁唑、异硫氰酰甲酸酯、碱物质的量比为1.0∶1.0～5.0∶0.01～1.5；式(I)、(II)、(III)中R1为氢、C1～C6的烷基；R2为C1～C6的烷基，
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的后处理是将滤饼以重结晶溶剂进行重结晶，抽滤、干燥后得到5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物，所述的重结晶溶剂为下列一种或两种以上任意比例的混合物：二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙酸或乙酸乙酯。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的有机胺为下列一种或两种以上任何比例的混合：三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、乙二胺、三乙烯二胺(DABCO)、四甲基乙二胺(TEMDA)、喹啉、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、N，N-二甲氨基-4-吡啶(DMAP)。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的无机碱为下列一种或两种以上任何比例的混合：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂为下列一种或两种以上任何比例的混合物：二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、正己烷、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的3-氨基-5-酰胺基异噁唑、异硫氰酰甲酸酯、碱的物质的量比为1.0∶1.0～1.5∶0.2～0.8。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于式(I)、(II)、(III)中R1为甲基；R2为甲基或乙基。
8.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂的用量为3-氨基-5-酰胺基异噁唑质量0.5～20倍；所述的水的用量为3-氨基-5-酰胺基异噁唑质量的0.5～20倍；所述的重结晶溶剂的用量为3-氨基-5-酰胺基异噁唑质量的1～20倍。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的反应温度为60～80℃，反应时间控制2～8小时。
10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述合成方法按如下步骤进行：将式(II)所示的3-氨基-5-酰胺基异噁唑、式(III)所示的异硫氰酰甲酸酯、有机胺或无机碱混合于有机溶剂中，于60～80℃下保温反应2～8小时后，加水析出固体，抽滤，粗产物滤饼用重结晶溶剂重结晶，抽滤、干燥后得到如式(I)所示的5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物；所述3-氨基-5-酰胺基异噁唑、异硫氰酰甲酸酯、有机胺或无机碱的物质的量比为1.0∶1.0～1.5∶0.2～0.8；式(I)、(II)、(III)中R1为甲基；R2为甲基、乙基；所述的有机溶剂为乙醇或N，N-二甲基甲酰胺；所述的重结晶溶剂为甲醇或乙醇；所述的碱为三乙胺或碳酸钾，所述的有机溶剂为3-氨基-5-酰胺基异噁唑质量的3～8倍；所述的水的用量为3-氨基-5-酰胺基异噁唑质量的4～8倍；所述的重结晶溶剂的用量为3-氨基-5-酰胺基异噁唑质量的3～8倍。
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