CN101987837B - 1,2,4-噻二唑肟基乙酸系列化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种1，2，4-噻二唑肟基乙酸系列化合物的制备方法，涉及***头孢菌素和第五代头孢菌素的7-位侧链1，2，4-噻二唑肟基乙酸系列化合物的制备工艺技术领域。该产品是由1，2，4-噻二唑肟基乙酸系列化合物的衍生物经碱性水解反应得到的，水解反应体系的温度控制在150℃以下。本发明方法及原理独特，解决了现有技术中一直存在的工艺步骤多、操作复杂等问题，产品纯化工艺及操作工艺简便，大大缩短了制造噻二唑肟基乙酸系列化合物的操作步骤，且反应收率和产品纯度较高；反应混合物中可检测到的副产物可小于5％，反应收率可提高到75-85％，纯度可达到大于97％。特别适于工业化生产高纯度的噻二唑肟基乙酸类化合物产品。
Description
技术领域
本发明涉及***头孢菌素和第五代头孢菌素的7-位侧链1，2，4-噻二唑肟基乙酸系列化合物的制备工艺技术领域。
背景技术
在全球所用医药中抗感染用药占总份额的13％，而头孢菌素类药物作为抗感染药物的一类，其用量一直稳居抗感染用药的第一位。头孢类抗生素种类繁多，使用量大，已经占据了抗生素近一半的市场份额。随着头孢类化合物结构的不断更新、药效的不断优化，人类已经进入了***，甚至是第五代头孢菌素使用的时代，正在解决着前三代头孢类抗生素在抗革兰氏阳性菌，金葡萄球菌和绿脓杆菌等防治上的难题。
目前世界上已有几个第四和第五代的头孢菌素面市，如图1所示的头孢匹罗、头孢克定、头孢瑞南、头孢唑兰、Ceftobiprole和Ceftaroline等，并取得了市场的一致认可。中国许多制药企业非常关注这类头孢菌素的市场需求，随着这些产品专利的逐渐到期，国内也对相应品种进行了受理，并进行了相应的临床试验，一些企业也登记了原料药。在这些第四和第五代头孢菌素的化学结构中，一个共同的特点是7-位的取代基团均是噻二唑肟基乙酸系列化合物。而噻二唑肟基乙酸系列化合物的合成工艺长，总收率低，三废排量大，如何解决合成工艺中现存问题，生产出高品质和价格合理的7-位侧链中间体，是影响最终药物成本的关键。由于***和第五代头孢菌素的良好抗菌活性及较高的疗效，不仅提高了患者的医疗质量，也将改变我国头孢菌素品种的结构。
式1
噻二唑肟基乙酸系列化合物(式2中产物II的结构)是第四和第五代头孢类抗生素的重要中间体，美国专利US733642列举了此类化合物的制备和生产工艺。这些工艺步骤多，操作复杂，而且收率低，尤其是噻二唑肟基乙酸系列衍生物(式2中反应物I的结构)的水解转化工艺，尚有一些技术问题没有得到解决。
式2
The Journal of Antibiotics(1984，37(5)，558-571)报道了用1N NaOH将2-乙氧亚胺基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3)-乙酸甲酯水解为相应的噻二唑肟乙酸的工艺，收率仅为53.2％(式3)。这样，使得整个合成的总收率很低。
式3
Bull Chem Soc Jpn(1993，66，2335-2338)报道了2-氟甲氧亚胺基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3)-乙腈转化为相应的噻二唑肟乙酸冗长而复杂的水解工艺(式4)。直接水解该腈基化合物，得不到相应的噻二唑肟乙酸，所以要经过转化腈基到亚胺酯，再到羧酸酯，再保护氨基，才能得到目标产物(式4)。
式4
文献US733642和JP4-46990也指出，从2-乙氧亚胺基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3)-乙腈水解为相应的噻二唑肟乙酸(式5)的工艺收率太低，不适于工业化。
式5
在Advanced Organi c Chemi stry，Part B(F.A.Carey等著，第三版，1991)第10章上也指出，肟化物易重排，裂化和异构化而分解，尤其是肟腈基化合物，所以出现水解工艺的种种问题也是有理论依据的。
发明内容
本发明的目的是提供了一种1，2，4-噻二唑肟基乙酸系列化合物(或称为1，2，4-噻二唑肟基乙酸，其本身为系列化合物，以下同)的制备方法，解决了现有技术中一直存在的工艺步骤多、操作复杂等问题，其方法及 原理独特，产品纯化工艺及操作工艺简便，大大缩短了制造噻二唑肟基乙酸系列化合物的操作步骤；且反应收率和产品纯度较高；特别适合工业化生产。
本发明是这样实现的：一种1，2，4-噻二唑肟基乙酸系列化合物的制备方法，其特征在于是由1，2，4-噻二唑肟基乙酸系列化合物的衍生物经碱性水解反应得到的，水解反应体系的温度控制在150℃以下，其反应式为：
所述的1，2，4-噻二唑肟基乙酸系列化合物的衍生物可以是，其R2为肟基上的取代基：甲基、乙基、卞基、二苯甲基、三苯甲基、氟代甲基或异丁酸叔丁酯基；其R1为各种烷基或氢；其R3为羧酸酯、酰氨或腈类化合物；噻二唑环上氨基上的取代基R为各种酰基；
R1＝H，alkyl
所述的水解反应体系的温度控制为100℃～30℃较好，最佳为80℃～40℃。具体温度度可视不同反应物而不同。
所述的碱为氢氧化锂LiOH或氧化锂Li2O，或混合碱LiOH加NaOH；所述的碱性水解反应在水中进行时，碱浓度小于4M。碱浓度为2.0M～0.5M较好，碱浓度为1.5M～0.5M为佳。具体浓度可视不同反应物而不同。
最好在反应体系中加入有机溶剂和/或相转移催化剂；有机溶剂的加入量占反应溶液总重量的60％～10％，相转移催化剂的摩尔使用量小于反应物摩尔量的20％。
所述的相转移催化剂可为带有长链烷烃季銨、季磷盐，如十六烷基三甲基氯化銨，十六烷基三丁基氯化銨或十六烷基三丁基氯化鏻等；相转移催化剂的摩尔使用量小于反应物摩尔量的20％，使用量为8％～0.5°％较好，使用量为3％～1％最佳。
最好在上述反应体系中加入加入过氧化物；过氧化物可为30％～5％的双氧水或70％叔丁基过氧化氢等。
在相转移催化剂存在下，水解反应体系中可加入250％-50％摩尔的过氧化物；过氧化物为30％～5％的双氧水或70％叔丁基过氧化氢。
本发明的积极效果是：解决了现有技术中一直存在的工艺步骤多、操作复杂等问题，其方法及原理独特，产品纯化工艺及操作工艺简便，大大缩短了制造噻二唑肟基乙酸系列化合物的操作步骤；且反应收率和产品纯度较高；特别适合工业化生产。
本发明整个反应副反应较少，选择适当的碱(包括使用混合碱)、优化反应的工艺参数如反应温度和反应液浓度、选择适当的反应溶剂(包括使用混合溶剂)、加入过氧化物和催化剂等办法可使副反应更加明显减少。反应混合物中可检测到的副产物可小于5％；反应收率和产物纯度明显提高，反应收率可提高到75-85％，纯度可达到大于97％。尤其适于工业化生产高纯度的噻二唑肟基乙酸类化合物产品。
以下结合实施例作详述，但不作为对本发明的限定。
具体实施方式
本发明所涉及是一个系列化合物的生产方法，对于每个特定化合物，制备工艺及最佳制备工艺条件等会有所不同。
针对已有技术中噻二唑肟基乙酸系列衍生物(式2中反应物I结构)水解过程中存在的问题，实施例可通过选择适当的碱，加入相转移催化剂，优化反应的工艺参数如反应温度和反应液浓度以及改变反应溶剂(包括使用混合溶剂)等办法来达到提高收率的目的。试验中我们发现，氧基上的取代 基和氨基上取代基的不同，对水解反应收率的影响也很大(式2中R，R1，R2)。
本发明所涉及的噻二唑肟乙酸衍生物(式2中反应物I结构)包括酸酯，酰氨和腈类化合物(R3如式6所定义)。噻二唑环上氨基上的取代基R和R1(如式6所定义的)包括各种烷基和各种酰基。肟氧基上的取代基R2(如式6所定义的)包括甲基，乙基，卞基，二苯甲基，三苯甲基，氟代甲基和异丁酸叔丁酯基等。它们的制备参考了文献Bioorg.Med. Chem.2003，11，2427-2437，Bull Chem Soc Jpn.1993，66，2335-2338和US733642的方法。
R1＝H，alkyl
式6
2-乙氧亚胺基-2-(5-甲酰氨基-1，2，4-噻二唑-3)-乙腈的制备参考了文献Bull ChemSoc Jpn.1993，66，2335-2338和US733642的方法。其在碱性条件下水解为相应的噻二唑肟乙酸钠，再经盐酸酸化得相应的噻二唑肟乙酸(式7)。本发明除采用NaOH作为碱之外，还分别采用了所有碱金属和碱土金属的氧化物，氢氧化物和碳酸盐作为碱，或采用几种碱组合作为碱，部分结果列于表1。
式7
水解反应在水中进行时，碱浓度对该水解反应至关重要，碱浓度不应超过4M，可在2.0M-0.5M之间，最好小于1.5M。高浓度的碱会导致反应产物和反应物的分解导致收率下降(部分数据见表1)。在同一浓度不加催化剂的条件下，不同的碱，对反应收率和产物纯度的影响也较大，从表中可见，较弱的碱LiOH是最好的碱之一(见表1实验7)。水解反应温度应控制在150℃以下，可在100℃到10℃之间，最好80℃到40℃之间。对于一个具体噻二唑肟乙酸衍生物，其水解收率完全决定于反应温度，碱浓度和碱种类。只有合理调解这些参数，才能达到最大收率。
表1，2-乙氧亚胺基-2-(5-甲酰氨基-1，2，4-噻二唑-3)-乙腈水解的部分实验结果。
有机溶剂的加入，大大提高反应的收率(见表1实验11)。有机溶剂包括水溶性溶剂，例如甲醇，乙醇，乙二醇，丙醇，异丙醇，丙三醇，乙腈，四氢呋喃，二氧六环等，DMF，DMSO，和水溶性差的溶剂如甲苯，有机酸酯类，高级醇类如丁醇，环己醇。溶剂的加入量从60％到10％之间。有机溶剂应在反应初期加入。
为了减少有机溶剂的使用，在水解反应体系中加入相转移催化剂(PTC)，可大大提高反应的收率(见表1实验12)。使用的相转移催化剂包括季胺、季磷盐类，聚乙二醇类，芳香烃基和烷烃基磺酸盐类，各种氧化物和聚合物负载的相转移催化剂。最好催化剂是带有长链烷烃季胺、季磷盐，如十六烷基三甲基氯化銨，十六烷基三丁基氯化銨和十六烷基三丁基氯化鏻。相转移催化剂的使用量在反应物的摩尔20％以下，可在15％到0.5°％之间，最好在5％到1％。催化剂可和有机溶剂共同使用。
在相转移催化剂存在下，水解噻二唑肟乙腈的反应体系中加入250％-50％摩尔的过氧化物，能提高反应的收率(见表1实验13)。本发明包括的过氧化物有30％～5％的双氧水，70％叔丁基过氧化氢。
实施例1：
2-甲氧亚胺基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3)-乙酸的合成：2-甲氧亚胺基-2-(5-甲酰氨基-1，2，4-噻二唑-3)-乙酸甲酯(265g，97％，1.0mol)加入至加入5L三口瓶中，再向反应瓶中加入1.0M LiOH水溶液3L(3.0mol)，升温至50-60℃反应12小时。TLC跟踪分析，反应完成后，降至室温，用浓盐酸调pH到5，加入50g活性碳脱色，再用浓盐酸调pH到1，大量白色结晶析出，过滤并用少量冷甲醇洗涤，干燥得到白色固体 153g，收率80％，含量(HPLC)97％，H1NMR(500Hz，DMSO-de)，δ3.93(3H，s)，8.21(2H，s)，mp.175~178℃(dec)。
实施例2：
2-乙氧亚胺基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3)-乙酸的合成：2-乙氧亚胺基-2-(5-甲酰氨基-1，2，4-噻二唑-3)-乙腈(520g，95％，2.1mol)，水3.5L加入5L四口瓶中，搅拌下加入48％氢氧化钠水溶液383g(4.60mol)，升温至50-60℃反应。TLC跟踪分析，反应完后(约12小时)降温，用浓盐酸调pH到4，加入50g活性碳脱色，再用浓盐酸调pH到1，乙酸乙酯(2LX2)萃取，减压蒸干溶剂后加入1.5L乙腈重结晶，得淡黄色固体粉末产品178g，收率39％，含量(HPLC)92％，H1NMR(500Hz，DMSO-de)，δ1.22(3H，t，J＝7Hz，)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，8.17(NH2，2H，bs)，mp.160~162℃(dec)。
实施例3：
2-乙氧亚胺基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3)-乙酸的合成：将2-乙氧亚胺基-2-(5-甲酰氨基-1，2，4-噻二唑-3)-乙腈(258g，95％，1mol)加入至5L三口瓶中，再向反应瓶中加入3.5L LiOH (1.2M)水溶液，并加入十六烷基三甲基氯化銨(7.8g)，30℃-35℃搅拌下分4次加入120g 30％H2O2加入120g 30％H2O2，30℃-35℃搅拌反应6小时。升温到70℃-75℃反应 12小时，TLC跟踪反应。反应液降温到5℃后，用浓盐酸酸化至pH为1.5，析出大量白色结晶。对固体进行过滤，并用少量冷甲醇洗涤，产品经真空干燥，得到白色固体产品171g，含量(HPLC)97％。收率81％，H1NMR(500Hz，DMSO-de)，δ1.22(3H，t，J＝7Hz，)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，8.17(NH2，2H，bs)，mp.163~165℃(dec)
实施例4：
2-乙氧亚胺基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3)-乙酸的合成：将2-乙氧亚胺基-2-(5-甲酰氨基-1，2，4-噻二唑-3)-乙腈(258g，95％，1mol)加入至5L三口瓶中，再向反应瓶中加入3.5L LiOH (1.2M)水溶液，30℃-35℃搅拌下分4次加入120g 30％H2O2，30℃-35℃搅拌反应6小时。升温到70℃-75℃反应12小时，TLC跟踪反应。反应液降温到5℃后，用浓盐酸酸化至pH为1.5，析出大量白色结晶。对固体进行过滤，并用少量冷甲醇洗涤，产品经真空干燥，得到白色固体产品158g，含量(HPLC)97％。收率75％，H1NMR(500Hz，DMSO-de)，δ1.22(3H，t，J＝7Hz，)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，8.17(NH2，2H，bs)，mp.163~165℃(dec)。
实施例5：
2-氟甲氧亚胺基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3)-乙酸的合成：2-氟甲氧亚胺基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3)-乙酸甲酯(300g，1.28mol)加入到3.1L的1.0M LiOH水溶液中，并加入十六烷基三甲基氯化銨 (8.2g，0.0256mol)。60-70℃下反应6小时，TLC跟踪反应。反应液用浓盐酸酸化至pH为1，析出大量白色结晶。固体进行过滤，并用少量冷甲醇洗涤，产品经真空干燥，得到类白色固221.5g，收率78.6％，含量(HPLC)97.6％，H1NMR(500Hz，DMSO-de)，δ5.75(2H，d，J＝52Hz，)，8.3(2H，br.)，mp.203℃(dec)。
实施例6：
2-[2-(叔丁基氧羰基)-丙基-2]-氧亚胺基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3)-乙酸的合成：2-(2-叔丁基氧羰基)-丙基-2]-氧亚胺基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3)-乙腈(385g，95％，0.95mol)加入到3.8L的1.0MLiOH水溶液中，并加入十六烷基三甲基氯化銨(10g)，30℃-35℃搅拌下分4次加入120g 30％H2O2，30℃-35℃搅拌反应6小时。升温到70℃-75℃反应12小时，TLC跟踪反应。反应液降温到5℃后，用浓盐酸酸化至pH为1.5，析出大量白色结晶。对固体进行过滤，用水洗至pH为6左右，并用少量冷甲醇洗涤，产品经真空干燥，得到类白色固体265g，收率83％，含量(HPLC)98.6％，H1NMR(500Hz，DMSO-de)，δ1.39(9H，s)，1.43(6H，s)，8.25(2H，br).
实施例7：
2-三苯基甲氧亚胺基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3)-乙酸的合成：2-三苯基甲氧亚胺基-2-(5-甲酰氨基-1，2，4-噻二唑-3)-乙酸甲酯(510g，95％，1.1mol)加入至加入5L三口瓶中，再向反应瓶中加入1.0MLiOH水溶液2.3L(2.3mol)和1.2L乙醇，升温至50-60℃反应8小时。TLC跟踪分析，反应完成后，减压蒸馏除去大部分乙醇。降至室温，用浓盐酸调pH到5，加入50g活性碳脱色，再用浓盐酸调pH到1，大量白色结晶析出，过滤并用少量冷甲醇洗涤，干燥得到白色固体386g，收率80％，含量(HPLC)97％，H1NMR(500Hz，DMSO-de)，δ7.25-7.35(15H，m)，8.3(2H，s)。
实施例8：
2-[(2-叔丁基氧羰基)-丙基-2]-氧亚胺基-2-(5-甲氨基-1，2，4-噻二唑-3)-乙酸的合成：2-[2-叔丁基氧羰基)丙基-2)-氧亚胺基-2-(5-甲氨基-1，2，4-噻二唑-3)-乙酸甲酯(450g，96％，1.2mol)加入到2.5L的1.0M LiOH水溶液中，并加入十六烷基三甲基氯化銨(9.8g)，升温到65℃-70℃反应12小时，TLC跟踪反应。反应液降温到5℃后，用浓盐酸酸化至pH为1.5，析出大量白色结晶。对固体进行过滤，用水洗至pH为6左右，并用少量冷甲醇洗涤，产品经真空干燥，得到类白色固体308g，收率78％，含量(HPLC)98％，H1NMR(500Hz，DMSO-de)，δ1.39(9H，s)，1.43(6H，s)，2.75(3H，S)，8.25(1H，br)。其他实施例略。
Claims (5)
1.一种1,2,4-噻二唑肟基乙酸系列化合物的制备方法，其特征在于是由1,2,4-噻二唑肟基乙酸系列化合物的衍生物经碱性水解后，再经盐酸酸化反应得到的，水解反应体系的温度控制在150oC以下，其反应式为：
其R2为肟基上的取代基：甲基、乙基、异丙基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、氟代甲基或2-甲基异丁酸叔丁酯基；其R1为各种烷基或氢；
所述的碱为氢氧化锂LiOH或混合碱LiOH加NaOH；所述的碱性水解反应在水中进行，碱浓度小于4M；
反应体系中还加入有机溶剂和/或相转移催化剂；有机溶剂的加入量为总重量的60%～10%，相转移催化剂的使用量在反应物的摩尔20%以下；
反应体系中，还加入过氧化物。
2.根据权利要求1所述的噻二唑肟基乙酸系列化合物的制备方法，其特征在于水解反应体系的温度控制在100oC～30oC。
3.根据权利要求1所述的噻二唑肟基乙酸系列化合物的制备方法，其特征在于所述的碱浓度为2M～0.5M。
4.根据权利要求1所述的噻二唑肟基乙酸系列化合物的制备方法，其特征在于所述的相转移催化剂为带有长链烷烃季铵盐或季膦盐；所述季铵盐为十六烷基三甲基氯化铵或十六烷基三丁基氯化铵；所述季膦盐为十六烷基三丁基氯化鏻；相转移催化剂的使用量在反应物的摩尔20%以下。
5.根据权利要求4所述的噻二唑肟基乙酸系列化合物的制备方法，其特征在于所述的相转移催化剂使用量为在反应物的摩尔3%～1%。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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Owner name: HEBEI BOLUNTE PHARMACY CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: SHIJIAZHUANG KANPHARM TECH CO., LTD. Effective date: 20120905 |
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| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Li Wei Inventor after: Yi Hengping Inventor after: Li Jing Inventor after: Chen Ying Inventor before: Yi Hengping Inventor before: Li Jing Inventor before: Chen Ying |
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Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: YI HENGPING LI JING CHEN YING TO: LI WEI YI HENGPING LI JING CHEN YING Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 050035 SHIJIAZHUANG, HEBEI PROVINCE TO: 052260 SHIJIAZHUANG, HEBEI PROVINCE |
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Effective date of registration: 20120905 Address after: 052260 Ma Industrial Park, Jinzhou, Hebei Applicant after: Hebei Bolunte Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 050035 No. 266 Tianshan Avenue, Shijiazhuang hi tech Development Zone, Hebei, China Applicant before: Shijiazhuang Kangmeitai Medical technology Co., Ltd. |
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