TW200900083A - Polyglutamate conjugates and polyglutamate-amino acid conjugates having a plurality of drugs - Google Patents

Description

200900083. 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 大體而言，本文揭露具有與其配對之多種藥物的生物 相容性聚合物。本文所述之聚合物配對適用於各種藥物、 生物刀子及造影劑輸送應用。亦揭露使用所述聚合j勿配對 進行治療、診斷受檢者及/或對受檢者造影之方法。 【先前技術】 各種系統已被用於輸送藥物、生物分子以及造影劑。 舉例而言’所述系統包括膠囊、脂質體、微粒、奈米粒子 以及聚合物。 已表徵且研究多種以聚醋為主之生物可降解系統。就 藥物輸送應用之設計以及效能而言，聚乳酸（Polylactic acid ’ PLA)、聚乙醇酸（polyglycolicacid)以及其共聚物 聚乳酸-共聚-乙醇酸（polylactic-co-glycolic acid，PLGA ) 為充分表徵之生物材料之一些實例。參見Uhrich, K.E.; Cannizzaro, S.M.; Langer，R.S.及 Shakeshelf，K.M. “Polymeric Systems for Controlled Drug Release，” Chem. Rev. 1999, 99, 3181-3198，以及 Panyam J，Labhasetwar V. “Biodegradable nanoparticles for drug and gene delivery to cells and tissue，” Adv. Drug. Deliv. Rev· 2003, 55, 329-47。 又，曱基丙烯酸2-羥丙酯（HPMA)已被廣泛用以產生用 於藥物輸送應用之聚合物。亦已研究以聚原酸酯為主之生 物可降解系統。參見 Heller，J.; Barr，J.; Ng，S.Y.; Abdellauoi， K.S.及 Gurny， R. M Poly (ortho esters): synthesis, 200900083 characterization, properties and uses.” Adv. Drug Del. Rev. 2002,54, 1015-1039。亦已研究聚酸酐系統。所述聚酸 酐通常為生物相容性且可於活體内降解成相對無毒之化合 物’所述化合物作為代謝物自體内排除。參見Kumar，N.; Langer，R.S.及 Domb, A.J. “Polyanhydrides: an overview,” Adv. Drug Del. Rev· 2002, 54, 889-91。 亦已將以胺基酸為主之聚合物視為新生物材料之潛在 來源。具有良好生物相容性之聚胺基酸已被研究於輸送低 分子量化合物。已將相對少數之聚麩胺酸以及共聚物識別 為用於藥物輸送之候選材料。參見Bourke, S丄.及Kohn,J.

Polymers derived from the amino acid L-tyrosine: polycarbonates, polyarylates and copolymers with poly(ethylene glycol).” Adv. Drug Del. Rev., 2003, 55, 447-466 。 所投與之疏水性抗癌藥物、治療性蛋白質以及多肽常 常遭受不良生物可用性。所述不良生物可用性可能歸因於 疏水性藥物與水溶液之兩相溶液之不相容性，及/或所述分 子會經由酶促降解而自血液循環中快速移除。用於增加所 投與蛋白質以及其他小分子試劑之功效之一種技術需要將 所投與試劑與諸如聚乙二醇（“peg”）分子之聚合物配 對’所述聚合物可提供保護以避免活體内酶促降解。所述 “聚乙二醇化’’常常提高所投與試劑之循環時間且因此提 高其生物可用性。 然而，在某些方面，PEG具有缺點。舉例而言，因為 200900083, PEG為線型聚合物，所⑽由pEG提供之位畴護作用與 分枝聚合物相比有限。PEG之另一缺點為其通常在其兩端 經受衍生作用。所述作用限制可與pE(}配對之其他功能分 子（例如彼等有助於向特定組織輸送蛋白質或藥物之分子） 之數量。 聚麩胺酸（PGA)為另一用於溶解疏水性抗癌藥物之 所選聚合物。已報導許多與PGA配對之抗癌藥物。參見 Chun Li. Poly(L-glutamic acid)-anticancer drug conjugates.” Adv. Drug Del. Rev., 2002, 54, 695-713。然 而’當前無一得到美國食品與藥品管理局（Fj)A)批准。 自太平洋紫杉樹（Pacific Yew tree)之樹皮提取之太平 洋紫杉醇（Paclitaxel)為FDA批准之用於治療卵巢癌以及 乳癌的藥物。Wani 等人 “Plant antitumor agents. VI. The isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia" J. Am. Chem. Soc. 1971，93, 2325-7。然而，如同其他抗癌藥物一樣，太平洋 紫杉醇因其疏水性以及於水溶液中之不溶性而遭受不良生 物可用性。溶解太平洋紫杉醇之一種方式為將其調配在 Cremophor-EL與脫水乙醇之混合物（1:1，v/v)中。 Sparreboom 等人 “Cremophor EL-mediated Alteration of Paclitaxel Distribution in Human Blood: Clinical Pharmacokinetic Implications，” Cancer Research, 1999, 59, 1454-1457。所述調配物目前以 Taxol® ( Bristol-Myers Squibb)市售。溶解太平洋紫杉醇之另一方法為藉由使用 200900083 高剪切均質化作用乳化。Constantinides等人 MFormulation Development and Antitumor Activity of a Filter-Sterilizable Emulsion of Paclitaxel,” Pharmaceutical Research 2000, 17, 175-182。近來，聚合物-太平洋紫杉醇 配對已在若干臨床試驗中取得進展。Ruth Duncan “The Dawning era of polymer therapeutics,” Nature Reviews Drug Discovery 2003, 2, 347-360。新近，已將太平洋紫杉 醇與人類白蛋白蛋白質一起調配成奈米粒子且已將其用於 /1 · ‘‘ 1 臨床研究中。Damascelli 等人 “Intraarterial chemotherapy with polyoxyethylated castor oil free paclitaxel, incorporated in albumin nanoparticles (ABI-007): Phase II study of patients with squamous cell carcinoma of the head and neck and anal canal: preliminary evidence of clinical activity.” Cancer, 2001，92, 2592-602,及 Ibrahim 等人 “Phase I and pharmacokinetic study of ABI-007, a Cremophor-free, protein-stabilized, nanoparticle formulation of ( paclitaxel，” Clin. Cancer Res. 2002，8，1038-44。所述調配 物當前以 Abraxane® ( American Pharmaceutical Partners， Inc.)市售。 磁振造影（magnetic resonance imaging，MR!)因具非 侵襲性以及非輻射性，而成為疾病診斷與分期之重要工 具。參見 Bulte 等人 “Magnetic resonance microscopy and histology of the CNS，” Trends in Biotechnology，2002, 20, S24-S28)。儘管利用對比劑可顯著提高MRI的解析度，且 200900083. 可獲得組織影像。然而，適用於]V[RI對比劑的順磁性金屬 常常具有毒性。降低毒性之方法之一為將所述金屬離子與 諸如二伸乙基三胺五乙酸（DTPA)分子之多牙分子螯合。 Gd-DTPA在1988年經FDA批准用於臨床用途，且其當前 以Magnevist®市售。其他Gd-螯合劑亦已被FDA批准且已 商業化，且許多其他Gd-螯合劑正處於開發之中。參見

Caravan 等人 “Gadolinimn(III) Chelates as MRI Contrast

Agents: Structure, Dynamics, and Applications,Chem. Rev. 1999,99, 2293-2352。 然而’ Gd-DTPA缺乏特異性，故對於靶向腫瘤組織’並 不理想。當Gd-DTPA經由靜脈内（IV)注射投與時，其 自發且快速擴散至組織之血管外空間中。因此，通常需要 大量對比劑以產生合理的對比影像。另外，其經由腎過濾 而快速排除。為避免MRI對比劑的擴散與過濾，已開發巨 分子MRI對比劑。參見Caravan等人“Gadolinium(III) Chelates as MRI Contrast Agents: Structure, Dynamics, and ( Applications，’’ Chem. Rev. 1999, 99, 2293-2352。所述巨分 子-MRI對比劑包括蛋白質-MRI螯合劑、多醣-MRI螯合劑 以及聚合物-MRI螯合劑。參見Lauffer等人 “Preparation and Water Relaxation Properties of Proteins Labeled with Paramagnetic Metal Chelates,” Magn. Reson. Imaging 1985, 3，11-16 ; Sirlin 等人 “Gadolinium-DTPA-Dextran: A Macromolecular MR Blood Pool Contrast Agent，” Acad. Radiol. 2004, 11，1361-1369;Lu 等人“P〇ly(L-glutamic acid) 200900083

Gd(III)-DOTA Conjugate with a Degradable Spacer for Magnetic Resonance Imaging，” Bioconjugate Chem. 2003, 14, 715-719 ;及 Wen 等人 “Synthesis and Characterization of Poly(L-glutamic acid) Gadolinium Chelate: A New Biodegradable MRI Contrast Agent,” Bioconjugate Chem. 2004, 15, 1408-1415。 近期，已開發具有組織特異性的MRI對比劑。參見 Weinmann 等人 “Tissue-specific MR contrast agents.” Eur. J. Radiol. 2003, 46, 33-44。然而，臨床應用中尚未報導 具有腫瘤特異性的MRI對比劑。已報導奈米尺寸粒子可經 由增強之渗透與滯留（EPR)效應而乾向腫瘤組織。參見

Brannon-Peppas 等人 “Nanoparticle and targeted systems for cancer therapy.” ADDR, 2004, 56, 1649-1659)。 【發明内容】 相對疏水性造影劑與藥物（諸如某些疏水性抗癌藥 物、治療性蛋白質以及多肽）常常遭受不良生物可用性。 據信所述問題至少部分歸因於所述造影劑與藥物在水溶液 系統中之不良溶解性。某些酶促可降解藥物亦遭受不良生 物可用性，此是由於其在循環系統中被相對快速地降解， 導致其自體内快速排除。 發明者已發現一系列新穎的聚麩胺酸配對及/或聚麵 胺酸胺基酸配對，其能夠與諸如造影劑、乾向劑、穩定劑 及/或藥物之許多試劑配對。在一些實施例中，聚合物以及 所產生的聚合物配對會優先在某些組織（例如腫瘤組織） 200900083 及/或某些受體中積聚，且因此適用於將藥物（例如抗癌藥 物）及/或造影劑輸送至身體之特定部分（例如腫瘤）。在 一實施例中，聚合物配對包括包含第一藥物之基團以及包 含第二藥物之基團，其中第一藥物與第二藥物不相同。在 一實施例中，聚合物及/或所產生的聚合物配對形成奈米粒 子，所述奈米粒子藉由將造影劑、乾向劑、磁振造影劑及/ 或藥物以分子層級分散而有效溶解於水溶液系統中，進而 增加功能性及/或生物可用性。 本文中所述之一實施例是有關於聚合物配對，其可包 括如本文中所述之式（0重複單元、式（π)重複單元、 式（in)重複單元、式（IV)重複單元、式（v)重複單 ^及/或式（VI)重複單元，其中：各A1、A2、A3、A4、 A以及A6可獨立地為氧或1^117，其中R7可為氫或ci4烷 基，其中各R1、R2、R3、R4、R5以及R6可獨立地選自氫、 / ίο燒基Cwo方基、按基、驗金屬、多牙配位基、具有 經保護氧原子之多植絲前_、包含藥物之基團、包 向劑之基團、包含光學造影劑之基團、包含磁振造影 以及包含穩定劑之基團；m、n以及。可各獨立地 ’、、1或2’？、9、1<、8、1以及11各獨立地為〇或21，其中 1、^、r、s、t以及u之總和為2或大於2 ;且其限制條件 二萁1、R4、R5以及R6之至少—者為包含第一藥 入第亡#，R、r2、r3、r4、r5以及r6之至少一者為包 第一樂物之基團’其中第一藥物與第二藥物不相同。 本文中所述之另一實施例是有關於如本文中所述之聚

•1K 200900083 合物配對之製造方法，所述製造方法可包括將包含如本文 所述之式（VII)重複單元及/或式（VIII)重複單元之至少 一者的聚合反應物溶解或部分溶解於溶劑中，以形成溶解 或部分溶解之聚合反應物’其中：Z可獨立地為1或2 ; A7以及各A8可為氧；且R1G以及各R1]可各獨立地選自氫、 銨以及鹼金屬；以及使溶解或部分溶解之聚合反應物與第 二反應物以及第三反應物反應’其中第二反應物包含^一 藥物且第三反應物包含第二藥物。

本文中所述之另一實施例是有關於組合物，其可包括 本文中所述之聚合物配對，且另外包含選自醫藥學上可接 受之賦形劑、載劑以及稀釋劑之至少一者。 本文中所述之另一實施例是有關於治療或改善疾病嘎 病狀之方法，所述方法可包括向有需要之哺乳動^投與^ 效量之本文中所述的聚合物配對。 、 本文中所述之一些實施例是有關於診斷疾病或 方法’所述綠可包括向有需要之哺乳動物投與有效量之 本文中所述的聚合物配對。 本文中所述之另一實施例是有關於對組織之一 1 影之方法，所述方法可包括使組織之—部分與有效= 文中所述的聚合物配對接觸。 ♦ 所述實施例與其他實施例更詳細描述於下文中。 【實施方式】 ▲除非另外定義’否則本文中使用之所有技術與 語具有與熟習此項技術者通常所理解—樣的人義匕1 -12- 200900083, 案L及:^ φ本文中引用之所有專利、申請案、公開申請 >無，出版物均以㈣之方式全部併人。在本文中存 却、口之多個定義之情況下’除非另外說明’否則以本 部分中之彼等定義為准。 + 術語“酯’，以其普通意義用於本文中，且因此包括具 有式^On-COOR，之化學部分，其中厌與r,獨立地選自院

基％烧基、芳基、雜芳基（經由環碳鍵結）以及雜脂環 (經由環碳鍵結），且其中11為〇或1。 術5吾酿胺’’以其普通意義用於本文中，且因此包括具 有式-(R)n-c(o)NHR，或_(R)n_NHC(〇)R，之化學部分，其中& 與R’獨立地選自絲、環燒基、芳基、雜絲（經由環碳 鍵結）以及雜脂環（經由環碳鍵結），且其中n為〇或卜 醯胺可包括在連接於如本文所述之藥物分子的胺基酸或狀 分子中，進而形成前藥。 本文中所揭露之化合物上之任何胺、經基或缓基侧鍵 可醋化或醯胺化1以達到所述目的之程序以及特定基團 為熟習此項技術者所已知且可易見於參考文獻來源中，諸 如 Greene 及 Wuts, pr0tective Gr〇ups in 〇职也咖如也， 第 3 版，John Wiley & Sons, New York，NY, 1999，其全部併 入本文。 如本文中所使用，“烷基”是指包含完全飽和（無雙 鍵或參鍵）炫基之直鏈或支鏈煙鏈。燒基可具有丨至2〇 個碳原子（無論何時其出現在本文中，諸如“1至2〇”之 數值範圍是指在給定範圍中之各個整數；例如，“〗至2〇 •13· 200900083 個碳原子”意謂烧基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳 原子等等組成’至多且包括20個碳原子，但當前定義亦涵 蓋未指定數值範圍之術語“烷基”的情況）。^基亦可為具 有1至10個碳原子之中等尺寸烷基。烷基亦可為具有1 至5個叙原子之低碳烧基。化合物之燒基可指定為“c匸 烷基”或相似名稱。僅舉例而言，“Ci<：4烷基，，指示垸基4 鏈中存在1至4個碳原子，亦即，烷基鏈選自甲基、乙基、 , 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基以及第三丁 典型烧基包括（但決不限於）甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、第二丁基、戊基、己基及其類似基團。 烷基可經取代或未經取代。當經取代時，取代基為一 或多個個別地且獨立地選自以下者之基團：烯基、炔基、 環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳 烷基、雜芳，基、（雜脂環基)烷基、羥基、經保護羥基、 烷氧基、芳氧基、醯基、酯、巯基、烷基硫基、芳基硫基、 氰基、鹵素、幾基、硫幾基、〇_胺曱酿基、胺甲醯基、 C*' 0_硫胺曱醯基、硫胺甲醯基、C-醯胺基、N·醯胺基、S- 磺醯胺基、Ν-磺醯胺基、c_羧基、經保護c_羧基、〇_羧基、 異氰酸酯基、硫氰酸酯基、異硫氰酸酯基、硝基、矽烷基、 次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、_烷基（例如單、二及三 鹵烷基）、齒烷氧基（例如單、二及三齒烷氧基）、三鹵曱 烷磺醯基、三iS甲烷磺醯胺基及包括單及二取代胺基之胺 基’以及其經保護衍生物。無論何處取代基被描述為“視 需要經取代”，所述取代基均可經上述取代基之一取代。 •14- 200900083 如本文尹所使用，“荽 曰 或多環芳族環系統，其4:入=環(所有碳)單環 基之實例包括（但不限i)=统。芳 明之芳基可經取代或未 :及奂Uzulene)。本發 :外指示，否則氫原子經為-或;：：選== 基團的取代基置換：狀、㈣二獨立地選自以下者之 環块基、芳基、雜芳A、t基、環絲、環婦基、 / \

醋I二:經保護經基、燒氧基、芳氧基、酿基、 基、0^胺甲二Μ素、硫幾基、〇_胺甲酿基、队胺甲醯 雜其显M J 絲、經保護。·縣、0- 異减、硫氰酸s旨基、異硫氛咖基、硝基、 Ϊ 縣、亞俩基、躺基、㈣基（例如單、 =及二鹵烧基）、攸氧基（例如單、二及三齒 ς鹵甲烧確醯基、三^甲烧續酿胺基及包括單及二取土代胺 基之胺基，以及其經保護衍生物。 “順磁性金屬螯合劑”為配位基與輕性金屬離子結 合之錯合物。實例包括（但不限於）Μ，7，瓜四氮雜環^ 二燒-1，4,7，10_四乙餿（D〇TA) _Gd (III)、D〇TA| dota·銦仙、二伸乙基三胺五乙酸（DTpA)心（ DTPA·紀-88、DTPA-銦-111。 “多牙配位基”為可經由自身的兩個或兩個以上的連 接點而藉由（例如）配位共價鍵與金屬離子結合之配位美。 多牙配位基之實例包括（但㈣朴二伸乙基三胺五乙土酸 -15· 200900083 (DTPA)、四氮雜環十二炫四乙酸（D〇TA)、（1，2_ 乙烷二基二氮基）四乙酸（EDTA)、乙二胺、2,2，·聯吡啶 (bipy)、1，1〇_啡啉（phen)、以-雙(二苯膦基）乙烷（DPPE)、 2,4-戊一酮（acac)以及乙炫二酸g旨（ethanedi〇ate，〇χ)〇 具有經保護氧原子之多牙配位基前驅物，’為包含經 適合保護基保護之氧原子（諸如羧基之單鍵結氧原子）之 多牙配位基。適合保護基包括（但不限於）低碳烷基、节 基以及矽烧基。

“穩定劑”為藉由使載劑-藥物配對更耐水解酶以及 具有較低免疫原性而增強其活體内生物可用性及/或延長 其半衰期的取代基。示範性穩定劑為聚乙二醇（PEG)。 應暸解，在具有一或多個對掌性中心之本文所述之任 何化合物中，若不明確指示絕對立體化學，則各中心可獨 立地具有R-構型或S構型或其混合物。因此，本文中提供 之化合物可為對映異構純或立體異構混合物。另 ^ 解，在具有一或多個雙鍵之產生可定義為£或2之幾何異 構體的本文中所述之任何化合物中，各雙鍵可獨立二、 E、Z或其混合物。同樣地，亦欲包括所有互變異丨為 -實施例提供聚合物配對，其可包括至少—個:: ⑴、（II)、⑽、（IV)、（V)以及㈤之重複單選元自式 •16- 200900083,

其中各A1、A2、A3、A4、A5以及A6可獨立地為氣或 NR7,其中 R7 可為氫*Cl_4 烷基；各 Ri、R2、r3、r4r5 以及R6獨立地選自氫、Cw。烷基、C：6·2。芳基、銨基、鹼 金屬、多牙配位基、具有經保護氧原子之多牙配位基前驅 物、包含樂物之基團、包含乾向劑之基團、包含光學造影 劑之基團、包含磁振造影劑之基團以及包含穩定劑之基 團；m、η以及〇可各獨立地為1或2 ; p、召、r、s、t以 及u可各獨立地為〇或Η，其中p、q、r、s、t以及u之 總和為2或大於2 ;且其限制條件為Rl、R2、3、4、R5 ·17· 200900083 以4及R6之至少一者為包含第一藥物之基團，Rl、R2、R3、 R、R5以及r6之至少一者為包含第二藥物之基團，其中 第一藥物與第二藥物不相同。 八 存在於本文所述之聚合物配對中之（例如）式（I)、 (ΙΙ)、（ΙΙΙ)、（Ιν)、（ν)以及（VI)重複單元之相對比例 可在廣泛範圍内變化。在一實施例中，p + q為2或大於2; 且r、s、t以及u為〇。在一實施例中，s + t為2或大於2 ; 且p、q、r以及u為〇。在一實施例中，p + q + r為3或大 於3 ;且s、t以及u為〇。在一實施例中，8 + 1 + 11為3或 大於3;且q、r以及11為〇。在一實施例中，口“為]或 大於2;且q、r、t以及^^為❹。在一實施例中，p + q + s 為3或大於3;且r、t以及11為〇。在一實施例中，p + s + t為3或大於3;且q、r以及在一實施例中，p + q + s + t為4或大於4;且r以及订為〇。在一實施例中，p + q + r + s + t為5或大於5;且,為〇。在一實施例中，p + q + s + t + u為5或大於5^4 〇。在一實施例中，p + q + r+s + t + u為6或大於6。 許多不同類型之藥物可用於第一藥物。在一實施例 中，第一藥物可為第一疏水性藥物。在一實施例中，第一 疏水性藥物可包括抗癌藥物。在—實施例巾，抗癌藥物可 選自紫杉烷（taxane)、喜樹屬（campt〇theca)以及蒽環黴 素（anthracycline)。在一實施例中，紫杉烧可為太平洋紫 杉醇（paditaxel)或歐洲紫杉醇（d〇cetaxd)。在一實施例 中’紫杉烧可為太平洋紫杉醇。在第一疏水性藥物包含太 •18- 200900083 ^ouzpii =紫^之:實施财，太平洋紫㈣可在連接於太平 洋紫杉醇之C2’·碳之氡为早考伽』"、,ττ、 ^ 處與式（Ι)、（Π)、（ΠΙ)、（Ιν)、 ()及/或（VI)之重複單元連接或配對。在另

原早洋紫满可錢胁太平洋紫轉之c7_碳之氧 f 子ί與式(I)、(II)、(m)、(iv)、(V)_(VI)J 複早70連接或崎。在—實_巾，喜姻可為喜樹驗 ί

(d3birn^)〇^^^ J 許多不同類型之藥物可用於第二藥物。在—實 中第一藥物可為第二疏水性藥物。在一實施例中，第二 疏水性藥物可包括抗癌藥物。在—實關巾，抗癌藥物可 選自紫杉烧、喜樹屬及蒽環黴素。在—實施例中，紫杉院 可選自太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇。在—實施例中了 烧可為太平洋紫杉醇。在第二疏水性藥物包含太平洋紫^ 醇之1施例中，太平洋紫杉醇可在連接於太平洋紫杉^ 之C2’-碳之氧原子處與式（I)、（II)、（m)、（lv)、（v) 及/或（VI)之重複單元連接或配對。在另一實施例中，太 平洋紫杉醇可在連接於太平洋紫杉醇之C7_碳之氧原子處 與式（Ι)、（ΙΙ)、（ΙΠ)、（Ιν)、（ν)及/或（VI)之重複單 元連接或配對。在一實施例中，喜樹屬可為喜樹鹼。在一 實施例令’蒽環黴素可為阿黴素。 圖1為根據本發明一實施例之聚合物配對包括連接於 其之單一類型之藥物的示意圖。可藉由許多類型之聚合材 料表不之聚合物配對含有許多侧枝，例如太平洋紫杉醇、 -19- 200900083 阿黴素或吾樹驗之藥物可與所述侧枝配對。 圖2示意地說明其中聚合物配對包括連接於其之多達 3種類型之藥物的一實施例。聚合物配對可藉由許多類型 之聚合材料表示。舉例而言，諸如聚麩胺酸之聚胺基酸及 其相關鹽可用以形成本文所述之聚合物配對。另外，諸如 聚麵胺楚胺酸（polyglutamie glutamic acid)之聚胺基胺基 酸及其相關鹽可用以形成本文所述之聚合物配對。另外， 聚胺基酸及聚胺基胺基酸之共聚物及其相關鹽可用以形成 本文所述之聚合物配對。多種藥物之連接能夠實現對諸如 癌症之疾病或病症之組合療法。舉例而言，諸如太平洋紫 杉醇及歐洲紫杉醇之紫杉烷、諸如喜樹鹼之喜樹屬以及諸 如阿黴素之蒽環黴素的任何組合可與本文所述之聚合物配 對0 與聚合物配對之第一藥物之量可在廣泛範圍内變化。 在一實施例中，聚合物配對可包括以第一藥物與聚合物配 對之質量比（在聚合物配對中第一藥物所占重量）計，量 在約0.5%至約50% (重量/重量）範圍内之第一藥物。在 一實施例中，聚合物配對可包括以第一藥物與聚合物配對 之質量比計，量在約1%至約40% (重量/重量）範圍内之 第一藥物。在一實施例中，聚合物配對可包括以第一藥物 與聚合物配對之質量比計，量在約1%至約30% (重量/重 量）範圍内之第一藥物。在一實施例中，聚合物配對可包 括以第一藥物與聚合物配對之質量比計，量在約1%至約 20% (重量/重量）範圍内之第一藥物。在一實施例中’聚 • 20- 200900083. 厶〇l jxpll 合物配對可包括以第一藥物與聚合物配對之質量比計，量 在約1%至約10% (重量/重量）範圍内之第一藥物。 與聚合物配對之第二藥物之量亦可在廣泛範圍内變 化。在一實施例中，聚合物配對可包括以第二藥物與聚合 物配對之質量比（在聚合物配對中第二藥物所占重量）計， 量在約0.5%至約50% (重量/重量）範圍内之第二藥物。 在一實施例中，聚合物配對可包括以第二藥物與聚合物配 對之質量比計，量在約1%至約40% (重量/重量）範圍内 之第二藥物。在一實施例中，聚合物配對可包括以第二藥 物與聚合物配對之質量比計，量在約1%至約30% (重量/ 重量）範圍内之第二藥物。在一實施例中，聚合物配對可 包括以第二藥物與聚合物配對之質量比計，量在約1〇/0至 約20% (重量/重量）範圍内之第二藥物。在一實施例中， 聚合物配對可包括以第二藥物與聚合物配對之質量比計， 量在約1%至約10% (重量/重量）範圍内之第二藥物。 與聚合物配對之第一藥物及第二藥物之總量可在廣泛 範圍内變化。在一實施例中，聚合物配對可包括以藥物與 聚合物配對之質量比（在聚合物配對中藥物所占重量）計， 總1在約1 %至約50% (重量/重量）範圍内之第一藥物及 第二藥物。在一實施例中，聚合物配對可包括以藥物與聚 合物配對之質量比計，總量在約1%至約4〇% (重量/重量） 範圍内之第一藥物及第二藥物。在一實施例中，聚合物配 對可包括以藥物與聚合物配對之質量比計，總量在約1〇/〇 至約30% (重量/重量）範圍内之第一藥物及第二藥物。在 -21 - 200900083 一實施例中，聚合物配對可包括以藥物與聚合物配對之質 量比計’總量在約1%至約20% (重量/重量）範圍内之第 一藥物及第二藥物。在一實施例中，聚合物配對可包括以 藥物與聚合物配對之質量比計，總量在約1%至約10%(重 量/重量）範圍内之第一藥物及第二藥物。 在一實施例中，R1、R2、R3、R4、R5及R6各自可獨立 地為包含試劑之基團。可使用許多類型之試劑。舉例而言， 試劑可選自靶向劑、光學造影劑、磁振造影劑以及穩定劑。 f K 試劑可包含任何類型之活性化合物。在一實施例中， 試劑可包含光學造影劑。在一實施例中，光學造影劑可為 選自以下者之一或多者：吖咬（acridine )染料、香豆素 (coumarine)染料、若丹明（rh〇damine)染料、二苯並哌 喃（xanthene)染料、花青（Cyanine)染料以及芘（pyrene) 染料。舉例而言，特定光學造影劑可包括德克薩斯紅（Tex as Red )、Alexa Fluor® 染料、BODIPY® 染料、螢光素 (Fluorescein )、Oregon Green® 染料以及 Rhodamine O GreenTM染料，其均為市售產品或易藉由熟習此項技術者 已知之方法製備。 在一實施例中，試劑可包含乾向劑。在一實施例中， 把向劑可為選自以下者之一或多者：精胺酸_甘胺酸-天冬 胺酸（RGD)肽、纖連蛋白（他咖沉如）、葉酸（f〇iate)、 半乳糖（galactose)、脂蛋白元（ap〇iip〇pr〇tein)、騰島素、 運鐵蛋白（transferrin)、纖維母細胞生長因子（fgf)、表 皮生長因子（EGF)以及抗體。在一實施例中，把向劑可 -22- 200900083

與選自以下者之受體相互作用：αν，β3_整合素、葉峻、去唾 液酸糖蛋白（asialoglycoprotein)、低密度脂蛋白（Ldl)、 胰島素受鱧、運鐵蛋白受體、纖維母細胞生長因子（fgf) 受體、表皮生長因子（EGF)受體以及抗體受體。 施例中，精胺酸·甘胺酸-天冬胺酸（RGD)狀1、 CfKRGD)〇 可為環狀 在一實施例中，試劑可包含磁振造影劑。t ，磁振造影劑可包括順磁性金屬化合物。舉例二， 振造影劑玎包括Gd(III)化合物。在一實施例中。，磁 化合物可選自： ，Gd(III)

0 以 及 中 在一實施例中，試劑可包含穩定劑。在—較佳實施例 穩定劑為聚乙二醇。 在一實施例中，聚合物配對可包含多牙配位基。在一 •23- 200900083 實施例中，R1、R2、R3、R4、R5以及R6各自可經獨立選 擇以包含包括多牙配位基之基團。在一實施例中’多牙配 位基可能夠與順磁性金屬反應以形成磁振造影劑。多牙配 位基可包含若干羧酸及/或羧酸酯基團。在一實施例中，多 牙配位基可選自：

其中各R8以及各R9可獨立地選自氫、銨以及驗金屬。 在一實施例中’聚合物配對包含多牙配位基前驅物。 在一實施例中’ R1、R2、R3、R4、R5以及R6各自可經獨 立選擇以包含包括多牙配位基前驅物之基團。在一所述實 施例中，多牙配位基之氧原子可藉由適合保護基保護。適 合保護基包括（但不限於）低碳烷基、苄基以及矽烷基。 具有保護基之多牙配位基前驅物之一實例提供如下： -24· 200900083 28132ρΐί

在一些實施例中，本文所述之聚合物及/或聚合物配對 包含驗金屬。在一實施例中，R1、R2、R3、R4、R5以及 R6各自可經獨立選擇以包含鹼金屬，諸如鋰（Li)、鈉 (Na)、鉀（K)、铷（Rb)以及鉋（Cs)。在一實施例中， 驗金屬可為鈉。在一實施例中，本文所述之聚合物及/或聚 合物配對之R1、R2、R3、R4、R5以及R6各自可包含氫、 Ci_i〇烧基、C6-20方基或錢基。 存在於聚合物中之諸如靶向劑、光學造影劑、磁振造 影劑及/或穩定劑之試劑的量可在廣泛範圍内變化。另外， 存在於聚合物中之配位基或配位基前驅物之量亦可在廣泛 範圍内變化。在一實施例中，聚合物配對包含以試劑、配 位基及/或配位基前驅物與聚合物配對之質量比（在聚合物 配對中，連同所配對藥物之重量，試劑、配位基及/或配位 基前驅物所占重量）計，量在約0.1%至約50% (重量/重 量）範圍内之試劑、配位基及/或配位基前驅物。在一實施 例中’聚合物配對包含以試劑、配位基及/或配位基前驅物 與聚合物配對之質量比計，量在約1%至約40% (重量/重 1 )耗圍内之试劑、配位基及/或配位基前驅物β在一實施 例中’聚合物配對包含以試劑、配位基及/或配位基前驅物 -25· 200900083 - Λ--- 與聚合物配對之質量比計’量在約至約30% (重量/重 量）範圍内之試劑、配位基及/或配位基前驅物。在一實施 例中，聚合物配對包含以試劑、配位基及/或配位基前驅物 與聚合物配對之質量比計，量在約1%至約20% (重量/重 量）範圍内之試劑、配位基及/或配位基前驅物。在一實施 例中，聚合物配對包含以試劑、配位基及/或配位基前驅物 與聚合物配對之質量比計，量在約1%至約10% (重量/重 量）範圍内之試劑、配位基及/或配位基前驅物。在一實施 例中，聚合物配對包含以試劑、配位基及/或配位基前驅物 與聚合物配對之質量比計，量在約5%至約40% (重量/重 量）範圍内之試劑、配位基及/或配位基前驅物。在一實施 例中，聚合物配對包含以試劑、配位基及/或配位基前驅物 與聚合物配對之質量比計，量在約10%至約30% (重量/ 重量）範圍内之試劑、配位基及/或配位基前驅物。在一實 施例中，聚合物配對包含以試劑、配位基及/或配位基前驅 物與聚合物配對之質量比計，量在約20%至約40% (重量 /重量）範圍内之試劑、配位基及/或配位基前驅物。在一 實施例中，聚合物配對包含以試劑、配位基及/或配位基前 驅物與聚合物配對之質量比計，量在約30%至約50% (重 量/重量）範圍内之試劑、配位基及/或配位基前驅物。 在一實施例中，R1、R2、R3、R4、R5以及R6之至少一 者可為包含第三藥物之基團。在一實施例中，第三藥物可 不同於第一藥物及第二藥物。許多不同類型之藥物可用於 第三藥物。在一實施例中，第三藥物可為第三疏水性藥物。 -26- 200900083

ϋ施例中’第三疏水性藥物可包含抗癌藥物。在-實 在:實施：癌中藥τ選自紫杉烷、喜樹屬以及蒽環黴^ 醇。φ，可選自太平洋紫杉醇及歐洲紫杉 中，备、杉烧可為太平洋紫杉醇。在第二贫 水性藥物包含太平洋紫娜之-實_巾，太平洋紫^ 可，連接於太平洋紫杉醇之C2，_碳之氧原子處與式ϋ 3 杳(IV)、(V)及/或(VI)之重複單元連接或配

對:在另_實_巾’太平洋紫杉醇可在連接於太平洋紫 杉醇之C7-碳之氧原子處與式（i)、（ii)、（m)、（iv)、（v) 及/或（VI)之重複單元連接或配對。在一實施例中，喜樹 屬可為喜樹鹼。在一實施例中，蒽環黴素可為阿黴素二 與聚合物配對之第三藥物之量亦可在廣泛範圍内變 化。在一實施例中，聚合物配對可包括以第三藥物與聚合 物配對之質量比（在聚合物配對甲第三藥物所占重量）計， 量在約0.5%至約50% (重量/重量）範圍内之第三藥物。 在一實施例中，聚合物配對可包括以第三藥物與聚合物配 對之質量比計，量在約1%至約40% (重量/重量）範圍内 之第三藥物。在一實施例中’聚合物配對可包括以第三藥 物與聚合物配對之質量比計，量在約1%至約30% (重量/ 重量）範圍内之第三藥物。在一實施例中，聚合物配對可 包括以第三藥物與聚合物配對之質量比計，量在約1%至 約20% (重量/重量）範圍内之第三藥物。在一實施例中， 聚合物配對可包括以第三藥物與聚合物配對之質量比計， 量在約1%至約10% (重量/重量）範圍内之第三藥物。 -27· 200900083 與聚合物配對之第一藥物、第二藥物以及第三藥物之 總量可在廣泛範圍内變化。在一實施例中，聚合物配對可 包括以藥物與聚合物配對之質量比（在聚合物配對中藥物 所占重量）計，總量在約1%至約50% (重量/重量）範圍 内之第一藥物、第二藥物及第三藥物。在一實施例中，聚 合物配對可包括以藥物與聚合物配對之質量比計，總量在 約1%至約40% (重量/重量）範圍内之第一藥物、第二藥 物及第三藥物。在一實施例中，聚合物配對可包括以藥物 與聚合物配對之質量比計，總量在約1%至約30% (重量/ 重量）範圍内之第一藥物、第二藥物及第三藥物。在一實 施例中，聚合物配對可包括以藥物與聚合物配對之質量比 計，總量在約1%至約20% (重量/重量）範圍内之第一藥 物、第二藥物及第三藥物。在一實施例中，聚合物配對可 包括以藥物與聚合物配對之質量比計，總量在約1%至約 10% (重量/重量）範圍内之第一藥物、第二藥物及第三藥 物0 在一實施例中，m、η或0之至少一者可為1。在一實 施例中’ m、η或〇之至少一者可為2。在一些實施例中， m可為1。在其他實施例中，m可為2。在一些實施例中， η可為1。在其他實施例中，n可為2。在一些實施例中，〇 可為1。在其他實施例中，〇可為2。 包含藥物之基團、包含靶向劑之基團、包含光學造影 劑之基團、包含磁振造影劑之基團、包含多牙配位基之基 團、包含多牙配位基刖驅物之基團以及包含穩定劑之基團 •28· 200900083· ^.Oi j^pu' 的一或多者可以許多不同方式與聚合物配對。在一些實施 例中，上述化合物可直接連接於聚合物，例如連接於式 (I)、（II)、（IH)、（IV)、（V)及/或（vi)之重複單元。 在一實施例中，包含藥物之基團、包含靶向劑之基團、包 含光學造影劑之基團、包含磁振造影劑之基團、包含多牙 配位基之基團、包3多牙配位基前驅物之基團以及包含穩 定劑之基團的一或多者可經由試劑或藥物之氧、硫、氮及/ f 或碳原子而直接連接於聚合物。 ' 在其他實施例中，包含藥物之基團、包含靶向劑之基 團、包含光學造影劑之基團、包含磁振造影劑之基團、包 含多牙配位基之基團、包含多牙配位基前驅物之基團以及 包含穩定劑之基團的一或多者可另外包括連接基。在一實 施例中，包含第一藥物之基團可另外包括連接基。在一實 施例中，包含第二藥物之基團可另外包括連接基。在一實 施例中，包含第三藥物之基團可另外包括連接基。在一實 施例中，包含靶向劑之基團、包含光學造影劑之基團、包 ’ 含磁振造影劑之基團、包含多牙配位基之基團、包含多牙 配位基前驅物之基團及/或包含穩定劑之基團可另外包括 連接基。連接基為將（例如）試劑（或包含試劑之化合物） 連接於聚合物之基團。在一實施例中，上述化合物之一或 多者可經由連接基連接於聚合物，例如連接於式（1)、 (Π)、（ΙΙΙ)、（ΐν)、（ν)及/或（VI)之重複單元。連接基 可相對較小。舉例而言，連接基可包含胺、醯胺、醚、酯、 經基、羰基或硫醚（thiolether)基團。或者，連接基可相 -29· 200900083 -----Γ— 對較大。舉例而言，連接基可包含烷基、醚基、芳基、芳 基(C]_6烷基)基團（例如苯基、雜芳基或雜芳基 (Q·6烷基）基團。在一實施例中，連接基可為 。在另一實施例中，連接基可為·(ch^i 芳基-NH-。連接基可在任何適合位置處，連接於包含藥物 之基團、包含靶向劑之基團、包含光學造影劑之基團、包 含磁振造影劑之基團、包含多牙配位基之基團、包含多牙 f ' 配位基前驅物之基團或包含穩定劑之基團的一或多者。舉 例而言，連接基可連接在上述化合物之一碳處以替代氫。 連接基可使用熟習此項技術者已知之方法添加至化合物 中〇 包含式（0、（11)、（111)、（^/)、（¥)及/或（乂1)之 重複單元之聚合物可為包含式（〗）、〇〗）、（ΙΠ)、（Ιν)、（ν) 及/或（VI)之兩個或兩個以上不同重複單元的共聚物。另 外’包含式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)及/或（VI)之 重複單元之聚合物可為包含不為式（J)、（H)、（ 〗〗〗）、（〗、）、 ί」（V)及/或（VI)之其他重複單元的共聚物。廣泛種類之 其他重複單元可包括在本文所述之聚合物配對中。式（I)、 (II)、（III)、（IV)、（V)及/或（VI)之重複單元在聚合物 中之數量可在廣泛範圍内變化，但較佳在約50至約 5,000 ’且更佳在約100至約2,000個之範圍内。 以重複單元之總數計，聚合物配對中之式（j)重複單 元之百分比可在廣泛範圍内變化。在一實施例中，聚合物 配對可包含以聚合物配對中之重複單元之總莫耳數計，至 200900083 多約99莫耳％之式（I)重複單元。在一實施例中，聚合 物配對可包含以聚合物配對中之重複單元之總莫耳數計， 約1莫耳％至約99莫耳％之式（I)重複單元。在一實施例 中’聚合物可包含以聚合物配對之重複單元之總莫耳數 計’約1莫耳％至約5〇莫耳％之式（I)重複單元。在一實 施例中’聚合物配對可包含以聚合物配對之重複單元之總 莫耳數計，約1莫耳％至約30莫耳％之式（I)重複單元。 , 在一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對之重複單 ' 元之總莫耳數計，約1莫耳％至約20莫耳％之式（I)重複 早元。在另一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對 之重複單元之總莫耳數計，約1莫耳％至約10莫耳％之式 (I)重複單元。 以重複單元之總數計，聚合物配對中之式（II)重複 單元之百分比可在廣泛範圍内變化。在一實施例中，聚合 物配對可包含以聚合物配對中之重複單元之總莫耳數計， 至多約99莫耳％之式（π)重複單元。在一實施例中，聚 合物配對可包含以聚合物配對中之重複單元之總莫耳數 計，約1莫耳％至約99莫耳％之式（II)重複單元。在一 實施例中’聚合物配對可包含以聚合物配對之重複單元之 總莫耳數計’約1莫耳％至約50莫耳％之式（n)重複單 元。在一實施例中’聚合物配對可包含以聚合物配對之重 複單元之總莫耳數計’約1莫耳％至約3〇莫耳❶之式（n) 重複單元。在一實施例中，聚合物可包含以聚合物配對之 重複單元之總莫耳數計，約1莫耳％至約2〇莫耳％之式（II) -31 - 200900083 重複單元。在另一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物 配對之重複單元之總莫耳數計’約1莫耳％至約10莫耳〇/〇 之式（II)重複單元。 以重複單元之總數計，聚合物配對中之式（III)重複 單元之百分比可在廣泛範圍内變化。在一實施例中，聚合 物配對可包含以聚合物配對中之重複單元之總莫耳數計， 至多約99莫耳％之式（III)重複單元。在一實施例中，聚 合物配對可包含以聚合物配對中之重複單元之總莫耳數 計，約1莫耳％至約99莫耳％之式（ΠΙ)重複單元。在一 實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對之重複單元之 總莫耳數計，約1莫耳％至約50莫耳％之式（III)重複單 元。在一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對之重 複單元之總莫耳數計，約1莫耳％至約30莫耳％之式（ΠΙ) 重複單元。在一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配 對之重複單元之總莫耳數計，約1莫耳％至約20莫耳％之 式（III)重複單元。在另一實施例中’聚合物配對可包含 以聚合物配對之重複單元之總莫耳數計’約1莫耳％至約 10莫耳％之式（III)重複單元。 以重複單元之總數計，聚合物配對中之式（IV)重複 單元之百分比可在廣泛範圍内變化。在一實施例中，聚合 物配對可包含以聚合物配對中之重複單元之總莫耳數計， 至多約99莫耳％之式（IV)重複單元。在一實施例中，聚 合物配對可包含以聚合物配對中之重複單元之總莫耳數 計，約1莫耳％至約99莫耳％之式（IV)重複單元。在一 -32· 200900083. 實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對之重複單元之 總莫耳數計，約1莫耳％至約50莫耳％之式（IV)重複單 元。在一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對之重 複單元之總莫耳數計，約1莫耳％至約30莫耳％之式（IV) 重複單元。在一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配 對之重複單元之總莫耳數計，約1莫耳％至約20莫耳％之 式（IV)重複單元。在另一實施例中，聚合物配對可包含 (" 以聚合物配對之重複單元之總莫耳數計，約1莫耳％至約 ' 10莫耳％之式（IV)重複單元。 以重複單元之總數計，聚合物配對中之式（V)重複 單元之百分比可在廣泛範圍内變化。在一實施例中，聚合 物配對可包含以聚合物配對中之重複單元之總莫耳數計， 至多約99莫耳％之式（V)重複單元。在一實施例中，聚 合物配對可包含以聚合物配對中之重複單元之總莫耳數 計，約1莫耳％至約99莫耳％之式（V)重複單元。在一 ( 實施例中’聚合物配對可包含以聚合物配對之重複單元之 、 總莫耳數計’約1莫耳％至約50莫耳％之式（V)重複單 元二在一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對之重 複單=之總莫耳數計，約1莫耳％至約3〇莫耳％之式（v) ί複單元=在-實_巾，聚合物配對可包含以聚合物配 對之重複單7〇之總莫耳數計，約丨莫耳％至約2Q莫耳％之 < 重複單70。在另—實施例中，聚合物配對可包含 物配對之重複單元之總莫耳數計，纟）丨莫耳％至約 〇莫耳％之式（V)重複單元。 •33- 200900083 以重複單元之總數計，聚合物配對中之式（νι)重複 單元之百分比可在廣泛範圍内變化。在一實施例中，聚合 物配對可包含以聚合物配對中之重複單元之總莫耳數計， 至多約99莫耳％之式（VI)重複單元。在一實施例中，聚 合物配對可包含以聚合物配對中之重複單元之總莫耳數 計，約1莫耳％至約99莫耳％之式（VI)重複單元。在一 實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對之重複單元之 總莫耳數計’約1莫耳％至約50莫耳％之式（VI)重複單 I 元。在一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對之重 複單元之總莫耳數計，約1莫耳％至約30莫耳％之式（VI) 重複單元。在一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配 對之重複單元之總莫耳數計，約1莫耳％至約20莫耳％之 式（VI)重複單元。在另一實施例中，聚合物配對可包含 以聚合物配對之重複單元之總莫耳數計，約1莫耳。/。至約 10莫耳％之式（VI)重複單元。 在一實施例中，聚合物配對可包括兩個或兩個以上選 (自以下者之重複單元：式（I)重複單元、式（Π)重複單 元、式（III)重複單元、式（IV)重複單元、式（V)重 複單元以及式（VI)重複單元。在一實施例中，聚合物配 對可包括3個或3個以上選自以下者之重複單元：式（工） 重複單元、式（II)重複單元、式（ΙΠ)重複單元、式（IV) 重複單元、式（V)重複單元以及式（VI)重複單元。在 一實施例中’聚合物配對可包括4個或4個以上選自以下 者之重複單元：式（1)重複單元、式（Π)重複單元、式 • 34- 200900083 ΖόυζρΐΙ (III)重複單元、式（ΐν)重複單元、式（V)重複單元以 及式（VI)重複單兀。在一實施例中，聚合物配對可包括 5個或5個以上選自以下者之重複單元：式（1)重複單元、 式（II)重複單元、式（in)重複單元、式（IV)重複單 元、式⑺重複單元以及式（VI)重複單元。在一實施 例中，聚合物配對可包括式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V) 以及（VI)之6個不同重複單元。 存在於聚合物配對中之各重複單元之量（例如莫耳百 分比）可如上文所述具有相當大的變化。在一實施例中， 式⑴、⑻、（m)、（IV)、（v)及/或（VI)之任一重複 單元之量的選擇與式（I)、（II)、（111)、（IV)、（ V)及/或 (VI)之不同重複單it之量的選擇可為獨立的兩事件。/ 聚合物配對可含有-或多個對掌性碳原子。對掌性碳 (其可藉由星號*指示）可具有R (右手）或s

Um故〇 (左手）構型，且因此，重複單元可為外消旋、 對映異構或對映異構富集(enriched)。如本文中其他處所使 用，除非另外陳述，否則符號“n”以及“*，，（表示對掌 性碳）具有與上文指定之相同含義。 在一實施例中，聚合物配對中試劑之量，第一、第二 及/或第三藥物之量以及式（]Q、（n)、（m)、（Iv)、（V) 及/或（VI)重複單元之百分比可經選擇，以使聚合物配對 溶解性大於包含實質上相同量之試劑及/或藥物之可比聚 麩胺酸配對的溶解性。當包含式 (v)及/或（vi)之重複單元之聚合物配對之溶解性大於 -35· 200900083 ί

可比聚麩胺酸配對的溶解性時，聚合物配對的pH值範圍 可狹窄或寬廣。溶解性的量測方式是藉由在約22°C下，在 0.9重量¾NaCl水溶液中形成包含至少5毫克/毫升之聚合 物配對之聚合物配對溶液且測定其光學透明度。在一實施 例中，聚合物配對在至少約3個pH單位之pH範圍内可 溶。在另一實施例中，聚合物配對在至少約8個pH單位 之pH範圍内可溶。在另一實施例中，聚合物配對在至少 約9個pH單位之pH範圍内可溶。在另一實施例中，聚合 物配對為可溶性所處之pH值範圍包括在約2至約5之範 圍内的至少一個pH值，例如，pH = 2、PH = 3、pH = 4及 /或pH = 5。較佳地，聚合物配對為可溶性所處之pH值範 圍比可比聚麵胺酸配對為可溶性所處之pH值範圍寬。舉 例而言，在一實施例中，聚合物配對在比可比聚麩胺酸配 對為可溶性所處之pH值範圍寬至少約一個單位，較佳 地見至少約2個pH早位的pH值範圍内可溶。 根據置放於溶液中之聚合物配對之量來量測其溶解 性，所得到的聚合物配對的溶解性亦有相當大的變^。在 一實施例中，/谷解性疋在所測試聚合物配對溶液包含至少 約5毫克/毫升之聚合物配對時量測。在另一實施例中，溶 解性疋在所測試聚合物配對溶液包含至少約毫克/毫升 之聚合物配對時量測。在另—實施例中，溶解性是在所測 試聚合物配對溶液包含至少約Μ毫克/毫升之聚合物配對 時量測。在另-實施例+ ’溶解性是在所測試聚合物 溶液包含至少約酬毫純升之聚合物崎 200900083. ^oozpif 一實施例中，溶解性是在所測試聚合物配對溶液包含至少 約150毫克/毫升之聚合物配對時量測。熟習此項技術者應 瞭解，可比聚麩胺酸配對是在與所測試聚合物配對之濃度 大約相同的濃度下測試。 包含式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)及/或（VI)之 重複單元之聚合物可以各種方式製備。在一實施例中，聚 合反應物可溶解或部分溶解於溶劑中，以形成溶解或部分 ( 溶解之聚合反應物。溶解或部分溶解之聚合反應物可隨後 與第二反應物及第三反應物反應，以形成中間產物，或在 一些實施例中’形成包含式（1)、（11)、（111)、（以）、（乂） 及/或（VI)之重複單元之聚合物。在一實施例中，第二反 應物可包括第一藥物。在一實施例中，第三反應物可包括 第二藥物。 聚合反應物可包含能夠形成包含式（J)、（Η)、（IH)、 (IV)、（V)及/或（VI)之重複單元之聚合物的任何適合 材料。在一實施例中，聚合反應物可包括選自式（VII)以 ϋ 及式（νιιι)之重複單元： -37- 0 200900083

-R11 R (VIII) Ο --C—CH-N-

I CH2 ch2 o=c

I A7、 、R10 (VII) 其中Z可獨立地為1或2; A7以及各A8可為氧；且各 R10以及R11可獨立地選自氫、銨以及鹼金屬，例如鋰（Li)、 納（Na)、鉀（K)、撕（Rb)以及鉋（Cs)。 在一實施例中，包含式（VII)重複單元之聚合物反應 物可以聚麩胺酸開始產生。或者，在另一實施例中，聚合 物可藉由先將起始聚麩胺酸材料轉化成其鹽形式而產生。 聚麵胺酸之鹽形式可藉由使聚麩胺酸與例如碳酸氫鈉等適 合驗反應而獲得。聚麩胺酸之重量平均分子量不受限制， 但較佳為約10,000至約5〇〇,〇〇〇道爾頓（dalton)，且更佳 為約25,000至約300,000道爾頓。 在一實施例中，包含式（VIII)重複單元之聚合物反 應物可以聚麩胺酸及諸如天冬胺酸及/或麩胺酸等胺基酸 來開始產生。或者，在另一實施例中，聚合物可藉由先將 起始聚麵胺酸材料轉化成其鹽形式而產生。聚麵胺酸之鹽 形式可藉由使聚麵胺酸與例如碳酸氫鈉等適合鹼反應而獲 •38· 200900083 zoiozpir 得。胺基酸部分可連接於轉胺酸之側倾酸基團 胺酸之重4平均分子量不受關，但較佳為約1G，_ 500,000道爾頓，且更佳為約25，_至約·，咖道爾頓。 所述反應聚抓天冬胺酿基.酿胺）或聚 -(γ-L-麵胺醯基-麵胺醯胺）。 在-實施例中，胺基酸可在連接於聚麵胺酸之前藉由 保護基加以保護。適於所述反應之經保護胺基酸部分之— 實例為下面所示之L-天冬胺酸二_第三丁醋鹽酸鹽： NH^HCI _

丫 L-天冬胺酸二-第三丁酯鹽酸鹽 聚麵胺酸與胺基酸之反應可在任何適合溶劑存在下進 行。在一實施例中，溶劑可為非質子性溶劑。在一較佳實 施例中，溶劑為N，N’·二甲基甲醯胺。在一實施例中，諸 如 EDC、DCC、CDI、DSC、HATU' HBTU、HCTU、PyBOP⑧、 PyBroP®、TBTU以及BOP之偶合劑可用於聚麩胺酸與胺 基酸之間的反應。在其他實施例中，聚楚胺酸與胺基酸可 使用觸媒（例如DMAP )進行反應。 聚合物可藉由熟習此項技術者已知之方法回收及/或 純化。舉例而言’溶劑可藉由例如旋轉蒸發之適合方法移 除。另外’反應混合物可過濾至酸性水溶液中以誘導沈澱。 •39- 200900083 所得沈殿物可隨後過濾，且用水洗丨條。 在一實施例中，包含式（VII)重複單元之聚合物反應 物亦可包括式（VIII)重複單元。形成包含式（VII)重複 單元以及式（VIII)重複單元之聚合物反應物的一種方法 是藉由以聚麩胺酸開始，且使其與諸如天冬胺酸及/或麵胺 酸等胺基酸反應，其中以聚麩胺酸之當量數為計，胺基酸 之量小於1.0當量。舉例而言，在一實施例中，以聚麩胺 酸之當量數為計，使G.7當量之胺基酸與聚麵胺酸反應， 使得所得聚合物之重複單元之約7〇%包括胺基酸。如上文 所討論，胺基酸之氧原子寸使用適合保護基來保護。在一 實施例中，胺基酸可為L_天冬胺酸或L_麩胺酸。在另一實 施例中，級之氧原子可用第三丁基保護。若胺基酸之 氧原子受健，聽護基可使用諸如合適的酸（例如三氣 乙酸）等已知方法來移除。 在-實施例中’聚合反應物可與第二反應物及第三反 應物-起溶解或部分溶解，其中第二反應物包含第一藥物 且第三反應物包含第二藥物。 ’、 第二^應物可包含許多不同類型之藥物。在一實施例 中，第-樂物可包括抗癌藥物。在一實施例中，抗癌藥物 可選自紫杉烧、喜樹屬以及蒽環黴素。在一實施例中，、 杉烧可選自太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇。在 '、 紫杉烧可為太平洋紫杉醇。在第—疏水性藥物二 紫杉醇之-實關巾，太平洋& 太千洋 杉醇之^之氧料處與 200900083 ^δΐ^ζρΐΐ 及/或（VI)之重複單元連接或。在

太平洋紫杉醇之子ΐ :、式⑴（II)、（III)、（IV)、（V)及/或（VI π連接或崎。在—實施财，㈣屬可為喜樹驗: 實施例中，蒽環黴素可為阿黴素。 第三反應物可包含許多不_型之藥物 — 中、，第二藥物可包括抗癌藥物。在—實施例中，抗二 可選自紫躲、喜樹屬以及蒽環黴素。在-實施例中'，、紫 杉烧可選自太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇。在_實施'，、 紫杉烧可為太平洋紫杉醇。在第二疏水性藥物包含太平洋 紫杉醇之-實施射，太平洋紫杉醇可在連接 杉醇之C2’-碳之氧原子處與式⑴、（ΙΙ)、（ΙΙΙΜιν^^) 及/或（VI)之重複單元連接或配對。在另一實施例中，太 平洋紫杉醇可在連接於太平洋紫杉醇之C7_碳之 與式（Ι)、（ΙΙ)、（ΙΙΙ)、αν)、（ν)及/或（VI)之重複單 元連接或配對。在一實施例中，喜樹屬可為喜樹鹼。在一 實施例中，蒽環黴素可為阿黴素。 在一實施例中，第二反應物可包括選自羥基以及胺之 取代基。在一實施例中，第三反應物可包括選自羥基以及 胺之取代基。 在一實施例中’可在溶解或部分溶解之反應物與第三 反應物之至少一部分反應之前，使溶解或部分溶解之聚合 物反應物先與第二反應物之至少一部分反應。在另一實施 例中’可在溶解或部分溶解之反應物與第三反應物之至少 -41- 200900083 一部分反應後，再使溶解或部分溶解之聚合物反應物與第 二反應物之至少一部分反應。在一實施例中’可在溶解或 部分溶解之聚合物反應物與第三反應物之至少一部分反應 大約同時，使溶解或部分溶解之聚合物反應物與第二反應 物之至少一部分反應。 圖3說明製備各種聚胺基聚合物配對之反應流程之一 非限制性實例。所說明的反應.流程展不將多種藥物與聚麵 胺酸配對之反應步驟。其他形式之聚麵胺酸亦可用於圖3 所說明之反應流程中。舉例而言，可使用聚麩胺酸之驗金 屬鹽或銨鹽。在一實施例中，包含式（VII)重複單元之聚 合物反應物可用於圖3所說明之反應流程中。 如圖3中所說明，在偶合劑存在下

解之聚麩胺酸（PGA)與太平洋紫杉醇反應，以形成聚麩 胺酸-太平洋紫杉醇配對（PGA_太平洋紫杉醇）。溶解或部 分溶解之PGA-太平洋紫杉醇可隨後進一步在偶合劑存在 I與第二藥物反應。第二藥物可為阿黴素，產生pGA (太 平洋紫杉醇）_阿黴素配對。或者，第二藥物可為喜樹驗， 產生PGA-(太平洋紫杉醇）_喜樹鹼配對。在圖3中所示 例中’將PGA_ (太平洋紫杉醇）·喜樹驗溶解或 ϋΐϋ且使其與第三藥物·阿徽素反應，以形成pga_(太 洋紫杉醇）_(喜樹鹼）_阿黴素配對。 不庫3為描賴物輯次序之實_，但所述次序 限制性:與聚合物配對之第-藥物可為如本文 κ兔杉燒、吾樹屬或蒽環黴素之任一者。與聚合物 -42- 200900083 zouzpif ==藥m中所述之舰、喜樹屬或葱 .^ ,^ A f另外，與聚合物配對之第三藥物可為如 t文中二斤述之紫杉烷、喜樹屬或蒽環黴素之任一者。此外， μ: 及/或第三藥物之任—者可與其他第—、第二及 /或第-樂物之任一者大約同時與聚合物配對。 圖4說明製備各種聚胺基胺基酸聚合物晴之反應流 程之-非限概實例。所說明反舰程描述將多種藥物愈 聚-(γ-麵胺醯基雀胺_)配對之反應步驟。各種形式之聚 胺基胺基酸配對可刻_ 4說明之反毅程巾。舉例而 吕’聚-(γ-麩胺醯基·楚胺醯胺)之鹼金屬鹽或録鹽可用作聚 合物配對。在-實施财，包含式（vm)重複單元之聚 合物反應物可應用於圖4說明之反應流程中。 如圖4中所說明，在偶合劑存在下，將溶解或部分溶 解之聚-(γ-麩胺醯基-麩胺醯胺）（pGGA)與太平洋紫杉醇 反應，以形成PGGA-太平洋紫杉醇配對。溶解或部分溶解 之PG+GA_太平洋紫杉醇可隨後進一步在偶合劑存在下與 第二藥物反應。第一藥物可為阿黴素，產生pGGA_ (太平 洋紫杉醇）-阿黴素配對。或者，第二藥物可為喜樹鹼，產 生PGGA-(太平淨糸杉醇）_喜樹驗配對。在圖4中所示 之-實施射，將PGGA_ (太平洋紫轉）_喜樹鹼溶解 成部分；谷解且使其與第二樂物阿黴素反應，以形成pgga_ (太平洋紫杉醇）-(喜樹鹼）-阿黴素配對。 雖然圖4所述的實施例中有描述藥物配對的次序，但 戶斤述次序不應解釋為限制性。與聚合物配對之第一藥物可 •43- 200900083 為如本文甲所述之紫概、喜_或純黴素之任一者。 另外，與聚合物配對之第二藥物可為如本文中所述之紫杉 ^ «環黴素之任—者。此外，與聚合物配對之 第二樂ί可為如本文中所述之紫減、喜樹屬或S環黴素 之任：者。此外，第一、第二及/或第三藥物之任一者可與 ’、他第帛一及/或第二藥物之任一者大约同時與聚合物 配對。

在實施例中，製造聚合物配對之方法可另外包括使 溶解或部分溶解之聚合反應物與第四 四反應物包含選自以下者之至少-者：多牙配減U 經保護乳原子之多粒位基前驅物、包含第三藥物之基 團、包含㈣劑之基團、包含光學造影劑之基團、包含磁 振造影劑之基團以及包含穩定劑之基團。在一實施例中， 第四反應物可另外包括取代基。取代基可選自羥基以及胺。 在一實施例中，第四反應物可包括包含試劑之化合 物。試劑可為任何活性化合物。舉例而言，包含試劑之化 合物可選自包含藥物之化合物、包含靶向劑之化合物、包 含光學造景>劑之化合物、包含磁振造影劑之化合物以及包 含穩定劑之化合物。 在一些實施例中，第四反應物可包括化合物，所述化 合物包含諸如抗癌藥物之第三藥物。在一實施例中，抗癌 藥物可選自紫杉烷、喜樹屬以及蒽環黴素。在一實施例中， 紫杉烷可選自太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇。太平洋紫杉醇 可以許多方式與聚合物配對。在一實施例中，太平洋紫杉 -44 - 200900083

ZOi^zpiX i 1 一每接於C2 -碳之氧原子處與式（I)重複單元配對。 施例中，太平洋紫杉醇可在連接於C7_碳之氧原 * ^ D重複單元配對。在一實施例中，喜樹屬可為 °.，實施例中，蒽環黴素可為阿黴素。在一實施 列中，^三藥物可不同於第一藥物及第二藥物。 在實施例中’第四反應物可包括包含乾向劑之基 在實施例巾’ t向劑可選自精胺酸·甘胺酸-天冬胺 c RGD)狀、纖連蛋白、葉酸、半乳糖、脂蛋白元、胰 島素、運鐵蛋白、纖維母細胞生長因子（FGF)、表皮生長 因子（EGF)以及抗體。在一貪施例中，乾向劑可與選自 、下者之支體相互作用：a』3·整合素、葉酸、去唾液酸糖 蛋白、低密度脂蛋白（LDL)、月夷島素受體、運鐵蛋白受體、 ^維母細胞生錢子（FGF)纽、表纽長因子（Egf) 文體以及抗體flf。在—些實施例巾，精胺酸甘胺酸-天 冬胺酸（RGD)肽可為環狀（fKRGD)。 f 在一實施例中，第四反應物可包括包含光學造影劑之 、 基團。在一實施例中，光學造影劑可選自吖啶染料、香豆 素染料、若丹明染料、二苯並哌喃染料、花青染料以及芘 染料。 在一實施例中，第四反應物可包括包含穩定劑之基 團。在一實施例中，穩定劑可為聚乙二醇。 在一實施例中，第四反應物可包括包含磁振造影劑之 基團。在一實施例中，磁振造影劑可包括順磁性金屬化合 物。較佳地，包含所述試劑之化合物包含Gd(m)化合物。 • 45· 200900083 示範性Gd (III)化合物包括以下：

在一實施例中，第四反應物可包括多牙配位基。可使 用任何適合多牙配位基。在一實施例中，多牙配位基能夠 與順磁性金屬反應以形成磁振造影劑。舉例而言，多牙配 位基可包含若干羧酸及/或羧酸酯基團。舉例而言，具有以 下結構之多牙配位基可與聚合物配對：

-46- 200900083

其中各R8以及各R可獨立地為氫、銨或鹼金屬。 在一實施例中，第四反應物可包括多牙配位基前驅 物。在另一實施例中，具有保護基之多牙配位基前驅物可 與聚合物配對。所述前驅物使其氧原子被適合保護基保 護。適合保護基包栝（但不限於）低碳烷基、节基以及矽 烷基。具有保護基之多牙配位基前驅物之一實例提供如下：

如先前所提及，在一些實施例中，溶解或部分溶解之 聚合物反應物可在與第三反應物反應之前，先與第二反應 物之至少一部分反應。在一實施例中，在添加第二反應物 之至少一部分後所形成之中間化合物可以在添加第三反應 物之前先進行分離。在另一實施例中，在添加第二反應物 後所形成之中間化合物可以在不先分離下添加第三反應 •47· 200900083 I— 物。在其他實施例中，溶解或部分溶解之聚合物反應物可 在與第三反應物反應大約同時，與第二反應物之至少一部 分反應。在一實施例中，溶解或部分溶解之聚合物反應物 可在與第三反應物之至少一部分反應後，與第二反應物之 至少一部分反應。

在一實施例中’溶解或部分溶解之聚合物反應物可在 與第四反應物之至少一部分反應之前，與第二反應物之至 少一部分及/或第三反應物之至少一部分反應。在一實施例 中’溶解或部分溶解之聚合物反應物在與第二反應物之至 少一部分及/或第三反應物之至少一部分反應之前，與第四 反應物之至少一部分反應。在一實施例中，溶解或部分溶 解之聚合物反應物在與第二反應物之至少一部分及/或第 三反應物之至少-部分反應大_時，與第四反應物之至 少一部分反應。 在-實施例中，製造聚合物配對之方法可包括在偶合 劑存在下-’使溶賴較轉之私反缝料二反應物 及/或第二反應物反應。偶合簡亦可用於與第四反應物 反應。可使絲何適合偶合劑。在—實施例中，偶合劑可 選自1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基)_碳化二亞 u-二環己基碳化二亞胺（DCC)、UH^ (CDI)、N，N -一琥拍酿亞胺基碳酸酯（DSc)、 胺基)-刪,2,3-三峻並_[4,5外比…·基_ 以一^ 甲銨六氟磷酸鹽 N_氣土甲基 (N.[(dimethylamino)-lH4,23^〇lo.[4,5^^^^ •48. 200900083 ΖόυζρΐΙ methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate N-oxide，HATU)、2_[(lH-苯並***-l_基四甲基銨 六氟磷酸鹽（HBTU)、2-[(6-氯-1H-苯並***_ι_基)_ι，ι，3,3· 四曱基銨六氟磷酸鹽（HCTU)、苯並***_ι_基·氧基_參_ 吡咯啶-鱗六氟磷酸鹽（PyBOP®)、溴-參_吡咯啶_鱗六氟 磷酸鹽（PyBroP®)、2-[(lH-苯並***小基四曱基 敍四氟硼酸鹽（TBTU)’以及苯並三哇—μ基-氧基_參·(二 甲基胺基)鐫六氟磷酸鹽（B0P)。 可使用能夠使反應發生之任何適合溶劑。在一實施例 中’溶劑可為極性非質子性溶劑。舉例而言，溶劑可選自 N，N-二甲基甲醯胺（DMF)、二甲基亞硪（DMS0)、N-甲 基-2-吡啶酮（NMP)以及N，N-二甲基乙醯胺（DMAc)。 在另一實施例中，反應可以在觸媒存在下進行，也就 是在觸媒存在下使溶解或部分溶解之聚合反應物反應。可 使用促進反應之任何觸媒。在一實施例中，觸媒可包含4_ 二甲基胺基吡啶（DMAP)。 包含藥物之基團、包含靶向劑之基團、包含光學造影 劑之基團、包含磁振造影劑之基團、包含多牙配位基之基 團、包含多牙配位基則驅物之基團及/或包含穩定劑之基團 與聚合物酸或其鹽形式之配對可以各種方式進行，例如藉 由將包含試劑、多牙配位基及/或具有經保護氧原子之多牙 配位基前驅物的基團共價鍵結至各種聚合物。將上述基團 與聚合物配對的一種方法是藉由使用熱（例如，來自使用 微波方法之熱）。或者，可在室溫下進行配對。如熟習此項 -49- 200900083 技術者通常已知及/或如本文中所述之適當溶劑、偶合劑、 觸媒及/或緩衝液可用以形成聚合物配對。如與聚楚胺酸一 樣’由聚麩胺酸及/或鹽以及胺基酸所獲得之聚合物之鹽或 酸形式可用作形成聚合物配對之起始物質。 可與本文中所述之聚合物配對之適合試劑包括（但不 限於）藥物、光學試劑、靶向劑、磁振造影劑（例如順磁 性金屬化合物）、穩定劑、多牙配位基以及具有經保護氧原 子之多牙配位基前驅物。 作為實例，在一實施例中，聚合物可與光學造影劑， 諸如本文中描述之彼等光學造影劑配對。在一實施例中， 光學試劑可為德克薩斯紅_Nh2。

德克薩斯紅-NH, 在一特定實施例中，能夠形成包含至少一個式（I)、 (II)、（III)、（IV)、（V)及/或（VI)之重複單元之聚合物 (例如，自聚麩胺酸及/或鹽以及胺基酸獲得之聚合物）的 適合聚合物反應物可與DCC、德克薩斯紅-NH2染料、吡 -50- 200900083, jzpir 咬以及4-二尹基胺基吼咬反應。混合物可使用微波方法加 熱。在一實施例中，反應可加熱至高達在約1〇(rc至約 15〇t之範_之溫度。在另-實施财，加歸料之時間 在約5至約40分鐘之範圍内。若需要’則可將反應混合物 冷卻至室溫。熟習此項技術者已知之適合方法可用以分離 及/或純化聚合物配對。舉例而言，可將反應混合物過減至 酸性水溶射。隨後可魏所形成之任何沈缝，且用〜水 ，滌。視需要，沈雜可藉由任何適合方法純化。舉例而 言’沈殿物可轉移至丙财且溶解之，且所得溶液可再次 過滤至碳酸&娜射。若需要，騎得反應溶液可在水 中使用纖維素猶析，且聚合物可冷;東絲並分離。 在一實施例中，能夠形成包含至少一個式（1)、（11)、 ^ϋίΐν)、（ν)及/或（VI)之重複單元之聚合物的適 物反應物可與藥物（例如抗癌藥物）配對。在一實 2 ^ ’抗癌藥物可為紫杉烧、喜樹屬及/或葱環徽素。在 二H癌藥物可為紫杉烧’諸如太平洋紫杉醇或 醇。在其他實施例中’抗癌藥物可為諸如喜樹鹼 。在其他實施财，抗癌藥物可為諸如阿黴素之 在—些實施例中，與聚合物配對之抗癌藥物可 巫^π在其他實施例中，與聚合物配對之抗癌藥物可 旁、#杉醇。在一實施例中，太平洋紫杉醇可在C2，_ 可在C7 Ιί^於聚合物。在另一實施例中，太平洋紫杉醇 物可包括合物。在另一實施例中，聚合 己對太千年紫杉醇基團與C7配對太平洋紫 •51- 200900083 杉醇基團兩者。 抗癌藥物可使用上文關於德克薩斯紅所述之方法與適 合聚合物反應物配對。 在一實施例中，較佳在偶合劑（例如EDc及/或Dcc) 及觸媒（例如DMAP)存在下，太平洋紫杉醇可在溶劑（例 如’諸如DMF之非質子性溶劑）中，與能夠形成包含至 少:個式（ι)、（π)、（ΙΙΙ)、（ιν)、（ν)及/或（VI)之重 複單元之聚合物的適合聚合物反應物反應。可使用額外試 劑，諸如吡啶或羥基苯並***。在一實施例中，反應可經 0.5-2天之時期進行。熟習此項技術者已知之適合方法可用 以分離及/或純化聚合物配對。舉例而言，可將反應混合物 傾倒至酸性溶液中以形成沈澱物。隨後可過濾所形成之任 何沈澱物，且用水洗滌。視需要，沈澱物可藉由任何適合 方法純化。舉例而言’沈澱物可轉移至丙嗣中且溶解，且 所得溶液可再次過濾至碳酸氫鈉溶液中。若需要，則所得 反應溶液可在水中使用纖維素膜透析，且聚合物可冷束乾 燥並分離。太平洋紫杉醇於所得聚合物中之含量可藉由紫 外（UV)光譜測定法測定。 在一些實施例中，包含試劑之化合物可與諸如麵胺酸 及/或天冬胺酸之胺基酸反應，其中包含試劑之化合物與胺 基酸偶合（例如共價鍵結）。胺基酸-試劑化合物可隨後與 聚麩胺酸或其鹽反應，以形成本文所述之聚合物配對之 一。在一實施例中，太平洋紫杉醇可與麩胺酸反應以形成 化合物，其中太平洋紫杉醇共價鍵結於麩胺酸之侧位叛酸 -52- 200900083 Ζδΐ^ζρΐΐ 基團。麩胺酸-太平洋紫杉醇化合物可隨後與聚麩胺酸或其 鹽反應，以形成本文所述之聚合物配對之一。在一實施例 中，太平洋紫杉醇可與天冬胺酸反應以形成化合物，其中 太平洋紫杉醇共價鍵結於天冬胺酸之側位羧酸基團。天冬 胺酸-太平洋紫杉醇化合物可隨後與聚麩胺酸或其鹽反應 以形成聚合物配對。若需要，可使用已知分離方法（例如 HPLC)，來分離藉由C2’-氧與胺基酸偶合之太平洋紫杉醇 以及藉由C7-氧與胺基酸偶合之太平洋紫杉醇。 形成聚合物配對後’亦可量測未共價鍵結於聚合物之 試劑的游離量。舉例而言’薄層層析法（TLC)可用以確 認在與太平洋紫杉醇配對之聚合物之組合物中，實質上不 存在游離的太平洋紫杉醇。 在一實施例中’能夠形成包含至少一個式 (III)、（IV)、（V)及/或（\q)之重複單元之聚合物的適 合聚合物反應物可與多牙配位基配對。適合多牙配位基包 括（但不限於）二伸乙基三胺五乙酸（DTpA)、四氮雜環 十一烧-1，4,7，1〇_四乙酸⑽从）、（-乙烧二基二氮基) 四乙酸（EDTA)、乙二胺、2,2、聯吡啶（bipy)、u〇_啡啉 (phen )、1，2-雙(二笨膦基）乙烷（DppE )、2,4_戊二酮 (acac) 以及乙烧=_旨（Gx)。如熟習此項技術者通常已知及/或 本文中所述之適§溶劑、偶合劑、觸媒及/或緩衝液可用以 形成聚口物配對。在另—實施例中，包含至少—個式⑴、 (ιι)、（ιιυ、（ιν)、（ν)及/或（VI)之重複單元之聚合物 可”具有线護氧原子之多牙配位基前驅物配對。如與聚 -53- 200900083 胺一樣’自聚麵胺酸及/或鹽以及胺基酸所獲得之聚合 之鹽或酸形式可用伽成聚合物配對之起始物質。 I S夕實施例中，多牙配位基可為DTpA。在另一實施 例中，多牙配位基可為D〇TA。在一實施例中，較佳在偶 口劑（例如DCC)及觸媒（例如DMAp)存在下，諸如 DTPA (具有或不具有經倾氧原子）之多牙酿基可在溶 劑（例如’諸如DMF之非質子性溶劑）中反應。若有保 護基存在’則可使用適合方法來進行移除。舉例而言，含 有具有經保護氧原子之多牙配位基前驅物（諸如具有藉由 第三丁基保護之氧原子之DTPA)之聚合物配對可用諸如 三氟乙酸之酸處理。移除保護基後，酸可藉由旋轉蒸發移 除。在一實施例中’ DTPA可用適合鹼處理以移除羧酸-OH 基團上之氫原子。在一些實施例中，鹼為碳酸氫鈉。 在一實施例中’能夠形成包含至少一個式（1)、（II)、 (III)、（IV)、（V)及/或（VI)之重複單元之聚合物的適 合聚合物反應物可與靶向劑配對。示範性靶向劑包括（但 不限於）精胺酸-甘胺酸·天冬胺酸（RGD)肽、纖連蛋白、 葉酸、半乳糖、脂蛋白元、胰島素、運鐵蛋白、纖維母細 胞生長因子（FGF)、表皮生長因子（EGF)以及抗體。靶 向劑可經選擇以便其與特定受體相互作用。舉例而言，乾 向劑可經選擇以便其與以下受體之一或多者相互作用： αν，β3_整合素、葉酸、去唾液酸糖蛋白、低密度脂蛋白 (LDL)、胰島素受體、運鐵蛋白受體、纖維母細胞生長因 子（FGF)受體、表皮生長因子（EGF)受體以及抗體受 -54- 200900083 /δΐ^ρΐΐ 體。在一實施例中，精胺酸-甘胺酸-天冬胺酸（RGD)肽 可為環狀（fKRGD)。 能約形成包含至少一個式（ι)、（π)、（πι)、（ιν)、（ν) 及/或（VI)之重複單元之聚合物的聚合物反應物之鹽或酸 形式皆可用作形成具有靶向劑之聚合物配對的起始物質。 在一實施例中，較佳在偶合劑（例如DCC)及觸媒（例如 DMAP)存在下，靶向劑可在溶劑（例如，諸如dmf之非 質子性溶劑）中’與自聚麵胺酸及/或鹽以及胺基酸獲得之 聚合物反應。形成聚合物配對後，亦可量測未共價鍵結於 聚合物之試劑的游離量。舉例而言，可用薄層層析法（TLC ) 來確認實質上不存在任何游離靶向劑。熟習此項技術者已 知之適合方法可用以分離及/或純化聚合物配對（例如冷凍 乾燥）。 在一實施例中，能夠形成包含至少一個式（1)、（11；)、 (III)、（IV)、（V)及/或（VI)之重複單元之聚合物的適 , 合聚合物反應物可與磁振造影劑配對。在一實施例中，磁 \ 振造影劑可包含Gd (III)化合物。形成磁振造影劑之一種 方法疋藉由使順磁性金屬與包含多牙配位基之聚合物配對 反應。適合順磁性金屬包括（但不限於）Gd (111)、銦巧^ 以及釔-88。舉例而言，包含DTPA之聚合物配對可在緩衝 溶液中用Gd (III)處理若干小時之時期。熟習此項技術者 已知之適合方法可用以分離及/或純化聚合物配對。舉例而 言，所得反應溶液可在水中使用纖維素膜透析，且聚合物 可冷凍乾燥並分離。順磁性金屬之量可藉由感應耦合電漿_ -55- 200900083 光放射光譜（ICP-OES)量測法定量。 在-實施例中’能夠形成包含至少 (^、（^、⑺及/…州之重複翠元之聚合^^ 合聚合物反應物可與穩定劑配對。在—些實施 劑可為聚乙二醇。在-方法中，較佳在偶合劑（例如D =) 及觸媒（例如DMAP)存在下，穩㈣可在溶劑（例如， 諸如蕭之非質子性溶劑）中，與自聚麵胺酸及/或鹽以 及胺基酸所麟之聚合物反應。可藉由諸如tlc之任何適 合方法來制反驗程。所得聚合物晴可個諸如透析 之熟習此項技術者已知之方法純化。 聚合物配對可用以向所選組織輸送造影劑、靶向劑、 磁振造影淑/或藥物。舉例而言，包含德錢斯紅染料之 聚合物配對可用以向所選組織輸送造影劑。在一實施例 中’包含至少一個式（〇、（II)、（III)、（IV)、（V)&^ (VI)之重複單元之聚合物配對可用以治療或改善諸如癌 症之疾病或病狀。在一實施例中，本文所述之聚合物配對 可用以診斷疾病或病狀（例如癌症）。在又一實施例中，本 文所述之聚合物配對可用以對組織之—部分造影。在一些 實施例中，疾病或病狀可為癌症，諸如肺癌、乳癌、結腸 癌、卵巢癌、***癌以及黑素瘤。在一實施例中，疾病 或病狀可為選自以下者之腫瘤：肺膜瘤、***腫瘤、結腸 腫瘤、卵巢腫瘤、***腫瘤以及黑素瘤腫瘤。在一些實 施例中，所造影之組織可為來自以下者之組織：肺腫瘤、 礼房腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、***腫瘤及/或黑素瘤 -56- 200900083 ^»ι^ριι 腫瘤。 上文所述之聚合物可在水溶液中形成奈米粒子。包含 聚合物及藥物之配對可以相似方式形成奈米粒子。所逮奈 米粒子可用以優先向所選組織輸送藥物。 τ' 本發明之一實施例提供組合物，其包含一或多種本文 所述之聚合物配對及選自醫藥學上可接受之賦形劑、栽劑 以及稀釋劑之至少一者。在一些實施例中，提供本文所揭 f 露之化合物（例如，聚合物配對及/或其包含之試劑）之前 藥、代謝物、立體異構體、水合物、溶劑合物、多晶型物 以及醫藥學上可接受之鹽。 “前藥”是指在活體内轉化成母體藥物之藥劑。前藥 常被使用，因為在一些情況下，其可比母體藥物更易投與 例如，其可藉由口服投藥而為生物可用的’而其母體則非 如此。在醫藥組合物中，前藥亦可具有超過母體藥物之改 良的溶解性。前藥之一非限制性實例將為以酯（“前藥，，） 形式投藥，酯有利於細胞膜傳送，而酯的水溶性又使得前 藥能夠在細胞内部後經代謝水解為羧酸活性實體之化合 物。前藥之另一實例可為鍵結於酸基之短肽（聚胺基酸)"， 其中肽於代謝後能顯現其活性部分。用於選擇及製備適合 前藥衍生物之習知程序描述於（例如） (編者Η· Bundgaard，Elsevier，1985)，其在此以引用之方式 全部併入本文。 術語“前藥酯”是指藉由添加在生理條件下能進行水 解之若干成酯基團之任何基團，所形成的本文所揭露之化 -57- 200900083 合物之衍生物。前藥酯基之實例包括特戊醯氧基甲基、乙 醯氧基曱基、酞基、二氫茚基及甲氧基甲基以及此項技術 中已知之其他所述基團，包括(5-R_2-侧氧基_ι，3_二氧雜戊 烯-4-基）甲基。前藥酯基之其他實例可見於（例如）τ.

Higuchi 及 V. Stella，in "Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第 14 卷，A.C.S. Symposium Series，American Chemical Society (1975);以及”Bi〇reversible Carriers in ( Drug Design: Theory and Application"，E. B. Roche 編，

Pergamon press: New York，14-21 (1987)中（提供適於用作 含有羧基之化合物之前藥的酯之實例y上述參考文獻各自 以引用之方式全部併入本文。 術語“醫藥學上可接受之鹽”是指不對所投與之生物 體引起顯著刺激且不消除化合物之生物活性以及特性的化 合物之鹽。在一些實施例中，鹽為化合物之酸加成鹽。醫 藥鹽可藉由使化合物與諸如氫鹵酸（例如鹽酸或氫溴酸）、 硫酸、硝酸、麟酸及其類似物之無機酸反應來獲得。醫藥 |亦可藉由使化合物與諸如脂族或芳族缓酸或確酸，例如 乙酸、丁一酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、擰檬酸、抗壞血 酸:煙鹼酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水揚酸 或蔡續酸之有機酸反應來獲得。醫藥鹽亦可藉由使化合物 與驗反應以形成諸如以下者之鹽來獲得：録鹽，諸如納鹽 或^鹽之驗金屬鹽，諸如妈鹽或鎮鹽之驗土金屬鹽，諸如 ^基胺、Ν·甲基七-葡糖胺、參(羥曱基）甲胺、Cr〇7 烧基胺、環己胺、三乙醇胺、乙二胺之有機驗之鹽，以及 -58- 200900083 ZKliZpif 與諸如精胺酸、離胺酸之胺基酸之鹽，及其類似物。 若醫藥調配物之製造是有關於醫藥賦形劑與呈鹽形式 之活性成分之密切混合(intimate mixing)，較佳使用非鹼性 之醫藥賦形劑，亦即，酸性或中性賦形劑。

在各種實施例中’本文所揭露之化合物（例如聚合物 配對及/或其包含之試劑）可單獨使用、與本文所揭露之其 他化合物組合使用或與一或多種在本文所述之治療領域中 為活性之其他藥劑組合使用。 在另一態樣中，本揭露案是有關於醫藥組合物，其包 含一或多種生理學上可接受之表面活性劑、載劑、稀釋劑、 賦形劑、光滑劑、懸浮劑、成膜物質以及塗佈助劑或其組 σ，以及本文所揭4之化合物（例如，聚合物配對及/或其 包含之試船。麟治療崎之可接受之麵或稀釋劑在^ 樂技術中為熟知，且描述於（例如）Remingt〇n，s Pharmaceutical Sciences，第 18 版，Mack Pubiishing c〇

Easton, PA (1990)，其以引用之方式全部併入本文。防腐 =穩定劑、染料、甜味劑、芳香劑、調味劑及其類似物 可提供於醫藥組合物中。舉例而言，可添加苯甲酸納、抗 壞血酸以及賴基苯甲酸之_作為防顧。另外，可使 用抗氧化齡鮮劑。在各種實_巾，冑、醋、硫酸化 =族醇及其類似物可用作表面活性劑；細、葡萄糖、乳 =、殿粉、結晶纖維素、甘露糖醇、輕無水魏鹽、銘酸 ::Γ偏=、合成石夕酸銘、侧、碳酸氳納、磷 I痛、竣甲基纖維素缺其類似物可用作賦形劑；硬脂 •59- 200900083 酸鎂、滑石、硬化油及其類似物可用作光滑劑；椰子油、 撤禮油、芝麻油、花生油、大豆可用作懸浮劑或潤滑劑； 如諸如纖維素或糖之碳水化合物之衍生物形式的鄰苯二甲 酸乙酸纖維素，或如聚乙烯之衍生物形式之乙酸甲酯_丙烯 酸曱醋共聚物可用作懸浮劑；且諸如醋鄰t甲酸醋及其 類似物之增塑劑可用作懸浮劑。 、 術語“醫藥組合物”是指本文中所揭露之化合物（例 《，如，聚合物配對及/或其包含之試劑）與諸如稀釋劑或載劑 ' 之其他化學成分之混合物。醫藥組合物促進化合物向生物 體之投藥。此項技術中存在投與化合物之多種技術，包括 (但不限於）口服、注射、氣溶膠、非經腸以及局部投藥。 醫藥組合物亦可藉由使化合物與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、 硝酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及 其類似物之無機或有機酸反應來獲得。 術語“載劑”是指促進化合物併入細胞或組織之化學 物質。舉例而言，通常以二甲基亞颯（DMS0)為載劑， (，因為其促進許多有機化合物於生物體之細胞或組織中之吸 收。 術語“稀釋劑”是指稀釋於水中之化合物，其將溶解 所關注之化合物（例如，聚合物配對及/或其包含之試劑） 以及穩疋化合物之生物學活性形式。溶於緩衝溶液中之鹽 在此項技術中用作稀釋劑。一種常用緩衝溶液為磷酸鹽緩 衝鹽水，因為其模擬人類血液之鹽條件。因為緩衝鹽可在 低漠度下控制溶液之pH值，所以缓衝稀釋劑彳艮少改變化 200900083 z wpif 合物之生物活性。術語“生理學上可接受，，是指不消除化 合物之生物活性及特性之載劑或稀釋劑。 本文所述之醫藥組合物可單獨投與至人類患者，或者 是以其與其他活性成分（如在組合療法中）或適合載劑或 賦形劑混合之醫藥組合物來投與。用於本申請案之化合物 之調配及投藥的技術可見於“Remingt〇n，S pharmacemical

Sciences, Mack Publishing Co” Easton，PA，第 18 版， 1990 中。 ’ 適合投藥途徑可（例如）包括口服、經直腸、經黏膜、 局部或腸投藥；非經腸輸送，包括肌肉内、皮下、靜脈内、 髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内或眼球 内注射。化合物（例如，聚合物配對及/或其包含之試劑） 亦可為持續或受控釋放麵，包括㈣式注射、滲透栗、 丸劑、經皮（包括電傳送）貼片及其類似物來投與，以用 於預定速率下之長期及/或定時、脈衝投藥。 ( 本發明之醫藥組合物可以其為人所知之方式製造，例 v 如，藉助於習知混合、溶解、造粒、糖衣藥丸製造、水磨、 乳化、囊封、俘獲或製錠方法。 因此’根據本發明使用之醫藥組合物可以習知方式， 使用一或多種包含賦形劑及助劑的生理學上可接受之載劑 來其中賦形劑及助劑促進將活性化合物處理成可在 醫藥學上使用之製劑。適當調配物視所選投藥途徑而定。 熟去技術、載劑以及賦形劑之任何者可在適合時使用且如 此項技術中’例如上文 Remington，s Pharmaceutical Sciences -61 - 200900083 中所瞭解般使用。 可注射物可以習知形式製備為液體溶液或懸浮液，適 於注射前之溶液或於液體中之懸浮液的固體形式，或製備 為乳液。適合賦形劑為（例如）水、鹽水、右旋糖、甘露 糖醇、乳糖、㈣脂、白蛋白、麵胺酸納、半胱胺酸鹽酸 鹽及其類似物。另外，若需要，則可注射醫藥組合物可含 有微小量之無毒助劑物質，諸如濕潤劑、pH緩衝劑及其類

似物。生理學上可相容之緩驗包括（但不限於）漢克氏 溶液（Hanks’s ―)、林格氏溶液（Ringer，ss〇iuti〇n) 或生理鹽水緩衝液。若需要，财利帛吸收增 如脂質體）。 ;對經黏膜投藥而言，可將適於滲透障壁的滲透劑用於 調西己物Φ。 —(例如）藉由快速注射或連續輪液而用於非經腸投藥之 醫樂調配物包括’呈水溶性形式之活性化合物（例如 合物配對及/或其包含之試劑）之水溶液。另外，活性化合 物之懸祕可在適當時製備為油性注㈣浮液。適合親脂 性各劑或侧包括諸如芝麻油之脂肪油，或其他有機油， 諸如只丑、葡萄柚或杏仁油，或合成脂肪咖，諸如油 =酉曰或甘H或脂質體。水性注㈣浮液可含有增加 之黏度之物質，諸如解基纖維素鈉、山梨糖醇或 ϋΐ視需要，料液亦可含有適合穩定劑及/或増加化 :物之轉性以允許料高濃度絲之湖。驗注射 调配物可型提供，例如與所添加防顧—起提供 62- 200900083 Ζδΐ^ζρΐΐ 於安瓶或多劑量容r 媒劑_之懸浮液、^ 、、且合物可採取諸如於油性或水性 劑、穩定劑及/或八'合液或乳液之形式，且可含有諸如懸浮 劑形式，叫劑之調轉。或者，活性成分可呈粉 復水。 W用適合媒劑’例如無®、無熱原質水 對口服投单而士 包含之試劑）’化合物（例如，聚合物配對及/或其 醫藥學上可接受化合物與此項技術中熟知之 化合物能調配來調配。所述載劑使本發明之 勝、糖漿、漿液、U苴f衣樂丸、膠囊、液體、凝 氧者口服摄ί 其類似物，以用於由欲治療之 “與二!Τ㈣途之醫藥製劑可藉由將活性化 劑組合’視需要研磨所得混合物 而要）在添加適合助舰加 = ::藥=。;合賦形劑尤其為填充劑二s 2粉、小麵粉、水稻殿粉以及馬鈴雜粉 蓍樹膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維： =及/或聚乙烯财侧（PVP)。若需要，财添加崩解 劑、，諸如交聯聚乙烯吼嘻侧、瓊脂或海藻酸或其鹽 如海藻酸鈉。糖衣藥丸核心具有適合塗層。為所述目的: 可使用濃糖溶，其可視需要含有***樹膠、滑石、聚乙 烯吡咯啶酮、聚丙烯酸凝膠（carbopol gel)、聚乙二醇及/ 或二氧化鈦、漆液（lacquer solution)，以及適合有機、容郝 或溶劑混合物。染料或顏料可添加至錠劑或糖衣藥丸 -63- 200900083 中用於識別或表示活性化合物劑量之不同組合。為所述目 的’可使用濃糖液，其可視需要含有***樹膠、滑石、 聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯酸凝膠、聚乙二醇及/或二氧化 鈦、漆液，以及適合有機溶劑或溶劑混合物。染料或顏料 可添加至錠劑或糖衣藥丸塗層中用於識別或表示活性化合 物劑量之不同組合。 可經口使用之醫藥製劑包括由明膠製得之推入配合 (push-fit)膠囊，以及由明膠及諸如甘油或山梨糖醇之^ 塑劑製得之軟、密封膠囊。推入配合膠囊可含有呈與諸: 乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如.滑石或硬脂酸 鎂之潤滑劑以及視需要穩定劑之混合物的活性成分（例 如，聚合物配對及/或其包含之試劑）。在軟膠囊中，活性 化合物可溶解浮於諸如麟油、㈣石蠛或液體聚乙 二醇之適合液體巾。另外，可添加穩定劑。用於口服投藥 之所有調配物應為適於所述投藥之劑量。 對頰内(buccal)投藥而言，組合物（例如，聚合物配對 及/或其包含之試劑）可採取以f知方式調配之錠劑或*** 劑形式。 對藉由吸入投藥而言，根據本發明使用之化合物（例 ^聚α她對及/或其包含之試船方便地以藉助於適合 栌、進？ ’巧如二氯二氟甲烷、三氯氟曱烷、二氯四氟乙 或其他適合氣體’自加壓包裝或喷霧器提供 噴霧形式來輪送。在加壓氣溶膠之狀況下，劑量 早可纟提供閥以輸送經計量之量來確定。適用於吸入 •64· 200900083 28132ριί 器或吹入器之（例如）明膠之膠囊及藥筒可經調配，含有 化合物與諸如乳糖或澱粉之適合粉劑主劑之粉末混合物。 本文進一步揭露在醫藥技術中熟知用於包括眼内、鼻 内以及耳内輸送之用途之各種醫藥組合物。用於所述用途 之適合參透劑通常在此項技術中為已知的。用於眼内輸送 之醫藥組合物包括呈水溶性形式（諸如滴眼劑）或呈結蘭 膠（gellan gum) (Shedden 等人，Clin. Ther·, 23(3):440-50 (2001))或水凝膠（Mayer 等人，〇phthalm〇1〇gica， 210(2):101_3 (1996))形式之活性化合物（例如，聚合物配 對及/或其包含之試劑）之眼用水溶液；眼用軟膏；眼用懸 浮液，諸如微粒、含藥物小聚合粒子，其懸浮於液體載劑 ”貝中（Joshi，A” J. Ocul. Pharmacol·, 10(1):29-45 (1994))、脂質可溶性調配物（Alm等人，Pr〇g CHn Bi〇1.

Res.，312:447-58 (1989))及微球體（Mordenti, Toxicol. Sci.， 52(1).101-6 (1999)),以及眼用膜劑（〇cuiar inserts)。所有 上述參考文獻均以引用之方式全部併入本文。為達到穩定 性以及舒適性，所述適合醫藥調配物最常且較佳調配為無 菌等’參且經緩衝。用於鼻内輸送之醫藥組合物亦可包括 滴剡及喷霧’其常製備成在許多方面模擬鼻分泌物以確保 維持正常纖毛作用。如 Remington's Pharmaceutical Sciences 第 18 版，Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)(其以引用 之方式全部併入本文）中所揭露且為熟習此項技術者所熟 知，適合調配物最常且較佳為等滲、經輕微缓衝，以維持 •65· 200900083 及適當藥物穩定劑1於耳崎送 耳内局部應用之懸浮液及軟膏。所述===於 劑包括甘油及水。 常用溶 化合物（例如，聚合物配對及/或其 保留灌腸劑之直腸 ^r 含有習知栓劑主劑，諸如可可脂或其他甘二中旨。其（例如） 除先别所述之調配物外，化合物（例如，聚合 試劑）亦可調配為儲槽式製劑。所述長效^ ===r::r)或藉由肌_射 =_配(例 J===n =:樹脂來調配，恤為微溶性衍生物，二 非搞=水化合物^言，適合的醫藥載劑可為包含节醇、 = 溶有機聚合物以及水相之共溶 抓重量/體m劑系統為vpd共溶劑系統，其為 犁醇r 醇重量/體積之非極性界面活性劑聚山 =積：液 *然，共溶劑系統之比例在不破壞其 = 特徵下可有顯著的變化。此外，共溶劑組分 、、^I變化：舉例而言，可使用其他低毒性非極性界面 化；^丨替代聚，醇醋8GTM;聚乙二醇之分率大小可變 ^聚乙烯吡咯啶_之其他生物相容性聚合物可置換 一醇，且其他糖或多醣可取代右旋糖。 -66 - 200900083 ^uzpif 輪送系統， =ίΓ另外’化合物可使用持續釋放系= 1有>,_之固體疏水性聚合物之半滲透基質來輸送。 ==養_讀料且其由熟w此顿術者所孰知。 見其化學性質而定，釋放化合物歷時幾小 t或歲週至多達超過刚天。視治療劑之化學性質及生物 穩定性而定，可㈣祕蛋自質敎化之其他策略。 〜欲細胞内投與之藥劑可使用熟習此項技術者熟知之技 術投與。舉例而言，所述藥劑可囊封於脂質體中。存在於 水溶液中之所有分子在脂質體形成時併入脂質體的水溶性 内部。脂質體内含物均經保護以避免外部微環境，且因為 月旨質體與細胞膜融合’所以被有效輸送至細胞質中。脂質 體可塗佈有經組織特異抗體。脂質體可㈣所要的器官且 選擇性地僅被所要的器官吸收。或者，小的疏水性有機分 子可直接細胞内投與。 其他治療劑或診斷劑可併入醫藥組合物中。或者或另 外，醫藥組合物可與含有其他治療劑或診斷劑之其他組合 物組合。 化合物（例如，聚合物配對及/或其包含之試劑）或醫 藥組合物可藉由任何適合方式投與至患者。投藥方法之非 限制性實例尤其包括’（a)經由口服路徑投藥，所述投藥 包括以膠囊、錠劑、顆粒、喷霧、糖漿或其他所述形式投 -67- 200900083 Ϊ肉二乂由非口服路徑投藥，諸如經直腸、·、首尽 液、油性製劍所述投藥包括以水性懸浮 軟膏或其類似物形式投藥;(二=劑皮二 =、靜脈内、肌肉内、皮内、眼眶内、=4:内腹 ，月或其類似投藥，包括輸液泵 ， ^=1轉，諸如藉由直接注射於腎或心臟二= =技術者所認為對於將活性化合物與活組^觸 適於投藥之組合物⑷如，聚合物崎 試劑）包括包含有效達到其所欲目的之量的活^成;：= 需要作為一劑之本文所揭露化合物之有效量將視投 =途徑、所治療之動物（包括人類）類型以及所考慮之特 疋動物之身體特徵而定。劑量可經調整以達到所要效果， ^旦將視諸如體重、飲食、並行藥物之因素以及熟習此項技 術者所知的其他因素而定。更特定而言，有效量意謂此量 的化s物此有效預防、減輕或改善疾病之症狀或延長所治 療受檢者之存活時間。有效量之確定完全在熟習此項技術 者之成力範圍内，尤其根據本文中提供之詳細揭露内容確 定。 如將對熟習此項技術者而言顯而易見，欲投與之適用 活體内劑量與特定投藥模式將視年齡、體重以及所治療哺 乳動物物種，所用特定化合物以及使用所述化合物之特定 -68- 200900083 ζβυζριι 用途而變化。為達到所要結果所必需之劑量水準的有效劑 量水準之確定，可藉由熟習此項技術者使用常規藥理學方 法來元成。通常，產品之人類臨床應用是由較低的劑量水 準開始進行，將劑量水準增加至達到所要效果。或者，可 用可接受之活體外研究來建立藉由使用已建立之藥理學方 法所識別之組合物之適用劑量與投藥途徑。 在非人類動物研究中，潛在產品之應用是由較高劑量 水準開始，將劑量降低至不再達到所要效果或無不良副作 用。劑量可視所要效果與治療適應症而定，在廣泛範圍内 變化。通常，劑量可在約10微克/公斤與100毫克/公斤體 重之間’較佳在約100微克/公斤及10毫克/公斤體重之 間。或者，如熟習此項技術者所瞭解，劑量可基於且根據 患者之體表面積計算。 曰本發明之醫藥組合物之精確調配物、投藥途徑以及劑 ^可由個別醫師根據患者之病狀選擇。（參見例如，Fin幻 等人 1975，ln “The Pharmacological Basis Of

Therapeutics” ，其在此以引用之方式全部併入本文，尤t 參考第1章第！頁）。通f，投與至患者之組合物之劑量範 圍可為約0.5 1〇〇〇毫克/公斤患者體重。按患者所 劑量可為單誠在—或多天之療軸給予之—系列兩劑 =劑以上。在對至少—些病狀而言，化合物之人類劑量已 建立之情訂’本發使職等相_量，或在 人類劑量_ 〇.1%與%，更佳在約25%與25〇% 的劑量。在辑立人_㈣，如騎魏㈣組合物^ -69- 200900083 狀況而言’適合人類劑量可自ED5G或ID5。值推定，或自 如藉由動物毒性研纽功效職聰定的得自活體外或活 體内研究之其他適當值推定。 應注意’主治醫師將知道如何且何時由於毒性或器官 功能障礙而終止、中斷或調整投藥。反之，主治醫師應了 解若臨床反應^足，騎轉調整至較高水準（防範毒 性）。在控綱之敍巾所投與之㈣社小將隨欲治 療病狀之嚴重性以及投藥途徑而變化。病狀之嚴重性（例 如）可藉由標準預後評估方法來評估。另外，劑量盥或稱 劑量頻率亦練據侧患者之钱、體重以及反應而變 化。與上文所讨論之方案類似之方案可用於獸醫學中。 儘管精確劑量將在逐個藥物(drug_by_drug)之基礎上確 定，但在大多數狀況下劑量的給予具有一些通則可循。例 ^，成年人類患者之每曰給藥方案可為在01毫克與2000 毫克，較佳在1毫克與500毫克，例如5至2〇〇毫克之間 的各/舌性成分之口服劑量。在其他實施例中，使用在〇⑴ 毫克與100毫克，較佳在01毫克與6〇毫克例如1至 40毫克之間的各活性成分之靜脈内、皮下或肌肉内劑量。 ，投與醫藥學上可接受之鹽之狀況下，可以游離鹼形式計 异劑量。在一些實施例中，組合物（例如，聚合物配對及/ 或其包含之試劑）每天投與1至4次。或者，組合物藉由 連續靜脈内輸液’較佳地以每天多至1000毫克的各活性成 刀之劑量來投與。如將由熟習此項技術者所瞭解，在某些 情況下’可能必需投與呈超過或甚至遠遠超過上述較佳劑 200900083 ΖδυζρΐΙ 里範圍之篁之本文中揭露的化合物，以有效且積極地治療 知襲性很強的疾病或感染。在一些實施例中，化合物將投 與歷時連續療法之時期，例如歷時一週或一週以上，或2 時數月或數年。 劑量之量以及間隔可個別地調整以提供足以維持調節 作用或最小有效濃度（MEC)之活㈣分之血漿含量。各 化合物之MEC將不同，但可自活體外數據估算。達到MEc ( 所必需之劑量將視個體特徵以及投藥途徑而定。然而， 1 HPLC檢定或生物鑑定可用以測定血漿濃度。 一劑量間隔亦可使用MEC值來確定。應使用維持血漿含 量尚於MEC長達10-90%之時間，較佳介於3〇·9〇%，且最 佳介於50-90%之方案來投與組合物。 在局部投藥或選擇性吸收之狀況下，藥物之有效局 濃度可能與血漿濃度無關。 ° 所投與之組合物之量可視所治療之受檢者、受檢者之 ( 冑重、病痛之嚴重程度、投藥方式以及處方醫師之判斷而 \,, 定。 可使用已知方法評估本文中揭露之化合物（例如， 合物配對及/或其包含之試劑）之功效與毒性。舉例而 特定化合物或共用某些化學部分之化合物子集的毒物學°可 外測定對細胞株之毒性而建立，諸如哺乳動物細 胞株且較佳人類細胞株。所述研究之結果常常預示在動 物’諸如哺乳動物或更尤其人類中之毒性。或者/可使用 已知方法測定特定化合物在諸如小鼠、大鼠、兔或猴之動 -71 - 200900083 物模型中之毒性。可使用若干公認方法，諸如活體外方法、 ，物模型或人類臨床試驗來社特定化合物之功效。幾乎

包括（但不限於)癌症、心血管疾病以及各 種^疫功4礙’都存在公認之活體雜型。相似地，可 接又之動物模型可用以建立化學品治療所述病狀之功效。 ，田k擇模lUx㈣功效時，熟習此項技術者可藉由現有技 術作為指導以選擇適當模型、劑量以及投藥途徑與方案。 當然二人類臨床試驗亦可用卩測定化合物在人類中之功效。 若需要，則組合物可存在於包裝或分配裝置中，其中 l裝或刀配裝置可含有—或多個含有活性成分之單位劑 型。包裝可（例如）包含金屬或塑賴，諸如氣泡包裝。 包裝或分配裝置可附有投藥說明書。包裝或分配器亦可附 有與容器相關的通告，其為由管理醫藥之製造、使用或銷 售的政府部門所規定之形式，所述通告反映政府部門對藥 物形式用於人類或獸醫學投藥之批准情況。此通告例如可 為由美國食品與藥品管理局對處方藥物所批准的標籤或經 批准之產品插頁。包含調配於相容醫藥載劑中之本發明之 化合物的組合物亦可製備、置放於適當容器中且經標記以 用於治療所指示病狀。 包含式（I)重複單元之聚合物以及共聚物可具有許多 不同用途。一實施例提供治療或改善疾病或病狀之方法， 其包含向有需要之哺乳動物投與有效量之一或多種本文所 述之聚合物配對或本文中所述之醫藥組合物。另一實施例 提供有效量之一或多種本文所述之聚合物配對或本文中所 -72- 200900083 it醫i組合物用於治療或改善疾病或病狀的用途。在一 ’疾病或病狀選自肺腫瘤、***賴、結腸腫瘤、 、瘤、***腫瘤以及黑素瘤腫瘤。在一實施例中， 狀選自肺癌、乳癌、結腸癌、卵巢癌、***癌 以及黑素瘤。 一1施例提供診斷疾病或餘之方法，其包含向有需 礼動物投與有效量之_或多種本文所述之聚合物配 ( 文中所述之醫藥組合物。另—實施例提供有效量之 或夕種本文所述之聚合物配對或本文所述之醫藥組合物 S於診斷疾病或病狀的用途。在—實施例中，疾病或病狀 k自肺腫瘤、***腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、***腫 及黑素瘤腫瘤。在一實施例中，疾病或病狀選自肺癌、 乳癌、結腸癌、卵巢癌、***癌以及黑素瘤。 一實施例提供對組織之一部分造影之方法，其包含使 ，織之一部分與有效量之一或多種本文所述之聚合物配對 (或本文所述之醫藥組合物接觸。另一實施例提供有效量之 或多種本文所述之聚合物配對或本文所述之醫藥組合物 ，於對組織之一部分造影的用途。在一些實施例中，所造 影之組織可為來自以下者之組織：肺腫瘤、***腫瘤、結 腸腫瘤、卵巢腫瘤、***腫瘤及/或黑素瘤腫瘤。

tM &供以下實例用於進一步描述本文所述之實施例之目 的’且不限制本發明之保護範圍。 材料： -73· 200900083 具有不同分子量之聚-L-麩胺酸鈉鹽（基於多角度光散 射（MALS)，平均分子量為 41,400 (PGA (97k))、17,600 (PGA (44k))、16,000 (PGA (32k))以及 10,900 (PGA (21k))道爾頓）；N-(3-二曱基胺基丙基)-Ν’-乙基碳化二亞 胺鹽酸鹽（EDC);羥基苯並***（HOBt);吡啶；4-二甲 基胺基吡啶（DMAP) ; N，N，-二曱基曱醯胺（DMF);乙酸 亂，氯仿；喜樹驗；以及碳酸氫鈉自Sigma-Aldrich Chemical 公司購得。使用2 N鹽酸溶液將聚-L-麵胺酸鹽轉化成聚-L-麵胺酸。三氟乙酸（TFA)自Bioscience購得。L-越胺酸 二-第三丁酯鹽酸鹽（H-Glu(OtBu)-OtBu.HCl)、N-a-CBZ-L-楚胺酸 a-节酉旨（Z-Glu-OBzl)自 Novabiochem(La Jolla, CA) 購得。太平洋紫杉醇與阿黴素自P〇lyMed(Houston, Texas) 購得。化學品p-NHyBn-DPTA-五-(第三丁酯）自

Macrocyclics (Dallas，Texas)購得。bNMR 自 Joel (400 MHz)獲付’且粒控错由 ZetalPals(Brookhaven Instruments Corporation)量測。在Biotage中進行微波化學。聚合物之 刀子里藉由與多角度光散射（MALS )( Wyatt Corporation ) 偵侧器組合之尺寸排阻層析法（SEC)測定。 聚-(γ-L-麩胺醯基-麵胺醯胺)根據2〇〇6年12月1曰申 請之美國專利公開案第2007-0128118號中所述之程序，自 聚麩胺酸鈉鹽製備，所述公開案在此以引用之方式全部併 入，且尤其以描述其中所述之聚合物（例如，聚_(丫丄_麩胺 醯基-麩胺醯胺）、聚-(γ-L-天冬胺醯基_楚胺醯胺）、聚(Y_L_ 麩胺醯基-麩胺醯胺)_聚丄·麩胺酸以及聚ΥγΑ-天冬胺醯基 •74- 200900083 ζδΐ j^pir -麩胺酿胺)-聚-L·麩胺酸）之合成為目的。聚合物之平均分 子量使用下文所述之系統以及條件（在下文中，稱為具有 MALS偵侧器之Heleos系統）測定。 SEC-MALS分析條件：

HPLC系統： 管柱：

Agilent 1200 Shodex SB 806M HQ (Pullulan之排阻限度為2〇 〇〇〇 〇〇〇，粒徑：13微米 尺寸（mm)内徑x長度；8.0x300) 移動相： (PH7.0) lxDPBS 或於 DPBS 中 1% LiBr 流動速率： MALS偵侧器： DRI偵侧器： 在線黏度計： 軟體： 樣本濃度： 注射體積： 聚合物之dn/dc值

1毫升/分鐘 來自 Wyatt 之 DAWN HELEOS 來自 Wyatt 之 Optilab rEX 來自 Wyatt 之 ViscoStar 來自 Wyatt 之 ASTRA 5.1.9 1-2毫克/毫升 100微升 :量測中使用0.185。 BSA用作實際樣本運作前之對照。 # fKRGD保護之合成藉由標準Fm〇c_固相，使用2_氯三 苯甲基氯樹脂、HBTU以及HOBt偶合劑與二異丙基乙胺

(DIPEA)進行。Fmoc基團之去保護在具有2〇%哌啶的DMF 中進行。fKRGD保護自樹脂之***在乙酸:三氣乙醇:二氣 曱烷（1:1:3)中進行。fKRGD保護之環化利用於DMF中 •75- 200900083 之NaHC03及DPPA進行。環狀（fKRGD )之去保護在95% TFA中進行。環狀（fKRGD)保護以及環狀（fKRGD)之 純化在HPLC系統中進行，且產物純度用LC-MS確認。 實例1 PGA-PTX知合物配對根據圖5中說明之通用流程如下 製備： 聚-L-麩胺酸-太平洋紫杉醇配對（PGA-PTX) 1之合成 如先前文獻中所報導來進行。參見Li等人“Complete Regression of Well-established tumors using a novel water-soluble poly(L-glutamic acid)-paclitaxel conjugate.”

Cawcer 及esearc/z 1998, 58, 2404-2409，其内容以引用之方 式全部併入本文。 實例2 PGA-PTX-DOX聚合物配對根據圖6中說明之通用流 程如下製備： 將聚-L-麩胺酸·太平洋紫杉醇配對（50毫克）1溶於 DMF (5毫升）中。隨後添加阿黴素（7毫克）、EDC (16 毫克）以及HOBt ( 10毫克）。將混合物擾摔24小時。藉 由TLC監測且確定沒有游離的阿黴素而證實反應完成。添 加稀HC1溶液（0.2 M)以誘導沈澱。將混合物攪拌2分 鐘且在10,000 rpm下離心15分鐘。收集紅橙色固體沈殿 物’用水洗滌且冷凍乾燥。獲得產物（40毫克）且藉由 h-NMR確認。阿黴素之含量藉由UV-Vis光譜法量測。 實例3 -76- 200900083 ZSl^pit PGA-PTX-CPT聚合物配對根據圖7中說明之通用流 程如下製備：

將聚-L-麩胺酸·太平洋紫杉醇配對（50毫克）〖溶於 DMF ( 5毫升）中。隨後，添加喜樹鹼（8毫克）、EDc ( 16 毫克）以及HOBt ( 10毫克）。將混合物攪拌24小時。藉 由TLC監測且確定沒有游離的喜樹鹼而證實反應完成。^ 加稀HC1溶液（〇.2 M)以誘導沈澱。將混合物授摔2分 鐘且在10,000 rpm下離心15分鐘。收集紅橙色固體沈二 物，用水洗滌且冷凍乾燥。獲得產物（35毫克）且藉由 1H-NMR峰認。喜樹驗之含量藉由uV-Vis光譜法量測。 實例4 “ PGA-PTX-CPT-DOX聚合物配對根據圖8中說明之至 用流程如下製備： 將聚-L·麩胺酸-太平洋紫杉醇-喜樹鹼配對（3〇毫克、 3溶於DMF(5毫升）中。添加阿黴素（5毫克）、Edc(i 亳克）以及HOBt (10毫克）。將混合物攪拌24小時。-由TLC監測且確定沒有游離的阿黴素而證實反應完成。 加稀HC1溶液（0.2 M)以誘導沈澱。將混合物攪摔2九 鐘且在10,000 rpm下離心、15分鐘。收集紅撥色固體如 物，用水洗滌且冷束乾燥。獲得產物（29毫克）且 確認，且阿黴素之含量藉由uv_vis光譜法㈣ 實例5 、 下製p備GGA-PTX聚合物配對根據圖9中說明之通用流程如 •77- 200900083 聚(γ-麩胺醯基-麩胺醯胺)_太平洋紫杉醇配 之人 如2006 * 12月1日申請之美國專利公開^ 2007-0128118號中所述來進行，所述公開案在此以 方式全部併入。 實例6 PGGA-PTX-DOX聚合物配對根據圖1〇中說明之通 流程如下製備： 將聚(γ-麩胺醯基-麩胺醯胺 > 太平洋紫杉醇配對（5〇 克溶於DMF(5毫升）中。添加阿黴素（7毫克）、EDC (16毫克）以及HOBt ( 10毫克）。將混合物攪拌24小時。 藉由TLC監測且確定沒有游離的阿黴素而證實反應完 成。添加稀HC1溶液（〇·2 M)以誘導沈殿。將混合物二 拌2分鐘且在ιο,οοο rpm下離心15分鐘。收集紅撥色固 體沈殺物，用水洗務且冷束乾燥。獲得產物（45毫克） ，由1H-NMR確認，且阿黴素之含量藉由uv_vis光声= 量測。 實例7 PGGA-PTX-CPT聚合物配對根據圖n中說明 流程如下製備： 通用 將聚(γ-麩胺醯基-麩胺醯胺)-太平洋紫杉醇配對（5〇 克）5溶於DMF(5毫升）中。添加喜樹驗（8毫克） (16毫克）以及HOBt(1〇毫克）。將混合物麟^ 藉由TLC監測且確定沒有游離的喜樹鹼而證實 成。添加稀HQ溶液（0.2 M)簡導沈澱。將混合^ -78- 200900083 ζ^ΐόίρη 拌2分鐘且在ι0,000 rpm下離心15分鐘。收集紅橙色固 體沈澱物，用水洗滌且冷凍乾燥。獲得產物（42毫克）且 藉由1H-NMR確認。喜樹驗之含量藉由uv_vis光譜法量 測。 實例8 PGGA-PTX-CAMP-DOX聚合物配對根據圖中說明 之通用流程如下製備： 將聚(γ-麩胺醯基-麩胺醯胺)_太平洋紫杉醇_喜樹鹼配 對（30毫克）7溶於DMF (5毫升）中。添加阿黴素（5 毫克）、EDC (16毫克）以及HOBt (10毫克）。將混合物 攪拌24小時。藉由TLC監測且確定沒有游離的阿黴素而 證實反應完成。添加稀HC1溶液（0.2 M)以誘導沈澱。 將混合物授拌2分鐘且在1〇,〇〇〇 rpm下離心15分鐘。收 集紅橙色固體沈澱物’用水洗滌且冷凍乾燥。獲得產物（25 毫克）且藉由h-NMR確認，且阿黴素之含量藉由UV_Vis 光譜法量測。 實例9 細胞培養與製借： B16F0細胞自ATCC (CRL-6322，ATCC美國典型微 生物菌種保藏中心（American Type Culture Collection)， Rockville，MD)購得，且使其在具有10%胎牛血清以及100 個單位/毫升青黴素之杜爾貝科氏改質伊格爾培養液 (DMEM )( Dulbecco’s modified Eagle's medium )中生長。 使細胞在37°C、5% C02環境中生長。移除且丟棄培養液。 -79- 200900083 用杜爾騎雜贿驗（DPBS)沖洗細胞，添加胰蛋白 酶-乙二胺四乙酸（EDTA)溶液（〇.5毫升），且在倒置顯 微鏡下，察細胞以顧其分散。添加完全生長培養液（6 〇 至8.0,毫升）’且藉由輕輕抽吸將細胞吸出。將細胞懸浮液 以適虽等分試樣轉移至新培養板。在進一步實驗之前，使 細胞於37°C、5% C02下生長24小時。 實例10 〆 莖禮分細胞毒性MTT研资 " 評估含有抗癌藥物之本文所述之聚合物配對在藥物之 幾種不同濃度下，對B16F0黑素瘤細胞增殖之影響。細胞 毋素]VITT 檢定如 Monks 等人《/TVC? 1991，§3, 757-766 中報 導來進行，其在此以引用之方式全部併入。聚合物配對如 實例1-8中所述製備。 實例11 結合研究 結合檢疋如 Line 等人，[«/〇Μ?72β/ !、...： 2005, 46，1552-1560，以及 Mitra 等人，[«/⑽尸加/ 及e/ea從]，2006, 114, 175-183中所述來進行，兩者在此均以 引用之方式全部併入。本文所述之聚合物配對如實例1_8 中所述製備。 實例12 動物與腫瘤模型

裸鼠（6-7週大，體重25-30 g，雄性）自Charles River Lab (Willington, ΜΑ)購得。B16 細胞株自 ATCC -80- 200900083 J. (CRL-6322，ATCC美國典型微生物菌種保藏中心， Rockville，MD)購得。將B16細胞在用10%胎牛血清、2 微莫耳濃度（μΜ)麩胺醯胺、1毫莫耳濃度（mM)非必 需胺基酸、1毫莫耳濃度丙酮酸鈉、100單位/毫升青黴素 以及100微克/毫升鏈黴素（streptomycin)補充之RMPI 1640中培養。將自組織培養物收穫之B16細胞計數，且再 懸浮達到每毫升5χ106個之濃度。使用TB注射器，將0.2 毫升（總共lxlO6個細胞）經由皮下注射投與至各小鼠。 ' 每隻動物右髖接種一種腫瘤。腫瘤接種部位在接種之前刮 毛以使更易在腫瘤生長時對腫瘤進行量測。 實例13 腫瘤穑聚之磁振造影 使用膝關節線圈（knee coil)預對比與後對比，在Ge 3T MR掃描器上獲得小鼠之影像。以下造影參數為te. minfu卜 TR= 250 ms，FOV: 8 及 24 片 /板（slices/slab )，以 及1.0 mm冠狀片（coronal slice)厚度。將具有包含諸如 ( Gd ( III )之磁振造影劑之化合物的聚合物配對，及

Omniscan-Gd (III) - (DTPA-BMA (0.1 毫莫耳（mm〇I)

Gd (III) /公斤），作為對照，經由尾部靜脈注射至麻醉小 鼠。聚合物配對與〇mniscanTM之注射劑量為〇 ι毫莫耳 Gd (III) /公斤。在對比劑注射前以及在對比劑注射後6 分鐘至4小時獲得影像。 熟習此項技術者應瞭解，在不脫離本發明之主旨時， 可進行許多及各種修改。因此，應明確瞭解，本發明之形 -81 - 200900083 式僅為說明性且不欲限制本發明之保護範 【圖式簡單說明】 & ° 圖1示意地說明包括-種類型之藥物之聚合物配對。 圖2示意地說明包括多種藥物之聚合物配對。 圖3說明製備包括多種藥物之聚合物配對之反應流 程。 圖4說明製備包括多種藥物之聚合物配對之另一反應 流程。 圖5制製備具有太平洋紫杉醇之聚_酸配反 應流程。 圖6說明製備具有太平洋紫杉醇以及 酸配對之反應流程。 圖7說明製備具有太平洋紫杉醇以及 酸配對之反應流程。 桃 圖8說明製備具有太平洋紫杉醇 之聚麩胺酸配對之反應流程。 · η 、 製備具有太平洋紫杉醇之聚麩 對之反應流程。 :0說明製備具有太平洋紫杉醇以及阿黴素之聚麩 胺酸胺基酸配對之反應流程。 二二說1製備具有太平洋紫杉醇以及喜樹驗之聚麩 胺酸胺基酸配對之反應流程。 圖U說明製備具有太平洋紫杉醇、阿徽素以及 之聚麩胺酸胺基酸配對之反應流程。 -82 · 200900083 【主要元件符號說明】 無

Claims (1)

1. 200900083 十、申請專利範圍： 1. 一種聚合物配對，其包含至少一個M (咖⑽、⑺以及㈤之重複單^自式（Ι)、（Π)

   祕在'各Α3、各Α4、各Α5以及各Α6獨立 地為jNR，f中R7為氫或Q.道基’· 、各R、各R3、各R4、各r5以及各R6獨立 -84- 200900083 團、包含磁振造影劑之基團以 ^選^以下者所構成的辦：氫、^。絲、CM。芳 fl錄基、鹼金屬、多牙配位基、具有經保護氧原子之 ^牙配位基祕物、包含_之基團、包含械劑之基 團、包含光學造影劑之基： 及包含穩定劑之基團； m、n以及0各獨立地為j或2 ;

   p、q、r、s、t以及u各獨立地為〇或y，其中p、q、 s t以及u之總和為2或大於2 ;以及 一其限制條件為R1、R2、R3、r4、r5以及r6之至少 1者為包含第-藥物之基團，Rl、r2、r3、r4、r5以及 R之至少一者為包含第二藥物之基團，其中所述第一筚 物與第二藥物不相同。 /、 2·如申請專利範圍第1項所述之聚合物配對，其中 。為2或大於2;且r、s、t以及u為〇。 3. 如申請專利範圍第1項所述之聚合物配對，其中s + _ 2或大於2 ;且p、q、r以及u為〇。 4. 如申請專利範圍第1項所述之聚合物配對， q + r為3或大於3;且s、t以及β〇。 5. 如申請專利範圍第丨項所述之聚合物配對，其中s + U為3或大於3;且q、r以及4〇。 6. 如申請專利範圍第丨項所述之聚合物配對，其中 :、、、2或大於2 ;且q、r、t以及u為〇。 7. 如申請專利範圍第丨項所述之聚合物配對，其中 q + s為3或大於3 ;且r、t以及u為〇。 •85- 200900083 s + t8发如申請專利範圍第1項所述之聚合物配對，其中p + 9'、3或大於3 ;且q、r以及t為〇。 q + s9二如申請專利範圍第1項所述之聚合物配對，其中P + S ”為4或大於4 ;且r以及u為〇。 10·如申請專利範圍第丨項所述之聚合物配對，其中P + r + s + t為5或大於5 ;且u為〇。

   11. 如申请專利範圍第丨項所述之聚合物配對，其中p + s + t + u為5或大於5 ;且r為〇。 12, 如申請專利範圍第丨項所述之聚合物配對，其中p + r + s + t + u為6或大於6。 物西.如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之聚合 无姆，其中所述聚合物配對包含以所述藥物與所述聚合 外配對之質量比計，總量在約1%至約5〇% (重量/重量)σ 範圍内之所述第一藥物與所述第二藥物。 物丨4.如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之聚合 配對，其中所述聚合物配對包含以所述藥物與所述聚合 々西己對之質®比計’總量在約1%至約40% (重量/重量） 園内之所述第一藥物與所述第二藥物。 15. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之聚合 配辦’其中所述聚合物配對包含以所述藥物與所述聚合 $配對之質量比計’總量在約1%至約3〇〇/。（重量/重量） 範園内之所述第一藥物與所述第二藥物。 16. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之聚合 物配對，其中所述聚合物配對包含以所述藥物與所述聚: -86- 200900083 2lU02ipif 物配對之質量比計，總量在約1%至約2〇% (重量/重量） 範圍内之所述第一藥物與所述第二藥物。 17. 如申凊專利範圍第ί至12項中任一項所述之聚合 物配對，其中所述聚合物配對包含以所述藥物與所述聚合 物配對之質量比計，總量在約1%至約1〇% (重量/重量） 範圍内之所述第一藥物與所述第二藥物。

   ί 18. 如申請專利範圍第i項所述之聚合物配對，其中所 述第一藥物為抗癌藥物。 、ί9.如申請專利範圍第1項所述之聚合物配對，其中所 述第·一樂物為技癌藥物。 20.如申請專利範圍第18至19項中任一項所述之聚合 =配對，其中所述抗癌藥物選自由紫杉烧（故麵）、喜樹 的ί )以及蒽環黴素（anthracycline )所構成 /1.如申請專利範圍第2〇項所述之聚合物配對，其 =紫杉烧選自由太平洋紫杉醇（paditaxel)以及歐^紫 衫醇（docetaxel)所構成的族群。 、 22.如申請專利範圍第21項所述之對， 私平洋料彡醇在連接於C2，.碳之氧軒處與所t 重|)。、（11)、（111)、州、（乂）及/或（州之重複單元酉己 23·如巾請糊範圍第21賴狀聚合物配對， 迷=洋紫杉醇在連接於C7_碳之氧料處與所述式 (Ι)、（ΙΙΙ)、（Ιν)、（ν)及/或（VI)之重複單元配 -87- 200900083 對。 2=如申請專利範圍第2〇項所述之聚合物配對，其中 所述喜樹屬為喜樹鹼（campt〇thedn)。 25. 如申請專利範圍第2〇項所述之聚合物配對，其中 所述蒽環黴素為阿黴素（d〇xombicin )。 26. 如申請專利範圍第1項所述之聚合物配對，其中所 述靶向劑選自由以下者所構成的族群：精胺酸-甘胺酸_ 冬胺酸(ROT )肽、纖連蛋白（flbr_tin )、葉酸(fdate )、 半乳糖、脂蛋白元（ap〇lipopr〇tein)、胰島素、運鐵蛋白 (transferrin)、纖維母細胞生長因子（FGF)、表皮生長因 子（EGF)以及抗體。 27. 如申請專利範圍第}項所述之聚合物配對，其中所 述靶向劑與選自由以下者所構成的族群之受體相互作用： av，pr整合素、葉酸、去唾液酸糖蛋白（狀心办^如如）、 低密度脂蛋白（LDL)、胰島素受體、運鐵蛋白受體、纖維 母細胞生長因子（FGF)受體、表皮生長因子（EGF)受 體以及抗體受體。 28. 如申請專利範圍第1項所述之聚合物配對，其中所 述光學造影劑選自由以下者所構成的族群：π丫咬（acridine) 染料、香^素（e_arine)染料、若丹明（―狀） 染料、二苯並♦喃（xanthene)染料、花青（cyanine)染 料以及芘（pyrene)染料。 29. 如申請專利範圍第！項所述之聚合物配對，其中所 述磁振造影劑包含Gd (III)化合物。 -88- 200900083 28132pit 30.如申請專利範圍第29項所述之聚合物配對，其中 所述Gd (III)化合物包含：

   31.如申請專利範圍第29項所述之聚合物配對，其中 所述Gd (III)化合物包含：

   32.如申請專利範圍第1項所述之聚合物配對，其中所 述多牙配位基包含：

   -89- 200900083 其中各R8獨立地為氫、銨或驗金屬。 其中所 33.如申請專利範圍第丨項所述之聚合物配對， 述多牙配位基包含：

   其中各R9獨立地為氫、銨或驗金屬。 其中所 34·如申請專利範圍第1項所述之聚合物配對， 述具有經保護氧原子之多牙配位基前驅物包含：

   35. 如申請專利範園第丨項所述之聚合物配對， 述穩定劑為聚乙二醇。 36. 如申請專利範圍第1項所述之聚合物配對， 之限制條件為R1、R2、R3、R4、R5以及R6之至少 其中所 其另外 一者為 -90- 200900083 z^iszpn 包含第三藥物之基U ’其中所述第三藥物 藥物以及所述第二藥物。 第一 37·如申請專利_第丨項所述之聚合物配對， m、n或〇之至少一者為1。 38·如申請專利範_丨項所述之聚合物配對， m、n或〇之至少一者為2。 /、 1項所述之聚合物配對，其中所

   39.如申請專利範圍第 述驗金屬為納。 40.如申請專利範圍第1項所述之聚合物配對，其中選 ^由夕以下者所構成的族群之任何—或多者另外包含連接 :人夕牙配位基、具有經保護氧原子之多牙配位基前驅物、 ^含藥物之基團、包含料狀顧、包含光學造影劑之 基團、包含磁振造影劑之基團以及包含穩定劑之基團。 41·如申請專利範圍第丨項所述之聚合物配對，其中 含所述第一藥物之所述基團另外包含連接基。 42.如申請專利範圍第丨項所述之聚合物配對，其申包 含所述第二藥物之所述基團另外包含連接基。 43.—種組合物，其包含如申請專利範圍第i至42項 中任一項所述之聚合物配對與選自由醫藥學上可接受之鹎 形劑、载劑以及稀釋劑所構成的族群之至少一者。 & 44. =種聚合物配對之製造方法，所述聚合物配對如申 。月專利範圍第1至42項中任一項所述之聚合物配對，其包 含·· 將包含式（VII)重複單元及/或式（νιπ)重複單元 •91 - 200900083 之至少一者之聚合反應物溶解或部分溶解於溶劑中，以 形成溶解或部分溶解之聚合反應物； 〇 II Η __C一CH-N-- ch2 ch2

   (VIII) 0 -4-CH-S- ch2 k 0=i I A、R1。 (VII) 其中： Z獨立地為1或2 ; A7以及各A8為氧；且 、R10以及各R11獨立地選自由氫、銨以及鹼金屬所構 成的族群；以及 、使所述溶解或部分溶解之聚合反應物鮮二反應物 以，第二反應物反應’其巾所述第二反應物包含所述第 一藥物且所述第三反應物包含所述第二藥物。 45. 如申請專·圍第44項所述之聚合物配對之製造 的放、其中所述第二反應物包含選自由經基以及胺所構成 J钱鮮之取代基。 46. 如申請專利範圍第44或乜項所述之聚合物配對之 -92- 200900083 28132ρα 製造方法，其中所述第三反應物包含選自由羥基以及胺所 構成的族群之取代基。 47·如申請專利範圍第44項所述之聚合物配對之製造 方法a’其包含使所述溶解或部分溶解之聚合物反應物在與 所述第三反應物反應之前，先與所述第二反應物之至少一 部分反應。 48. 如申請專利範圍第44項所述之聚合物配對之製造 方法，其包含使所述溶解或部分溶解之聚合物反應物在與 所述第二反應物反應大約同時，與所述第二反應物之至少 一部分反應。 49. 如申請專利範圍第44項所述之聚合物配對之製造 方法，其包含使所述溶解或部分溶解之聚合物反應物在與 所述第三反應物反應後，與所述第二反應物之至少一分 反應。 50. 如申請專利範圍第44項所述之聚合物配對之製造 方法，更包含使所述溶解或部分溶解之聚合反應物與第四 反應物反應，其中所述細反應物包含由 ^的族群之至少—者：多牙配位基、具有經保護氧原^ 夕牙配位基前驅物、包含第三藥物之基團、包含乾向 基團、包含光學造影劑之基團、包含磁振造影劑之基團以 及包含穩定劑之基團。 如申請專利翻帛5〇項所述之聚合物配對之製造 方法’其巾所述第四反獅包含選自由祕以及胺 的族群之取代基。 风 -93· 200900083 制申ί專利範圍第50或51項所述之聚合物配對之 =由中所述第三藥物為抗癌藥物。 方法，：：請專利範圍第52項所述之聚合物配對之製造 撒音_/述抗癌藥物選自由紫減、喜誠以及蒽環 黴素所構成的族群。

   方法54·^Γ %專概㈣53項所述之聚合祕對之製造 醇所構成的ίϊ紫杉燒選自由太平洋紫杉醇以及歐洲紫杉 方法5,53請專利範圍第54項所述之聚合物配對之製造 太平洋紫杉醇在連接於C2，-碳之氧原子處與所 對。'(II)'UII)、（IV)、（V)及/或（νι)之重複單 方沐，甘申請專利範圍第54項所述之聚合物配對之製造 、f+ 中太平洋紫杉醇在連接於C7_碳之氧原子處與所 =机及/或（VI)之重複單 疋配對。 請專·圍第53項所述之聚合物配對之製造 〆，/、中所述喜樹屬為喜樹鹼。 58.如中請專職㈣53項所述之聚合物配對之製造 方法，其中所述蒽環黴素為阿黴素。 、、59.如申請專利範圍第5〇項所述之聚合物配對之製造 方法’其中所述第三藥物不同於所述第及第 二藥物。 60·如申睛專利範圍第5G項所述之聚合物配對之製造 -94· 200900083 28I32pif 方法’其中所述㈣劑選自由以下者所構 酸-甘胺酸·天冬胺酸（RGD)肽、纖連蛋白、葉 糖、脂蛋白元、騰島素、運鐵蛋白、纖維母細胞生^ (FGF)、表皮生長因子（EGF)以及抗體。 子

   、61=申請專利翻第5G項所述之聚合物配對 方法’其中所频向劑與選自由以下者所構成的族群之 體相互仙：αν，β3,合素、葉酸、去讀酸糖蛋白、低穷 度脂蛋白（LDL)、胰島素受體、運鐵蛋白受體、纖維母二 胞生長因子（FGF)受體、表皮生長因子（EGF)受以 及抗體受體。 62·如申請專利範圍第50項所述之聚合物配對之製造 方法，其中所述光學造影劑選自由以下者所構成的族 吖啶染料、香豆素染料、若丹明染料、二苯並哌喃染料、 花青染料以及芘染料。 63. 如申晴專利範圍第50項所述之聚合物配對之製造 方法’其中所述磁振造影劑包含Gd (III)化合物。 64. 如申請專利範園第63項所述之聚合物配對之製造 方法，其中所述Gd (ΙΠ)化合物包含：

   65.如申請專利範園第63項所述之聚合物配對之製造 -95- 200900083 方法，其中所述Gd (III)化合物包含：

   66.如申請專利範圍第50項所述之聚合物配對之製造 方法，其中所述多牙配位基包含：

   其中各R8獨立地為氫、銨或鹼金屬。 67.如申請專利範圍第50項所述之聚合物配對之製造 方法，其中所述多牙配位基包含： •96· 200900083. zoijzpir 〇V^0R9

   其中各R獨立地為氫、 68.如申請專利範圍第5Λ叙或鹼金屬。 α 方法，其中所述具魏㈣^所述之聚合物配對之製^ 含： 關子^牙配位基前驅物包

   :二申請專利範圍第50項所述之聚合物配對之製造 方法，其中所述穩定劑為聚乙二醇。 第44項所述之聚合物配對之製造 述轉或部分轉之聚合反應物衣 偶合劑存在下反應。 71.如申請專利範圍第7〇 方法，其中所述偶合劑選自由 項所述之聚合物配對之製造 以下者所構成的族群：1-6 .97· 200900083 λλ\» χ 基-3-(3-二曱基胺基丙基)_碳化二亞胺（EDC)、1，3-二環己 基碳化二亞胺（DCC)、1，1，·羰基·二咪唑（CDI)、N,N，· 二琥珀醯亞胺基碳酸酯 （DSC)、N-[( 二曱 基胺基 )-1Η-1，2,3-***並-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]·Ν_甲基甲銨六氟磷酸鹽 N" 氧 化 物 (N-[(dimethylamino)-1 Η-1,2,3-triazolo-[4,5-bjpyridine-1 -y 1- methylene] -N-methy lmethanaminium hexafluorophosphate N-oxide，HATU)、2-[(lH-苯並***-1-基)-i，i，3,3-四甲基銨 六氟磷酸鹽（HBTU)、2-[(6_氯-1H-苯並***小基)-l，l,3,3-四甲基銨六氟磷酸鹽（HCTU)、苯並***-l·基-氧基-參_ π比^ϊ各咬-鱗六氟磷酸鹽、溴·參_ίI比略咬_鱗六氟破酸鹽、 2-[(1Η-苯並***-1·基）_ι，ι，3,3-四曱基銨四氟硼酸鹽 (TBTU)以及苯並***-1-基-氧基_參_(二甲基胺基)鱗六氟 磷酸鹽（BOP)。 72. 如申請專利範圍第44項所述之聚合物配對之製造 方法’其中所述溶劑為極性非質子性溶劑。 73. 如申請專利範圍第72項所述之聚合物配對之製造 方法，其中所述溶劑選自由以下者所構成的族群：N，N_二 曱基曱醯胺（DMF)、二曱基亞颯（DMS〇)、曱基_2_ 哎啶酮（NMP)以及N，N-二甲基乙醯胺（DMAc)。 74. 如申請專利範圍第44項所述之聚合物配對之製造 方法，其另外包含使所述溶解或部分溶解之聚合反應物在 觸媒存在下反應。 ~ 75.如申請專利範圍第74項所述之聚合物配對之製造 •98· 200900083 ^iszpn 方法’其中所述觸媒為4_二曱基胺基吡啶（DMAp)。 76. —種治療或改善疾病或病狀之方法，其包含向有需 要之哺乳動物投與有效量之如申請專利範圍第丨至42項中 任一項所述之聚合物配對或如申請專利範圍第43項所述 之組合物。 77. 如申請專利範圍第76項所述之治療或改善疾病或 病狀之方法，其中所述疾病或病狀選自由以下者所構成的

   族群：肺腫瘤、***腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、*** 腫瘤以及黑素瘤腫瘤。 78. 如申請專利範圍第76項所述之治療或改善疾病或 病狀之方法，其中所述疾病或病狀選自由以下者所構成的 族群：肺癌、乳癌、結腸癌、卵巢癌、***癌以及黑素 }M ° ”、、’、 79. 如申請專利範圍第76項所述之治療或改善疾病或 病狀之方法，其中所述聚合物配對經靜脈内投與。、/ ^ 80.—種診斷疾病或病狀之方法，其包含向有需要之哺 乳動物投與有效量之如申請專利範圍第1至42項中任一項 所述之聚合物配對或如申請專利範圍第43項所述之組人 物0 、、、σ 之 、81.如申請專利範圍第80項所述之診斷疾病或病狀< 方法，其中所述疾病或病狀選自由以下者所構成的族1 =腫瘤、***軸、結腸腫瘤、卵巢軸、***腫卢以 及黑素瘤腫瘤。 田 82.如申請專利範圍帛8〇項所述之診斷疾病或病狀之 -99· 200900083 方法，其中所述疾病或病狀選自由以下者所構成的族群： 肺癌、乳癌、結腸癌、卵巢癌、***癌以及黑素瘤。 83. 如申請專利範圍第8〇項所述之診斷疾病或病狀之 方法’其令所述聚合物配對經靜脈内投與。 84. —種對組織之一部分造影之方法，其包含使組織之 一部分與如申請專利範圍第丨至42項中任一項所述之聚合 物配對或如申請專利範圍第43項所述之組合物接觸。口 Γ 85.如申請專利範圍第84項所述之對組織之一部分造 影之方法，其中所壞組織來自選自由以下者所構成的族群 之腫瘤.肺腫瘤、***腫瘤、結腸腫瘤以及卵巢腫瘤。 86.如申請專利範圍第84項所述之對組織之一部分造 景>之方法，其中所述聚合物配對經靜脈内投與。 87·—種聚合物配對或組合物的用途，其用於製備治療 或改善疾病病狀之藥物，所述聚合物配對如申請專利範圍 第1至42項中任一項所述之聚合物配對，所述組合物如申 f 請專利範圍第43項所述之組合物。 88. 如申請專利範圍第87項所述之聚合物配對或組合 物的用途，其中所述疾病或病狀選自由以下者所構成的族 群：肺腫瘤、***腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、***腫 瘤以及黑素瘤腫瘤。 89. 如申請專利範圍第87項所述之聚合物配對或組合 物的用途，其中所述疾病或病狀選自由以下者所構成的族 群’肺癌、乳癌、結腸癌、卵巢癌、***癌以及黑素瘤。 90. 如申請專利範圍第87項所述之聚合物配對或組合 •100- 200900083 物的用途，其中所述聚合物配對經靜脈内投與。 91. 一種聚合物配對或組合物的用途，其用於製備診斷 疾病或病狀之藥物，所述聚合物配對如申請專利範圍第i 至42項中任一項所述之聚合物配對’所述組合物如申請專 利範圍第43項所述之組合物。 92. 如申請專利範圍第91項所述之聚合物配對或組合 物的用途’其中所述疾病或病狀選自肺腫瘤、***腫瘤、 ( 結腸腫瘤、卵巢腫瘤、***腫瘤以及黑素瘤腫瘤。 93. 如申請專利範圍第91項所述之聚合物配對或組合 物的用途’其中所述疾病或病狀選自由以下者所構成的族 群：肺癌、乳癌、結腸癌、卵巢癌、***癌以及黑素瘤。 94·如申請專利範圍第91項所述之聚合物配對或組合 物的用途’其中所述聚合物配對經靜脈内投與。 95· —種聚合物配對或組合物的用途，其用於製備對 組織之一部分造影之藥物，所述聚合物配對如申請專利範 c 圍第1至42項中任一項所述之聚合物配對，所述組合物如 v 申請專利範圍第43項所述之組合物。 96.如申請專利範圍第95項所述之聚合物配對或组合 物的用途，其中所述組織來自選自由以下者所構成的族二 之腫瘤：肺腫瘤、***腫瘤、結腸腫瘤以及卵巢腫瘤。 97·如申請專利範圍第95項所述之聚合物配對或組合 物的用途，其中所述聚合物配對經靜脈内投與。 98·-種化合物或組合物，用於治療或改善疾病或病 狀，化合物如申請專利範圍第1至42項中任一項所述之化 200900083 合物’組合物如申請專利範圍第43項所述之組合物。 99. 如申請專利範圍第98項所述之化合物或組合物， 其中所述疾病或病狀選自由以下者所構成的族群：肺腫 瘤、***腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、***腫瘤以及黑 素瘤腫瘤。 100. 如申請專利範圍第98項所述之化合物或組合物， 其中所述疾病或病狀選自由以下者所構成的族群··肺癌、 乳癌、結腸癌、卵巢癌、***癌以及黑素瘤。 101. —種化合物或組合物，用於診斷疾病或病狀，化 合物如申請專利範圍第1至4：2項中任一項所述之化合物， 組合物如申請專利範圍第43項所述之組合物。 102. 如申請專利範圍第ιοί項所述之化合物或組合 物，其中所述疾病或病狀選自肺腫瘤、***腫瘤、結腸腫 瘤、卵巢腫瘤、***腫瘤以及黑素瘤腫瘤。 103·如申清專利範圍第1〇1項所述之化合物或組合 物’其中所述疾病或病狀選自由以下者所構成的族群：肺 癌、乳癌、結腸癌、卵巢癌、***癌以及黑素瘤。 104. —種化合物或組合物，用於對組織之一部分造 影’化合物如申請專利範圍第丨至42項中任一項所述之化 合物’組合物如申請專利範圍第43項所述之組合物。 105. 如申請專利範圍第1〇4項所述之化合物或組合 物，其中所述組織來自選自由以下者所構成的族群之腫 瘤：肺腫瘤、***腫瘤、結腸腫瘤以及卵巢腫瘤。