CN101704746B - 左旋甲酰基扁桃酸酰氯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种左旋甲酰基扁桃酸酰氯的合成方法，依次包括如下步骤：①向反应器中加入D-扁桃酸、过量无水甲酸，搅拌，升温至回流，发生甲酰化反应，保持回流反应5～7小时，完毕，常压蒸出过量的甲酸，得无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸；②向无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸中加入溶剂二氯乙烷，搅拌溶解，加入二(三氯甲基)碳酸酯，混合液中加入催化剂Merrifield树脂负载的1-N-哌啶基-4-甲醛，升温，保温反应；完毕除去催化剂，常压蒸馏溶剂，在旋转蒸发仪上真空抽净，在0.001～1.0mbar压力下，油温140～160℃条件下进行短程分子蒸馏，得无色透明液体为D(-)甲酰基扁桃酸酰氯。本发明收率高，工艺简单，低成本，操作简便，且三废少。
Description
技术领域
本发明涉及一种左旋甲酰基扁桃酸酰氯的合成方法，属于化工领域。
背景技术
左旋甲酰基扁桃酸酰氯常用名：(R)-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯；alpha-甲酰基扁桃酸酰氯，分子式：C9H7ClO3，分子结构：
左旋甲酰基扁桃酸酰氯是合成第二代头孢类抗菌素头孢孟多和头孢尼西钠的重要中间体。该产品采用氯化亚砜法合成，现有的生产工艺存在原料毒性大、环境污染严重、收率较低的缺点。工艺尾气中含大量窒息性的二氧化硫(国家环保对大气严格控制的六个指标之一)，处理困难，目前主要采用碱吸收制备亚硫酸钠和氯化钠的混合物，但市场销售存在较大问题，而且，由于用碱吸收后为水溶液，必须浓缩后才能得到亚硫酸钠和氯化钠的混合物，生产过程能耗大，成本高。由于反应过程中二氧化硫往往是集中释放，很难完全吸收。并且氯化亚砜的运输和使用受到严格控制，对反应设备密封性要求高，投资大，同时产品中由于含有微量二氧化硫气体，在储存过程中颜色容易变黄，影响产品外观和质量。因此我国企业采用氯化亚砜法合成上述中间体必然面临诸多困境。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种左旋甲酰基扁桃酸酰氯的合成方法，该合成方法收率高，工艺简单，低成本，且三废少。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种左旋甲酰基扁桃酸酰氯的合成方法，其技术方案是合成时使用二(三氯甲基)碳酸酯取代易产生二氧化硫尾气的氯化亚砜，工艺更环保。所述的合成方法依次包括如下步骤：
①向反应器中加入D-扁桃酸、过量无水甲酸，D-扁桃酸与无水甲酸的摩尔比为1∶3～5，搅拌，升温至回流，在无催化剂催化下，D-扁桃酸与无水甲酸发生甲酰化反应，保持回流反应5～7小时，反应完毕，常压蒸出过量的甲酸，(真空抽净)剩余物得无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸，收率达92.8％，不经提纯，直接用于下一步反应。本发明涉及实验方程式如下：
②向无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸中加入(极性)溶剂二氯乙烷，搅拌使无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸溶解，之后加入二(三氯甲基)碳酸酯，搅拌，混合液中加入催化剂Merrifield树脂负载的1-N-哌啶基-4-甲醛，其加入量是上述无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸重量的0.5％～1.0％，缓慢升温至40～60℃，保温反应3～5小时；上述无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸的重量与二氯乙烷的体积比为1克∶2～3毫升，上述无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸与二(三氯甲基)碳酸酯的摩尔比为1∶1.05～1.07；反应完毕，过滤除去催化剂，常压蒸馏溶剂，在旋转蒸发仪上真空抽净，在0.001～1.0mbar压力下，油温140～160℃条件下进行短程分子蒸馏，得无色透明液体为D(-)甲酰基扁桃酸酰氯。收率达92.0％，产品外观无色透明，旋光-234.9°--235.7°(C＝1，甲苯)。本发明涉及实验方程式如下：
上述步骤①中回流反应的时间最好为6小时。步骤①中蒸出的甲酸最好回收后经脱水处理，循环再利用。
本发明采用D-扁桃酸在无催化剂催化下，与过量无水甲酸回流，发生甲酰化反应，再常压缓慢蒸出过量甲酸(回收后经脱水处理，可再利用)，剩余物得无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸，不经提纯，直接用于下一步反应。向无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸中加入二氯乙烷溶解，加入二(三氯甲基)碳酸酯，混合液加入催化剂，保温反应，反应完毕，再用短程分子蒸馏器蒸馏，得无色透明液体为D(-)甲酰基扁桃酸酰氯。本发明的工艺技术创新点是采用低毒环保原料二(三氯甲基)碳酸酯取代毒性大、污染严重的原料氯化亚砜，使反应温和、环保，反应转化率大幅提高，有效降低了生产成本，操作简便，更加利于工业化生产。
具体实施方式
实施例1：本发明的合成方法依次包括如下步骤：①向干燥洁净带有搅拌装置的四口瓶(或者说是四口烧瓶，即反应器)中加入D-扁桃酸25g(大约0.164摩尔)、过量无水甲酸31ml(大约0.822摩尔)，D-扁桃酸与无水甲酸的摩尔比为1∶5，搅拌，升温至回流，在无催化剂催化下，D-扁桃酸与无水甲酸发生甲酰化反应，保持回流反应6小时，反应完毕，常压蒸出过量的甲酸，真空抽净，剩余物得无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸27.5g(大约0.153摩尔)，不经提纯，直接用于下一步反应。②(继续)向装有无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸的上述四口瓶(即反应器)中加入(极性)溶剂二氯乙烷60ml，搅拌使无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸溶解，之后加入二(三氯甲基)碳酸酯48g(大约0.162摩尔)，搅拌，混合液中加入催化剂(引发剂)Merrirield树脂负载的1-N-哌啶基-4-甲醛，见式(I)，其加入量为0.25g，是上述无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸重量的0.9％，缓慢升温至40℃，保温反应4小时，尾气用重量百分比浓度为10％的NaOH水溶液吸收。上述无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸的重量与二氯乙烷的体积比为1克∶2.2毫升，上述无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸与二(三氯甲基)碳酸酯的摩尔比为1∶1.06。反应完毕，过滤除去催化剂，常压蒸馏溶剂，在旋转蒸发仪上真空抽净，在1.0mbar压力下，油温160℃条件下进行短程分子蒸馏，得无色透明液体27.9g，为D(-)甲酰基扁桃酸酰氯。旋光-235.5°(C＝1，甲苯)。
实施例2：按实施例1中的配比，将步骤①中蒸出的甲酸回收后经脱水处理，循环再利用，即将甲酸改为回收脱水后的试剂。最终得无色透明液体27.6g，为D(-)甲酰基扁桃酸酰氯。旋光-234.9°(C＝1，甲苯)。
实施例3：本发明的合成方法依次包括如下步骤：①向干燥洁净带有搅拌装置的四口瓶(即反应器)中加入D-扁桃酸300g(大约1.97摩尔)、过量无水甲酸370ml(大约9.86摩尔)，D-扁桃酸与无水甲酸的摩尔比为1∶5，搅拌，升温至回流，在无催化剂催化下，D-扁桃酸与无水甲酸发生甲酰化反应，保持回流反应7小时。反应完毕，常压蒸出过量的甲酸，真空抽净，剩余物得无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸330g(大约1.83摩尔)，不经提纯，直接用于下一步反应。②(继续)向装有无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸的上述四口瓶(即反应器)中加入(极性)溶剂二氯乙烷700ml，搅拌使无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸溶解，之后加入二(三氯甲基)碳酸酯570g(大约1.92摩尔)，搅拌，混合液中加入催化剂Merrirield树脂负载的1-N-哌啶基-4-甲醛，见式(I)，其加入量为3.0g，是上述无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸重量的0.9％，缓慢升温至45℃，保温反应4.5小时，尾气用重量百分比浓度为20％的NaOH水溶液和碱塔吸收。上述无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸的重量与二氯乙烷的体积比为1克∶2.12毫升，上述无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸与二(三氯甲基)碳酸酯的摩尔比为1∶1.05。反应完毕，过滤除去催化剂，常压蒸馏溶剂，在旋转蒸发仪上真空抽净，在0.001mbar压力下，(蒸发面)油温160℃条件下进行短程分子蒸馏，得无色透明液体336.5g，为D(-)甲酰基扁桃酸酰氯。旋光-235.7°(C＝1，甲苯)。
实施例4：本发明的合成方法依次包括如下步骤：①向反应器中加入D-扁桃酸、过量无水甲酸，D-扁桃酸与无水甲酸的摩尔比为1∶3(或者1∶4)，搅拌，升温至回流(在101～110℃即可回流)，发生甲酰化反应，保持回流反应5小时(或者7小时)，反应完毕，常压蒸出过量的甲酸，真空抽净，剩余物得无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸；②向无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸中加入溶剂二氯乙烷，搅拌使无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸溶解，之后加入二(三氯甲基)碳酸酯，搅拌，混合液中加入催化剂Merrifield树脂负载的1-N-哌啶基-4-甲醛，见式(I)，其加入量是上述无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸重量的0.5％(或者1.0％)，缓慢升温至40℃(或者50℃或者60℃)，保温反应3小时)(或者5小时)；上述无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸的重量与二氯乙烷的体积比为1克∶3毫升(或者1克∶2.5毫升)，上述无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸与二(三氯甲基)碳酸酯的摩尔比为1∶1.07(或者1∶1.05)；反应完毕，过滤除去催化剂，常压蒸去溶剂，在旋转蒸发仪上真空抽净，在0.5mbar(或者0.05mbar或者0.005mbar)压力下，油温150℃(或者158℃)条件下进行短程分子蒸馏，得无色透明液体为D(-)甲酰基扁桃酸酰氯。
Claims (3)
1.一种左旋甲酰基扁桃酸酰氯的合成方法，其特征在于所述的合成方法依次包括如下步骤：①向反应器中加入D-扁桃酸、过量无水甲酸，D-扁桃酸与无水甲酸的摩尔比为1∶3～5，搅拌，升温至回流，在无催化剂催化下，D-扁桃酸与无水甲酸发生甲酰化反应，保持回流反应5～7小时，反应完毕，常压蒸出过量的甲酸，真空抽净，剩余物得无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸；②向无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸中加入溶剂二氯乙烷，搅拌使无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸溶解，之后加入二(三氯甲基)碳酸酯，搅拌，混合液中加入催化剂Merrifield树脂负载的1-N-哌啶基-4-甲醛，其加入量是上述无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸重量的0.5％～1.0％，缓慢升温至40～60℃，保温反应3～5小时；上述无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸的重量与二氯乙烷的体积比为1克∶2～3毫升，上述无色粘稠状物D(-)甲酰基扁桃酸与二(三氯甲基)碳酸酯的摩尔比为1∶1.05～1.07；反应完毕，过滤除去催化剂，常压蒸馏溶剂，在旋转蒸发仪上真空抽净，在0.001～1.0mbar压力下，油温140～160℃条件下进行短程分子蒸馏，得无色透明液体为D(-)甲酰基扁桃酸酰氯。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤①中回流反应的时间为6小时。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤①中蒸出的甲酸回收后经脱水处理，循环再利用。
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Assignee: Hebei Keeper Chemical Industries Co.,Ltd. Assignor: Shijiazhuang Hecheng Chemical Co., Ltd. Contract record no.: 2011130000140 Denomination of invention: Method for synthesizing levo formyl mandelic acid chloride Granted publication date: 20110831 License type: Exclusive License Open date: 20100512 Record date: 20110915 |
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