CN101679314A - 酶pde7和/或pde4的双重抑制化合物、药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及酶PDE7和PDE4的一系列具有式(I)的双重抑制剂，并涉及其在生产用于治疗炎症和/或自身免疫进程的药物组合物中的用途。

Description

酶PDE7和/或PDE4的双重抑制化合物、药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及医药化学领域，更具体地，涉及酶PDE7和PDE4的双重抑制剂及其在制备用于治疗炎症或自身免疫进程的药物组合物中的潜在用途；并且因此，其涉及制药行业。
背景技术
磷酸二酯酶(PDE)的酶活性包括通过3′-磷酸二酯键的水解断裂来降解环状核苷酸(cAMP和cGMP)，产生对应的5′-单磷酸酯无活性形式(Conti，M.；Jin，S.L.，The molecular biology of cyclicnucleotide phosphodiesterases.Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.1999，63，1-38)。cAMP和cGMP分别通过腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶的作用产生，在胞内信号的转导中起到第二信使作用。增加cAMP或cGMP胞内水平的一种方式是通过抑制PDE，因为它们是其降解的唯一途径(Vig，M.；George，A.；Sen，R.；Durdik，J.；Rath，S.；Bal，V.，Commitment of activated T cells to secondaryresponsiveness is enhanced by signals mediated by cAMP-dependentprotein kinase A-I.Mol.Pharmacol.2002，62，1471-1481；Ritcher，W.，3′，5′-Cyclic nucleotide phosphodiesterase class III：Members，structure，and catalytic mechanism.Proteins 2002，46，278-286)。开发特异性PDE抑制剂的注意力基于能够提高胞内cAMP水平的药剂所表现出的抗炎和免疫抑制剂性能(Essayan，D.M.，Cyclic nucleotidephosphodiesterase(PDE)inhibitors and immunomodulation.Biochem.Pharmacol.1999，57，965-973；Allison，A.C.，Immunosuppressivedrugs：The first 50 years and a glance forward.Immunopharmacology2000，47，63-83)。因此，cAMP-特异性PDE的选择性抑制剂可作为治疗各种疾病(Lugnier，C.Cyclic nucleotide phosphodiesterase(PDE)superfamily：A new target for the development of specific therapeuticagents.Pharmacol Ther.2006，109，366-398)、免疫***的根本性改变，如多发性硬化症(Dyke，H.J.；Montana，J.G.，Update on thetherapeutic potential of PDE4 inhibitors.Expert Opin.Invest.Drugs2002，11，1-13)、发炎性改变(Spina，D.，Phosphodiesterase-4 inhibitorsin the treatment of inflammatory lung disease.Drugs 2003，63，2575-2594)以及中枢神经***障碍，如抑郁、脑缺血性损伤和阿尔海默症(Menniti，F.S.；Faraci，W.S.；Schmidt，C.J.phosphodiesterasesin the CNS：targets for drug development.Nat Rev Drug Discov.2006，5，660-670)的疗法而引起注意。
在11种已描述的PDE家族中，在T-淋巴细胞中表达的那些主要是3B、4A、4B、4D和7A1(Ekholm，D.；Hemmer，B.；Gao，G.；Vergelli，M.；Martin，R.；Manganiello，V.，Differential expression ofcyclic nueleotide phosphodiesterase 3 and 4 activities in human T cellclones specific for myelin basic protein.J.Immunol.1997，159，1520-1529；Erdogan，S.；Houslay，M.D.，Challenge of human JurkatT-cells with the adenylate cyclase activator forskolin elicits majorchanges in cAMP phosphodiesterase(PDE)expression by up-regulatingPDE3 and inducing PDE4D1 and PDE4D2 splice variants as well asdown-regulating a novel PDE4A splice variant.Biochem.J.1997，321，165-175；Giembycz，M.A.；Corrigan，C.J.；Seybold，J.；Newton，R.；Barnes，P.J.，Identification of cyclic AMP phosphodiesterases 3，4 and7 in human CD4+ and CD8+T-lymphocytes：Role in regulatingproliferation and the biosynthesis of interleukin-2.Br.J.Pharmacol.1996，118，1945-1958)。已知PDE4是T-细胞中主要的同功酶，PDE4抑制剂的开发研究已经成为最受关注的焦点。实际上，这种酶的选择性抑制剂已经展示出减少产生炎性细胞因子的能力(Giembycz，M.A.；Corrigan，C.J.；Seybold，J.；Newton，R.；Barnes，P.J.，Identification of cyclic AMP phosphodiesterases 3，4 and 7 in humanCD4+ and CD8+T-lymphocytes：Role in regulating proliferation andthe biosynthesis of interleukin-2.Br.J.Pharmacol.1996，118，1945-1958；Manning，C.D.；Burman，M.；Christensen，S.B.；Cieslinski，L.B.；Essayan，D.M.；Grous，M.；Torphy，T.J.；Barnette，M.S.，Suppression of human inflammatory cell function by subtype-selectivePDE4 inhibitors correlates with inhibition of PDE4A and PDE4B.Br.J.Pharmacol.1999，128，1393-1398)，这可以应用在治疗哮喘、类风湿性关节炎和多发性硬化症等疾病中(Houslay，M.D.；Schafer，P.；Zhang，K.Y.J.Phosphodiesterase-4 as a therapeutic target.DrugDiscov.Today 2005，10，1503-1519)。目前，两种PDE4抑制剂，西洛司特(cilomilast)和罗氟司特(roflumilast)，处于用于治疗特征为免疫和炎症反应、哮喘和慢性阻塞性肺病(COLD)的两种疾病的临床阶段III中(Chung，K.F.Phosphodiesterase inhibitors in airwaysdisease.Eur.J.Pharmacol.2006，533，110-117)。然而，这些抑制剂由于其强催吐性而表现出高毒性。以避免这些消极影响(或负作用，negative effects)为目的，已考虑多种策略，包括开发具有改进药物代谢动力学特性和更少副作用(secondary effects)的第二代PDE4抑制剂(Giembycz，M.Life after PDE4：overcoming adverse eventswith dual-specificity phosphodiesterase inhibitors.Curr.Opin.Pharm.2005，5，238-244)。
另一种选择是开发对抗免疫细胞中表达的其他cAMP-选择性PDE的抑制剂。具体地，对PDE7的抑制可以是治疗依赖于T-细胞激活的疾病的一种途径，因为人们已经证实通过阻断这种酶的活性来抑制Th1细胞活性的潜力(Li，L.；Yee，C.；Beavo，J.A.，CD3-andCD28-dependent induction of PDE7 required for T cell activation.Science 1999，283，848-851；Nakata，A.；Ogawa，K.；Sasaki，T.；Koyama，N.；Wada，K.；Kotera，J.；Kikkawa，H.；Omori，K.；Kaminuma，O.Potential role of phosphodiesterase 7 in human T cell function：comparative effects of two phosphodiesterase inhibitors.Clin.Ex.pImmunol.2002，128，460-466)。然而，基于使用PDE7A-/-敲除小鼠的实验还没有证实PDE7A在T-细胞增殖中的作用，并暗示这种酶可在调节体液免疫反应中履行不同功能(Yang，G.；McIntyre，K.W.；Townsend，R.M.；Shen，H.H.；Pitts，W.J.；Dodd，J.H.；Nadler，S.G.；McKinnon，M.；Watson，A.J.，Phosphodiesterase 7A-deficient micehave functional T cells.J Immunol.2003，171，6414-20)。因此，使用PDE7-选择性抑制剂是阐明PDE7A作为治疗免疫反应改变的药物靶标的实际潜力的基础(Castro，A.；Jerez，M.J.；Gil，C.；Martínez，A.Cyclic nucleotide phosphodiesterases and their role inimmunomodulatory responses：Advances in the development of specificphosphodiesterase inhibitors Med.Res.Rev.2005，25，229-244)。在上下文中，由本专利发明人开发的苯并-和苯并噻吩并噻二嗪(benzothienothiadiazine)的衍生物是首次描述的PDE7杂环抑制剂(Martínez，A.；Castro，A.；Gil，C.；Miralpeix，M.；Segarra，V.；Doménech，T.；Beleta，J.；Palacios，J.；Ryder，H.；Miró，X.；Bonet，C.；Casacuberta，J.；Azorín，F.；
Figure A20088001337900101
B.；Puigdoménech，P.Benzylderivatives of 2，1，3-benzo- and benzothieno[3，2-a] thiadiazine2，2-dioxides：First phosphodiesterase 7 inhibitors.J.Med.Chem.，2000，43，683-689；Castro，A.；Abasolo，M.I.；Gil，C.；Segarra，V.；Martínez，A.CoMFA of benzyl derivatives of 2，1，3-benzo and benzothieno[3，2-a]thiadiazine 2，2-dioxides：clues for the design of phosphodiesterase 7inhibitors.Eur.J.Med.Chem.2001，36，333-338)。从那时起，螺三环衍生物(spirotricyclic derivatives)、磺酰胺、嘌呤和嘧啶等，已经作为PDE7抑制剂得到描述(Vergne，F.；Bernardelli，P.；Chevalier，E.PDE7 Inhibitors：Chemistry and Potential Therapeutic Utilites.Ann.Rep.Med.Chem.2005，40，227-241；Giembycz，M.A.；Smith，S.J.Phosphodiesterase 7(PDE7)as a therapeutic target.Drugs Fut.2006，31，207-229)。
PDE7-选择性抑制剂的开发已经使研究PDE7A在不同细胞和组织中的功能成为可能。然而，尽管对PDE7A的抑制本身并未直接降低T-细胞的增殖，但的确在相当程度上增强了PDE4抑制剂对于提高cAMP水平上的作用(Smith，S.J.；Cieslinski，L.B.；Newton，R.；Donnelly，L.E.；Fenwick，P.S.；Nicholson，A.G.；Barnes，P.J.；Barnette，M.S.；Giembycz，M.A.Discovery of BRL 50481[3-(N，N-dimethylsulfonamide)-4-methyl-nitrobenzene]，a selective inhibitor ofphosphodiesterase 7：in vitro studies in human monocytes，lungmacrophages，and CD8+ T- lymphocytes.Mol.Pharmacol.2004，66，1679-89)。
因此，使用双重PDE4-PDE7抑制剂，能够对炎症中涉及的Th淋巴细胞的确定功能实现控制(Hatzelmann，A.；Marx，D.；Steinhilber，W.；Altana Pharma AG.2002.Phthalazinone derivatives useful asPDE4/7 inhibitors(WO02085906)；Pitts，W.J.；Watson，A.J.；Dodd，J.H.；Bristol Myers Squibb.2002.Dual inhibitors of PDE7 and PDE4.World patent(WO 02088079))，包括在控制炎症或自身免疫进程(autoimmune process)，例如在多发性硬化症(MS)中的良好策略，并且将更少地副作用的限制。
发明内容
本发明的一个目的是对酶PDE7和/或PDE4具有双重抑制活性的化合物(应理解为意指一系列化合物)，下文中简称为本发明的化合物，其表示为式(I)：
Figure A20088001337900121
其中：
A，是5、6或7元饱和或不饱和的碳环或可选地取代的稠合杂环，
---可以是双键；
X和Y，独立地选自氢、烷基、＝O、＝S、-N(烷基)、-N(芳基)、芳基、O-烷基、O-芳基、S-烷基或-S-芳基组成的组中；以及
R、R1和R2，独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、(Z)n-芳基、杂芳基、-OR3、-C(O)OR3、-(Z)n-C(O)OR3或-S(O)t-组成的组，
或其药用盐、衍生物、前药、溶剂化物或立体异构体组成的组中。
排除：当A为无取代的苯，X＝O，Y＝S，
当A为无取代的苯，X＝O，Y＝O，
当A为无取代的苯，X＝O，Y＝S-Me，
当A为无取代的噻吩，X＝O，Y＝S，以及
当A为无取代的苯并噻吩，X＝O，Y＝S
本发明的另一个附加目的由适用于治疗炎症和自身免疫疾病的药物组合物构成，下文中简称为本发明的药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物、或其混合物、药用盐、衍生物、前药、溶剂化物或其立体异构体连同药用载体、佐剂或赋形剂，用于给予患者。
本发明的另一个附加目的由本发明的式(I)化合物、或其混合物在制备药物中的用途构成，下文中简称为本发明化合物的用途，涉及治疗炎症和/或自身免疫病症或疾病，包括但不限于，肠炎性疾病、炎性关节病、特应性皮炎(atopic dermatity)和其他炎性皮肤病、神经炎、脑炎、脑脊髓炎和影响中枢神经***(多发性硬化症)或外周神经***的炎性病症、肌炎、血管炎、***性红斑狼疮、具有炎性症状的感染性疾病、移植的宿主排斥、结膜炎、以及眼、耳和粘膜的炎性病症。
具体实施方式
本发明所基于的事实是，本发明人已经证实式(I)的化合物是酶PDE7和/或PDE4的双重抑制剂，更具体而言是酶PDE7A1和/或PDE4D2的双重抑制剂(实施例5)，这意味着它们能够用于制备治疗炎症或自身免疫进程的药物组合物。
因此，本发明的一个目的是对酶PDE7和/或PDE4具有双重抑制剂活性的化合物(应理解为意指一系列化合物)，下文中简称为本发明的这种化合物，其表示成式(I)：
Figure A20088001337900131
其中：
A，是5、6或7元饱和或不饱和的碳环或可选地取代的稠合杂环，
---可以是双键；
X和Y，独立地选自氢、烷基、＝O、＝S、-N(烷基)、-N(芳基)、芳基、O-烷基、O-芳基、S-烷基或-S-芳基组成的组；以及
R、R1和R2，独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、(Z)n-芳基、杂芳基、-OR3、-C(O)OR3、-(Z)n-C(O)OR3或-S(O)t-组成的组，
或其药用盐、衍生物、前药、溶剂化物或立体异构体组成的组中。
排除：当A为无取代的苯，X＝O，Y＝S，
当A为无取代的苯，X＝O，Y＝O，
当A为无取代的苯，X＝O，Y＝S-Me，
当A为无取代的噻吩，X＝O，Y＝S，以及
当A为无取代的苯并噻吩，X＝O，Y＝S
本发明的一个具体目的由本发明具有式4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(化合物Ia，图1)的化合物构成，并且更优选地，以示例为目的而非限制本发明的范围，属于以下组：
-6-溴-3-苯基-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(TC.2.30)，
-6-溴-3-(2，6-二氟苯基)-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(TC.3.29)，
-6-溴-3-(2，3，4-三氟苯基)-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(TC.3.30)，
-6-溴-3-(2-溴苯基)-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(TC.3.28)，
-3-(2，6-二氟苯基)-8-甲基-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(TC.3.16)，
-3-(2，3，4-三氟苯基)-8-甲基-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(TC.3.17)，以及
-3-(2-溴苯基)-8-甲基-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(TC.3.14)。
本发明的另一个具体目的由本发明具有式2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉(化合物Ib，图2)的化合物构成，并且更优选地，以示例为目的而非限制本发明的范围，属于以下组：
-6-溴-3-苯基-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.47)，
-6-溴-3-(2，6-二氟苯基)-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.36)，
-6-溴-3-(2，3，4-三氟苯基)-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.32)，
-6-溴-3-(2-溴苯基)-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.35)，
-3-苯基-8-甲基-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.15b)，
-3-(2，6-二氟苯基)-8-甲基-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.23)，
-3-(2，3，4-三氟苯基)-8-甲基-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.24)，以及
-3-(2-溴苯基)-8-甲基-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.22)。
本发明的另一个具体目的由本发明具有式2，4-二硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(化合物Ic，图3)的化合物构成，并且更优选地，以例示为目的而非限制本发明的范围，属于以下组：
-3-苯基-2，4-二硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(TC.3.6)，
-3-(2，6-二氟苯基)-2，4-二硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(TC.2.49)，
以及
-3-(2，3，4-三氟苯基)-2，4-二硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(TC.2.45)。
本发明的另一个具体目的由本发明具有式2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉(化合物Id，图4)的化合物构成，并且更优选地，以例示为目的而非限制本发明的范围，属于以下组：
-3-苯基-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.9)，
-3-(2，6-二氟苯基)-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.1)，
-3-(2，3，4-三氟苯基)-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉(TC.2.51)，以及
-3-(2-溴苯基)-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.13)。
本发明由式(I)表示的化合物，更具体而言，式Ia、Ib、Ic和Id的化合物，以及如上所述属于这些亚家族(或亚系列，sub-families)的特定化合物可以包括异构体，这取决于多重键(multiple bond)(例如，Z、E)的存在，包括旋光或对映异构体，其取决于手性中心的存在。异构体、对映异构体或单一非对映异构体以及它们的混合物都落在本发明的范围内。对映异构体或单一非对映异构体、以及它们的混合物，可以采用传统技术进行分离。
如本文中所涉及的，术语“衍生物”包括药学上可接受的化合物，换句话说，可以用于制备药物的式(I)化合物的衍生物，以及药学上不可接受的衍生物，因为这些衍生物可以用于制备药学上可接受的衍生物。药学上可接受的衍生物的性质并不是挑剔性的，只要其是药学上可接受的即可。
同时，本发明的范围包括式(I)化合物的前药。本文中涉及的术语“前药”包括任何衍生于式(I)化合物的化合物，例如酯类，包括羧酸的酯、氨基酸的酯、磷酸酯、金属盐的硫酸酯等、氨基甲酸酯，酰胺等，当给予个体时其能够在所述个体中直接或间接提供式(I)的所述化合物。有利地，这种衍生物是这样一种化合物，当将其给予个体时或在生物腔室(biological compartment)中释放式(I)化合物时，其提高式(I)化合物的生物利用度。这种衍生物的性质并不是挑剔性的，只要其能够给予个体并在个体生物腔室中提供式(I)的化合物。这种前药的制备能够通过本领域内技术人员已知的传统方法进行实施。
本发明的化合物可以是作为游离化合物或作为溶剂化物的结晶形式，而这两种形式都应属于本发明的范围内。就这方面而言，如本文中所用的术语“溶剂化物”既包括药学上可接受的溶剂化物，换句话说，可用于制备药物的式(I)化合物的衍生物，又包括可以用于制备药学上可接受的溶剂化物或盐的药学上不可接受的溶剂化物。药学上可接受的溶剂化物的性质并不是挑剔性的，只要其是药学上可接受的即可。在一个具体实施方式中，溶剂化物是水合物。溶剂化物可以通过本领域技术人员所熟知的传统溶剂化方法获得。
对于其在治疗中的应用，式(I)的化合物、其异构体、盐、前药或溶剂化物，优选为药学上可接受的或基本上纯的形式，换句话说，除了标准的药物添加剂如溶剂和载体(但不包括在正常剂量水平下被认为具有毒性的物质)之外，将具有药学上可接受水平的纯度。对于活性组分的纯度水平优选大于50％，更优选大于70％，更优选大于90％。在一种优选的实施方式中，式(I)化合物、或其盐、溶剂化物或前药的纯度水平大于95％。
除非另外指出，本发明的化合物还包括仅在一种或多种同位素富含原子的存在方面有所不同的化合物。例如，除了用一个氘或氚取代一个氢，或用富集13C或14C的一种碳取代一种碳或富集15N的一种氮之外，具有所述结构的化合物，都在本发明的范围内。
在本发明中描述的化合物，其药用盐、前药和/或溶剂化物以及含有它们的药物组合物，都可以结合其他附加药物进行使用以提供联合疗法。所述附加药物可以构成该药物组合物的一部分，或者可替代地可以以单独组合物的形式提供用于与含式(I)化合物或其前药、溶剂化物、衍生物或药用盐的药物组合物进行同时或非同时给予。
本发明式(I)的化合物可以经由化学合成获得或生产，或者由不同来源的天然物质获得。在本发明中，描述了本发明式(I)化合物及其家族(families)(参见图1至4，以及实施例1至4)的合成路径，这在实践中可由本领域中的熟练技术人员应用本发明中描述的数据进行实施。对于本发明化合物Ia、Ib、Ic和Id的合成步骤，如本发明描述的，构成本发明的另一目的。
本发明的另一附加目的由适用于治疗炎症和自身免疫疾病的药物组合物构成，下文中简称为本发明的药物组合物，其含有治疗有效量的式(I)化合物、或其混合物、药用盐、衍生物、前药、溶剂化物或其立体异构体连同药用载体、佐剂或赋形剂，用于给予患者。
本发明的另一具体目的由本发明的药物组合物构成，其中式(I)化合物属于以下系列(或家族，families)化合物的一种或几种：
-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(化合物Ia，图1)，
-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉(化合物Ib，图2)，
-2，4-二硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(化合物Ic，图3)，以及
-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉(化合物Id，图4)，
并且，更优选，化合物以例示为目的而非限制本发明的范围属于以下组：
-6-溴-3-苯基-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(TC.2.30)，
-6-溴-3-(2，6-二氟苯基)-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(TC.3.29)，
-6-溴-3-(2，3，4-三氟苯基)-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(TC.3.30)，
-6-溴-3-(2-溴苯基)-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(TC.3.28)，
-3-(2，6-二氟苯基)-8-甲基-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(TC.3.16)，
-3-(2，3，4-三氟苯基)-8-甲基-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(TC.3.17)，
-3-(2-溴苯基)-8-甲基-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(TC.3.14)，
-6-溴-3-苯基-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.47)，
-6-溴-3-(2，6-二氟苯基)-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.36)，
-6-溴-3-(2，3，4-三氟苯基)-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.32)，
-6-溴-3-(2-溴苯基)-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.35)，
-3-苯基-8-甲基-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.15b)，
-3-(2，6-二氟苯基)-8-甲基-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.23)，
-3-(2，3，4-三氟苯基)-8-甲基-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.24)，
-3-(2-溴苯基)-8-甲基-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.22)，
-3-苯基-2，4-二硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(TC.3.6)，
-3-(2，6-二氟苯基)-2，4-二硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(TC.2.49)，
-3-(2，3，4-三氟苯基)-2，4-二硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(TC.2.45)，
-3-苯基-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.9)，
-3-(2，6-二氟苯基)-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.1)，
-3-(2，3，4-三氟苯基)-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉(TC.2.51)，
-3-(2-溴苯基)-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.13)，
或任何其R、S对映异构体形式和/或其外消旋混合物。
所述组合物中可以使用的药用佐剂和赋形剂是本领域内技术人员已知的并且常用于制备治疗组合物的佐剂和赋形剂。
在本说明书中所应用的意义上，短语“治疗有效剂量”是指，计算为产生所需的疗效，能够形成对酶PDE7和PDE4的抑制的药剂或化合物的量，且一般由化合物的固有特征以及患者的年龄、状态，改变(alteration)或障碍的严重程度，包括给予的途径和频率等因素进行确定。
在另一具体实施方式中，所述治疗组合物以固体形式或水悬浮液，在药用溶剂中进行制备。由本发明提供的治疗组合物可以经由任何合适的给药途径进行给予，并且为了获得这种疗效，所述组合物将针对所选的给药途径以合适的药物形式进行配制。在一种具体实施方式中，由本发明提供的治疗组合物将通过口服、局部、直肠或非肠道途径(包括皮下、腹膜内、皮内、肌肉内、静脉注射等)进行给予。关于给予药物的各种药学方式和获得它们所需的赋形剂的综述，例如能够在“Treaty of Galenic Pharmacy”“Tratado deFarmacia Galénica”，C.Faulíi Trillo，1993，Luzán 5，S.A.Ediciones，Madrid中或者在西班牙和US药典中的其他常见或类似文献中找到。
本发明另一个附加目的由本发明式(I)的化合物或其混合物在制备药物中的用途构成，下文中简称为本发明化合物的用途，旨在治疗炎症和/或自身免疫疾病或病症，包括但不限于，肠炎性疾病、炎性关节病、特应性皮炎和其他炎性皮肤病、神经炎、脑炎、脑脊髓炎和影响中枢神经***(多发性硬化症)或外周神经***的炎性病症、肌炎、血管炎、***性红斑狼疮、具有炎性***的感染性疾病、移植的宿主排斥反应、结膜炎以及眼、耳和粘膜的炎性病症。
本发明化合物的用途与其在治疗方案中的使用相容，在治疗方案中式(I)的化合物或其混合物单独使用或者与其他治疗或任何其他医药程序结合使用。
附图说明
图1.-本发明式Ia的化合物的合成图解。
图2.-本发明式Ib的化合物的合成图解。
图3.-本发明式Ic的化合物的合成图解。
图4.-本发明式Id的化合物的合成图解。
图5.-衍生物TC 3.6和TC 3.14胞内cAMP增加的测定。
本发明的实施例
实施例1.获得4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉衍生物(化合物Ia，图1)的通用方法
向2-氨基苯甲酸衍生物的对应乙醇溶液中对应于每种情况(1当量)于0℃下加入异硫氰酸酯。反应混合物在4℃下搅拌，并观察到沉淀生成。通过真空过滤分离出固体而获得所需产品。仅仅在所指出的情况下，有必要通过柱色谱法纯化固体。
6-溴-3-苯基-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(TC.2.30)：
按照以上描述的通用方法学获得。试剂(reagents)：5-溴-2-氨基苯甲酸(800mg，3.70mmol)，苯基异硫氰酸酯(0.44mL，3.70mmol)，乙醇(37.03mL)。反应时间：3天。产物：白色固体(493.70mg，40％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ：13.22(sa，1H，NH)；8.09(d，1H，J＝2.1Hz，H-5)；8.03(dd，1H，J＝8.7和2.1Hz，H-7)；7.50-7.37(m，4H，H-c，H-c′，H-d，H-8)；7.35(d，2H，J＝7.3Hz，H-b，H-b′)。
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)，δ：176.0(C-2)；158.7(C-4)；139.1(C-a)；138.8(C-8a)；138.1(C-7)；129.2(C-5)；128.9(2C，C-c，C-c′)；128.8(2C，C-b，C-b′)；128.1(C-d)；118.2(C-8)；118.0(C-4a)；115.7(C-6)。
EM(ES)：m/z＝333，335(M+H)+，355，357(M+Na)+。
C14H9BrN2OS的元素分析：
理论值(或计算值，calculated)：C％50.46H％2.72N％8.41S％9.62。
实验值(或结果，found)：C％50.19H％2.88N％8.35S％9.34。
6-溴-3-(2，6-二氟苯基)-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(TC.3.29)：
按照以上描述的通用方法学获得。试剂：5-溴-2-氨基苯甲酸(600mg，2.77mmol)，2，6-二氟苯基异硫氰酸酯(0.35mL，2.77mmol)，乙醇(27.70mL)。反应时间：17天。产品：白色固体(354.30mg，35％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ：13.56(sa，1H，NH)；8.07(d，1H，J＝2.2Hz，H-5)；8.01(dd，1H，J＝8.7和2.2Hz，H-7)；7.66-7.56(m，1H，H-d)；7.42(d，1H，J＝8.7Hz，H-8)；7.33-7.28(m，2H，Hc，Hc′)。
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)，δ：174.5(C-2)；157.7(dd，2C，J＝248.7和4.4Hz，C-b，C-b′)；157.6(C-4)；139.2(C-7)；138.9(C-8a)；131.6(t，1C，J＝10.0Hz，C-d)；129.4(C-5)；118.6(C-8)；116.7(C-6)；116.5(C-4a)；114.9(t，1C，J＝16.8Hz，C-a)；112.2(dd，2C，J＝19.6和2.6Hz，C-c，C-c′)。
EM(ES)：m/z＝369，371(M+H)+。
C14H7BrF2N2OS的元素分析：
理论值：C％45.55H％1.91N％7.59S％8.69。
实验值：C％45.31H％2.19N％7.47S％8.41。
HPLC：纯度＝98％.。
6-溴-3-(2，3，4-三氟苯基)-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(TC.3.30)：
按照以上描述的通用方法学获得。试剂：5-溴-2-氨基苯甲酸(600mg，2.77mmol)，1，3，4-三氟苯基异硫氰酸酯(0.36mL，2.77mmol)，乙醇(27.70mL)。反应时间：4天。产品：白色固体(540.10mg，50％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ：13.43(sa，1H，NH)；8.04(d，1H，J＝2.2Hz，H-5)；7.99(dd，1H，J＝8.7和2.2Hz，H-7)；7.56-7.42(m，2H，H-c，H-b)；7.39(d，1H，J＝8.7Hz，H-8)。
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)，δ：175.1(C-2)；158.2(C-4)；150.3(d，1C，J＝257.1Hz，C-d)；146.5(dd，1C，J＝246.4和14.4Hz，C-b′)；139.2(ddd，1C，J＝231.2，15.9和14.1Hz，C-c′)；138.8(C-8a)；138.7(C-7)；129.3(C-5)；126.0(dd，1C，J＝8.4和3.6Hz，C-b)；123.8(dd，1C，J＝10.7和4.1Hz，C-a)；118.4(C-8)；117.3(C-4a)；116.4(C-6)；112.7(dd，1C，J＝18.0和3.4Hz，C-c)。
EM(IE)：m/z＝366，368(M+-F，91，100)，386，388(M+，18，19)。
Figure A20088001337900251
C14H6BrF3N2OS的元素分析：
理论值：C％43.43H％1.56N％7.24S％8.28。
实验值：C％43.11H％1.68N％7.07S％7.98。
6-溴-3-(2-溴苯基)-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(TC.3.28)：
按照以上描述的通用方法学获得。试剂：5-溴-2-氨基苯甲酸(600mg，2.77mmol)，2-溴苯基异硫氰酸酯(0.37mL，2.77mmol)，乙醇(27.70mL)。反应时间：9天。产品：白色固体(584.70mg，51％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ：13.30(sa，1H，NH)；8.05(d，1H，J＝2.2Hz，H-5)；7.98(dd，1H，J＝8.7和2.2Hz，H-7)；7.76(d，1H，J＝7.5Hz，H-c′)7.54-7.46(m，2H，H-c，H-b)；7.42-7.35(m，2H，H-8，H-d)。
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)，δ：175.0(C-2)；158.0(C-4)；138.8(C-7)；138.7(C-8a)；138.2(C-a)；132.9(C-c′)；131.2(C-b)；130.4(C-d)；129.4(C-5)；128.7(C-c)；122.2(C-b′)；118.3(C-8)；117.5(C-4a)；116.3(C-6)。
EM(IE)：m/z＝331，333(M+-Br，100，98)。
EM(ES)：m/z＝413(M+H)+，825(2M+H)+，887(2M+Na+K+H)+。
Figure A20088001337900261
C14H8Br2N2OS的元素分析：
理论值：C％40.80H％1.96N％6.80S％7.78。
实验值：C％40.46H％2.23N％6.77S％7.65。
HPLC：纯度＝97％。
8-甲基-3-苯基-2-巯基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉(TC.2.31)：
按照以上描述的通用方法学获得。试剂：3-甲基-2-氨基苯甲酸(50mg，0.33mmol)，苯基异硫氰酸酯(39.57μL，0.33mmol)，乙醇(3.30mL)。反应时间：3天。所获得的固体无需后续的纯化而直接用于随后的步骤中。
3-(2，6-二氟苯基)-8-甲基-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(TC.3.16)：
按照以上描述的通用方法学获得。试剂：3-甲基-2-氨基苯甲酸(700mg，4.63mmol)，2，6-二氟苯基异硫氰酸酯(0.59mL，4.63mmol)，乙醇(46.30mL)。反应时间：13天。纯化：采用己烷/乙酸乙酯(5∶1)作为洗脱剂的柱色谱法。产品：白色固体(642.70mg，46％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：9.38(sa，1H，NH)；8.07(d，1H，J＝7.9Hz，H-5)；7.59(d，1H，J＝7.3Hz，H-7)；7.54-7.44(m，1H，H-d)；7.29(dd，1H，J＝7.9和7.3Hz，H-6)；7.14-7.09(m，2H，Hc，Hc′)；2.50(s，3H，Me)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)，δ：175.5(C-2)；158.9(C-4)；158.4(dd，2C，J＝251.4和4.2Hz，C-b，C-b′)；137.3(C-8a)；137.0(C-7)；130.8(t，1C，J＝9.75Hz，C-d)；126.9(C-5)；124.7(C-6)；122.5(C-8)；115.5(2C，C-a，C-4a)；112.0(dd，2C，J＝19.8和3.1Hz，C-c，C-c′)；16.2(Me)。
EM(ES)：m/z＝305(M+H)+，327(M+Na)+，631(2M+Na)+。
EM(IE)：m/z＝285(M+-F，100)，304(M+，60)。
Figure A20088001337900281
C15H10F2N2OS的元素分析：
理论值：C％59.20H％3.31N％9.21S％10.54。
实验值：C％59.10H％3.45N％9.40S％10.65。
3-(2，3，4-三氟苯基)-8-甲基-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(TC.3.17)：
按照以上描述的通用方法学获得。试剂：3-甲基-2-氨基苯甲酸(700mg，4.63mmol)，2，3，4-三氟苯基异硫氰酸酯(0.61mL，4.63mmol)，乙醇(46.30mL)。反应时间：4天。纯化：使用己烷/乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱剂的柱色谱法。产品：白色固体(505.40mg，34％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：9.36(sa，1H，NH)；8.01(d，1H，J＝7.8Hz，H-5)；7.56(dd，1H，J＝7.4和0.5Hz，H-7)；7.26(dd，1H，J＝7.8和7.4Hz，H-6)；7.16-7.04(m，2H，H-c，H-b)；2.46(s，3H，Me)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)，δ：175.8(C-2)；159.4(C-4)；151.6(ddd，1C，J＝251.0，10.0和2.9Hz，C-d)；147.6(ddd，1C，J＝253.1，11.0和3.9Hz，C-b′)；140.8(ddd，1C，J＝251.7，15.8和13.8Hz，C-c′)；137.2(C-8a)；137.1(C-7)；126.9(C-5)；124.9(C-6)；124.2(dd，1C，J＝8.1和4.1Hz，C-b)；123.4(dd，1C，J＝10.9和4.4Hz，C-a)；122.5(C-8)；115.7(C-4a)；112.1(dd，1C，J＝18.6和3.9Hz，C-c)；16.2(Me)。
EM(IE)：m/z＝303(M+-F，100)，322(M+，61)。
C15H9F3N2OS的元素分析：
理论值：C％55.90H％2.81N％8.69S％9.95。
实验值：C％55.84H％3.01N％8.57S％9.97。
HPLC：纯度＝99％。
3-(2-溴苯基)-8-甲基-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(TC.3.14)：
按照以上描述的通用方法学获得。试剂：3-甲基-2-氨基苯甲酸(700mg，4.63mmol)，2-溴苯基异硫氰酸酯(0.62mL，4.63mmol)，乙醇(46.30mL)。反应时间：5天。纯化：柱色谱法，使用己烷/乙酸乙酯(8∶1)作为洗脱剂。产品：白色固体(854.30mg，53％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ：11.98(sa，1H，NH)；7.86(d，1H，J＝7.9Hz，H-5)；7.76(d，1H，J＝8.0Hz，H-c′)；7.65(d，1H，J＝7.5Hz，H-7)；7.56-7.46(m，2H，H-c，H-b)；7.42-7.35(m，1H，H-d)；7.29(dd，1H，J＝7.9和7.5Hz，H-6)；2.53(s，1H，Me)。
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)，δ：175.4(C-2)；159.0(C-4)；138.3(C-8a)；138.0(C-a)；137.2(C-7)；132.7(C-c′)；131.1(C-b)；130.2(C-d)；128.6(C-c)；125.3(C-5)；124.7(C-8)；124.4(C-6)；122.2(C-b′)；116.0(C-4a)；17.4(Me)。
EM(IE)：m/z＝267(M+-Br，100)。
Figure A20088001337900301
C15H11BrN2OS的元素分析：
理论值：C％51.89H％3.19N％8.07S％9.23。
实验值：C％52.03H％3.32N％8.16S％9.16。
HPLC：纯度＞99％。
实施例2.获得2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉衍生物(化合物Ib，图2)的通用方法
向4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉衍生物的对应DMF的溶液中(1当量)加入K2CO3(1当量)，并在室温下搅拌1h。在该时间后，加入碘甲烷(1.5当量)并在室温下搅拌。接着，减压下通过蒸发除去溶剂而所获得的固体在每种情况根据指示进行纯化。
6-溴-3-苯基-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.47)：
按照以上描述的通用方法学获得。试剂：TC.2.30(60mg，0.18mmol)，K2CO3(24.90mg，0.18mmol)，DMF(3.91mL)，碘甲烷(16.81μL，0.27mmol)。反应时间：3h。纯化：柱色谱法，使用己烷/乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱剂。产品：白色固体(60.80mg，97％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：8.35(d，1H，J＝2.2Hz，H-5)；7.80(dd，1H，J＝8.6和2.2Hz，H-7)；7.57-7.54(m，3H，H-c，H-c′，H-d)；7.51(d，2H，J＝8.6Hz，H-8)；7.33-7.27(m，2H，H-b，H-b′)；2.51(Me)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)，δ：160.7(C-4)；158.8(C-2)；146.8(C-8a)；137.7(C-7)；135.7(C-a)；130.9(C-d)；129.8(2C，C-c，C-c′)；129.7(C-5)；129.1(2C，C-b，C-b′)；128.1(C-8)；121.3(C-4a)；119.0(C-6)；15.5(Me)。
EM(ES)：m/z＝347，349(M+H)+，717(M+Na)+。
Figure A20088001337900311
C15H11BrN2OS的元素分析：
理论值：C％51.89H％3.19N％8.07S％9.23。
实验值：C％51.71H％3.04N％7.98S％9.10。
6-溴-3-(2，6-二氟苯基)-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.36)：
按照以上描述的通用方法学获得。试剂：TC.3.29(100mg，0.27mmol)，K2CO3(37.45mg，0.27mmol)，DMF(5.86mL)，碘甲烷(25.22μL，0.40mmol)。反应时间：4h。纯化：柱色谱法，使用己烷/乙酸乙酯(8∶1)作为洗脱剂。产品：白色固体(102.40mg，99％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：8.35(d，1H，J＝2.3Hz，H-5)；7.82(dd，1H，J＝8.6和2.3Hz，H-7)；7.58-7.43(m，1H，H-d)；7.51(d，1H，J＝8.6Hz，H-8)；7.14-7.08(m，2H，H-c，H-c′)；2.57(Me)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)，δ：159.4(C-4)；158.9(dd，2C，J＝253.7和3.4Hz，C-b.C-b′)；157.8(C-2)；146.6(C-8a)；138.0(C-7)；132.2(t，1C，J＝9.8Hz，C-d)；129.8(C-5)；128.2(C-8)；120.6(C-4a)；119.2(C-6)；112.8(t，1C，J＝16.9Hz，C-a)；112.4(dd，2C，J＝19.8和3.3Hz，C-c，C-c′)；15.0(Me)。
EM(ES)：m/z＝383，385(M+H)+，405，407(M+Na)+，789(2M+Na)+。
C15H9BrF2N2OS的元素分析：
理论值：C％47.01H％2.37N％7.31S％8.37。
实验值：C％47.31H％2.37N％7.24S％8.32。
6-溴-3-(2，3，4-三氟苯基)-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.32)：
按照以上描述的通用方法学获得。试剂：TC.3.30(100mg，0.25mmol)，K2CO3(35.71mg，0.25mmol)，DMF(5.60mL)，碘甲烷(24.10μL，0.38mmol)。反应时间：4h。纯化：柱色谱法，使用己烷/乙酸乙酯(10∶1)作为洗脱剂。产品：白色固体(66.30mg，64％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：8.32(d，1H，J＝2.3Hz，H-5)；7.82(dd，1H，J＝8.6和2.3Hz，H-7)；7.51(d，1H，J＝8.6Hz，H-8)；7.21-7.06(m，2H，H-c，H-b)；2.56(s，3H，Me)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)，δ：159.7(C-4)；157.6(C-2)；152.4(ddd，1C，J＝253.3，9.9和2.9Hz，C-d)；148.0(ddd，1C，J＝255.6，10.9和4.3Hz，C-b′)；146.5(C-8a)；140.7(ddd，1C，J＝253.2，15.6和13.8Hz，C-c′)；138.1(C-7)；129.7(C-5)；128.2(C-8)；124.9(dd，1C，J＝8.1和3.9Hz，C-b)；120.5(dd，1C，J＝11.1和3.9Hz，C-a)；120.5(C-4a)；119.3(C-6)；112.4(dd，1C，J＝18.6和3.9Hz，C-c)；15.7(Me)。
EM(ES)：m/z＝401，403(M+H)+，423，425(M+Na)+。
Figure A20088001337900331
C15H8BrF3N2OS的元素分析：
理论值：C％44.91H％2.01N％6.98S％7.99。
实验值：C％44.71H％2.02N％6.69S％7.58。
6-溴-3-(2-溴苯基)-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.35)：
按照以上描述的通用方法学获得。试剂：TC.3.28(125mg，0.30mmol)，K2CO3(41.93mg，0.30mmol)，DMF(6.58mL)，碘甲烷(28.30μL，0.45mmol)。反应时间：5h。纯化：柱色谱法，使用己烷/乙酸乙酯(6∶1)作为洗脱剂。产品：白色固体(89.10mg，69％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：8.39(d，1H，J＝2.3Hz，H-5)；7.84(dd，1H，J＝8.6和2.3Hz，H-7)；7.80(dd，1H，J＝7.8和1.3Hz，H-c′)；7.55(d，1H，J＝8.6Hz，H-8)；7.56-7.50(m，1H，H-c)；7.47-7.39(m，2H，H-b，H-d)；2.57(s，3H，Me)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)，δ：159.7(C-4)；158.0(C-2)；146.7(C-8a)；137.8(C-7)；135.0(C-a)；133.9(C-c′)；131.6(C-b)；130.9(C-d)；129.8(C-5)；128.7(C-c)；128.1(C-8)；123.7(C-b′)；121.0(C-4a)；119.0(C-6)；15.3(Me)。
EM(ES)：m/z＝425，427，429(M+H)+，447，449，451(M+Na)+，875(2M+Na)+。
Figure A20088001337900341
C15H10Br2N2OS的元素分析：
理论值：C％42.28H％2.37N％6.57S％7.52。
实验值：C％42.42H％2.49N％6.57S％7.23。
HPLC：纯度＝98％。
3-苯基-8-甲基-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.15b)：
按照以上描述的通用方法学获得。试剂：TC.2.31(130mg，0.48mmol)，K2CO3(67.04mg，0.48mmol)，DMF(10.54mL)，碘甲烷(45.30μL，0.72mmol)。反应时间：24h。纯化：柱色谱法，使用己烷/乙酸乙酯(8∶1)作为洗脱剂。产品：白色固体(9，70mg，7％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：8.09(d，1H，J＝7.9Hz，H-5)；7.60(dd，1H，J＝7.2和0.6Hz，H-7)；7.57-7.52(m，3H，H-c，H-c′，H-d)；7.35-7.27(m，2H，H-b，H-b′，H-6)；2.62(s，3H，Me)；2.54(s，3H，SMe)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)，δ：162.1(C-4)；156.6(C-2)；146.2(C-8a)；136.0(C-a)；135.1(C-7)；134.7(C-8)；129.8(C-d)；129.6(2C，C-c，C-c′)；129.1(2C，C-b，C-b′)；125.3(C-6)；124.8(C-5)；119.6(C-4a)；17.2(Me)；15.5(SMe)。
EM(ES)：m/z＝283(M+H)+，305(M+Na)+，587(2M+Na)+。
EM(IE)：m/z＝282(M+，100)。
Figure A20088001337900351
C16H14N2OS的元素分析：
理论值：C％68.06H％5.00N％9.92S％11.36。
实验值：C％67.89H％4.78N％9.94S％11.18。
3-(2，6-二氟苯基)-8-甲基-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.23)：
按照以上描述的通用方法学获得。试剂：TC.3.16(100mg，0.32mmol)，K2CO3(45.46mg，0.32mmol)，DMF(7.13mL)，碘甲烷(30.64μL，0.49mmol)。应时间：4h。纯化：柱色谱法，使用己烷/乙酸乙酯(5∶1)作为洗脱剂。产品：白色固体(59.50mg，57％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：8.10(dd，1H，J＝7.9和0.7Hz，H-5)；7.61(dd，1H，J＝7.3和0.7Hz，H-7)；7.56-7.46(m，1H，H-d)；7.31(dd，1H，J＝7.9和7.3Hz，H-6)；7.14-7.08(m，2H，H-c，H-c′)；2.62(s，3H，Me)；2.60(s，3H，SMe)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)，δ：161.0(C-4)；159.0(dd，2C，J＝253.5和3.6Hz，C-b，C-b′)；155.7(C-2)；146.1(C-8a)；135.5(C-7)；134.9(C-8)；131.9(t，1C，J＝9.8Hz，C-d)；125.5(C-6)；124.9(C-5)；119.1(C-4a)；113.1(t，1C，J＝16.9Hz，C-a)；112.3(dd，2C，J＝19.9和3.3Hz，C-c，C-c′)；17.1(Me)；15.0(SMe)。
EM(IE)：m/z＝318(M+，100)。
Figure A20088001337900361
C16H12F2N2OS的元素分析：
理论值：C％60.37H％3.80N％8.80S％10.07。
实验值：C％60.18H％3.65N％8.62S％9.78。
3-(2，3，4-三氟苯基)-8-甲基-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.24)：
按照以上描述的通用方法学获得。试剂：TC.3.17(75mg，0.23mmol)，K2CO3(32.19mg，0.23mmol)，DMF(5.06mL)，碘甲烷(21.67μL，0.34mmol)。反应时间：5h。纯化：柱色谱法，使用己烷/乙酸乙酯(6∶1)作为洗脱剂。产品：白色固体(43.50mg，56％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：8.08(dd，1H，J＝7.9和0.7Hz，H-5)；7.61(d，1H，J＝7.3Hz，H-7)；7.31(dd，1H，J＝7.9和7.3Hz，H-6)；7.19-7.07(m，2H，H-c，H-b)；2.61(s，3H，Me)；2.59(s，3H，SMe)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)，δ：161.3(C-4)；155.5(C-2)；152.3(ddd，1C，J＝252.9，9.9和2.2Hz，C-d)；148.2(ddd，1C，J＝254.2，11.5和4.5Hz，C-b′)；146.0(C-8a)；140.7(ddd，1C，J＝252.9，15.6和14.1Hz，C-c′)；135.7(C-7)；134.9(C-8)；125.7(C-6)；125.0(dd，1C，J＝8.1和3.9Hz，C-b)；124.9(C-5)；121.0(dd，1C，J＝11.2和3.9Hz，C-a)；119.1(C-4a)；112.3(dd，1C，J＝18.5和3.8Hz，C-c)；17.1(Me)；15.2(SMe)。
EM(IE)：m/z＝336(M+，100)。
Figure A20088001337900371
C16H11F3N2OS的元素分析：
理论值：C％57.14H％3.30N％8.33S％9.53。
实验值：C％57.35H％3.46N％8.23S％9.21。
3-(2-溴苯基)-8-甲基-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.22)：
按照以上描述的通用方法学获得。试剂：TC.3.14(250mg，0.72mmol)，K2CO3(99.57mg，0.72mmol)，DMF(15.65mL)，碘甲烷(67.30μL，1.08mmol)。反应时间：6h。纯化：柱色谱法，使用己烷/乙酸乙酯(5∶1)作为洗脱剂。产品：白色固体(220.40mg，85％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：8.12(d，1H，J＝7.9Hz，H-5)；7，77(dd，1H，J＝7.5和1.3Hz，H-c′)；7.61(d，1H，J＝7.2Hz，H-7)；7.50(td，1H，J＝7.5和1.3Hz，H-c)；7.45-7.37(m，2H，H-b，H-d)；7.30(dd，1H，J＝7.9和7.2Hz，H-6)；2.64(s，1H，Me)；2.58(s，1H，SMe)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)，δ：161.3(C-4)；155.8(C-2)；146.2(C-8a)；135.4(C-a)；135.3(C-7)；134.7(C-8)；133.8(C-c′)；131.4(C-b)；131.0(C-d)；128.6(C-c)；125.4(C-6)；124.9(C-5)；123.9(C-b′)；119.4(C-4a)；17.2(Me)；15.3(SMe)。
EM(IE)：m/z＝266(M+-Br-Me，47)，281(M+-Br，100)，360，362(M+，8，9)。
C16H13BrN2OS的元素分析：
理论值：C％53.20H％3.63N％7.75S％8.88。
实验值：C％52.90H％3.48N％7.75S％8.59。
HPLC：纯度＝99％。
实施例3.获得2，4-二硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉衍生物(化合物Ic，图3)的通用方法
向4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉衍生物在对应甲苯中的溶液中加入拉韦松试剂(Lawesson’s reagent)(1.5当量)并搅拌至回流。接着，使反应混合物冷却至室温并通过减压下蒸发除去溶剂。所获得的固体在每种情况下根据指示进行纯化。
3-苯基-2，4-二硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(TC.3.6)：
按照以上描述的通用方法学获得。试剂：3-苯基-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉TC.3.5(75mg，0.29mmol)，拉韦松试剂(Lawesson’s reagent)(178.93mg，0.44mmol)，甲苯(6.41mL)。反应时间：24h。纯化：柱色谱法，使用己烷/乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂。产品：橙色固体(50.30mg，63％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ：13.48(sa，1H，NH)；8.32(dd，1H，J＝8.2和1.0Hz，H-5)；7.78(ddd，1H，J＝8.3，7.0和1.0Hz，H-7)；7.50-7.42(m，3H，H-c，H-c′，H-6)；7.39-7.32(m，2H，H-d，H-8)；7.21(dd，1H，J＝8.3和1.1Hz，H-b，H-b′)。
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)，δ：189.8(C-4)；172.8(C-2)；144.2(C-a)；135.8(C-7)；135.2(C-8a)；131.7(C-5)；129.2(2C，C-c，C-c′)；128.5(2C，C-b，C-b′)；127.9(C-d)；125.2(C-8)；123.7(C-4a)；115.9(C-6)。
Figure A20088001337900401
EM(ES)：m/z＝271(M+H)+，293(M+Na)+。
EM(IE)：m/z＝270(M+，60)。
HPLC：纯度＝98％。
3-(2，6-二氟苯基)-2，4-二硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(TC.2.49)：
按照以上描述的通用方法学获得。试剂：3-(2，6-二氟苯基)-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉TC.2.40(100mg，0.34mmol)，拉韦松试剂(Lawesson’s reagent)(208.96mg，0.51mmol)，甲苯(7.49mL)。反应时间：4天。纯化：柱色谱法，使用己烷/乙酸乙酯(8∶1)作为洗脱剂。产品：橙色固体(42.80mg，41％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ：13.83(sa，1H，NH)；8.33(dd，1H，J＝8.2和1.3Hz，H-5)；7.87(ddd，1H，J＝8.4，7.4和1.3Hz，H-7)；7.64-7.54(m，1H，H-d)；7.46(dd，1H，J＝8.4和0.9Hz，H-8)；7.41(ddd，1H，J＝8.2，7.4和0.9Hz，H-6)；7.33-7.26(m，2H，H-c，H-c′)。
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)，δ：188.2(C-4)；171.4(C-2)；156.1(dd，2C，J＝247.8和4.8Hz，C-b，C-b′)；136.7(C-7)；135.0(C-8a)；131.4(C-5)；131.1(t，1C，J＝9.8Hz，C-d)；125.8(C-6)；122.3(C-4a)；119.7(t，1C，J＝16.5Hz，C-a)；116.2(C-8)；112.2(dd，2C，J＝19.4和3.0Hz，C-c，C-c′)。
EM(IE)：m/z＝306(M+，8)。
Figure A20088001337900411
C14H8F2N2S2的元素分析：
理论值：C％54.89H％2.63N％9.14S％20.93。
实验值：C％54.65H％2.91N％9.32S％20.78。
3-(2，3，4-三氟苯基)-2，4-二硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(TC.2.45)：
按照以上描述的通用方法学获得。试剂：3-(2，3，4-三氟苯基)-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉TC.2.39(100mg，0.32mmol)，拉韦松试剂(Lawesson’s reagent)(196.75mg，0.48mmol)，甲苯(7.05mL)。反应时间：24h。纯化：柱色谱法，使用己烷/乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱剂。产品：橙色固体(44.00mg，42％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ：13.74(sa，1H，NH)；8.32(d，1H，J＝8.2Hz，H-5)；7.84(ddd，1H，J＝8.2，7.2和1.2Hz，H-7)；7.56-7.37(m，4H，H-6，H-8，C-b，C-c)。
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)，δ：189.4(C-4)；172.1(C-2)；150.3(dd，1C，J＝247.2和8.1Hz，C-d)；146.0(dd，1C，J＝245.1和10.0Hz，C-b′)；139.7(ddd，1C，J＝246.3，15.6和14.1Hz，C-c′)；136.5(C-7)；135.3(C-8a)；131.6(C-5)；128.8(dd，1C，J＝10.2和3.9Hz，C-a)；125.8(C-8)；125.5(dd，1C，J＝8.7和3.4Hz，C-b)；123.2(C-4a)；116.2(C-6)；113.1(dd，1C，J＝18.2和3.4Hz，C-c)。
EM(IE)：m/z＝324(M+，13)。
C14H7F3N2S2的元素分析：
理论值：C％51.84H％2.18N％8.64S％19.77。
实验值：C％51.67H％2.23N％8.83S％19.98。
实施例4.获得2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉衍生物(化合物Id，图4)的通用方法
向2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉衍生物在对应甲苯中的溶液(1当量)中加入拉韦松试剂(Lawesson’s reagent)(1.5当量)并搅拌至回流。接着，使反应混合物冷却至室温并通过减压下蒸发除去溶剂。所获得的固体在每种情况下根据指示进行纯化。
3-苯基-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.9)：
按照以上描述的通用方法学获得。试剂：3-苯基-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉TC.3.7(75mg，0.27mmol)，拉韦松试剂(Lawesson’s reagent)(169.58mg，0.41mmol)，甲苯(6.08mL)。反应时间：24h。纯化：柱色谱法，使用己烷/乙酸乙酯(6∶1)作为洗脱剂。产品：黄色固体(73.90mg，93％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：8.68(ddd，1H，J＝8.2，1.3和0.3Hz，H-5)；7.70(ddd，1H，J＝8.2，6.9和1.3Hz，H-7)；7.59(dd，1H，J＝8.2和0.9Hz，H-8)；7.56-7.51(m，3H，H-d，H-b，H-b′)；7.37(ddd，1H，J＝8.2，6.9和0.9Hz，H-6)；7.26-7.22(m，2H，H-c，H-c′)；2.49(s，3H，Me)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)，δ：189.9(C-4)；157.4(C-2)；142.8(C-8a)；140.4(C-a)；134.8(C-7)；131.1(C-5)；129.9(C-d)；129.8(2C，C-b，C-b′)；128.8(2C，C-c，C-c′)；127.5(C-4a)；126.9(C-6)；126.8(C-8)；16.0(Me)。
EM(ES)：m/z＝285(M+H)+，307(M+Na)+，591(2M+Na)+。
C15H12N2S2的元素分析：
理论值：C％63.35H％4.25N％9.85S％22.55。
实验值：C％63.58H％4.76N％9.83S％22.30。
HPLC：纯度＝98％。
3-(2，6-二氟苯基)-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.1)：
按照以上描述的通用方法学获得。试剂：3-(2，6-二氟苯基)-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉TC.2.43(75mg，0.24mmol)，拉韦松试剂(Lawesson’s reagent)(149.50mg，0.37mmol)，甲苯(5.36mL)。反应时间：8h。纯化：柱色谱法，使用己烷/乙酸乙酯(7∶1)作为洗脱剂。产品：黄色固体(48.00mg，61％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：8.71(ddd，1H，J＝8.2，1.3和0.5Hz，H-5)；7.77(ddd，1H，J＝7.9，7.1和1.3Hz，H-7)；7.64(ddd，1H，J＝7.9，1.1和0.5Hz，H-8)；7.58-7.52(m，1H，H-d)；7.43(ddd，1H，J＝8.2，7.1和1.1Hz，H-6)；7.16-7.10(m，2H，H-c，H-c′)；2.59(s，3H，Me)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)，δ：189.2(C-4)；158.2(dd，2C，J＝253.7和4.0Hz，C-b，C-b′)；156.6(C-2)；142.8(C-8a)；135.2(C-7)；132.2(t，1C，J＝9.7Hz，C-d)；131.1(C-5)；127.1(C-6)；127.1(C-4a)；126.9(C-8)；117.2(t，1C，J＝16.5Hz，C-a)；112.5(dd，2C，J＝19.3和3.5Hz，C-c，C-c′)；15.5(Me)。
EM(ES)：m/z＝321(M+H)+。
C15H10F2N2S2的元素分析：
理论值：C％56.23H％3.15N％8.74S％20.02。
实验值：C％55.98H％3.56N％8.45S％19.92。
3-(2，3，4-三氟苯基)-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉(TC.2.51)：
按照以上描述的通用方法学获得。试剂：3-(2，3，4-三氟苯基)-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉TC.2.41(75mg，0.23mmol)，拉韦松试剂(Lawesson’s reagent)(141.14mg，0.34mmol)，甲苯(5.06mL)。反应时间：7h。纯化：柱色谱法，使用己烷/乙酸乙酯(6∶1)作为洗脱剂。产品：黄色固体(46.80mg，60％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：8.68(ddd，1H，J＝8.2，1.3和0.4Hz，H-5)；7.77(ddd，1H，J＝8.1，7.1和1.3Hz，H-7)；7.64(dd，1H，J＝8.1和0.9Hz，H-8)；7.44(ddd，1H，J＝8.2，7.1和0.9Hz，H-6)；7.23-7.13(m，1H，H-c)；7.11-7.04(m，1H，H-b)；2.49(s，3H，Me)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)，δ：189.6(C-4)；156.5(C-2)；152.4(ddd，1C，J＝253.2，9.8和3.0Hz，C-d)；147.6(ddd，1C，J＝255.5，10.9和4.1Hz，C-b′)；142.6(C-8a)；141.0(ddd，1C，J＝253.0，15.9和13.5Hz，C-c′)；135.3(C-7)；131.1(C-5)；127.2(C-6)；127.2(C-4a)；126.9(C-8)；124.9(dd，1C，J＝10.5和4.1Hz，C-a)；124.6(dd，1C，J＝8.2和4.0Hz，C-b)；112.7(dd，1C，J＝18.6和3.8Hz，C-c)；15.8(Me)。
EM(ES)：m/z＝319(M-F)+，339(M+H)+，677(2M+H)+。
C15H9F3N2S2的元素分析：
理论值：C％53.24H％2.68N％8.28S％18.95。
实验值：C％53.28H％2.73N％8.87S％18.99。
3-(2-溴苯基)-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉(TC.3.13)：
按照以上描述的通用方法学获得。试剂：3-(2-溴苯基)-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑TC.3.11(70mg，0.20mmol)，拉韦松试剂(Lawesson’s reagent)(122.24mg，0.30mmol)，甲苯(4.38mL)。反应时间：6天。纯化：柱色谱法，使用己烷/乙酸乙酯(5∶1)作为洗脱剂。产品：黄色固体(32.30mg，45％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：8.73(dd，1H，J＝8.2和0.9Hz，H-5)；7.79-7.73(m，2H，H-c′，H-7)；7.65(d，1H，J＝8.1Hz，H-8)；7.53(td，1H，J＝7.5和1.3Hz，H-c)；7.45-7.35(m，3H，H-b，H-6，H-d)；2.57(s，3H，Me)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)，δ：188.8(C-4)；156.8(C-2)；142.8(C-8a)；139.2(C-a)；135.0(C-7)；134.0(C-c′)；131.3(C-6)；131.1(C-5)；130.8(C-d)；128.9(C-c)；127.4(C-4a)；127.0(C-b)；126.9(C-8)；123.2(C-b′)；15.9(Me)。
EM(ES)：m/z＝283(M-Br)+。
C15H11BrN2S2的元素分析：
理论值：C％49.59H％3.05N％7.71S％17.65。
实验值：C％49.87H％3.15N％7.37S％17.25。
HPLC：纯度＝95％。
实施例5.生物学研究
PDE抑制剂测试
PDE7A1(aá.130-482)的催化域和PDE4D2(aa.1-507)的完整酶在pET载体(vectors)中亚克隆，在大肠杆菌(E.coli)菌株BL21中过表达，并纯化至同质性(homogeneity)，如文献(Wang，H.，Liu，Y.，Chen，Y.，Robinson，H.，and Ke，H.Multiple elements jointlydetermine inhibitor selectivity of cyclic nucleotide phosphodiesterases4 and 7.J.Biol.Chem.2005，280，30949-30955)中所描述的。PDE7A1和PDE4D2的酶活性通过用100μL含有50mM Tris·HCl(pH8.5)、50mM MgCl2、5mM DTT和3H-cAMP(20000cpm/次试验，Sigma-Aldrich)的反应混合物在室温下对该酶培育10min而进行测试。当20％～50％的cAMP发生水解时通过加入200μl 0.2M ZnSO4而结束反应。反应产物，3H-AMP，通过加入200μL 0.25M Ba(OH)2(Sigma-Aldrich)进行沉淀，而同时未反应的3H-AMPc保留在上清液中。上清液的放射活性用闪烁液体的混合物(ScintiSafe PlusTM50％，Fisher Scientific)、采用计数器LKB RackBeta 1214进行测定。
对于抑制剂测定，在相当于1/10KM的底物浓度和水解50％底物的酶浓度存在下，使用6种浓度的抑制剂。CI50定义为抑制50％酶活性的化合物浓度。所有实验都一式两份地实施。
表1.PDE7A1和PDE4D2的抑制剂数据
Figure A20088001337900481
细胞毒性测定
同时，测定本发明式(I)化合物的细胞毒性。
对Th2淋巴细胞(D10.G4.1)克隆通过流式细胞仪采用碘化丙啶(Propidium Iodide)进行细胞毒性测试，以测定细胞死亡。该技术基于对细胞进行定量，其中碘化丙啶因为它们的膜被损坏而能够渗透，然而整个或完整细胞不会使这种散布于核酸中的荧光色素通过。
48h期间，在200μL终体积中，在不同浓度抑制剂存在下，所用的细胞浓度为1×106细胞/mL。这段时间之后，将细胞进行洗涤并用5μg/mL的碘化丙啶培育1min。按这种方式处理的样品通过血细胞计数器采用BD FACSCantoTM设备进行分析。这些实验采用两种商购抑制剂平行实施：咯利普兰(Rolipram)(PDE4抑制剂)和BRL 50481(PDE7抑制剂)。
由对新合成的化合物的分析能够推断，毒性最温和的那些化合物是：TC3.6、TC3.14和TC3.15。
表2.对于每一种抑制剂，相比于没有抑制剂的细胞对照示出维持大于80％细胞活力(cellular viability)的最大浓度。
Figure A20088001337900491
胞内cAMP水平的研究
PDE抑制作用对增加cAMP具有直接效果，因为它们的降解被阻止。为了证实对T-淋巴细胞的细胞***的这种作用，选用两种本发明式(I)的化合物，具体为：TC 3.6和TC 3.14，而cAMP浓度采用Amersham Biosciences的cAMP Biotrak酶联免疫分析***(cAMP Biotrak Enzymeimmunoassay System of AmershamBiosciences)试剂盒进行测定。正如在图5中可观察到的，相对于对照，采用PDE7抑制剂，胞内cAMP数量以统计学显著性方式增加，然而用咯利普兰和PDE7抑制剂的组合则观察到更大的增加，其中协同效应的发生相当程度上增加了通过抑制PDE4所检测到的胞内cAMP的水平。
在用这些抑制剂处理的T-淋巴细胞中胞内cAMP水平的检测已经证实，PDE7的抑制作用并未产生高水平的cAMP，但是却能够协同PDE4抑制所产生的作用。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.对酶PDE7和/或PDE4具有双重活性抑制的至少一种式(I)的化合物，连同药用载体、佐剂或赋形剂在制备用于治疗炎症或自身免疫疾病的药物组合物或药物中的用途，式(I)为：
Figure A20088001337900541
其中：
A，是饱和或不饱和的5、6或7元碳环或可选地取代的稠合杂环，
---可以是双键；
X和Y，独立地选自氢、烷基、＝O、＝S、芳基、O-烷基、O-芳基、S-烷基或-S-芳基组成的组；以及
R、R1、R2和R3，独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、(CH2)n-芳基、杂芳基、-OR3、-C(O)OR3、-(CH2)n-C(O)OR3或-S(O)t-，其中n大于或等于0且其中t为1或2，
或其药用盐、衍生物、前药、溶剂化物或立体异构体组成的组中，其中术语“衍生物”包括药学上可接受的化合物，即，可用于制备药物的所述式(I)的化合物的衍生物，以及药学上不可接受的化合物，由于这些化合物可用于制备药学上可接受的化合物，其中术语“前药”包括源于式(I)的化合物的任何化合物，其当被给予个体时其有利地提高所述式(I)的化合物的生物利用度或者其促进所述式(I)的化合物在生物腔室中的释放，
排除：当A为无取代的苯，X＝O，Y＝S，
当A为无取代的苯，X＝O，Y＝O，
当A为无取代的苯，X＝O，Y＝S-Me，
当A为无取代的噻吩，X＝O，Y＝S，以及
当A为无取代的苯并噻吩，X＝O，Y＝S。
2.根据权利要求1所述的化合物，特征在于其表示为式2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉(化合物Id)。
3.根据权利要求2所述的化合物，特征在于其属于以下组：
-3-苯基-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉；
-3-(2，6-二氟苯基)-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉；
-3-(2，3，4-三氟苯基)-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉；
以及
-3-(2-溴苯基)-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉。
4.药物组合物，特征在于其含有治疗有效量的式(I)的化合物、或其混合物、药用盐、衍生物、前药、溶剂化物或其立体异构体，连同药用载体、佐剂或赋形剂用于给予患者。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，特征在于所述式(I)的化合物属于以下化合物家族中的一种或几种：
-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(化合物Ia)；
-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉(化合物Ib)；
-2，4-二硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(化合物Ic)；以及
-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉(化合物Id)，
或任何其R、S对映异构体形式和/或外消旋混合物。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，特征在于所述式(I)的化合物或化合物的混合物属于以下组：
-6-溴-3-苯基-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉；
-6-溴-3-(2，6-二氟苯基)-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉；
-6-溴-3-(2，3，4-三氟苯基)-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉；
-6-溴-3-(2-溴苯基)-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉；
-3-(2，6-二氟苯基)-8-甲基-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉；
-3-(2，3，4-三氟苯基)-8-甲基-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉；
-3-(2-溴苯基)-8-甲基-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉；
-6-溴-3-苯基-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉；
-6-溴-3-(2，6-二氟苯基)-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉；
-6-溴-3-(2，3，4-三氟苯基)-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉；
-6-溴-3-(2-溴苯基)-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉；
-3-苯基-8-甲基-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉；
-3-(2，6-二氟苯基)-8-甲基-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉；
-3-(2，3，4-三氟苯基)-8-甲基-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉；
-3-(2-溴苯基)-8-甲基-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉；
-3-苯基-2，4-二硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉；
-3-(2，6-二氟苯基)-2，4-二硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉；
-3-(2，3，4-三氟苯基)-2，4-二硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉；
-3-苯基-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉；
-3-(2，6-二氟苯基)-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉；
-3-(2，3，4-三氟苯基)-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉；
以及
-3-(2-溴苯基)-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉。
7.根据权利要求1所述的化合物的用途，特征在于所述炎症或自身免疫疾病属于以下组：肠道炎性疾病、炎性关节病、特应性皮炎和其他炎性皮肤病、神经炎、脑炎、脑脊髓炎和影响中枢神经***(多发性硬化症)或外周神经***的炎性病症、肌炎、血管炎、***性红斑狼疮、哮喘、慢性阻塞性肺病、具有炎性症状的感染性疾病、移植的宿主排斥反应、结膜炎以及眼、耳和粘膜的炎性病症。

Claims (14)

1.对酶PDE7和/或PDE4具有双重活性抑制的化合物，特征在于其表示为式(I)：
Figure A2008800133790002C1
其中：
A，是5、6或7元碳环或可选地取代的稠合杂环，饱和或不饱和的，
---可以是双键；
X和Y，独立地选自氢、烷基、＝O、＝S、-N(烷基)、-N(芳基)、芳基、O-烷基、O-芳基、S-烷基或-S-芳基组成的组中；以及
R、R1和R2，独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、(Z)n-芳基、杂芳基、-OR3、-C(O)OR3、-(Z)n-C(O)OR3或-S(O)t-组成的组，
或其药用盐、衍生物、溶剂化物或立体异构体，
排除：当A为无取代的苯，X＝O，Y＝S，
当A为无取代的苯，X＝O，Y＝O，
当A为无取代的苯，X＝O，Y＝S-Me，
当A为无取代的噻吩，X＝O，Y＝S，以及
当A为无取代的苯并噻吩，X＝O，Y＝S。
2.根据权利要求1所述的化合物，特征在于其表示为式4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(化合物Ia)。
3.根据权利要求2所述的化合物，特征在于其属于以下组：
-6-溴-3-苯基-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉，
-6-溴-3-(2，6-二氟苯基)-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉，
-6-溴-3-(2，3，4-三氟苯基)-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉，
-6-溴-3-(2-溴苯基)-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉，
-3-(2，6-二氟苯基)-8-甲基-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉，
-3-(2，3，4-三氟苯基)-8-甲基-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉，以及
-3-(2-溴苯基)-8-甲基-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉。
4.根据权利要求1所述的化合物，特征在于其表示为式2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉(化合物Ib)。
5.根据权利要求4所述的化合物，特征在于其属于以下组：
-6-溴-3-苯基-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉；
-6-溴-3-(2，6-二氟苯基)-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉；
-6-溴-3-(2，3，4-三氟苯基)-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉；
-6-溴-3-(2-溴苯基)-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉；
-3-苯基-8-甲基-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉；
-3-(2，6-二氟苯基)-8-甲基-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉；以及
-3-(2，3，4-三氟苯基)-8-甲基-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉，以及
-3-(2-溴苯基)-8-甲基-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉。
6.根据权利要求1所述的化合物，特征在于其表示为式2，4-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(化合物Ic)。
7.根据权利要求6所述的化合物，特征在于其属于以下组：
-3-苯基-2，4-二硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉；
-3-(2，6-二氟苯基)-2，4-二硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉；以及
-3-(2，3，4-三氟苯基)-2，4-二硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉。
8.根据权利要求1所述的化合物，特征在于其表示为式2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉(化合物Id)。
9.根据权利要求8所述的化合物，特征在于其属于以下组：
-3-苯基-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉；
-3-(2，6-二氟苯基)-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉；
-3-(2，3，4-三氟苯基)-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉；以及
-3-(2-溴苯基)-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉。
10.药物组合物，特征在于其含有治疗有效量的式(I)的化合物、或其混合物、药用盐、衍生物、前药、溶剂化物或其立体异构体，连同药用载体、佐剂或赋形剂，用于给予患者。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，特征在于所述式(I)的化合物属于以下化合物家族中的一种或几种：
-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(化合物Ia)；
-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉(化合物Ib)；
-2，4-二硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(化合物Ic)；以及
-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉(化合物Id)，
或任何其R、S对映异构体形式和/或外消旋混合物。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，特征在于所述式(I)的化合物或化合物的混合物属于以下组：
-6-溴-3-苯基-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉，
-6-溴-3-(2，6-二氟苯基)-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉，
-6-溴-3-(2，3，4-三氟苯基)-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉，
-6-溴-3-(2-溴苯基)-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉，
-3-(2，6-二氟苯基)-8-甲基-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉，
-3-(2，3，4-三氟苯基)-8-甲基-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉，
-3-(2-溴苯基)-8-甲基-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉，
-6-溴-3-苯基-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉，
-6-溴-3-(2，6-二氟苯基)-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉，
-6-溴-3-(2，3，4-三氟苯基)-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉，
-6-溴-3-(2-溴苯基)-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉，
-3-苯基-8-甲基-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉，
-3-(2，6-二氟苯基)-8-甲基-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉，
-3-(2，3，4-三氟苯基)-8-甲基-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉，
-3-(2-溴苯基)-8-甲基-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉，
-3-苯基-2，4-二硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉，
-3-(2，6-二氟苯基)-2，4-二硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉，
-3-(2，3，4-三氟苯基)-2，4-二硫代-1，2，3，4-四氢喹唑啉，
-3-苯基-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉，
-3-(2，6-二氟苯基)-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉，
-3-(2，3，4-三氟苯基)-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉，以及
-3-(2-溴苯基)-2-甲硫基-4-硫代-3，4-二氢喹唑啉。
13.根据权利要求1至9所述的化合物或其混合物在制备旨在治疗炎症或自身免疫病症或疾病的药物中的用途。
14.根据权利要求13所述的化合物的用途，特征在于所述炎症或自身免疫疾病属于以下组：炎性肠道疾病、炎性关节病、特应性皮炎和其他炎性皮肤病、神经炎、脑炎、脑脊髓炎和影响中枢神经***(多发性硬化症)或外周神经***的炎性病症、肌炎、血管炎、***性红斑狼疮、哮喘、慢性阻塞性肺病、具有炎性症状的感染性疾病、移植的宿主排斥反应、结膜炎以及眼、耳和粘膜的炎性病症。
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