CN101675064A - 由胺和氧化胺引发的合成烷基次膦酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及合成烷基次膦酸的的新方法，更具体地说，在胺和氧化胺的存在下烷基卤和次磷酸衍生物之间的偶联反应。

Description

由胺和氧化胺引发的合成烷基次膦酸的方法
技术领域
本发明涉及从烷基卤合成烷基次膦酸的新方法。
背景技术
先前，由下述文献已知烷基卤和次磷酸(hypophosphorous acid)衍生物，双(三甲基甲硅烷基)次磷酸酯(hypophosphite)，之间的反应：K.Issleib et al.，Z.anorg.Allg.Chem.530(1985)，pp.16-28。
在次磷酸和烯烃之间的自由基引发反应公开在下述文献中：Deprèle，S.，et al，J.Org.Chem.，2001，66，6745-6755。该反应是将次磷酸酯自由基添加到烯烃并且自由基反应由三烷基硼烷和氧气来引发。
Winqvist A.，et al.，Eur.J.Org.Chem.，2002，1509-1515，尤其描述了从烷基卤和双(三甲基甲硅烷基)次磷酸酯合成次膦酸(phosphonicacid)。该出版物描述了在反应期间温度的影响。
WO 01/41743公开了(氨丙基)甲基次膦酸和其由受保护的氨基丙基卤和次磷酸衍生物开始的合成方法。
US 2,724,718和US 4,632,741公开了在光引发剂的存在下借助于用UV光的辐照通过次磷酸盐(hypophosphite salt)自由基添加到烯烃来合成次磷酸盐(phosphinate salt)。
EP 1055676公开了使用烯烃通过自由基引发的反应制备二烷基次膦酸的方法。
在合适的自由基引发剂的集合中的许多引发剂需要用于引发反应的热量添加。此外，氧气可被用作自由基反应的引发剂。然而，一些次磷酸衍生物是自燃的并且因此在大规模生产中氧气不是合适的引发剂。一种这样的实例是次磷酸衍生物双(三甲基甲硅烷基)次磷酸酯。
化学自由基引发剂将可能引发烷基卤和次磷酸衍生物之间的反应。最通常地，当使用这样的引发剂时，通过提高反应混合物的温度来开始反应。然而，对于减少副产物的量来说，温度也是关键参数，温度越低，副产物的数量越少。降低温度的缺点是在低温下还降低了反应速率，这对于期望产物的结果和收率来说有影响。因此，需要一种方法，其中保持了低的所获得的副产物的量，同时具有快速的且有效率的反应速率。
WO 2006/038870公开了在烷基次膦酸的形成中UV-光能够催化烷基碘和BTHP之间的反应。UV-光的使用在实验室规模上是适宜的，但是已经证明难于发现在较大规模上的可行的技术解决方案。
发明内容
本发明涉及在胺和氧化胺的存在下从烷基卤和次磷酸衍生物开始合成烷基次膦酸的新方法。
更具体地说，本发明涉及一种用于合成下式I的化合物的方法
Figure G2008800147954D00021
其中
R1选自氢；C1-C10-烷基；C1-C10-烷氧基；氟；和氯；
R2选自羟基；氟；氯；氧代；和C1-C10-烷氧基；
R3选自氢和C1-C6-烷基；
R4选自氢和C(O)R5；
R5选自C1-C10烷基和C1-C10烷氧基；
其包括在胺和氧化胺的存在下使以下物质反应：下式II的化合物
Figure G2008800147954D00022
R6选自氢；C1-C10-烷基；C1-C10-烷氧基；氟；和氯；
R7选自羟基；氟；氯；氧代；和C1-C10-烷氧基；
R8选自氢和C1-C6-烷基；
R9选自氢和C(O)R10；
R10选自C1-C10烷基和C1-C10烷氧基；和
X是碘或溴；
与下式III的化合物
Figure G2008800147954D00031
其中
R11和R12各自独立地选自C1-C10烷基和Si(R13)3；
和
R13是C1-C6烷基。
当取代基R2和/或R7是氧代时，那么这种取代基通过双键结合到碳原子。在这种情况下，没有氢原子结合到所述碳原子。
在另一实施方案中，式II的化合物是通过使另一式II的化合物，其中X是甲磺酰氧基，与一种或多种卤化物反应来制备。
在另一实施方案中，卤化物选自碘化钠和碘化四丁铵。
在另一实施方案中，式I的化合物是
Figure G2008800147954D00032
在另一实施方案中，式II的化合物是
Figure G2008800147954D00033
在另一实施方案中，式III的化合物是双(三甲基甲硅烷基)次磷酸酯(bis(trimethylsilyl)hypophosphite)。
在另一实施方案中，胺选自六甲基二硅氮烷(hexamethyldisilazan)，N-甲基吗啉，三甲胺，三乙胺，二异丙基乙胺，和2，2，6，6-四甲基哌啶。
在另一实施方案中，氧化胺选自氧化三甲胺，N-甲基吗啉氧化物(NMM-氧化物)和2，2，6，6-四甲基哌啶氧基基团(TEMPO)。
在另一实施方案中，反应在甲苯，四氢呋喃，乙腈，乙酸乙酯的存在下或在其混合物中进行。
在另一实施方案中，反应在-70℃至20℃的温度下进行。
在另一实施方案中，反应在-70℃至0℃的温度下进行。
如本文中使用的：
ACN是指乙腈；
BTHP是指双(三甲基甲硅烷基)次磷酸酯；
DIPEA是指二异丙基乙胺；
EtOAc是指乙酸乙酯；
HPLC是指高效液相色谱法；
IPC是指过程中控制；
MEK是指甲基乙基酮；
NMM是指N-甲基吗啉；
PEG是指聚乙二醇；
QI是指碘化四丁铵；
TEMPO是指2，2，6，6-四甲基哌啶氧基基团；
THF是指四氢呋喃；
TLC是指薄层色谱法。
根据本发明，NMM用于上述反应中，作为形成在反应中产生的与碘化氢的沉淀物的碱(base)。NMM-氧化物用作催化剂。基于这些发现的方法开发得到了这样的方法，其在1000-L规模上产生可重复的结果，这导致了较短的反应时间和略微较高的收率。
除非另有说明，如本说明书中使用的术语“C1-C10烷基”包括直链或支链C1-C10烷基。C1-C10烷基的实例包括但不局限于C1-C6烷基如甲基，乙基，丙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和己基。
除非另有说明，术语“烷氧基”表示O-烷基，其中烷基是如上所定义的。如本说明书中使用的术语“C1-C10烷氧基”包括直链或支链C1-C10烷氧基。C1-C10烷氧基的实例包括但不局限于C1-C6烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，正丙氧基，和叔丁氧基。
根据本发明的次膦酸的合成可以在等于或低于大约室温的温度(即在等于或低于20℃的温度下)下进行。降温效果在于可以降低限制反应收率的各种的副反应和副产物的数量。根据本发明的一个实施方案，反应混合物被保持在大约0℃的温度下。通过降低反应温度至大约-70℃，可以获得提高的收率。脱卤是一种出现的副反应。然而，通过降温抑制了脱卤，并且因此，抑制了副产物的产生。
在惰性环境(即，通过使用氮气或氩气获得的没有氧气的环境)中，通过将溶于溶剂(其可以是有机物)的烷基卤添加到被冷却的溶液(其包括次磷酸衍生物)中，根据本发明生产了烷基次膦酸。
用于形成次磷酸衍生物，即，次磷酸酯基团，的组分，例如，是次磷酸铵和六甲基二硅氮烷(hexamethyldisilazan)，次磷酸铵，DIPEA和氯化三甲基硅烷。它们在容器中混合直到反应完成，然后冷却反应混合物并且将其保持在没有氧气的环境中。
例如，当BTHP用作次磷酸衍生物时，用于获得烷基次膦酸的合成的第一步是BTHP的形成。刚好在添加烷基卤之前形成次磷酸衍生物是一种优点，因为次磷酸衍生物是高度自燃的。然后添加烷基卤并且其后通过NMM和NMM-氧化物引发反应。通过例如HPLC或TLC来测量反应的完成。
在本发明的方法期间，在反应期间形成的卤化氢的中和可以通过在次膦酸的合成期间使碱存在来进行。碱合适地是胺如六甲基二硅氮烷(hexamethyldisilazan)，N-甲基吗啉，三甲胺，三乙胺，或DIPEA。
反应在质子惰性的有机溶剂例如，甲苯，THF，EtOAc，乙腈，MEK中，或在其混合物中进行。
形成的化合物通过在极性溶剂如乙酸乙酯，异丙醇，正丁醇或其混合物中萃取来回收。
其混合物是指两种或更多种所述溶剂的混合物。
根据所要求保护的本发明的方法合成的化合物可以与碱形成盐。与碱的盐例如是碱金属盐，例如钠或钾盐，或者与氨或有机胺的那些。
根据本发明的方法是一种用于制备烷基次膦酸的高效且经济的方法。以下实施例将进一步举例说明本发明，但不意图限制如本文中所述的或者如下文所要求保护的本发明的范围。
实施例
用于合成(2R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-氟丙基次磷酸铵盐(化合物2)的大规模方法
所讨论的化合物以下列方式合成：
Figure G2008800147954D00061
作为原材料，使用(2R)-2-氟-3-甲磺酰基氧丙基氨基甲酸叔丁基酯(化合物1a)或(2R)-2-氟-3-碘丙基氨基甲酸叔丁基酯(化合物1b)。如果化合物1a用作原材料，其必须首先被转化为化合物1b(实施例1)。化合物1b的制备还公开在WO 01/41743的实施例I9中。
从化合物1b和BTHP开始的化合物2的合成已经公开在WO2006/038870的实施例7中。
化合物1a可以如下合成(总收率52％)：
Figure G2008800147954D00062
Figure G2008800147954D00071
实施例1-化合物1a转化为化合物1b(NaI)
添加化合物1a(1.0eq，80kg)、碘化钠(NaI，2.0eq，88.4kg)和甲基乙基酮(MEK，8体积，640L)并且在60℃搅拌所形成的浆料。在完成反应(～20小时)时，将浆料冷却至20℃并且添加水(1.4体积，112L)以便溶解沉淀物。进行相分离并且抛弃水相。随后，添加Na2SO3(0.33eq，11.9kg)/水(1.3体积，100L)的溶液以便将所形成的碘还原成碘化物，其产生脱色的有机相。进行相分离并且抛弃水相。有机相在减压下浓缩至大约25％的总体积。添加甲苯(6.5体积，520L)并且重复在减压下浓缩至大约50％的总体积。向溶液中添加水(0.6体积，48L)以便溶解在浓缩期间可能已经沉淀的盐。进行相分离并且抛弃水相。添加甲苯(2.2体积，176L)并且将剩余的溶液浓缩至大约65％的总体积。将化合物1b/甲苯溶液原样地添加到BTHP的溶液(下文)。以1000-L规模的典型的收率＝90％。分析～30％w/w。
实施例2-从化合物1b开始的化合物2的合成(甲苯-乙腈)
在形成BTHP的惰性气氛下在8-10小时期间在100℃在甲苯(2体积，156L)中使次磷酸铵(2.0eq，43.1kg)与六甲基二硅氮烷(4.0eq，167.5kg)反应。在-10℃将溶于甲苯(2.3体积，179L)中的化合物1b(由实施例1)添加到BTHP-溶液，随后受控添加溶于乙腈(0.13体积，10L)的NMM-氧化物(0.01eq，301g)并随后NMM(1.0eq，26.0kg)。使混合物反应直到IPC显示出原材料的完全转化(通常1小时)。通过添加氢氧化铵25％w/w(4.0eq，70.0kg)和水(3.0体积，236L)，猝灭反应混合物。分离所获得的相并且抛弃有机层。通过添加4.5M硫酸(～1.2eq，67.7L)使混合物变酸性(pH～4.5)并且添加硫酸铵的水溶液(4.1eq，140.0kg，2.7体积，208L)。用正丁醇(2X4.1体积，319L)萃取溶液两次。通过添加氢氧化铵25％w/w(0.5eq，8.7kg)使合并的正丁醇层碱化并且部分浓缩(至一半体积)。在65℃慢慢地添加乙腈(4.2体积，327L)，由此产物沉淀。通过过滤分离所获得的化合物2，用乙腈(4.2体积，327L)洗涤并且在40℃干燥。以1000-L规模的典型的收率＝53-57％。(自化合物1a的收率＝50-53％)分析90-93％w/w。
1H NMR(D2O，δin ppm)6.97(m，1H，1JPH＝512Hz，H-P)，4.80(m，1H，2JHF＝43.4Hz，H-2)，3.30(m，1H，H-3a)，3.20(m，1H，H-3b)，1.96(m，1H，H-1a)，1.68(m，1H，H-1b)，1.31(s，9H，t-Bu).
实施例3-从化合物1a开始的化合物2的合成(THF-乙腈)
添加化合物1a(1.0eq，100kg)、碘化钠(NaI，1.5eq，82.9kg)和四氢呋喃(THF，6.0体积，600L)并且使混合物在65-68℃反应。在完成反应(～24小时)时，将浆料冷却至0℃并且滤出盐。将沉淀物用THF(2体积，200L)洗涤。将滤液浓缩至大约3体积(化合物1a的相对重量)。将化合物1b/THF溶液原样地添加到BTHP的溶液(下文)。在形成BTHP的惰性气氛下在15小时期间在68℃在THF(1.5体积，150L)中使次磷酸铵(1.5eq，45.9kg)与六甲基二硅氮烷(3.0eq，178.5kg)反应。
在-10℃将溶于THF(3体积，300L)的化合物1b(自上)添加到BTHP-溶液，随后受控添加溶于乙腈(0.2体积，20L)的NMM-氧化物(0.05eq，2.2kg)并随后添加NMM(1.0eq，37.3kg)。使混合物反应直到IPC显示出原材料的完全转化(通常0.5小时)。通过添加氢氧化铵25％w/w(1.0eq，25.1kg)和水(2.0体积，200L)，猝灭反应混合物。分离所获得的相并且抛弃有机层。通过添加4.5M硫酸(～0.4eq，32.7L)使混合物变酸性(pH～4.5)并且添加硫酸铵的水溶液(2.5eq，122kg，2.0体积，200L)。用正丁醇(2X4.0体积，400L)萃取溶液两次。通过添加氢氧化铵25％w/w(1eq，25.1kg)使合并的正丁醇层碱化并且部分浓缩至4体积(化合物1a的相对重量)。在65℃慢慢地添加乙腈(4.0体积，400L)，由此产物沉淀。通过过滤分离所获得的化合物2，用乙腈(4.0体积，400L)洗涤并且在40℃干燥。自化合物1a的以1000-L规模的典型的收率＝44-47％。分析85-87％w/w。
实施例4-从化合物1a开始的化合物2的合成(甲苯-QI)
添加化合物1a(1.0eq，600g)、碘化钠(NaI，1.5eq，497g)、碘化四丁铵(QI，0.2eq，163g)和甲苯(6.0体积，3600mL)并且使混合物在65-68℃反应。在完成反应(～24小时)时，将浆料冷却至20℃并且添加水(2.0体积，1200mL)。分离各相并且将有机层浓缩至大约3体积(化合物1a的相对重量)。将化合物1b/甲苯溶液原样地添加到BTHP的溶液(下文)。
在形成BTHP的惰性气氛下在12小时期间在100℃在甲苯(1.5体积，900mL)中使次磷酸铵(1.5eq，275g)与六甲基二硅氮烷(3.0eq，1071g)反应。
在-10℃将溶于甲苯(3体积，1800mL)的化合物1b(自上)添加到BTHP-溶液，随后受控添加溶于乙腈(0.2体积，120mL)的NMM-氧化物(0.05eq，13g)并随后添加NMM(1.0eq，224g)。使混合物反应直到IPC显示出原材料的完全转化(通常0.5小时)。通过添加氢氧化铵25％w/w(1.0eq，151g)和水(2.0体积，120mL)，猝灭反应混合物。分离所获得的相并且抛弃有机层。通过添加4.5M硫酸(～0.4eq，196mL)使混合物变酸性(pH～4.5)并且添加硫酸铵的水溶液(2.5eq，731g，2.0体积，1200mL)。用正丁醇(2X4.0体积，2400mL)萃取溶液两次。通过添加氢氧化铵25％w/w(1eq，151g)使合并的正丁醇层碱化并且部分浓缩至4体积(化合物1a的相对重量)。在65℃慢慢地添加乙腈(4.0体积，2400mL)，由此产物沉淀。通过过滤分离所获得的化合物2，用乙腈(4.0体积，2400mL)洗涤并且在40℃干燥。自化合物1a的以5-L规模的典型的收率＝48％。分析86％w/w。
实施例5-从化合物1a开始的化合物2的合成(EtOAc-甲苯)
添加化合物1a(1.0eq，600g)、碘化钠(NaI，1.5eq，497g)和EtOAc(4.0体积，2400mL)并且使混合物在65-68℃反应。在完成反应(～24小时)时，将浆料冷却至20℃并且添加水(1.5体积，900mL)和甲苯(2.0体积，1200mL)。分离各相并且将有机层浓缩至大约3体积(化合物1a的相对重量)。将化合物1b/(EtOAc/甲苯)溶液原样地添加到BTHP的溶液(下文)。在形成BTHP的惰性气氛下在12小时期间在100℃在甲苯(1.5体积，900mL)中使次磷酸铵(1.5eq，275g)与六甲基二硅氮烷(3.0eq，1071g)反应。
在-10℃将溶于甲苯(3体积，1800mL)的化合物1b(自上)添加到BTHP-溶液，随后受控添加溶于乙腈(0.2体积，120mL)的NMM-氧化物(0.05eq，13g)并随后添加NMM(1.0eq，224g)。使混合物反应直到IPC显示出原材料的完全转化(通常0.5小时)。通过添加氢氧化铵25％w/w(1.0eq，151g)和水(2.0体积，120mL)，猝灭反应混合物。分离所获得的相并且抛弃有机层。通过添加4.5M硫酸(～0.4eq，196mL)使混合物变酸性(pH～4.5)并且添加硫酸铵的水溶液(2.5eq，731g，2.0体积，1200mL)。用正丁醇(2X4.0体积，2400mL)萃取溶液两次。通过添加氢氧化铵25％w/w(1eq，151g)使合并的正丁醇层碱化并且部分浓缩至4体积(化合物1a的相对重量)。在65℃慢慢地添加乙腈(4.0体积，2400mL)，由此产物沉淀。通过过滤分离所获得的化合物2，用乙腈(4.0体积，2400mL)洗涤并且在40℃干燥。自化合物1a的以5-L规模的典型的收率＝48％。分析95％w/w。

Claims (11)

1.一种用于合成下式I的化合物的方法
Figure A2008800147950002C1
其中
R1选自氢；C1-C10-烷基；C1-C10-烷氧基；氟；和氯；
R2选自羟基；氟；氯；氧代；和C1-C10-烷氧基；
R3选自氢和C1-C6-烷基；
R4选自氢和C(O)R5；
R5选自C1-C10烷基和C1-C10烷氧基；
其包括在胺和氧化胺的存在下使以下物质反应：下式II的化合物
Figure A2008800147950002C2
R6选自氢；C1-C10-烷基；C1-C10-烷氧基；氟；和氯；
R7选自羟基；氟；氯；氧代；和C1-C10-烷氧基；
R8选自氢和C1-C6-烷基；
R9选自氢和C(O)R10；
R10选自C1-C10烷基和C1-C10烷氧基；和
X是碘或溴；
与下式III的化合物
Figure A2008800147950002C3
其中
R11和R12各自独立地选自C1-C10烷基和Si(R13)3；
和
R13是C1-C6烷基。
2.根据权利要求1的方法，其中式II的化合物是通过使另一式II的化合物，其中X是甲磺酰氧基，与一种或多种卤化物反应来制备。
3.根据权利要求2的方法，其中卤化物选自碘化钠和碘化四丁铵。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中式I的化合物是
Figure A2008800147950003C1
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中式II的化合物是
Figure A2008800147950003C2
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中式III的化合物是双(三甲基甲硅烷基)次磷酸酯。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中胺选自六甲基二硅氮烷，N-甲基吗啉，三甲胺，三乙胺，二异丙基乙胺，和2，2，6，6-四甲基哌啶。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中氧化胺选自氧化三甲胺，N-甲基吗啉氧化物和2，2，6，6-四甲基哌啶氧基基团。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中反应在甲苯，四氢呋喃，乙腈，乙酸乙酯的存在下或在其混合物中进行。
10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中反应在-70℃至20℃的温度下进行。
11.根据权利要求10的方法，其中反应在-70℃至0℃的温度下进行。
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