JP5500343B2 - 光学活性3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−フルオロ−1−プロパノールの製造方法 - Google Patents
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Description
[発明1]
一般式[1]
[式中、Rは炭素数1から6のアルキル基を表し、Bnはベンジル基を表し、Bocはtert−ブトキシカルボニル基を表し、*は不斉炭素を表す]
[発明2]
発明1において、第1工程の脱ジベンジル化を添加剤として酸を加えて行い、さらに第2工程のtert−ブトキシカルボニル(Boc)化を添加剤として塩基を加えて行うことを特徴とする、発明1に記載の方法。
[発明3]
発明1または発明2において、第1工程で得られる光学活性3−アミノ−2−フルオロプロピオン酸エステルを酸との塩に誘導して塩精製を行い、さらに第3工程で得られる光学活性3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−フルオロ−1−プロパノールの再結晶精製を行うことを特徴とする、発明1または発明2に記載の方法。
[発明4]
発明3において、第3工程で得られる光学活性3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−フルオロ−1−プロパノールの再結晶溶媒が脂肪族炭化水素系、芳香族炭化水素系またはこれらの混合溶媒であることを特徴とする、発明3に記載の方法。
[発明5]
一般式[3]
[式中、Rは炭素数1から6のアルキル基を表し、Bocはtert−ブトキシカルボニル基を表し、*は不斉炭素を表す]
[実施例]
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
1H−NMR[基準物質;(CH3)4Si,重溶媒;CD3OD];δ ppm/3.44(m,1H),3.54(m,1H),3.85(s,3H),5.34(m,1H),アミノ基と塩酸のプロトンは帰属できず.
19F−NMR(基準物質;C6F6,重溶媒;CD3OD);δ ppm/−34.31(m,1F).
上記で得られた(R)−3−アミノ−2−フルオロプロピオン酸メチル塩酸塩(精製結晶)15.0g(95.2mmol、1.00eq)と2炭酸ジ−t−ブチル20.8g(95.3mmol、1.00eq)のトルエン溶液(溶媒使用量95mL、1.0M)に、トリエチルアミン11.6g(115mmol、1.21eq)を氷冷下で加え、室温で終夜攪拌した。反応終了液を炭酸カリウム水溶液[炭酸カリウム13.2g(95.5mmol、1.00eq)と水60mLから調製]で洗浄し、回収有機層を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
1H−NMR[基準物質;(CH3)4Si,重溶媒;CDCl3];δ ppm/1.44(s,9H),3.65(m,2H),3.81(s,3H),4.90(br,1H),4.99(m,1H).
19F−NMR(基準物質;C6F6,重溶媒;CDCl3);δ ppm/−34.89(m,1F).
上記で得られた(R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−フルオロプロピオン酸メチル(油状物質)20.9g(93.0mmolとする、1.00eq)のエタノール溶液(溶媒使用量70mL、1.3M)に、水素化ホウ素ナトリウム2.68g(70.8mmol、0.76eq)を氷冷下で加え、0℃で1時間攪拌し、さらに室温で4時間攪拌した。反応終了液に炭酸カリウム水溶液[炭酸カリウム13.0g(94.1mmol、1.01eq)と水100mLから調製]を加え、減圧濃縮した。残渣に水10mLを加え、酢酸エチル100mLで抽出し、回収有機層を水30mLで洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
1H−NMR[基準物質;(CH3)4Si,重溶媒;CDCl3];δ ppm/1.46(s,9H),3.11(br,1H),3.48(m,2H),3.70(m,2H),4.59(m,1H),4.90(br,1H).
19F−NMR(基準物質;C6F6,重溶媒;CDCl3);δ ppm/−34.22(m,1F).
上記で得られた(R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−フルオロ−1−プロパノール(白色結晶)17.5g(90.6mmol)にトルエン26mL(3.5M、1.5mL/g)を加え、30℃で溶解し、さらにn−ヘプタン9mL(10M、0.5mL/g)を加え、10℃まで冷却し、種結晶を加え、0℃で熟成した。析出した結晶を濾過し、予め冷却したn−ヘプタン10mLで洗浄し、室温(25℃)で真空乾燥することにより、上記式で示される(R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−フルオロ−1−プロパノール(白色結晶)の高純度品を13.9g得た。回収率は79%であった。融点は39℃であった。ガスクロマトグラフィー純度は99.5%であった。キラルガスクロマトグラフィー(Mosher’s酸エステルに誘導後)による光学純度は100%eeであった。さらに、トルエンとn−ヘプタンの混合溶媒を用いて同様の再結晶精製を繰り返すことにより(2回目再結晶)、ガスクロマトグラフィー純度が99.9%に向上した(回収率93%、光学純度100%ee)。
[参考例1]
L−セリンから特許文献1を参考にして同様に製造した、下記式
下記式
下記式
Claims (5)
- 一般式[1]
[式中、Rは炭素数1から6のアルキル基を表し、Bnはベンジル基を表し、Bocはtert−ブトキシカルボニル基を表し、*は不斉炭素を表す] - 請求項1において、第1工程の脱ジベンジル化を添加剤として酸を加えて行い、さらに第2工程のtert−ブトキシカルボニル(Boc)化を添加剤として塩基を加えて行うことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 請求項1または請求項2において、第1工程で得られる光学活性3−アミノ−2−フルオロプロピオン酸エステルを酸との塩に誘導して塩精製を行い、さらに第3工程で得られる光学活性3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−フルオロ−1−プロパノールの再結晶精製を行うことを特徴とする、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 請求項3において、第3工程で得られる光学活性3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−フルオロ−1−プロパノールの再結晶溶媒が脂肪族炭化水素系、芳香族炭化水素系またはこれらの混合溶媒であることを特徴とする、請求項3に記載の方法。
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