CN113735709B - 一种***二酚-2-丁酸酯及其应用 - Google Patents

一种***二酚-2-丁酸酯及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种***二酚‑2‑丁酸酯及其应用，具体地，本发明涉及式I所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，该***二酚‑2‑丁酸酯对神经细胞损伤、皮肤细胞损伤具有保护作用，可诱导人乳腺癌细胞凋亡，在医药及化妆品生产中具有实际应用价值，
Figure DDA0003267395300000011

Description

一种***二酚-2-丁酸酯及其应用
技术领域
本发明属于化工技术领域，具体涉及一种新型***二酚衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
***二酚（cannabidiol，CBD）是工业***中的主要酚类化学成分之一，体内实验发现CBD不但能拮抗THC激动***素I型受体（CB1R）所引发的精神活性，而且具有抗惊厥、镇静催眠、抗焦虑、抗精神病、抗炎及神经保护作用，是一种在医药、化妆品、食品领域极具应用前景的天然活性成分。
近年来，有关CBD的生理活性研究及应用开发均取得了较大进展。英国GW制药公司已开发了Sative（THC/CBD含量比值为1的口腔黏膜喷雾剂）用于治疗结节性硬化症（TSC）。2018年，美国食品药品监督管理局批准了吉瓦制药公司的***二酚口服液上市，用于治疗两岁及以上患者Dravet 综合征和Lennox-Gastaut 综合征引起的癫痫。除此之外，CBD在食品、化妆品等领域也取得了一定进展。
Figure 141328DEST_PATH_IMAGE001
高纯度的CBD是一种白色或淡黄色结晶，熔点为66-67℃，几乎不溶于水或者10%的氢氧化钠溶液，易溶于乙醇、甲醇、***、苯、氯仿及石油醚等有机溶剂。CBD的这种酯溶性特点使其在进行药物开发时具有很大的局限性。基于***二酚的结构，设计合成***二酚衍生物，是获得更高活性化合物的重要途径，对于制备新型的药物及化妆品具有重要意义。
现有***二酚及其衍生物作用靶点众多、但对各靶点的作用不强，并且具有一定毒性，限制了***二酚及其衍生物的应用。研发具有特定基团的衍生物提高其对特定靶点的选择性或增加其对多靶点的作用是未来的主要研究方向。例如，WO2011/026144A1公开了包括***二酚-3-羟基丙酸在内的***素前药递送***。CN112111025A公开了包括***二酚-3-丁二酸在内的***二酚衍生物的制备，但是该化合物仅提高了其水溶性，其生物学作用及成药潜力未见公开。WO2008/107879A1公开了包括***二酚-2-羟基丙酮在内的***二酚衍生物的合成，用于抗炎治疗。WO2009018389A1公开了包括***二酚-氨基乙酸、***二酚-甘氨酸、***二酚-2-羟基丙酸、***二酚-3-氨基丙酸在内的***素前药的生物合成。CN1688290A公开了包括***二酚-丙醇在内的***素类液体制剂的制备，其生物学作用尚不明确。CN109311838A公开了包括***二酚-2-乙酸酯在内的***素前药的生物合成，然而这些前药仍不能满足药物开发需求。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种新型***二酚衍生物及其制备方法。本发明还提供了上述化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，及其包含所述化合物的药物组合物，在制备神经细胞保护药物中的应用。
本发明的化合物具有式I所示的结构：
Figure 416451DEST_PATH_IMAGE002
本发明提供的***二酚衍生物的制备方法，包括以下步骤：将式II所示结构的***二酚与式III所示结构的丁酰氯在溶剂存在下进行反应得到式I所示结构的化合物。
根据本发明的一种优选的实施方式的制备方法，至少具有以下有益效果：
（1）本发明提供了一种新型的***二酚衍生物，所述***二酚衍生物为***二酚-2-丁酸酯，对神经细胞损伤具有保护作用，可以制备为神经保护的药物，在医药生产中具有实际应用价值。
（2）本发明提供的制备方法，原料为式II所示结构物的***二酚与式III所示结构的丁酰氯，无催化剂，溶剂为常见溶剂，因此原料廉价易得。
（3）本发明提供的制备方法，条件温和，能耗低。
（4）本发明提供的制备方法，主产物产率达72.4%，产率较高。
在本发明的一些实施方式中，所述制备方法，包括以下合成路线：
Figure 122239DEST_PATH_IMAGE003
在本发明的一些实施方式中，所述溶剂为无水乙腈。
在本发明的一些实施方式中，所述***二酚、丁酰氯的摩尔比为1:1。
在本发明的一些实施方式中，所述制备方法，具体为将反应混合物加热回流4小时，旋蒸浓缩，用二氯甲烷溶解，水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸，柱层析分离纯化。
本发明还提供了一种药物组合物，包含所述的***二酚-2-丁酸酯或其在药学上可接受的盐或该化合物的溶剂化物，以及一种或多种赋形剂、稀释剂、填充剂等；
优选地，所述药物组合物的制剂形式为粉剂或颗粒剂。
本发明还提供了***二酚-2-丁酸酯或其在药学上可接受的盐或该化合物的溶剂化物，或包含该化合物的药物组合物在制备神经细胞保护药物、抗乳腺癌药物及皮肤细胞保护化妆品中的应用。
附图说明
图1. ***二酚-2-丁酸酯及其类似物（***二酚、***二酚-2-乙酸酯、***二酚-2-咪唑-1-甲酸酯、***二酚-2-丙醚、***二酚-2-（2-羟基）丙酸酯、***二酚-2-（3-羟基）丙酸酯、***二酚-2-碳酸氢酯）对谷氨酸所致的神经细胞损伤的保护作用示意图；
图2. ***二酚-2-丁酸酯及其类似物（***二酚、***二酚-2-乙酸酯、***二酚-2-咪唑-1-甲酸酯、***二酚-2-丙醚、***二酚-2-（2-羟基）丙酸酯、***二酚-2-（3-羟基）丙酸酯、***二酚-2-碳酸氢酯）对皮质酮所致的神经细胞损伤的保护作用示意图；
图3. ***二酚-2-丁酸酯类似物（***二酚、***二酚-2-乙酸酯、***二酚-2-咪唑-1-甲酸酯、***二酚-2-丙醚、***二酚-2-（2-羟基）丙酸酯、***二酚-2-（3-羟基）丙酸酯、***二酚-2-碳酸氢酯）的化学结构式；
图4. 谷氨酸所致的BV2细胞损伤示意图；
图5. 皮质酮所致的BV2细胞损伤示意图；
图6. ***二酚-2-丁酸酯及其类似物（***二酚、***二酚-2-乙酸酯、***二酚-2-咪唑-1-甲酸酯、***二酚-2-丙醚、***二酚-2-（2-羟基）丙酸酯、***二酚-2-（3-羟基）丙酸酯、***二酚-2-碳酸氢酯）对人乳腺癌细胞MDA-MB-231杀伤作用示意图；
图7. ***二酚-2-丁酸酯及其类似物（***二酚、***二酚-2-乙酸酯、***二酚-2-咪唑-1-甲酸酯、***二酚-2-丙醚、***二酚-2-（2-羟基）丙酸酯、***二酚-2-（3-羟基）丙酸酯、***二酚-2-碳酸氢酯）对H2O2所致的HaCaT细胞损伤的保护作用示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的构思及产生的技术效果作进一步阐述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。
实施例1、***二酚-2-丁酸酯的制备
合成路线如下式所示：
Figure 457406DEST_PATH_IMAGE005
将0.53g（5 mmol）丁酰氯及20 mL无水乙腈加入至50 mL三口瓶，搅拌，加入1.57g（5 mmol）***二酚及1 mL吡啶，搅拌升温，回流反应4小时，旋蒸浓缩，用二氯甲烷溶解，水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸，柱层析分离纯化，得无色液体1.39 g，产率72.4%。
产物的核磁氢谱表征如下：
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 6.41 (d, J = 24.0 Hz, 1H), 6.18 (d, J =18.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.05 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 21.0 Hz,2H), 3.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.43-2.30 (m, 3H), 2.08 (s, 1H), 2.02-1.83 (m, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.58 (s, 7H),1.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.30-1.26 (m, 5H), 0.95 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 0.86(t, J = 9.0 Hz, 3H)。
产物的高分辨质谱表征如下：
HRMS [M+H]+：理论值为385.27372，实测值为385.27313。
上述核磁氢谱及高分辨质谱检测结果说明，本发明提供的制备方法，可有效制备***二酚-2-丁酸酯。
实施例2、***二酚-2-丁酸酯的神经细胞损伤保护作用测定
在无菌条件下，将实施例1所得化合物***二酚-2-丁酸酯及其类似物（***二酚、***二酚-2-乙酸酯、***二酚-2-咪唑-1-甲酸酯、***二酚-2-丙醚、***二酚-2-（3-羟基）丙酸酯、***二酚-2-碳酸氢酯、***二酚-2-（2-羟基）丙酸酯）用DMSO溶解，配成20 mM母液。将神经胶质细胞BV2接种至96孔板，分别以谷氨酸和皮质酮刺激构建细胞损伤模型，培养12小时后，分别将***二酚及实施例1所得化合物加入培养基，稀释成5.0、2.5、1.0、0.5、0.25、0.1 μM，每组设定5个复孔，继续培养72小时，向每孔加入20 μL MTT试剂，继续培养0.5小时。弃去MTT工作液，每孔加入150 μl DMSO，于室温摇床轻摇10分钟混匀。实验设正常对照组、谷氨酸所致的BV2细胞损伤组和皮质酮所致的BV2细胞损伤组。将96孔板置于酶标仪于450 nm波长处测定OD值，计算细胞存活率。
细胞存活率（%）=（各处理组OD-空白组OD）/（对照组OD-空白组OD）×100%。
测试结果见表1和表2。
Figure 248644DEST_PATH_IMAGE006
注：以谷氨酸所致的BV2细胞损伤为模型中，正常对照组细胞存活率（%）100.23 ±1.91；BV2细胞损伤组细胞存活率（%）61.32 ± 1.66。
Figure 327459DEST_PATH_IMAGE007
注：以皮质酮所致的BV2细胞损伤为模型中，正常对照组细胞存活率（%）100.12 ±2.02；BV2细胞损伤组细胞存活率（%）62.33 ± 1.72。
从表1和图1的结果可以看出，本发明的化合物具有拮抗谷氨酸对BV2细胞毒性的作用，从表2和图2的结果可以看出，本发明的化合物具有拮抗皮质酮对BV2细胞毒性的作用，能提高细胞存活率，且同等浓度下本发明的化合物活性与其类似物***二酚-2-咪唑-1-甲酸酯相当，高于其类似物***二酚、***二酚-2-乙酸酯、***二酚-2-丙醚、***二酚-2-（2-羟基）丙酸酯、***二酚-2-（3-羟基）丙酸酯、***二酚-2-碳酸氢酯。以上研究结果表明，本发明的化合物对神经细胞损伤具有良好的保护作用。
实施例3、***二酚-2-丁酸酯的抗乳腺癌作用测定
在无菌条件下，将实施例1所得化合物***二酚-2-丁酸酯及其类似物（***二酚、***二酚-2-乙酸酯、***二酚-2-咪唑-1-甲酸酯、***二酚-2-丙醚、***二酚-2-（2-羟基）丙酸酯、***二酚-2-（3-羟基）丙酸酯、***二酚-2-碳酸氢酯）用DMSO溶解，配成20 mM母液。将人乳腺癌细胞MDA-MB-231 接种至6孔板，每组设定3个复孔，培养12小时，待细胞贴壁后，加入培养基稀释成5.0、2.5、1.0 μM药物处理组，培养24小时。实验设正常对照组。用不含EDTA 胰酶消化细胞，PBS 洗涤2 次，100 μL 结合缓冲液重悬细胞，转入流式管，然后再分别加入5 μL Annexin V-FITC和5 μL PI 染液，室温避光孵育15 分钟，最后加入400 μL结合缓冲液混匀。上机检测，并用软件处理数据。
测试结果见表3。
Figure 887753DEST_PATH_IMAGE008
注：对照组细胞凋亡率2.21±0.31。
从表3的结果可以看出，本发明的化合物可诱导人乳腺癌细胞MDA-MB-231凋亡，且同等浓度下本发明的化合物活性与其类似物***二酚-2-咪唑-1-甲酸酯相当，高于其类似物***二酚、***二酚-2-乙酸酯、***二酚-2-丙醚、***二酚-2-（2-羟基）丙酸酯、***二酚-2-（3-羟基）丙酸酯、***二酚-2-碳酸氢酯。以上研究结果表明，本发明的化合物具有良好的抗乳腺癌作用。
实施例4、***二酚-2-丁酸酯的皮肤细胞损伤保护作用测定
在无菌条件下，将实施例1所得化合物***二酚-2-丁酸酯及其类似物（***二酚、***二酚-2-乙酸酯、***二酚-2-咪唑-1-甲酸酯、***二酚-2-丙醚、***二酚-2-（2-羟基）丙酸酯、***二酚-2-（3-羟基）丙酸酯、***二酚-2-碳酸氢酯）用DMSO溶解，配成20 mM母液。将人永生化表皮细胞HaCaT接种至96孔板，以H2O2刺激构建细胞损伤模型，培养24小时后，分别将实施例1所得化合物及其类似物加入培养基，稀释成10.0、5.0、2.5、1.0、0.5 μM，每组设定5个复孔，继续培养24小时，向每孔加入16 μL MTT试剂，继续培养4小时。弃去MTT工作液，每孔加入160 μL DMSO，于室温摇床轻摇10 分钟混匀。实验设正常对照组、H2O2所致的HaCaT细胞损伤组。将96孔板置于酶标仪于450 nm波长处测定OD值，计算细胞存活率。
细胞存活率（%）=（各处理组OD-空白组OD）/（对照组OD-空白组OD）×100%。
测试结果见表4。
Figure 659400DEST_PATH_IMAGE009
注：正常对照组细胞存活率（%）100.33 ± 1.37；HaCaT细胞损伤组细胞存活率（%）56.66 ± 0.58。
从表4的结果可以看出，本发明的化合物具有拮抗H2O2对HaCaT细胞氧化损伤的作用，能提高细胞存活率，且同等浓度下本发明的化合物活性高于其类似物***二酚、***二酚-2-乙酸酯、***二酚-2-咪唑-1-甲酸酯、***二酚-2-丙醚、***二酚-2-（2-羟基）丙酸酯、***二酚-2-（3-羟基）丙酸酯、***二酚-2-碳酸氢酯。以上研究结果表明，本发明的化合物对皮肤细胞损伤具有良好的保护作用。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但是本发明不限于上述实施例，在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (8)

1.一种***二酚衍生物的化合物，其特征在于，所述衍生物为***二酚-2-丁酸酯及其药学上可接受的盐，其中***二酚-2-丁酸酯的化学结构式如式I所示：
Figure FDA0003465605840000011
2.一种***二酚衍生物的化合物在制备神经细胞保护药物中的应用，其特征在于，所述衍生物为***二酚-2-丁酸酯或其药学上可接受的盐，其中***二酚-2-丁酸酯的化学结构式如式I所示：
Figure FDA0003465605840000012
3.一种***二酚衍生物的化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用，其特征在于，所述衍生物为***二酚-2-丁酸酯或其药学上可接受的盐，其中***二酚-2-丁酸酯的化学结构式如式I所示：
Figure FDA0003465605840000013
4.一种***二酚衍生物的化合物在制备皮肤细胞保护化妆品中的应用，其特征在于，所述衍生物为***二酚-2-丁酸酯或其药学上可接受的盐，其中***二酚-2-丁酸酯的化学结构式如式I所示：
Figure FDA0003465605840000021
5.一种药物组合物在制备神经细胞保护药物、抗乳腺癌药物或皮肤细胞保护化妆品中的应用，其包含作为活性成分的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种赋形剂、稀释剂、填充剂。
6.如权利要求2所述的应用，其特征在于，神经细胞为神经胶质细胞BV2。
7.如权利要求3所述的应用，其特征在于，乳腺癌细胞为人乳腺癌细胞MDA-MB-231。
8.如权利要求4所述的应用，其特征在于，皮肤细胞为人永生化表皮细胞HaCaT。
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