CN101668759A

CN101668759A - [6,5]-双环gpr119g蛋白-偶合受体激动剂

Info

Publication number: CN101668759A
Application number: CN200880013802A
Authority: CN
Inventors: J·M·菲维格; D·A·瓦克
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2007-05-04
Filing date: 2008-04-30
Publication date: 2010-03-10
Also published as: JP2010526146A; US20090018055A1; WO2008137436A1; CL2008001270A1; PE20090213A1; US8093257B2; EP2152707A1; US20120077826A1; ES2388315T3; EP2152707B1; AR066438A1; TW200848047A; US8476283B2

Abstract

提供了一种新的化合物，其为GPR119 G蛋白－偶合受体调节剂。GPR119G蛋白－偶合受体调节剂适用于治疗、预防或减缓需要GPR119 G蛋白－偶合受体调节剂治疗的疾病的进展。此类新颖化合物具有如下结构式：或其立体异构体或前药或医药学上可接受的盐，其中n₂、n₃、n₄、A、B、D、E、G、J、Y、R₁及R₂如本文中定义。

Description

[6，5]-双环GPR119G蛋白-偶合受体激动剂

相关申请

本申请要求2007年5月4日提交的美国临时申请第60/915,952号的权利，其全部内容以全文引用的方式并入本文中。

发明背景

糖尿病是折磨全世界超过一亿人的严重疾病。在美国，有超过一千二百万的糖尿病患者，且每年确诊600,000例新发病例。糖尿病是以葡萄糖稳态异常从而导致血糖升高为特征的一组病症的诊断术语。存在许多类型的糖尿病，但最常见的两种类型为1型(亦称为胰岛素依赖性糖尿病或IDDM)和2型(亦称为非胰岛素依赖性糖尿病或NIDDM)。

不同类型的糖尿病的病因学不同；然而，患有糖尿病的每个人共同具有两种情况：肝过度产生葡萄糖以及极少或元法将葡萄糖从血液移至其变成身体主要燃料的细胞中。

未患有糖尿病的人依赖胰岛素(一种在胰腺中产生的激素)将葡萄糖自血液移至身体的细胞中。然而，患有糖尿病的人不产生胰岛素或不能有效使用其产生的胰岛素；因此，其不能将葡萄糖移至其细胞中。葡萄糖在血液中累积，引起称为高血糖症的病状，并且随时间会引起严重健康问题。

糖尿病是具有相互关联的代谢、血管及神经成份的综合征。通常特征为高血糖症的代谢综合征包含由缺乏胰岛素分泌或胰岛素分泌显著减少和/或无效胰岛素作用所引起的碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢的变化。血管综合征是由血管异常导致心血管、视网膜和肾并发症组成。外周和自主神经***的异常也是糖尿病综合征的一部分。

糖尿病还牵涉于肾病、眼病及神经***问题的发展中。当肾″过滤机制″受损且蛋白质过量渗漏至尿中时，发生肾疾病(也称为肾病)并且最终发生肾衰竭。糖尿病还是眼睛后部视网膜损伤的主要病因，并且增加白内障及青光眼的风险。最后，糖尿病与神经损伤、特别是腿部和足部的神经损伤相关，其干扰感觉疼痛的能力并造成严重感染。总而言之，糖尿病并发症是国内引起死亡的主要病因之一。

许多患有NIDDM的人具有久坐的生活方式且较肥胖；其体重超过针对其身高及体格所推荐的体重约20％。此外，肥胖的特征为高胰岛素血症及抗胰岛素症，这是与NIDDM、高血压及动脉粥样硬化共有的特征。

在实验动物及人类中，由热量摄取与能量消耗之间的不平衡所引起的肥胖与抗胰岛素症及糖尿病高度相关。然而，肥胖-糖尿病综合征所涉及的分子机制尚不清楚。在肥胖的早期发展期间，胰岛素分泌的增加使抗胰岛素症平衡，并且防止患者患高血糖症(Le Stunff等人，Diabetes，43：696-702(1989))。然而，在约20％的肥胖群体中，β细胞的功能随时间退化并且发展为非胰岛素依赖性糖尿病(Pederson，P.，Diab.Metab.Rev.，5：505-509(1989))以及(Brancati，F.L.等人，Arch.Intern.Med.，159：957-963(1999))。已知在现代社会中肥胖的发病率高，肥胖因此变成了NIDDM的主要风险因素(Hill，J.O.等人，Science，280：1371-1374(1998))。然而，响应脂肪累积而倾向于使一小部分患者胰岛素分泌变化的因素仍然未知。伴随肥胖的最常见疾病为心血管疾病(特别是高血压)、糖尿病(肥胖加剧糖尿病的发展)、胆囊疾病(特别是癌症)及生殖疾病。研究表明即使体重适当降低也可对应于发展冠心病的风险的显著降低。

肥胖还显著增加发生心血管疾病的风险。冠状动脉功能不全、动脉粥样化疾病及心机能不全是肥胖最先诱发的心血管并发症。据估计，若整个群体均具有理想体重，则冠状动脉功能不全的风险将降低25％，并且心机能不全和脑血管意外的风险降低35％。超重30％、年龄小于50岁的个体的冠心病发病率加倍。糖尿病患者面临寿命缩短30％的风险。45岁后，糖尿病患者比未患糖尿病的人罹患重大心脏病的可能性高约3倍，且罹患中风的可能性高5倍之多。这些发现强调，NIDDM、肥胖及冠心病的风险因素之间的相互关系，以及涉及治疗肥胖与糖尿病的综合方法的潜在价值(Perry，I.J.等人，BMJ，310：560-564(1995))。

2型糖尿病是由在抗胰岛素症存在下胰腺β细胞功能的进行性损失，从而导致胰岛素输出的总体降低所引起(Prentki，M.等人，″Islet failure intype 2 diabetes″，J.Clin.Invest.，116：1802-1812(2006))。β细胞为响应血浆葡萄糖升高或响应摄取食物后来自肠的激素信号而储存及释放胰岛素的细胞类型。有证据表明在2型糖尿病患者中，β细胞的细胞死亡(细胞凋亡)的速率超过新β细胞发育的速率，从而导致β细胞数目的总体损失(Butler，A.E.等人，″β-cell deficit and increased β-cell apoptosis in humanswith type 2 diabetes″，Diabetes，52：102-110(2003))。β细胞的细胞凋亡可能是由血浆葡萄糖含量(葡萄糖毒性)和/或血浆脂质含量(脂毒性)的持久升高所引起。

已知β细胞上表达的G蛋白偶合受体(GPCR)响应血浆葡萄糖含量的变化而调节胰岛素的释放(Ahren，B.，″Autonomic regulation of islethormone secretion-Implications for health and disease″，Diabetologia，43：393-410(2003))。已显示通过G蛋白的G_sα亚单元与cAMP升高特异性偶合的那些GPCR增强葡萄糖刺激的从β细胞释放的胰岛素。β细胞上的环状AMP刺激GPCR包括GLP-1、GIP、β2-肾上腺素受体及GPR119。已知增加β细胞中cAMP的浓度会导致PKA的活化，据认为该PKA的活化会防止β细胞表面上钾通道的打开。K⁺流出的减少使β细胞去极化，从而导致Ca⁺⁺流入，其将促进胰岛素的释放。

GPR119(例如人类GPR119，GenBank.RTM.寄存编号AAP72125及其对偶基因；例如小鼠GPR119，GenBank.RTM.寄存编号AY288423及其对偶基因)为位于染色***置Xp26.1处的GPCR(Fredricksson，R.等人，″Seven evolutionarily conserved human rhodopsin G protein-coupledreceptors lacking close relatives″，FEBS Lett.，554：381-388(2003))。该受体与Gs偶合，且当受到刺激时，引起包括β细胞源性胰岛素瘤的多种细胞类型中cAMP升高(Soga，T.等人，″Lysophosphatidylcholine enhancesglucose-dependent insulin secretion via an orphan G-protein-coupledreceptor″，Biochem.Biophys.Res.Comm.，326：744-751(2005)、国际申请案WO 04/065380、WO 04/076413、WO 05/007647、WO 05/007658、WO05/121121、WO 06/083491及EP 1338651)。已显示受体定位于许多物种的胰腺β细胞以及胃肠道的特定细胞类型中。以例如溶血磷脂酰胆碱的激动剂配位体活化GPR119引起主要小鼠胰岛及多种胰岛素瘤细胞株(例如NIT-1及HIT-T15)胰岛素分泌的葡萄糖依赖性增加(Soga，T.等人，″Lysophosphatidylcholine enhances glucose-dependent insulin secretion viaan orphan G-protein-coupled receptor″，Biochem.Biophys.Res.Comm.，326：744-751(2005)；Chu，Z.L.等人，″A role for β-cell-expressed GPR119 inglycemic control by enhancing glucose-dependent insulin release″，Endocrinology(2007)doi：10.1210/en.2006-1608)。

在口服葡萄糖耐受性测试之前，当将GPR119的活化剂投与正常小鼠或由于遗传突变而易患糖尿病的小鼠时，观察到葡萄糖耐受性的改善。还在这些被治疗动物中观察到血浆胰高血糖素样肽-1及血浆胰岛素含量的短暂增加(Chu，Z.L.等人，″A role for β-cell-expressed GPR119 inglycemic control by enhancing glucose-dependent insulin release″，Endocrinology(2007)doi：10.1210/en.2006-1608)。除对血浆葡萄糖含量的作用外，还已证明GPR119活化剂在长期投药后引起大鼠急性食物摄取的减少并且降低了体重(Overton，H.A.等人，″Deorphanization of a Gprotein-coupled receptor for oleoylethanolamide and its use in the discoveryof small-molecule hypophagic agents″，Cell Metabolism，3：167-175(2006)；WO 05/007647；WO 05/007658)。

发明概述

根据本发明，提供具有式I的通用结构的芳基及杂环基及相关化合物：

式I

其中n₂、n₃、n₄、A、B、D、E、G、J、Y、R₁及R₂在下文定义。

本发明的化合物调节G蛋白-偶合受体的活性。优选地，本发明的化合物调节GPR119G蛋白-偶合受体(″GPR119″)的活性。因此，本发明的化合物可用于治疗与GPR119相关的多种疾病或病症，例如糖尿病及相关病状、与糖尿病相关的微血管并发症、与糖尿病相关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其组成病状、肥胖及其它疾病。根据本发明可预防、调节或治疗的与GPR119G蛋白-偶合受体的调节相关的疾病或病症的实例包括但不限于糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受性降低、抗胰岛素症、高胰岛素血症、视网膜病、神经病、肾病、创伤愈合延迟、动脉粥样硬化及其续发症、心脏功能异常、心肌局部缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖、脂代谢紊乱(dislipidemia)、血脂异常、高脂质血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心脏局部缺血(non-cardiac ischemia)、感染、癌症、血管再狭窄、胰腺炎、神经退化性疾病、脂质失调、认知损伤及痴呆、骨病、HIV蛋白酶相关脂质营养不良及青光眼。一般而言，本发明的测试化合物显示EC₅₀＜10μM的GPR119的功能活性。

本发明提供式I化合物、使用此类化合物的医药组合物及使用该此类合物的方法。特别地，本发明提供一种包含单独或与医药学上可接受的载体组合的治疗有效量的式I化合物的医药组合物。

此外，根据本发明提供一种预防、调节或治疗例如上文及下文所定义的与GPR119G蛋白偶合受体活性相关的疾病或病症进展或发作的方法，其中将治疗有效量的式I化合物投与需要治疗的哺乳动物(亦即人类)患者。

本发明的化合物可单独使用，与本发明的其它化合物组合使用或与一种或多种其它药剂组合使用。

此外，本发明提供一种预防、调节或治疗如上文及下文所定义的疾病的方法，其中将治疗有效量的式I化合物与另一式I化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂的组合投与需要治疗的哺乳动物(即人类)患者。

发明详述

根据本发明，提供式I化合物

及其对映异构体、非对映异构体及医药学上可接受的盐，其中：

A、B及D独立地为CR_4b或N，其条件是至少一个A、B或D为N；

E选自CR₉R₉、CR₉、O、N及NH(更特别的选自CH₂、CH、O、N及NH)；

G为CH或N；

J为CR₉R₉、CR₉、C＝O、C＝S或N；

虚线表示任选的双键，其条件是当存在双键时，J不为C＝O、C＝S或CR₉R₉；

Y为-NR₃、O或S；

n₂及n₃各自独立地选自0-2；

n₄为0-3；

R₁为芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个选自R₄(更特别是1-5个R₄)的取代基取代；

R₂选自环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(＝O)R₅及-C(＝O)OR₅，其中环烷基、芳基、杂芳基及杂环基可任选被一个或多个R₆(特别是1-5个R₆)取代；

R₃选自氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基(特别是其中杂芳基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基各自含有1-4个选自N、O及S的杂原子)；

R₄在每次出现时独立地选自烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₀、-OCF₃、-OR₁₀、-OH、-SH、-SR₁₀、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)R₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)R₁₀、-OC(＝O)R₁₀、-OC(＝O)NR₉R₉、-C(＝NR₁₄)NR₉R₉、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)R₁₀、-S(O)₂R₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈或-NR₉S(O₂)R₈，其中烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基及杂环基可任选被一个或多个R₆(特别是1-5个R₆)取代；

R_4b在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₀、-OCF₃、-OR₁₀、-OH、-SH、-SR₁₀、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)R₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)R₁₀、-OC(＝O)R₁₀、-OC(＝O)NR₉R₉、-C(＝NR₁₄)NR₉R₉、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)R₁₀、-S(O)₂R₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈及-NR₉S(O₂)R₈，其中烷基、芳基、烯基、炔基、环氢、杂芳基及杂环基可任选被一个或多个R₆(特别是1-5个R₆)取代；

R₅选自烷基、芳基、环烷基、杂芳基及杂环基，其各自可任选被一个或多个R₆(特别是1-5个R₆)取代；

R₆在每次出现时独立地选自烷基、卤烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₀、-OCF₃、-OR₁₀、-OH、-SH、-SR₁₀、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)R₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)R₁₀、-OC(＝O)R₁₀、-C(＝NR₁₄)NR₉R₉、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)R₁₀、-S(O)₂R₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈及-NR₉S(O₂)R₈；

R₈在每次出现时独立地选自烷基、芳基、环烷基、杂芳基及杂环基；

R₉在每次出现时独立地选自氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基，其中芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可各自任选被0-5个R_9a取代，且该杂芳基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基各自含有1-4个选自N、O及S的杂原子；

R_9a在每次出现时独立地选自烷基、卤烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₄、-OCF₃、-OR₁₄、-OH、-SH、-SR₁₄、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₁4R₁₄、-NR₁₄R₁₄、-S(O)₂NR₁₄R₁₄、-NR₁₄S(O)₂CF₃、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂R₁₀、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)OR₁₀、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)NR₁₄R₁₄、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂CF₃、-C(＝O)R₁₄、-NR₁₄C(＝O)H、-NR₁₄C(＝O)R₁₄、-OC(＝O)R₁₄、-C(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)R₁₄、-S(O)₂R₁₄、-NR₁₄C(＝O)OR₈、-NR₁₄S(O₂)R₈及芳基烷基；

R₁₀在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基，其中芳基、芳基烷基、杂环基或杂芳基烷基可各自任选被0-5个R_10a取代，且杂环基及杂环基烷基各自含有1-4个选自N、O及S的杂原子；

R_10a在每次出现时独立地选自烷基、卤烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₄、-OCF₃、-OR₁₄、-OH、-SH、-SR₁₄、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₁₄R₁₄、-NR₁₄R₁₄、-S(O)₂NR₁₄R₁₄、-NR₁₄S(O)₂CF₃、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂R₉、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)OR₉、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)NR₁₄R₁₄、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂CF₃、-C(＝O)R₁₄、-NR₁₄C(＝O)H、-NR₁₄C(＝O)R₁₄、-OC(＝O)R₁₄、-C(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)R₁₄、-S(O)₂R₁₄、-NR₁₄C(＝O)OR₈、-NR₁₄S(O₂)R₈及芳基烷基；且

R₁₄在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基及芳基。

在第一具体实施方案中，提供A及D各自独立地为CR_4b或N且B为CR_4b的式I化合物，其条件是A及D中的至少一个为N。

在第二具体实施方案中，提供A及D各自独立地为CR_4b或N且B为CR_4b的式I化合物，其条件是A及D中的至少一个为N，且E为N、O或CH。

在第三具体实施方案中，提供A及D各自为N且B为CR_4b的式I化合物。

在第四具体实施方案中，提供A及D各自为N，B为CR_4b且E为N、O或CH的式I化合物。

在第五实施方案中，提供A为N且B及D各自为CR_4b的式I化合物。

在另一第六具体实施方案中，提供A为N，B及D各自为CR_4b且E为N、O或CH的式I化合物。

在第七具体实施方案中，提供G为N的式I化合物。

在第八具体实施方案中，提供R_4b为氢的式I化合物。

在第九具体实施方案中，提供式I化合物，其中：

J为CR₉R₉、CR₉、C＝O或N；

虚线表示任选的双键，其条件是当存在双键时，J不为C＝O或CR₉R₉；

Y为-NR₃、O或S；

n₂及n₃独立地为1或2；

n₄为0-3；

R₁为芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个选自R₄的取代基取代；

R₂为环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(＝O)R₅或-C(＝O)OR₅，其中环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可各自任选被一个或多个R₆取代；

R₃为氢、烷基或环烷基；

R₄在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₀、-OCF₃、-OR₁₀、-OH、-SR₁₀、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)R₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)R₁₀、-OC(＝O)R₁₀、-OC(＝O)NR₉R₉、-C(＝NR₁₄)NR₉R₉、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)R₁₀、-S(O)₂R₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈及-NR₉S(O₂)R₈，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基及杂环基可各自任选被一个或多个R₆取代；

R_4b在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤烷基、环烷基、卤素、CN、-OH、-OR₁₀、-SR₁₀、芳基、杂芳基及杂环基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基及杂环基可各自任选被一个或多个R₆取代；

R₅选自烷基、芳基、环烷基、杂芳基及杂环基，其各自可任选被一个或多个R₆取代；

R₆在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₀、-OCF₃、-OR₁₀、-OH、-SR₁₀、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)R₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)R₁₀、-OC(＝O)R₁₀、-C(＝NR₁₄)NR₉R₉、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)R₁₀、-S(O)₂R₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈及-NR₉S(O₂)R₈；

R₉在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基及杂环基，其中芳基、杂芳基及杂环基可任选被0-5个R_9a取代，且杂芳基及杂环基各自含有1-4个选自N、O及S的杂原子；

R_9a在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-NH₂、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₄、-OCF₃、-OR₁₄及-OH；

R₁₀在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基及杂环基，其中芳基、杂芳基及杂环基可各自任选被0-5个R_10a取代，且杂芳基及杂环基各自含有1-4个选自N、O及S的杂原子；

R_10a在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-NH₂、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₄、-OCF₃、-OR₁₄及-OH；且

R₁₄在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或C6-10芳基。

在第十具体实施方案中，提供式I化合物，其中：

J为CR₉R₉、CR₉、C＝O或N；

Y为-NR₃、O或S；

n₂及n₃各自独立地为1或2；

n₄为0-3；

R₂选自芳基、杂芳基、杂环基、-C(＝O)R₅及-C(＝O)OR₅，其中芳基、杂芳基及杂环基可各自任选被一个或多个R₆取代；

R₃为氢或烷基；

R_4b在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、卤素、CN、-OH、-OR₁₀及-SR₁₀，其中该烷基、环烷基及芳基可各自任选被一个或多个R₆取代；

R₅选自C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基及杂环基，其各自可任选被一个或多个R₆取代；

R₈在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基及杂环基；

R₉在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基及杂环基，其中芳基、杂芳基及杂环基可各自任选被0-5个R_9a取代，且杂芳基及杂环基各自含有1-4个选自N、O及S的杂原子；

R_9a在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素、-NH₂、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₄、-OCF₃、-OR₁₄及-OH；

R₁₀在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、杂芳基及杂环基，其中芳基、杂芳基及杂环基可各自任选被0-5个R_10a取代，且杂芳基及杂环基各自含有1-4个选自N、O及S的杂原子；

R_10a在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素、-NH₂、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₄、-OCF₃、-OR₁₄及-OH；且

R₁₄在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基及C6-10芳基。

在第十一实施方案中，提供式I化合物，其中：

J为CR₉R₉、CR₉、C＝O或N；

Y为-NR₃、O或S；

n₂及n₃各自独立地为1或2；

n₄为0或2；

R₁为C6-10芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个选自R₄的取代基取代；

R₂选自C6-10芳基、杂芳基、-C(＝O)R₅及-C(＝O)OR₅，其中芳基及杂芳基可各自任选被一个或多个R₆取代；

R₃为氢或C1-4烷基；

R_4b在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、卤素、CN、-OH、-OR₁₀及-SR₁₀，其中烷基、环烷基及芳基可各自任选被一个或多个R₆取代；

R₅选自C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基及杂芳基，其各自可任选被一个或多个R₆取代；

R₈在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基及杂芳基；

R₉在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基和/或杂芳基，其中芳基及杂芳基可各自任选被0-5个R_9a取代，且该杂芳基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；

R₁₀在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基及杂芳基，其中芳基及杂芳基可各自任选被0-5个R_10a取代，且该杂芳基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；

R₁₄在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基及C6-10芳基。

在第十二实施方案中，提供式I化合物，其中：

J为CR₉或N；

虚线表示双键；

Y为-NR₃、O或S；

n₂及n₃独立地为1或2；

n₄为0或2；

R₂为杂芳基、-C(＝O)R₅或-C(＝O)OR₅，其中该杂芳基可任选被一个或多个R₆取代；

R₃为氢；

R₄在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₀、-OCF₃、-OR₁₀、-OH、-SH、-SR₁₀、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)R₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)R₁₀、-OC(＝O)R₁₀、-OC(＝O)NR₉R₉、-C(＝NR₁₄)NR₉R₉、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)R₁₀、-S(O)₂R₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈及-NR₉S(O₂)R₈，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基及杂环基可各自任选被一个或多个R₆取代；

R_4b在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基及C3-6环烷基，其中烷基、环烷基及芳基可各自任选被一个或多个R₆取代；

R₅选自C1-6烷基、C6-10芳基及C3-6环烷基，其各自可任选被一个或多个R₆取代；

R₆在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₀、-OCF₃、-OR₁₀、-OH、-SH、-SR₁₀、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)R₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)R₁₀、-OC(＝O)R₁₀、-C(＝NR₁₄)NR₉R₉、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)R₁₀、-S(O)₂R₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈或-NR₉S(O₂)R₈；

R₈在每次出现时独立地选自C1-6烷基及C6-10芳基；

R₉在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基及杂芳基，其中芳基及杂芳基可各自任选被0-5个R_9a取代，且该杂芳基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；

R₁₄在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基及C6-10芳基。

在第十三具体实施方案中，提供式I化合物，其中：

J为CR₉或N；

虚线表示双键；

Y为-NR₃、O或S；

n₂及n₃独立地为1或2；

n₄为0；

R₃为氢；

R₄在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₀、-OCF₃、-OR₁₀、-OH、-SR₁₀、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₉、-C(＝O)R₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)R₁₀、-OC(＝O)NR₉R₉、-S(＝O)R₁₀、-S(O)₂R₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈及-NR₉S(O₂)R₈，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基及杂环基可各自任选被一个或多个R₆取代；

R_4b在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基及C3-6环烷基，其中烷基及环烷基可各自任选被一个或多个R₆取代；

R₅为C1-6烷基、C6-10芳基或C3-6环烷基，其各自可任选被一个或多个R₆取代；

R₆在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₀、-OCF₃、-OR₁₀、-OH、-SR₁₀、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₉、-C(＝O)R₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)R₁₀、-OC(＝O)NR₉R₉、-S(＝O)R₁₀、-S(O)₂R₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈及-NR₉S(O₂)R₈；

R₈在每次出现时独立地为C1-6烷基或C6-10芳基；

R₉在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基及C6-10芳基，其中该芳基可任选被0-5个R_9a取代；

R₁₀在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或C6-10芳基，其中该芳基可任选被0-5个R_10a取代；

R₁₄在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基或C6-10芳基。

在第十四具体实施方案中，提供式I化合物，其中：

A及D独立地为CH或N，其条件是A及D中的至少一个为N；

B为CH；

E为CH或N；

G为CH或N；

J为CR₉或N；

虚线为双键；

Y为-NR₃或O；

n₂及n₃各自为1；

n₄为0；

R₁为苯基或杂芳基，其各自任选被一个或多个选自R₄的取代基取代；

R₃为氢；

R₄在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C3-6环烷基、苯基、杂芳基、卤素、-NH₂、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₀、-OCF₃、-OR₁₀、-OH、-SR₁₀、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₉、-C(＝O)R₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)R₁₀、-OC(＝O)NR₉R₉、-S(＝O)R₁₀、-S(O)₂R₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈及-NR₉S(O₂)R₈，其中烷基、苯基或杂芳基可任选被一个或多个(例如1-5个)R₆取代；

R_4b在每次出现时独立地为氢或C1-6烷基；

R₅为C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基，其各自可任选被一个或多个(例如1-5个)R₆取代；

R₆在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、苯基、杂芳基、卤素、-NH₂、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₀、-OCF₃、-OR₁₀、-OH、-SR₁₀、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₉、-C(＝O)R₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)R₁₀、-OC(＝O)NR₉R₉、-S(＝O)R₁₀、-S(O)₂R₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈及-NR₉S(O₂)R₈；

R₈在每次出现时独立地为C1-6烷基或苯基；

R₉在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基，其中该苯基可任选被0-5个R_9a取代；

R₁₀在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基，其中该苯基可任选被0-5个R_10a取代；

R₁₄在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基或苯基。

在第十五具体实施方案中，提供式I化合物，其中：

A及D独立地为CH或N，其条件是A及D中的至少一个为N；

B为CH；

E为CH或N(更特别是N)；

G为N；

J为CR₉或N；

虚线为双键；

Y为-NR₃或O；

n₂及n₃各自为1；

n₄为0；

R₁为苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选被一个或多个选自R₄的取代基取代；

R₂为嘧啶基、吡啶基、噁二唑基、苯并噁唑或-C(＝O)OR₅，其中该杂芳基可任选被一个或多个(例如1-5个)R₆取代；

R₃为氢；

R₄在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C3-6环烷基、苯基、杂芳基、卤素、-NH₂、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₀、-OCF₃、-OR₁₀、-OH、-SR₁₀、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₉、-C(＝O)R₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)R₁₀、-OC(＝O)NR₉R₉、-S(＝O)R₁₀、-S(O)₂R₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈及-NR₉S(O₂)R₈，其中烷基、苯基及杂芳基可任选被一个或多个(例如1-5个)R₆取代；

R_4b在每次出现时为氢；

R₆在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C3-6环烷基、苯基、杂芳基、卤素、-NH₂、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₀、-OCF₃、-OR₁₀、-OH、-SR₁₀、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₉、-C(＝O)R₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)R₁₀、-OC(＝O)NR₉R₉、-S(＝O)R₁₀、-S(O)₂R₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈及-NR₉S(O₂)R₈；

R₈在每次出现时独立地为C1-6烷基或苯基；

R₁₀在每次出现时独立地为C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基，其中该苯基可任选被0-5个R_10a取代；

R₁₄在每次出现时独立地为氢或C1-6烷基。

在第十六具体实施方案中，提供式I化合物，其中该化合物为式Ia化合物：

式Ia

式Ia的其它亚群包含本文所列的各具体实施方案(例如实施例1-15及17-26，但限于其中n₄＝0)的亚组。

对于本发明的概述及对于本文所述的实施例1-26中的每一个而言，更特定值如下：

″C6-10芳基″具有苯基的更特定的值。

″杂芳基″具有具6个原子的单环的更特定的值(特别是对于R₄及R₆)，其中1-4个且甚至更特别是1-3个原子各自独立地选自O、S及N，且其余原子选自碳。杂芳基的甚至更特定的值为噁唑、***、咪唑及吡唑。

″一个或多个R₆″具有1-5个R₆的更特定的值，其独立地选自针对那个实施方案的R₆所列的定义。

″杂环基″具有如包含1-4个选自N、O及S的原子且其余原子为碳的更特定的值，及如具有1-2个选自O、S及N的成员且其余原子为碳的4至6元环的甚至更特定的值。

″一个或多个选自R₄的取代基″具有1-5个R₄的更特定的值。

在第十七具体实施方案中，本发明的化合物选自实施例中所例示的化合物。

在第十八具体实施方案中，本发明涉及医药组合物，其包含单独或任选与医药学上可接受的载体和/或一种或多种其它药剂(例如胰高血糖素样肽-1受体激动剂或其片段)组合的治疗有效量的本发明的化合物。

在第十九具体实施方案中，本发明涉及调节GPR119G蛋白-偶合受体的活性的方法，其包括向有需要的哺乳动物患者(例如人类患者)投与单独或任选与本发明的另一化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合的治疗有效量的本发明的化合物。

在第二十具体实施方案中，本发明涉及一种预防、调节或治疗与GPR119G蛋白偶合受体的活性相关的疾病或病症的进展或发作的方法，其包括向需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)投与单独或任选与本发明的另一化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合的治疗有效量的本发明的化合物。

根据本发明可预防、调节或治疗的与GPR119G蛋白-偶合受体的活性相关的疾病或病症的实例包括但不限于糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受性降低、抗胰岛素症、高胰岛素血症、视网膜病、神经病、肾病、创伤愈合延迟、动脉粥样硬化及其续发症、心脏功能异常、心肌局部缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖、脂代谢紊乱(dislipidemia)、血脂异常(dylsipidemia)、高脂质血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心脏局部缺血、感染、癌症、血管再狭窄、胰腺炎、神经退化性疾病、脂质失调、认知损伤及痴呆、骨病、HIV蛋白酶相关脂质营养不良及青光眼。

在第二十一实施方案中，本发明涉及一种预防、调节或治疗糖尿病、高血糖症、肥胖、血脂异常、高血压及认知损伤的进展或发作的方法，其包括向需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)投与单独或任选与本发明的另一化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合的治疗有效量的本发明的化合物。

在第二十二实施方案中，本发明涉及一种预防、调节或治疗糖尿病的进展或发作的方法，其包括向需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)投与单独或任选与本发明的另一化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合的治疗有效量的本发明的化合物。

在第二十三实施方案中，本发明涉及一种预防、调节或治疗高血糖症的进展或发作的方法，其包括向需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)投与单独或任选与本发明的另一化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合的治疗有效量的本发明的化合物。

在第二十四实施方案中，本发明涉及一种预防、调节或治疗肥胖的进展或发作的方法，其包括向需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)投与单独或任选与本发明的另一化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合的治疗有效量的本发明的化合物。

在第二十五实施方案中，本发明涉及一种预防、调节或治疗血脂异常的进展或发作的方法，其包括向需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)投与单独或任选与本发明的另一化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合的治疗有效量的本发明的化合物。

在第二十六实施方案中，本发明涉及一种预防、调节或治疗高血压的进展或发作的方法，其包括向需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)投与单独或任选与本发明的另一化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合的治疗有效量的本发明的化合物。

在不偏离本发明的精神或基本特性的情况下，可以其它特定形式具体实施本发明。本发明还涵盖本文所述的本发明的替代方式的所有组合。应了解本发明的任何及所有实施方案可结合任何其它实施方案一起来描述本发明的其它实施方案。此外，实施方案的任何要素可与来自任何实施方案的任何及所有其它要素组合以描述其它实施方案。

定义

为方便起见列出此定义章节，但其从属于说明书及实施例中别处所列的对于实施方案及实施例所给出的特定及更狭义的定义。

本文所述的化合物可具有不对称中心。含有经不对称取代的原子的本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。本领域熟知如何制备光学活性形式，例如通过将外消旋形式拆分或通过自光学活性起始物质合成进行。烯烃、C＝N双键及其类似物的许多几何异构体也可存在于本文所述的化合物中，且所有此类稳定异构体均涵盖于本发明中。描述本发明的化合物的顺式及反式几何异构体，且其可以异构体混合物的形式或以经分离的异构体形式分离。除非明确指示特定立体化学或异构形式，否则结构的所有手性、非对映异构体、外消旋形式及所有几何异构形式均为预期的。

式I化合物的一种对映异构体可显示比另一种优良的活性。因此，认为所有立体化学均为本发明的一部分。需要时，可使用手性柱通过高效液相色谱法(HPLC)或使用例如氯代樟脑酸(camphonic chloride)的拆分剂(如Steven D.Young，S.D.等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2602-2605(1995)中所述)通过拆分来完成外消旋物质的分离。

就式I化合物及其盐可以其互变异构形式存在的情形而言，所有此类互变异构形式均作为本发明的部分涵盖于本文中。

如本文所使用的术语″被取代″意谓指定原子或环上的任一个或多个氢被选自指定的基团置换，其条件是不超过该指定原子或环原子的正常原子价，且该取代产生稳定化合物。当取代基为酮基(亦即，＝O)时，则置换原子上的2个氢。

当任何变量(例如R₄)在化合物的任何组成或式中出现一次以上时，则其在每次出现时的定义与其在所有其它处出现时的定义无关。因此，举例而言，若显示基团被(R₄)_m取代且m为0-3，则该基团可任选被至多三个R₄基团取代且R₄在每次出现时独立地选自R₄的定义。而且，只有当取代基和/或变量的组合产生稳定化合物时，可允许此类组合。

当显示与取代基的键与连接环中两个原子的键交叉时，则该取代基可与该环上的任何原子结合。当列出取代基而未指出该取代基与给定式的化合物的其余部分结合所借助的原子，则该取代基可通过该取代基中的任何原子结合。只有当取代基和/或变量的组合产生稳定化合物时，可允许此类组合。

如本文所使用，″烷基″意欲包括在正链中含有1至20个碳、优选为1至10个碳、更优选为1至8个碳的支链及直链饱和脂族烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基-戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，其各种支链异构体及其类似物，且此类基团可任选包括1至4个取代基：例如卤素(例如F、Br、Cl或I)或CF₃、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、羟基、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、烷硫基、芳基烷硫基、芳氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇、卤烷基、三卤烷基和/或烷硫基。

除非另外指出，否则如本文中单独或作为另一基团的部分使用的术语″烯基″是指在正链中具有2至20个碳、优选为2至12个碳且更优选为1至8个碳的直链或支链基团，其在正链中包括一至六个双键，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4-十二碳烯基、4，8，12-十四碳三烯基等，且其可任选被1至4个取代基(亦即卤素、卤烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、羟基、杂芳基、环杂烷基、烷酰基氨基、烷基酰氨基、芳基羰基-氨基、硝基、氰基、硫醇、烷硫基和/或本文所述的烷基取代基的任一个)取代。

除非另外指出，否则如本文中单独或作为另一基团的部分使用的术语″炔基″是指在正链中具有2至20个碳、优选为2至12个碳且更优选为2至8个碳的直链或支链基团，其在正链中包括一个叁键，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基等，且其可任选被1至4个取代基(亦即卤素、卤烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、杂芳基、环杂烷基、羟基、烷酰基氨基、烷基酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇和/或烷硫基和/或本文所述的烷基取代基的任一个)取代。

除非另外指出，否则如本文中单独或作为另一基团的部分使用的术语″环烷基″包括含有1至10个环、优选为1至3个环的饱和或部分不饱和(含有1或2个双键)的环状烃基，包括含有总共3至20个形成环的碳、优选3至15个碳、更优选为3至10个形成环的碳且可与1或2个如对于芳基所述的芳族环稠合的单环烷基、双环烷基及三环烷基，其包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基、

此类基团的任一个可任选被1至4个取代基取代，该取代基例如卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳基烷基、环烷基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、氧代、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、硫醇和/或烷硫基和/或烷基的取代基的任一个。

当如上文所定义的烷基在两个不同碳原子处具有用于连接其它基团的单键时，其称为″亚烷基″，且可任选如上文对于″烷基″所定义被取代。

当如上文所定义的烯基及如上文所定义的炔基分别在两个不同碳原子处具有用于连接的单键时，其分别称为″亚烯基″及″亚炔基″且可任选如上文对于″烯基″及″炔基″所定义被取代。

如本文所使用的″卤素″或″卤素″是指氟、氯、溴及碘；且″卤烷基″意欲包括具有指定数目的碳原子、被1个或更多个卤素取代的支链及直链饱和脂族烃基(例如-C_vF_w，其中v＝1至3且w＝1至(2v+1))，例如CF₃。

除非另外指出，否则如本文中单独或作为另一基团的部分使用的术语″芳基″是指在环部分中含有6至10个碳的单环及双环芳族基团(例如苯基或萘基，包括1-萘基及2-萘基)且可任选包括1至3个与碳环或杂环(例如芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环)稠合的其它环，例如

且其可任选通过可用碳原子被1、2或3个取代基取代，此类取代基例如氢、卤素、卤烷基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基-烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳硫基、芳基偶氮基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基杂芳基、杂芳氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、被取代的氨基(其中氨基包括1或2个取代基(其为烷基、芳基或定义中所提及的其它芳基化合物中的任一个))、硫醇、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基-氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基羰基和/或本文所述的烷基取代基的任一个。

除非另外指出，否则如本文中单独或作为另一基团的部分使用的术语″低级烷氧基″、″烷氧基″、″芳氧基″或″芳烷氧基″包括连接氧原子的上述烷基、芳基烷基或芳基的任一个。

除非另外指出，否则本文中单独或作为另一基团的部分使用的术语″氨基″是指可被一或两个可相同或不同的取代基取代的氨基，此类取代基例如：烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或硫烷基。此类取代基可进一步被羧酸和/或R¹基团或如上文所述的R¹的取代基的任一个取代。另外，氨基取代基可与其所连接的氮原子一起形成任选被烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、三氟甲基或羟基取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂

基、4-吗啉基、4-硫吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳基烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮杂基。

除非另外指出，否则如本文中单独或作为另一基团的部分使用的术语″低级烷硫基″、″烷硫基″、″芳硫基″或″芳基烷硫基″包括连接硫原子的上述烷基、芳基烷基或芳基的任一个。

除非另外指出，否则如本文中单独或作为另一基团的部分使用的术语″低级烷基氨基″、″烷基氨基″、″芳基氨基″或″芳基烷基氨基″包括连接氮原子的上述烷基、芳基或芳基烷基的任一个。

如本文所使用，术语″杂环基″或″杂环***″意指稳定的4至14元单环、双环或三环杂环，其为饱和、部分不饱和或不饱和的(芳族)，且其是由碳原子及1、2、3或4个独立地选自N、NH、O及S的杂原子组成且包括上文所定义的杂环的任一个与苯环稠合的任何双环基团。氮及硫杂原子可任选被氧化。杂环可在任何杂原子或碳原子处与其侧基连接，产生稳定结构。若所得化合物为稳定的，则本文所述的杂环可在碳或氮原子上被取代。若有明确指出，则杂环中的氮可任选被季铵化。优选地，当杂环中S及O原子的总数超过1时，则此类杂原子彼此不相邻。如本文所使用，术语″芳族杂环***″或″杂芳基″意指稳定的5至7元单环或双环或7至10元双环杂环芳族环，其是由碳原子及1至4个独立地选自N，O及S的杂原子组成且具芳族性质。

杂环的实例包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、1H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、β-咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基

啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、氧硫杂蒽基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、1，2，5-***基、1，3，4-***基、四唑基及呫吨基。在本发明的另一方面中，杂环包括但不限于吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、吡唑基、1，2，4-***基、1，2，3-***基、四唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基及嘧啶基。还包括含有例如上述杂环的稠环及螺环化合物。

杂芳基的实例为1H-吲唑、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、吲哚基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、β-咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基

定基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、氧硫杂蒽基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、吡唑并三嗪基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、1，2，5-***基、1，3，4-***基、四唑基及呫吨基。在本发明的另一方面中，杂芳基的实例为吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡唑并三嗪基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑基、噻吩基及四唑基。

如本文中单独或作为另一基团的部分使用的术语″杂环基烷基″或″杂环基″是指通过C原子或杂原子与烷基链连接的如上文所定义的杂环基。

如本文中单独或作为另一基团的部分使用的术语″杂芳基烷基″或″杂芳基烯基″是指通过C原子或杂原子与如上文所定义的烷基链、亚烷基或亚烯基连接的如上文所定义的杂芳基。

如本文所使用的术语″氰基″是指-CN基团。

如本文所使用的术语″硝基″是指-NO₂基团。

如本文所使用的术语″羟基″是指OH基团。

短语″医药学上可接受″在本文中用于指在合理医学判断的范畴内适用于与人类及动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症且与合理的益处/风险比率相当的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

如本文所使用，″医药学上可接受的盐″是指所揭示化合物的衍生物，其中母体化合物是通过制备其酸式盐或碱式盐而被修饰。医药学上可接受的盐的实例包括但不限在碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱金属盐或有机盐等。医药学上可接受的盐例如包括由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或四级铵盐。举例而言，此类常规的无毒盐包括衍生自例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等无机酸的那些盐；及由例如下列酸的有机酸制备的盐：乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、巴莫酸、顺丁烯二酸、羟基顺丁烯二酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸等。

本发明的医药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物来合成。通常，可通过使游离酸或碱形式的此类化合物与化学计量量的合适碱或酸于水或有机溶剂中或两者的混合物中反应来制备此类盐；通常，如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的非水性介质是优选的。合适的盐的清单见于Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，第1418页(1985)中，其揭示内容以引用的方式并入本文中。

可在体内转化以提供生物活性剂(亦即式I化合物)的任何化合物是在本发明的范畴及精神内的前药。

如本文中所使用的术语″前药″包括通过使用本领域技术人员已知的程序使式I化合物的一个或多个羟基与被烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂反应以产生乙酸酯、特戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等所形成的酯及碳酸酯。

各种形式的前药已为本领域所熟知且在下列文献中予以描述：

a)The Practice of Medicinal Chemistry，Camille G.Wermuth等人，第31章，(Academic Press，1996)；

b)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编(Elsevier，1985)；

c)A Textbook of Drug Design and Development，P.Krogsgaard-Larson及H.Bundgaard编，第5章，第113-191页(Harwood AcademicPublishers，1991)；及

d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism，Bernard Testa及Joachim M.Mayer，(Wiley-VCH，2003)。

所述参考文献以引用的方式并入本文中。

另外，式I化合物在制备后优选进行分离及纯化以获得含有以重量计等于或大于99％的式I化合物(″基本上纯″的化合物I)的组合物，接着如本文所述使用或调配。此类″基本上纯″的式I化合物亦作为本发明的部分涵盖于本文中。

涵盖混合物或者纯或基本上纯形式的本发明的化合物的所有立体异构体。本发明的化合物可在包括任一R取代基的任何碳原子处具有不对称中心和/或呈现多晶型现象。因此，式I化合物可以对映异构或非对映异构形式或其混合形式存在。制备方法可利用外消旋体、对映异构体或非对映异构体作为起始物质。当制备非对映异构或对映异构产物时，其可通过例如色谱法或分步结晶的常规方法来分离。

″稳定化合物″及″稳定结构″意欲表示足够稳定以能够经受自反应混合物中分离至有用纯度及调配成有效治疗剂的化合物。本发明意欲包含稳定化合物。

″治疗有效量″意欲包括有效调节GPR119或有效治疗或预防多种病症的单独的本发明化合物的量，或所主张化合物的组合的量，或与其它活性成份组合的本发明的化合物的量。如本发明中所使用，相信治疗有效量在每天0.1-100mg/kg的范围内。

如本文所使用，″治疗″或″治疗″涵盖对于哺乳动物，特别是人类的疾病状态的治疗，并且包括：(a)防止该疾病状态在哺乳动物体内出现，特别是当该哺乳动物有患疾病状态的倾向，但尚未确诊患病时；(b)调节疾病状态，亦即阻滞其发展；和/或(c)减轻疾病状态，亦即使得疾病状况消退。

合成

本发明的化合物可以有机合成领域技术人员所熟知的众多方法制备。本发明的化合物可使用下文所述的方法，以及合成有机化学技术中已知的合成方法，或本领域技术人员所了解的其变体来合成。优选方法包括但不限于下文所述的那些。本文引用的所有参考文献均以全文引用的方式并入本文中。

式I的新颖化合物可使用本节中所述的反应及技术来制备。此类反应是在适于所用的试剂及材料的溶剂中执行的，并且适合于实现转化。此外，在下文所述的合成方法的描述中，应理解所有所提出的反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间及处理程序)均选择为此反应的标准条件，其应易于为本领域技术人员所了解。有机合成领域技术人员理解存在于公示分子的各个部分上的官能基必须与所提出的试剂及反应兼容。并非所有属于给定种类的式I化合物均可与所述的一些方法中所需的一些反应条件兼容。此类对于可与反应条件兼容的取代基的限制对于本领域技术人员将显而易见，并且因此必须使用替代方法。

为简单起见，显示下列流程中所述的关于式I化合物(其中G为N或CH，n₂及n₃为1，且n₄为0)的合成途径，以便描述关于含有哌啶或环己烷环的那些式I化合物的合成方法。本领域技术人员将认识到，下列流程中所述的合成途径也可容易地应用于G为N或CH，n₂及n₃独立地为0-2且n₄为0-3的式I化合物。还将认识到G为N或CH，n₂及n₃独立地为0-2且n₄为0-3的那些式I化合物的适当的起始物质是市售的或可容易地通过本领域技术人员已知的标准程序来制备。

E为N或NH的式I化合物的合成描述在流程1中。此类化合物可由市售或可易于由本领域技术人员制备的二氯硝基化合物(1)制备。举例而言，4，6-二氯-5-硝基嘧啶(1，A及D为N，B为CH)为市售的，而2，4-二氯-3-硝基吡啶(1，A为N，B及D为CH)易于由2，4-二羟基吡啶得到(参见Norman，M.H.等人，J.Med.Chem.，43：4288(2000))。在例如碳酸钾或碳酸铯的碱存在下，在例如DMF、THF或二氯甲烷的溶剂中用胺(2)处理(1)得到(3)。硝基还原可用多种试剂，例如用Zn/NH₄Cl或SnCl₂来完成，或通过本领域技术人员已知的许多其它试剂来完成，以提供二胺(4)。在例如乙酸或HCl水溶液的酸性介质中用例如亚硝酸钠的重氮化试剂处理二胺(4)引起伯苯胺的重氮化及随后环化，得到稠合***(5)。优选程序涉及在室温下在冰乙酸中用亚硝酸钠处理(4)，得到(5)。在高温下在有或无例如甲苯的溶剂的情况下用例如原甲酸三甲酯、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛或甲酸(其中R₉为H)的多种试剂或用多种原酸酯或羧酸(其中R₉为烷基或芳基)处理(4)得到稠合咪唑(6)。当R₉为氢时的优选程序涉及在60-100℃下在纯原甲酸三甲酯中加热，得到(6)。在例如三乙胺的碱存在下，在例如二氯甲烷或THF的溶剂中用光气或例如三光气或羰基二咪唑的光气等效物处理(4)得到稠合环状脲(7)。优选程序涉及在室温下在THF中用光气及三乙胺处理(4)，得到(7)。用适当试剂R₁-YH(8)(其中Y＝NR₃、O或S)处理(5-7)，得到(9)可在本领域技术人员熟悉的各种条件下完成。举例而言，当Y为NR₃时，该反应可在钯催化的偶合条件下，在高温下在例如DMF、甲苯、THF或DME的合适溶剂中使用例如Pd(dppf)Cl₂、Pd₂(dba)₃、Pd(PPh₃)₄或Pd(OAc)₂等的适当钯催化剂，以及例如BINAP、PPh₃、P(tBu)₃、邻-(联苯基)P(tBu)₂等的合适配位体，以及例如(但不限于)NaOtBu或Cs₂CO₃的碱来完成，得到(9)(参见Yang，B.H.等人，J.Organomet.Chem.，576：125(1999)及Urgaonkar，S.等人，J.Org.Chem.，68：8416(2003)，及其中所引用的参考文献)。在优选程序中，在100℃下在有或无微波辐射的情况下，使用Pd(dppf)Cl₂作为催化剂，BINAP作为配位体，NaOtBu作为碱，在甲苯中用适当苯胺(8)处理(5-7)，得到化合物(9)。当Y为O时，可通过多种钯催化的偶合条件来完成反应，得到二芳基醚(9)。举例而言，在高温下在例如Pd(OAc)₂、Pd₂(dba)₃等的钯催化剂，例如DPPF、BINAP、P(tBu)₃、邻-(联苯基)P(tBu)₂等的配位体及例如(但不限于)K₂CO₃或K₃PO₄的碱存在下，在例如DMF、甲苯、THF或DME的合适溶剂中用酚(8)处理(5-7)得到醚(9)(关于二芳基醚合成的最新评述，参见Frlan，R.等人，Synthesis，2271(2006))。也可通过乌尔曼偶合反应(Ullmann coupling reaction)来制备二芳基醚(9)，其涉及在高温下在例如Cu₂O、CuI、CuBr、CuPF₆(MeCN)等的铜(I)盐及例如Cs₂CO₃或NaOtBu的合适碱存在下，在添加或不添加例如1，10-菲咯啉、Chxn-Py-Al、PPh₃等的配位体的情况下，在例如吡啶、甲苯、DMF、MeCN等的合适溶剂中，用酚(8)或其钠盐处理(5-7)，得到醚(9)(参见Frlan，R.等人，Synthesis，2271(2006))。当Y为S时，反应也可通过(5-7)与芳基硫醇(8)的钯催化偶合来完成，例如通过在高温下在作为溶剂的二噁烷或甲苯中，使用Pd₂(dba)₃或Pd(OAc)₂作为催化剂、例如Xantphos或DPEphos的配位体、例如汉尼氏碱(Hunig′s base)或碳酸钾的碱，得到二芳基硫醚(9)(参见Itoh，T.等人，Org.Lett.，6：4587(2004)及其中的参考文献)。或者，也可通过类似于对二芳基醚所述的反应的乌尔曼偶合反应来制备二芳基硫醚(9)。举例而言，在高温下在例如Cu₂O、CuI、CuBr、CuPF₆(MeCN)等的铜(I)盐及例如Cs₂CO₃或NaOtBu的合适碱存在下，在添加或不添加例如1，10-菲咯啉、Chxn-Py-Al、PPh₃等的配位体的情况下，在例如吡啶、甲苯、DMF、MeCN等的合适溶剂中用硫酚(8)处理(5-7)得到硫醚(9)。因此，流程1提供制备其中的E为N或NH的式I化合物的通用途径。

流程1

Y为O或S的此类化合物的替代性制备在流程2中显示。(3)与Y为O或S的试剂(8)的偶合可先于双环形成进行，产生(10)。此反应可容易地通过在室温或高温下在有或无微波辐射的情况下，在例如碳酸钾、碳酸铯或NaH的碱存在下，在例如DMF、THF或二氯甲烷的合适溶剂中用Y为O或S的(8)处理(3)来完成，得到(10)。优选程序涉及于50-70℃下在三乙胺存在下在THF中用试剂(8，Y＝O)处理(3)，得到(10)。接着可如先前所述使用Zn/NH₄Cl或SnCl₂或多种其它已知程序来完成硝基还原，得到二胺(11)。如先前流程1中所述，可在酸性介质中使用亚硝酸钠产生***(12)；使用原甲酸三甲酯、N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛或甲酸产生咪唑(13)；或在合适碱存在下使用光气或光气等效物得到脲(14)来完成双环形成。化合物(12-14)表示E为N的式I化合物。

流程2

E为CH且J为N的式I化合物的制备在流程3中描述。化合物(15)为市售的或易于通过本领域技术人员已知的方法来制备。举例而言，4，6-二氯-5-甲酰基嘧啶(15，X为Cl，A及D为N，B为CH)为市售的，而2，4-二氯-3-甲酰基吡啶(15，X为Cl，A为N，B及D为CH)可容易地由2-4-二氯吡啶制备(参见Radinov，R.，等人，J.Org.Chem.，56：4793(1991))。在例如(但不限于)三乙胺、碳酸钾或碳酸铯的碱存在下，在例如THF、二氯甲烷或DMF的溶剂中用受保护的肼(16)处理(15)得到化合物(19)。该肼(16)可由相应酮(17)及适当单-保护的肼(18)制备，例如(但不限于)当PG为BOC时为肼基甲酸叔丁酯。因此，在脱水条件下(例如通过在甲苯中回流)使(17)与(18)缩合得到腙中间体，其可通过例如(但不限于)硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的多种试剂还原。自(19)移除保护基PG易于完成，例如当PG为BOC时，可通过使用在例如***、THF或二噁烷的溶剂中的HCl，或通过使用纯三氟乙酸或在例如二氯甲烷的溶剂中的三氟乙酸来完成此反应。本领域技术人员将认识到，各种保护基可能用于肼(18)上且各种条件将可用于自(19)移除各种保护基(参见Greene，T.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，NewYork，NY(1991)及其中的参考文献)。自(19)移除保护基将释放出游离胺，其易于自发地缩合于醛基上，或在脱水条件下，例如通过在有或无例如对甲苯磺酸的酸催化剂的情况下在甲苯中回流及用迪恩-斯达克分水器(Dean-Stark trap)移除水而缩合于醛基上，得到吡唑稠合的双环化合物(20)。另外，在有或无例如三乙胺、碳酸钾或氢氧化钾的碱的情况下，在例如THF、二氯甲烷、甲醇或DMF的溶剂中，在加热或不加热的情况下用肼处理(15)得到吡唑(21)。在例如(但不限于)三乙胺、碳酸钾、氢化钠、氢氧化钠或碳酸铯的碱存在下，在例如THF、二氯甲烷或DMF的溶剂中，在有或无微波辐射的情况下用溴化物或甲磺酸酯(22)处理(21)得到化合物(20)。在如流程1中所述的多种条件下用试剂(8)处理化合物(20)得到(23)，其表示E为CH且J为N的式I。

流程3

E为CH或CH₂且J为CR₉或CR₉R₉(其中一个R₉为H)的式I化合物的制备在流程4中描述。在例如三乙胺、碳酸钾或碳酸铯的碱存在下在例如DMF、THF或二氯甲烷的溶剂中用胺(2)处理(15)得到(24)。在例如THF或DME的溶剂中用可易于通过用例如n-BuLi或KO-t-Bu的强碱处理而由适当氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻产生的甲氧基三苯基磷烷试剂(25)处理(24)得到乙烯基醚中间体，其在例如用稀HCl水溶液或对甲苯磺酸的弱酸水解后产生同系化醛或酮(26)(参见Justus，K.等人，Tetrahedron Lett.，32：5781(1991))。或者，可通过依序在例如THF或DMSO的溶剂中用亚甲基二甲基锍(dimethylsulfonium methylide)处理醛(24)以产生环氧化物中间体，接着在例如THF的溶剂中用例如醚合三氟化硼的刘易斯酸(Lewisacid)处理，得到同系化醛(26，两个R₉均为H)来将(24)转化成(26)(参见Hong，C.Y.等人，J.Am.Chem.Soc.，115：11028(1993))。化合物(26)可自发地进行进一步缩合，或在脱水条件下，例如通过在有或无例如对甲苯磺酸的酸催化剂的情况下在甲苯中回流及用迪恩-斯达克分水器移除水来进行进一步缩合，得到吲哚稠合化合物(27)。将吲哚(27)还原为吲哚啉(28)可通过本领域技术人员已知的多种程序来完成。举例而言，在酸性条件下，例如在三氟乙酸存在下用硼氢化钠或氰基硼氢化钠处理(27)得到还原产物(28)(Ketcha，D.M.等人，Tetrahedron Lett.，30：6833(1989))。或者，可在三氟乙酸中用三乙基硅烷将吲哚(27)还原为吲哚啉(28)(Magnus，P.等人，J.Am.Chem.Soc.，109：2706(1987))。在如流程1中所述的多种条件下用试剂(8)处理吲哚(27)或吲哚啉(28)分别得到化合物(29)及(30)，其表示E为CH或CH₂且J为CR₉或CR₉R₉(其中一个R₉为H)的式I。本领域技术人员将认识到，在与试剂(8)偶合后，通过上文对于(27)转化为(28)所述的程序，或通过在例如甲醇或乙醇的溶剂中使用例如披钯碳作为催化剂的催化氢化，或通过本领域技术人员已知的多种其它程序，也可将吲哚(29)还原为吲哚啉(30)。

流程4

E为CH₂且J为C＝O的式I化合物的制备在流程5中描述。可通过本领域技术人员熟悉的多种程序将醛(24)同系化为相应酸(34)或酯(35)衍生物(关于方法的概述，参见Katritzky，A.R.等人，Synthesis，1425(1996))。举例而言，在例如THF的溶剂中用α-(N-甲基苯胺基)乙腈(31)的阴离子处理(24)，接着用例如稀HCl进行的酸性水解，得到酸衍生物(34)(Takahashi，K.等人，J.Org.Chem.，48：3566(1983))。同样，在例如THF的溶剂中用三甲基硅烷基(甲氧基)苯并***-1-基甲烷(32)的锂阴离子处理(24)，接看在高温下在例如二噁烷的溶剂中用溴化锌(II)及HCl处理，得到酸(34)(Katritzky，A.R.等人，Synthesis，1425(1996)及其中的参考文献)。或者，在例如THF的溶剂中用2-锂-2-(三甲基硅烷基)-1，3-二噻烷处理(24)，接着对烯酮硫缩醛中间体进行氯化汞(II)催化的甲醇分解得到酯(35)(Boger，D.L.等人，J.Org.Chem.，49：4050(1984)及其中的参考文献)。酸(34)及酯(35)可自发地，或通过在高温下在有或无例如对甲苯磺酸的酸催化剂的情况下加热，或通过在脱水条件下(例如通过在有或无例如对甲苯磺酸的酸催化剂的情况下在甲苯中回流同时通过迪恩-斯达克分水器移除水)加热来进行进一步缩合，得到内酰胺化合物(36)。在如流程1中所述的多种条件下用试剂(8)处理内酰胺(36)得到化合物(37)，其表示E为CH₂且J为C＝O的式I。

流程5

E为CH或CH₂且J为CH、CH₂或C＝O的式I化合物的替代性合成在流程6中描述。与流程4及5中所述的方法相比，也可使用更为逐步的过程来完成醛(24)的一个碳的同系化。举例而言，涉及通过多种氢化物还原剂的任一个(例如硼氢化钠)还原(24)，例如通过分别用三溴化磷或甲烷磺酰基氯及例如三乙胺的碱处理将所得醇转化为相应溴化物或甲磺酸酯，接着例如通过在例如DMF或DMSO的溶剂中用***或***处理来用氰化物替代溴化物或甲磺酸酯的三步骤顺序得到腈(38)，其中醛已通过一个碳同系化(参见Haning，H.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，15：1835(2005)；Schubert，U.，Synthesis，364(1978))。腈还原为醛可通过在例如二氯甲烷或THF的溶剂中用氢化二异丁基铝(DIBAL)处理来完成，得到醛(26)(参见流程4)，如流程4中所述，其可进行缩合以提供(27)。还原(27)，得到(28)也可如流程4中所述完成。另外，可在高温下在酸性条件下将腈(38)水解，得到羧酸(34)(参见流程5)，如流程5中所述，其可进行缩合以提供(36)。可通过用例如氢化锂铝、氢化二异丁基铝或硼烷的试剂处理将内酰胺衍生物(36)还原为(27)或(28)(参见Sirowej，H.等人，Synthesis，84(1972)及Helv.Chim.Acta，73：1719(1990)及其中的参考文献)。此外，可通过利用例如二甲基二环氧乙烷或N-溴代丁二酰亚胺的试剂将化合物(27)氧化为内酰胺(36)(参见Zhang，X.等人，J.Am.Chem.Soc.，115：8867(1993)及Deng，H.等人，Org.Lett.，3：3001(2001))。如先前所述，在如流程1中所述的多种条件下用试剂(8)处理化合物(27)、(28)或(36)得到式I化合物，其中E为CH或CH₂且J为CH、CH₂或C＝O。

流程6

E为O且J为C＝O或CR₉R₉的式I化合物可如流程7中所述制备。化合物(39)容易自商业来源得到或通过本领域技术人员已知的程序得到。用硝酸及硫酸选择性硝化醇的邻位得到硝基化合物(40)。举例而言，容易在室温下用硝酸及硫酸硝化2-氯-3-羟基吡啶(A为N，B及D为CH)，得到所需硝基吡啶(40)(参见US2006/0155128A1)。通过例如(但不限于)甲基醚(PG＝甲基)或多种三烷基硅烷基中的任一个(PG＝R₃Si)保护酚产生(41)。可通过在例如氢化钠或碳酸钾的碱存在下在例如THF或DMF的溶剂中用甲基碘处理(40)来制备甲基醚。或者，可通过在例如乙腈的溶剂中用三甲基硅烷基重氮甲烷处理(40)，得到(41，PG＝甲基)来制备甲基醚。可通过在例如三乙胺的碱存在下在例如THF或CH₂Cl₂的溶剂中用合适的三烷基硅烷基氯或三氟甲磺酸酯处理(40)来引入三烷基硅烷基保护基。本领域技术人员将认识到其它保护基可用于酚(40)。关于醇及酚保护基的优秀参考文献，参见Greene，T.等人，Protecting Groups in OrganicSynthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY(1991)及其中的参考文献。对于(41)转化为(42)而言，(41)的硝基可通过本领域技术人员所熟知的多种还原剂(例如Zn/NH₄Cl或SnCl₂)来还原，得到氨基化合物，接着其可在例如三乙酰氧基硼氢化钠的硼氢化物还原剂存在下与酮(2)进行还原胺化。或者，可在例如对甲苯磺酸的酸催化剂存在下用酮(2)处理氨基化合物，在例如在甲苯中回流同时用迪恩-斯达克分水器移除水后形成亚胺。接着可在例如甲醇或THF的溶剂中用适当硼氢化物还原剂(例如硼氢化钠)还原所得亚胺。使(42)去保护以释放酚得到(43)。当PG为甲基时，该去保护可使用三溴化硼、TMSI或本领域技术人员已知的其它方法来完成，以提供酚(43)。本领域技术人员将认识到，当G为氮时且当R₂为例如叔丁氧基羰基(BOC)的酸不稳定保护基时，在酸性条件下去保护也可引起氮保护基的损失。在这种状况(G＝N，R₂＝BOC)下，可使用二碳酸二-叔丁酯(BOC₂O)再保护氮，得到(43)。在PG为三烷基硅烷基的(42)的情况下，可在例如THF的溶剂中使用氟化四丁基铵(TBAF)来完成去保护(参见Greene，T.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley &Sons，Inc.，New York，NY(1991)及其中的参考文献)。在例如三乙胺的碱存在下在例如二氯甲烷或THF的溶剂中用光气或者例如三光气或羰基二咪唑的光气等效物处理(43)得到稠合环状氨基甲酸酯(44)。如先前所述，在如流程1中所述的多种条件下用试剂(8)处理化合物(44)得到化合物(45)，其表示E为O且J为C＝O的式I化合物。或者，可在有或无例如对甲苯磺酸的酸催化剂的情况下且在加热或不加热的情况下在例如乙醇或甲苯的溶剂中用醛或酮(46)处理化合物(43)，得到化合物(47)。如先前所述，在如流程1中所述的多种条件下用试剂(8)处理化合物(47)得到化合物(48)，其表示E为O且J为CR₉R₉的式I化合物。

流程7

或者，E为O且J为C＝O或CR₉R₉的式I化合物可如流程8中所述制备。对于某些式(I)化合物而言，可将市售或易于通过标准程序制备的例如(49)的适当二氯化合物用作起始物质。在例如三乙胺或碳酸钾的碱存在下在例如THF或DMF的溶剂中在加热或不加热的情况下用胺(2)处理(49)得到化合物(50)。举例而言，在室温下在碳酸钾存在下在DMF中用1当量胺(2)处理市售4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶(49，A及D为N，B为CH)得到(50，A及D为N，B为CH)。如流程7中所述，脱甲基反应可用BBr₃或TMSI来完成，得到羟基化合物(43)。本领域技术人员将认识到，当G为氮时且当R₂为例如叔丁氧基羰基(BOC)的酸不稳定保护基时，在酸性条件下去保护也可引起氮保护基的损失。在这种情况(G为N，R₂为BOC)下，可使用二碳酸二-叔丁酯(BOC₂O)再保护氮，得到(43)。如流程7中所述在碱存在下用光气或者用醛或酮(46)处理(43)，接着如流程1中所述与适当试剂(8)偶合，分别得到化合物(45)及(48)，其表示E为O且J为C＝O或CR₉R₉的式I化合物。

流程8

式I中的R₂基团的性质可容易通过本领域技术人员已知的多种程序来改变，例如当G为氮时如流程9中所示。当G为氮时，先前流程中的R₂可表示氮保护基，例如(但不限于)BOC或CBZ氨基甲酸酯。当R₂为BOC时(51)的去保护可使用HCl或TFA来完成以产生(52)。当R₂为CBZ时，去保护可通过催化氢化来完成，得到(52)。本领域技术人员将认识到，R₂可采用多种保护基的形式(参见Greene，T.等人，Protecting Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY(1991)及其中的参考文献)。在例如三乙胺的碱存在下在例如THF或二氯甲烷的溶剂中用多种氯甲酸烷酯或芳酯处理(52)得到氨基甲酸酯(53)。或者，在例如三乙胺的碱存在下在例如THF或二氯甲烷的溶剂中用酸氯化物处理(52)，或在例如(但不限于)1-羟基苯并***(HOBT)或六氟磷酸苯并***-1-基氧基叁(吡咯烷基)鏻(pyBOP)的合适肽偶合剂存在下在例如THF或二氯甲烷的溶剂中用羧酸处理(52)，得到酰胺(54)。有机合成领域技术人员将认识到已知多种程序可用于进行(52)至(53)及(54)的转化。

流程9

用于改变取代基R₂的其它方法在流程10中描述，其中G为氮。在合适的钯催化剂、配位体及碱存在下用任选被取代的芳基卤化物或三氟甲磺酸芳基酯(55)处理(52)将得到被芳基取代的化合物(56)(参见Yang，B.H.等人，J.Organomet.Chem.，576：125(1999)及其中的参考文献)。在例如三乙酰氧基硼氢化钠的还原剂存在下用环酮(57)处理胺(52)得到被环烷基取代的类似物(59)。或者，在例如碳酸钾或碳酸铯的碱存在下在例如THF或DMF的溶剂中在加热或不加热的情况下用环状溴化物或甲磺酸酯(58)处理(52)提供类似物(59)。也可在加热或不加热的情况下在例如碳酸钾或叔丁醇钠的碱存在下在例如THF或DMF的溶剂中，或者在多种钯催化的偶合条件下，用多种被卤素取代的5及6元杂环类似物(60)或(61)(例如2-氯嘧啶)处理胺(52)(参见Yang，B.H.等人，J.Organomet.Chem.，576：125(1999)及其中的参考文献)，得到被杂芳基取代的类似物(62)。

流程10

用途及组合

A.用途

本发明的化合物具有作为GPR119受体激动剂的活性，且因此可用于治疗与GPR119受体活性相关的疾病。通过GPR119受体的活化，可优选使用本发明的化合物增加胰岛素产生或增加GLP-1分泌或这两者。

因此，可将本发明的化合物投与哺乳动物、优选为人类，以用于治疗多种病状及病症，其包括但不限于治疗、预防或减缓糖尿病及相关病状、与糖尿病相关的微血管并发症、与糖尿病相关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其组成病状、发炎性疾病及其它疾病的进展。因此，相信可使用本发明的化合物预防、抑制或治疗糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受性降低、抗胰岛素症、高胰岛素血症、视网膜病、神经病、肾病、创伤愈合、动脉粥样硬化及其续发症(急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、心绞痛、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌局部缺血、中风、心脏衰竭)、代谢综合征、高血压、肥胖、脂代谢紊乱(dislipidemia)、血脂异常、高脂质血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、血管再狭窄、外周动脉疾病、脂质失调、骨病(包括骨质疏松症)、PCOS、HIV蛋白酶相关脂质营养不良、青光眼及发炎性疾病(例如牛皮癣、类风湿性关节炎及骨关节炎)及治疗由皮质类固醇治疗引起的与糖尿病、脂质营养不良及骨质疏松症有关的副作用。

代谢综合征或″X综合征″在Ford等人，J.Am.Med.Assoc.，287：356-359(2002)及Arbeeny等人，Curr.Med.Chem.-Imm.，Endoc.&Metab.Agents，1：1-24(2001)中描述。

B.组合

本发明在其范畴内包括医药组合物，其包含单独或与医药载体或稀释剂组合的治疗有效量的至少一种式I化合物作为活性成份。任选地，本发明的化合物可单独使用，与本发明的其它化合物组合或者与一种或多种例如抗糖尿病药剂或其它医药活性物质的其它治疗剂组合使用。

本发明的化合物可与其它GPR119受体激动剂或一种或多种适用于治疗上述病症的其它合适治疗剂组合使用，此类治疗剂包括：抗糖尿病药剂、抗高血糖症药剂、抗高胰岛素血症药剂、抗视网膜病药剂、抗神经病药剂、抗肾病药剂、抗动脉粥样硬化药剂、抗局部缺血药剂、抗高血压药剂、抗肥胖药剂、抗血脂异常药剂、抗高脂质血症药剂、抗高甘油三酯血症药剂、抗高胆固醇血症药剂、抗再狭窄药剂、抗胰腺药剂、降脂剂、食欲抑制剂、心脏衰竭的治疗、外周动脉疾病的治疗及消炎剂。

与本发明的化合物组合使用的合适抗糖尿病药剂的实例包括：胰岛素及胰岛素类似物(例如，LysPro胰岛素、包含胰岛素的吸入型制剂)；胰高血糖素样肽；磺酰脲及类似物(例如，氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列本脲(glibenclamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、醋磺环己脲(acetohexamide)、格列吡嗪(glypizide)、优降糖(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、瑞格列奈(repaglinide)、美格替耐(meglitinide))；双胍(例如，二甲双胍(metformin)、苯乙双胍(phenformin)、丁福明(buformin))；α2-拮抗剂及咪唑啉(例如，咪格列唑(midaglizole)、伊格列哚(isaglidole)、德格列哚(deriglidole)、咪唑克生(idazoxan)、依法克生(efaroxan)、氟洛克生(fluparoxan))；其它胰岛素促分泌剂(例如，利诺格列(linogliride)、胰岛素促生素(insulinotropin)、艾生丁-4(exendin-4)、N，N-二甲基-N′-[2-(4-吗啉基)苯基]胍(E)-2-丁烯二酸盐(BTS-675820)、(-)-N-(反-4-异丙基环己烷羰基)-D-***酸(A-4166))；噻唑烷二酮及PPAR-γ激动剂(例如，环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone))；PPAR-α激动剂(例如，非诺贝特(fenofibrate)、吉非罗齐(gemfibrozil))；PPAR α/γ双重激动剂(例如，莫格他唑(muraglitazar)、佩格他唑(peliglitazar))；SGLT2抑制剂(例如，3-(苯并[b]呋喃-5-基)-2′，6′-二羟基-4′-甲基苯丙酮-2′-O-(6-O-甲氧基羰基)-β-d-吡喃葡糖苷(T-1095 Tanabe Seiyaku)、根皮苷(phlorizin)、TS-033(Taisho)、达帕格列净(dapagliflozin)(BMS)、舍格列净(sergliflozin)(Kissei)、AVE 2268(Sanofi-Aventis))；11-β-羟基类固醇脱氢酶I型抑制剂(例如，AMG221、INCB13739)；二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制剂(例如，萨格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)及丹格列汀(denagliptin))；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(例如，艾塞那肽(Exenatide)(ByettaTM)、NN2211(利拉糖肽(Liraglutide)，Novo Nordisk)、AVE0010(Sanofi-Aventis)、R1583(Roche/Ipsen)、SUN E7001(Daiichi/Santory)、GSK-716155(GSK/Human Genome Sciences)及艾生丁-4(PC-DACTM)；醛糖还原酶抑制剂(例如，WO 99/26659中所揭示的那些)；RXR激动剂(例如，瑞格列扎(reglitizar)(JTT-501)、5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(MCC-555)、5-[[3-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)-4-(三氟甲氧基)苯基]亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(MX-6054)、DRF2593、法格列酮(farglitazar)、(±)-5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基-N-[[(4-三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺(KRP-297)、6-[1-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)环丙基]-3-吡啶甲酸(LG100268))；脂肪酸氧化抑制剂(例如，氯莫克舍(clomoxir)、乙莫克舍(etomoxir)；α-葡糖苷酶抑制剂：阿卡波糖(precose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate)、伏格列波糖(voglibose)、2，6-二脱氧基-2，6-亚氨基-7-O-β-D-吡喃葡糖基-D-甘油酰基-L-古洛糖-庚糖醇(MDL-25，637)、卡格列波糖(camiglibose))；β-激动剂(例如，[4-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]丙基]苯氧基]-乙酸甲酯(BRL 35135)、2-[4-[(2S)-2-[[(2S)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]丙基]苯氧基]-乙酸(BRL 37344)、4-[(3R)-3-[双[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]丁基]-苯甲酰胺(Ro 16-8714)、2-[4-[2-[[(2S)-2-羟基-3-苯氧基丙基]氨基]乙氧基]苯氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-乙酰胺(ICI D7114)、5-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]丙基]-3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二甲酸二钠盐(CL 316，243)、TAK-667、AZ40140)；cAMP型及cGMP型磷酸二酯酶抑制剂(例如，西地那非(sildenafil)、9-((1S，2R)-2-氟-1-甲基丙基)-2-甲氧基-6-(1-哌嗪基)嘌呤盐酸盐(L-686398)、L-386，398)；胰淀素激动剂(amylin agonist)(例如，普兰林肽(pramlintide))；脂肪加氧酶抑制剂(例如，马索丙考(masoprocal))；生长抑素类似物(例如，兰瑞肽(lanreotide)、司格列肽(seglitide)、奥曲肽(octreotide))；升糖素拮抗剂(例如，BAY 276-9955)；胰岛素信号转导激动剂、胰岛素模拟物、PTP1B抑制剂(例如，2-[2-(1，1-二甲基-2-丙烯基)-1H-吲哚-3-基]-3，6-二羟基-5-[7-(3-甲基-2-丁烯基)-1H-吲哚-3-基]-2，5-环己二烯-1，4-二酮(L-783281)、TER17411、TER17529)；葡糖新生抑制剂(例如，GP3034)；生长抑素类似物及拮抗剂；抗脂肪分解药剂(例如，烟碱酸、阿昔莫司(acipimox)、N-环己基-2′-O-甲基-腺苷(WAG 994))；葡萄糖转运刺激剂(例如，4-氯-α-[(4-甲基苯基)磺酰基]-苯庚酸(BM-130795))；葡萄糖合成酶激酶抑制剂(例如，氯化锂、CT98014、CT98023)；促生长激素神经肽(galanin)受体激动剂；趋化因子受体拮抗剂CCR2/5(例如，NCB3284、MK-0812、INCB8696、吗拉维诺(maraviroc)(Pfizer)及维克利诺(vicriviroc))；甲状腺受体激动剂(例如，KB-2115(Karo Bio))；葡糖激酶活化剂(例如，RO-27-4375、RO-28-1675(Roche)、6-[[3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(1S)-1-甲基-2-苯基乙氧基]苄酰基]氨基]-3-吡啶甲酸(GKA-50AstraZeneca))；GPR119激动剂(例如，4-[[3-(4-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(PSN-632408OSI Prosidion))；GDIR激动剂(例如，APD668(Arena))；GPR40调节剂(例如，(S)-4-(二甲基氨基)-3-(4-((4-甲基-2-对甲苯基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸、6-氯-2-(4-氯苄基硫基)-1-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑)。

与本发明的化合物组合使用的合适降脂剂及抗动脉粥样硬化药剂的实例包括：一种或多种MTP/ApoB分泌抑制剂(例如，得洛帕泰(dirlopatide)、N-(2，2，2-三氟乙基)-9-[4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-2-基]羰基-]氨基]-1-哌啶基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺、甲烷磺酸酯、CP-741952(Pfizer)、SLx-4090(Surface Logix))；HMG CoA还原酶抑制剂(例如，阿托伐他汀(atorvastatin)、罗素他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin))；角鲨烯合成酶抑制剂、PPAR α激动剂及纤维酸衍生物(例如，非诺贝特、吉非罗齐)；ACAT抑制剂；脂肪加氧酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂(例如，依泽替米贝(ezetimibe))；甲状腺受体激动剂(例如，上文所述)；回肠Na⁺/胆汁酸共转运体抑制剂(例如，Drugs of the Future，24，425-430(1999)中所揭示的化合物)；LDL受体活性的上调剂(例如，(3R)-3-[(13R)-13-羟基-10-氧代十四烷基]-5，7-二甲氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)及(3α，4α，5α)-4-(2-丙烯基)-二氢胆固-3-醇(Eli Lilly)；胆汁酸多价螯合剂(例如，

及

及纤维酸衍生物，例如

及

)；胆固醇酯转移蛋白抑制剂(例如，托彻普(torcetrapib)及(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基}-1，1，1-三氟-2-丙醇)；烟碱酸及其衍生物(例如，烟酸、阿昔莫司(acipimox))；PCSK9抑制剂；LXR激动剂(例如，美国专利申请公开案第2003/01814206号、第2005/0080111号及第2005/0245515号中所揭示的那些)；脂肪加氧酶抑制剂(例如，如WO 97/12615中所揭示的苯并咪唑衍生物、如WO 97/12613中所揭示的15-LO抑制剂、如WO96/38144中所揭示的异噻唑酮及如Sendobry等人，″Attenuation ofdiet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties″，Brit.J.Pharmacology，120：1199-1206(1997)及Cornicelli等人，″15-Lipoxygenase and its Inhibition：A Novel Therapeutic Target for VascularDisease″，Current Pharmaceutical Design，5：11-20(1999)中所揭示的15-LO抑制剂)。

优选降血脂药剂为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿他伐他汀(atavastatin)及罗素他汀。

与本发明的化合物组合使用的合适抗高血压药剂的实例包括β肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂(L型及T型；例如，地尔硫

(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)及mybefradil)、利尿剂(例如，***(chlorothiazide)、氢***(hydrochlorothiazide)、氟噻嗪(flumethiazide)、氢氟噻嗪(hydroflumethiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、甲***(methylchlorothiazide)、三***(trichloromethiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、苄噻嗪(benzthiazide)、依他尼酸替尼酸(ethacrynic acidtricrynafen)、氯噻酮(chlorthalidone)、呋喃苯胺酸、姆索明(musolimine)、布美他尼(bumetanide)、三安奇尼(triamtrenene)、氨氯吡脒(amiloride)、螺内酯(spironolactone))、肾素抑制剂(例如，阿利吉仑(aliskiren))、ACE抑制剂(例如，卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利(enalapril)、柯仁普利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、喷托普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、赖诺普利(lisinopril))、AT-1受体拮抗剂(例如，氯沙坦(losartan)、伊贝沙坦(irbesartan)、缬沙坦(valsartan))、ET受体拮抗剂(例如，西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)及美国专利第5,612,359号及第6,043,265号中所揭示的化合物)、双重ET/AII拮抗剂(例如，WO 00/01389中所揭示的化合物)、中性肽链内切酶(NEP)抑制剂、血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如，奥马曲拉(omapatrilat)及格马曲拉(gemopatrilat))、硝酸酯、中枢性α激动剂(例如，可乐定(clonidine))、α1阻断剂(例如，哌唑嗪(prazosine))、动脉血管扩张剂(例如，敏乐定(minoxidil))、交感神经抑制剂(例如，resperine)、肾素抑制剂(例如，阿利吉仑(Aliskiren)(Novartis))。

与本发明的化合物组合使用的合适抗肥胖药剂的实例包括：***素受体1拮抗剂或反向激动剂(例如，利莫纳班(rimonabant)、(4S)-3-(4-氯苯基)-N-[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5-二氢-N′-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-羰酰亚胺酰胺(SLV 319)、CP-945598(Pfizer)、苏利本(Surinabant)(SR-147778，Sanofi-Aventis)、N-[(1S，2S)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}丙酰胺(Merck)及Hertzog，D.L.，Expert Opin.Ther.Patents，14：1435-1452(2004)中所论述的那些)；β3肾上腺素能激动剂(例如，拉法葛隆(rafabegron)(AJ9677，Takeda/Dainippon)、N-[4-[2-[[(2S)-3-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]-2-羟基丙基]氨基]乙基]苯基]-4-(1-甲基乙基)-苯磺酰胺(L750355，Merck)或CP331648(Pfizer)或其它已知β3激动剂，如美国专利第5,541,204号、第5,770,615号、第5,491,134号、第5,776,983号及第5,488,064号中所揭示，其中拉法葛隆(rafabegron)、N-[4-[2-[[(2S)-3-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]-2-羟基丙基]氨基]乙基]苯基]-4-(1-甲基乙基)-苯磺酰胺及CP331648为优选)；脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他(orlistat)或西替利司他(cetilistat)，其中奥利司他为优选)；血清素及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如，***(sibutramine)(Abbott)及特索芬辛(tesofensine)(Neurosearch)，其中***为优选)；多巴胺再摄取抑制剂(例如，丁胺苯丙酮(buproprion)，GSK)；或5-HT_2C激动剂(例如，氯卡色林盐酸盐(lorcaserin hydrochloride)(Arena)、WAY-163909[(7bR，10aR)-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊-[b][1，4]二氮杂

并[6，7，1hi]吲哚]，其中氯卡色林盐酸盐为优选)；5-HT6受体拮抗剂(SUVEN，BIOVITRUM，EPIX)、抗癫痫药托吡酯(topiramate)(Johnson&Johnson)及唑尼沙胺(zonisamide)、睫状神经营养因子激动剂(例如阿索开(axokine)(REGENERON)；源自大脑的神经营养因子(BDNF)、阿立新(orexin)拮抗剂、组织胺受体-3(H3)调节剂、黑色素浓集激素受体(MCHR)拮抗剂(例如，GSK-856464(GlaxoSmithKline)、T-0910792(Amgen))；二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)抑制剂(例如，BAY-74-4113(Bayer))；乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂(例如，N-(4-(4-(4-异丙氧基苯氧基)苯基)丁-3-炔-2-基)乙酰胺(A-80040，Abbott)、(R)-蒽-9-基(3-(吗啉-4-羰基)-1，4′-联哌啶-1′-基)甲酮(CP-640186，Pfizer))、如Jiang等人，Diabetes 2004，53所述的SCD-1抑制剂(abs 653-p)；胰淀素受体激动剂(例如，WO 2005/025504中所揭示的化合物)；甲状腺受体激动剂(例如，如上文所述)；生长激素促分泌素受体(GHSR)拮抗剂(例如，A-778193(Abbott)、来普汀(leptin)及来普汀模拟物(例如，OB-3(Aegis/Albany Medical College)、来普汀类似物A-100及A-200(Amgen)、CBT-001452(Cambridge Biotechnology)、ML-22952(Millennium))、PYY受体激动剂(例如，AC-162352(Amylin)、PYY-3-36(Emishere)、PYY(3-36)NH2(Unigene))、NPY-Y4激动剂(7TMPharma WO 2005/089786(A2，A3-1)、NPY-5拮抗剂(例如，NPY5RA-972(AstraZeneca)、GW-594884A(GlaxoSmithKline)、J-104870(Banyu))；MTP/apoB分泌抑制剂(如上文所述)和/或厌食药。

可任选地与本发明的化合物组合使用的厌食药包括右旋***(dexamphetamine)、苯丁胺(phentermine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)或马吲哚(mazindol)，其中以右旋***为优选。

可与本发明的化合物组合使用的其它化合物包括CCK受体激动剂(例如，SR-27895B)；促生长激素神经肽受体拮抗剂；MCR-4拮抗剂(例如，N-乙酰基-L-正亮氨酰基-L-谷氨酰胺酰基-L-组氨酰基-D-苯丙氨酰基-L-精氨酰基-D-色氨酰基-甘氨酰胺(HP-228))；尿皮质素(urocortin)模拟物、CRF拮抗剂及CRF结合蛋白(例如，米非司酮(mifepristone)(RU-486)、尿皮质素)。

此外，本发明的化合物可与包括但不限于

及

的HIV蛋白酶抑制剂组合使用。

与本发明的化合物组合使用的合适的记忆增强剂、抗痴呆药剂或认知促进剂的实例包括但不限于

多奈哌齐(donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)、加兰他敏(galantamine)、美金刚(memantine)、他克林(tacrine)、美曲磷脂(metrifonate)、毒蕈碱(muscarine)、赞诺美林(xanomelline)、塞利吉林(deprenyl)及毒扁豆碱(physostigmine)。

与本发明的化合物组合使用的合适消炎剂的实例包括但不限于NSAIDS、***(prednisone)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿斯匹林(aspirin)、可待因(codeine)、芬他尼(fentanyl)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮咯酸(ketorolac)、***(morphine)、奈普生(naproxen)、非那西丁(phenacetin)、吡罗昔康(piroxicam)、舒芬太尼(sufentanyl)、苏林酸(sunlindac)、α干扰素、***龙(prednisolone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、***(dexamethazone)、氟卡替松(flucatisone)、倍他米松(betamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、倍氯米松(beclomethasone)、

及

上述专利及专利申请案是以引用的方式并入本文中。

上述其它治疗剂在与本发明的化合物组合使用时可例如以Physician′s Desk Reference中，如上文所述的专利中所指出的那些量或如另外由本领域技术人员所确定的那些量来使用。

对于本文所述的任何用途而言，式I化合物可以任何合适的方式投药，例如，例如以片剂、胶囊、颗粒或散剂的形式经口投药；经舌下投药；经颊投药；例如通过皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射或输注技术(例如，以无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液形式)非经肠投药；例如通过吸入喷雾经鼻投药，包括投药至鼻膜；例如以乳膏或软膏的形式局部投药；或例如以栓剂的形式经直肠投药；以含有无毒、医药学上可接受的媒剂或稀释剂的单位剂量制剂形式投药。

在进行用于治疗糖尿病及相关疾病的本发明的方法中，将在有或无与医药媒剂或稀释剂组合的其它抗糖尿病药剂和/或抗高脂质血症药剂和/或其它类型治疗剂的情况下使用含有式I化合物的医药组合物。可使用常规固体或液体媒剂或稀释剂及适合于所需投药方式的类型的医药添加剂(例如医药学上可接受的载体、赋形剂、黏合剂及其类似物)来调配医药组合物。此类化合物可例如以片剂、胶囊、珠粒、颗粒或散剂形式经口服途径投与包括人类、猴子、狗等哺乳动物患者。成人的剂量优选介于每日1mg与2,000mg之间，其可以单一剂量形式投与或以个别剂量的形式每日投与1-4次。

用于经口投药的典型胶囊含有结构I的化合物(250mg)、乳糖(75mg)及硬脂酸镁(15mg)。使该混合物通过60目筛且将其装入1号明胶胶囊中。

通过将250mg结构I的化合物在无菌条件下置于小瓶中，在无菌条件下冻干并密封来制造典型可注射制剂。为了使用，将该小瓶的内含物与2mL生理盐水混合以制成可注射制剂。

GPR119G蛋白-偶合受体活性的检定

如下测定GPR119的体外调节。

HIT-T15cAMP检定

HIT-T15仓鼠胰岛素瘤细胞株系购自ATCC，且使其生长于ATCC所推荐的培养基(亦即，生长培养基：F12K培养基(Invitrogen 21127-022；10％D-马血清；及2.5％FBS))中。

为进行cAMP检定，将细胞以每孔约4.5×10⁴个细胞的密度涂于96孔板(例如，BD Falcon：REF 353948，黑色侧面、透明底部、TC表面)中的生长培养基中，且培养过夜。培养后，从孔中移除该生长培养基，接着用来自Hit Hunter cAMP试剂盒的检定缓冲剂(100微升/孔)冲洗一次。冲洗后，将20μl检定缓冲剂添加至各孔中，接着添加10μl的3倍浓度的化合物操作溶液。接着将该溶液充分混合。化合物的最终浓度范围为约10^-5M至约10^-11M。将反应物在37℃下在5％CO₂中培养1小时。培养后，根据制造商的方案使用Hit Hunter cAMP试剂盒测定cAMP浓度。人类Tet可诱导的cAMP检定

将使用Flp-In-T-REx 293四环素可诱导基因表达***的细胞株培养于包含下列组份的培养基中：DMEM#11965、10％FBS、2mM L-谷氨酰胺、200μg/ml潮霉素B(Hygromycin B)及15μg/ml灭瘟素(blasticidin)。

进行cAMP检定时，将细胞以每孔约4.5×10⁴个细胞的密度涂于96孔板(例如，BD Falcon：REF 353948，黑色侧面、透明底部、TC表面)中的含有1.0μg/ml四环素(1.0mg/ml原料)的生长培养基中。接着将细胞在37℃下培养48小时。

培养后，从孔中移除生长培养基，并用Hit Hunter cAMP试剂盒中所包括的检定缓冲剂(100微升/孔)冲洗此类孔(一次)。洗涤后，将20μl检定缓冲剂添加至各孔中，接着添加10μl的3倍浓度的化合物操作溶液。接着混合该溶液。化合物的最终浓度范围为约10^-5M至约10^-11M。接着将试剂在37℃下在5％CO₂下培养1小时。

可按照制造商的方案进行cAMP测定。该Hit Hunter cAMP试剂盒方案概述上述HIT-T 15cAMP检定。

荧光素酶检定

可将HEK 293细胞以约3×10⁴个细胞/孔的密度涂于经聚-D-赖氨酸处理的96孔BD黑色侧面/透明底板上的生长培养基中。该生长培养基可包含下列物质：具有高葡萄糖及10％胎牛血清的D-MEM(目录号12430)。

可使用市售载体(例如，Stratagene)及转染试剂用包含天然或非天然GPR119序列的载体转染细胞。可按照标准制造商方案来转染细胞。转染后，可移除转染培养基且将检定培养基添加至检定板的孔中。

制备检定板后，可制备化合物稀释液板。为此，使用在DMSO中稀释至约1mM的10mM所关注的化合物来制备第一化合物的稀释液板。接着使用自动液体处理机制备化合物(在DMSO中)的12点半对数(half-log)稀释液。接着，使用检定培养基通过将第一板中的孔稀释十倍(10×)来制备第二稀释液板。完成此类板后，最高剂量为约10μM并且最低剂量为约0.03nM。

完成稀释板后，人们可将约10μl的10倍化合物稀释液添加至含有经检定培养基瞬间转染的细胞的检定板中。轻敲该板以混合试剂，并将板在37℃、95％O₂及5％CO₂下在恒温箱中培养过夜。

培养后，可根据制造商的说明书使用荧光素酶检定***(例如，来自Promega的Stead-Glo荧光素酶检定***)。完成反应后，立即使用Topcount光度计来量测检定的读数。

一般而言，已鉴别本发明的优选化合物(例如下列实例中所揭示的特定化合物)在等于或大于10μM、优选5μM、更优选1μM且仍然更优选0.1μM的浓度下调节GPR119G蛋白-偶合受体的功能活性，从而表明本发明的化合物为GPR119G蛋白-偶合受体的特别有效的调节剂。可计算效力且将其以EC₅₀值表示，且其是指利用上述检定***测量的活性。

缩写

在实施例中及本文其它地方使用下列缩写：

EtOAc＝乙酸乙酯

DMF＝二甲基甲酰胺

THF＝四氢呋喃

K₂CO₃＝碳酸钾

Na₂CO₃＝碳酸钠

MgSO₄＝硫酸镁

SiO₂＝二氧化硅

CH₂Cl₂＝二氯甲烷

MeOH＝甲醇

HCl＝盐酸

Cs₂CO₃＝碳酸铯

KOH＝氢氧化钾

DME＝1，2-二甲氧基乙烷

Pd(dppf)Cl₂＝[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)

t-BuONa＝叔丁醇钠

Pd₂(dba)₃＝叁(二亚苄基丙酮)二钯(0)

BINAP＝外消旋-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘基

NaHCO₃＝碳酸氢钠；

SnCl₂.2H₂O＝氯化亚锡

NaNO₂＝亚硝酸钠

min＝分钟

h或hr＝小时

mL或ml＝毫升

g＝克

mg＝毫克

mmol＝毫摩尔

μM＝微摩尔浓度

nM＝纳摩尔浓度

LRMS＝低分辨率质谱法

NMR＝核磁共振

sat或sat′d＝饱和

aq.＝水溶液

实施例

下列操作实施例用于更好地说明(但非限制)本发明的一些优选实施方案。除非另有指示，否则使用本文所揭示的方法对其进行制备、分离及表征。本文所使用的缩写及术语在上文定义。化学符号具有其常用和习惯的意义。

实施例1

4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

实施例1A.4-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向2，4-二氯-3-硝基吡啶(0.60g，3.1mmol)在10mL的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中添加碳酸钾(0.64g，4.65mmol)及4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.62g，3.1mmol)。完成添加后，将反应混合物在环境温度下搅拌3h。此后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl及盐水洗涤，用MgSO₄干燥，接着浓缩为黄色油状物。通过硅胶快速色谱法(用1∶1EtOAc/己烷洗脱)纯化该黄色油状物，得到0.65g(59％)呈黄色固体的实施例1A。¹HNMR(CDCl₃)：δ8.01(d，1H，J＝6.1Hz)，6.64(d，1H，J＝6.0Hz)，6.48(d，1H，J＝6.5Hz)，4.08-3.98(m，2H)，3.60-3.52(m，1H)，3.00-2.90(m，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.50-1.42(m，2H)，1.44(s，9H)。LRMS(ESI)：357.1/359.1(M+H)+。

实施例1B.4-(3-氨基-2-氯吡啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向实施例1A(97mg，0.27mmol)在4mL甲醇中的混合物中添加氯化铵(73mg，1.4mmol)及锌粉(353mg，＜10μ，5.4mmol)。存在轻微放热，将所得悬浮液在环境温度下搅拌1h。在此时间结束时，将反应混合物用EtOAc稀释至约5∶1EtOAc/甲醇。将所得混合物通过硅胶

545助滤剂垫过滤，接着浓缩，得到85mg(96％)呈淡色固体的实施例1B，其不经进一步纯化。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.71(d，1H，J＝4.9Hz)，6.43(d，1H，J＝5.5Hz)，4.24(宽峰s，1H)，4.12-4.02(m，2H)，3.49(宽峰s，2H)，3.46-3.40(m，1H)，2.95-2.87(m，2H)，2.05-1.98(m，2H)，1.45(s，9H)，1.44-1.35(m，2H)。LRMS(ESI)：327.1/329.0(M+H)+。

实施例1C.4-(4-氯-1H-[1，2，3]***并[4，5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向实施例1B(43mg，0.13mmol)在1mL冰乙酸中的溶液中添加在0.2mL水中的亚硝酸钠(14mg，0.20mmol)。完成添加后，将反应混合物在环境温度下搅拌1h。此后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO₃水溶液及盐水洗涤，用MgSO₄干燥，通过硅胶垫过滤，接着浓缩，得到43mg(98％)呈固体的实施例1C。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.25(d，1H，J＝5.5Hz)，7.38(d，1H，J＝5.5Hz)，4.82-4.77(m，1H)，4.35-4.25(m，2H)，3.00-2.90(m，2H)，2.30-2.20(m，2H)，2.15-2.08(m，2H)，1.43(s，9H)。LRMS(ESI)：338.1(M+H)+。

实施例1.

向实施例1C(40mg，0.12mmol)在2mL脱气甲苯中的溶液中添加2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺(23mg，0.12mmol)、(±)-BINAP(4mg，0.006mmol)、t-BuONa(12mg，0.12mmol)及Pd(dppf)Cl₂(与CH₂Cl₂的复合物，3mg，0.004mmol)。完成添加后，将反应混合物在密封小瓶中在110℃下搅拌4h。此后，将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用1N HCl、饱和NaHCO₃水溶液及盐水洗涤，用MgSO₄干燥，接着浓缩，得到残余物。通过硅胶快速色谱法(用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化该残余物，得到固体。将该固体用1∶1乙酸乙酯/***，接着用***研磨并接着在真空中干燥，得到15mg(26％)呈白色固体的实施例1。¹H NMR(DMSO-D₆)：δ9.80(宽峰s，1H)，8.22(dd，1H)，8.03(d，1H，J＝6.1Hz)，7.82(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，7.75(d，1H，J＝8.8Hz)，7.37(d，1H，J＝6.0Hz)，5.10-5.02(m，1H)，4.15-4.07(m，2H)，3.26(s，3H)，3.08-2.98(m，2H)，2.17-2.11(m，2H)，2.07-1.98(m，2H)，1.43(s，9H)。LRMS(ESI)：491.0(M+H)+。

实施例2

4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

实施例2A.4-(2-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-3-硝基吡啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向实施例1A(265mg，0.74mmol)在5mL的DMF中的溶液中添加碳酸钾(0.15g，1.11mmol)及4-(甲基磺酰基)苯酚(0.13g，0.74mmol)。完成添加后，将反应混合物在60℃下搅拌18h。在此时间结束时，将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用1N HCl及盐水洗涤，用MgSO₄干燥，接着浓缩，得到黄色固体。将所得固体于温热的2∶1己烷/乙酸乙酯中搅拌，冷却，接着过滤，得到固体。将该固体在真空中干燥，得到0.27g(75％)呈淡黄色固体的实施例2A。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.95(d，2H，J＝8.8Hz)，7.80(d，1H，J＝6.6Hz)，7.38(d，2H，J＝8.8Hz)，7.27(d，1H，J＝8.2Hz)，6.90(d，1H，J＝6.6Hz)，3.95-3.88(m，2H)，3.80-3.73(m，1H)，3.23(s，3H)，2.92-2.82(m，2H)，1.86-1.80(m，2H)，1.50-1.42(m，2H)，1.40(s，9H)。LRMS(ESI)：493.0(M+H)+。

实施例2B.4-(3-氨基-2-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)吡啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向实施例2A(237mg，0.48mmol)在12mL甲醇中的混合物中添加氯化铵(128mg，2.4mmol)及锌粉(630mg，＜10μ，9.6mmol)。存在轻微放热，将所得悬浮液在环境温度下搅拌2h。将所得混合物用EtOAc稀释至约5∶1EtOAc/甲醇，通过硅胶/

545助滤剂垫过滤，接着浓缩，得到固体。将此物质用温热的3∶1己烷/EtOAc研磨，过滤，用***洗涤，在真空中干燥，得到160mg(73％)呈淡色固体的实施例2B。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.86(d，2H，J＝8.8Hz)，7.30(d，1H，J＝5.5Hz)，7.14(d，2H，J＝8.8Hz)，6.47(d，1H，J＝5.5Hz)，5.43(d，1H，J＝7.2Hz)，4.56(宽峰s，2H)，3.98-3.88(m，2H)，3.58-3.52(m，1H)，3.17(s，3H)，2.96-2.84(宽多重峰，2H)，1.95-1.88(m，2H)，1.40(s，9H)，1.35-1.25(m，2H)。LRMS(ESI)：463.1(M+H)+。

实施例2.

向实施例2B(25mg，0.05mmol)在0.5mL冰乙酸中的溶液中添加在0.1mL水中的亚硝酸钠(6mg，0.08mmol)。完成添加后，将反应混合物在环境温度下搅拌1h。此后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO₃水溶液及盐水洗涤，用MgSO₄干燥，通过硅胶垫过滤，接着浓缩，得到固体。将该固体用***研磨两次，再在真空中浓缩，得到16mg(64％)呈灰白色固体的实施例2。¹H NMR(DMSO-D₆)：δ8.02(d，2H，J＝8.8Hz)，8.01(d，1H，J＝6.0Hz)，7.74(d，1H，J＝6.0Hz)，7.58(d，2H，J＝8.8Hz)，5.18-5.11(m，1H)，4.15-4.07(m，2H)，3.28(s，3H)，3.10-3.00(m，2H)，2.18-2.12(m，2H)，2.08-2.01(m，2H)，1.43(s，9H)。LRMS(ESI)：474.1(M+H)+。

实施例3

4-(7-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

实施例3A.4-(6-氯-5-硝基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向4，6-二氯-5-硝基嘧啶(3.88g，20mmol)及4-氨基-1-BOC-哌啶(4.0g，20mmol)在DMF(250mL)中的混合物中添加K₂CO₃(2.76g，20mmol)。完成添加后，使反应混合物在环境温度下搅拌约16h。此后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水及盐水洗涤，用MgSO₄干燥，浓缩，得到残余物。通过硅胶快速色谱法(用0-50％EtOAc/己烷洗脱)纯化该残余物，得到4.01g(58％)呈黄绿色固体的实施例3A。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.48(s，9H)，1.50(m，2H)，2.05(dd，2H，J＝2.7，7.7Hz)，2.95(宽峰s，2H)，4.10(m，2H)，4.32(m，1H)，7.40(d，1H，J＝7.1Hz)，8.38(d，1H，J＝7.1Hz)。LRMS(ESI)：358.1[M+H]⁺。

实施例3B.4-(5-氨基-6-氯嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向实施例3A(1.85g，5.2mmol)在THF(100mL)中的溶液中逐份添加SnCl₂.2H₂O(2.44g，10.8mmol)。完成添加后，使反应混合物在环境温度下搅拌约16h。此后，将反应混合物过滤，接着浓缩，得到残余物。通过硅胶快速色谱法(用0-10％MeOH/DCM洗脱)纯化该残余物，得到1.02g(60％)呈黄色固体的实施例3B。LRMS(ESI)：328.1[M+H]⁺。

实施例3C.4-(7-氯-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向实施例3B(328mg，1.0mmol)在5mL乙酸中的溶液中逐滴添加NaNO₂(104mg，1.5mmol，在0.5mL水中)。完成添加后，使反应混合物在环境温度下搅拌30min。在此时间结束时，将反应混合物过滤，接着浓缩，得到残余物。通过硅胶快速色谱法(用0-100％EtOAc/Hex洗脱)纯化该残余物，得到119mg(60％)呈淡色固体的实施例3C。LRMS(ESI)：339.1[M+H]⁺。

实施例3.4-(7-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

使用如上文对于实施例1所述类似的方法由实施例3C制备实施例3。通过硅胶快速色谱法(0-75％己烷/EtOAc洗脱剂)纯化粗残余物，得到呈固体的实施例3。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.51(s，9H)，2.10(m，2H)，2.41(m，2H)，3.03(m，2H)，3.10(s，3H)，4.34(宽峰s，2H)，5.01(m，1H)，7.80(m，2H)，8.37(s，1H)，8.72(s，1H)，8.15(d，1H)。LRMS(ESI)：436.0[M+H-C₄H₈]⁺。

实施例4

4-(6-(4-氰基-2-氟苯基氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

实施例4A.4-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

使实施例3B(480mg，1.46mmol)与10mg对甲苯磺酸在5mL原甲酸三乙酯中的混合物在110℃下搅拌约16h。在此时间结束时，通过硅胶快速色谱法(用0-100％EtOAc/Hex洗脱)纯化反应物，得到381mg(77％)呈白色固体的实施例4A。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.50(s，9H)，2.05-2.22(m，4H)，2.96(宽峰s，2H)，4.38(宽峰s，2H)，4.71(m，1H)，8.19(s，1H)，8.75(d，1H，J＝6.0Hz)。LRMS(ESI)：338.1[M+H]⁺。

实施例4.4-(6-(4-氰基-2-氟苯基氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

使用如上文对于实施例1所述类似的方法由实施例4A制备实施例4。通过硅胶快速色谱法(0-75％己烷/EtOAc洗脱剂)纯化粗残余物，得到呈固体的实施例4。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.51(s，9H)，2.05(m，2H)，2.21(m，2H)，2.96(宽峰s，2H)，4.37(宽峰s，2H)，4.67(m，1H)，7.44(dd，1H，J＝2.2，11.0Hz)，7.52(d，1H，J＝8.8Hz)，7.96(d，1H，J＝9.9Hz)，8.04(d，1H，J＝2.7Hz)，8.62(s，1H)，7.44(dd，1H，J＝8.0，8.5Hz)。LRMS(ESI)：438.1[M+H]⁺。

实施例5

4-(4-(2-氯-4-氰基苯基氨基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向实施例1C(143mg，0.42mmol)在8mL脱气甲苯中的溶液中添加4-氨基-3-氯苄腈(64mg，0.42mmol)、(±)-BINAP(13mg，0.02mmol)、叔丁醇钠(40mg，0.42mmol)及Pd(dppf)Cl₂(与CH₂Cl₂的复合物，9mg，0.013mmol)。完成添加后，将反应混合物在微波辐射下在110℃下加热1h。此后，将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，浓缩，得到残余物。通过硅胶快速色谱法(用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化该残余物，得到100mg(52％)呈灰白色固体的实施例5。¹H NMR(CDCl₃)：δ9.20(d，1H，J＝8.8Hz)，8.64(宽峰s，1H)，8.14(d，1H，J＝6.0Hz)，7.71(d，1H，J＝1.7Hz)，7.60(dd，1H，J＝8.8，1.6Hz)，7.04(d，1H，J＝6.0Hz)，4.84-4.77(m，1H)，4.38-4.29(m，2H)，3.06-2.96(m，2H)，2.32-2.25(m，2H)，2.19-2.12(m，2H)，1.49(s，9H)。LRMS(ESI)：454.1(M+H)+。

实施例6

4-(7-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-甲酸异丙酯

实施例6A.N-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(哌啶-4-基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-7-胺盐酸盐

向在1ml DCM中的实施例3(97mg，0.197mmol)中添加2mL在1，4-二噁烷中的4M HCl。将所得溶液在室温下搅拌30分钟，将反应物在真空中蒸发，得到101mg呈淡黄色固体的粗实施例6A。LRMS(ESI)：392.2[M+H]⁺。

实施例6.4-(7-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-甲酸异丙酯

向在DCM(2mL)中的实施例6A(70mg，0.179mmol)及TEA(0.075mL，0.537mmol)中添加氯甲酸异丙酯(1M在甲苯中)(0.18mL，0.18mmol)。将反应物在室温下搅拌10分钟。在真空中蒸发反应物。通过快速色谱法(通过0-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到7mg(8％)呈淡色固体的实施例6。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ1.22-1.32(m，6H)2.18(d，J＝11.00Hz，2H)2.34-2.48(m，2H)2.98-3.12(m，5H)4.38(s，2H)4.90-5.08(m，2H)7.75-7.81(m，1H)7.83(d，J＝8.25Hz，1H)8.44(s，1H)8.71(s，1H)9.07-9.16(m，1H)。LRMS(ESI)：478.2[M+H]⁺。

实施例7

4-(7-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-甲酸异丙酯

实施例7A.4-(7-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

使用上文对于实施例1所述的相同方法由实施例3C制备实施例7A，其中不同的是用2-氯-4-(甲基磺酰基)苯胺替换2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺。LRMS(ESI)：508.1[M+H]⁺。

实施例7B.N-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(哌啶-4-基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-7-胺盐酸盐

使用上文对于实施例6A所述的相同方法由实施例7A制备实施例7B。LRMS(ESI)：408.1[M+H]⁺。

实施例7.4-(7-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-甲酸异丙酯

使用上文对于实施例6所述的相同方法由实施例7B制备实施例7。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)：δ1.21-1.32(m，6H)2.18(d，J＝11.55Hz，2H)2.35-2.48(m，2H)2.99-3.12(m，5H)4.38(s，2H)4.91-5.09(m，2H)7.93(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)8.06(d，J＝2.20Hz，1H)8.65-8.73(m，2H)9.18(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)：494.1[M+H]⁺。

实施例8

N-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-7-胺

将实施例6A(30mg，0.070mmol)、2-溴嘧啶(11.15mg，0.070mmol)及t-BuONa(13.48mg，0.140mmol)在DMF(1mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。通过快速色谱法(0-100％己烷/EtOAc洗脱剂)纯化反应物，得到12mg(36.5％)呈固体的实施例8。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ2.72-2.83(m，2H)3.00-3.13(m，5H)4.78(s，2H)4.95(d，J＝13.75Hz，2H)5.14-5.24(m，1H)6.58(t，J＝4.95Hz，1H)7.78-7.88(m，2H)7.99(d，J＝2.20Hz，1H)8.32(s，1H)8.42(d，J＝4.95Hz，2H)8.99(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)：470.1[M+H]⁺。

实施例9

3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-N-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-7-胺

使用上文对于实施例8所述的相同方法由实施例6A制备实施例9，其中不同的是用2-氯-5-乙基嘧啶替换2-溴嘧啶。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ1.29(t，J＝7.70Hz，3H)2.42(dd，J＝13.75，3.30Hz，2H)2.56(q，J＝10.45Hz，2H)2.64(q，J＝7.70Hz，2H)3.10(s，3H)3.57(t，J＝11.55Hz，2H)4.83(d，J＝14.30Hz，2H)5.19-5.29(m，1H)7.75-7.88(m，2H)8.47(s，2H)8.69(s，1H)8.91(s，1H)。LRMS(ESI)：498.3[M+H]⁺。

实施例10

4-(6-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸异丙酯

实施例10A.4-(6-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

使用上文对于实施例1所述的相同方法由实施例4A制备实施例10A。LRMS(ESI)：491.2[M+H]⁺。

实施例10B N-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-6-胺盐酸盐

使用上文对于实施例6A所述的相同方法由实施例10A制备实施例10B。LRMS(ESI)：391.1[M+H]⁺。

实施例10.4-(6-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸异丙酯

使用上文对于实施例6所述的相同方法由实施例10B制备实施例10。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ1.21-1.30(m，6H)1.99-2.10(m，2H)2.15-2.25(m，2H)2.97(s，2H)3.06(s，3H)4.40(s，2H)4.62-4.72(m，1H)4.90-5.00(m，1H)7.72(dd，J＝9.90，2.20Hz，1H)7.78(d，J＝8.80Hz，1H)7.96(s，1H)8.07(d，J＝3.30Hz，1H)8.62(s，1H)9.09-9.18(m，1H)。LRMS(ESI)：477.1[M+H]⁺。

实施例11

N-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-9-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-9H-嘌呤-6-胺

使用上文对于实施例8所述的相同方法由实施例10B制备实施例11。¹H NMR(500M[Hz，CDCl₃)：δ2.06-2.17(m，2H)2.31(d，J＝12.10Hz，2H)3.07(s，3H)3.13(t，J＝12.92Hz，2H)4.83(t，J＝12.10Hz，1H)5.08(d，J＝13.75Hz，2H)6.57(s，1H)7.73(d，J＝10.45Hz，1H)7.79(d，J＝8.80Hz，1H)7.97(s，1H)8.12(s，1H)8.36(d，J＝4.40Hz，2H)8.63(s，1H)9.14(t，J＝7.97Hz，1H)。LRMS(ESI)：469.2[M+H]⁺。

实施例12

4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯

实施例12A.4-(2-(叔丁氧基羰基)肼基)哌啶-1-甲酸苄酯

向4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(4.08g，17.5mmol)在50mL甲醇中的溶液中添加肼基甲酸叔丁酯(2.31g，17.5mmol)。将混合物在室温下搅拌3h，接着在真空中浓缩，得到白色泡沫状物。将此残余物溶解于50mL 50％冰乙酸中。在室温下在用力搅拌下向所得悬浮液中逐份添加氰基硼氢化钠(1.1g，17.5mmol)。完成添加后，将混合物在室温下搅拌3h。用1NNaOH/固体NaOH中和该混合物，接着用二氯甲烷萃取两次。将组合的有机物用饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，通过硅胶垫过滤，再在真空中浓缩，得到呈固体的实施例12A，4-(2-(叔丁氧基羰基)肼基)哌啶-1-甲酸苄酯(6.0g)，其足够纯，可以在不经纯化的情况下使用。LRMS(ESI)：350.1(M+H)+。

实施例12B.4-(4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯

向4，6-二氯嘧啶-5-甲醛(1.089g，6.15mmol)及来自实施例12A的4-(2-(叔丁氧基羰基)肼基)哌啶-1-甲酸苄酯(2.15g，6.15mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加三乙胺(2.144mL，15.38mmol)。使所得溶液在环境温度下搅拌3h。将反应烧瓶置于冷水浴中，接着将在***中的2NHCl缓慢并直接地添加至反应混合物中。搅拌5分钟，接着用EtOAc稀释并用1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，通过硅胶垫过滤，再在真空中浓缩，得到呈油状物的实施例12B，4-(4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(2.26g)，其足够纯，可以在不经纯化的情况下使用。LRMS(ESI)：372.2(M+H)+。

实施例12.4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯

向来自实施例12B的4-(4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(208mg，0.56mmol)在6mL脱气甲苯中的溶液中添加2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺(106mg，0.56mmol)、(±)-BINAP(17mg，0.03mmol)、叔丁醇钠(54mg，0.56mmol)及Pd(dppf)Cl₂(与CH₂Cl₂的复合物，12mg，0.017mmol)。完成添加后，将反应混合物在微波辐射下在110℃下加热1h。此后，将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，浓缩，得到残余物。通过硅胶快速色谱法(用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化该残余物，得到75mg(26％)呈灰白色固体的实施例12。¹H NMR(CDCl₃)：δ9.0(t，1H，J＝8.3Hz)，8.61(s，1H)，8.05(s，1H)，7.79(d，1H，J＝8.8Hz)，7.74(dd，1H，J＝10.3，2.2Hz)，7.46(宽峰s，1H)，7.37-7.30(m，5H)，5.15(宽峰s，2H)，5.00-4.92(m，1H)，4.42-4.30(m，2H)，3.07(3，3H)，3.05-2.95(m，2H)，2.30-2.20(m，2H)，2.05-1.95(m，2H)。LRMS(ESI)：525.1(M+H)+。

实施例13

4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯

实施例13A.N-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

向来自实施例12的4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(250mg，4.8mmol)在20mL无水乙醇中的溶液中添加5％Pd/C催化剂(60mg)。使所得悬浮液排气并用氢气冲洗数次，接着在通过气球维持的1个大气压的氢气下搅拌18h。将混合物通过545助滤剂垫过滤，再在真空中浓缩，得到呈黄色油状物的实施例13A(160mg，85％)，其足够纯，可以在不经纯化的情况下使用。LRMS(ESI)：391.2(M+H)+。

实施例13.4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯

向来自实施例13A的N-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(54mg，0.14mmol)在4mL二氯甲烷中的溶液中添加三乙胺(0.038mL，0.28mmol)及氯甲酸异丙酯(0.14mL在甲苯中的1.0M溶液，0.14mmol)。使混合物在室温下搅拌1h。将反应物用EtOAc稀释并用1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，通过硅胶垫过滤，再在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱法(用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到30mg(45％)呈灰白色固体的实施例13。¹HNMR(CDCl₃)：δ9.0(t，1H，J＝8.3Hz)，8.61(s，1H)，8.05(s，1H)，7.79(dd，1H，J＝8.8，1.7Hz)，7.75(dd，1H，J＝10.2，2.0Hz)，7.42(宽峰s，1H)，4.98-4.88(m，2H)，4.42-4.30(m，2H)，3.07(s，3H)，3.02-2.92(m，2H)，2.28-2.18(m，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.25(d，6H，J＝6.1Hz)。LRMS(ESI)：477.2(M+H)+。

实施例14

N-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

向来自实施例13A的N-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(52mg，0.13mmol)在2mL的DMF中的溶液中添加2-溴嘧啶(21mg，0.13mmol)及叔丁醇钠(12.8mg，0.13mmol)。将所得溶液在密封小瓶中在100℃下搅拌2h。使混合物冷却并用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，通过硅胶垫过滤，再在真空中浓缩，得到泡沫状物。将残余物用***研磨，在真空中干燥，得到30mg(48％)呈浅黄色粉末的实施例14。¹H NMR(CDCl₃)δppm 2.09(dd，J＝12.37，2.47Hz，2H)2.29(ddd，J＝24.61，12.51，4.12Hz，2H)3.07(s，3H)3.10-3.18(m，2H)4.97(d，J＝13.75Hz，2H)5.04-5.15(m，1H)6.49(t，J＝4.95Hz，1H)7.38(s，1H)7.74(dd，1H)7.80(d，J＝8.80Hz，1H)8.03(s，1H)8.32(d，J＝4.95Hz，2H)8.63(s，1H)9.02(t，1H)。LRMS(ESI)：469.1(M+H)+。

实施例15

1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-N-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

向来自实施例13A的N-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(57mg，0.15mmol)在2mL的DMF中的溶液中添加2-氯-5-乙基嘧啶(0.18mL，0.15mmol)及叔丁醇钠(14mg，0.15mmol)。将所得溶液在密封小瓶中在110℃下搅拌6h。使混合物冷却并用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，通过硅胶垫过滤，再在真空中浓缩，得到泡沫状物。将残余物用温热的2∶1己烷/乙酸乙酯研磨，在真空中干燥，得到13mg(18％)呈灰白色固体的实施例15。¹H NMR(500MHz，DMSO)δppm 1.14(t，J＝7.56Hz，3H)1.93-2.00(m，2H)2.00-2.07(m，J＝11.91，3.21Hz，2H)2.44(q，J＝7.79Hz，2H)3.09-3.17(m，2H)3.28(s，3H)4.75(d，J＝12.83Hz，2H)5.00-5.07(m，1H)7.79(d，J＝8.25Hz，1H)7.88(dd，J＝10.08，1.83Hz，1H)8.22(t，J＝7.79Hz，1H)8.28(s，2H)8.37(s，1H)8.42(s，1H)。LRMS(ESI)：497.2(M+H)+。

实施例16

N-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

向来自实施例13A的N-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(55mg，0.14mmol)在2mL的DMF中的溶液中添加2-氯-5-丙基嘧啶(0.18mL，0.14mmol)及叔丁醇钠(13.5mg，0.14mmol)。将所得溶液在密封小瓶中在100℃下搅拌18h。使混合物冷却并用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，通过硅胶垫过滤，再在真空中浓缩，得到泡沫状物。将残余物用温热的***研磨，在真空中干燥，得到15mg(21％)呈灰白色固体的实施例16。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm 0.93(t，J＝7.42Hz，3H)1.53-1.61(m，2H)2.05-2.11(m，2H)2.24-2.33(m，2H)2.40(s，2H)3.07(s，3H)3.09-3.16(m，2H)3.47(s，1H)4.93(d，J＝13.75Hz，2H)5.04-5.12(m，1H)7.73-7.77(m，1H)7.80(d，J＝8.80Hz，1H)8.03(s，1H)8.17(s，2H)8.62(s，1H)8.98-9.03(m，1H)。LRMS(ESI)：511.2(M+H)+。

实施例17

4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐

向来自实施例12B的4-(4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(288mg，0.78mmol)在5mL的DMF中的溶液中添加2-甲基吡啶-3-醇(85mg，0.78mmol)及碳酸钾(214mg，1.55mol)。将所得混合物在密封小瓶中在110℃下搅拌3h。使反应混合物冷却并用乙酸乙酯稀释，用水及盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，再在真空中浓缩，得到油状物(285mg)。向在1，4-二噁烷(1mL)及***(3mL)中的此残余物的一部分(18mg，0.04mmol)中添加盐酸(在***中的2N溶液，0.024mL，0.048mmol)。使反应物在室温下搅拌10分钟，此时有固体自溶液中沉淀析出。倾析出溶剂且将固体用***研磨，在真空中干燥，得到呈浅黄色固体的实施例17(10mg，51％)。¹H NMR(500MHz，DMSO)δppm 1.96-2.01(m，2H)2.06(ddd，J＝24.06，12.23，4.40Hz，2H)2.42(s，3H)3.06-3.18(m，2H)4.16(d，J＝13.20Hz，2H)5.01-5.08(m，1H)5.11(s，2H)7.30-7.39(m，5H)7.58-7.63(m，1H)8.03(d，J＝8.25Hz，1H)8.43(s，1H)8.54(s，1H)8.56(d，J＝5.50Hz，1H)。LRMS(ESI)：445.2(M+H)+。

实施例18

4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯盐酸盐。

实施例18A.4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶

向来自实施例18的4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(210mg，0.47mmol)在20mL无水乙醇中的溶液中添加5％Pd/C催化剂(50mg)。使所得悬浮液排气并用氢气冲洗数次，接着在通过气球维持的1个大气压的氢气下搅拌4h。将混合物通过

545助滤剂垫过滤，再在真空中浓缩，得到呈油状物的实施例18A(130mg，89％)，其足够纯，可以在不经纯化的情况下使用。LRMS(ESI)：311.2(M+H)+。

实施例18.4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯盐酸盐

向来自实施例18A的4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(44mg，0.14mmol)在2mL二氯甲烷中的溶液中添加三乙胺(0.024mL，0.17mmol)及氯甲酸异丙酯(0.14mL在甲苯中的1M溶液，0.14mmol)。使所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，通过硅胶垫过滤，再在真空中浓缩为油状物。通过硅胶色谱法(12g ISCO滤筒，0-100％乙酸乙酯/己烷，15min梯度)纯化残余物，得到4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯游离碱(10mg)。将其溶解于2mL***中，添加2N盐酸(0.07mL，0.14mmol)，浓缩为固体，用己烷研磨，在真空中干燥，得到8mg(14％)呈灰白色固体的实施例18。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δppm 1.28(d，J＝6.05Hz，6H)2.00-2.06(m，2H)2.16-2.25(m，2H)2.64(s，3H)3.05-3.16(m，2H)4.26-4.33(m，2H)4.90-4.94(m，1H)5.06-5.13(m，1H)7.94(dd，J＝8.25，5.50Hz，1H)8.36(s，1H)8.47-8.50(m，2H)8.69(d，J＝4.40Hz，1H)。LRMS(ESI)：397.2(M+H)+。

实施例19

4-(4-(2-氰基吡啶-3-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯

实施例19A.4-氧代哌啶-1-甲酸异丙酯

向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.0g，20.1mmol)在30mL二氯甲烷中的溶液中添加15mL三氟乙酸。将反应物在室温水浴中搅拌10min，接着移除该水浴并将反应物在室温下搅拌18h。将反应物在真空中浓缩，得到油状物。将此残余物溶解于60mL二氯甲烷，接着添加三乙胺(8.39mL，60.2mmol)。将反应烧瓶置在室温水浴中，接着经约五分钟通过加料漏斗添加氯甲酸异丙酯(20.08mL在甲苯中的1N溶液，20.08mmol)。使反应物在室温下搅拌2h。在旋转蒸发器上移除大部分溶剂，接着将反应物用乙酸乙酯稀释，用1N HC1、饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，通过硅胶垫过滤，再在真空中浓缩，得到呈油状物的实施例19A，其足够纯，可以在不经纯化的情况下使用。¹H NMR(CDCl₃)δ4.95(m，1H)，3.78-3.70(m，4H)，2.48-2.40(m，4H)，1.26(d，6H，J＝6.6Hz)。

实施例19B.4-(2-(叔丁氧基羰基)肼基)哌啶-1-甲酸异丙酯

按照实施例12A中所述的程序，将来自实施例19A的4-氧代哌啶-1-甲酸异丙酯(1.74g，9.39mmol)转化为呈白色固体的实施例19B(2.48g，88％)，其足够纯，可以在不经纯化的情况下使用。LRMS(ESI)：246.3(M+H)+。

实施例19C.4-(4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯

按照实施例12B中所述的程序，将来自实施例19B的4-(2-(叔丁氧基羰基)肼基)哌啶-1-甲酸异丙酯(1.74g，9.39mmol)转化为呈油状物的粗4-(4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯。通过硅胶色谱法(80g ISCO滤筒，0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化此油状物，得到呈浅黄色油状物的实施例19C(1.58g，65％)，其在静置后凝固。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm 8.72(s，1H)8.12(s，1H)4.98-4.88(m，2H)4.40-4.25(m，2H)3.05-2.92(m，2H)2.28-2.18(m，2H)2.00-1.92(m，2H)1.24(d，J＝6.60Hz，6H)。LRMS(ESI)：324.2(M+H)+。

实施例19.4-(4-(2-氰基吡啶-3-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯

向来自实施例19C的4-(4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(63mg，0.195mmol)在2mL的DMF中的溶液中添加3-羟基吡啶甲腈(23.37mg，0.195mmol)及碳酸钾(53.8mg，0.389mmol)。使反应物在室温下搅拌18h。将反应物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，通过硅胶垫过滤，再在真空中浓缩为油状物。通过硅胶色谱法(12g ISCO滤筒，0-90％乙酸乙酯/己烷，15min梯度)纯化残余物，得到呈灰白色固体的实施例19(24mg，29％)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm 1.29(d，J＝6.05Hz，6H)2.02-2.08(m，2H)2.25-2.35(m，2H)2.98-3.08(m，2H)4.38(s，2H)4.94-5.05(m，2H)7.68(dd，J＝8.52，4.67Hz，1H)7.88(d，J＝8.80Hz，1H)8.27(s，1H)8.49(s，1H)8.69(d，J＝4.40Hz，1H)。LRMS(ESI)：408.3(M+H)+。

实施例的数据

与本发明的化合物的活性范围有关的数据包括下表1中的数据。

表1

Claims

1.下式I的化合物及其对映异构体、非对映异构体及医药学上可接受的盐：

式I

其中：

A、B及D各自独立地选自CR_4b或N，其条件是至少一个A、B或D为N；

E选自CR₉R₉、CR₉、O、N及NH；

G为CH或N；

J为CR₉R₉、CR₉、C＝O、C＝S或N；

Y为-NR₃、O或S；

n₂及n₃各自独立地为0-2；

n₄为0-3；

R₂选自环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(＝O)R₅及-C(＝O)OR₅，其中该环烷基、芳基、杂芳基及杂环基可各自任选被一个或多个R₆取代；

R₃选自氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基；

R₄在每次出现时独立地选自烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₀、-OCF₃、-OR₁₀、-OH、-SH、-SR₁₀、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)R₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)R₁₀、-OC(＝O)R₁₀、-OC(＝O)NR₉R₉、-C(＝NR₁₄)NR₉R₉、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)R₁₀、-S(O)₂R₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈及-NR₉S(O₂)R₈，其中该烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基及杂环基可各自任选被一个或多个R₆取代；

R_4b在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₀、-OCF₃、-OR₁₀、-OH、-SH、-SR₁₀、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)R₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)R₁₀、-OC(＝O)R₁₀、-OC(＝O)NR₉R₉、-C(＝NR₁₄)NR₉R₉、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)R₁₀、-S(O)₂R₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈及-NR₉S(O₂)R₈，其中该烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基及杂环基可各自任选被一个或多个R₆取代；

R₆在每次出现时独立地选自：烷基、卤烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基杂环基烷基、卤素、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₀、-OCF₃、-OR₁₀、-OH、-SH、-SR₁₀、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)R₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)R₁₀、-OC(＝O)R₁₀、-C(＝NR₁₄)NR₉R₉、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)R₁₀、-S(O)₂R₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈及-NR₉S(O₂)R₈；

R₉在每次出现时独立地选自氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基，其中该芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基可各自任选被0-5个R_9a取代，且该杂芳基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基各自含有1-4个选自N、O及S的杂原子；

R_9a在每次出现时独立地选自烷基、卤烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基杂环基烷基、卤素、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₄、-OCF₃、-OR₁₄、-OH、-SH、-SR₁₄、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₁₄R₁₄、-NR₁₄R₁₄、-S(O)₂NR₁₄R₁₄、-NR₁₄S(O)₂CF₃、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂R₁₀、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)OR₁₀、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)NR₁₄R₁₄、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂CF₃、-C(＝O)R₁₄、-NR₁₄C(＝O)H、-NR₁₄C(＝O)R₁₄、-OC(＝O)R₁₄、-C(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)R₁₄、-S(O)₂R₁₄、-NR₁₄C(＝O)OR₈、-NR₁₄S(O₂)R₈及芳基烷基；

R₁₀在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基及杂环基烷基，其中该芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可各自任选被0-5个R_10a取代，且该杂环基及杂环基烷基各自含有1-4个选自N、O及S的杂原子；

R_10a在每次出现时独立地选自烷基、卤烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基杂环基烷基、卤素、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₄、-OCF₃、-OR₁₄、-OH、-SH、-SR₁₄、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₁₄R₁₄、-NR₁₄R₁₄、-S(O)₂NR₁₄R₁₄、-NR₁₄S(O)₂CF₃、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂R₉、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)OR₉、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)NR₁₄R₁₄、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂CF₃、-C(＝O)R₁₄、-NR₁₄C(＝O)H、-NR₁₄C(＝O)R₁₄、-OC(＝O)R₁₄、-C(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)R₁₄、-S(O)₂R₁₄、-NR₁₄C(＝O)OR₈、-NR₁₄S(O₂)R₈及芳基烷基；且

R₁₄在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基及芳基。

2.权利要求1的化合物，其中A及D各自独立地为CR_4b或N，且B为CR_4b，其条件是A及D中的至少一个为N。

3.权利要求1的化合物，其中A及D独立地为CR_4b或N且B为CR_4b，其条件是A及D中的至少一个为N，且E为N、O或CH。

4.权利要求1的化合物，其选自：

(a)权利要求1的化合物，其中A及D为N，且B为CR_4b；

(b)权利要求1的化合物，其中A及D各自为N，B为CR_4b且E为N、O或CH；

(c)权利要求1的化合物，其中A为N且B及D各自为CR_4b；

(d)权利要求1的化合物，其中A为N，B及D各自为CR_4b，且E为N、O或CH；及

(e)权利要求1的化合物，其中G为N。

5.权利要求1的化合物，其中：

J为CR₉R₉、CR₉、C＝O或N；

Y为-NR₃、O或S；

n₂及n₃独立地为1或2；

n₄为0-3；

R₂选自环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(＝O)R₅及-C(＝O)OR₅，其中该环烷基、芳基、杂芳基及杂环基可各自任选被一个或多个R6取代；

R₃为氢、烷基或环烷基；

R₄在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₀、-OCF₃、-OR₁₀、-OH、-SH、-SR₁₀、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)R₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)R₁₀、-OC(＝O)R₁₀、-OC(＝O)NR₉R₉、-C(＝NR₁₄)NR₉R₉、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)R₁₀、-S(O)₂R₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈及-NR₉S(O₂)R₈，其中该烷基、芳基、环烷基、杂芳基及杂环基可各自任选被一个或多个R₆取代；

R_4b在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤烷基、环烷基、卤素、CN、-OH、-OR₁₀、-SR₁₀、芳基、杂芳基及杂环基，其中该烷基、环烷基、芳基、杂芳基及杂环基可各自任选被一个或多个R₆取代；

R₅为烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基，其各自可任选被一个或多个R₆取代；

R₆在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₀、-OCF₃、-OR₁₀、-OH、-SH、-SR₁₀、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)R₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)R₁₀、-OC(＝O)R₁₀、-C(＝NR₁₄)NR₉R₉、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)R₁₀、-S(O)₂R₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈及-NR₉S(O₂)R₈；

R₉在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基及杂环基，其中该芳基、杂芳基及杂环基可各自任选被0-5个R_9a取代，且该杂芳基及该杂环基各自含有1-4个选自N、O及S的杂原子；

R₁₀在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基及杂环基，其中该芳基、杂芳基及杂环基可各自任选被0-5个R_10a取代，且该杂芳基及杂环基各自含有1-4个选自N、O及S的杂原子；

R₁₄在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基及C6-10芳基。

6.权利要求1的化合物，其中：

J为CR₉R₉、CR₉、C＝O或N；

Y为-NR₃、O或S；

n₂及n₃独立地为1或2；

n₄为0-3；

R₂为芳基、杂芳基、杂环基、-C(＝O)R₅或-C(＝O)OR₅，其中该芳基、杂芳基及杂环基可各自任选被一个或多个R₆取代；

R₃为氢或烷基；

R₄在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₀、-OCF₃、-OR₁₀、-OH、-SR₁₀、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)R₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)R₁₀、-OC(＝O)R₁₀、-OC(＝O)NR₉R₉、-C(＝NR₁₄)NR₉R₉、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)R₁₀、-S(O)₂R₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈及-NR₉S(O₂)R₈，其中该烷基、芳基、环烷基、杂芳基及杂环基可各自任选被一个或多个R₆取代；

R₆在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₀、-OCF₃、-OR₁₀、-OH、-SH、-SR₁₀、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)R₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)R₁₀、-OC(＝O)R₁₀、-C(＝NR₁₄)NR₉R₉、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)R₁₀、-S(O)₂R₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈及-NR₉S(O₂)R₈；

R₉在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基及杂环基，其中该芳基、杂芳基及杂环基可各自任选被0-5个R_9a取代，且该杂芳基及杂环基各自含有1-4个选自N、O及S的杂原子；

R₁₀在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、杂芳基及杂环基，其中该芳基、杂芳基及杂环基可各自任选被0-5个R_10a取代，且该杂芳基及杂环基各自含有1-4个选自N、O及S的杂原子；

R₁₄在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基及C6-10芳基。

7.权利要求1的化合物，其包括其所有对映异构体、非对映异构体、溶剂合物或盐，其中：

J为CR₉R₉、CR₉、C＝O或N；

Y为-NR₃、O或S；

n₂及n₃独立地为1或2；

n₄为0或2；

R₂为C6-10芳基、杂芳基、-C(＝O)R₅或-C(＝O)OR₅，其中该芳基及杂芳基可各自任选被一个或多个R₆取代；

R₃为氢或C1-4烷基；

R₅为C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基或杂芳基，其各自可任选被一个或多个R₆取代；

R₆在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、素基、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₀、-OCF₃、-OR₁₀、-OH、-SR₁₀、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂CF₃、-C(＝O)R₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)R₁₀、-OC(＝O)R₁₀、-C(＝NR₁₄)NR₉R₉、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)R₁₀、-S(O)₂R₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈及-NR₉S(O₂)R₈；

R₉在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基及杂芳基，其中该芳基及杂芳基可各自任选被0-5个R_9a取代，且该杂芳基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；

R₁₀在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基及杂芳基，其中该芳基及杂芳基可各自任选被0-5个R_10a取代，且该杂芳基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；

R₁₄在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基及C6-10芳基。

8.权利要求1的化合物，其中：

J为CR₉或N；

虚线表示双键；

Y为-NR₃、O或S；

n₂及n₃各自独立地为1或2；

n₄为0或2；

R₃为氢；

R_4b在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基及C3-6环烷基，其中该烷基、环烷基及芳基可各自任选被一个或多个R₆取代；

R₈在每次出现时独立地为C1-6烷基或C6-10芳基；

R₉在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基或杂芳基，其中该芳基及该杂芳基可各自任选被0-5个R_9a取代，且该杂芳基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；

R₁₄在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基及C6-10芳基。

9.权利要求1的化合物，其中：

J为CR₉或N；

虚线表示双键；

Y为-NR₃、O或S；

n₂及n₃独立地为1或2；

n₄为0；

R₃为氢；

R₄在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₀、-OCF₃、-OR₁₀、-OH、-SR₁₀、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₉、-C(＝O)R₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)R₁₀、-OC(＝O)NR₉R₉、-S(＝O)R₁₀、-S(O)₂R₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈及-NR₉S(O₂)R₈，其中该烷基、芳基、环烷基、杂芳基及杂环基可各自任选被一个或多个R₆取代；

R_4b在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基及C3-6环烷基，其中该烷基及环烷基可各自任选被一个或多个R₆取代；

R₅为C 1-6烷基、C6-10芳基或C3-6环烷基，其各自可任选被一个或多个R₆取代；

R₈在每次出现时独立地为C1-6烷基或C6-10芳基；

R₉在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或C6-10芳基，其中该芳基可任选被0-5个R_9a取代；

R₁₄在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基及C6-10芳基。

10.权利要求1的化合物，其包括其所有对映异构体、非对映异构体、溶剂合物或盐，其中：

A及D各自独立地为CH或N，其条件是A及D中的至少一个为N；

B为CH；

E为CH或N；

G为CH或N；

J为CR₉或N；

虚线为双键；

Y为-NR₃或O；

n₂及n₃为1；

n₄为0；

R₁为苯基或杂芳基，其各自可任选被1-5个R₄取代；

R₂为杂芳基、-C(＝O)R₅或-C(＝O)OR₅，其中该杂芳基可任选被1-5个R₆取代；

R₃为氢；

R₄在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C3-6环烷基、苯基、杂芳基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₀、-OCF₃、-OR₁₀、-OH、-SR₁₀、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₉、-C(＝O)R₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)R₁₀、-OC(＝O)NR₉R₉、-S(＝O)R₁₀、-S(O)₂R₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈及-NR₉S(O₂)R₈，其中该烷基、苯基及杂芳基可各自任选被1-5个R₆取代；

R_4b在每次出现时独立地选自氢及C1-6烷基；

R₅为C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基，其各自可任选被1-5个R₆取代；

R₆在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C3-6环烷基、苯基、杂芳基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₀、-OCF₃、-OR₁₀、-OH、-SR₁₀、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₉、-C(＝O)R₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)R₁₀、-OC(＝O)NR₉R₉、-S(＝O)R₁₀、-S(O)₂R₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈及-NR₉S(O₂)R₈；

R₈在每次出现时独立地为C1-6烷基或苯基；

R₁₄在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基及苯基。

11.权利要求1的化合物，其包括其所有对映异构体、非对映异构体、溶剂合物或盐，其中：

A及D独立地为CH或N，其条件是A及D中的至少一个为N；

B为CH；

E为CH或N；

G为N；

J为CR₉或N；

虚线为双键；

Y为-NR₃或O；

n₂及n₃为1；

n₄为0；

R₁为苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自可任选被1-5个R₄取代；

R₂为-C(＝O)OR₅或选自嘧啶基、吡啶基、噁二唑基及苯并噁唑的杂芳基，其中该杂芳基可任选被1-5个R₆取代；

R₃为氢；

R₄在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-4卤烷基、C3-6环烷基、苯基、具有具6个原子且此类原子中有1-3个选自O、S及N的单环的杂芳基、卤素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR₁₀、-OCF₃、-OR₁₀、-OH、-SR₁₀、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₉、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₉、-C(＝O)R₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)R₁₀、-OC(＝O)NR₉R₉、-S(＝O)R₁₀、-S(O)₂R₁₀、-NR₉C(＝O)OR₈及-NR₉S(O₂)R₈，其中该烷基、苯基及杂芳基可各自任选被1-5个R₆取代；

R_4b在每次出现时为氢；

R₈在每次出现时独立地为C1-6烷基或苯基；

R₁₀在每次出现时独立地为选自C1-6烷基、C3-6环烷基及苯基，其中该苯基可任选被0-5个R_10a取代；

R₁₄在每次出现时独立地选自氢及C1-6烷基。

12.权利要求1的化合物，其选自：

13.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物。

14.权利要求13的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的载体。

15.权利要求13的药物组合物，其进一步包含至少一种另外的治疗活性剂。

16.权利要求15的药物组合物，其中该另外的治疗活性剂为胰高血糖素样肽-1受体激动剂或其片段。

17.一种调节GPR119G蛋白-偶合受体的活性的方法，其包括向有需要的哺乳动物患者投与治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物及任选的至少一种其它治疗剂。

18.一种预防、调节或治疗与GPR119G蛋白偶合受体的活性相关的疾病或病症的进展或发作的方法，其包括向需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者投与治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物及任选的至少一种其它治疗剂。

19.权利要求18的方法，其中此类可预防、调节或治疗的与该GPR119G蛋白-偶合受体的活性相关的疾病或病症为：糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受性降低、抗胰岛素症、高胰岛素血症、视网膜病、神经病、肾病、创伤愈合延迟、动脉粥样硬化及其续发症、心脏功能异常、心肌局部缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖、脂代谢紊乱、血脂异常、高脂质血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心脏局部缺血、感染、癌症、血管再狭窄、胰腺炎、神经退化性疾病、脂质失调、认知损伤及痴呆、骨病、HIV蛋白酶相关脂质营养不良及青光眼。

20.一种预防、调节或治疗选自糖尿病、高血糖症、肥胖、血脂异常、高血压及认知损伤的疾病或病状的进展或发作的方法，其包括向需要预防、调节或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)投与治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物及任选的至少一种其它类型的治疗剂。