CN101657450A

CN101657450A - 噁唑烷酮抗生素衍生物

Info

Publication number: CN101657450A
Application number: CN200880011810A
Authority: CN
Inventors: 马库斯·盖得; 克里斯蒂安·哈伯舒兰; 乔治·吕迪; 吉恩-菲利普·苏里维特; 科内丽亚·扎姆布朗恩·埃科林
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Aidu West Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date: 2007-04-11
Filing date: 2008-04-10
Publication date: 2010-02-24
Anticipated expiration: 2028-04-10
Also published as: TWI415614B; EP2146987A2; JP2010523645A; ES2560870T3; WO2008126024A3; WO2008126024A2; CL2008001003A1; BRPI0809667A2; CN101657450B; KR101563752B1; TW200843780A; KR20090130112A; US8114867B2; RU2009141310A; US20100137290A1; MX2009010641A; CA2679069A1; RU2506263C2; CA2679069C; EP2146987B1

Abstract

本发明是关于式I抗细菌化合物，其中R¹为氢、卤素、羟基、烷氧基或氰基；Y¹与Y²各表示CH，U，V，W及X之一或两个表示N，而其余各表示CH，或X可表示CR^a，R^a为卤素，或W亦可表示CR^b，或各U，V，W，X，Y¹及Y²表示CH，或各U，V，W，X及Y¹表示CH，且Y²表示N，或者，如果R¹为氢，U，V，W，X，Y¹及Y²的一个或两个表示CR^c，而其余各表示CH，R^b为烷氧基、烷氧羰基或烷氧基烷氧基，且R^c，其每次存在时，是独立表示羟基或烷氧基；A－B－D表示4至6个原子的链，该4至6个原子是选自碳、氧及氮，且可被取代；E为上面所示的基团之一，其中Z为CH或N，且Q为O或S，或E为苯基，其是在间位及/或对位上被取代一次或两次；及关于此种化合物的盐。

Description

噁唑烷酮抗生素衍生物

技术领域

本发明是关于新噁唑烷酮抗生素衍生物，含有它们的医药抗细菌组合物，及此等化合物于药剂制造上的用途，该药剂是用于治疗感染(例如细菌感染)。这些化合物为有效抵抗多种人类与兽医病原的有用抗微生物剂，该病原包括其中特别是革兰阳性与革兰阴性需氧与厌氧菌及分枝杆菌属。

背景技术

抗生素的密集使用已对微生物施加选择性进化压力，产生基因基础的抗药性机制。现代医药与社会经济行为是加重抗药性发展的问题，其方式是产生供病原微生物用的缓慢生长状况，例如在人造关节中，及由支持长期宿主储器，例如在受到免疫伤害的病患中。

在医院环境中，金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肠球菌属及铜绿假单胞菌的渐增菌种数目，感染的主要来源，是渐变成多重抗药性，因此若非不可能亦难以治疗：

-金黄色葡萄球菌是对β-内酰胺类、喹啉酮类及现在甚至对万古霉素具抗药性；

-肺炎链球菌是对青霉素或喹啉酮抗生素及甚至对新颖大环内酯类变成抗药性；

-肠球菌属为喹啉酮与万古霉素抗药性，且β-内酰胺抗生素是无效抵抗此等菌种；

-肠杆菌科为头孢菌素与喹啉酮抗药性；

-铜绿假单胞菌为β-内酰胺与喹啉酮抗药性。

其它新出现的生物体，例如不动杆菌属或艰难梭菌，其已在以目前使用的抗生素治疗期间经选择，是在医院环境中渐变成一项实际问题。

此外，会造成持久感染的微生物是逐渐地被认为是严重慢性疾病的病因剂或辅因子，该疾病例如消化性溃疡或心脏疾病。

WO 2006/010831是描述尤其是经取代的4-喹啉衍生物，但是其确实显著地未具有本发明化合物的噁唑烷酮主体。

WO 02/50040是揭示尤其是经取代的4-喹啉衍生物化合物，其可具有噁唑烷酮主体，但总是包含哌嗪环在其中央内。

此外，WO 2006/032466是揭示抗细菌化合物，其具有本发明的某些主体，意即烷氧基取代的喹啉、萘啶、喹喔啉或喹唑啉及苯并稠合双环状***，在其分子的两端，但并非连接至该苯并稠合双环状***的噁唑烷酮主体。

发明内容

本发明的不同具体实施方案于后文提出：

i)本发明首先是关于式I化合物

其中

R¹为氢、卤素、羟基、烷氧基或氰基；

Y¹与Y²各表示CH，且U，V，W及X之一或两个表示N，及其余各表示CH，或X亦可表示CR^a，或者W亦可表示CR^b，或

各U，V，W，X，Y¹及Y²表示CH，或各U，V，W，X及Y¹表示CH，且Y²表示N，或者

U，V，W，X，Y¹及Y²之一个，或两个，设若R¹为氢，表示CR^c，而其余各表示CH；

R^a表示卤素；

R^b表示烷氧基、烷氧羰基或烷氧基烷氧基；

R^c，其每次存在时，是独立表示羟基或烷氧基；

A为CH₂CH(OH)、CH₂CH(NH₂)、CH(OH)CH(NH₂)或CH(NH₂)CH₂，

B为CH₂CH₂、CH₂NH或CONH，且D为CH₂，或

A为CH(OH)CH₂，及当B为CH₂CH₂、CH₂NH、N(R²)CO、CONH或N(R²)CH₂时D为CH₂，或B为N(R^2a)CH₂时D为CH(OH)，或

A为CH(OH)CH(OH)，B为CH₂NH或CONH，且D为CH₂，或

A为CH₂CH₂，及当B为CH₂CH₂、NR^4a CH₂、CH₂NR³、NHCO、CONR⁴、CH₂O、CH(OH)CH₂、CH₂CH(OH)、CH(NHR^3a)CH₂、COCH₂或CH₂CH₂NH时D为CH₂，或

B为CH₂NH，且D为CO，或者A为CH₂CH₂，B为NR^4bCH₂或CH₂CH₂，且D为CH(OH)，或

A为CH＝CH，B为CH₂NR⁵、CONR⁶或CH₂O，且D为CH₂，或

A为C≡C，B为CH₂NH，且D为CO，或

A为CH₂CO，B为NHCH₂，且D为CH₂，或

A为COCH₂，B为CH₂CH₂或CONH，且D为CH₂，或

A为CH₂N(R⁷)，及当B为CH₂CH₂、COCH₂或CH₂CH(OH)(且特别是CH₂CH₂或COCH₂)时，D为CH₂，或B为CH₂CH₂或CH₂CH(OH)，且D为CH(OH)或CH(NH₂)，或

A为CONH或CH₂O，B为CH₂CH₂，且D为CH₂，或

A为NHCH₂，及当B为CH₂CH₂或CH₂NH，且D为CH₂，或B为CH₂NH，时D为CO，或

A为NHCO，B为CH(R⁸)NH或CH₂CH₂，且D为CH₂，或

A为OCH₂，B为CH₂、CH₂CH₂、CH＝CH或CONH，且D为CH₂；

R²为氢或烷基；

R^2a为氢或烷基；

R³为氢、苯基烷基、CO-(CH₂)_p-COOR³’、(CH₂)_p-COOR³’、酰基或氨基烷基，或者R³为烷基，其可被羟基取代一或两次，p为1至4的整数，且R³’为氢或烷基；

R^3a为氢、酰基或烷基磺酰基；

R⁴为氢或烷基；

R^4a为氢或(CH₂)_q-COOR^4a’，或者R^4a为烷基，其可被羟基取代一或两次，q为1至4的整数，且R^4a’为氢或烷基；

R^4b为氢或烷基；

R⁵为氢或酰基；

R⁶为氢、烷基或苯基烷基；

R⁷为氢或(CH₂)_r-COOR⁷’，或者R⁷为烷基，其可被基团取代一或两次，取代基独立选自羟基、卤素、氨基及二甲氨基(且特别是选自羟基、卤素及二甲氨基)，r为1至4的整数，且R⁷’为氢或烷基；

R⁸为氢或烷基；

E为下列基团之一：

其中Z为CH或N，且Q为O或S，或

E为苯基，其是在间位及/或对位上被取代基取代一次或两次，各独立选自包括卤素、(C₁-C₃)烷基、(C₁-C₃)烷氧基、三氟甲基及三氟甲氧基(且优选为各独立选自包括卤素、(C₁-C₃)烷基及三氟甲基)；

及关于式I化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。

式I化合物可含有一或多个立体中心或不对称中心，如一个或多个不对称碳原子。在双键上的取代基可以Z-或E-组态存在，除非另有指明。式I化合物可因此以立体异构物的混合物，或优选是以纯立体异构物存在。立体异构物的混合物可以已知的方式分离。

下文段落是提供关于根据本发明化合物的各种化学部份基团的定义，且是意欲一致地适用于整个本专利说明书与权利要求中，除非另有明确地陈述的定义提供较宽广或较狭窄定义：

″烷基″一词，单独或合并使用，是指直链或分枝链烷基，含有一至六且优选为一至四个碳原子。烷基的代表性实施例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、第二-丁基、第三-丁基、正-戊基、异戊基、正-己基或2，2-二甲基丁基。″(C₁-C_x)烷基″一词(x为整数)是指1至x个碳原子的直链或分枝链烷基。

″烷氧基″一词，单独或合并使用，是指直链或分枝链烷氧基，含有一至六且优选为一至四个碳原子。烷氧基的代表性实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、第二-丁氧基、第三-丁氧基或正-己氧基。″(C₁-C_x)烷氧基″一词是指1至x个碳原子的直链或分枝链烷氧基。

″烷氧羰基″一词是指酯基，其中烷氧基为含有一至四个碳原子的直链或分枝链烷氧基。烷氧羰基的代表性实施例包括但不限于甲氧羰基与乙氧羰基。

″烷氧基烷氧基″一词是指一至四个碳原子的直链或分枝链烷氧基，其中一个氢原子已被一至四个碳原子的直链或分枝链烷氧基置换。烷氧基烷氧基的代表性实施例包括但不限于甲氧基乙氧基与甲氧基甲氧基。

″卤素″一词是指氟、氯、溴或碘，优选为氟或溴，而更优选为氟。

″酰基″一词是指直链或分枝链酰基，含有二至七且优选为二至五个碳原子。酰基的代表性实施例包括但不限于乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基或3，3-二甲基戊酰基。

″苯基烷基″一词是指烷基，其中氢原子之一已被未经取代的苯基置换。苯基烷基的代表性实施例包括但不限于苄基、2-苯基乙基及3-苯基丙基。

″烷基磺酰基″一词是指烷基磺酰基，其中烷基为含有一至四个碳原子的直链或分枝链烷基。烷基磺酰基的代表性实施例包括但不限于甲磺酰基与乙基磺酰基。

在本专利申请案中，被波状线***的键结是显示所画出基团的连接点。例如，下文所画出的基团

其中R¹表示甲氧基，是为6-甲氧基-喹啉-4-基。

当在下式中时

B表示基团NHCH₂，此是特别意谓后述基团的氮原子是连接至A基团，然而带有两个氢原子的碳原子是被连接至D基团。

这可应用(加以必要的更改)于制造A或B基团的所有基团。作为进一步实施例，在子结构B中，若陈述B表示CH₂NH，则其于是意谓CH₂NH基团的氮原子是被连接至D基团，且CH₂NH基团的碳原子是被连接至A基团。换言的，基团的左边部份是总是连接至紧接于该左边的基团的右边部份。

在分子的命名法中，利用两个记述″R*″是意谓在两个有关联碳上的组态是为当两个″R″或两个″S″，然而利用一个记述″R*″搭配一个记述″S*″是意谓在第一个有关联碳上的组态为″R″，然而在第二个有关联碳上的组态为″S″，或反的亦然。

此外，于本文中使用的″室温″一词是指25℃的温度。

除非关于温度使用，否则置于数值″X″前的术语″约″，在本申请案中是指自X减去10％X延伸至X加上10％X的间隔且优选是指自X减去5％X延伸至X加上5％X的间隔。于温度的特定情况中，置于温度″Y″前的术语″约″，在本申请案中是指自温度Y减去10℃延伸至Y加上10℃的间隔，且优选是指自Y减去5℃延伸至Y加上5℃的间隔。

ii)本发明是特别关于如具体实施方案i)中所定义的式I化合物，其亦为式I_P1化合物

其中

R¹为氢、卤素、烷氧基或氰基；

U，V，W及X之一或两个表示N，而其余各表示CH，或在X的情况中，亦可表示CR^a；

R^a表示卤素；

A为CH₂CH(OH)、CH₂CH(NH₂)、CH(OH)CH(NH₂)或CH(NH₂)CH₂，

B为CH₂CH₂、CH₂NH或CONH，且D为CH₂，或

A为CH(OH)CH₂，B为CH₂CH₂、CH₂NH、N(R²)CO或CONH，且D为CH₂，或

A为CH(OH)CH(OH)，B为CH₂NH或CONH，且D为CH₂，或

A为CH₂CH₂，及当B为NHCH₂、CH₂NR³、NHCO或CONR⁴时D为CH₂，或B为CH₂NH，且D为CO，或

A为CH＝CH，B为CH₂NR⁵或CONR⁶，且D为CH₂，或

A为C≡C，B为CH₂NH，且D为CO，或

A为CH₂CO，B为NHCH₂，且D为CH₂，或

A为COCH₂，B为CH₂CH₂或CONH，且D为CH₂，或

A为CH₂N(R⁷)，B为CH₂CH₂或COCH₂，且D为CH₂，或

A为CONH，B为CH₂CH₂，且D为CH₂，或

A为NHCH₂，及当B为CH₂CH₂或CH₂NH时D为CH₂，或B为CH₂NH，且D为CO，或

A为NHCO，B为CH(R⁸)NH或CH₂CH₂，且D为CH₂；

R²为氢或烷基；

R³为氢、烷基、苯基烷基、CO-(CH₂)_p-COOH、酰基或氨基烷基，

p为1至4的整数；

R⁴为氢或烷基；

R⁵为氢或酰基；

R⁶为氢、烷基或苯基烷基；

R⁷为氢或烷基；

R⁸为氢或烷基；

E为下式基团

其中P为环，选自包括下列环：

其中Q为O或S，或

及关于式I化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。

iii)特定言的，本发明是关于如具体实施方案i)中所定义的式I化合物，其亦为式I_CE化合物

其中

R¹为氢、卤素、羟基、烷氧基或氰基；

Y¹，Y²及V各表示CH，X表示CH或CR^a，且U与W各表示N，或Y¹，Y²及X各表示CH，W表示CH或CR^b，且U与V各表示N，或Y¹，Y²，U及V各表示CH，且W与X各表示N，或Y¹，Y²，U及V各表示CH，X表示CH或CR^a，且W表示N，或Y¹，Y²，U，W各表示CH，X表示CH或CR^a，且V表示N，或Y¹，Y²，V及W各表示CH，X表示CH或CR^a，且U表示N，或Y¹，Y²，X及V各表示CH，W表示CR^b’，且U表示N，或

各U，V，X，Y¹及Y²表示CH，且W表示CR^c，或各U，V，W，Y¹及Y²表示CH，且X表示CR^c，或各U，V，W及Y²表示CH，且X与Y¹各表示CR^c；

R^a表示卤素(尤其是氟)；

R^b表示烷氧基烷氧基；

R^b’表示烷氧羰基；

R^c，其每次存在时，是独立表示羟基或烷氧基(且优选为羟基或甲氧基)；

A为CH₂CH(OH)、CH₂CH(NH₂)、CH(OH)CH(NH₂)或CH(NH₂)CH₂，

B为CH₂CH₂、CH₂NH或CONH，且D为CH₂(应明了的是，当A为CH₂CH(OH)、CH₂CH(NH₂)、CH(OH)CH(NH₂)或CH(NH₂)CH₂，

B为CH₂CH₂、CH₂NH或CONH，且D为CH₂时，其中A为CH₂CH(OH)，B为CONH，且D为CH₂，A为CH₂CH(NH₂)，B为CH₂NH或CONH，且D为CH₂，A为CH(OH)CH(NH₂)，B为CONH，且D为CH₂，或A为CH(NH₂)CH₂，B为CH₂CH₂、CH₂NH或CONH，且D为CH₂的情况是为优选，或

A为CH(OH)CH₂，及当B为CH₂CH₂、CH₂NH、N(R²)CO、CONH或N(R²)CH₂时D为CH₂，或B为N(R^2a)CH₂，且D为CH(OH)，或

A为CH(OH)CH(OH)，B为CH₂NH或CONH，且D为CH₂，或

A为CH₂CH₂，及当B为CH₂CH₂、NR^4aCH₂、CH₂NR³、NHCO、CONR⁴、CH₂O、CH(OH)CH₂、CH₂CH(OH)、CH(NHR^3a)CH₂、COCH₂或CH₂CH₂NH时D为CH₂，或B为CH₂NH，且D为CO，或者A为CH₂CH₂，

B为NR^4bCH₂或CH₂CH₂，且D为CH(OH)，或

A为CH＝CH，B为CH₂NR⁵、CONR⁶或CH₂O，且D为CH₂，或

A为C≡C，B为CH₂NH，且D为CO，或

A为CH₂CO，B为NHCH₂，且D为CH₂，或

A为COCH₂，B为CH₂CH₂或CONH，且D为CH₂，或

A为CH₂N(R⁷)，及当B为CH₂CH₂、COCH₂或CH₂CH(OH)(且特别是CH₂CH₂或COCH₂)时D为CH₂，或B为CH₂CH₂或CH₂CH(OH)，且D为CH(OH)或CH(NH₂)，或

A为CONH或CH₂O，B为CH₂CH₂，且D为CH₂，或

A为NHCO，B为CH(R⁸)NH或CH₂CH₂，且D为CH₂，或

A为OCH₂，B为CH₂、CH₂CH₂、CH＝CH或CONH，且D为CH₂；

R²为氢或烷基；

R^2a为氢或烷基；

R^3a为氢、酰基或烷基磺酰基；

R⁴为氢或烷基；

R^4a为氢或(CH₂)_q-COOR^4a’，或者R^4a为烷基，其可被羟基取代一或两次，q为1至4的整数，且R^4a’为氢或烷基(且优选为烷基)；

R^4b为氢或烷基；

R⁵为氢或酰基；

R⁶为氢、烷基或苯基烷基；

R⁷为氢或(CH₂)_r-COOR⁷’，或者R⁷为烷基，其可被基团取代一或两次，取代基独立选自羟基、卤素、氨基及二甲氡基(且特别选自羟基、卤素及二甲氨基)，r为1至4的整数，且R⁷’为氢或烷基；

R⁸为氢或烷基(特别是氢或甲基)；

E为下列基团之一

其中Q为O或S，或

及关于式I_CE化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。

iv)特定言的，本发明是关于如具体实施方案iii)中所定义的式I_CE化合物，其亦为式I_CEP1化合物

其中

R¹为氢、卤素、烷氧基(特别是甲氧基)或氰基；

U与W各表示N，且V与X各表示CH，或W与X各表示N，且U与V各表示CH，或U表示N，且V，W及X各表示CH，或V表示N，且U，W及X各表示CH，或V表示N，U与W各表示CH，且X表示CR^a，或U与W各表示N，V表示CH，且X表示CR^a，或U与V各表示N，且W与X各表示CH，或W表示N，且U，V及X各表示CH，或W表示N，U与V各表示CH，且X表示CR^a；

R^a表示卤素(尤其是氟)；

A为CH₂CH(NH₂)或CH(OH)CH(OH)，B为CH₂NH或CONH，且D为CH₂，或

A为CH₂CH(OH)或CH(OH)CH(NH₂)，B为CONH，且D为CH₂，或

A为CH₂CH₂，及当B为NHCH₂、CH₂NR³、NHCO或CONR⁴，且D为CH₂，或B为CH₂NH，且D为CO，或

A为CH＝CH，且B为CH₂NR⁵或CONR⁶，及D为CH₂，或

A为C≡C，B为CH₂NH，且D为CO，或

A为CH₂CO，B为NHCH₂，且D为CH₂，或

A为COCH₂，B为CH₂CH₂或CONH，且D为CH₂，或

A为CH₂NH，B为CH₂CH₂，且D为CH₂，或

A为CH₂N(R⁷)，B为COCH₂，且D为CH₂，或

A为CONH，B为CH₂CH₂，且D为CH₂，或

A为NHCO，B为CH(R⁸)NH或CH₂CH₂，且D为CH₂；

R²为烷基(尤其是甲基)；

R³为氢、烷基、苯基烷基、CO-(CH₂)_p-COOH、酰基或氨基烷基，p为1至4的整数；

R⁴为氢或烷基；

R⁵为氢或酰基；

R⁶为氢、烷基或苯基烷基；

R⁷为氢或烷基；

R⁸为氢或烷基；

E为下式基团

其中P为环，选自包括下列环：

其中Q为O或S，或

E为苯基，其是在间位及/或对位上被取代基取代一次或两次，各独立选自包括卤素、(C₁-C₃)烷基及三氟甲基；

及关于式I_CE化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。

v)根据本发明之一项优选具体实施方案，如上文具体实施方案i)至iv)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使R¹为烷氧基(优选为(C₁-C₃)烷氧基，且特别是甲氧基)。

vi)根据本发明的另一项具体实施方案，如上文具体实施方案i)至iv)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使：

R¹为氢、卤素、羟基、烷氧基或氰基(且特别是甲氧基)；

Y¹，Y²及V各表示CH，X表示CH或CR^a，且U与W各表示N，或Y¹，Y²及X各表示CH，W表示CH或CR^b，且U与V各表示N，或Y¹，Y²，U及V各表示CH，且W与X各表示N，或Y¹，Y²，U及V各表示CH，X表示CH或CR^a，且W表示N，或Y¹，Y²，U，W各表示CH，X表示CH或CR^a，且V表示N，或Y¹，Y²，V及W各表示CH，X表示CH或CR^a，且U表示N，或Y¹，Y²，X及V各表示CH，W表示CR^b’，且U表示N，或者

R^a表示卤素(尤其是氟)；

R^b表示烷氧基烷氧基；

R^b’表示烷氧羰基；且

R^c，其每次存在时，是独立表示羟基或烷氧基(且优选为羟基或甲氧基)。

vii)本发明的另一项优选具体实施方案是关于如上文具体实施方案i)至vi)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)，其中U与W各表示N，Y¹，Y²及V各表示CH，且X表示CH或CF。

viii)本发明的又另一项优选具体实施方案是关于如上文具体实施方案i)至vi)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)，其中Y¹，Y²，U及V各表示CH，W表示N，且X表示CH或CF。

ix)本发明的又另一项优选具体实施方案是关于如上文具体实施方案i)至vi)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)，其中Y¹，Y²，U及W各表示CH，V表示N，且X表示CH或CF。

x)本发明的又另一项优选具体实施方案是关于如上文具体实施方案i)至vi)中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)，其中Y¹，Y²，U及V各表示CH，且W与X各表示N。

xi)本发明的又另一项优选具体实施方案是关于如上文具体实施方案i)至vi)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)，其中Y¹，Y²，U及V各表示N，且W与X各表示CH。

xii)本发明的另一项优选具体实施方案是关于如上文具体实施方案i)至vi)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)，其中U与W各表示N，Y¹，Y²，V各表示CH，且X表示CH或CF，或Y¹，Y²，U及V各表示CH，W表示N，且X表示CH或CF，或Y¹，Y²，U及W各表示CH，V表示N，且X表示CH或CF，或Y¹，Y²，U及V各表示CH，且W与X各表示N，或U与V各表示N，且Y¹，Y²，W及X各表示CH。

xiii)本发明的进一步具体实施方案是关于如上文具体实施方案i)，iii)，v)或vi)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)，其中Y¹，Y²，U，V，W及X各表示CH。

xiv)本发明的又进一步具体实施方案是关于如上文具体实施方案i)，iii)，v)或vi)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)，其中各U，V，W，X及Y¹表示CH，且Y²表示N。

xv)本发明的又另一项具体实施方案是关于如上文具体实施方案i)，iii)，v)或vi)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)，其中各U，V，X，Y¹及Y²表示CH，且W表示CR^c，或各U，V，W，Y¹及Y²表示CH，且X表示CR^c，或各U，V，W及Y²表示CH，且X与Y¹各表示CR^c，而其中R^c，其每次存在时，是独立表示羟基或烷氧基(且优选为羟基或甲氧基)。

xvi)本发明的又再另一项具体实施方案是关于如上文具体实施方案i)，iii)，v)或vi)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)，其中Y¹，Y²及X各表示CH，W表示CH或CR^b，且U与V各表示N，R^b表示烷氧基烷氧基。

xvii)本发明的又再另一项具体实施方案是关于如上文具体实施方案i)，iii)，v)或vi)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)，其中Y¹，Y²，X及V各表示CH，W表示CR^b’，且U表示N，R^b’表示烷氧羰基。

xviii)优选情况是，如上文具体实施方案i)至xvii)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使R²，当存在时，是表示氢或甲基(且特别是氢)。

xix)优选情况是，如上文具体实施方案i)至xviii)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使R^2a，当存在时，是表示氢或甲基。

xx)优选情况是，如上文具体实施方案i)至xix)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使R³，当存在时，是表示氢、甲基、乙基、乙酰基、3-丙酰基、2-氨基-乙基、2，3-二羟基-丙基或苄基，而其中该化合物与盐，其中R³，当存在时，是表示氢、甲基、乙基、乙酰基、3-丙酰基、2-氨基-乙基或苄基(特别是氢或甲基，且特别是氢)，是构成特定变型。

xxi)更优选情况是，如上文具体实施方案i)至xx)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使R³，当存在时，是表示氢、甲基或2，3-二羟基-丙基。

xxii)优选情况是，如上文具体实施方案i)至xxi)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使R^3a，当存在时，是表示氢、乙酰基或甲磺酰基(且特别是氢)。

xxiii)优选情况是，如上文具体实施方案i)至xxii)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使R⁴，当存在时，是表示氢或甲基(且特别是氢)。

xxiv)优选情况是，如上文具体实施方案i)至xxiii)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使R^4a，当存在时，是表示氢或(CH₂)_q-COOR^4a’，或’者R^4a为烷基，其可被羟基取代一或两次，q为1至4的整数，且R^4a’为烷基(且特别是氢或被羟基取代一次或两次的烷基，特别是氢或2，3-二羟基-丙基)。

xxv)优选情况是，如上文具体实施方案i)至xxiv)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使R⁵，当存在时，是表示氢或乙酰基(且特别是氢)。

xxvi)优选情况是，如上文具体实施方案i)至xxv)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使R⁶，当存在时，是表示氢、甲基或苄基(特别是氢或甲基，且特别是氢)。

xxvii)优选情况是，如上文具体实施方案i)至xxvi)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使R⁷，当存在时，是表示氢或(CH₂)_r-COOR⁷’，或者R⁷为烷基，其可被基团取代一或两次，取代基独立选自羟基、卤素、氨基及二甲氨基(且特别是选自羟基、卤素及二甲氨基)，r为1至4的整数，且R⁷为烷基(例如致使R⁷，当存在时，是表示氢或甲基，特别是氢)。

xxviii)更优选情况是，如上文具体实施方案i)至xxvii)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使R⁷，当存在时，是表示氢，或烷基，其可被独立选自羟基与卤素的基团取代一或两次(特别是氢，或烷基，其是被独立选自羟基与卤素的基团取代一次或两次，且特别是氢、2-羟基-乙基或2，3-二羟基-丙基)。

xxix)优选情况是，如上文具体实施方案i)至xxviii)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使R⁸，当存在时，是表示氢或甲基(且特别是氢)。

xxx)根据本发明的第一个主要变型，如上文具体实施方案i)至xxix)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使A为CH₂CH₂、CH≡CH或NHCH₂，B为CH₂NH，且D为CO。

xxxi)根据本发明的第二个主要变型，如上文具体实施方案i)至xxix)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使：

A为CH(OH)CH₂，B为CH₂NH，且D为CH₂；

A为CH₂CH₂，B为CH₂NR³，且D为CH₂；

A为NHCH₂，B为CH₂NH，且D为CH₂；

A为CH＝CH，B为CH₂NR⁵，且D为CH₂；

A为CH(OH)CH(OH)，B为CH₂NH，且D为CH₂；或

A为CH₂CH(NH₂)，B为CH₂NH，且D为CH₂。

xxxii)根据上文具体实施方案xxxi)的亚具体实施方案，式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使A为CH(OH)CH₂、CH₂CH₂、NHCH₂、CH＝CH、CH(OH)CH(OH)或CH₂CH(NH₂)，B为CH₂NH，且D为CH₂。

xxxiii)优选情况是，如上文亚具体实施方案xxxii)中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使A为CH(OH)CH₂、CH₂CH₂、NHCH₂或CH＝CH，B为CH₂NH，且D为CH₂。

xxxiv)更优选情况是，如上文亚具体实施方案xxxii)中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使A为CH₂CH₂或CH＝CH，B为CH₂NH，且D为CH₂。

xxxv)根据本发明的第三个主要变型，如上文具体实施方案i)至xxix)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使A为CH₂N(R⁷)、NHCO、CONH、COCH₂或NHCH₂，B为CH₂CH₂，且D为CH₂。

xxxvi)根据上文具体实施方案xxxv)的亚具体实施方案，式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使A为CH₂NH、NHCO、CONH、COCH₂或NHCH₂，B为CH₂CH₂，且D为CH₂。

xxxvii)优选情况是，如上文亚具体实施方案xxxvi)中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使A为CH₂NH、NHCO或COCH₂，B为CH₂CH₂，且D为CH₂。

xxxviii)更优选情况是，如上文亚具体实施方案xxxvi)中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使A为CH₂NH或NHCO，B为CH₂CH₂，且D为CH₂。

xxxix)根据本发明的第四个主要变型，如上文具体实施方案i)至xxix)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使A为CH＝CH、CH₂CH₂、CH(OH)CH(OH)、CH(OH)CH(NH₂)或CH(OH)CH₂，B为CONH，且D为CH₂。

xl)优选情况是，如上文具体实施方案xxxix)中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使A为CH＝CH，B为CONH，且D为CH₂。

xli)根据本发明的第五个主要变型，如上文具体实施方案i)至xxix)之一中所定义的式I化合物或其盐(特别是其药学上可接受的盐)是为致使A为CH₂CH₂，B为NR^4aCH₂，且D为CH₂，或致使A为CH₂CO，B为NHCH₂，且D为CH₂(且特别是致使A为CH₂CH₂或CH₂CO，B为NHCH₂，且D为CH₂)。

xlii)优选情况是，如上文具体实施方案xli)中所定义的式I化合物或其盐(特别是其药学上可接受的盐)是为致使A为CH₂CH₂，B为NR^4aCH₂，且D为CH₂，R^4a为氢或被羟基取代一次或两次的烷基，特别是氢或2，3-二羟基-丙基(该化合物或盐是为例如致使A为CH₂CH₂，B为NHCH₂，且D为CH₂)。

xliii)根据本发明的第六个主要变型，如上文具体实施方案i)至xxix)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使A为NHCO，B为CH(R⁸)NH，且D为CH₂，R⁸为氢或烷基(且优选为氢或甲基)。

xliv)优选情况是，如上文具体实施方案xliii)中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使A为NHCO，B为CH₂NH，且D为CH₂。

xlv)根据本发明的第七个主要变型，如上文具体实施方案i)至xxix)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使A为CH₂CH₂，B为NHCO，且D为CH₂。

xlvi)根据本发明的第八个主要变型，如上文具体实施方案i)，iii)及v)至xxix)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使A为CH＝CH或CH₂CH₂，B为CH₂O，且D为CH₂，或致使A为OCH₂，B为CH₂或CH₂CH₂，且D为CH₂。

xlvii)根据本发明的第九个主要变型，如上文具体实施方案i)，iii)及v)至xxix)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使：

A为CH(OH)CH₂，B为N(R^2a)CH₂，且D为CH(OH)；

A为CH₂CH₂，B为NR^4bCH₂或CH₂CH₂，且D为CH(OH)；或

A为CH₂N(R⁷)，B为CH₂CH₂或CH₂CH(OH)，且D为CH(OH)。

xlviii)优选情况是，如上文具体实施方案xlvii)中所定义的式I化合物或其盐(特别是其药学上可接受的盐)是为致使A为CH₂CH₂，B为NR^4bCH₂，且D为CH(OH)，R^4b为氢或甲基(且特别是氢)。

il)根据本发明的第十个主要变型，如上文具体实施方案i)至xxix)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使A为CH₂N(R⁷)，B为CH₂CH₂或CH₂CH(OH)，且D为CH(NH₂)。

l)以一般方式，如上文具体实施方案i)，iii)及v)至xxix)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)优选是为致使：

R¹为氢或烷氧基(特别是氢或甲氧基)；

Y¹，Y²及V各表示CH，X表示CH或CF，且U与W各表示N，或Y¹，Y²及X各表示CH，W表示CH或CR^b，且U与V各表示N，或Y¹，Y²，U及V各表示CH，X表示CH或CF，且W表示N，或Y¹，Y²，U，W各表示CH，X表示CH或CF，且V表示N，或Y¹，Y²，V及W各表示CH，X表示CH或CF，且U表示N，或者

各U，V，W，X，Y¹及Y²表示CH，

R^b表示烷氧基烷氧基；

A为CH(OH)CH₂，B为N(R²)CO，且D为CH₂，R³为氢或甲基，或A为CH₂CH₂，B为CH₂CH₂、NR^4aCH₂、CH₂NR³、NHCO或CH(OH)CH₂，且D为CH₂，或A为CH₂CH₂，B为NHCH₂，且D为CH(OH)，R³为氢，或烷基，其可被羟基取代一或两次(特别是氢、甲基或2，3-二羟基-丙基)，且R^4a为氢，或烷基，其可被羟基取代一或两次(特别是氢或被羟基取代一次或两次的烷基，且特别是氢或2，3-二羟基-丙基)，或

A为CH＝CH，B为CH₂NH或CONR⁶，且D为CH₂，R⁶为氢或甲基，或

A为CH₂N(R⁷)，B为CH₂CH₂，且D为CH₂，或A为CH₂NH，B为CH₂CH₂或CH₂CH(OH)，且D为CH(OH)，R⁷表示氢，或烷基，其可被羟基取代一或两次，或

A为NHCH₂，B为CH₂NH，且D为CH₂，或者

A为NHCO，B为CH₂NH或CH₂CH₂，且D为CH₂；

E为下方所画出基团之一(且优选为右边者)

其中Q为O或S；

li)以一般方式，如上文具体实施方案i)，iii)及v)至xxix)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)更优选是为致使：

R¹为氢或甲氧基；

Y¹，Y²及V各表示CH，X表示CH或CF，且U与W各表示N，或Y¹，Y²，U及V各表示CH，X表示CH或CF，且W表示N，或Y¹，Y²，U，W各表示CH，X表示CH或CF，且V表示N，或Y¹，Y²，V及W各表示CH，X表示CH或CF，且U表示N，或者

各U，V，W，X，Y¹及Y²表示CH；

A为CH₂CH₂，B为NHCH₂、CH₂NR³或CH(OH)CH₂，且D为CH₂，R³为氢，或烷基，其是被羟基取代一次或两次(特别是氢或2，3-二羟基-丙基)，或

A为CH＝CH，B为CONH，且D为CH₂，或

A为CH₂N(R⁷)，B为CH₂CH₂，且D为CH₂，或A为CH₂NH，B为CH₂CH₂，且D为CH(OH)，R⁷表示氢，或烷基，其可被羟基取代一或两次(特别是氢或2，3-二羟基-丙基)，或者

A为NHCH₂，B为CH₂NH，且D为CH₂；

E为以下基团

其中Q为O或S；

lii)根据本发明之一项特定具体实施方案，如上文具体实施方案i)至il)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使E为下列基团之一：

其中P与Z均如具体实施方案i)中的定义，Z是特别是CH(或如具体实施方案ii)中的定义，当关于如具体实施方案ii)中所定义的式I_P1化合物时，或如具体实施方案iii)中的定义，当关于如具体实施方案iii)中所定义的式I_CE化合物时，或如具体实施方案iv)中的定义，当关于如具体实施方案iv)中所定义的式I_CEP1化合物)。

liii)优选情况是，如上文具体实施方案lii)中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使Z为CH，且E为下列基团之一：

其中Q为O或S。

liv)根据上文具体实施方案liii)之一个特定变型，如上文具体实施方案lii)中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使E为2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基。

lv)根据上文具体实施方案liii)的另一个特定变型，如上文具体实施方案lii)中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使E为3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基或3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基。

lvi)根据本发明的另一项特定具体实施方案，如上文具体实施方案i)至il)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)为致使E为苯基，其是如具体实施方案i)中所述经取代。

lvii)优选情况是，如上文具体实施方案lvi)中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使E为苯基，在对位上被卤素或(C₁-C₃)烷基取代，及在间位上被卤素、(C₁-C₃)烷基或三氟甲基取代。

lviii)更优选情况是，如上文具体实施方案lvi)中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使E为苯基，在对位上被(C₁-C₃)烷基(尤其是被甲基或乙基)取代，及在间位上被卤素(此卤素是特别是氟)、(C₁-C₃)烷基或三氟甲基取代。

lix)又更优选情况是，如上文具体实施方案lvi)中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使E为3-氟基-4-甲基-苯基、4-甲基-3-三氟甲基-苯基或3-溴基-4-甲基-苯基。

lx)根据进一步特定(且优选)具体实施方案，如上文具体实施方案i)至lix)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使其具有下列立体化学：

lxi)根据又另一项特定具体实施方案，如上文具体实施方案i)至lix)之一中所定义的式I化合物或其盐(于其中，药学上可接受的盐是为优选)是为致使其具有下列立体化学：

lxii)特别优选为如具体实施方案i)或ii)中所定义的下列式I化合物：

(E)-[(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙烯酰胺；

(E)-[(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-丙烯酰胺；

(E)-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙烯酰胺；

(E)-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-丙烯酰胺；

(E)-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙烯酰胺；

(E)-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙烯酰胺；

(E)-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-N-乙基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙烯酰胺；

(E)-N-苄基-N-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙烯酰胺；

(E)-3-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-N-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-丙烯酰胺；

(E)-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-N-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-丙烯酰胺；

(E)-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-甲基-N-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-丙烯酰胺；

(E)-N-[(R)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙烯酰胺；

(E)-N-[(R)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-甲基-丙烯酰胺；

(E)-N-[(R)-3-(4-乙基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-甲基-丙烯酰胺；

(E)-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-甲基-N-[(R)-2-氧代-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-5-基甲基]-丙烯酰胺；

(E)-3-(2-氰基-喹啉-8-基)-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-丙烯酰胺；

(E)-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-氟-喹啉-4-基)-丙烯酰胺；

(E)-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙烯酰胺；

(E)-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-甲基-N-[(R)-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-丙烯酰胺；

(E)-N-[(R)-3-(3-溴基-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-甲基-丙烯酰胺；

(E)-N-[(R)-3-(4-溴基-3-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-甲基-丙烯酰胺；

(E)-N-[(R)-3-(4-溴基-3-氟苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-甲基-丙烯酰胺；

(E)-N-[(S)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-甲基-丙烯酰胺；

(E)-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-甲基-N-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-丙烯酰胺；

(E)-N-[(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-甲基-丙烯酰胺；

(E)-N-[(S)-3-(4-乙基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-N-甲基-丙烯酰胺；

N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺；

3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-N-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-丙酰胺；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{[(E)-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-烯丙基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-N-[(E)-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-烯丙基]-乙酰胺；

6-((R)-5-{[(E)-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-烯丙基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-(5-{[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-((R)-5-{[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-N-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-乙酰胺；

N-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-N-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-酰胺丁酸；

N-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-N-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-丙酰胺；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-({乙基-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮；

5-({苄基-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-氨基}-甲基)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-5-({(2-氨基-乙基)-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-氨基}-甲基)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮；

6-[(R)-5-({[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-甲基-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-5-({[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-5-({[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-甲基-氨基}-甲基)-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(4-乙基-苯基)-5-({[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-5-({[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-甲基-氨基}-甲基)-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(3-溴基-4-甲基-苯基)-5-({[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(4-溴基-3-甲基-苯基)-5-({[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(4-溴基-3-氟苯基)-5-({[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-5-({[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-酰胺；

6-(5-{[2，3-二羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(2S，3R)-N-[(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-2，3-二羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺；

(2R，3S)-2，3-二羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-丙酰胺；

(2S，3R)-2，3-二羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-丙酰胺；

N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺；

(R)-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺；

(S)-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺；

(Z)-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙烯酰胺；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{[3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[5-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-噁唑烷-2-酮；

3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[5-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-5-羟基-戊基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-5-氧代-戊基]-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-5-氧代-戊基]-噁唑烷-2-酮；

5-[(5-氨基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮；

3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-丁基]-噁唑烷-2-酮；

N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-2-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺；

2-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-丙酰胺；

2-氨基-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺；

2-氨基-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺；

(5R)-5-{[2-氨基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙-2-炔基]-酰胺；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙氨基]-乙基}-噁唑烷-2-酮；

6-(5-{2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-(5-{2-[2-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

N-{2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙基}-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙酰胺；

6-甲氧基-喹啉-4-羧酸{3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-酰胺；

6-(5-{3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-(5-{3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-(5-{3-[(3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁酰胺；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨基)-乙氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨基)-乙基]-酰胺；

(S)-2-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺；

2-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙酰胺；

2-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-N-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-乙酰胺；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-({[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮；

N-[(R)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-N-甲基-丙酰胺；

2-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-N-[(R)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺；

6-((R)-5-{[2-氨基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-(5-{3-[(6-氟-喹啉-5-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-2-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙酰胺；

(R*)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{2-[(R*)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙氨基]-乙基}-噁唑烷-2-酮；

N-[(R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-N-甲基-2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙酰胺；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氧基甲基]-噁唑烷-2-酮；

3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[(E)-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-烯丙氧基甲基]-噁唑烷-2-酮；

N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙酰胺；

(R*)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(R*)-1-羟基-2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙氨基]-乙基}-噁唑烷-2-酮；

(R*)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(R*)-1-羟基-2-[2-(6-甲氧基- -4-基)-乙氨基]-乙基}-噁唑烷-2-酮；

(R*)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-((R*)-1-羟基-2-{[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-噁唑烷-2-酮；

(R*)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-(R*)-5-(1-羟基-2-{[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-噁唑烷-2-酮；

6-((S)-5-{(S)-1-羟基-2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(S)-1-羟基-2-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙氨基]-乙基}-噁唑烷-2-酮；

6-((R*)-5-{(R*)-1-羟基-3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R*)-5-{(R*)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1-羟基-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R*)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(R*)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1-羟基-丙基}-噁唑烷-2-酮；

(S*)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(R*)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1-羟基-丙基}-噁唑烷-2-酮；

(S*)-5-{(R*)-1-氨基-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[(E)-4-(6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-丁-2-烯基]-噁唑烷-2-酮；

3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-丁基]-噁唑烷-2-酮；

3-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-N-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-N-甲基-丙酰胺；

(R*)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[(R*)-1-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{[4-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丁基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

6-((R)-5-{[4-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丁基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[3-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-噁唑烷-2-酮；

3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-氧代-戊基]-噁唑烷-2-酮；

5-[3-氨基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮；

N-[1-{2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙基}-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-甲烷磺酰胺；

N-[1-{2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙基}-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-乙酰胺；

3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[3-(7-氟基-2-甲氧基-喹啉-8-基甲氧基)-丙基]-噁唑烷-2-酮；

3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基甲氧基)-丙基]-噁唑烷-2-酮；

3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-丙基]-噁唑烷-2-酮；

6-{5-[3-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[2-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-噁唑烷-2-酮；

3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-噁唑烷-2-酮；

6-{(R)-5-[5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-(5-{2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-[5-(2-{((R)-2，3-二羟基-丙基)-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

{{2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙基}-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基}-醋酸第三-丁酯；

3-{{2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙基}-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基}-丙酸甲酯；

4-{{2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙基}-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基}-丁酸乙酯；

6-((R)-5-{[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-((R)-5-{[3-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-((R)-5-{[3-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{[3-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-({((S)-2，3-二羟基-丙基)-[3-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮；

6-[(R)-5-({((S)-2，3-二羟基-丙基)-[3-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-[(R)-5-({((R)-2，3-二羟基-丙基)-[3-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-[(R)-5-({((R)-2，3-二羟基-丙基)-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-氨基}-醋酸第三-丁酯；

3-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-氨基}-丙酸甲酯；

4-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-氨基}-丁酸乙酯；

{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-氨基}-醋酸；

3-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-氨基}-丙酸；

6-(5-{3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-(5-{3-[(3-甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-(5-{3-[(6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

2-甲氧基-8-({3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-甲基)-喹啉-5-羧酸甲酯；

6-(5-{3-[(3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-(5-{3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-(5-{3-[(7-氟基-2-甲氧基-喹啉-8-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-(5-{3-[((R)-2，3-二羟基-丙基)-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-(5-{3-[((R)-3-氯基-2-羟基-丙基)-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-(5-{3-[((S)-3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-(2-氧代-5-{3-[(喹啉-4-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-(5-{3-[(苄-1-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

2-甲氧基-8-({3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-甲基)-喹啉-5-羧酸甲酯；

6-[5-(3-{[3-甲氧基-8-(2-甲氧基-乙氧基)-喹喔啉-5-基甲基]-氨基}-丙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-(5-{3-[(6-氟-喹啉-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-(5-{3-[(3-甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-(5-{3-[(6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-(5-{3-[(异喹啉-5-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-(5-{3-[(4-甲氧基-萘-1-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-(2-氧代-5-{3-[(喹啉-5-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-(2-氧代-5-{3-[(喹啉-8-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-(5-{3-[(4-羟基-萘-1-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-(5-{3-[(2-羟基-萘-1-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-(5-{3-[(7-氟基-2-甲氧基-喹啉-8-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-(5-{3-[(2，3-二甲氧基-萘-1-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-(5-{3-[(4，7-二甲氧基-萘-1-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

((6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-{3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-醋酸第三-丁酯；

3-((6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-{3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-丙酸甲酯；

4-((6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-{3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-丁酸乙酯；

((6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-{3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-醋酸；

3-((6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-{3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-丙酸；

4-((6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-{3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-丁酸；

6-((R)-5-{3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-((R)-5-{3-[((S)-2，3-二羟基-丙基)-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-((R)-5-{3-[((R)-2，3-二羟基-丙基)-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-((R)-5-{3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(1R，2S)-1，2-二羟基-3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(1R，2S)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-1，2-二羟基-丙基}-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(1R，2S)-1，2-二羟基-3-[(3-甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(1R，2S)-1，2-二羟基-3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(1R，2S)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1，2-二羟基-丙基}-噁唑烷-2-酮；

6-((S)-5-{(1R，2S)-1，2-二羟基-3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((S)-5-{(1R，2S)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1，2-二羟基-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((S)-5-{(1R，2S)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-1，2-二羟基-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(1S，2R)-1，2-二羟基-3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(1S，2R)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1，2-二羟基-丙基}-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(1S，2R)-1，2-二羟基-3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-2-酮；

6-((R)-5-{(1S，2R)-1，2-二羟基-3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{(1S，2R)-1，2-二羟基-3-[(3-甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{(1S，2R)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1，2-二羟基-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{(1S，2R)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-1，2-二羟基-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((S)-5-{(1S，2R)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1，2-二羟基-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{(1S，2R)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1，2-二羟基-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-((R)-5-{(1S，2R)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-1，2-二羟基-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-((S)-5-{(1S，2R)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1，2-二羟基-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氧基)-N-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺；

3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-5-{2-[2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙氨基]-乙基}-噁唑烷-2-酮；

6-((R)-5-{[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-((S)-5-{3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-((R)-5-{[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-噁唑烷-2-酮；

6-((R)-5-{3-[(3-氨基-丙基)-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-((R)-5-{3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-(3-羟基-丙基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-((S*)-5-{(S*)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1-羟基-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

及其盐(特别是药学上可接受的盐)，而其中在上文清单中的最初92种化合物(从清单的顶部计算起)及其盐(特别是其药学上可接受的盐)是构成特定亚具体实施方案，而在上文清单中的最初203种化合物(从清单的顶部计算起)及其盐(特别是其药学上可接受的盐)是构成另一个特定亚具体实施方案。

lxiii)再者，如具体实施方案i)或ii)中所定义的下列式I化合物是为特佳：

(E)-N-苄基-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙烯酰胺；

(E)-N-苄基-N-[(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙烯酰胺；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4基)-丙氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

6-((S)-5-{[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

(R)-5-({苄基-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-氨基}-甲基)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮；

(S)-5-({苄基-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-氨基}-甲基)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[3(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-酰胺；

6-((R)-5-{[(2R，3R)-2，3-二羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{[(2S，3S)-2，3-二羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((S)-5-{[(2R，3R)-2，3-二羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((S)-5-{[(2S，3S)-2，3-二羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-(3R)-3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺；

N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-(3S)-3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{[(3R)-3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{[(3S)-3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-(5R)-5-[(5R)-5-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-噁唑烷-2-酮；

3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-(5R)-5-[(5S)-5-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-噁唑烷-2-酮；

3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-(5S)-5-[(5R)-5-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-噁唑烷-2-酮；

3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-(5S)-5-[(5S)-5-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-噁唑烷-2-酮；

3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-(5R)-5-[(5R)-5-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-5-羟基-戊基]-噁唑烷-2-酮；

3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-(5R)-5-[(5S)-5-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-5-羟基-戊基]-噁唑烷-2-酮；

3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-(5S)-5-[(5R)-5-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-5-羟基-戊基]-噁唑烷-2-酮；

3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-(5S)-5-[(5S)-5-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-5-羟基-戊基]-噁唑烷-2-酮；

(5R)-5-[(5R)-5-氨基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮；

(5R)-5-[(5S)-5-氨基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮；

(5S)-5-[(5R)-5-氨基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮；

(5S)-5-[(5S)-5-氨基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-丁基]-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-丁基]-噁唑烷-2-酮；

N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-(2R)-2-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺；

N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-(2S)-2-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺；

(2R)-2-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-丙酰胺；

(2S)-2-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-丙酰胺；

(2R，3R)-2-氨基-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺；

(2R，3S)-2-氨基-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺；

(2S，3R)-2-氨基-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺；

(2S，3S)-2-氨基-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺；

(2R)-2-氨基-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺；

(2S)-2-氨基-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺；

(5R)-5-{[(2R)-2-氨基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮；

(5R)-5-{[(2S)-2-氨基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙氨基]-乙基}-噁唑烷-2-酮；

6-((R)-5-{2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((S)-5-{2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{2-[2-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((S)-5-{2-[2-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

N-{2-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙基}-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙酰胺；

N-{2-[(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙基}-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙酰胺；

6-甲氧基-喹啉-4-羧酸{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-酰胺；

6-甲氧基-喹啉-4-羧酸{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-酰胺；

6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((S)-5-{3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((S)-5-{3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{3-[(3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((S)-5-{3-[(3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁酰胺；

N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁酰胺；

6-((R)-5-{[(2R)-2-氨基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{[(2S)-2-氨基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{3-[(6-氟-喹啉-5-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((S)-5-{3-[(6-氟-喹啉-5-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[(E)-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-烯丙氧基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[(E)-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-烯丙氧基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(R)-1-羟基-2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙氨基]-乙基}-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(S)-1-羟基-2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙氨基]-乙基}-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(R)-1-羟基-2-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙氨基]-乙基}-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(S)-1-羟基-2-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙氨基]-乙基}-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-((R)-1-羟基-2-{[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-((S)-1-羟基-2-{[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-(R)-5-(1-羟基-2-{[(R)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-(R)-5-(1-羟基-2-{[(S)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-噁唑烷-2-酮；

-(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-(S)-5-(1-羟基-2-{[(R)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-噁唑烷-2-酮；

-(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-(S)-5-(1-羟基-2-{[(S)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(S)-1-羟基-2-[(R)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙氨基]-乙基}-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(S)-1-羟基-2-[(S)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙氨基]-乙基}-噁唑烷-2-酮；

6-((R)-5-{(R)-1-羟基-3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((S)-5-{(S)-1-羟基-3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{(R)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1-羟基-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((S)-5-{(S)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1-羟基-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(R)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1-羟基-丙基}-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(S)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1-羟基-丙基}-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(R)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1-羟基-丙基}-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(S)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1-羟基-丙基}-噁唑烷-2-酮；

(S)-5-{(R)-1-氨基-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-5-{(S)-1-氨基-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-丁基]-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-丁基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-N-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-N-甲基-丙酰胺；

(S)-3-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-N-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-N-甲基-丙酰胺；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[(R)-1-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[(S)-1-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[(R)-3-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[(S)-3-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[(R)-3-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[(S)-3-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-氧代-戊基]-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-氧代-戊基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-5-[(R)-3-氨基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-5-[(S)-3-氨基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮；

(S)-5-[(R)-3-氨基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮；

(S)-5-[(S)-3-氨基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-N-[(R)-1-{2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙基}-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-甲烷磺酰胺；

(R)-N-[(S)-1-{2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙基}-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-甲烷磺酰胺；

(S)-N-[(R)-1-{2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙基}-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-甲烷磺酰胺；

(S)-N-[(S)-1-{2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙基}-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-甲烷磺酰胺；

N-[(R)-1-{2-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙基}-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-乙酰胺；

N-[(R)-1-{2-[(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙基}-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-乙酰胺；

N-[(S)-1-{2-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙基}-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-乙酰胺；

N-[(S)-1-{2-[(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙基}-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-乙酰胺；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[3-(7-氟基-2-甲氧基-喹啉-8-基甲氧基)-丙基]-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[3-(7-氟基-2-甲氧基-喹啉-8-基甲氧基)-丙基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基甲氧基)-丙基]-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基甲氧基)-丙基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-丙基]-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-丙基]-噁唑烷-2-酮；

6-{(R)-5-[(R)-3-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-{(R)-5-[(S)-3-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-{(S)-5-[(R)-3-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-{(S)-5-[(S)-3-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[(R)-2-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[(S)-2-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[(R)-2-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[(S)-2-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-6-(5-{2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

(S)-6-(5-{2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-[(R)-5-(2-{((R)-2，3-二羟基-丙基)-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{((R)-2，3-二羟基-丙基)-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

(R)-{{2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙基}-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基}-醋酸第三-丁酯；

(S)-{{2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙基}-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基}-醋酸第三-丁酯；

(R)-3-{{2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙基}-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基}-丙酸甲酯；

(S)-3-{{2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙基}-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基}-丙酸甲酯；

(R)-4-{{2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙基}-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基}-丁酸乙酯；

(S)-4-{{2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙基}-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基}-丁酸乙酯；

(R)-6-(5-{3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

(S)-6-(5-{3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

(R)-6-(5-{3-[(3-甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

(S)-6-(5-{3-[(3-甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

(R)-6-(5-{3-[(6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

(S)-6-(5-{3-[(6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

(R)-2-甲氧基-8-({3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-甲基)-喹啉-5-羧酸甲酯；

(S)-2-甲氧基-8-({3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-甲基)-喹啉-5-羧酸甲酯；

(R)-6-(5-{3-[(3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

(S)-6-(5-{3-[(3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

(R)-6-(5-{3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

(S)-6-(5-{3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

(R)-6-(5-{3-[(7-氟基-2-甲氧基-喹啉-8-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

(S)-6-(5-{3-[(7-氟基-2-甲氧基-喹啉-8-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-((R)-5-{3-[((R)-2，3-二羟基-丙基)-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((S)-5-{3-[((R)-2，3-二羟基-丙基)-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{3-[((R)-3-氯基-2-羟基-丙基)-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((S)-5-{3-[((R)-3-氯基-2-羟基-丙基)-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{3-[((S)-3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((S)-5-{3-[((S)-3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-6-(2-氧代-5-{3-[(喹啉-4-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(S)-6-(2-氧代-5-{3-[(喹啉-4-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-6-(5-{3-[(萘-1-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(S)-6-(5-{3-[(萘-1-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-2-甲氧基-8-({3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-甲基)-喹啉-5-羧酸甲酯；

(S)-2-甲氧基-8-({3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-甲基)-喹啉-5-羧酸甲酯；

(R)-6-[5-(3-{[3-甲氧基-8-(2-甲氧基-乙氧基)-喹喔啉-5-基甲基]-氨基}-丙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(S)-6-[5-(3-{[3-甲氧基-8-(2-甲氧基-乙氧基)-喹喔啉-5-基甲基]-氨基}-丙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-6-(5-{3-[(6-氟-喹啉-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(S)-6-(5-{3-[(6-氟-喹啉-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-6-(5-{3-[(3-甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(S)-6-(5-{3-[(3-甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-6-(5-{3-[(6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(S)-6-(5-{3-[(6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-6-(5-{3-[(异喹啉-5-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(S)-6-(5-{3-[(异喹啉-5-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-6-(5-{3-[(4-甲氧基-萘-1-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(S)-6-(5-{3-[(4-甲氧基-萘-1-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-6-(2-氧代-5-{3-[(喹啉-5-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(S)-6-(2-氧代-5-{3-[(喹啉-5-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-6-(2-氧代-5-{3-[(喹啉-8-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(S)-6-(2-氧代-5-{3-[(喹啉-8-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-6-(5-{3-[(4-羟基-萘-1-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(S)-6-(5-{3-[(4-羟基-萘-1-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-6-(5-{3-[(2-羟基-萘-1-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(S)-6-(5-{3-[(2-羟基-萘-1-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-6-(5-{3-[(7-氟基-2-甲氧基-喹啉-8-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(S)-6-(5-{3-[(7-氟基-2-甲氧基-喹啉-8-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-6-(5-{3-[(2，3-二甲氧基-萘-1-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(S)-6-(5-{3-[(2，3-二甲氧基-萘-1-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-6-(5-{3-[(4，7-二甲氧基-萘-1-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(S)-6-(5-{3-[(4，7-二甲氧基-萘-1-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-((6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-{3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-醋酸第三-丁酯；

(S)-((6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-{3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-醋酸第三-丁酯；

(R)-3-((6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-{3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-丙酸甲酯；

(S)-3-((6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-{3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-丙酸甲酯；

(R)-4-((6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-{3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-丁酸乙酯；

(S)-4-((6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-{3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-丁酸乙酯；

(R)-((6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-{3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-醋酸；

(S)-((6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-{3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-醋酸；

(R)-3-((6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-{3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-丙酸；

(S)-3-((6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-{3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-丙酸；

(R)-4-((6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-{3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-丁酸；

(S)-4-((6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-{3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-丁酸；

(R)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-5-{2-[(R)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙氨基]-乙基}-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-5-{2-[(S)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙氨基]-乙基}-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-5-{2-[(R)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙氨基]-乙基}-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-5-{2-[(S)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙氨基]-乙基}-噁唑烷-2-酮；

(3R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(3R)-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-噁唑烷-2-酮；

(3R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(3S)-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-噁唑烷-2-酮；

(3S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(3R)-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-噁唑烷-2-酮；

(3S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(3S)-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-噁唑烷-2-酮；

6-((R)-5-{(R)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1-羟基-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-((S)-5-{(S)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1-羟基-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

及其盐(特别是药学上可接受的盐)，而其中在上文清单中的最初128种化合物(从清单的顶部计算起)及其盐(特别是其药学上可接受的盐)是构成特定亚具体实施方案，而在上文清单中的最初318种化合物(从清单的顶部计算起)及其盐(特别是其药学上可接受的盐)是构成另一个特定亚具体实施方案。

根据具体实施方案i)至lxiii)的式I化合物是适合于人类与兽医医药中作为化学治疗活性化合物使用，及作为关于保存无机与有机物料的物质，特别是所有类型的有机物料，例如聚合体、润滑剂、涂料、纤维、皮革、纸及木材。

根据本发明的此等化合物是特别具活性以抵抗细菌与细菌状生物体。其因此特别适合在人类与兽医医药中，用于因为此等病原所造成的局部与是统感染以及与细菌感染有关联病症的预防与化学疗法，该感染包括肺炎、中耳炎、窦炎、枝气管炎、扁桃体炎及乳突炎，其是与被肺炎链球菌、流感嗜血菌、粘膜莫拉氏菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、casseliflavus肠球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌或消化链球菌属的感染有关联；咽炎、风湿热及丝球体性肾炎，其是与被酿脓链球菌、组群C与G链球菌属、白喉棒杆菌或溶血放射杆菌的感染有关联；呼吸道感染，其是与被肺炎枝原体、肺列吉内拉菌、肺炎链球菌、流感嗜血菌或肺炎衣原体的感染有关联；血液与组织感染，包括心内膜炎与骨髓炎，其是因以下所造成，金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、坚忍肠球菌，包括对已知抗细菌剂具抗药性的菌种，该抗细菌剂如但不限于β-内酰胺类、万古霉素、氨基糖类、喹啉酮类、氯霉素、四环素类及大环内酯类；非并发性皮肤与柔软组织感染与脓肿，及产后热，其是与被金黄色葡萄球菌、凝聚阴性葡萄球菌属(意即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、酿脓链球菌、无乳链球菌、链球菌组群C-F(微小菌落链球菌属)、绿色链球菌属、minutissimum棒杆菌、梭菌属或henselae巴尔通氏体的感染有关联；非并发性急性尿道感染，与被金黄色葡萄球菌、凝聚阴性葡萄球菌物种或肠球菌属的感染有关联；尿道炎与子***；性传染疾病，与被沙眼衣原体、杜氏嗜血菌、苍白密螺旋体、Ureaplasma urealyticum或淋病奈瑟氏球菌的感染有关联；毒素疾病，与被金黄色葡萄球菌(食物中毒与毒性休克征候簇)或组群A、B及C链球菌属的感染有关联；与被幽门螺旋杆菌的感染有关联的溃疡；与被回归热疏螺旋体的感染有关联的是统发热征候簇；与被伯革多疏螺旋体的感染有关联的Lyme疾病；结合膜炎、角膜炎及泪囊炎，其是与被沙眼衣原体、淋病奈瑟氏球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、镶脓链球菌、流感嗜血菌或利斯特氏菌属的感染有关联；散布性鸟分枝杆菌复征(MAC)疾病，与被鸟分枝杆菌或胞内分枝杆菌的感染有关联；因结核分枝杆菌、麻疯分枝杆菌、副结核分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌或龟分枝杆菌所造成的感染；

胃肠炎，与被空肠弯曲杆菌的感染有关联；肠原生动物，与被隐孢子虫属的感染有关联；齿质原感染，与被绿色链球菌属的感染有关联；持久性咳嗽，与被百日咳博德特氏菌的感染有关联；气性坏疽，与被产气荚膜梭菌或拟杆菌属的感染有关联；及动脉粥瘤硬化或心血管疾病，与被幽门螺旋杆菌或衣原体属肺炎的感染有关联。

根据本发明的式I化合物是进一步可用于制备药剂，以治疗由细菌所媒介的感染，如大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌及其它肠杆菌科，不动杆菌属、嗜麦芽Stenothrophomonas、脑膜炎奈瑟氏球菌、蜡状芽孢杆菌、炭疽芽孢杆菌、棒杆菌属、疮丙酸杆菌及变质细菌属。

根据本发明的式I化合物是进一步可用以治疗因疟疾疟原虫、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、鼠弓形体、肺囊炎虫、布氏锥虫(Trypanosoma Brucei)及利什曼原虫属所造成的原生动物感染。

本发明的病原清单仅只是欲被解释为实施例，而绝非作为限制。

因此，本发明之一方面是关于根据本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐于药剂制造上的用途，该药剂是用于预防或治疗细菌感染。

除了在人类中以外，细菌感染亦可使用式I化合物(或其药学上可接受的盐)，在其它物种中治疗，例如猪、反刍类动物、马、狗、猫及家禽。

本发明亦关于式I化合物的药理学上可接受盐，与组合物及配方。

对式I化合物的任何指称应明了亦指称此种化合物的盐(且尤其是药学上可接受的盐)，按适当与权宜方式。

″药学上可接受的盐″一词，是指无毒性、无机或有机酸及/或碱加成盐。可参考″碱性药物的盐选择″，Int.J.Pharm(1986)，33，201-217。

根据本发明的医药组合物含有至少一种式I化合物(或其药学上可接受的盐)作为活性剂，及视情况选用的载剂及/或稀释剂及/或佐剂，且亦可含有其它已知抗生素。

式I化合物及其药学上可接受的盐可作为药剂使用，例如呈医药组合物的形式，供经肠或非经肠投药用。

医药组合物的制造可以任何熟谙此艺者所熟悉的方式达成(参阅，例如Remington，制药科学与实务，第21版(2005)，第5部份，″医药制造″[由Lippincott Williams & Wilkins出版])，其方式是致使所述的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，视情况并用其它治疗上有价值的物质，成为盖伦投药形式，伴随着适当无毒性惰性治疗上可兼容固体或液体载剂物质，及若需要则包含常用医药佐剂。

本发明的另一方面是关于一种在病患中预防或治疗细菌感染的方法，其包括对该病患投予医药活性量的根据式I的衍生物或其药学上可接受的盐。

此外，关于式I化合物(当关于化合物本身、其盐、含有该化合物或其盐的组合物、该化合物或其盐的用途等)所指示的任何优先性，是适用于(加以必要的更改)式I_CE化合物。

再者，式I化合物亦可用于清洁目的，例如从手术仪器移除病原微生物与细菌，或使房间或区域为无菌。为达此种目的，式I化合物可被包含在溶液中或在喷雾配方中。

式I化合物可根据本发明使用后文所述的程序制造。

式I化合物的制备

缩写：

下列缩写是被使用于整个本专利说明书与实施例中：

Ac 乙酰基

AcOH 醋酸

AD-混合物α 1，4-双(二氢奎宁)酞嗪、K₃Fe(CN)₆、K₂CO₃及K₂OSO₄.2H₂O

AD-混合物β 1，4-双(二氢奎尼定)酞嗪、K₃Fe(CN)₆、K₂CO₃及

K₂OSO₄.2H₂O

Alloc 烯丙氧基羰基

aq. 水溶液

9-BBN 9-硼双环并[3.3.1]壬烷

BINAP 2，2’-双-(二苯基膦基)-1，1’-联二萘

br. 宽

Boc 叔-丁氧羰基

n-BuLi 正-丁基锂

t-Bu 叔-丁基

Cbz 苄氧羰基

CDI 1，1’-羰基二咪唑

conc. 浓

dba 二苯亚甲基丙酮

DBU 1，8-二氮双环并(5.4.0)十一-7-烯

DCC N，N’-二环己基碳化二亚胺

1，2-DCE 1，2-二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DHQD 二氢奎尼定

DIBAH 氢化二异丁基铝

DIPA N，N-二异丙基胺

DIPEA N，N-二异丙基乙胺

DMA N，N-二甲基乙酰胺

DMAP 4-二甲氨基吡啶

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

DPPA 叠氮化二苯基磷酰

EA 醋酸乙酯

EDC 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐

ee 对掌异构物过量

ESI 电子喷雾离子化

eq. 当量

ether ***

Et 乙基

EtOH 乙醇

FC 于SiO₂上的快速管柱层析

FMOC 9-茀基甲氧羰基

HATU 六氟磷酸O-(7-氮苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基

Hex 己烷

Hept 庚烷

HOBT 1-羟基苯并***水合物

HV 高真空条件

KHMDS 六甲基二硅氮化钾

LC 液相层析法

LDA 锂二异丙基胺

LiHMDS 六甲基二硅氮化锂

MCPBA 间-氯过苯甲酸

Me 甲基

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

MS 质谱

Ms 甲烷磺酰基

NMO N-甲基-吗啉N-氧化物

org. 有机

Pd/C 钯/碳

Ph 苯基

PHAL 酞嗪(phtalazine)

Prep.TLC 预备薄层层析

Pyr 吡啶

i-Pr 异丙基

quant. 定量

rac. 外消旋

rt 室温

sat. 饱和

SiO₂ 硅胶

TBAF 氟化四丁基铵

TBDMS 叔-丁基二甲基硅烷基

TBDPS 叔-丁基二苯基硅烷基

TEA 三乙胺

TEMPO 2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基

Tf 三氟甲磺酰基(＝三氟甲烷磺酰基)

TFA 三氟醋酸

THF 四氢呋喃

Tol 甲苯基

p-TsCl 氯化对-甲苯磺酰

一般反应技术：

反应技术1(胺保护)：

胺类通常是被保护成氨基甲酸酯类，如Alloc、Cbz、Boc或FMOC。其是经由使胺与氯甲酸烯丙酯或苄酯、二碳酸二-叔-丁酯或FMOC氯化物，于碱存在下反应而获得，如NaOH、TEA、DMAP或咪唑。其亦可经由与苄基溴或苄基氯，于碱如Na₂CO₃或TEA存在下反应，而被保护成N-苄基衍生物。或者，N-苄基衍生物可于苯甲醛存在下，经过还原胺化作用而获得(参阅反应技术4)。

胺类可进一步被保护成磺酰胺，其方式是其与2-硝基-或4-硝基-苯基氯化磺酰，在溶剂中，如DCM或THF，于碱存在下，如TEA或NaOH水溶液，在-10℃与40℃之间反应。

引进其它胺保护基的其它策略已被描述于有机合成上的保护基，第3版(1999)，494-653；T.W.Greene，P.G.M.Wuts；(出版社：John Wiley& Sons公司，New York，N.Y.)中。

反应技术2(噁唑烷酮形成)：

使1，2-氨基醇衍生物与光气、双光气或三光气反应。此反应优选是在无水非质子性溶剂中，如DCM或THF，于有机碱存在下，如TEA或Pyr，及在-30°与+40℃间的温度下进行。或者，使1，2-氨基醇衍生物与羰基二咪唑或碳酸N，N’-二琥珀酰亚胺酰酯，在无水非质子性溶剂中，如DCM或THF，于有机碱存在下，如TEA或Pyr，及在-30°与+80℃间的温度下反应。

反应技术3(氨基去除保护)：

氨基甲酸苄酯类是于贵金属触媒(例如Pd/C或Pd(OH)₂/C)上，由氢解作用而被去除保护。Boc基团是在酸性条件下，如HCl，于有机溶剂中，如MeOH或二噁烷，或TFA，不含溶剂或被稀释于溶剂中，如DCM，而被移除。Alloc基团是于四(三苯膦)钯(0)存在下，于烯丙基阳离子清除剂存在下，如吗啉、双甲酮或氢化三丁基锡，在0℃与50℃的间，于溶剂如THF中被移除。

N-苄基保护的胺类之于贵触媒(例如Pd(OH)₂)上，由氢解作用而被去除保护。

N-乙酰基保护基是在碱性条件下，如Na₂CO₃、LiOH或NaOH，于MeOH水溶液或THF中，或在酸性条件下，如HCl水溶液，在THF中被移除。

2-或4-硝基-苯基磺酰胺可利用当硫基乙醇酸或硫酚，在DMF中，于碱如LiOH、K₂CO₃或DBU存在下去除保护(参阅Tetrahedron Lett.(1995)，36，6373)。

移除胺保护基的其它一般方法已被描述于有机合成上的保护基，第3版(1999)，494-653；T.W.Greene，P.G.M.Wuts；(出版社：John Wiley& Sons公司，New York，N.Y.)中。

反应技术4(还原胺化作用)：

在胺与醛或酮间的反应是在允许经过物理或化学方式移除所形成水的溶剂是统中进行(例如溶剂-水共沸混合物的蒸馏，或有干燥剂存在，如分子筛、MgSO₄或Na₂SO₄)。此种溶剂典型上为甲苯、Hex、THF、DCM或DCE，或溶剂混合物，如MeOH-DCE。反应可由微量的酸(通常为AcOH)而被催化。中间物亚胺是以适当还原剂(例如NaBH₄、NaBH₃CN或NaBH(OAc)₃)，或经过氢化作用，于贵触媒如Pd/C上被还原。反应是在-10℃与110℃的间，优选是在0℃与60℃的间进行。反应亦可在单锅反应中进行。其亦可在质子性溶剂中，如MeOH或水，于甲基吡啶-硼烷复合物存在下进行(Tetrahedron，(2004)，60，7899-7906)。

反应技术5(以BH₃的酰胺还原作用)：

将酰胺衍生物以二硼烷、BH₃.THF或BH₃.Me₂S复合物，在无水溶剂中，如THF，于-10℃与60℃的间处理。将反应进一步以稀HCl，在0℃与50℃的间处理。

反应技术6(取代)：

使醇与MsCl、TfCl或TsCl，于碱存在下，如TEA，在无水非质子性溶剂中，如Pyr、THF或DCM，于-30℃与50℃的间反应。在三氟甲烷磺酸盐或甲烷磺酸盐的情况中，亦可使用Tf₂O或Ms₂O。此等磺酸盐可与碘化钠，在MeCN或DMF中，于40℃与120℃的间反应，释放其相应的碘化物衍生物。一旦经活化(当以磺酸盐或碘化物衍生物)，醇即当与使用无机碱如NaH或K₂CO₃，或使用有机碱如LiHMDS，自醇产生的醇化物，在-20℃与60℃的间，或与胺，于有机碱如TEA存在下反应。

反应技术7(酰化作用)：

使胺与羧酸的活化形式，如氯化碳酰衍生物(例如乙酰基或丁基氯化物)，于有机碱存在下，如TEA，在-20℃与40℃的间，或羧酐，如醋酸酐，在20与100℃的间反应。胺亦可与所需要的羧酸，于活化剂存在下反应(参阅反应技术9)。

反应技术8(烷基化作用)：

使胺衍生物与烷基卤化物，如MeI，于无机碱如K₂CO₃，或有机碱如TEA存在下，在溶剂中，如THF，于0℃与80℃的间反应。在其中引进甲基的特定情况下，亦可使用硫酸二甲酯。进一步细节可参阅综合有机转变.官能基制备法的指引；第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；New York，Chi chester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，1999.胺类段落第779页。

反应技术9(酰胺偶合)：

使羧酸与胺，于活化剂存在下，如DCC、EDC、HOBT、正-丙基膦酸环酐、HATU或碳酸二-(N-琥珀酰亚胺酰基)酯，在无水非质子性溶剂中，如DCM、MeCN或DMF，于-20℃与60℃的间反应(参阅G.Benz在综合有机合成，B.M.Trost，I.Fleming编着；Pergamon出版社：New York(1991)，第6卷，第381页中)。或者，羧酸可由转化成其相应的氯化酰而被活化，其方式是与氯化草酰或二氯化亚硫酰，不含溶剂或在溶剂例如DCM中，于-20°与60℃的间反应。其它活化剂可参阅综合有机转变.官能基制备法的指引；第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，1999.腈类、羧酸类及衍生物段落第1941-1949页。

反应技术10(经由缩水甘油基酯类的噁唑烷环形成)：

使苯胺氨基甲酸酯在无水溶剂中，如THF，与强有机碱，如n-BuLi，在-100℃与-30℃的间，或与t-BuOLi、t-BuOK或KHMDS，在-100℃与-30℃的间反应。使阴离子在此等温度下，与所需要的环氧化物反应，及允许达到室温。

反应技术11(Mitsunobu)：

使醇与不同亲核剂，如酚类、邻苯二甲酰亚胺或叠氮酸(自酸性媒质中的NaN₃产生)，于PPh₃与DEAD或DIAD存在下，在溶剂中，如THF、DMF、DCM或DME，于-20℃与60℃的间反应，如由O.Mitsunobu，在Synthesis(1981)，1中所回顾。在碱性胺类的特定情况中，反应是以其相应的2-或4-硝基-苯基磺酰胺类进行；自由态胺是随后按反应技术3中所述释出。此反应亦可使用聚合体所承载的PPh₃进行。

反应技术12(Wittig)：

将所需要的鏻盐在溶剂如水中，以无机碱如NaOH处理。其相应的磷烷是藉过滤收集，并在真空中干燥。使其与所需要的醛，在非质子性溶剂中，如THF、DCM或甲苯，于0℃与90℃的间反应。或者，可使用此反应的WittigHorner变型，其中膦酸基酯(自其相应的溴化物与亚磷酸三乙酯产生)是与醛，于碱存在下，如NaH或NaOMe，在溶剂中，如醚或THF，于0℃与50℃的间反应。

反应技术13(丙酮化物转化成二醇)：

使丙酮化物在酸性条件下，如稀HCl水溶液，于MeOH中，或利用酸性树脂，如Amberlite IR120H或DOWEX 50W8，在水-溶剂混合物如MeOH/水或THF/水中，转化成其相应的二醇。

反应技术14(顺式二羟化作用)：

二醇是由其相应的乙烯性衍生物的二羟化作用，使用催化量的四氧化锇，于共氧化剂存在下，如NMO，在含水溶剂，如丙酮-水或DCM-水混合物中获得(参阅Cha，J.K.Chem.Rev.(1995)，95，1761-1795)。对掌性顺式-二醇类是利用AD-混合物α或AD-混合物β，于甲烷磺酰胺存在下，在水/2-甲基-2丙醇混合物中获得，如在Chem.Rev.(1994)，94，2483中所述者。诱发的意义是依据被包含在AD混合物中的对掌性配位体，当在AD-混合物α中的二氢奎宁为基础的配位体，或在AD-混合物β中的二氢奎尼定为基础的配位体。

反应技术15(Heck)：

使不饱和卤化物或三氟甲烷磺酸盐与烯烃，及强碱，如三乙胺、碳酸钾、碳酸铯或醋酸钠，及有机钯触媒，如四(三苯膦)钯(0)、氯化钯或醋酸钯(II)，在溶剂如DMF中反应。配位体为三苯膦、P(邻-甲苯基)₃或BINAP。进一步细节可在R.F.Heck，Org.React.(1982)，27，345-390或A.de Meijere，F.E.Meyer，Jr.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.(1994)，33(23-24)，2379-2411中获得。

反应技术16(氢硼化作用)：

使乙烯基衍生物以BH₃.THF、BH₃.Me₂S、BH₂Cl.二噁烷复合物或9-BBN，在溶剂中，如THF或二噁烷，于0℃与90℃的间氢硼化(关于回顾，可参阅Smith，K.；Pelter，A.G.综合有机合成，B.M.Trost，I.Fleming编着；Pergamon出版社：New York(1991)，第8卷，第703-731页)，接着以NaOH水溶液与30％H₂O₂，在40℃与90℃的间氧化处理(亦参阅Pelter，A.；Smith，K.G.综合有机合成，B.M.Trost，I.Fleming编着；Pergamon出版社：New York(1991)，第7卷，第593-611页)。二噁烷-单氯基硼烷复合物的制备与用途是描述于J.Org.Chem.，66，53595365；2001中。

反应技术17(羟基去除保护)：

硅烷基醚基团是当使用氟化物阴离子来源，如TBAF，在THF中，于0℃与40℃的间，或HF，在MeCN中，于0℃与40℃的间，或使用酸性条件，如AcOH，在THF/MeOH或HCl中，于MeOH中移除。移除TBDMS与TBDPS基团的其它方法是示于有机合成上的保护基第3版；1999，个别为133-139与142-143；T.W.Greene，P.G.M.Wuts；(出版社：John Wiley& Sons公司，New York，N.Y.)中。移除醇保护基的其它一般方法是描述于有机合成上的保护基第3版；1999，23-147；T.W.Greene，P.G.M.Wuts(出版社：John Wiley & Sons公司，New York，N.Y.)中。

反应技术18(醛类的形成)：

醇类可经过氧化作用，个别于Swern(参阅D.Swern等人，J.Org.Chem.(1978)，43，2480-2482)或Dess Martin(参阅D.B.Dess与J.C.Martin，J.Org.Chem.(1983)，48，4155)条件下，被转变成其相应的醛类。或者，酯类可由经控制的还原作用，使用庞大氢化物试剂，如DIBAH，被转变成其相应的醛类。

反应技术19(醇类/醛类的氧化成酸类)：

可使醛类由多种方法氧化成其相应的酸类，如在综合有机转变.官能基制备法的指引；第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，1999.腈类、羧酸类及衍生物段落第1653-1655页中所述。其中，是经常地地使用在丙酮-水混合物中的过锰酸钾(参阅Synthesus(1987)，85)，或在2-甲基-2-丙醇中的亚氯酸钠，于2-甲基-2-丁烯存在下(参阅Tetrahedron(1981)，37，2091-2096)。

醇类可由多种方法直接地氧化成其相应的酸类，如在综合有机转变.官能基制备法的指引；第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，1999.腈类、羧酸类及衍生物段落第1646-1648页中所述。其中，是经常地使用Jones试剂(CrO₃/H₂SO₄)、NaIO₄，于RuCl₃、KMnO₄或Pyr.H₂Cr₂O₇存在下。

反应技术20(叠氮化物的还原成胺类)：

使叠氮化物于贵金属触媒上，如Pd/C，在溶剂如MeOH或EA中氢化。若分子含有不饱和双或参键，则还原作用可使用PPh₃，于水存在下进行，如在J.Med.Chem.(1993)，36，2558-68中所述。

反应技术21(酯类的水解成羧酸类)：

当酯侧链为线性烷基时，水解作用是经常以下述方式进行，以碱金属氢氧化物，如LiOH、KOH或NaOH，在水-二噁烷或水-THF混合物中，于0℃与80℃的间处理。当酯侧链为叔-丁基时，水解作用亦可在不含溶剂TFA或稀TFA或HCl中，于有机溶剂如醚或THF中进行。当酯侧链为烯丙基时，反应是于四(三苯膦)钯(0)存在下，于烯丙基阳离子清除剂存在下，如吗福、双甲酮或氢化三丁基锡，在0℃与50℃的间，于溶剂如THF中进行。当酯侧链为苄基时，反应是在氢下，于贵金属触媒存在下，如Pd/C，在溶剂中进行，如MeOH、THF或EA。引进其它酸保护基的其它策略，及移除彼等之一般方法，已被描述于有机合成上的保护基第3版；1999，369-441；T.W.Greene，P.G.M.Wuts；(出版社：John Wiley & Sons公司，New York，N.Y.)中。

反应技术22(羧酸酯类的还原成醇类)：

使酯以硼或铝氢化物还原剂，如LiBH₄或LiAlH₄，在溶剂中，如THF，于-20℃与40℃的间还原。或者，使酯官能基水解成其相应的酸，使用碱金属氢氧化物，如NaOH、KOH或LiOH，在水中，或在水与极性质子性或非质子性有机溶剂如THF或MeOH的混合物中，于-10℃与50℃的间。所形成的羧酸是进一步被还原成其相应的醇，使用硼烷衍生物，如BH₃.THF复合物，在溶剂中，如THF，于-10℃与40℃的间。

反应技术23(醇类的保护)：

醇类是被保护成硅烷基醚(通常为TBDMS或TBDPS)。使醇与所需要的硅烷基氯化物试剂(TBDMSCl或TBDPSCl)，于碱存在下，如咪唑或TEA，在溶剂中，如DCM或DMF，于10℃与40℃的间反应。引进其它醇保护基的其它策略已被描述于有机合成上的保护基第3版；1999，23-147；T.W.Greene，P.G.M.Wuts(出版社：John Wiley & Sons公司，NewYork，N.Y.)中。

一般制备方法：

式I化合物的制备：

后文段落a)至au)是描述制备式I化合物之一般方法。在此等段落中，符号R¹，U，V，W，X，Y¹，Y²，A，B，D及E均具有如式I中的相同意义，除非另有述及。

a)式I化合物可经由使式II化合物

与式III碳酸衍生物反应而获得

其中L⁰与L⁰⁰均为卤素、OCCl₃、咪唑基或琥珀酰亚胺酰基氧基，或L⁰为卤素，而L⁰⁰为OCCl₃。此反应优选是在无水非质子性溶剂中，如DCM或THF，于有机碱存在下，如TEA或Pyr，及在-30°与+40℃间的温度下进行。若有一或两个自由态氨基或醇官能基在链A-B-D中，则此等官能基是在反应的前经保护，且接着被移除。

b)式I化合物可经由使式IV化合物

与式V化合物的阴离子反应而获得

其中R表示烷基或苄基。此反应可按照反应技术10进行。

c)式I化合物，其中A为CH₂CH₂，B为NHCH₂，且D为CH₂，可由后文图解1中所简述方式之一制备。

图解1

在图解1中，R^m与Rⁿ表示OH、卤素、MsO、TsO、TfO或N₃。

式Ia化合物可经由使式I-1乙烯基衍生物与式I-2胺类，在溶剂中，如甲醇，于40℃与120℃的间，类似Aust.J.Chem.(2004)，57，29，进行反应而获得。式Ia化合物亦可经由使式I-3或I-5醛类与式I-2或I-4胺类，在还原胺化条件(反应技术4)下反应而获得。式Ia化合物亦可经由使式Ib或Ic酰胺类，以硼氢化物试剂，如二硼烷(反应技术5)还原而获得。式Ia化合物可进一步经由使式I-6或I-7化合物，其中R^m或Rⁿ表示卤素、甲烷磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基或三氟甲烷磺酰基氧基，与式I-4或I-2胺类反应(反应技术6)而获得。或者，式I-2或I-4胺衍生物可在与氯化2-或4-硝基苯基磺酰，于有机碱存在下反应，及与式I-7或I-6醇衍生物，其中Rⁿ与R^m表示OH，于Mitsunobu条件[反应技术11]下的后续反应的后，被转变成其相应的磺酰胺。式Ia胺类是于K₂CO₃存在下的进一步水解作用[反应技术3]的后获得。

式I化合物，其中A为CH₂CH₂，B为NR^4aCH₂，且D为CH₂，可接着得自式Ia化合物。因此，式Ia化合物的中心氨基可进一步由烷基化作用，以式Hal-(CH₂)_qCOOR^4a’化合物转变，其中Hal表示卤素，q表示整数1至4，且R^4a’表示烷基，于DIPEA与NaI存在下。所形成的酯类可由酸性水解，于HCl水溶液存在下，被转变成其相应的酸(R^4a’＝H)。化合物Ia的中心氨基亦可与缩水甘油或适当烷基卤化物或羟基-或二羟基-烷基卤化物反应，因此获得其相应的式I化合物，其中A为CH₂CH₂，B为NR^4a，D为CH₂，且R^4a为烷基，其可被羟基取代一或两次。

d)式I化合物，其中A为CH₂CH₂，B为CH₂NH，且D为CH₂，可由后文图解2中所简述方式之一制备。

图解2

在图解2中，R^p与R^q表示OH、卤素、MsO、TsO、TfO或N₃。

式Id化合物可经由使式II-1醛类与式II-2胺类，在还原胺化条件[参考4还原胺化作用]下反应而获得。式Id化合物亦可经由使式II-4醛类与式II-3胺类，在还原胺化条件(反应技术4)下反应而获得。式Id化合物可进一步经由使式Ie或If化合物的酰胺官能基，以硼氢化物试剂，如二硼烷(反应技术5)还原而获得。式Id化合物可进一步由使式II-5化合物，其中R^p表示卤素、甲烷磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基或三氟甲烷磺酰基氧基，与式II-3化合物(反应技术6)反应而获得。式Id化合物可此外经由使式II-6化合物，其中R^q表示卤素、甲烷磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基或三氟甲烷磺酰基氧基，与式II化合物-2(反应技术6)反应而获得。或者，亦可在式II-2或II-3胺类转变成其相应的2-或4-硝基苯基磺酰胺类，及个别与式II-6(R^q＝OH)或II-5(R^p＝OH)醇类，在Mitsunobu条件下的后续反应，及如上述的去除保护的后，获得式Id化合物。式Id化合物亦可经由式Ig化合物，于贵金属触媒如Pd/C上的氢化作用而获得。

e)式I化合物，其中A为CH₂CH₂，B为CH₂NR³，D为CH₂，且R³为烷基、氨基乙基、芳烷基或烷羰基，可根据后文方法之一制成。

式Id化合物，其中R³为烷羰基，可以羧酸的活化形式酰基化(反应技术7)。在羧乙基羰基的特定情况中，反应可经由使式Id化合物，其中R³为H，与琥珀酐，或与琥珀酸单酯(例如甲基、乙基或苄基酯)反应而进行，接着为酯去除保护。式Id化合物，其中R³为烷基、氨基乙基或芳烷基，是由以烷基卤化物、Boc-或Cbz-氨基乙基卤化物或芳烷基卤化物的烷基化作用(反应技术8)而获得。其亦可经过以其相应的烷醛或苯甲醛的还原胺化作用(反应技术4)而获得。或者，在其中R³为烷基、氨基乙基或芳烷基的情况中，用于获得式Id化合物的策略可自其相应的化合物开始而应用，其中式If与Ie的酰胺的NH，或于式II-2或II-3化合物之一级胺上之一个氢，是被烷基、Boc-或Cbz-氨基乙基或芳烷基置换。在其中R³为氨基乙基的特定情况中，是需要其它去除保护步骤以移除末端氨基上的Cbz或Boc保护基。

f)式I化合物，其中A为CH₂CH₂，B为NHCO，且D为CH₂，可按后文图解3中所简述制成。

图解3

式Ic化合物因此可经由使式III-1羧酸的活化形式与式I-4胺类反应(反应技术9)而获得。

g)式I化合物，其中A为CH₂CH₂，B为CONH，且D为CH₂，可由后文图解4中所简述方式之一制备。

图解4

在图解4中，PG¹表示氨基的保护基，如苄基，且R⁶为氢或烷基。

式If’化合物(其中R⁴为H或烷基)可经由使式IV-1羧酸的活化形式与式II-2胺类反应(反应技术9)而获得。式If’化合物亦可由式Ii化合物(其制备是描述于段落l)中)于贵金属触媒如Pd/C上的氢化作用而获得。式If’化合物，其中R⁴＝H，亦可经由使由式IV-3乙酰胺和n-BuLi与式IV-2卤化物的反应所产生的阴离子淬灭，接着移除氨基的保护基而获得。

式If化合物，其中酰胺官能基的氮原子是经取代(意即式I化合物，其中A为CH₂CH₂，B为CONR⁴，且D为CH₂，R⁴为烷基)，可使用为获得式If化合物所用的策略，但是自其相应的化合物开始而制成，其中式II-2化合物之一级胺之一个氢是被R⁴置换。

h)式I化合物，其中A为CH₂CH₂，B为CH₂NH，且D为CO，可由后文图解5中所简述方式之一制备。

图解5

在图解5中，虚线表示双键的视情况存在。

式Ie与Ig化合物可经由使式V-1羧酸的活化形式个别与式II-3或V-2胺类反应(反应技术9)而获得。式Ie化合物亦可由式Ig化合物于贵金属触媒如Pd/C上的氢化作用而获得。

i)式I化合物，其中A为CH₂CO，B为NHCH₂，且D为CH₂，可按后文图解6中所示制成。

图解6

式Ib化合物可经由使式VI-1羧酸衍生物与式I-2胺衍生物反应(反应技术9)而获得。

j)式I化合物，其中A为CH＝CH，B为CH₂NH，且D为CH₂，可由后文图解7中所简述方式之一制备。

图解7

在图解7中，R^p与R^s各表示OH、卤素、MsO、TsO、TfO或N₃。

式Ig化合物可经由使式VII-1醛类与式II-2胺类，在还原胺化条件(反应技术4)下反应而获得。式Ig化合物亦可经由使式II-4醛类与式V-2胺类，在还原胺化条件(反应技术4)下反应而获得。式Ig化合物亦可经由使式II-5化合物，其中R^q表示卤素、甲烷磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基或三氟甲烷磺酰基氧基，与式V-2化合物反应(反应技术6)而获得。式Ig化合物亦可经由使式VII-2化合物，其中R^s表示卤素、甲烷磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基或三氟甲烷磺酰基氧基，与式II-2化合物反应(反应技术6)而获得。或者，式II-2或V-2胺类可被转化成其相应的2-或4-硝基苯基磺酰胺类(反应技术1)，且接着与式VII-2(R^s＝OH)或II-5(R^q＝OH)醇类，于Mitsunobu条件(反应技术11)下反应，所形成的中间物是接着被去除保护(反应技术3)，而得式Ig化合物。

k)式I化合物，其中A为CH＝CH，B为CH₂NR⁵，D为CH₂，且R⁵为烷基或酰基，可使用后文所述的方法制备。

式Ig化合物可以羧酸的活化形式酰基化(反应技术7)，或以烷基卤化物或芳烷基卤化物烷基化(反应技术8)。式Ig化合物，其中R⁵为烷基，亦可经过式Ig化合物，其中R⁵为H，以其相应的烷醛的还原胺化作用获得。或者，在其中R⁵为烷基的情况中，用于获得式Ig化合物的策略，其中R⁵为H，可自其相应的化合物开始而应用，其中在式II-2或V-2化合物之一级胺上之一个氢是被烷基置换。此等衍生物是由式II-2或V-2胺类与烷醛间的还原胺化作用而获得。

l)式I化合物，其中A为CH＝CH，B为CONH，且D为CH₂，可由后文图解8中所简述方式之一制备。

图解8

在图解8中，L¹表示OTf，或卤素，如溴。

式Ii化合物亦可经由使式VIII-1羧酸的活化形式与式II-2胺类反应(反应技术9)而获得。式Ii化合物亦可经由使式VIII-2酰胺类与式II-5卤化物(R^p＝卤素)反应而获得。式Ii化合物亦可经由使式VIII-3醛类与式VIII-4磷烷衍生物反应(反应技术12)而获得。式Ii化合物亦可经由使式VIII-6卤化物或三氟甲烷磺酸盐，与式VIII-5丙烯酸酯，在Heck条件(反应技术15)下反应而获得。

m)式I化合物，其中A为CH＝CH，B为CONR⁶，D为CH₂，且R⁶为烷基或苯基烷基，可使用为获得式Ii化合物所用的策略，但是自其相应的化合物开始而制成，其中式II-2化合物之一级胺之一个氢是被烷基或苯基烷基置换。此等衍生物是由式II-2胺类与烷醛或芳烷基醛间的还原胺化作用而获得。

n)式I化合物，其中A为CH(OH)CH(OH)，B为CONH，且D为CH₂，可由后文图解9中所简述方式之一制备。

图解9

式Ij化合物可经由使式IX-2氨基醇衍生物与碳酸衍生物反应(反应技术2)，接着为丙酮化物的转化成其相应的二醇类(反应技术13)而获得。式Ij化合物亦可经由使式IX-1羧酸类的活化形式与式II-2胺类反应(反应技术9)，接着为丙酮化物的转化成其相应的二醇类(反应技术13)而获得。式Ij化合物可此外经由使式IX-3环氧化物与式V氨基甲酸酯类的阴离子反应(反应技术10)，接着为丙酮化物的转化成其相应的二醇类(反应技术13)而获得。式Ij化合物可进一步经由使式Ii丙烯酰胺衍生物转化成其相应的二醇衍生物(反应技术14)而获得。

o)式I化合物，其中A为CH(OH)CH(OH)，B为CH₂NH，且D为CH₂，可由后文图解10中所简述方式之一制备。

图解10

在图解10中，PG²表示Boc或Cbz，且R^f表示OH、卤素(如溴)、MsO、TsO、TfO、N₃或NH₂。

式Ik化合物可经由使式X-4氨基醇衍生物与碳酸衍生物反应(反应技术2)，接着为丙酮化物的转化成其相应的二醇类(反应技术13)，及移除氨基的保护基(反应技术3)而获得。

式Ik化合物亦可经由使式X-1的卤化物、甲烷磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基或三氟甲烷磺酰基氧基衍生物(R^f＝OMs、OTf、OTs，卤素，如溴)，与式II-2胺类反应(反应技术6)，接着为丙酮化物的转化成其相应的二醇类(反应技术13)而获得。式Ik化合物亦可经由使式X-1氨基衍生物(R^f＝NH₂)，与式II-5的卤化物或甲烷磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基或三氟甲烷磺酰基氧基衍生物(反应技术6)，或与式II-4醛类，在还原胺化作用条件下反应，接着为丙酮化物的转化成其相应的二醇(反应技术13)而获得。式Ik化合物亦可经由使式X-5环氧化物与式V氨基甲酸酯类的阴离子反应(反应技术10)，接着为丙酮化物的转化成其相应的二醇(反应技术13)，及移除氨基的保护基(反应技术3)而获得。式Ik化合物亦可经由使式X-6乙烯基衍生物转化成其相应的二醇衍生物(反应技术14)，接着移除氨基的保护基PG²而获得。式Ik化合物亦可由式X-2或X-3化合物的酰胺官能基的还原作用，使用硼氢化物试剂，如二硼烷(反应技术5)，接着移除丙酮化物保护基(反应技术13)而获得。

p)式I化合物，其中A为CH(OH)CH₂，B为CONH，且D为CH₂，可由后文图解11中所简述方式之一制备。

图解11

式Il化合物亦可经由使式XI-1羧酸衍生物与式II-2胺衍生物反应(反应技术9)而获得。式Il化合物亦可由式Ii不饱和酰胺类的氢硼化作用(反应技术16)而获得。式Il化合物可进一步由使产生自式IV-3乙酰胺的阴离子，于式VIII-3醛类上反应，接着如前文所述移除氨基的保护基而获得。

q)式I化合物，其中A为CH(OH)CH₂，B为CH₂NH，且D为CH₂，可由后文图解12中所简述方式之一制备。

图解12

在图解12中，PG³表示羟基的保护基，如TBDMS或TBDPS，PG⁴表示氨基的保护基，如Cbz、Boc或Alloc，且R^X表示OH、OMs、OTf、OTs或卤素(如溴)。

式Im化合物可由式XII-2或XII-6化合物的去除保护(反应技术17或反应技术3)而获得。式Im化合物亦可由式Il或XII7化合物的酰胺官能基的还原作用(反应技术5)而获得。式Im化合物可进一步由式XII-1或II-2胺类，个别以式II-4或XII-3醛类的还原胺化作用(反应技术4)，接着移除醇保护基(反应技术17)而获得。或者，式Im化合物亦可由式II-2或XII-1胺类，个别以式XII-8或II-5化合物的卤化物、甲烷磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基或三氟甲烷磺酰基氧基衍生物的烷基化作用(反应技术6)，接着移除醇保护基(反应技术17)而获得。

r)式I化合物，其中A为CH₂CH(OH)，B为CONH，且D为CH₂，可由后文图解13中所简述方式之一制备。

图解13

在图解13中，PG⁵表示羟基的保护基，如TBDMS或TBDPS。

式In化合物可由式XIII-3化合物的去除保护而获得。式In化合物可由式XIII-1化合物的碳酸酯官能基，于贵金属触媒如钯/炭上的氢解作用而获得。式In化合物亦可经由使式XIII-2羧酸衍生物与式II-2胺衍生物反应(反应技术9)而获得。

s)式I化合物，其中A为CH≡CH，B为CH₂NH，且D为CO，可按后文图解14中所简述制成。

图解14

可使市购取得的N-Boc-炔丙基胺与式VIII-6衍生物，其中L¹为OTf或Br，于Sonogashira条件下，使用催化量的钯盐，有机碱如TEA，及催化量的铜衍生物(通常为碘化铜)，在溶剂中，如DMF，于20℃至100℃的间反应(参阅Sonogashira，K.在金属催化的反应，Diedrich，F.，Stang，P.J.编着；Wiley-VCH：New York 1998中)，接着为Boc去除保护条件(反应技术3)，获得式XIV-2胺类。可使此等胺类与式V-1酸类反应，而得式Io化合物。

t)式I化合物，其中A为CH₂CH(NH₂)，B为CH₂NH，且D为CH₂，可由后文图解15中所简述方式之一制备。

图解15

在图解15中，PG⁶表示氨基的保护基，如Cbz、Boc或Alloc。

式Ip化合物可由式XV-1化合物的去除保护(反应技术3)而获得。式XV-1化合物可由式XV-2或I-2胺类个别以式II-4或XV-3醛类的还原胺化作用(反应技术4)而获得。

u)式I化合物，其中A为CH(OH)CH(NH₂)，B为CONH，且D为CH₂，可由后文图解16中所简述方式之一制备。

图解16

在图解16中，PG⁷、PG⁹及PG¹¹各表示氨基的保护基，如Cbz、Boc或Alloc，且PG⁸与PG¹⁰各表示羟基的保护基，如TBDMS或TBDPS。

式Iq化合物可经由使式XVI-1氨基醇衍生物与碳酸衍生物反应(反应技术2)，接着移除醇与氨基保护基(反应技术17与反应技术3)而获得。式Iq化合物亦可经由使式XVI-2环氧化物与式V氨基甲酸酯类的阴离子反应(反应技术10)，接着移除醇与氨基保护基而获得。式Iq化合物亦可经由使式XVI-3或XVI-4羧酸衍生物与式II-2胺衍生物反应(反应技术9)，接着移除氨基的保护基(反应技术3)而获得。在其中使用式XVI-3化合物的情况中，保护基是由酸性处理，如HCl，在THF中移除。

V)式I化合物，其中A为NHCH₂，B为CH₂NH，且D为CH₂，可由后文图解17中所简述方式之一制备。

图解17

式Ir化合物可经由使式XVII-3卤化物(例如溴化物)与式XVII-1胺类反应而获得。或者，可使式XVII-3卤化物与乙二胺反应，接着为以式II-5化合物的取代，按照反应技术6。式Ir化合物亦可经过式XVII-2或XVII-1胺类，个别以式II-4或VIII-3醛类的还原胺化作用而获得。

w)式I化合物，其中A为CH₂CH(NH₂)，B为CONH，且D为CH₂，可由后文图解18中所简述方式之一制备。

图解18

在图解18中，PG¹²、PG¹³及PG¹⁴各表示氨基的保护基，如Cbz、Boc或Alloc。

式Is化合物可经由使式XVIII-1氨基醇衍生物与碳酸衍生物反应(反应技术2)，接着移除氨基的保护基(反应技术3)而获得。式Is化合物亦可经由使式XVIII-2环氧化物与式V氨基甲酸酯类的阴离子反应(反应技术10)，接着移除氨基的保护基(反应技术3)而获得。式Is化合物可进一步经由使式XVIII-3羧酸衍生物与式II-2胺衍生物反应(反应技术9)，接着移除氨基的保护基(反应技术3)而获得。

x)式I化合物，其中A为COCH₂，B为CONH，且D为CH₂，可由式Il化合物，使用氧化剂，如MnO₂，在溶剂中，如THF或THF-DCM，于室温下的氧化作用而制成。其它氧化方法，如Swern或Dess Martin氧化作用拟案亦可使用。

y)式I化合物，其中A为CH(NH₂)CH₂，B为CONH，且D为CH₂，可由将式Il化合物中的醇官能基转变成其相应的甲烷磺酸酯、叠氮化物及胺而制成。

z)式I化合物，其中A为CH₂NH或CONH，B为CH₂CH₂，且D为CH₂，可按后文图解19中所简述制成。

图解19

式It化合物(A＝CH₂NH、B＝CH₂CH₂，且D＝CH₂)可在转变成式XIX-3噁唑烷酮衍生物的后，制自市购可得的式XIX-1(3-环氧乙烷基丙基)胺甲基酸叔-丁酯，其方式是环氧化物以胺类E-NH₂打开，噁唑烷酮形成(反应技术2)，及移除Boc保护基(反应技术3)。然后，可使式XIX-3胺类与式VIII-3醛类，在还原胺化条件下反应，而得式It化合物。

式Iu化合物(A＝CONH、B＝CH₂CH₂，且D＝CH₂)可经由使式XIX-3胺类与式XIX-4酸类反应(反应技术9)而制成。

aa)式I化合物，其中A为NHCH₂，B为CH₂NH，且D为CO，可由后文图解20中所简述方式之一制备。

图解20

式Iw化合物可经由使式XVII-2胺类与式V-1羧酸类反应(反应技术9)而获得。其亦可经由使式XVII-3卤化物与式XX-1胺类反应而获得。

ab)式I化合物，其中A为NHCH₂，B为CH₂CH₂，且D为CH₂，可由后文图解21中所简述方式之一制备。

图解21

式Ix化合物可经由使式XVII-3卤化物与式XXI-1胺类反应而获得。其亦可由式XXI-2甲烷磺酸酯以式XXI-3氨基衍生物的取代而获得。

ac)式I化合物，其中A为NHCO，B为CH₂CH₂，且D为CH₂，可按后文图解22中所简述制成。

图解22

式Iy化合物可经由使式XXII-1羧酸类与式XXI-3胺类反应(反应技术9)而获得。

ac)式I化合物，其中A为NHCO，B为CH(R⁸)NH，且D为CH₂，可按后文图解23中所简述制成。

图解23

在图解23中，PG¹⁵表示氨基的保护基，如Cbz或Boc。

式Iz化合物(R⁸＝H)可经由使式XXI-3胺衍生物与氯化氯乙酰反应，接着与式II-2胺衍生物反应而获得。

式Iz1化合物(R⁸＝烷基)可经由使式XVII-3溴基衍生物与式XXIII-2的N-保护氨基酸衍生的酰胺类，在Buchwald Hartwig条件下反应而获得。于去除保护(反应技术3)后，是获得式XXIII-3胺类，可使其接受以式II-4醛类的还原胺化作用(反应技术4)，而得式Iz1化合物。

ad)式I化合物，其中A为CH(OH)CH₂、COCH₂或CH(NH₂)CH₂，B为CH₂CH₂，且D为CH₂，可按后文图解24中所简述制成。

图解24

式Iz2化合物(A＝CH(OH)CH₂)可经由使式XXIV-1醛类与经由n-BuLi与式XVII-3溴基衍生物的反应所产生的阴离子反应而获得。式Iz3化合物(A＝COCH₂)可由式Iz2衍生物以MnO₂的氧化作用，或氧化方法(反应技术18)而获得。式Iz4化合物(A＝CH(NH₂)CH₂)可由式Iz2化合物的转化成其相应的如上述甲烷磺酸酯、叠氮化物及胺类而获得。

ae)式I化合物，其中A为CH(OH)CH₂或CH(NH₂)CH₂，B为N(R²)CO，且D为CH₂可按后文图解25中所简述制成。

图解25

在图解25中，R^y表示(依情况而定)氢、烷基或氮保护基，如对-甲氧基苄基或二苯甲基。

为获得其中A为CH(OH)CH₂的化合物，可使式XXV-1环氧化物与胺类R^y-NH₂反应，而得式XXV-2中间物。在其中R^y为短暂保护基如对-甲氧基苄基的情况中，其可被移除，且所形成的胺类可以式III-2羧酸类经酰基化，获得式Iz5化合物，其中R^y为氢。若R^y为烷基，则所形成的胺类可直接以式III-2羧酸类酰基化，以获得式Iz5化合物。

若其中A为CH(NH₂)CH₂的化合物是为所要，则使式Iz5化合物转化成式Iz6化合物(醇官能基的转变成其相应的甲烷磺酸酯、叠氮化物及胺，使用反应技术6)。

af)式I化合物，其中A为CH(OH)CH(NH₂)，B为CH₂CH₂或CH₂NH，且D为CH₂，可按后文图解26中所简述制成。

图解26

可使式XXVI-1醛类与式II-2胺类，在还原胺化条件(反应技术4)下反应。在移除保护基的后，式XXVI-3中间物产生式Iz7化合物。

可使式XXVI-1醛类与式XXVI-4磷烷，在Wittig条件(反应技术12)下反应。使所形成的式XXVI-2乙烯性化合物进一步于贵金属触媒上氢化，且于酸性条件下移除保护基，获得式Iz8化合物。

ag)式I化合物，其中A为CH(NH₂)CH₂，B为CH₂NH，且D为CH₂，可由式Im化合物(参阅图解12)的醇官能基转变成其相应的甲烷磺酸酯、叠氮化物及胺而制成。

ah)式I化合物，其中A为COCH₂，B为CONH，且D为CH₂，可由式Il化合物(参阅图解11)的醇官能基氧化成其相应的酮，使用氧化作用剂，如MnO₂而制成。

ai)式I化合物，其中A为CH₂NH，B为CH₂CH₂或COCH₂，且D为CH₂，可按后文图解27中所简述制成。

图解27

若寻求其中A为CH₂NH，B为CH₂CH₂，且D为CH₂的式I化合物，则可使式VIII-3醛类与式XXVII-1胺类，在还原胺化条件下反应，获得式Iz9化合物。式Iz9化合物的中心氨基可经由以式Hal[CH₂]_rCOOR⁷’化合物的烷基化作用进一步被转变，其中Hal表示卤素，r表示整数1至4，且R⁷’表示烷基，于DIPEA与NaI存在下。所形成的酯可由酸性水解，于HCl水溶液存在下，被转变成其相应的酸。亦可使化合物Iz9的中心氨基与缩水甘油反应，获得其相应的N-2，3-二羟基丙基衍生物，或与环氧氯丙烷反应，获得其相应的N-3-氯基-2-羟丙基衍生物，其可依次经由与式NH(R^w)₂胺反应而进一步转变，其中R^w表示烷基，而得其相应的N-3-二烷氨基-2-羟丙基衍生物。此等反应顺序允许使式Iz9化合物转化成式I化合物，其中A为CH₂N(R⁷)，B为CH₂CH₂，且D为CH₂。

若寻求其中A为CH₂N(R⁷)，B为COCH₂，且D为CH₂的式I化合物，则可使式VIII-3醛类与NH₄OAc或式R⁷NH₂胺类，在还原胺化条件(反应技术4)下反应，获得式XXVII-1化合物，其可与式XXVII-2酸类，于酰胺形成条件(反应技术9)下反应，获得式Iz10化合物。式Iz10化合物亦可以下述方式获得，使式XXVII-3羧酸与式XXVII-1胺类反应，及使式XXVII-4化合物转变成其相应的环氧化物，其方式是相继的顺式-二羟化作用，按照反应技术14，一级醇官能基的甲磺酰化作用，使用一般技术6，及死循环作用，于碱存在下，如K₂CO₃或TEA。然后，可使式XXVII-5环氧化物与产生自如段落b)中所述的式V氨基甲酸酯类的阴离子反应，而得式Iz10化合物。

aj)式I化合物，其中A为NHCH₂，B为CONH，且D为CH₂，可按后文图解28中所简述制成。

图解28

使N-Boc甘胺酸与式II-2胺类偶合，及移除Boc保护基，而得式XXVIII-1化合物。使后者与式VIII-6衍生物反应，其中L¹为溴或OTf，获得式Iz11化合物。

ak)式I化合物，其中A为CH₂CH(OH)，B为CH₂NH，且D为CH₂，可按后文图解29中所简述制成。

图解29

式VIII-6衍生物，其中L¹表示OTf，是与有机锡试剂，于Stille偶合条件下反应(如在J.Am.Chem.Soc.(1987)，109，5478中所述者)；典型反应条件是涉及钯(0)来源，如四(三苯膦)钯或二氯双(三苯膦)钯，LiCl，及自由基清除剂，如2，6-二甲基-4-甲基酚，在溶剂中，如DMF或二噁烷，于范围为0℃与100℃间的温度下，更优选是在范围为20℃与80℃间的温度下。使所形成的式XXIX-1烯丙基衍生物转变成其相应的式XXIX-2环氧化物，当利用MCPBA或经由顺式二羟化作用，使用OsO₄，接着为单甲磺酰化作用与死循环作用。使中间物环氧化物衍生物与式II-2胺反应，获得式Iz12化合物。

al)式I化合物，其中A为CH₂CH(OH)或CH₂CH(NH₂)，B为CH₂CH₂，且D为CH₂，可按后文图解30中所简述制成。

图解30

可使式XXX-1有机锡衍生物与式VIII-6衍生物反应，其中L¹为OTf。所形成的式XXX-2乙烯性衍生物可使用硼氢化物试剂如二硼烷进行氢硼化，而得式Iz13化合物。式Iz13化合物亦可以下述方式获得，式XXX-2化合物的顺式二羟化作用，接着为环状碳酸酯以羰基二咪唑的后续形成，及于贵金属触媒上的氢解作用。式Iz14化合物可在后者的转变成其甲烷磺酸酯、叠氮化物，及最后还原成胺的后，得自式Iz13化合物。

am)式I化合物，其中A为CH(OH)CH₂，B为NHCH₂，且D为CH₂(后文″式Iz15化合物″)可经由使式XXV-1环氧化物与式I-2胺类反应，类似如图解25中所述的式XXV-2化合物的形成而制成。

an)式I化合物，其中D为CH(OH)，及当A为CH(OH)CH₂，且B为N(R^2a)CH₂，或A为CH₂CH₂，且B为N(R^4a)CH₂，可按后文图解30a中所简述制成。

图解30a

在图解30a中，R^2a表示氢或烷基，且R^4a表示氢或烷基。

式XXXa-1化合物的环氧化基团可使用式XXXa-2胺类打开，产生式Iz16化合物(意即式I化合物，其中A为CH(OH)CH₂，B为N(R^2a)CH₂，且D为CH(OH))。式化合物的XXXa-1环氧化基团亦可使用式XXXa-3胺类打开，产生式Iz17化合物(意即式I化合物，其中A为CH₂CH₂，B为N(R^4a)CH₂，且D为CH(OH))。

ao)式I化合物，其中A为CH₂CH₂，且B为CH₂CH₂NH，及D为CH₂，或其中A为CH₂N(R⁷)，B为CH₂CH₂，且D为CH(OH)，可按后文图解30b中所简述制成。

图解30b

可使式XXXb-1醛类由还原胺化作用(参阅反应技术4)与式II-2胺类偶合，而产生式Iz18化合物(意即式I化合物，其中A为CH₂CH₂，且B为CH₂CH₂NH，且D为CH₂)。

同样地，可使式XXXb-1胺类与式VIII-3醛类偶合(参阅反应技术4)，而产生式Iz19化合物，其中R⁷为H(意即式I化合物，其中A为CH₂N(R⁷)，且B为CH₂CH₂，及D为CH(OH))。为获得式Iz19化合物，其中R⁷不为H，可使其中R⁷为H的式Iz19化合物接受适当反应顺序，视情况涉及羟基(反应技术23)或氨基(反应技术1)的保护，以适当试剂的烷基化作用或酰化作用(反应技术7或8)，若需要则可能是侧链的进一步转变，及若需要则移除羟基的保护基(反应技术17)或氨基的保护基(反应技术3)。

在带有羟基的碳上具有相反组态的式Iz19化合物可根据下述反应顺序获得：胺以Boc基团的保护，与4-硝基苯甲酸酯的Mitsunobu反应(反应技术11)，苯甲酸酯以NaOH的碱水解，及移除Boc基团(反应技术3)。

ap)式I化合物，其中A为CH₂NH，B为CH₂CH₂，且D为CH(NH₂)是经由式Iz19化合物(参阅上文段落ao))与酰亚氨基二碳酸二-叔-丁酯(反应技术11)的反应，接着移除Boc保护基(反应技术3)而获得。

aq)式I化合物，其中A为CH₂CH₂，B为CH₂CH(OH)、CH(NHR^3a)CH₂、COCH₂或CH₂CH₂，且D为CH₂，或其中A为CH₂CH₂，B为CH₂CH₂，且D为CH(OH)，可按后文图解30c中所简述制成。

图解30c

在图解30c中，PG¹⁶表示羟基的保护基，如TBDMS或TBDPS，且n与m为整数，如n+m＝4。

式XXXc-1化合物可使用反应技术14被顺式-二羟基化，且在一级醇官能基的相继活化成甲烷磺酸酯(反应技术6)，及与碱如K₂CO₃或TEA反应的后，所形成二醇类可被转变成其相应的式XXXc-2环氧化物。式XXXc-2环氧化物可被转化成其相应的式Iz20，Iz21及Iz22噁唑烷酮，其方式是与产生自如上文段落b)中所述式V氨基甲酸酯类的阴离子反应，接着移除醇保护基(反应技术17)。式Iz20化合物亦可以下述方式获得，使式XVII-3溴基衍生物与式XXXc-3乙炔衍生物，于Sonogashira条件下反应，如在Tetrahedron Lettt.(1975)，50，4467中所述者，接着为参键在贵金属触媒上的氢化作用。

式Iz23与Iz24化合物可个别以下述方式获得(图解30c)，使式Iz20化合物转变成其相应的叠氮化物(反应技术11)，及随后氢化(反应技术20)，而得其相应的式Iz23一级胺类(R^3a＝H)，及由式Iz20化合物的醇官能基的氧化作用，而得其相应的式Iz24酮类(反应技术18)。式Iz23化合物的氨基，其中R^3a为H，可进一步被转变，当经由与式HalCOR化合物的反应，其中R表示烷基，且Hal表示卤素，因此获得其相应的酰胺衍生物，或经由与式HalSO₂R化合物的反应，其中R表示烷基，且Hal表示卤素，因此获得其相应的磺酰胺衍生物。

式Iz25化合物可类似式Iz20化合物，自式XXXc-5乙烯基衍生物开始而制成。

ar)式I化合物，其中A为CH₂CH₂或CH＝CH，B为CH₂O，且D为CH₂，可按后文图解30d中所简述制成。

图解30d

可使式II-5噁唑烷酮与溴化炔丙烷反应，获得式XXXd-1醚类，其可接着与式VIII-6溴基衍生物反应，其中L¹为OTf或Br，获得式XXXd-2中间物。然后，式Iz26化合物可由该中间物的参键于贵金属触媒上的氢化作用而获得。式Iz27化合物可由中间物XXXd-1的氢锡酸化作用，接着与式VIII-6衍生物反应而获得。

as)式I化合物，其中A为CH₂O，B为CH₂CH₂，且D为CH₂，可经由使式IV-2溴基甲基衍生物与式XXXVI-2醇类(参阅图解36)，于碱如NaH存在下反应而获得。

at)式I化合物，其中A为OCH₂，B为CH₂、CH₂CH₂、CH＝CH或CONH，且D为CH₂，可按后文图解30e中所简述制成。

图解30e

在图解30e中，z为整数3或4。

式Iz28化合物可以下述方式获得(图解30e)，使式XXXe-2酚类与式XXXe-1烯丙基醇类反应(反应技术11)，移除所形成式XXXe-3化合物中的丙酮化物(反应技术13)，于一级醇官能基的相继活化成甲烷磺酸酯(反应技术6)及与碱如K₂CO₃或TEA反应的后，使二醇转变成其相应的式XXXe-4环氧化物，且最后使式XXXe-4环氧化物转化成其相应的式Iz28噁唑烷酮，其方式是与产生自如上文段落b)中所述的式V氨基甲酸酯类的阴离子反应。式Iz29a或Iz29b化合物可经由使式XXXe-2酚类与式XXXe-5醇类，按照反应技术11反应而获得。再者，式Iz29a化合物可由式Iz28化合物于贵金属触媒上的还原作用而获得。式Iz30化合物可使用反应技术9，得自式II-2胺类与式XXXe-6酸类。式XXXe-6化合物可于碱存在下，如NaH，接着为酯水解作用，使用反应技术21，得自式XXXe-2酚类与溴醋酸乙酯。

au)式I化合物，其中A为CH₂N(R⁷)，B为CH₂CH(OH)，且D为CH(OH)，可按后文图解30f中所简述制成。

图解30f

在图解30f中，PG¹⁷表示醇保护基，如TBDMS或TBDPS。

式Iz31化合物可自式XXXf-1中间物开始而获得(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1：有机与生物-有机化学(1999)，12，1627-1630)。后者可被氧化成其相应的醛类，使用一般技术18，及转变成式XXXf-2化合物，使用一般技术12。然后，式XXXf-3环氧化物可经由与MCPBA反应而获得。此环氧化物可被转变成其相应的噁唑烷酮，其方式是与产生自如上文段落b)中所述的式V氨基甲酸酯类的阴离子反应。在式XXXf-4化合物中的醇保护基可按照一般技术17移除，且中间物醇类可接着被转变成其相应的式XXXf-5胺类，其方式是醇类的相继活化成甲烷磺酸酯，使用一般技术6，与叠氮化钠反应，及还原成其相应的胺类，使用一般技术20。式XXXf-6化合物可经由与式VIII-3醛类反应而获得，使用一般技术4。式Iz31二醇类，其中R⁷为H，可接着以酸如TFA处理而获得。式Iz31二醇类，其中R⁷不为H，可得自式XXXf-6化合物，使用适当反应顺序，涉及氨基以适当试剂的烷基化作用或酰化作用(反应技术7或8)，若需要则可能是侧链的进一步转变，及最后以酸如TFA处理，以获得所要的二醇类。

无论何时式I化合物以对掌异构物的混合物形式获得，对掌异构物可使用熟谙此艺者已知的方法分离，例如由非对映异构盐的形成与分离，或藉HPLC，于对掌固定相上，如Regis Whelk-O1(RR)(10微米)管柱、Daicel Chiralcel OD-H(5-10微米)管柱或Daicel ChiralPakIA(10微米)或D-H(5微米)管柱。对掌性HPLC的典型条件为溶离剂A(EtOH，于胺如三乙胺、二乙胺存在或不存在下)与溶离剂B(己烷)的恒定组成混合物，在流率为0.8至150毫升/分钟下。

若需要，可使如此获得的式I化合物转化成其盐，且特别是成为其药学上可接受的盐。

式II化合物的制备：

式II化合物可经过式IV环氧化物衍生物以式E-NH₂胺类的开环而获得，其中E具有如式I中的相同意义。

式IV化合物的制备：

获得式IV化合物，当经过其相应的式VI乙烯性衍生物的环氧化作用

当使用过酸，如MCPBA或H₂O₂，于无机碱存在下，如NaOH或尿素，或经过式VI相同乙烯性衍生物以OSO₄/NMO的顺式-二羟化作用，如在Tetrahedron Lett.(1976)，23，1973-76中所述者，接着于碱性条件下，如TEA，在甲磺酰化作用与死循环作用的后，转化成其相应的环氧化物。

若需要对掌性环氧化物，则其可由水解动力学解析(HKR)获得，其是藉环氧化物的外消旋混合物的对掌性(沙林)-Co(III)复合物(例如[(R，R)-N，N’双(3，5-二-叔-丁基亚柳基)-1，2-环己烷二胺化(2-)]钴(III)所催化，如由Jacobsen等人在J.Am.Chem.Soc.(2002)，124，1307-1315与Science(1997)，277，936-938中所述。或者，对掌性环氧化物亦可得自式VI乙烯性衍生物，经过当Shi对掌性环氧化作用，使用对掌性酮，如Acc.Chem Res.(2004)，37，488-496所述，或经过对掌性顺式-二羟化作用，使用AD混合物，于甲烷磺酰胺存在下，在水/2-甲基-2-丙醇混合物中，如在Chem.Rev.(1994)，94，2483中所述者。诱发的意义是依据被包含在混合物中的对掌性配位体，当AD-混合物α中的二氢奎宁为基础的配位体或AD-混合物β中的二氢奎尼定为基础的配位体。

在其中BD表示CH₂N(R⁹)CH₂(R⁹为H，R³，R⁵或R⁷)的特定情况中，对掌性环氧化物亦可经由使式VII胺类

VII

其中R⁹为H，R³，R⁵或R⁷，与两种对掌性环氧氯丙烷反应，接着为胺官能基的视情况(当R⁹为H时)保护，及与式V氨基甲酸酯类的反应而获得。

式VI化合物可经由使如后文表1中所简述的反应物1与反应物2反应而获得。

表1

在表1中：

AF＝酰胺键结形成；RA＝还原胺化作用；AL＝烷基化作用；AD＝丙酮化物去除保护；GR＝Grignard反应；AP＝醇保护；DP＝醇的去除保护；S＝取代；BL＝溴/锂与n-BuLi交换，接着与其相应的醛反应；EP＝环氧化物开环。

1己烯醛根据WO 92/07866制成

PG⁸，PG¹¹及PG¹⁴各为氨基的保护基，如Cbz或Boc。R⁷与R⁸具有如式I中的相同意义。

存在于图解1至31中的其它合成中间物的制备：

式IX-3化合物(图解9)可当如表1中所述，或经由式IX-1羧酸类与2，3-环氧基丙胺(根据J.Org.Chem(1995)，60，3692-3699制备)的反应而获得。式IX-2化合物可经由式IX-3化合物与式E-NH₂胺类的反应而获得。

式IX-2化合物(图解10)可经由式IX-1羧酸与式II-2胺类的反应而获得。式X-3化合物可经由式V-1羧酸与式X-1胺类(R^f＝NH₂)的反应而获得。式X-5化合物可经由式X-1胺类(R^f＝NH₂)与环氧氯丙烷的反应，接着为中心胺官能基的保护而获得。式X-4化合物可在与式E-NH₂胺类反应的后，得自式X-5化合物。式X-6化合物是由式Ih化合物的自由态胺的保护(反应技术1)而获得。

式XII-6化合物可由式X-6化合物的氢硼化作用而获得。

式XII-7化合物可经过式XII-1化合物与式V-1化合物的反应(反应技术9)而获得。

式XIII-1化合物(图解13)是在中心双键的顺式-二羟化作用，及与光气、双光气或三光气反应的后，于有机碱存在下，如TEA或Pyr或CDI，在惰性溶剂中，如DCM或THF，于范围为-78℃与50℃间的温度下，且优选在范围为0℃与20℃间的温度下，得自式Ii化合物。式XIII-3化合物是由如上述其相应的烯丙基酰胺类的转变而制成。所需要的烯丙基酰胺类是如表1中所述获得。

式XVI-2化合物(图解16)可以下述方式获得，式XVI-4酸类，其羟基已预先被保护(反应技术23)，与烯丙基胺(反应技术9)的反应，接着为如上述末端双键的环氧化作用。式XVI-1化合物可在与式E-NH₂胺类反应的后，得自式XVI-2化合物。

存在于图解1至31中的某些起始化合物的制备：

关于式I-3醛类、式I-4胺类、式I-7化合物及式VI-1酸类的可能制备途径，是简述于后文图解31中。

图解31

在图解31中，R¹，U，V，W，X，Y¹及Y²均如式I中的定义，R^z为甲烷磺酰基氧基、三氟甲烷磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基或卤素(如溴)。

已知的式I-1乙烯基衍生物(对于U＝N，V＝W＝X＝CH，且R¹＝OMe，或W＝N，U＝V＝X＝CH，且R¹＝OMe，参阅WO 2006/002047；对于U＝W＝N，V＝X＝CH，且R¹＝OMe，参阅WO 02/08224；对于V＝N，U＝W＝X＝CH，且R¹＝OMe，参阅WO 2006/021448；对于U＝W＝N，V＝CH，X＝CF，且R¹＝OMe，或W＝N，U＝V＝CH，X＝CF，且R¹＝OMe，参阅WO 2004/058144；对于W＝N，U＝V＝X＝CH，R¹＝CN，参阅WO2004/002490)可经氢硼化(反应技术16)。所形成的式I-7醇类(Rⁿ＝OH)可当被氧化成其相应的式I-3醛类(反应技术18)或式VI-1羧酸类(反应技术18)，或在醇类的活化成甲烷磺酸酯、三氟甲烷磺酸酯、甲苯磺酸酯或卤化物衍生物，及与叠氮化钠的后续反应，及还原成胺类(反应技术20)的后，被转变成其相应的式I-4胺类。

式II-1醛类可由式I-7醇(Rⁿ＝OH)的氧化作用而获得。

关于式IV-2溴基衍生物的可能制备途径，及关于式VI-1酸类的替代途径，是简述于后文图解32中。

图解32

在图解32中，R¹，U，V，W，X，Y¹及Y²均如式I中的定义，R为烷基或芳烷基，且L¹为ZnCl或Cu_0.5Li_0.5。

根据图解32中所示的途径，式IV-2溴基衍生物可由式XXXII-1甲基衍生物(其可例如经由式VIII-6有机金属衍生物与碘化甲烷的反应而制成)以当NBS或溴进行溴化而获得。经由式XXXII-1甲基衍生物，与强有机碱如n-BuLi反应所产生的阴离子可与碳酸二烷酯反应，而得式XXXII-2酯类，其是经水解，而得式VI-1酸类。或者，式XXXII-2酯类可经由使式VIII-5衍生物，其中L¹为ZnCl或Cu_0.5Li_0.5，与溴醋酸乙酯反应而获得，如在EP 1 484 304与Bioorg.& Med.Chem.(2004)，12，5785-5791中所述者。

关于式XI-1酸类、式XII-1胺类、式XV-2醛类及式XV-3胺类的可能制备途径，是简述于后文图解33中。

图解33

在图解33中，R¹，U，V，W，X，Y¹及Y²均如式I中的定义，PG¹⁸为氨基的保护基，如Cbz或Boc，PG¹⁹为醇的保护基，如TBDMS或TBDPS，且R^x为OH、卤素、MsO、TsO、TfO或N₃。

式XI-1酸类可于添加醋酸叔-丁酯的阴离子(图解33)，其是经由强碱如n-BuLi或LDA，在-80℃与-40℃的间，于溶剂如THF中，于式VIII-3醛类上的作用所产生，接着为酯的***后而获得。式XII-8化合物(R^x＝OH)可在酸类的转变成其相应的乙基或甲基酯类，二级醇官能基的保护(例如作成TBDMS醚；参阅反应技术23)，及经由式XII-3醛类的还原成式XII-8醇类(参阅图解33)的后，得自式XI-1化合物。式XII-1化合物是以下述方式获得，式XII-8化合物(R^x＝OH)的后续转变成其相应的甲烷磺酸酯与叠氮化物(XII-8；R^x个别＝OMs、N₃)，接着还原成其相应的胺类(反应技术20)。式XII-3化合物亦可由其相应的醇(XII-8；R^x＝OH)的氧化作用(反应技术18)而获得。

关于式I-7醇类、式IV-1酸类、式V-2或VII-2化合物、式VII-1醛类、式VIII-1酸类、式VIII-2不饱和酯类、式X-1醇类或胺类、式XV-2醛类及式XV-3胺类的可能制备途径，是简述于后文图解34中。

图解34

在图解34中，R¹，U，V，W，X，Y¹及Y²均如式I中的定义，R^q与R^s各为甲烷磺酰基氧基、三氟甲烷磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基、卤素(如溴)或氨基，且R为烷基或芳烷基。

式VII-1醛类可经由与市购可得的(甲酰基亚甲基)三苯基磷烷反应，得自式VIII-3已知醛类(参阅图解34)。该式VIII-3醛类可使用相同类型的反应，被转变成其相应的式VIII-2不饱和酰胺类或式XXXIV-1酯类。式XXXIV-1不饱和酯类可经过贵金属触媒上的氢化作用，还原成式XXXIV-4饱和酯类。式XXXIV-1与XXXIV-4酯类两者可当经水解成其相应的式VIII-1与IV-1酸类，或经还原成其相应的式VII-3(R^s＝OH)与I-7(Rⁿ＝OH)醇类，经由与硼氢化物试剂如NaBH₄反应。此两种醇类是在与叠氮化钠反应，及以三苯膦/水的还原作用的后，进一步相继地被转变成其相应的式VII-2(R^s＝OMs、OTs、OTf、卤素)与II-6(R^q＝OMs、OTs、OTf、卤素)的磺酸酯类与卤化物，且最后转变成其相应的式V-2(R^s＝NH₂)与II-3(R^q＝NH₂)胺类。

式XXXIV-1不饱和酯(图解34)可进一步经顺式二羟基化，使用ADMIX混合物，且所形成的式XXXIV-2二醇可被保护成式XXXIV-3丙酮化物酯。此酯可当被水解成其相应的式IX-1自由态酸，或经还原成其相应的式X-1醇(R^f＝OH)。

此醇可在相继转变成甲烷磺酸酯、卤化物及叠氮化物，及如上述最后还原成胺的后，进一步被转变成其相应的式X-1胺(R^f＝NH₂)。

式XIII-2化合物(图解13)可经过其相应酯类的水解作用获得，后者是经由式VIII-3醛类与溴醋酸乙酯，于Darzens条件下的反应，接着为中间物环氧化物于贵金属触媒如钯/炭上的氢解作用而获得。

式XV-3化合物可由式XXXIII-2酯类(图解33)以DIBAH的还原作用而获得。式XV-2化合物可以下述方式获得，酯类XXXIII-2(图解33)的还原成其相应的醇类，及进一步转变成其甲烷磺酸酯，以叠氮化钠的取代，及还原成其相应的胺类，利用PPh₃/H₂O。

关于式XVI-3与XVI-4化合物的可能制备途径是简述于后文图解35中。

图解35

在图解35中，R¹，U，V，W，X，Y¹及Y²均如式I中的定义，且R表示苄基。

式XVI-3化合物可由式XXXV-3酯类的水解作用而获得(图解35)，该酯类是由式XXXV-2羟基酯类以丙酮二甲基缩醛，于路易士酸触媒如BF₃醚化物存在下处理而获得。式XVI-4化合物可以下述方式获得，使经由强有机碱，如DBU或n-BuLi，在N，N-二苄基甘胺酸乙酯上的反应所产生的阴离子，于式VIII-3醛类上反应，接着由氢解作用移除苄基保护基，再保护成为Boc氨基甲酸酯，及乙酯基团的碱水解。

式XVII-2化合物可经由使式XVII-3卤化物与乙二胺反应而获得。

式XVIII-3化合物是由式XXXII-2化合物(图解33)的水解作用而获得，后者是以下述方式获得，式VIII-3醛类与市购可得的苄氧羰基氨基(二甲氧基磷酰基)醋酸甲酯，在WittigHorner类型反应中的反应，接着为贵金属触媒如Pd/C上的相继氢化作用，及胺保护基的再安装。

式XXVI-1化合物(图解26)可由式XXXV-3酯类(图解35)以DIBAH的还原作用而获得。

此外，式I-2、II-2、XIX-3或XXI-1胺衍生物可由后文图解36中所简述方式之一获得。

图解36

在图解36中，E是如式I中的定义，R^α为烷基或芳烷基，R^β为甲烷磺酰基氧基、三氟甲烷磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基或卤素(如溴)，且n为0至4的整数。

因此，式I-2、II-2、XIX-3或XXI-1胺衍生物可得自其相应的式XXXVI-1环氧基衍生物(图解36)(其是为当市购可得(n＝0)，或根据WO 2004/106493(n＝1)，WO 98/33786(n＝2)或WO 2006/032882(n＝3)制备)。可使环氧基衍生物与式V氨基甲酸酯类的阴离子(反应技术2)反应。所形成的式I-6、II-5、XXXVI-2或XXXVI-3醇类可接着相继地转变成其相应的磺酸盐、卤化物、叠氮化物，且最后经还原，而得式I-2、II-2、XIX-3或XXI-1胺类。

式XXXc-3化合物可如后文图解37中所简述而获得。

图解37

因此，式XXXc-3化合物可经由式XXXVII-1醛类与产生自三甲基硅烷基乙炔的阴离子的反应而获得(图解37)。式XXXVII-2中间物硅烷基衍生物可接着经由以K₂CO₃，在MeOH中处理，被转化成式XXXc-3化合物。

关于式XXXa-1、XXXb-2及XXXe-5化合物的可能制备途径，简述于后文图解38中。

图解38

在图解38中，R表示烷基或苄基，z为整数3或4，且PG²⁰为醇的保护基，如TBDMS或TBDPS。

式XXXVIII-1环氧化物可与式ENH₂胺类反应，且所形成的式XXXVIII-2二醇类可接着经由与CDI反应，被转变成环状碳酸酯。其胺官能基可接着被保护成氨基甲酸酯，使用反应技术1。可将所形成的式XXVIII-3碳酸酯以碱，如K₂CO₃，在溶剂中，如MeOH处理，获得其相应的式XXVIII-4噁唑烷酮。Boc保护基使用反应技术3的移除，获得式XXXb-2胺类。

式XXXa-1化合物可自(E)-1，4-二溴基丁-2-烯开始而获得。后者可与产生自如上文段落b)中所述的式V氨基甲酸酯类的阴离子反应。所形成的式XXXVIII-5中间物可经顺式-羟基化，使用反应技术14。然后，可将式XXXVIII-6二醇类以NaOMe处理，获得式XXXa-1环氧化物。

式XXXe-5化合物可由从式XXXVIII-7环氧化物(根据Angew.Chem.Int.Ed.(2007)，46(31)，5896-5900制备)开始而制成。后者可与产生自如上文段落b)中所述的式V氨基甲酸酯类的阴离子反应。在式XXXVIII-8中间物中的保护基可接着使用反应技术17移除。

式XXXc-1化合物可如后文图解39中所简述而获得。

图解39

在图解39中，PG¹⁶为醇的保护基，如TBDMS或TBDPS，m表示1与4间的整数，且n表示0与3间的整数，及m与n为如m+n＝4。

使式XXXIX-1醛类与式XXXIX-2 Grignard试剂，在无水溶剂如醚中反应，且所形成的式XXXIX-3醇类是使用反应技术23保护。

式XXXIX-1醛类，其中m为0，2及3，已于前文个别如式VIII-3、II-1及XXXb-1化合物所述。式XXXIX-1醛类，其中m为3或4，可按图解40中所述制成。

图解40

在图解40中，q表示1，2或3，且m表示3或4。

可使式XVII-3溴基衍生物与式XL-1乙炔性醇衍生物，于Sonogashira条件(如在Chem.Rev.(2007)；107(3)874-922中所述者)下反应(图解40)，且所形成的式XL-2中间物可在贵金属触媒上被氢化。所形成的式XL-3醇可使用反应技术18被氧化，而得式XXXIX-1化合物。

式XXXc-5化合物可由式XXXIX-1醛的同是物(其中m为5；可类似图解40的途径获得)以亚甲基三苯基磷烷的Wittig烯化作用，按照反应技术12获得。

式IV-3化合物，其中PG¹为苄基，是由式II-2胺以苯甲醛的还原胺化作用，接着为以醋酸酐或氯化乙酰的乙酰化作用而获得。

式VIII-4化合物是在与氯化溴乙酰及三苯膦的后续反应，接着为磷烷以无机碱如K₂CO₃的释出后，得自式II-2化合物。

式VIII-5丙烯酰胺是经由丙烯酸与式II-2胺类的反应(反应技术9)而获得。

式XX-1酰胺类是经由式V-1酸类的活化形式与市购可得的叔-丁氧羰基-1，2-乙二胺及羧酸类V-1的反应(反应技术9)，接着移除Boc保护基而获得。

式XVII-1化合物是由市购可得的单-Boc-乙二胺以式II-4醛类的还原胺化作用，接着移除Boc保护基而获得。

式XXVI-4磷烷是经由式I-6溴化物(R^b＝Br)与PPh₃的反应，接着以碱如NaOH处理而获得。

式XXX-1化合物是由其相应的乙炔性化合物的氢锡酸化作用，后者是于PPh₃存在下，得自醛类XXXVI-7与四氯甲烷，接着以n-BuLi处理而获得(Corey Fuchs拟案；Tetrahedron Letters(1972)，3769)。

式I-1乙烯基衍生物可按WO 2006/002047、WO 02/08224、WO2006/021448、WO 2004/058144或WO 2004/02490中所述制成。

式VIII-3醛类可按WO 2006/021448、WO 2006/046552、WO 2006/032466或WO 01/00615中所述制成。

式VIII-6化合物，其中L¹为OTf，可按WO 00/40554、WO 02/08224、WO 2004/002490或WO 2004/02992中所述制成。

式XVII-3化合物可按WO O3/087098、WO 2006/105289、WO 2006/002047、WO 2006/021448或WO 2004/058144中所述制成。

式XIX-4醛类可由其相应的式VIII-3醛类的氧化作用而制成。

式XXI-3胺衍生物可如WO 2006/046552，J.Am.Chem.Soc.(1949)，1901-1905，J.Am.Chem.Soc.(1946)，1553-1556，WO 99/58533、WO 96/33195或WO 02/08224中所述获得。

式XXV-1环氧化物可如WO 00/78748、WO 2006/021448、WO 2004/002490、WO 2006/046552、WO 2006/021448或WO 2006/046552中所述获得。

再者，式XXXe-1醇可根据J.Org.Chem.(1989)，54(21)，5153-61制备。

本发明的特定具体实施方案是描述于下述实施例中，其是用以更详细地说明本发明，而非以任何方式限制其范围。

具体实施方式

实施例

一般方法

方法A：环氧化物开环：

将环氧化物(1毫摩尔)与苯胺(1毫摩尔)在EtOH/H₂O(9∶1，1毫升)中的溶液于80℃下加热12小时。在减压下移除挥发性物质，并使残留物于SiO₂上用层析纯化。

方法B：以CDI制备噁唑烷酮：

将氨基醇(1毫摩尔)与CDI(1-2当量)在THF(2毫升)中的溶液于50℃下加热，直到反应完成为止。使混合物在EA(20毫升)与水(20毫升)的间作分液处理，将有机相以盐水(20毫升)洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。

方法C：苯胺的Cbz-保护：

将苯胺(1毫摩尔)、饱和NaHCO₃水溶液(2毫升)及丙酮(2毫升)的混合物以Cbz-Cl(105当量)逐滴处理。在CO₂释出停止后，使混合物于EA与重碳酸盐水溶液的间作分液处理，将有机层以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。

方法D：噁唑烷酮：

将氯丙二醇(0.5毫摩尔)与Cbz-保护的苯胺(0.5毫摩尔，根据方法C制成)在DMF(2毫升)中的溶液，以t-BuOLi(0.68毫升，在THF中的2.2M溶液，3当量)处理。将混合物于室温下搅拌，直到反应完成为止，以EA稀释，并以水洗涤。使有机层浓缩。在SiO₂上用层析纯化(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)，获得其相应的噁唑烷酮。

方法E：Boc去除保护：

使Boc-保护的胺(1毫摩尔)溶于DCM(5毫升)中，并以TFA(2毫升)处理。将混合物于室温下搅拌1小时，在真空中浓缩，且溶于DCM/NH₄OH中。将有机层以水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。

方法F：酯皂化作用：

将LiOH单水合物(1.5当量)添加至酯(1毫摩尔)在THF/MeOH/水(2∶2∶1，3毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌，直到反应完成为止。将混合物的pH值调整至3，且将产物当用过滤分离，或经由以EA萃取。

方法G：Heck偶合：

使芳族卤化物(1毫摩尔)与丙烯酸酯或酰胺(1当量；在丙烯酸乙酯的情况下，使用5倍过量)在DMF(3毫升)中的溶液脱气，并以TEA(3当量)、Pd(OAc)₂(0.033当量)及P(邻-甲苯)₃(0.1当量)处理。将混合物于100℃下加热，直到反应完成为止。在水溶液处理后，单离产物。

方法H：使用丙基膦酸酐的酰胺偶合：

将酸(1毫摩尔)与胺(1毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液，于0℃下，相继以TEA(3当量)与丙基膦酸酐在EA中的50％溶液(1.05当量)处理。将混合物于室温下搅拌，直到反应完成为止。在水溶液处理(EA/水)后，单离产物。

方法I：使用HOBT/EDC的酰胺偶合：

于室温下，将EDC(1.1当量)添加至酸(1当量)、胺(1当量)、DIPEA(2当量)及HOBt(1.1当量)在DMF(15毫升/毫摩尔)中的溶液内。将混合物搅拌直到完全转化为止。水溶液处理(EA/水)，接着为结晶化作用，产生偶合产物。

方法J：还原胺化作用I：

将胺(1毫摩尔)与醛或酮(1毫摩尔)在1，2-DCE/MeOH 1∶1(10毫升)中的溶液于室温下搅拌过夜。添加NaBH₄(2-5当量)，并再进行反应一小时。以DCM与NH₄OH水溶液稀释反应物。将有机相以水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。

方法K：还原胺化作用II：

将胺(1毫摩尔)与醛或酮(1毫摩尔)在DCE/MeOH 1∶1(10毫升)中的溶液以NaBH(OAc)₃(2当量)处理。将混合物于室温下搅拌，直到完全转化为止。以DCM与NH₄OH水溶液稀释反应物。将有机相以水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。

方法L：不对称二羟化作用(Sharpless，AD-混合物β)：

于烯烃(1当量)在t-BuOH(4毫升/毫摩尔)与水(4毫升/毫摩尔)中的溶液内，相继添加甲烷磺酰胺(1.1当量)、K₂CO₃(3当量)、K₃Fe(CN)₃(3当量)、(DHQD)₂PHAL(0.002当量)及K₂OSO₄(0.001当量)。将混合物于室温下激烈搅拌，直到完全转化为止。然后，由小心分次添加亚硫酸氢钠(1克/毫摩尔)使反应淬灭，并分离液相。以EA萃取水相，且将合并的有机层以水与盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。

实施例1：(E)-[(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙烯酰胺：

1.i.(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮：

使(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-胺甲基酸苄酯(3.0克，10.5毫摩尔，根据方法C制成)在THF(60毫升)中的溶液冷却至-78℃，然后逐滴添加n-BuLi(5.1毫升，在己烷中的2.5M溶液，1.2当量)。将混合物于-78℃下搅拌1小时，接着温热至-15℃。在此温度下逐滴添加(R)-丁酸缩水甘油酯(1.98克，1.2当量)。将混合物于室温下搅拌过夜。添加Cs₂CO₃(一刮勺的尖端)，并将混合物在40℃下加热，直到完全转化为止。将混合物以EA稀释，且以饱和NH₄Cl溶液与水洗涤。使有机层以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。于SiO₂上层析(己烷/EA 2∶1，1∶1)，获得所要的中间物，为米黄色固体(1.09克，41％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：7.13(d，J＝2.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，6.86(d，J＝8.9Hz，1H)，5.16(t，J＝5.8Hz，1H)，4.70-4.50(m，1H)，4.30-4.10(m，4H)，4.10-3.90(m，1H)，4.80-4.70(m，1H)，4.70-4.60(m，1H)，4.60-4.50(m，1H).

1.ii.甲烷磺酸(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯：

使中间物1.i(1克，4毫摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液冷却至0℃。添加DIPEA(0.62克，1.2当量)与MsCl(0.502克，1.1当量)，并将混合物于0℃下搅拌1小时。以DCM稀释混合物，且以水洗涤。使有机相以MgSO₄脱水干燥，及浓缩，而得标题甲烷磺酸酯，为无色固体(1.26克，97％产率)，将其使用于下一步骤中，无需进一步纯化。

MS(ESI，m/z)：329.8[M+H⁺].

1.iii.(R)-5-叠氮基甲基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮：

将中间物1.ii(1.26克，3.8毫摩尔)在DMF(20毫升)中的溶液以NaN₃(0.3克，1.2当量)处理，并将混合物于80℃下加热过夜。使混合物冷却，并于醚与水的间作分液处理。将有机相以水与盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩，而得所要的叠氮化物，为无色固体(0.95克，90％产率)。

MS(ESI，m/z)：277.1[M+H⁺].

1.iv.(S)-5-氨基甲基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮：

使中间物1.iii(0.95克，3.4毫摩尔)在EtOH/THF(1∶1，40毫升)中的溶液，于Pd(OH)₂(0.18克，0.1当量)上，在1巴的H₂下氢化3小时。滤出触媒，并在真空中浓缩滤液，而得所要的胺，为无色固体(0.62克，72％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：7.12(d，J＝2.5Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，6.86(d，J＝8.9Hz，1H)，4.60-4.50(m，1H)，4.30-4.10(m，4H)，3.99(t，J＝8.8Hz，1H)，3.79(dd，J＝6.5，8.8Hz，1H)，3.90-3.75(m，2H).

MS(ESI，m/z)：251.0[M+H⁺].

1.v.(E)-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙烯酸乙酯：

于0℃下，将膦酸基醋酸三乙酯(7.3克，32.6毫摩尔)添加至NaH分散液(1.4克，32.5毫摩尔，55％，在石蜡中)在THF(40毫升)中的悬浮液内。将混合物于0℃下搅拌20分钟，然后逐滴添加THF中的6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-羧甲醛(4.0克，21.3毫摩尔；按WO 2006/032466制成)。将混合物在室温下搅拌5小时，以水与EA稀释。分离液相，并以EA(2次，50毫升)萃取水相。将合并的有机相以盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物于SiO₂上用层析纯化(己烷/EA1∶1)，而得所要的烯烃，为无色固体(3.0克，56％产率)。

MS(ESI，m/z)：258.9[M+H⁺].

1.vi.(E)-3-(6-甲氧基-[15]萘啶-4-基)-丙烯酸：

根据方法F，使中间物1.v(0.75克，2.9毫摩尔)水解，而得所要的酸，为无色固体(0.56克，85％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：12.8(br，1H)，8.83(d，J＝4.4Hz，1H)，8.50(d，J＝16.3Hz，1H)，8.31(d，J＝9.1Hz，1H)，8.06(d，J＝4.4Hz，1H)，7.33(d，J＝9.1Hz，1H)，7.12(d，J＝16.3Hz，1H)，4.07(s，3H).

MS(ESI，m/z)：231.2[M+H⁺].

1.vii.(E)-[(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙烯酰胺：

根据方法H，使中间物1.vi(0.57克，2.5毫摩尔)与1.iv(0.62克，2.5毫摩尔)偶合。于处理后，使残留物自醚/MeOH(9∶1)结晶，过滤，及在HV下干燥，获得标题化合物，为无色固体(0.66克，57％产率)。

MS(ESI，m/z)：462.9[M+H⁺].

实施例2：(E)-[(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-丙烯酰胺：

2.i.(E)-3-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-丙烯酸乙酯：

此化合物是根据方法G，自4-溴基-6-甲氧基-喹啉(1.73克，7.2毫摩尔；按WO 03/087098制成)与丙烯酸乙酯(5当量)合成。于SiO₂上层析(己烷/EA 2∶1)后，产物是被单离成无色固体(1.6克，87％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.76(d，J＝4.6Hz，1H)，8.39(d，J＝15.8Hz，1H)，7.99(d，J＝9.9Hz，1H)，7.83(d，J＝4.6Hz，1H)，7.50-7.40(m，2H)，6.89(d，J＝15.8Hz，1H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，3.97(s，3H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H).

2.ii.(E)-3-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-丙烯酸：

根据方法F，使中间物2.i(1.63克，6.3毫摩尔)水解，而得所要的酸，为带黄色固体(1.33克，92％产率)。

MS(ESI，m/z)：230.1[M+H⁺].

2.iii.(E)-[(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-丙烯酰胺：

此化合物是根据方法H，自中间物2.ii(0.31克，1.35毫摩尔)与中间物1.iv(0.34克，1.25毫摩尔)开始而获得。在自醚/MeOH(9∶1)结晶后，单离产物，且以米黄色固体(0.29克，46％产率)获得。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.80-8.70(m，2H)，8.15(d，J＝15.7Hz，1H)，7.98(d，J＝9.4Hz，1H)，7.62(d，J＝4.5Hz，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.11(d，J＝2.5Hz，1H)，6.95-6.80(m，3H)，4.60-4.50(m，1H)，4.30-4.00(m，5H)，3.96(s，3H)，3.77(dd，J＝6.4，9.1Hz，1H)，3.65-3.55(m，2H).

MS(ESI，m/z)：462.1[M+H⁺].

实施例3：(E)-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙烯酰胺：

3.i.(R)-5-氨基甲基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮：

此胺是自(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-胺甲基酸苄酯(5.0克，17.5毫摩尔)与(S)-丁酸缩水甘油酯(3.02克，1.1当量)开始，且使用实施例1步骤1.i至1.iv的程序制成。标题胺是被单离成米黄色固体(0.66克)。

MS(ESI，m/z)：251.0[M+H⁺].

3.ii.(E)-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙烯酰胺：

标题化合物是根据方法H，自中间物3.i(0.35克，1.4毫摩尔)与中间物1.vi(0.33克，1.14毫摩尔)开始而获得。在自醚/MeOH(9∶1)结晶后，单离产物，且以米黄色固体(0.2克，31％产率)获得。

MS(ESI，m/z)：462.8[M+H⁺].

实施例4：(E)-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-丙烯酰胺：

4.i.(R)-3-氯基-2-羟基-丙基)-胺甲基酸叔-丁酯：

此中间物(25.6克，45％产率)是根据文献(Org.Process Researchand Development(2003)，7，533-546)，自(R)-环氧氯丙烷(25克，270毫摩尔)开始而制成。

¹H NMR(CDCl₃)δ：4.95(br，1H)，4.00-3.80(m，1H)，3.60-3.50(m，2H)，3.50-3.35(m，2H)，3.30-3.20(m，1H)，1.42(s，9H).

4.ii.(R)-1-环氧乙烷基甲基-胺甲基酸叔-丁酯：

将NaOMe(1.9克，34.9毫摩尔)添加至中间物4.i(3.66克，17.4毫摩尔)在MeOH中的溶液内。将混合物于室温下搅拌6小时，在真空中浓缩，并于水与醚的间作分液处理。将有机层以饱和NH₄Cl溶液洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩，而得标题环氧化物，为无色油(1.38克，45％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：4.71(br，1H)，3.52(m，1H)，3.21(m，1H)，3.08(m，1H)，2.77(m，1H)，1.42(s，9H).

4.iii.[(S)-2-羟基-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基氨基)-丙基]-胺甲基酸叔-丁酯：

此氨基醇是根据方法A，自中间物4.ii(0.78克，4.5毫摩尔)与6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(0.68克，4.5毫摩尔)开始而合成。于SiO₂上层析(己烷/EA 2∶1，1∶1，1∶2)后，化合物是被单离成米黄色泡沫物(1.08克，68％产率)。

MS(ESI，m/z)：354.2[M+H⁺].

4.iv.[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-胺甲基酸叔-丁酯：

将中间物4.iii.(1.5克，4.2毫摩尔)与CDI(0.78克，1.1当量)在THF中的溶液于室温下搅拌3小时。然后，将混合物在50℃下加热2小时。添加1当量的NaH，并将混合物于室温下搅拌过夜。使混合物在真空中浓缩，于EA与水的间作分液处理，将有机层以盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。于SiO₂上层析(己烷/EA 1∶2)，获得标题噁唑烷酮(0.68克，38％产率)，为粉红色泡沫物。

¹H NMR(DMSO d6)δ：10.56(s，1H)，7.30(m，2H)，7.18(m，1H)，7.08(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.66(m，1H)，4.02(m，1H)，3.73(dd，J＝8.8，6.2Hz，1H)，3.40(s，2H)，3.30-3.20(m，2H)，1.34(s，9H).

MS(ESI，m/z)：278.2[M-H⁺].

4.v.6-((R)-5-氨基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

根据方法E，移除中间物4.iv(0.6克，1.58毫摩尔)的Boc基团。标题胺是被单离成米黄色泡沫物(0.37克，85％产率)。

MS(ESI，m/z)：280.2[M+H⁺].

4.vi.(E)-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-丙烯酰胺：

此化合物是自中间物4.v(0.2克，0.72毫摩尔)与中间物1.vi.(0.164克，0.72毫摩尔)开始，并使用方法H获得。在自醚/MeOH(9∶1)结晶后，单离产物，且以无色固体(0.167克，47％产率)获得。

¹H NMR(DMSO d6)δ：10.54(s，1H)，8.80(d，J＝4.7Hz，1H)，8.71(m，1H)，8.31(m，2H)，7.84(d，J＝4.7Hz，1H)，7.05-7.25(m，5H)，4.80-4.90(m，1H)，4.20-4.00(m，4H)，3.76(m，1H)，3.61(m，2H)，3.40(s，2H).

实施例5：(E)-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙烯酰胺：

5.i.(E)-3-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙烯酸：

标题酸是自3-甲氧基-恶-5-羧甲醛(4克，21.2毫摩尔；按WO 2006/021448制成)开始，且使用实施例1步骤1.v至1.vi的程序获得。其是被单离成米黄色固体(2.9克)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：12.49(s，1H)，8.67(s，1H)，8.53(d，J＝16.3Hz，1H)，8.24(d，J＝7.5Hz，1H)，8.07(d，J＝8.3Hz，1H)，7.68(t，J＝7.8Hz，1H)，6.92(d，J＝16.3Hz，1H)，4.10(s，3H).

5.ii.(E)-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙烯酰胺：

按照一般方法I，且自中间物5.i(0.082克，0.36毫摩尔)与中间物3.i(0.1克，0.36毫摩尔)开始，标题化合物是被单离成米黄色固体(0.058克，51％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.65(s，1H)，8.59(m，1H)，8.36(d，J＝15.8Hz，1H)，8.02(m，2H)，7.67(t，J＝7.9Hz，1H)，7.06(m，2H)，6.94(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.83(m，1H)，4.78(m，1H)，4.25-4.00(m，8H)，3.73(m，1H)，3.57(t，J＝5.6Hz，3H).

MS(ESI，m/z)：463.2[M+H⁺].

实施例6：(E)-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙烯酰胺：

6.i.(E)3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙烯酸：

所要的中间物是根据一般方法G，自5-溴基-3-甲氧基-喹啉(5.0克，21毫摩尔；按DE 10316081制成)与丙烯酸乙酯(5当量)合成。根据方法F进行水解作用。产物是被单离成无色固体(0.83克)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.69(d，J＝2.9Hz，1H)，8.35(d，J＝15.8Hz，1H)，8.01(m，2H)，7.84(d，J＝2.9Hz，1H)，7.60(m，1H)，6.62(d，J＝15.8Hz，1H)，4.02(s，3H).

6.ii.(E)-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙烯酰胺：

标题化合物是根据方法H，自中间物6.i(0.092克，0.4毫摩尔)与中间物3.i(0.1克，0.4毫摩尔)开始而获得。于SiO₂上层析(EA)后，单离产物，且以无色固体(0.038克，21％产率)获得。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.68(d，J＝2.6Hz，1H)，8.61(m，1H)，8.17(d，J＝15.8Hz，1H)，7.98(d，J＝8.2Hz，1H)，7.81(m，2H)，7.61(m，1H)，7.09(d，J＝2.6Hz，1H)，6.94(m，1H)，6.82(m，2H)，4.78(m，1H)，4.19(m，4H)，4.10(t，J＝9.1Hz，1H)，4.00(m，3H)，3.74(m，1H)，3.59(t，J＝5.6Hz，2H).

MS(ESI，m/z)：462.1[M+H⁺].

实施例7：(E)-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-N-乙基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙烯酰胺：

7.i.(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-乙氨基甲基-噁唑烷-2-酮：

根据方法J，使中间物3.i(0.25克，1毫摩尔)与乙醛反应。于SiO₂上层析(EA，EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)后，获得标的中间物，为无色油(0.17克，62％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：7.10(d，J＝2.6Hz，1H)，6.95(m，1H)，6.83(m，1H)，4.63(m，1H)，4.21(m，4H)，4.00(m，1H)，3.72(dd，J＝8.8，6.7Hz，1H)，2.77(d，J＝5.6Hz，2H)，2.56(q，J＝7.0Hz，2H)，0.98(t，J＝7.0Hz，3H).

7.ii.(E)-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-N-乙基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙烯酰胺：

标题化合物是根据方法H，自中间物7.i(0.085克，0.3毫摩尔)与中间物1.vi(0.07克，0.3毫摩尔)开始而获得。于SiO₂上层析(EA，EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)后，单离产物，且以无色泡沫物(0.095克，63％产率)获得。

MS(ESI，m/z)：490.9[M+H⁺].

实施例8：(E)-N-苄基-N-[(RS)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙烯酰胺：

8.i.(R)-5-(苄氨基-甲基)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮：

根据方法J，使中间物3.i(0.25克，1毫摩尔)与苯甲醛反应。于SiO₂上层析(EA，EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)后，获得标的中间物，为无色油(0.33克，97％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：7.26(m，5H)，7.09(d，J＝2.6Hz，1H)，6.94(m，1H)，6.83(m，1H)，4.67(m，1H)，4.20(m，4H)，4.00(m，1H)，3.73(m，3H)，2.75(d，J＝5.3Hz，2H)，2.38(s，1H).

8.ii.(E)-N-苄基-N-[(RS)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙烯酰胺：

此化合物是根据方法H，自上述中间物8.i(0.1克，0.3毫摩尔)与中间物1.vi(0.07克，0.3毫摩尔)开始而获得。于SiO₂上层析(EA)后，单离产物，且以无色泡沫物(0.071克，43％产率)获得。

MS(ESI，m/z)：553.3[M+H⁺].

实施例9：(E)-3-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-N-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-丙烯酰胺：

标题化合物是根据方法H，自中间物5.i(0.07克，0.3毫摩尔)与中间物4.v(0.085克，0.3毫摩尔)开始而获得。在自醚/MeOH结晶后，单离产物(0.088克，59％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：10.54(s，1H)，8.65(d，J＝0.9Hz，1H)，8.59(m，1H)，8.36(d，J＝16.1Hz，1H)，8.02(d，J＝7.9Hz，2H)，7.66(m，1H)，7.29(m，2H)，7.08(m，2H)，4.82(m，1H)，4.07(m，4H)，3.76(dd，J＝9.1，6.4Hz，1H)，3.60(t，J＝5.0Hz，2H)，3.38(s，2H).

实施例10：(E)-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-N-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-丙烯酰胺：

标题化合物是根据方法H，自中间物6.i(0.07克，0.3毫摩尔)与中间物4.v(0.085克，0.3毫摩尔)开始而获得。在自醚/MeOH结晶后，单离产物(0.05克，33％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：10.55(s，1H)，8.68(s，1H)，8.61(m，1H)，8.17(d，J＝16.1Hz，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.81(m，2H)，7.60(m，1H)，7.30(m，2H)，7.10(m，1H)，6.77(d，J＝15.5Hz，1H)，4.83(m，1H)，4.2-4.0(m，1H)，4.0(s，3H)，3.77(m，1H)，3.62(m，2H)，3.60(s，2H).

实施例11：(E)-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-甲基-N-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-丙烯酰胺：

11.i.((R)-3-氯基-2-羟基-丙基)-甲基-胺甲基酸叔-丁酯：

将甲胺在THF中的2M溶液(32毫升，65毫摩尔)添加至(R)-环氧氯丙烷(5克，54毫摩尔)在EtOH(15毫升)中的溶液内。将烧瓶密封，并于40℃下加热过夜。使混合物在减压下浓缩，溶于EA(100毫升)中，且添加Boc₂O(14.1克，65毫摩尔)与TEA(9毫升，65毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌2小时，以EA(100毫升)稀释，并以1M HCl(100毫升)与盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物于SiO₂上用层析纯化(庚烷/EA 9∶1，2∶1)，而得所要的氯丙二醇(3.44克，28％产率)，为无色液体。

¹H NMR(CDCl₃)δ：4.15(br，1H)，3.99(m，1H)，3.52(m，2H)，3.44(m，2H)，2.95(s，3H)，1.46(s，9H).

11.ii.甲基-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-胺甲基酸叔-丁酯：

自中间物11.i(0.448克，2毫摩尔)与(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-胺甲基酸苄酯(0.629克，2毫摩尔，根据方法C制成)开始，标题噁唑烷酮是根据一般方法D制成，且于SiO₂上层析(己烷/EA 1∶1，EA)后，单离成带黄色泡沫物(0.35克，45％产率)。

MS(ESI，m/z)：394.1[M+H⁺].

11.iii.6-((R)-5-甲氨基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

根据方法E，移除中间物11.ii(0.35克，0.89毫摩尔)的Boc基团。标题胺是被单离成米黄色泡沫物(0.24克，92％产率)。

MS(ESI，m/z)：294.2[M+H⁺].

11.iv.(E)-3-(6-甲氧基-[15]萘啶-4-基)-N-甲基-N-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-丙烯酰胺：

标题化合物是根据方法H，自中间物11.iii(0.12克，0.4毫摩尔)与中间物1.vi(0.094克，0.4毫摩尔)开始而获得。于SiO₂上层析(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)，接着自醚/MeOH结晶后，单离产物(0.084克，41％产率)。

MS(ESI，m/z)：506.2[M+H⁺].

实施例12：(E)-N-[(R)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙烯酰胺：

12.i.(R)-5-氨基甲基-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮：

中间物胺(0.8克，带黄色固体)是相继地按照方法C、D及E，自(3-氟基-4-甲基-苯基)-胺甲基酸苄酯(1.3克，5毫摩尔)与中间物4.i(1.57克，7.5毫摩尔)开始而获得。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.32(m，1H)，7.14(m，2H)，4.66(m，1H)，4.01(t，J＝8.8Hz，1H)，3.81(dd，J＝8.8，6.7Hz，1H)，3.10(m，1H)，2.97(m，1H)，2.24(d，J＝1.8Hz，4H).

12.ii.(E)-N-[(R)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[15]萘啶-4-基)-丙烯酰胺：

标题化合物是根据方法H，自中间物12.i(0.091克，0.4毫摩尔)与中间物1.vi(0.094克，0.4毫摩尔)开始而获得。于SiO₂上层析(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)后，产物是被单离成带黄色固体(0.099克，55％产率)。

MS(ESI，m/z)：437.1[M+H⁺].

实施例13：(E)-N-[(R)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-甲基-丙烯酰胺：

13.i.(R)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-5-甲氨基甲基-噁唑烷-2-酮：

此胺(0.85克，带黄色固体)是相继地按照方法C、D及E，自(3-氟基-4-甲基-苯基)-胺甲基酸苄酯(1.3克，5毫摩尔)与中间物11.i(1.1克，5毫摩尔)开始而获得。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.36(m，1H)，7.13(m，2H)，4.73(m，1H)，4.01(t，J＝8.5Hz，1H)，3.82(m，1H)，2.88(m，1H)，2.49(s，3H)，2.23(d，J＝1.8Hz，2H).

13.ii.(E)-N-[(R)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-甲基-丙烯酰胺：

标题化合物是根据方法H，自中间物13.i(0.097克，0.4毫摩尔)与中间物1.vi(0.094克，0.4毫摩尔)开始而获得。在自醚/MeOH结晶后，产物是被单离成无色固体(0.133克，72％产率)。

MS(ESI，m/z)：451.2[M+H⁺].

实施例14：(E)-N-[(R)-3-(4-乙基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-甲基-丙烯酰胺：

14.i.(R)-3-(4-乙基-苯基)-5-甲氨基甲基-噁唑烷-2-酮：

此胺(0.32克，褐色固体)是相继地按照方法C、D及E，自(4-乙基-苯基)-胺甲基酸苄酯(0.383克，1.5毫摩尔)与中间物11.i(0.336克，1.5毫摩尔)开始而获得。

MS(ESI，m/z)：235.2[M+H⁺].

14.ii.(E)-N-[(R)-3-(4-乙基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-甲基-丙烯酰胺：

标题化合物是根据方法I，自中间物14.i(0.1克，0.43毫摩尔)与中间物1.vi(0.098克，0.43毫摩尔)开始而获得。于SiO₂上层析(EA，EA/MeOH 9∶1)后，产物是被单离成带黄色油(0.056克，29％产率)。

MS(ESI，m/z)：447.0[M+H⁺].

实施例15：(E)-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-甲基-N-[(R)-2-氧代-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-5-基甲基]-丙烯酰胺：

15.i.(R)-5-甲氨基甲基-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-2-酮：

此胺(0.27克，带黄色固体)是相继地按照方法C、D及E，自(4-丙基-苯基)-胺甲基酸苄酯(0.404克，1.5毫摩尔)与中间物11.i.(0.336克，1.5毫摩尔)开始而获得。

MS(ESI，m/z)：249.3[M+H⁺].

15.ii.(E)-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-甲基-N-[(R)-2-氧代-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-5-基甲基]-丙烯酰胺：

标题化合物是根据方法I，自中间物15.i(0.1克，0.4毫摩尔)与中间物1.vi(0.093克，0.4毫摩尔)开始而获得。于SiO₂上层析(EA，EA/MeOH 9∶1)后，产物是被单离成带黄色油(0.056克，29％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.79(d，J＝4.7Hz，1H)，8.48(d，J＝15.5Hz，1H)，8.23(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(m，2H)，7.44(m，2H)，7.17(m，3H)，4.97(m，1H)，4.12(m，5H)，3.85(dd，J＝9.1，7.0Hz，1H)，3.68(dd，J＝14.4，6.7Hz，1H)，2.55(m，2H)，3.42(s，3H)，1.59(m，4H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H).

MS(ESI，m/z)：461.2[M+H⁺].

实施例16：(E)-3-(2-氰基-喹啉-8-基)-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-丙烯酰胺：

16.i.N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-丙烯酰胺：

使中间物3.i(1.0克，4毫摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液冷却至0℃，并添加TEA(0.44克，1.1当量)。然后，逐滴添加氯化丙烯酰(0.361克，1当量)在DCM(1毫升)中的溶液。将混合物于0℃下搅拌1小时，且在室温下过夜。将透明溶液以DCM(50毫升)稀释，并以0.1M HCl(2*50毫升)洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。于SiO₂上层析(EA，EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)，获得所要的丙烯酰胺(1.03克，85％产率)，为无色泡沫物。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.45(m，1H)，7.07(d，J＝2.6Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.83(m，1H)，6.25(m，1H)，6.09(m，1H)，5.60(dd，J＝10.0，2.3Hz，1H)，4.70(m，1H)，4.21(m，4H)，4.05(t，J＝9.1Hz，1H)，3.67(dd，J＝9.1，6.2Hz，1H)，3.48(t，J＝5.6Hz，2H).

MS(ESI，m/z)：305.3[M+H⁺].

16.ii.(E)-3-(2-氰基-喹啉-8-基)-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-丙烯酰胺：

标题产物是根据方法G，自中间物16.i(0.2克，0.66毫摩尔)与三氟-甲烷磺酸2-氰基-喹啉-8-基酯(0.2克，0.66毫摩尔，按WO2004/002992制成)开始而获得。自EA结晶后，产物是被单离成褐色固体(0.12克，40％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.70(d，J＝8.5Hz，1H)，8.65(m，1H)，8.52(d，J＝16.1Hz，1H)，8.14(m，3H)，7.85(m，1H)，7.01(m，3H)，6.83(m，1H)，4.77(m，1H)，4.18(m，4H)，4.10(t，J＝9.1Hz，1H)，3.74(dd，J＝9.1，6.2Hz，1H)，3.59(t，J＝5.3Hz，2H).

MS(ESI，m/z)：457.3[M+H⁺].

实施例17：(E)-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-氟-喹啉-4-基)-丙烯酰胺：

17.i.三氟-甲烷磺酸6-氟-喹啉-4-基酯：

使6-氟-喹啉-4-醇(2克，12.3毫摩尔)、2，6-二甲基吡啶(2.0克，18.4毫摩尔)及DMAP(0.15克，1.2毫摩尔)在DCM(50毫升)中的混合物冷却至0℃。于此温度下逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(3.9克，13.5毫摩尔)，并将混合物在0℃下搅拌3小时。添加饱和NH₄Cl溶液，并分离液相。将有机层以水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。于SiO₂上层析(DCM)，获得所要的三氟甲烷磺酸酯(1.8克，50％产率)，为褐色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.95(d，J＝5.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝9.4，5.3Hz，1H)，7.64(m，2H)，7.46(d，J＝5.0Hz，1H).

MS(ESI，m/z)：296.0[M+H⁺].

17.ii.(E)-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-氟-喹啉-4-基)-丙烯酰胺：

标题产物是根据方法G，自中间物16.i(0.2克，0.66毫摩尔)与中间物17.i(0.193克，0.66毫摩尔)开始而获得。于SiO₂上层析(EA，EA/MeOH 19∶1，9∶1+1％NH₄OH)及自醚结晶后，产物是被单离成黄色固体(0.013克，5％产率)。

MS(ESI，m/z)：450.2[M+H⁺].

实施例18：(E)-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙烯酰胺：

此化合物是根据方法G，自中间物16.i(0.2克，0.66毫摩尔)与三氟-甲烷磺酸2-甲氧基-喹啉-8-基酯(0.2克，0.66毫摩尔，按WO2004/002490制成)开始而获得。于SiO₂上层析(EA，EA/MeOH 19∶1，9∶1+1％NH₄OH)及自醚结晶后，产物是被单离成无色固体(0.022克，7％产率)。

MS(ESI，m/z)：461.8[M+H⁺].

实施例19：(E)-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-甲基-N-[(R)-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-丙烯酰胺：

类似实施例13，获得标题化合物。于SiO₂上层析(EA/MeOH 9∶1)后，产物是被单离成无色固体(0.1克，56％产率)。

MS(ESI，m/z)：501.1[M+H⁺].

下列化合物已以类似实施例13的方式获得：

实施例	名称	产率	ESI(M+H⁺)
实施例	名称	产率	ESI(M+H⁺)	20	(E)-N-[(R)-3-(3-溴基-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-甲基-丙烯酰胺	64％	511.1
21	(E)-N-[(R)-3-(4-溴基-3-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-甲基-丙烯酰胺	53％	513.1	20		64％	511.1
21		53％	513.1	22	(E)-N-[(R)-3-(4-溴基-3-氟苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-甲基-丙烯酰胺	59％	515.1
23	(E)-N-[(S)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-甲基-丙烯酰胺	53％	451.2	22		59％	515.1
23		53％	451.2	24	(E)-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-甲基-N-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁	8％	506.2

实施例	名称	产率	ESI(M+H⁺)
实施例	名称	产率	ESI(M+H⁺)		唑烷-5-基甲基]-丙烯酰胺
25	(E)-N-[(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-甲基-丙烯酰胺	32％	451.2		唑烷-5-基甲基]-丙烯酰胺
25		32％	451.2	26	(E)-N-[(S)-3-(4-乙基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-N-甲基-丙烯酰胺	52％	447.3

实施例27：N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺：

使实施例3的化合物(0.11克，0.24毫摩尔)在EA/MeOH/THF(1∶1∶1，30毫升)中的溶液，于Pd/C(10％，25毫克)上，在1巴的H₂下氢化1小时。于硅藻土上滤出触媒，并使滤液浓缩，及在HV下干燥，获得标题化合物(0.11克，99％产率)，为无色泡沫物。

MS(ESI，m/z)：465.2[M+H⁺].

实施例28：3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-N-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-丙酰胺：

28.i.3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙酸：

此化合物是根据方法G，自5-溴基-3-甲氧基-喹啉(5.0克，21毫摩尔；按DE 10316081制成)与丙烯酸乙酯(5当量)合成，接着于Pd/C上，在THF/MeOH 4∶1中氢化。根据方法F进行水解作用。产物是被单离成无色固体(0.1克)。

MS(ESI，m/z)：232.3[M+H⁺].

28.ii.3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-N-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-丙酰胺：

标题化合物是根据方法H，自中间物28.i(0.093克，0.4毫摩尔)与中间物4.v(0.111克，0.4毫摩尔)开始而获得。于SiO₂上层析(EA，EA/MeOH 9∶1)后，产物是被单离成无色固体(0.066克，33％产率)。

MS(ESI，m/z)：493.1[M+H⁺].

实施例29：(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{[(E)-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-烯丙基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮：

29.i.3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙-2-炔-1-醇：

将8-溴基-2-甲氧基-[1，5]萘啶(4.0克，16.7毫摩尔，按WO2006/032466制成)与炔丙醇(1.9克，33.5毫摩尔)在DMF(50毫升)与TEA(10.16克，100毫摩尔)中的溶液由使N₂起泡经过10分钟而被脱气。添加CuI(0.318克，1.6毫摩尔)与Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.588克，0.84毫摩尔)，并将褐色溶液在室温下搅拌过夜。使混合物于水与EtOAc的间作分液处理，且将有机层以水与饱和NH₄Cl溶液洗涤数次，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。于SiO₂上层析(己烷/EA 1∶1，EA)，接着自醚结晶，获得偶合产物，为米黄色固体(1.95克，54％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.75(d，J＝4.5Hz，1H)，8.29(d，J＝9.0Hz，1H)，7.73(d，J＝4.5Hz，1H)，7.31(d，J＝9.0Hz，1H)，5.49(t，J＝6.0Hz，1H)，4.46(d，J＝6.0Hz，1H)，4.07(s，3H).

MS(ESI，m/z)：215.3[M+H⁺].

29.ii.(E)-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙-2-烯-1-醇：

使中间物29.i(1.5克，7.1毫摩尔)在甲苯/THF 1∶1(100毫升)中的溶液冷却至-78℃，并于此温度下逐滴添加二氢化-双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠的溶液(Red-Al，65％，在甲苯中，2当量)。反应是用LCMS监测。于-78℃下，以MeOH(2毫升)与Rochelles盐的饱和溶液(30毫升)使反应淬灭后，将混合物以EA稀释，以水与盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。于SiO₂上层析(EA/己烷2∶1，EA)，获得标题醇(0.99克，64％产率)，为无色固体。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.71(d，J＝4.5Hz，1H)，8.25(d，J＝9.0Hz，1H)，7.84(d，J＝4.5Hz，1H)，7.60(dt，J＝1.9，16.2Hz，1H)，7.26(d，J＝9.0Hz，1H)，7.01(dt，J＝4.7，16.2Hz，1H)，5.06(t，J＝5.5Hz，1H)，4.23(m，2H)，4.07(s，3H).

29.iii.(E)-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙烯醛：

将MnO₂(1.9克，21.6毫摩尔)添加至中间物29.ii(0.22克，1毫摩尔)在DCM/THF 1∶1(20毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌30分钟，在硅藻土与MgSO₄上过滤，并于减压下移除挥发性物质。化合物是被单离成无色固体(0.16克，74％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：9.91(d，J＝7.7Hz，1H)，8.88(d，J＝4.5Hz，1H)，8.63(d，J＝16.0Hz，1H)，8.35(d，J＝9.0Hz，1H)，8.13(d，J＝4.5Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.26(d，J＝9.0Hz，1H)，4.11(s，3H).

29.iv.(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{[(E)-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-烯丙基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮：

根据方法J，使中间物3.i(0.2克，0.8毫摩尔)与中间物29.iii(0.16克，0.8毫摩尔)偶合。于水溶液处理及在SiO₂上层析(EA，EA/MeOH9∶1)后，标题化合物是被单离成带黄色泡沫物(0.035克，10％产率)。

MS(ESI，m/z)：450.9[M+H⁺].

实施例30：(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮：

根据方法J，使中间物3.i(0.2克，0.8毫摩尔)与中间物29.iii(0.16克，0.8毫摩尔)偶合。于水溶液处理及在SiO₂上层析(EA，EA/MeOH9∶1)后，标题化合物是被单离成无色泡沫物(0.018克，5％产率)。

MS(ESI，m/z)：451.1[M+H⁺].

实施例31：N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-N-[(E)-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-烯丙基]-乙酰胺：

将实施例29的化合物(0.041克，0.09毫摩尔)在THF(2毫升)中的溶液以醋酸酐(0.1毫升)处理。将混合物于室温下搅拌过夜。添加NaOH(1M，2毫升)，并分离液相。在真空中浓缩有机相，并使残留物于SiO₂上用层析纯化(EA/MeOH 9∶1)，而得标题化合物(0.03克，67％产率)，为无色泡沫物。

MS(ESI，m/z)：490.9[M+H⁺].

实施例32：6-((R)-5-{[(E)-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-烯丙基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

根据方法J，使中间物5v.(0.125克，0.45毫摩尔)与中间物29iii.(0.096克，0.45毫摩尔)偶合。于水溶液处理及在SiO₂上层析(EA，EA/MeOH 9∶1)后，化合物是被单离成无色泡沫物(0.05克，23％产率)。

MS(ESI，m/z)：477.7[M+H⁺].

实施例33：6-((R)-5-{[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

33.i.3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙-1-醇：

使中间物29.i(3.11克，14.5毫摩尔)在THF/MeOH 1∶1(200毫升)中的溶液，于Pd/C(10％，1.5克)上，在1巴的H₂下氢化3小时。于硅藻土上过滤触媒，并使滤液在真空中浓缩，而得所要的醇(2.78克，88％产率)，为无色固体。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.65(d，J＝4.4Hz，1H)，8.21(d，J＝9.1Hz，1H)，7.51(d，J＝4.4Hz，1H)，7.22(d，J＝9.1Hz，1H)，4.48(t，J＝5.3Hz，1H)，3.46(td，J＝6.4，5.3Hz，2H)，1.87(m，2H)，3.13(m，2H).

MS(ESI，m/z)：219.3[M+H⁺].

33.ii.3-(6-甲氧基-[15]萘啶-4-基)-丙醛：

使中间物33.i(1.0克，4.6毫摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液冷却至0℃。添加DIPEA(1.8克，13.8毫摩尔)，接着为吡啶三氧化硫复合物(0.766克，4.8毫摩尔)在DMSO(5.5毫升)中的溶液。将混合物于0℃下搅拌1小时。添加水，并以DCM(3次，20毫升)萃取水层。将合并的有机层以水(2次，20毫升)洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使化合物于SiO₂上用层析纯化(己烷/EA 1∶1，EA，EA/MeOH 9∶1)，而得所要的醛，为无色油(0.46克，46％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：9.88(t，J＝1.5Hz，1H)，8.66(d，J＝4.4Hz，1H)，8.19(d，J＝9.1Hz，1H)，7.40(d，J＝4.4Hz，1H)，7.12(d，J＝9.1Hz，1H)，4.05(s，4H)，3.47(t，J＝7.6Hz，3H)，2.99(td，J＝7.3，1.2Hz，2H).

33.iii.6-((R)-5-{[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

根据方法J，使中间物5.v(0.594克，2.1毫摩尔)与醛33.ii(0.46克，2.1毫摩尔)偶合。于水溶液处理及在SiO₂上层析(EA，EA/MeOH 9∶1)后，化合物是被单离成无色泡沫物(0.28克，28％产率)。

MS(ESI，m/z)：480.3[M+H⁺].

实施例34：6-((RS)-5-{[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

34.i.6-((RS)-5-氨基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

所要的胺是使用实施例4步骤4.iii-4.v的拟案，自6-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(0.5克，2.9毫摩尔)开始而制成。化合物是被单离成米黄色固体(0.135克，18％产率，历经3个步骤)。

MS(ESI，m/z)：264.3[M+H⁺].

34.ii.6-((RS)-5-{[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

将醛33.ii(0.11克，0.5毫摩尔)与中间物34.i(0.13克，0.5毫摩尔)在THF/MeOH(1∶1，16毫升)中的溶液于室温下搅拌8小时。添加NaBH(OAc)₃(0.32克，3当量)，并持续搅拌过夜。使混合物于EA与NaHCO₃溶液的间作分液处理。将有机相以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。在SiO₂上层析(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)，产生标题化合物(0.122克，53％产率)，为无色泡沫物。

¹H NMR(DMSO d6)δ：10.69(s，1H)，8.64(d，J＝4.7Hz，1H)，8.21(d，J＝9.1Hz，1H)，7.51(d，J＝4.4Hz，1H)，7.31(t，J＝1.2Hz，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，6.92(d，J＝1.2Hz，2H)，6.92(d，J＝1.2Hz，2H)，4.66(m，1H)，4.51(s，2H)，4.00(m，5H)，3.74(dd，J＝8.8，6.7Hz，1H)，3.13(m，3H)，2.81(d，J＝5.3Hz，2H)，2.63(t，J＝7.0Hz，3H)，1.86(m，2H).

MS(ESI，m/z)：464.4[M+H⁺].

实施例35：6-((R)-5-{[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

35.i.3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙醛：

此醛是相继地使用实施例29步骤29.i与实施例33步骤33.i至33.ii的拟案，且自5-溴基-3-甲氧基-喹啉(4克，16.7毫摩尔；按DE10316081制成)开始而制成。于SiO₂上层析(己烷/EA 1∶1，EA)后，获得化合物，为带黄色固体(0.95克，30％产率，历经3个步骤)。

35.ii.6-((R)-5-{[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

根据方法J，使中间物5.v(0.092克，0.33毫摩尔)与中间物35.i(0.071克，0.33毫摩尔)偶合。于水溶液处理及在SiO₂上层析(EA，EA/MeOH 9∶1)后，化合物是被单离成带黄色泡沫物(0.041克，26％产率)。

MS(ESI，m/z)：479.1[M+H⁺].

实施例36：N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-N-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-乙酰胺：

此化合物是自实施例30的化合物(0.059克，0.13毫摩尔)开始，且按照实施例31的拟案制成。于SiO₂上层析(EA/MeOH 9∶1)后，产物是被单离成无色泡沫物(0.05克，77％产率)。

MS(ESI，m/z)：492.5[M+H⁺].

实施例37：N-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-N-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-酰胺丁酸：

将实施例33的化合物(0.06克，0.125毫摩尔)在DCM(3毫升)中的溶液以琥珀酐(0.025克，2当量)处理。将混合物于密封烧瓶中，在50℃下搅拌过夜，于真空中浓缩，并在SiO₂上用层析纯化(DCM/MeOH9∶1)，接着自醚结晶。获得产物，为无色固体(0.036克，50％产率)。

在NMR中，于室温下，发现旋转异构物，在100℃下，为单一化合物。

¹H NMR(DMSO d6，100℃)δ：10.27(dd，J＝2.3，1.5Hz，1H)，8.65(d，J＝4.4Hz，1H)，8.20(d，J＝9.1Hz，1H)，7.54(d，J＝4.4Hz，1H)，7.27(m，2H)，7.19(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.84(dd，J＝1.8，0.6Hz，1H)，4.05(s，3H)，4.05(m，1H)，3.70(m，3H)，3.52(m，2H)，3.40(s，2H)，2.96(m，2H)，2.55(m，2H)，2.40(m，2H)，2.07(m，2H).

MS(ESI，m/z)：580.3[M+H⁺].

实施例38：N-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-N-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-丙酰胺：

将氯化丙酰(0.018克，1.5当量)添加至实施例33的化合物(0.06克，0.125毫摩尔)与TEA(0.02克，1.5当量)在DCM(3毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌过夜，在真空中浓缩，并于SiO₂上用层析纯化(DCM/MeOH 9∶1)。标题化合物是被单离成无色泡沫物(0.04克，63％产率)。

MS(ESI，m/z)：534.5[M-H⁺].

实施例39：(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-({乙基-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮：

根据方法K，使中间物7.i(0.085克，0.31毫摩尔)与中间物33.ii(0.066克，0.31毫摩尔)偶合。于水溶液处理及在SiO₂上层析(EA，EA/MeOH 9∶1)后，化合物是被单离成带黄色泡沫物(0.015克，10％产率)。

MS(ESI，m/z)：479.3[M+H⁺].

实施例40：(RS)-5-({苄基-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-氨基}-甲基)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮：

根据方法K，使中间物8.i(0.1克，0.3毫摩尔)与中间物33.i i(0.063克，0.3毫摩尔)偶合。于水溶液处理及在SiO₂上层析(EA，EA/MeOH 9∶1)后，化合物是被单离成带黄色泡沫物(0.022克，14％产率)。

MS(ESI，m/z)：541.3[M+H⁺].

实施例41：(R)-5-({(2-氨基-乙基)-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-氨基}-甲基)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮：

41.i.(2-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-胺甲基酸叔-丁酯：

根据方法J，使中间物3.i(0.47克，1.88毫摩尔)与(2-氧代-乙基)-胺甲基酸叔-丁酯(0.3克，1.9毫摩尔)反应。于SiO₂上层析(EA)后，获得标的中间物，为无色油(0.33克，45％产率)。

MS(ESI，m/z)：394.2[M+H⁺]

41.ii.(2-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-氨基}-乙基)-胺甲基酸叔-丁酯：

根据方法K，使中间物41.i(0.16克，0.4毫摩尔)与中间物33.ii(0.086克，0.4毫摩尔)偶合。于水溶液处理及在SiO₂上层析(EA)后，化合物是被单离成带黄色泡沫物(0.196克，82％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.63(d，J＝4.7Hz，1H)，8.21(d，J＝9.1Hz，1H)，7.51(d，J＝4.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08(d，J＝2.6Hz，1H)，6.91(d，J＝2.6Hz，1H)，6.80(m，1H)，4.19(m，4H)，4.00(m，4H)，3.70(m，1H)，3.09(m，2H)，2.97(m，2H)，2.76(t，J＝5.0Hz，2H)，2.58(m，4H)，1.85(m，2H)，1.30(s，9H).

MS(ESI，m/z)：594.3[M+H⁺].

41.iii.(R)-5-({(2-氨基-乙基)-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-氨基}-甲基)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮：

根据方法E，移除上述中间物41.ii(0.19克，0.32毫摩尔)的Boc基团。于SiO₂上层析(EA/MeOH 9∶1，4∶1+1％NH₄OH)后，标题化合物是被单离成无色泡沫物(0.154克，97％产率)。

MS(ESI，m/z)：494.2[M+H⁺].

下列化合物已以类似实施例41的方式获得：

实施例	名称	产率	ESI(M+H⁺)
实施例	名称	产率	ESI(M+H⁺)	42	6-[(R)-5-({[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-甲基-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮	71％	493.0
43	(R)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-5-({[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮	67％	438.4	42		71％	493.0
43		67％	438.4	44	(R)-5-({[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-甲基-氨基}-甲基)-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮	59％	488.5
45	(R)-3-(4-乙基-苯基)-5-({[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮	21％	434.3	44		59％	488.5
45		21％	434.3	46	(R)-5-({[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙	34％	448.5

实施例	名称	产率	ESI(M+H⁺)
实施例	名称	产率	ESI(M+H⁺)		基]-甲基-氨基}-甲基)-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-2-酮
47	(R)-3-(3-溴基-4-甲基-苯基)-5-({[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮	41％	498.2		基]-甲基-氨基}-甲基)-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-2-酮
47		41％	498.2	48	(R)-3-(4-溴基-3-甲基-苯基)-5-({[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮	23％	498.2
49	(R)-3-(4-溴基-3-氟苯基)-5-({[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮	31％	502.4	48		23％	498.2
49		31％	502.4	50	(S)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-5-({[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮	73％	438.3

实施例51：(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-酰胺：

51.i.[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙-2-炔基]-胺甲基酸叔-丁酯：

于N-Boc炔丙基胺(3.25克，20.9毫摩尔)与8-溴基-2-甲氧基-[1，5]萘啶(5.00克，20.9毫摩尔；按WO 2006/032466制成)及TEA(17.5毫升，6当量)在DMF(120毫升)中的溶液内，添加Pd(PPh₃)₂Cl₂(755毫克，1.08毫摩尔)与CuI(432毫克，2.27毫摩尔)。将混合物以N₂气流脱气15分钟，然后于室温下搅拌5小时。使混合物在水与EA的间作分液处理，将有机层以水与饱和NH₄Cl溶液洗涤数次，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。于SiO₂上层析(己烷/EA 1∶1，EA)，获得偶合产物，为米黄色固体(2.90克，44％产率)。

51.ii.[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-胺甲基酸叔-丁酯：

使中间物51.i(105毫克，0.334毫摩尔)在MeOH(5毫升)中的溶液，于Pd/C(10％，4毫克)上，在1巴的H₂下氢化4小时。于硅藻土上滤出触媒，并在真空中浓缩滤液，而得标题产物，为褐色油(78毫克，74％产率)。

MS(ESI，m/z)：318.3[M+H⁺].

51.iii.3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙胺：

根据方法E，移除中间物51.ii(78毫克，0.246毫摩尔)的Boc基团。标题胺是被单离成黄色油(46毫克，87％产率)，无需进一步纯化。

51.iv.(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸：

于中间物1.i(985毫克，3.92毫摩尔)在1∶1水/MeCN(20毫升)中的已冷却至0℃的溶液内，添加二乙酰氧碘基苯(2.83克，8.62毫摩尔)与TEMPO(122毫克，0.78毫摩尔)。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下过夜。添加EA与饱和Na₂CO₃，

且分离液相。将水层以EA再洗涤一次，然后以1M HCl小心地(！)酸化。接着，以EA萃取水相两次。将合并的有机层以盐水洗涤，并以MgSO₄脱水干燥，及浓缩，而得标题酸，为白色固体(847毫克，81％产率)。

MS(ESI，m/z)：266.3[M+H⁺].

51.v.(S)-3-(2，3-氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-酰胺：

于中间物51.iii(42毫克，0.191毫摩尔)、中间物51.iv(51毫克，0.191毫摩尔)及DIPEA(0.126毫升，4当量)在DMF(2毫升)中的溶液内，添加HATU(145毫克，2当量)。将所形成的橘色溶液于室温下搅拌4小时。添加EA与水，并分离液相。以EA萃取水相，且将合并的有机萃液以盐水/水洗涤(3次)，

以MgSO₄脱水干燥，在减压下浓缩。使残留物于SiO₂上层析(DCM/MeOH/NH₄OH 1000/12.5/1)，而得标题化合物，为淡米黄色固体(53毫克，60％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.65(d，J＝4.4Hz，1H)，8.47(t，J＝5.6Hz，1H)，8.22(d，J＝9.1Hz，1H)，7.54(d，J＝4.4Hz，1H)，7.22(d，J＝9.1Hz，1H)，7.10(d，J＝2.6Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.83(m，1H)，4.99(dd，J＝9.4，5.9Hz，1H)，4.20(m，5H)，4.00(s，3H)，3.89(dd，J＝9.1，6.2Hz，1H)，3.15(m，4H)，1.93(m，2H)，1.16(m，2H).

MS(ESI，m/z)：465.5[M+H⁺].

实施例52：6-((RS)-5-{[(2R，3R)-2，3-二羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮与6-((RS)-5-{[(2S，3S)-2，3-二羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

52.i.[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-烯丙基]-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-胺甲基酸叔-丁酯：

将实施例32的化合物(0.24克，0.5毫摩尔)在DCM(2毫升)中的溶液以过量Boc₂O处理。将混合物于室温下搅拌过夜，在真空中浓缩，且于SiO₂上用层析纯化(己烷/EA 1∶1，EA，EA/MeOH 9∶1)，获得标题中间物，为无色油(0.25克，86％产率)。

MS(ESI，m/z)：578.4[M+H⁺].

52.ii.[(2R，3R)-2，3-二羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-[(RS)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-胺甲基酸叔-丁酯与[(2S，3S)-2，3-二羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-[(RS)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-胺甲基酸叔-丁酯：

于中间物52.i(0.25克，0.43毫摩尔)在t-BuOH/H₂O(1∶1，10毫升)中的溶液内，添加甲烷磺酰胺(0.045克，1.1当量)与AD-混合物β(1.0克)。将混合物于室温下激烈搅拌过夜，由添加亚硫酸氢钠(1克)小心地使反应淬灭。以EA稀释混合物，分离液相，并将有机相以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物于SiO₂上用层析纯化(EA，EA/MeOH9∶1)，获得标题二醇，为无色固体(0.054克，20％产率)。

MS(ESI，m/z)：612.2[M+H⁺].

52.iii.6-((RS)-5-{[(2R，3R)-2，3-二羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮与6-((RS)-5-{[(2S 3S)-2，3-二羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

使用方法E，移除中间物52.ii(0.054克，0.088毫摩尔)的Boc基团。于SiO₂上层析(EA/MeOH 4∶1+1％NH₄OH)，接着以醚/MeOH研制后，标题化合物是被单离成无色固体(0.013克，29％产率)。

MS(ESI，m/z)：512.3[M+H⁺].

实施例53：(2S，3R)-N-[(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-2，3-二羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺：

将实施例1的化合物(0.2克，0.4毫摩尔)、甲烷磺酰胺(0.05克)及AD-混合物β(0.8克)在t-BuOH/H₂O/EA(6毫升/2毫升/6毫升)中的混合物于室温下激烈搅拌过夜。添加六氰基铁酸钾(0.38克)、K₂CO₃(0.16克)、(DHQD)₂PHAL(17毫克)及K₂OSO₄(8毫克)，并持续搅拌2小时。由分次添加亚硫酸氢钠(1克)小心地使反应淬灭。分离液相，并以EA萃取水相。使合并的有机层以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。自醚结晶，获得所要的产物，为无色固体(0.2克，98％产率)。

MS(ESI，m/z)：497.0[M+H⁺].

实施例54：(2R，3S)-2，3-二羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-丙酰胺：

将实施例4的化合物(0.08克，0.16毫摩尔)、甲烷磺酰胺(0.017克)及AD-混合物α(0.7克)在t-BuOH/H₂O(5毫升/5毫升)中的混合物于室温下激烈搅拌过夜。添加DMA(0.5毫升)，并持续搅拌5小时。由分次添加亚硫酸氢钠(1克)小心地使反应淬灭。分离液相，且以EA萃取水相。使合并的有机层以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。于SiO₂上层析(EA/MeOH 9∶1，4∶1，+1％NH₄OH)，接着以醚/MeOH研制，获得所要的产物，为无色固体(0.022克，26％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：10.55(s，1H)，8.76(d，J＝4.7Hz，1H)，8.26(d，J＝9.1Hz，1H)，7.96(m，1H)，7.75(dd，J＝4.4，0.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝5.6，3.2Hz，2H)，7.25(d，J＝9.1Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.01(m，1H)，5.47(d，J＝6.7Hz，1H)，5.39(d，J＝7.3Hz，1H)，4.79(m，1H)，4.54(dd，J＝7.0，1.8Hz，1H)，4.01(m，4H)，3.83(m，1H)，3.51(m，2H)，3.42(s，2H).

MS(ESI，m/z)：526.2[M+H⁺].

实施例55：(2S，3R)-2，3-二羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-丙酰胺：

将实施例4的化合物(0.08克，0.16毫摩尔)、甲烷磺酰胺(0.017克)及AD-混合物β(0.7克)在t-BuOH/H₂O(5毫升/5毫升)中的混合物于室温下激烈搅拌过夜。添加DMA(0.5毫升)，并持续搅拌5小时。由分次添加亚硫酸氢钠(1克)小心地使反应淬灭。分离液相，且以EA萃取水相。使合并的有机层以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。于SiO₂上层析(EA/MeOH 9∶1，4∶1，+1％NH₄OH)，接着以醚/MeOH研制，获得所要的产物，为无色固体(0.030克，35％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：10.54(s，1H)，8.77(d，J＝4.4Hz，1H)，8.25(d，J＝9.1Hz，1H)，7.97(m，1H)，7.77(m，1H)，7.27(m，3H)，7.06(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.01(dd，J＝6.2，0.9Hz，1H)，5.49(d，J＝6.4Hz，1H)，5.37(d，J＝7.3Hz，1H)，4.77(m，1H)，4.52(dd，J＝7.3，1.8Hz，1H)，4.01(m，4H)，3.80(dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)，3.51(m，2H)，3.42(m，2H).

MS(ESI，m/z)：526.2[M+H⁺].

实施例56：N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-(3RS)-3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺：

56.i.(RS)-3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸叔-丁酯：

在6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-羧甲醛(1.9克，10毫摩尔，WO 2006/032466)与醋酸叔-丁酯(1.2克，10.5毫摩尔)间的醛醇缩合反应是按文献(J.Org.Chem.(1990)，55，4744-4750)中所述进行。于SiO₂上层析(己烷/EA 1∶1)后，标题化合物是被单离成米黄色固体(2.33克，77％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.78(d，J＝4.5Hz，1H)，8.27(d，J＝9.1Hz，1H)，7.77(d，J＝4.5Hz，1H)，7.26(d，J＝9.1Hz，1H)，5.94(m，1H)，5.69(d，J＝5.0Hz，1H)，4.05(s，3H)，2.92(dd，J＝2.7，14.4Hz，1H)，2.43(dd，J＝9.0，14.4Hz，1H)，1.36(s，9H).

MS(ESI，m/z)：305.1[M+H⁺].

56.ii.(RS)-3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸：

将中间物56.i(2.33克，7.6毫摩尔)在DCM(6毫升)中的溶液以TFA(2毫升)处理。将混合物于室温下搅拌1小时，在真空中浓缩，并溶于NH₄OH水溶液中。将水相以DCM萃取一次，然后在真空中浓缩至一半体积。由添加1M HCl调整pH值至3。滤出所形成的沉淀物，以水洗涤，并于HV下干燥，获得标题酸，为无色固体(1.12克，59％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.78(d，J＝4.5Hz，1H)，8.27(d，J＝9.1Hz，1H)，7.77(d，J＝4.5Hz，1H)，7.26(d，J＝9.1Hz，1H)，5.94(m，1H)，5.69(br，1H)，4.01(s，3H)，2.92(dd，J＝2.7，14.4Hz，1H)，2.43(dd，J＝9.0，14.4Hz，1H).

MS(ESI，m/z)：249.1[M+H⁺].

56.iii.N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-(3RS)-3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺：

此化合物是根据方法I，自中间物56.ii(0.149克，0.6毫摩尔)与中间物3.i(0.15克，0.6毫摩尔)开始而获得。于SiO₂上层析(DCM/MeOH 19∶1)后，产物是被单离成无色泡沫物(0.056克，29％产率)。

MS(ESI，m/z)：481.0[M+H⁺].

实施例57：(R)-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺：

57.i.(R)-3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸甲酯：

在6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-羧甲醛(0.38克，2毫摩尔；按WO2006/032466制成)与醋酸甲酯的硅烷基烯醇醚间的Mukaiyama醛醇缩合反应是按文献(J.Am.Chem.Soc.(2005)，127，3774)中所述，使用(R，R)对掌性双-磷酰胺触媒进行。于SiO₂上层析(己烷/EA 1∶1)后，标题中间物是被单离成米黄色固体(0.14克，67％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.77(d，J＝4.4Hz，1H)，8.27(d，J＝9.4Hz，1H)，7.61(d，J＝4.7Hz，1H)，7.16(d，J＝9.1Hz，1H)，5.78(m，1H)，4.94(d，J＝6.7Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.70(s，3H)，3.14(dd，J＝15.8，4.4Hz，1H)，2.95(m，1H).

MS(ESI，m/z)：263.4[M+H⁺].

57.ii.(R)-3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸：

将LiOH水合物(0.035克，1当量)添加至中间物57.i(0.22克，0.84毫摩尔)在THF/H₂O(5∶1，10毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌过夜。由添加1M HCl调整pH值至3，并将水相以EA萃取数次。使合并的有机层以MgSO₄脱水干燥，及浓缩，而得标题酸，为带黄色固体(0.14克，67％产率)。

MS(ESI，m/z)：249.4[M+H⁺].

57.iii.(R)-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺：

此化合物是根据方法I，自中间物57.ii(0.05克，0.2毫摩尔)与中间物3.i(0.05克，0.2毫摩尔)开始而获得。于SiO₂上层析(DCM/MeOH 19∶1)后，产物是被单离成无色泡沫物(0.056克，48％产率)。

MS(ESI，m/z)：481.0[M+H⁺].

实施例58：(S)-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺：

标题化合物是类似实施例57，但使用(S，S)对掌性双-磷酰胺触媒而制成。于SiO₂上层析(DCM/MeOH 19∶1)后，产物是被单离成无色泡沫物(0.022克，21％产率)。

MS(ESI，m/z)：481.0[M+H⁺].

实施例59：(Z)-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙烯酰胺：

将实施例57的化合物(0.1克，0.2毫摩尔)在DCM中的溶液以MnO₂(0.5克，27当量)处理。将混合物于室温下搅拌2小时。添加MnO₂(0.25克)，并持续搅拌1小时。将此悬浮液于硅藻土上过滤，及在减压下移除挥发性物质。于SiO₂上层析(DCM/MeOH 19∶1)，获得标题化合物(0305克，50％产率)，为带黄色泡沫物。

MS(ESI，m/z)：478.8[M+H⁺].

实施例60：(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{[(3RS)-3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮(非对映异构物的混合物)：

将实施例57的化合物(0.04克，0.08毫摩尔)在THF(2毫升)中的溶液以BH₃在THF中的1M溶液(0.16毫升)处理。将混合物于50℃下搅拌过夜。添加更多BH₃溶液(0.5毫升)，并持续搅拌。当LC/MS显示完全转化时，由添加1M HCl(1毫升)使反应淬灭，且使混合物于DCM与NH₄OH的间作分液处理。使有机层以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。于SiO₂上层析(EA，EA/MeOH 9∶1)，获得标题化合物(0.013克，34％产率)，为无色油。

MS(ESI，m/z)：467.2[M+H⁺].

实施例61：3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[5-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-噁唑烷-2-酮(非对映异构物的混合物)：

61.i.外消旋-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-己-5-烯基-噁唑烷-2-酮：

自外消旋-1，2-环氧基-辛烯(6.3克，50毫摩尔)与2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基胺(7.6克，50毫摩尔)开始，并相继地按照方法A与B，于SiO₂上层析(庚烷/EA 1∶1)后，标题化合物是被单离成带黄色油(7.5克，50％产率，历经2个步骤)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.02(m，2H)，6.84(m，1H)，5.79(m，1H)，4.99(m，2H)，4.59(m，1H)，4.24(s，4H)，4.00(m，1H)，3.57(t，J＝7.9Hz，1H)，2.08(m，2H)，1.84(m，1H)，1.71(m，1H)，1.49(m，4H).

61.ii.外消旋-5-[(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-戊醛：

根据方法L，使中间物61.i(7.4克，25毫摩尔)二羟基化。使所形成的粗制二醇溶于丙酮(100毫升)中，并添加NaIO₄(1.2当量)在水中的溶液。立即形成沉淀物。20分钟后，发现完全转化。滤出沉淀物，且在真空中浓缩滤液。使残留物溶于EA中，并以水与盐水洗涤。将有机相以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。于SiO₂上层析(庚烷/EA1∶1，EA)，获得标题醛，为黄色油(7.6克，100％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：9.78(t，J＝1.5Hz，1H)，7.06(d，J＝2.6Hz，1H)，6.97(m，1H)，6.84(m，1H)，4.59(m，1H)，4.23(m，5H)，4.01(t，J＝8.5Hz，1H)，3.57(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，2.48(td，J＝7.0，1.5Hz，2H)，1.90-1.40(m，6H).

61.iii.3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[5-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-噁唑烷-2-酮(非对映异构物的混合物)：

使8-溴基-2-甲氧基-[1，5]萘啶(0.24克，1毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液冷却至-78℃。在此温度下逐滴添加n-BuLi(1.1当量，在己烷中的2.5M溶液)，并将混合物于-78℃下搅拌15分钟。逐滴添加中间物61.ii(0.305克，1毫摩尔)在THF(3毫升)中的溶液，并将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后慢慢温热至室温。将混合物倾倒于饱和NH₄Cl溶液上，且以EA萃取。使有机层以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物于SiO₂上用层析纯化(庚烷/EA 1∶1，EA，EA/MeOH 9∶1)，而得标题化合物，为无色泡沫物(0.125克，27％产率)。

MS(ESI，m/z)：466.0[M+H⁺].

实施例62：3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[5-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-5-羟基-戊基]-噁唑烷-2-酮(非对映异构物的混合物)：

标题化合物是类似实施例61，自8-溴基-7-氟基-2-甲氧基-[1，5]萘啶(0.257克，1毫摩尔)与中间物61.ii(0.305克，1毫摩尔)开始而制成。于SiO₂上层析(己烷/EA 2∶1，1∶1，EA)后，化合物是被单离成无色泡沫物(0.15克，31％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.75(d，J＝1.2Hz，1H)，8.27(m，1H)，7.23(d，J＝9.1Hz，1H)，7.06(m，1H)，6.93(m，1H)，6.82(m，1H)，5.74(m，1H)，5.46(d，J＝5.9Hz，1H)，4.56(m，1H)，4.20(d，J＝1.8Hz，4H)，4.00(m，4H)，3.57(td，J＝7.9，0.6Hz，1H)，1.93(m，2H)，1.65(m，2H)，1.40(m，4H).

MS(ESI，m/z)：484.2[M+H⁺].

实施例63：外消旋-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-5-氧代-戊基]-噁唑烷-2-酮：

将实施例61的化合物(0.55克，0.12毫摩尔)在DCM(5毫升)中的溶液以MnO₂(0.5克，50当量)处理。将混合物于室温下搅拌1小时，在MgSO₄上过滤，及浓缩。于SiO₂上层析(EA)，获得标题化合物，为无色油(0.025克，46％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.85(d，J＝4.4Hz，1H)，8.26(d，J＝9.1Hz，1H)，7.62(d，J＝4.7Hz，1H)，7.18(d，J＝9.1Hz，1H)，7.05(d，J＝2.3Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.84(m，1H)，4.62(m，1H)，4.23(m，4H)，4.06(m，4H)，3.58(m，1H)，3.42(t，J＝7.3Hz，2H)，1.73(m，6H).

MS(ESI，m/z)：464.2[M+H⁺].

实施例64：5-[5-氨基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮(非对映异构物的混合物)：

64.i.甲烷磺酸5-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊酯：

将实施例61的化合物(0.62克，1.33毫摩尔)在DCM(6.5毫升)中的溶液，于0℃下相继以DIPEA(0.206克，1.2当量)与MsCl(0.17克，1.1当量)处理。将混合物在此温度下搅拌5小时，以DCM(50毫升)稀释，并以水(50毫升)洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩，而得粗制甲烷磺酸酯，为黄色泡沫物(0.75克，100％产率)，将其使用于下一步骤中，无需纯化。

MS(ESI，m/z)：544.2[M+H⁺].

64.ii.5-[5-叠氮基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮：

将中间物64.i(0.74克，1.36毫摩尔)在DMF(7毫升)中的溶液以NaN₃(0.106克，1.2当量)处理。将混合物于80℃下加热过夜。使混合物在水与EA(各40毫升)的间作分液处理，将有机层以水与盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩，而得叠氮化物，为橘色油(0.64克，96％产率)，将其使用于下一步骤中，无需纯化。

64.iii.5-[(5-氨基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮(非对映异构物的混合物)：

使中间物64.ii(0.64克，1.3毫摩尔)在MeOH/THF 1∶1(10毫升)中的溶液，于Pd/C(10％，0.138克)上，在1巴的H₂下氢化7小时。于硅藻土上滤出触媒，并在真空中浓缩滤液。于SiO₂上层析(EA，EA/MeOH9∶1，4∶1+1％NH₄OH)，获得标题化合物，为带黄色泡沫物(0.31克，51％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.72(d，J＝4.4Hz，1H)，8.23(d，J＝9.1Hz，1H)，7.72(d，J＝4.4Hz，1H)，7.22(d，J＝9.1Hz，1H)，7.07(d，J＝2.6Hz，1H)，6.93(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.82(m，1H)，4.80(m，1H)，4.56(dd，J＝7.3，6.2Hz，1H)，4.19(m，4H)，4.00(m，4H)，3.58(dd，J＝8.8，7.3Hz，1H)，2.16(br，2H)，1.57(m，8H).

实施例65：(RS)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-丁基]-噁唑烷-2-酮：

65.i.叔-丁基-己-5-烯基氧基-二甲基-硅烷：

于5-己烯-1-醇(5克，50毫摩尔)在THF(80毫升)中的溶液内，相继添加TBDMSCl(8.4克，55毫摩尔)与咪唑(4.01克，60毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌过夜。添加水，并分离两相。以醚萃取水相，且使合并的有机层以MgSO₄脱水干燥，及浓缩，而得标题中间物，为无色液体(11.2克，100％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：5.81(m，1H)，4.98(m，2H)，3.61(t，J＝6.2Hz，2H)，2.06(q，J＝7.3Hz，2H)，1.48(m，4H)，0.90(m，9H)，0.07(m，6H).

65.ii.外消旋-叔-丁基-二甲基-(4-环氧乙烷基-丁氧基)-硅烷：

将MCPBA(12.8克，1.1当量)添加至中间物65.i(10.1克，47.5毫摩尔)在DCM(90毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌22小时。在过滤后，将滤液以DCM稀释，并以1M NaOH(30毫升)洗涤。使有机层以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。于SiO₂上层析(己烷，己烷/EA 19∶1，9∶1)，获得标题环氧化物，为无色液体(10.2克，93％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：3.62(m，2H)，2.91(m，1H)，2.74(dd，J＝5.0，4.1Hz，1H)，2.46(dd，J＝5.0，2.6Hz，1H)，1.56(m，6H)，0.89(m，9H)，0.05(m，6H).

65.iii.外消旋-5-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮：

标题中间物是相继地使用方法A与B，自中间物65.ii(2.5克，11毫摩尔)开始而制成。于SiO₂上层析(己烷/EA 2∶1)后，获得带黄色固体(2.2克，49％产率，历经2个步骤)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：7.08(d，J＝2.6Hz，1H)，6.94(m，1H)，6.83(m，1H)，4.60(m，1H)，4.20(m，4H)，4.05(t，J＝8.8Hz，1H)，3.59(m，4H)，1.68(m，2H)，1.45(m，4H)，0.83(m，9H)，0.01(s，6H).

65.iv.(外消旋)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-(4-羟基-丁基)-噁唑烷-2-酮：

将中间物65.iii(2.2克，5.4毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液以TBAF在THF中的1M溶液(5.5毫升)处理。将混合物于室温下搅拌过夜，然后在水与EA的间作分液处理。将有机相以盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物于SiO₂上用层析纯化(EA)，获得标题醇，为无色油(1.45克，91％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.06(d，J＝2.6Hz，1H)，6.98(m，1H)，6.84(m，1H)，4.60(m，1H)，4.24(m，4H)，4.01(t，J＝8.5Hz，1H)，3.67(m，2H)，3.59(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，1.70(m，8H).

65.v.(外消旋)-5-(4-氨基-丁基)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮：

使中间物65.iv(0.85克，2.9毫摩尔)与DIPEA(0.45克，1.2当量)在DCM(12毫升)中的溶液冷却至0℃，并逐滴添加MsCl(0.365克，1.1当量)。将混合物于0℃下搅拌5小时，以DCM稀释，且以水洗涤。使有机相以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使甲烷磺酸酯溶于DMF(15毫升)中，并添加NaN₃(0.22克，1.2当量)。将混合物在80℃下加热过夜，然后于水与EA的间作分液处理。将有机相以水与盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使叠氮化物溶于EtOH/THF(5∶3，16毫升)中，于Pd(OH)₂(0.21克，0.1当量)上，在1巴的H₂下氢化4小时。滤出触媒，并使滤液浓缩，获得标题胺，为带黄色油(0.86克，95％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.06(d，J＝2.6Hz，1H)，6.97(d，J＝2.6Hz，1H)，6.84(m，1H)，4.24(s，5H)，4.01(s，1H)，2.73(s，2H)，1.52(m，8H).

65.vi.(RS)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-丁基]-噁唑烷-2-酮：

使中间物65.v(0.15克，0.5毫摩尔)与4-氯基-6-甲氧基-喹唑啉(0.1克，0.5毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液冷却至0℃。添加NaH分散液(55％，在石蜡中，0.05克，2当量)，并将混合物于室温下搅拌5小时。以EA与水(各30毫升)稀释混合物，并分离液相。将水相以EA再萃取两次，且将合并的有机层以水与盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物于SiO₂上用层析纯化(EA/MeOH 19∶1，9∶1+1％NH₄OH)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.57(s，1H)，7.77(d，J＝9.1Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.38(dt，J＝8.8，2.9Hz，1H)，7.03(dd，J＝7.3，2.6Hz，1H)，6.94(m，1H)，6.82(m，1H)，5.89(m，1H)，4.61(m，1H)，4.23(s，4H)，4.01(t，J＝8.5Hz，1H)，3.90(m，4H)，3.68(m，1H)，3.58(dd，J＝8.8，7.3Hz，1H)，1.73(m，6H).

MS(ESI，m/z)：451.3[M+H⁺].

实施例66：N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-(2RS)-2-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺：

66.i.3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-环氧乙烷-2-羧酸叔-丁酯：

使t-BuOK(0.637克，5.55毫摩尔)溶于t-BuOH(7毫升)中，并逐滴添加至6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-羧甲醛(0.94克，5毫摩尔)与溴基醋酸叔-丁酯(0.98克，5毫摩尔)在t-BuOH(5毫升)中的悬浮液内。将混合物于室温下搅拌2小时，经过硅藻土过滤，及浓缩，而得所要的环氧化物，为非对映异构物的混合物(1.5克，99％产率)，将其以本身使用于下一步骤中。

MS(ESI，m/z)：303.1[M+H⁺].

66.ii.(外消旋)-2-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸叔-丁酯：

使中间物66.i(1.5克，4.95毫摩尔)在EA(15毫升)中的溶液，于Pd/C(10％，0.26克)上，及1巴的H₂下氢化22小时。反应不完全。于硅藻土上滤出触媒，并在真空中浓缩滤液。于SiO₂上层析(己烷/EA 4∶1，2∶1，1∶1)，获得所要的醇，为黄色固体(0.58克，38％产率)，伴随着未反应的顺式-环氧化物(0.54克，36％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.69(d，J＝4.4Hz，1H)，8.22(d，J＝9.1Hz，1H)，7.45(d，J＝4.7Hz，1H)，7.13(d，J＝9.1Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.21(d，J＝6.4Hz，1H)，3.76(dd，J＝13.5，4.1Hz，1H)，3.34(dd，J＝13.5，8.2Hz，1H)，1.35(s，9H).

MS(ESI，m/z)：305.4[M+H⁺].

66.iii.(外消旋)-2-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸：

根据方法F，使中间物66.ii的酯(0.578克，1.9毫摩尔)水解。所要的酸是被单离成米黄色固体(0.34克，72％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.66(d，J＝4.4Hz，1H)，8.23(d，J＝9.1Hz，1H)，7.55(d，J＝4.4Hz，1H)，7.24(d，J＝9.1Hz，1H)，4.51(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.66(dd，J＝13.2，4.4Hz，1H)，3.18(dd，J＝13.5，9.1Hz，1H).

66.iv.N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-(2RS)-2-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺：

标题化合物是根据方法I，自中间物66.iii(0.1克，0.4毫摩尔)与中间物3.i(0.1克，0.4毫摩尔)开始而获得。于SiO₂上层析(EA，EA/MeOH 19∶1，9∶1+1％NH₄OH)后，产物是被单离成无色固体(0.15克，78％产率，非对映异构混合物)。

MS(ESI，m/z)：481.3[M+H⁺].

实施例67：(2RS)-2-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-丙酰胺：

标题化合物是根据方法I，自中间物66.iii(0.1克，0.4毫摩尔)与中间物4.v(0.112克，0.4毫摩尔)开始而获得。于SiO₂上层析(EA，EA/MeOH 19∶1，9∶1+1％NH₄OH)后，产物是被单离成无色固体(0.126克，61％产率，非对映异构混合物)。

MS(ESI，m/z)：509.9[M+H⁺].

实施例68：(2RS，3RS)-2-氨基-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺：

68.i.2-(二苯甲基-氨基)-3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸甲酯(非对映异构物的混合物)：

将Zn(OTf)₂(0.064克，0.17毫摩尔)与6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-羧甲醛(0.5克，2.6毫摩尔)及分子筛(

0.66克)在甲苯(13毫升)中的混合物，于0℃下以(二苯亚甲基-氨基)-醋酸甲酯(0.44克，1.7毫摩尔)与二烯丙基胺(0.25克，1.7毫摩尔)处理。使混合物在4℃下留置度过周末。由小心添加Na₂CO₃使反应淬灭，并过滤。以EA与水稀释滤液，且分离2相。将有机相以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物溶于MeOH(10毫升)与AcOH(0.175克，3毫摩尔)中，并添加NaCNBH₃(0.166克，2.6毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌过夜，并于NaHCO₃溶液与EA的间作分液处理。将有机相以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。于SiO₂上层析(己烷/EA 1∶1)，获得标题中间物，为黄色油(0.5克，64％产率)。

MS(ESI，m/z)：444.3[M+H⁺].

68.ii.2-(二苯甲基-氨基)-3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸(非对映异构物的混合物)：

根据方法F，使中间物68.i的甲酯(0.5克，1.13毫摩尔)水解。于SiO₂上层析(EA，EA/MeOH 9∶1)后，该酸是被单离成无色固体(0.44克，91％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.88(d，J＝4.7Hz，1H)，8.26(d，J＝9.1Hz，1H)，7.84(d，J＝4.7Hz，1H)，7.14(m，7H)，6.78(m，1H)，6.53(t，J＝7.9Hz，2H)，6.40(d，J＝7.0Hz，2H)，5.83(d，J＝1.8Hz，1H)，4.62(s，1H)，3.58(s，3H)，3.30(m，1H).

68.iii.2-(二苯甲基-氨基)-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺：

根据方法I，使中间物68.ii(0.2克，0.47毫摩尔)与中间物3.i(0.12克，0.47毫摩尔)偶合。于SiO₂上层析(EA)后，产物是被单离成无色油(0.15克，48％产率)。

MS(ESI，m/z)：662.4[M+H⁺].

68.iv.(2RS 3RS)-2-氨基-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺：

使中间物68.iii(0.15克，0.23毫摩尔)在MeOH/AcOH(1∶1，10毫升)中的溶液，于Pd(OH)₂(0.012克，0.1当量)上，在1巴的H₂下，于室温下氢化4小时，并在60℃下4小时。滤出触媒，且于真空中浓缩滤液。使残留物在SiO₂上用层析纯化(EA/MeOH 4∶1+1％NH₄OH)，接着以醚研制，获得标题化合物(0.037克，33％产率)。

MS(ESI，m/z)：496.3[M+H⁺].

实施例69：(2RS)-2-氨基-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺：

69.i.(Z)-2-苄氧羰基氨基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙烯酸甲酯：

使苄氧羰基氨基-(二甲氧基-磷酰基)-醋酸甲酯(2.07克，6.25毫摩尔)在DCM(10毫升)中的溶液冷却至0℃，并逐滴添加DBU(0.95克，6.25毫摩尔)。将混合物于0℃下搅拌15分钟，然后在0℃下经由注射器逐滴添加至6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-羧甲醛(0.94克，5毫摩尔)在DCM(15毫升)中的悬浮液内。将混合物于0℃下搅拌1小时，以DCM稀释，以水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。于SiO₂上层析(己烷/EA 1∶1)，获得产物(25∶1 Z/E混合物)，为无色泡沫物(1.92克，98％产率)。

MS(ESI，m/z)：394.2[M+H⁺].

69.ii.(外消旋)-2-氨基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸甲酯：

将中间物69.i(0.68克，1.7毫摩尔)、甲酸铵(1.09克，10当量)及Pd/C(10％，0.05克)在MeOH(12毫升)中的混合物，于密封烧瓶中，在60℃下加热4小时。滤出触媒，并将混合物于DCM与NH₄OH的间作分液处理。使有机层以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。于SiO₂上层析(EA，EA/MeOH 9∶1)，获得标题胺，为无色油(0.37克，82％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.66(d，J＝4.4Hz，1H)，8.23(d，J＝9.1Hz，1H)，7.52(d，J＝4.4Hz，1H)，7.23(d，J＝9.1Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.88(dd，J＝7.9，5.9Hz，1H)，3.50(m，4H)，3.18(dd，J＝12.9，8.2Hz，1H)，3.29(s，1H)，1.84(s，2H).

MS(ESI，m/z)：262.4[M+H⁺].

69.iii.(外消旋)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸甲酯：

将上述胺(0.372克，1.4毫摩尔)在DCM(5毫升)中的溶液以TEA(0.29克，2当量)与Boc₂O(0.62克，2.8毫摩尔)处理。将混合物于室温下搅拌过夜，在真空中浓缩，并于SiO₂上用层析纯化(己烷/EA1∶1，EA)，获得标题中间物，为带黄色固体(0.46克，90％产率)。

MS(ESI，m/z)：362.2[M+H⁺].

69.iv.(外消旋)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸：

根据方法F，使中间物69.iii的酯(0.45克，1.25毫摩尔)水解。产物是被单离成无色固体(0.32克，74％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：12.57(m，1H)，8.66(d，J＝4.4Hz，1H)，8.24(d，J＝9.1Hz，1H)，7.53(d，J＝4.4Hz，1H)，7.25(d，J＝9.1Hz，1H)，7.16(m，1H)，4.04(s，3H)，4.51(m，1H)，3.76(dd，J＝13.5，5.0Hz，1H)，3.15(dd，J＝12.9，10.3Hz，1H)，1.24(s，7H).

MS(ESI，m/z)：348.2[M+H⁺].

69.v.[(RS)-1-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-胺甲酰基}-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-胺甲基酸叔-丁酯：

根据方法H，使中间物69.iv(0.1克，0.3毫摩尔)与中间物3.i(0.076克，0.3毫摩尔)偶合。于SiO₂上层析(EA)后，产物是被单离成无色油(0.14克，79％产率)。

MS(ESI，m/z)：580.3[M+H⁺].

69.vi.(2RS)-2-氨基-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺：

根据方法E，移除中间物69.v(0.11克，0.19毫摩尔)的Boc基团。于SiO₂上层析(EA，EA/MeOH 9∶1，4∶1)后，产物是被单离成无色泡沫物(0.08克，88％产率)。

MS(ESI，m/z)：480.3[M+H⁺].

实施例70：(5R)-5-{[(2RS)-2-氨基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮：

70.i.[(外消旋)-1-甲酰基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-胺甲基酸叔-丁酯：

于-78℃下，将DIBAH(1.47毫升，2.5毫摩尔，在甲苯中的1.7M溶液)慢慢添加至中间物69.iii(0.36克，1毫摩尔)在甲苯(15毫升)中的溶液内。将混合物于-78℃下搅拌2小时，并由逐滴添加饱和Rochelles盐溶液(1毫升)使反应淬灭。使混合物温热至室温，以EA稀释，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。于SiO₂上层析(己烷/EA 1∶1，EA)，获得所要的醛，为无色泡沫物(0.11克，33％产率)。

MS(ESI，m/z)：332.2[M+H⁺].

70.ii.[(RS)-2-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-乙基]-胺甲基酸叔-丁酯：

根据方法K，使中间物70.i(0.1克，0.3毫摩尔)与中间物3.i(0.09克，0.3毫摩尔)偶合。于SiO₂上层析(EA，EA/MeOH 9∶1)后，化合物是被单离成带黄色油(0.11克，64％产率)。

MS(ESI，m/z)：566.3[M+H⁺].

70.iii.(5R)-5-{[(2RS)-2-氨基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮：

根据方法E，移除中间物70.ii(0.11克，0.19毫摩尔)的Boc基团。于SiO₂上层析(EA，EA/MeOH 9∶1，4∶1)后，产物是被单离成无色泡沫物(0.04克，40％产率)。

MS(ESI，m/z)：466.2[M+H⁺].

实施例71：(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙-2-炔基]-酰胺：

71.i.(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸丙-2-炔基酰胺：

于中间物51.iv(385毫克，1.45毫摩尔)、炔丙基胺(0.093毫升，1.45毫摩尔)及DIPEA(0.96毫升，4当量)在DMF(3毫升)中的溶液内，添加HATU(1.10克，2当量)。将所形成的溶液于室温下搅拌48小时。添加EA与水，并分离液相。以EA萃取水相，且将合并的有机萃液以盐水/水洗涤(3次)，以MgSO₄脱水干燥，在减压下浓缩。将残留物以醚研制，而得标题酰胺，为灰白色固体(394毫克，90％产率)。

MS(ESI，m/z)：303.2[M+H⁺].

71.ii.(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙-2-炔基]-酰胺：

于三氟-甲烷磺酸6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基酯(383毫克，1.24毫摩尔；按WO 02/08224制成)、中间物71.i(375毫克，1.24毫摩尔)及TEA(1.04毫升，6当量)在DMF(4毫升)中的溶液内，添加Pd(PPh₃)₂Cl₂(44毫克，0.05当量)与CuI(24毫克，0.1当量)。将混合物以N₂气流脱气15分钟，然后在室温下搅拌20小时。使混合物于饱和NH₄Cl溶液与EA的间作分液处理，将有机层以水与饱和NH₄Cl溶液洗涤数次，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物在SiO₂上层析(DCM/MeOH/NH₄OH：1000/50/4)，而得标题化合物，为无色固体(51毫克，9％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：9.08(m，1H)，8.72(d，J＝4.7Hz，1H)，8.26(d，J＝9.1Hz，1H)，7.70(d，J＝4.4Hz，1H)，7.28(d，J＝9.1Hz，1H)，7.11(d，J＝2.3Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.84(m，1H)，5.09(dd，J＝9.4，5.9Hz，1H)，4.34(d，J＝5.6Hz，2H)，4.21(m，5H)，4.01(s，3H)，3.95(dd，J＝9.4，6.2Hz，1H).

MS(ESI，m/z)：461.1[M+H⁺].

实施例72：(外消旋)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙氨基]-乙基}-噁唑烷-2-酮：

72.i.[(外消旋)-3，4-二羟基-丁基]-胺甲基酸苄酯：

标题二醇是根据方法L，自丁-3-烯基-胺甲基酸苄酯(8.0克，39毫摩尔；参阅Heterocycles(2006)，67(2)，549-554)开始而获得。产物是被单离成黄色油(9.49克，100％产率)，无需进一步纯化。

72.ii.甲苯-4-磺酸(外消旋)-4-苄氧羰基氨基-2-羟基-丁酯：

将p-TsCl(7.94克，41.6毫摩尔)在DCM(50毫升)中的溶液，于5℃下逐滴添加至中间物72.i(9.49克，41.6毫摩尔)在DCM(170毫升)与吡啶(23毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌3小时，倾倒在1MHCl中，并以DCM萃取。使有机层以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。于SiO₂上层析(己烷/EA 4∶1，EA)，获得标题甲苯磺酸酯，为无色油(8.94克，57％产率)。

MS(ESI，m/z)：394.3[M+H⁺].

72.iii.[(外消旋)-2-环氧乙烷基-乙基]-胺甲基酸苄酯：

将NaOH 2M(12毫升)添加至中间物72.ii(8.93克，22.7毫摩尔)在THF(90毫升)中的溶液内。将混合物在室温下激烈搅拌1小时，于水与EA的间作分液处理。将有机层以盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩，而得标题环氧化物(4.59克，99％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：7.35(m，5H)，5.10(s，2H)，5.00(m，1H)，3.38(q，J＝6.4Hz，2H)，2.98(m，1H)，2.76(t，J＝4.4Hz，1H)，2.50(dd，J＝5.0，2.6Hz，1H)，1.94(m，1H)，1.60(m，1H).

72.iv.[(外消旋)-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基氨基)-3-羟基-丁基]-胺甲基酸苄酯：

将中间物72.iii(1.97克，8.9毫摩尔)与2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基胺(1.35克，8.9毫摩尔)在EtOH/水9∶1(50毫升)中的溶液于80℃下加热过夜。使混合物浓缩，及在SiO₂上层析(庚烷/EA 1∶1，EA)，而得标题中间物，为米黄色固体(2.06克，62％产率)。

MS(ESI，m/z)：373.4[M+H⁺].

72.v.{2-[(外消旋)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙基}-胺甲基酸苄酯：

将三光气(598毫克，2.04毫摩尔)添加至中间物72.iv(1.90克，5.09毫摩尔)与吡啶(2.05毫升，5当量)在DCM(30毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌4小时。使混合物浓缩，在EA与水的间作分液处理。将有机相以饱和CuSO₄洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物于SiO₂上层析(庚烷/EA 1∶1，EA)，而得标题中间物，为无色泡沫物(1.28克，63％产率)。

MS(ESI，m/z)：399.2[M+H⁺].

72.vi.(外消旋)-5-(2-氨基-乙基)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮：

使中间物72.v(1.28克，3.21毫摩尔)在MeOH(25毫升)中的溶液于Pd(OH)₂上氢化2小时。滤出触媒，并浓缩滤液，而得标题中间物，为无色泡沫物(0.73克，86％产率)。

MS(ESI，m/z)：265.3[M+H⁺].

72.vii.(外消旋)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙氨基]-乙基}-噁唑烷-2-酮：

将冰AcOH(0.031毫升，0.537毫摩尔)逐滴添加至中间物72.vi(142毫克，0.537毫摩尔)在MeOH(2毫升)中的经冰急***液内。使溶液温热至室温，并添加2-甲氧基-8-乙烯基-[1，5]萘啶(100毫克，0.537毫摩尔；参阅WO 2007/016610)。将所形成的混合物于70℃下在密封管中加热4小时。使混合物浓缩，并由添加NH₄OH使呈强碱性。将混合物以DCM-MeOH 9∶1萃取(3次)，且浓缩合并的有机层，并使残留物于SiO₂上层析(DCM/MeOH/NH₄OH：1000∶50∶4)，而得标题化合物，为无色泡沫物(12毫克，5％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.66(d，J＝4.4Hz，1H)，8.18(d，J＝9.1Hz，1H)，7.39(d，J＝4.4Hz，1H)，7.10(d，J＝9.1Hz，1H)，7.04(d，J＝2.6Hz，1H)，6.94(dd，J＝9.1Hz，1H)，6.83(d，J＝9.1，2.3Hz，1H)，4.69(m，1H)，4.21(m，4H)，4.05(s，3H)，3.97(t，J＝8.5Hz，1H)，3.59(dd，J＝8.5，7.3Hz，1H)，3.35(t，J＝6.7Hz，2H)，3.09(t，J＝7.0Hz，2H)，2.87(m，2H)，1.91(m，2H).

MS(ESI，m/z)：451.2[M+H⁺].

实施例73：6-((外消旋)-5-{2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

73.i.[(外消旋)-3-羟基-4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基氨基)-丁基]-胺甲基酸苄酯：

此化合物是自中间物72.iii(1.97克，8.9毫摩尔)与6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(1.60克，8.9毫摩尔)开始，且使用实施例72步骤72.iv的拟案制成。于SiO₂上层析(DCM/MeOH/NH₄OH：1000∶50∶4)，获得所期望的化合物，为米黄色固体(2.34克，65％产率)。

MS(ESI，m/z)：402.3[M+H⁺].

73.ii.{2-[(外消旋)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-胺甲基酸苄酯：

标题中间物是自中间物73.i(2.01克，5.0毫摩尔)开始，且使用实施例72步骤72.v的拟案制成。于SiO₂上层析(DCM/MeOH/NH₄OH：1000∶50∶4)，获得标题中间物，为无色泡沫物(0.71克，33％产率)。

MS(ESI，m/z)：428.1[M+H⁺].

73.iii.6-[(外消旋)-5-(2-氨基-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

使中间物73.ii(700毫克，1.64毫摩尔)与Et₃SiH(200毫克，1.05当量)的混合物溶于TFA(5毫升)中，并在室温下搅拌48小时。使混合物于真空中浓缩，在DCM与NH₄OH的间作分液处理。将水相以DCM再萃取一次。将合并的有机层以水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物于SiO₂上层析(1000∶200∶16DCM/MeOH/NH₄OH)，而得标题中间物，为无色泡沫物(285毫克，59％产率)。

MS(ESI，m/z)：294.3[M+H⁺].

73.iv.6-((外消旋)-5-{2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

标题化合物是自中间物73.iii(222毫克，0.76毫摩尔)与2-甲氧基-8-乙烯基-[1，5]萘啶(141毫克，0.76毫摩尔；参阅WO 2007/016610)开始，且使用实施例72步骤72.vii的拟案制成。于SiO₂上层析(DCM/MeOH/NH₄OH：1000∶100∶8)，获得标题化合物，为无色泡沫物(80毫克，22％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：9.28(宽广s，1H)，8.67(d，J＝4.4Hz，1H)，8.20(d，J＝9.1Hz，1H)，7.41(d，J＝4.7Hz，1H)，7.24(d，J＝10.2Hz，1H)，7.10(d，J＝9.1Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.95(d，J＝2.3Hz，1H)，4.63(m，1H)，4.06(s，3H)，3.75(t，J＝8.5Hz，1H)，3.47(s，2H)，3.40(m，3H)，3.11(t，J＝7.0Hz，2H)，2.90(m，1H)，2.80(m，1H)，2.00(m，1H)，1.81(m，1H).

MS(ESI，m/z)：480.3[M+H⁺].

实施例74：6-((外消旋)-5-{2-[2-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

标题化合物是自中间物73.iii(66毫克，0.225毫摩尔)与7-氟基-2-甲氧基-8-乙烯基-[1，5]萘啶(51毫克，0.225当量；参阅WO2007/016610)开始，且使用实施例72步骤72.vii的拟案制成。于SiO₂上层析(DCM/MeOH/NH₄OH：1000∶100∶8)，获得标题化合物，为淡黄色固体(24毫克，21％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：9.14(宽广s，1H)，8.62(s，1H)，8.18(d，J＝9.1Hz，1H)，7.24(d，J＝10.2Hz，1H)，7.04(m，3H)，4.63(m，1H)，4.07(s，3H)，3.80(t，J＝8.8Hz，1H)，3.48(dd，J＝8.5，7.6Hz，1H)，3.40(m，4H)，3.07(t，J＝7.0Hz，2H)，2.92(m，1H)，2.80(m，1H)，2.01(m，1H)，1.82(m，1H).

MS(ESI，m/z)：498.3[M+H⁺].

实施例75：N-{2-[(外消旋)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙基}-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙酰胺：

75.i.(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-甲醇：

于3-甲氧基-恶-5-羧甲醛(4.05克，21.5毫摩尔；参阅WO2006/032466)在EtOH(150毫升)中，已于0℃下冷却的经搅拌悬浮液内，以-份添加NaBH₄(814毫克，21.5毫摩尔)。使反应混合物温热至室温，并搅拌1小时。在0℃下由添加1M HCl使混合物淬灭，直到H₂释出停止，然后于减压下浓缩。使液相于EA与饱和NaHCO₃水溶液的间分离，将有机层以MgSO₄脱水干燥，及在减压下浓缩。使残留物于SiO₂上层析(DCM-MeOH-NH₄OH：1000∶50∶4)，而得标题醇，为暗黄色固体(2.92克，71％产率)。

MS(ESI，m/z)：191.1[M+H⁺].

75.ii.8-溴基甲基-2-甲氧基-恶：

于中间物75.i(2.91克，15.3毫摩尔)在DMF(25毫升)中的经搅拌溶液内，在室温下逐滴添加PBr₃(1.58毫升，1.1当量)。于搅拌30分钟后，添加水，并以EA萃取混合物。将有机层以水，然后以盐水洗涤数次，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物在SiO₂上以庚烷/EA(2∶1)层析，而得标题溴化物，为淡黄色固体(2.64克，68％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.51(s，1H)，8.00(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.3，1.5Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.2，7.3Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.15(s，3H).

75.iii.(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙：

将NaCN(633毫克，12.9毫摩尔)添加至中间物75.ii(2.18克，8.61毫摩尔)在4∶1 i-PrOH/水(80毫升)中的悬浮液内，并将混合物加热至回流，历经1小时。于冷却至室温后，添加水(100毫升)，且以EA萃取混合物。将有机层以盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物在SiO₂上以庚烷/EA(2∶1)层析，而得标题，为淡黄色固体(1.70克，100％产率)。

MS(ESI，m/z)：200.3[M+H⁺].

75.iv.(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-醋酸：

将中间物75.iii(400毫克，2.0毫摩尔)在浓HCl中的溶液加热至80℃，历经2小时。于冷却至室温后，使用NH₄OH调整pH值至3。以EA萃取混合物。一部份物质是自溶液结晶析出，将其过滤(相应酚，经由MeO-基团的水解作用)。浓缩滤液，并将所形成的产物(0.176克，40％产率)以本身使用于下述步骤中。

MS(ESI，m/z)：219.3[M+H⁺].

75.v.N-{2-[(外消旋)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙基}-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙酰胺：

此化合物是根据方法I，自中间物75.iv(140毫克，0.642毫摩尔)与中间物72.vi(188.4毫克，1当量)开始而获得。于SiO₂上用层析纯化(DCM-MeOH-NH₄OH：1000∶25∶2)，获得标题化合物，为无色固体(78毫克，26％产率)。

MS(ESI，m/z)：465.2[M+H⁺].

实施例76：6-甲氧基-喹啉-4-羧酸{3-[(外消旋)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-酰胺：

76.i.[(外消旋)-4-羟基-5-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基氨基)-戊基]-胺甲基酸叔-丁酯：

将((外消旋)-3-环氧乙烷基-丙基)-胺甲基酸叔-丁酯(1.08克，5.34毫摩尔)与6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(1.01克，5.61毫摩尔)在9∶1 EtOH/H₂O(20毫升)中的溶液于70℃下加热过夜。在冷却后，使混合物于真空中浓缩，且在SiO₂上层析(DCM-MeOH-NH₄OH：1000∶50∶4)，而得标题中间物，为米黄色泡沫物(767毫克，38％产率)。

MS(ESI，m/z)：382.1[M+H⁺].

76.ii.{3-[(外消旋)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-胺甲基酸叔-丁酯：

将中间物76.i(519毫克，1.36毫摩尔)与CDI(455毫克，2当量)在无水THF(5.5毫升)中的溶液于50℃下加热3小时。于冷却后，使混合物在真空中浓缩，并于EA与水的间作分液处理。将有机层以盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及在真空中浓缩。使残留物于SiO₂上层析(DCM-MeOH-NH₄OH：1000∶50∶4)，而得标题中间物，为灰白色泡沫物(412毫克，74％产率)。

MS(ESI，m/z)：408.5[M+H⁺].

76.iii.6-[(外消旋)-5-(3-氨基-丙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

使中间物76.ii(402毫克，0.987毫摩尔)与Et₃SiH(126毫克，1.1当量)在DCM(4毫升)中的溶液溶于TFA(4毫升)中，并在室温下搅拌30分钟。使混合物在真空中浓缩，并于DCM与NH₄OH的间作分液处理。将水相以DCM再萃取一次。将合并的有机层以水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩，而得标题中间物，为黄色固体(290毫克，96％产率)。

MS(ESI，m/z)：308.2[M+H⁺].

76.iv.6-甲氧基-喹啉-4-羧酸{3-[(外消旋)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-酰胺：

此化合物是根据方法I，自6-甲氧基-4-喹啉羧酸(39毫克，0.192毫摩尔)与中间物76.iii(59毫克，0.192毫摩尔)开始而获得。将残留物以DCM研制，而得标题化合物，为无色固体(68毫克，72％产率)。

MS(ESI，m/z)：493.1[M+H⁺].

实施例77：6-((外消旋)-5-{3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

将中间物76.iii(63毫克，0.204毫摩尔)、6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-羧甲醛(38毫克，0.204毫摩尔；参阅WO 2006/032466)及

分子筛(400毫克)在DCE/MeOH 3∶1(2毫升)中的悬浮液于50℃下搅拌过夜。在0℃下添加NaBH₄，并于0℃下持续搅拌30分钟，然后在室温下35分钟。过滤混合物，且使滤液于DCM/MeOH 9/1与NH₄OH的间作分液处理。将有机层以Na₂SO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物在SiO₂上层析(DCM-MeOHNH₄OH：1000∶50∶4)，而得标题化合物，为无色泡沫物(74毫克，75％产率)。

MS(ESI，m/z)：480.3[M+H⁺].

实施例78：6-((外消旋)-5-{3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

将中间物76.iii(61毫克，0.20毫摩尔)、6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-羧甲醛(41毫克，0.20毫摩尔；参阅WO 2006/032466)及

分子筛(400毫克)在DCE/MeOH 3∶1(2毫升)中的悬浮液于50℃下搅拌过夜。在0℃下添加NaBH₄，并于0℃下持续搅拌30分钟，然后在室温下35分钟。过滤混合物，且使滤液于DCM/MeOH 9/1与NH₄OH的间作分液处理。将有机层以Na₂SO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物在SiO₂上层析(DCM-MeOH-NH₄OH：1000∶50∶4)，而得标题化合物，为无色泡沫物(89毫克，90％产率)。

MS(ESI，m/z)：498.2[M+H⁺].

实施例79：6-((外消旋)-5-{3-[(3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

79.i.3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-羧甲醛：

于DIPA(15.5毫升)在THF(300毫升)中的已冷却至-78℃的溶液内，添加n-BuLi(2.35N，在己烷中，44毫升)。将反应混合物于此温度下搅拌5分钟，然后温热至0℃。将反应混合物搅拌15分钟，接着冷却至-78℃。添加THF(50毫升+10毫升冲洗液)中的3-氟基-6-甲氧基-喹啉(15克，84.7毫摩尔；参阅WO 2006/058700)，并将混合物于-78℃下搅拌3小时。快速添加DMF(3毫升，1.2当量)(在一分钟内)。45分钟后，由添加1-丙醇(8毫升)使反应混合物淬灭。使混合物温热至室温，并以EA萃取两次。将合并的有机层以盐水洗涤，以Na₂SO₄脱水干燥，过滤，及浓缩至干涸。将残留物在庚烷中研制，获得标题中间物，为橘色固体(9.0克，52％产率)。

79.ii.6-((外消旋)-5-{3-[(3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

将中间物76.iii(25毫克，0.081毫摩尔)、中间物79.i(18毫克，0.089毫摩尔)及

分子筛(200毫克)在DCE/MeOH 3∶1(2毫升)中的悬浮液于50℃下搅拌过夜。在0℃下添加NaBH₄，并于0℃下持续搅拌30分钟，然后在室温下35分钟。过滤混合物，且使滤液于DCM/MeOH 9/1与NH₄OH的间作分液处理。将有机层以Na₂SO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物在SiO₂上层析(DCM-MeOH-NH₄OH：1000∶50∶4)，而得标题化合物，为无色泡沫物(12毫克，30％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.62(m，2H)，7.99(d，J＝9.1Hz，1H)，7.30(m，4H)，6.90(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，4.61(m，1H)，4.23(d，J＝1.8Hz，2H)，3.95(m，4H)，3.52(dd，J＝8.5，7.0Hz，1H)，3.39(s，2H)，2.75(t，J＝6.7Hz，2H)，1.71(m，4H).

MS(ESI，m/z)：497.2[M+H⁺].

实施例80：N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4-[(RS)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁酰胺：

80.i.己-5-烯酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

于6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺(1.5克，8.56毫摩尔)与TEA(1.55毫升，1.3当量)在DCM(8.5毫升)中的悬浮液内，在室温下添加DCM(1.5毫升)中的氯化5-己烯酰(1.36克，1.2当量)。将所形成的悬浮液于室温下激烈搅拌20小时。然后，以水洗涤混合物。将有机层以Na₂SO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物在SiO₂上层析(DCM-MeOH-NH₄OH：1000∶50∶4)，而得标题中间物，为黄色固体(1.66克，71％产率)。

MS(ESI，m/z)：272.2[M+H⁺].

80.ii.(外消旋)-5，6-二羟基-己酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

标题二醇是根据方法L，自中间物80.i(1.61克，5.94毫摩尔)开始而获得。使产物自DCM结晶，而得所要的中间物，为无色固体(1.45克，80％产率)。

MS(ESI，m/z)：306.2[M+H⁺].

80.iii.甲苯-4-磺酸(外消旋)-2-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺甲酰基)-戊酯：

将p-TsCl(918毫克，4.81毫摩尔)在DCM(3毫升)中的溶液，于5℃下逐滴添加至中间物80.ii(1.40，4.59毫摩尔)在DCM(30毫升)与吡啶(2.8毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌16小时，倾倒在1M HCl中，及以DCM萃取。使有机层以MgSO₄脱水干燥，并浓缩。使残留物于SiO₂上层析(DCM-MeOHNH₄OH：1000∶50∶4)，而得标题中间物，为无色泡沫物(1.35克，64％产率)。

MS(ESI，m/z)：459.8[M+H⁺].

80.iv.N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4-(外消旋)-环氧乙烷基-丁酰胺：

将2M NaOH(2毫升)添加至中间物80.iii(1.32克，2.88毫摩尔)在THF(4毫升)中的溶液内。将混合物于室温下激烈搅拌1小时，在水与EA的间作分液处理。将有机层以盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物于SiO₂上层析(DCM-MeOH-NH₄OH：1000∶50∶4)，而得标题中间物，为无色固体(514毫克，62％产率)。

MS(ESI，m/z)：288.3[M+H⁺].

80.v.(外消旋)-5-羟基-6-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基氨基)-己酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺：

将中间物80.iv(484毫克，1.69毫摩尔)与6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(304毫克，1.69毫摩尔)在EtOH/水9∶1(10毫升)中的溶液于80℃下加热过夜。使混合物浓缩，并在SiO₂上层析(EA/MeOH 9∶1)，而得标题中间物，为黄色泡沫物(250毫克，32％产率)。

MS(ESI，m/z)：468.2[M+H⁺].

80.vi.N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4-[(RS)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丁酰胺：

将中间物80.v(242毫克，0.52毫摩尔)与CDI(173毫克，2当量)在无水THF(20毫升)中的溶液于50℃下加热5小时。于冷却后，使混合物在真空中浓缩，于DCM与水的间作分液处理。将有机层以盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及在真空中浓缩。使残留物于SiO₂上层析(DCM-MeOH-NH₄OH：1000∶50∶4)，而得标题中间物，为无色固体(75毫克，29％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：10.54(s，1H)，9.74(s，1H)，8.65(d，J＝5.0Hz，1H)，8.40(d，J＝5.3Hz，1H)，8.24(d，J＝9.1Hz，1H)，7.31(m，3H)，7.07(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.73(m，1H)，4.11(m，4H)，3.67(m，1H)，3.42(s，2H)，2.72(m，2H)，1.80(m，4H).

MS(ESI，m/z)：494.1[M+H⁺].

实施例81：(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨基)-乙氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮：

81.i.N¹-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺：

将8-氯基-2-甲氧基-1，5-萘啶(1.71克，8.81毫摩尔)与乙二胺(1.18毫升，2当量)的混合物慢慢加热至80℃，历经1小时，随后至高达100℃，历经2小时。在冷却至室温后，使黄色溶液溶于DCM中，并以NaHCO₃连续洗涤。将水层以DCM逆萃取(3次)，并浓缩合并的有机层，而得标题中间物，为淡黄色油(0.98克，51％产率)。

MS(ESI，m/z)：219.4[M+H⁺].

81.ii.(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨基)-乙氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮：

将中间物1.ii(80毫克，0.243毫摩尔)与中间物81.i(133毫克，2.5当量)在无水DMSO(2.5毫升)中的溶液于70℃下加热3天。在冷却至室温后，添加水，并以EA萃取混合物。将合并的有机层以盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩，且使残留物以(DCM-MeOH-NH₄OH 1000-50-41000-100-8)层析，而得标题化合物，为无色泡沫物(57毫克，52％产率)。

MS(ESI，m/z)：452.1[M+H⁺].

实施例82：(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨基)-乙基]-酰胺：

82.i.(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸：

于(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮(985毫克，3.92毫摩尔)在1∶1水/MeCN(20毫升)中的已冷却至0℃的溶液内，添加二乙酰氧碘基苯(2.83克，2.2当量)与TEMPO(122毫克，0.2当量)。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下过夜。添加EA与饱和Na₂CO₃，且分离液相。将水层以EA再洗涤一次，然后以1M HCl小心地酸化。

接着，以EA萃取水相两次。将合并的有机层以盐水洗涤，并以MgSO₄脱水干燥，及浓缩，而得标题中间物，为无色固体(847毫克，81％产率)。

MS(ESI，m/z)：266.3[M+H⁺].

82.ii.(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨基)-乙基]-酰胺：

于中间物81.i(52毫克，0.24毫摩尔)、中间物82.i(64毫克，0.24毫摩尔)及DIPEA(0.159毫升，4当量)在DMF(2毫升)中的溶液内，添加HATU(183毫克，2当量)。将所形成的溶液于室温下搅拌48小时。添加EA与水，并分离液相。以EA萃取水相，且将合并的有机萃液以盐水/水洗涤(3次)，以MgSO₄脱水干燥，及在减压下浓缩。使残留物于SiO₂上层析(DCM/MeOH/NH₄OH 1000/50/4)，而得标题化合物，为淡米黄色固体(41毫克，37％产率)。

MS(ESI，m/z)：466.1[M+H⁺].

实施例83：(S)-2-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺：

83.i.(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧甲醛：

使氯化草酰(0.229毫升，2.71毫摩尔)在DCM(5毫升)中的溶液冷却至-78℃，并逐滴添加DMSO(0.395毫升，5.572毫摩尔)。将混合物于该温度下搅拌10分钟，然后在1分钟内，逐滴添加(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮(400毫克，1.59毫摩尔)在DCM(6毫升)中的悬浮液。持续搅拌20分钟。添加TEA(0.665毫升，4.78毫摩尔)，且将混合物搅拌5分钟，接着，使其温热至0℃。经过硅藻土过滤混合物，及以低于30℃的浴温浓缩。使残留物于水与EA的间作分液处理，并将有机层以盐水洗涤，以Na₂SO₄脱水干燥，及以低于30℃的浴温浓缩。将此高度不安定中间物直接使用于下一步骤中。

83.ii.[(S)-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺甲酰基)-乙基]-胺甲基酸苄酯：

使N-苄氧羰基丙胺酸酰胺(800毫克，3.60毫摩尔)、Cs₂CO₃(1.44克)、外消旋-BINAP(162毫克)及Pd₂(dba)₃(65毫克)在二噁烷(50毫升)中的混合物音振10分钟(配位体交换；混合物从紫色转变成橘色)。添加8-溴基-2-甲氧基-[1，5]萘啶(861毫克，1当量；参阅WO 2006/032466)，并将混合物于100℃下加热过夜。然后，将反应混合物倾倒在水上，且以EA萃取。将有机萃液以NH₄Cl洗涤，及浓缩。使残留物于SiO₂上层析(己烷/EA 1∶1)，而得标题中间物，为黄色固体(1.27克，93％产率)。

MS(ESI，m/z)：380.8[M+H⁺].

83.iii.(S)-2-氨基-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺：

使中间物83.ii(1.02克，2.68毫摩尔)在MeOH(25毫升)中的溶液于Pd(OH)₂(142毫克)上氢化2小时。滤出触媒，浓缩滤液，并使残留物在SiO₂上层析(1000∶50∶4DCM/MeOH/NH₄OH)，而得标题中间物，为无色固体(0.564克，85％产率)。

MS(ESI，m/z)：246.9[M+H⁺].

83.iv.(S)-2-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酰胺：

使用方法K，且自中间物83.iii(80毫克)与中间物83.i(81毫克)开始，获得标题化合物，为无色固体(9毫克，6％产率)。

MS(ESI，m/z)：480.0[M+H⁺].

实施例84：2-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙酰胺：

84.i.2-氯-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙酰胺：

于6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺(553毫克，3.16毫摩尔)在THF(45毫升)中的溶液内，在0℃下添加叔-丁醇钾(390毫克，1.1当量)。将所形成的褐色悬浮液于室温下搅拌1.5小时，然后在-5℃下逐滴添加至氯基醋酸乙酯(387毫克，1当量)在THF(30毫升)中的溶液内。使混合物温热至室温，且再搅拌3小时。添加水，并于减压下浓缩混合物。过滤所形成的沉淀物，且进一步在HV下干燥，而得标题中间物，为米黄色固体(357毫克，45％产率)。

MS(ESI，m/z)：252.1[M+H⁺].

84.ii.2-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙酰胺：

将中间物84.i(157毫克，0.624毫摩尔)与中间物3.i(312毫克，2当量)在THF(3毫升)中的溶液于50℃下加热16小时，然后在60℃下48小时，接着于70℃下48小时。浓缩混合物，并使残留物自MeOH/Et₂O(3/1)结晶，而得标题化合物，为灰白色固体(220毫克，76％产率)。

MS(ESI，m/z)：466.2[M+H⁺].

实施例85：2-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-N-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-乙酰胺：

85.i.3-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-丙酸乙酯：

使中间物2.i(1.0克，3.9毫摩尔)在EtOH/AcOH 9∶1(50毫升)中的溶液，于Pd/C(10％，0.1当量)上，在1巴的H₂下氢化4小时。于硅藻土上滤出触媒，并在真空中浓缩滤液。使残留物于1M NaOH与EA的间作分液处理。将有机层以MgSO₄脱水干燥，及浓缩，而得所要的中间物，为米黄色固体(1.1克，定量)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.61(d，J＝4.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35(m，3H)，4.04(q，J＝7.0Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.31(m，2H)，2.77(t，J＝7.3Hz，2H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H).

85.ii.3-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-丙酸：

根据方法F，使中间物85.i(1.1克，3.9毫摩尔)的溶液水解。所要的酸是被单离成米黄色固体(0.7克，72％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：12.28(s，1H)，8.61(d，J＝4.4Hz，1H)，7.91(m，1H)，7.35(m，3H)，3.92(s，3H)，3.28(t，J＝7.6Hz，2H)，2.69(t，J＝7.6Hz，2H).

MS(ESI，m/z)：232.3[M+H⁺].

85.iii.2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙胺：

将中间物85.ii(0.7克，3毫摩尔)在苯(30毫升)中的悬浮液相继以TEA(0.367克，3.6毫摩尔)与DPPA(0.916克，3.3毫摩尔)处理。将所形成的溶液于回流下加热1小时，冷却至室温，并以EA稀释。将有机相以水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使中间物异氰酸酯溶于THF(30毫升)与1M NaOH(15毫升)中。将混合物于室温下激烈搅拌45分钟，以水稀释，且以EA(2次，20毫升)与氯仿(2次，20毫升)萃取。使合并的有机相以MgSO₄脱水干燥，及浓缩，而得所要的胺，为黄色油(0.66克，100％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.60(d，J＝4.4Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.8，0.6Hz，1H)，3.92(m，4H)，7.35(m，3H)，3.29(br，2H)，3.10(t，J＝7.0Hz，3H)，2.90(t，J＝7.0Hz，3H).

MS(ESI，m/z)：203.2[M+H⁺].

85.iv.[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-醋酸乙酯：

将(R)-4-氯基-3-羟基丁酸乙酯(5.0克，30毫摩尔)与异氰酸2，3-二氢-1，4-苯并二噁因-6-基酯(5.3克，30毫摩尔)在苯(150毫升)中的溶液于80℃下搅拌48小时。使反应混合物在真空中浓缩，溶于EA中，并以盐水洗涤两次。将有机层以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物于SiO₂上用层析纯化(庚烷/EA 9∶1至1∶1)，而得所要的氨基甲酸酯(8.3克，81％产率)，为黄色油。使此中间物溶于DMF(40毫升)中，并以K₂CO₃(3.3克，24毫摩尔)处理。将不均匀混合物在室温下搅拌20小时，添加水，且以EA萃取混合物。将有机层以水与盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物于SiO₂上用层析纯化(庚烷/EA2∶1，1∶1)，而得所要的噁唑烷酮(0.96克，13％产率)，为橘色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.07(d，J＝2.6Hz，1H)，6.98(m，1H)，6.84(m，1H)，4.97(m，1H)，4.18(m，7H)，3.72(dd，J＝9.1，6.4Hz，1H)，2.96(m，1H)，2.76(dd，J＝16.4，7.9Hz，1H)，1.27(m，3H).

MS(ESI，m/z)：308.3[M+H⁺].

85.v.[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-醋酸：

将中间物85.v(0.097克，0.3毫摩尔)在4N HCl(1.2毫升)中的悬浮液于50℃下加热1小时，并在60℃下90分钟。添加二噁烷(0.4毫升)，且将混合物于70℃下加热90分钟。添加水，并以DCM/MeOH 9∶1萃取水相。使有机相以MgSO₄脱水干燥，及浓缩，而得所要的酸(0.08克，89％产率)，为褐色泡沫物。

¹H NMR(DMSO d6)δ：7.08(d，J＝2.6Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.83(m，1H)，4.89(m，1H)，4.20(m，4H)，4.10(t，J＝9.1Hz，1H)，2.78(m，2H).

MS(ESI，m/z)：280.3[M+H⁺].

85.vi.2-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-N-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-乙酰胺：

根据方法I，使中间物85.iii(0.036克，0.18毫摩尔)与中间物85.v(0.05克，0.18毫摩尔)偶合。于SiO₂上层析(EA/MeOH 9∶1)后，标题化合物是被单离成米黄色泡沫物(0.04克，48％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.61(d，J＝4.4Hz，1H)，8.28(m，1H)，7.91(d，J＝9.1Hz，1H)，7.55(d，J＝2.1Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.08(d，J＝2.1Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.84(m，1H)，4.92(m，1H)，4.21(m，4H)，4.08(t，J＝8.5Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.72(m，1H)，3.43(m，2H)，3.17(m，2H)，2.60(m，2H).

MS(ESI，m/z)：464.4[M+H⁺].

实施例86：(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-({[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮：

86.i.(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-甲氨基甲基-噁唑烷-2-酮：

此化合物(0.34克，带黄色油)是相继地按照方法C、D及E，自(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-胺甲基酸苄酯(0.383克，1.5毫摩尔)与((S)-3-氯基-2-羟基-丙基)-甲基-胺甲基酸叔-丁酯(类似实施例11步骤11.i，制自(S)-环氧氯丙烷；0.336克，1.5毫摩尔)开始而获得。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.26(s，1H)，7.08(d，J＝2.6Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，4.73(m，1H)，4.24(m，4H)，3.99(t，J＝8.5Hz，1H)，3.78(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，2.90(m，2H)，2.50(s，3H).

86.ii.(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-({[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮：

此化合物是根据方法I，自中间物86.i(0.1克，0.38毫摩尔)与中间物35.i(0.085克，0.38毫摩尔)开始而获得。于SiO₂上层析(EA/MeOH 9∶1)后，产物是被单离成带黄色油(0.082克，46％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.66(d，J＝2.6Hz，1H)，7.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52(d，J＝2.6Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.33(m，1H)，7.05(d，J＝2.6Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.80(m，1H)，4.67(m，1H)，4.20(s，4H)，3.94(m，5H)，3.71(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，3.02(m，2H)，2.71(m，2H)，2.55(t，J＝7.0Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.89(m，2H).

MS(ESI，m/z)：464.4[M+H⁺].

实施例87：N-[(R)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-N-甲基-丙酰胺：

标题化合物是根据方法H，自中间物13.i(0.050克，0.2毫摩尔)与中间物28.i(0.049克，0.2毫摩尔)开始而获得。于SiO₂上层析(EA，EA/MeOH 19∶1+1％NH₄OH)，接着自醚/MeOH结晶后，产物是被单离成无色固体(0.072克，75％产率)。

MS(ESI，m/z)：452.3[M+H⁺].

实施例88：2-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-N-[(R)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺：

88.i.(1RS)-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-2-甲氨基-乙醇：

将(外消旋)-2-甲氧基-8-环氧乙烷基-恶(参阅WO 2006/021448；0.505克，2.5毫摩尔)与甲胺(在MeOH中的33％溶液，1毫升)在EtOH/H₂O(9∶1，5毫升)中的溶液于80℃下加热5小时。使混合物在真空中浓缩，且于SiO₂上用层析纯化(EA/MeOH 9∶1，4∶1+1％NH₄OH)，获得标题氨基醇(0.24克，41％)，为米黄色固体。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.58(s，1H)，7.94(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.57(dd，J＝8.2，7.6Hz，1H)，5.59(dd，J＝8.5，4.1Hz，1H)，4.08(s，3H)，3.09(dd，J＝12.3，4.1Hz，1H)，2.94(dd，J＝12.3，8.5Hz，1H)，2.52(s，3H).

MS(ESI，m/z)：234.1[M+H⁺].

88.ii.2-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-N-[(R)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺：

根据方法H，使中间物88.i(0.117克，0.5毫摩尔)与中间物85.v(0.14克，0.5毫摩尔)偶合。于SiO₂上层析(EA，EA/MeOH 9∶1)后，标题化合物是被单离成米黄色泡沫物(0.187克，76％产率)。

MS(ESI，m/z)：495.2[M+H⁺].

实施例89：6-((R)-5-{[(2RS)-2-氨基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

89.i.(1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-(2RS)-{[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基)-胺甲基酸叔-丁酯：

根据方法K，使中间物70.i(0.2克，0.6毫摩尔)与中间物5.v(0.17克，0.6毫摩尔)偶合。于SiO₂上层析(DCM/MeOH 19∶1，9∶1+0.5％NH₄OH)后，化合物是被单离成带黄色油(0.1克，28％产率)。

MS(ESI，m/z)：595.3[M+H⁺].

89.ii.6-((R)-5-{[(2RS)-氨基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

根据方法E，移除中间物89.i(0.1克，0.17毫摩尔)的Boc基团。于SiO₂上层析(DCM/MeOH 19∶1，9∶1+0.5％NH₄OH)后，产物是被单离成带黄色泡沫物(0.034克，41％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：10.55(br，1H)，8.65(dd，J＝4.4，1.5Hz，1H)，8.22(d，J＝9.1Hz，1H)，7.53(d，J＝4.4Hz，1H)，7.26(m，3H)，7.08(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.69(m，1H)，4.00(m，4H)，3.75(m，1H)，3.41(s，2H)，2.94(d，J＝5.0Hz，1H)，2.80(m，2H)，2.59(m，2H).

MS(ESI，m/z)：495.2[M+H⁺].

实施例90：6-((RS)-5-{3-[(6-氟-喹啉-5-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

90.i.6-氟-喹啉-5-羧甲醛：

于DIPA(1.1毫升，7.75毫摩尔)在THF(820毫升)中的已冷却至-78℃的溶液内，添加n-BuLi(2.5N，在己烷中，3毫升)。将混合物在此温度下搅拌5分钟，并于冰浴中温热。10分钟后，使混合物冷却至-78℃，且添加3-氟基-6-甲氧基-喹啉(参阅WO 2005/054232；0.95克，6.46毫摩尔)在THF(8+2毫升冲洗液)中的溶液。反应是进行4小时。添加DMF(0.75毫升，9.68毫摩尔)。将混合物于-78℃下搅拌30分钟。使混合物温热至室温，再搅拌30分钟，及添加水(20毫升)。将两层倾析。以EA(2x50毫升)萃取水层。将合并的有机层以盐水洗涤，以Na₂SO₄脱水干燥，过滤，及浓缩至干涸。使残留物层析(庚烷-EA 1-1)，首先获得起始物质，接着为所期望的醛(0.17克)，为具有其区域异构物的2-1混合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：10.76(s，2/3H)，10.48(s，1/3H)，9.59(m，2/3H)，8.94(m，1H)，8.65(d，J＝6.7Hz，1/3H)，8.37(ddd，J＝9.1，5.3，0.6Hz，2/3H)，8.13(m，2/3H)，7.50(m，5/3H).

90.ii.6-((RS)-5-{3-[(6-氟-喹啉-5-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

此化合物是根据方法J，经由使中间物90.i(18毫克，0.089毫摩尔)与中间物76.iii(25毫克，0.081毫摩尔)偶合而获得，为无色固体(5毫克，13％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.89(dd，J＝4.1，1.5Hz，1H)，8.52(dt，J＝8.5，0.9Hz，1H)，8.33(宽广s，1H)，8.05(dd，J＝9.4，5.6Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.28(m，2H)，6.91(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.24(d，J＝2.1Hz，2H)，3.96(t，J＝8.5Hz，1H)，3.51(dd，J＝8.5，7.3Hz，1H)，3.40(s，2H)，2.78(m，2H)，1.70(m，4H).

MS(ESI，m/z)：467.2[M+H⁺].

实施例91：N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-2-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙酰胺：

91.i.2-氯-N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙酰胺：

于6-甲氧基-1，5-萘啶-4-胺(553毫克，3.116毫摩尔)在THF(45毫升)中的溶液内，在0℃下添加t-BuOK(390毫克，1.1当量)。将所形成的褐色悬浮液于室温下搅拌1.5小时，然后在-5℃下逐滴添加至氯基醋酸乙酯(0.337毫升，1当量)在THF(30毫升)中的溶液内。使混合物温热至室温，并再搅拌3小时。添加水，且在减压下移除溶剂。将所形成的沉淀物过滤，并进一步于HV下干燥，而得标题中间物，为米黄色固体(357毫克，45％产率)。

MS(ESI，m/z)：252.1[M+H⁺].

91.ii.N-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-2-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙酰胺：

将中间物91.i(54毫克，0.215毫摩尔)与中间物4v.(1当量)在THF(1毫升)中的溶液于70℃下加热4天。添加更多胺(1当量)与MeCN(1毫升)，并将混合物于70℃下再搅拌5天。浓缩混合物，且使残留物在SiO₂上层析(DCM/MeOH/NH₄OH：1000/25/21000/100/8)，而得标题化合物，为淡粉红色固体(33毫克，31％产率)。

MS(ESI，m/z)：495.2[M+H⁺].

实施例92：(R*)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{2-[(R*)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙氨基]-乙基}-噁唑烷-2-酮：

根据方法A，使中间物72.vi(262毫克，1毫摩尔)的溶液与外消旋-2-甲氧基-8-环氧乙烷基-恶(按WO 2004/002490制成；200毫克，1毫摩尔)偶合。于FC(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)后，标题化合物是被单离成带黄色油(180毫克，39％产率)。

MS(ESI，m/z)：467.3[M+H⁺].

实施例93：N-[(R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-N-甲基-2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙酰胺：

93.i.(R)-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-2-甲氨基-乙醇：

将(R)-2-甲氧基-8-环氧乙烷基-[1，5]萘啶(按WO 02/08224制成，0.1克，0.49毫摩尔)在EtOH/H₂O(9∶1，3毫升)中的溶液以甲胺(在EtOH中的33％溶液，0.5毫升)处理，并于密封烧瓶中，在80℃下加热3小时。于减压下移除挥发性物质，并使残留物用FC纯化(EA/MeOH 9∶1，4∶1，2∶1，+1％NH₄OH)，而得所要的氨基醇，为黄色油(0.077克，67％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.74(d，J＝4.7Hz，1H)8.24(d，J＝9.1Hz，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，5.72(dd，J＝7.9，2.6Hz，1H)，4.00(s，3H)，2.93(dd，J＝12.6，3.2Hz，1H)，2.63(dd，J＝12.3，8.2Hz，1H)，2.37(s，3H).

MS(ESI，m/z)：234.2[M+H⁺].

93.ii.(3R)-羟基-4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基氨基)-丁酸叔-丁酯：

根据方法A，使(R)-环氧乙烷基-醋酸叔-丁酯(按J.Am.Chem.Soc.(2000)，122，11090制成；0.5克，3.2毫摩尔)与6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(0.577克，3.2毫摩尔)偶合。于FC(庚烷/EA 1∶2，EA)后，标题中间物是被单离成淡褐色固体(0.6克，57％产率)。

MS(ESI，m/z)：339.3[M+H⁺].

93.iii.(R)-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-醋酸叔-丁酯：

自中间物93.ii(0.6克，1.8毫摩尔)开始，且按照方法B，于FC(庚烷/EA 1∶1，EA)后，所要的噁唑烷酮是被单离成米黄色固体(0.248克，38％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：10.54(s，1H)，7.29(m，2H)，7.11(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，4.92(m，1H)，4.11(t，J＝8.8Hz，1H)，3.73(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，2.80(m，2H)，3.42(s，2H)，1.39(s，9H).

MS(ESI，m/z)：365.2[M+H⁺].

93.iv.(R)-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-醋酸：

将中间物93.iii(0.248克，0.68毫摩尔)在DCM(1.5毫升)中的溶液以Et₃SiH(0.12毫升，0.75毫摩尔)与TFA(1.5毫升)处理。将混合物于室温下搅拌4小时，在真空中浓缩，并于DCM与水(各15毫升)的间作分液处理。将水相以DCM再萃取一次，且将合并的有机层以水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩，而得标题酸，为灰白色固体(0.178克，85％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：12.55(m，1H)，10.53(s，1H)，7.29(m，2H)，7.11(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.93(m，1H)，4.12(t，J＝9.1Hz，1H)，3.74(m，1H)，3.42(s，2H)，2.82(m，2H).

MS(ESI，m/z)：309.2[M+H⁺].

93.v.N-[(R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-N-甲基-2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙酰胺：

标题化合物是按照方法H，自中间物93.iv(0.055克，0.178毫摩尔)与中间物93.i(0.041克，0.178毫摩尔)开始而获得。于FC(EA/MeOH9∶1+1％NH₄OH)后，化合物是被单离成无色固体(0.073克，79％产率)。

MS(ESI，m/z)：524.1[M+H⁺].

实施例94：(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氧基甲基]-噁唑烷-2-酮：

94.i.(3S)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-丙-2-炔基氧基甲基-噁唑烷-2-酮：

使(3S)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮(类似实施例1步骤1.i制成)(0.502克，2毫摩尔)与溴化炔丙烷(在甲苯中的80％溶液，0.237毫摩尔，1.1当量)在DMF(10毫升)中的溶液冷却至0℃，并添加NaH分散液(55％，在矿油中，100毫克，1.2当量)。将混合物于0℃下搅拌30分钟，且在室温下4小时，并于醚与水的间作分液处理。将有机相以水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使产物用FC纯化(庚烷/EA 2∶1，1∶1)，获得无色油(0.565克，97％产率)，将其使用于下一步骤中，而未作特征鉴定。

94.ii.(3S)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙-2-炔基氧基甲基]-噁唑烷-2-酮：

将中间物94.i(0.565克，1.95毫摩尔)与8-溴基-2-甲氧基-[1，5]萘啶(0.454克，1.9毫摩尔)在DMF(10毫升)与TEA(1.6毫升)中的溶液以N₂涤气15分钟。添加CuI(0.04克)与Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.066克)，并将混合物于室温下搅拌5小时，且在50℃下1小时。将混合物以水稀释，并以EA萃取数次。将合并的有机层以水与盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使产物用FC纯化(庚烷/EA 1∶1，EA)，且单离成无色固体(0.3克，35％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.74(d，J＝4.4Hz，1H)，8.28(d，J＝9.1Hz，1H)，7.75(d，J＝4.7Hz，1H)，7.30(d，J＝9.1Hz，1H)，7.09(d，J＝2.6Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.81(m，1H)，4.86(m，1H)，4.65(s，2H)，4.20(m，5H)，4.08(t，J＝9.1Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.85(m，3H).

MS(ESI，m/z)：448.5[M+H⁺].

94.iii.(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氧基甲基]-噁唑烷-2-酮：

使中间物94.ii(0.1克，0.223毫摩尔)在MeOH/THF(1∶1，20毫升)中的溶液，于1巴的H₂下，在Pd/C(10％，24毫克)上氢化3小时。于硅藻土上滤出触媒，并浓缩滤液。使产物用FC纯化(EA，EA/MeOH 9∶1)，获得无色油(0.075克，74％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.64(d，J＝4.4Hz，1H)，8.17(d，J＝9.1Hz，1H)，7.35(d，J＝4.4Hz，1H)，7.09(m，2H)，7.00(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.84(m，1H)，4.71(m，1H)，4.23(m，4H)，4.04(s，3H)，3.98(t，J＝8.5Hz，2H)，3.83(dd，J＝8.8，6.2Hz，1H)，3.67(d，J＝4.4Hz，2H)，3.60(t，J＝6.2Hz，3H)，3.21(m，2H)，2.09(m，3H).

MS(ESI，m/z)：452.2[M+H⁺].

实施例95：外消旋-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[(E)-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-烯丙氧基甲基]-噁唑烷-2-酮：

95.i.5-[3-(二丁基-戊基-锡烷基)-烯丙氧基甲基]-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮：

使外消旋-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮(类似实施例1步骤1.i制成；0.852克，3.4毫摩尔)与三丁基-(3-氯-丙烯基)-锡烷(根据J.Org.Chem.(2000)，65，7070制成；1.2克，3.4毫摩尔)在DMF(20毫升)中的溶液冷却至0℃，并添加NaH分散液(50％，在矿油中，325毫克，2当量)。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下过夜。在减压下移除挥发性物质，并使残留物于EA与水的间作分液处理。将有机相以水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使产物用FC纯化(庚烷/EA 2∶1)，获得黄色油(1.06克，53％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.09(d，J＝2.9Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.84(m，1H)，6.22(m，1H)，6.01(m，1H)，4.72(m，1H)，4.22(m，6H)，4.03(m，5H)，3.86(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)，3.66(m，3H)，1.49(m，6H)，1.30(m，6H)，0.89(m，15H).

95.ii.外消旋-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[(E)-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-烯丙氧基甲基]-噁唑烷-2-酮：

使中间物95.i(1克，1.68毫摩尔)与8-溴基-2-甲氧基-[1，5]萘啶(403毫克，1.68毫摩尔，1当量)在DMF(7毫升)中的溶液由使N₂起泡经过30分钟而被脱气。添加Pd(PPh₃)₂Cl₂(60毫克，0.05当量)，并将混合物于80℃下加热4.5小时。使溶液冷却至室温，且在EA(100毫升)与水(100毫升)的间作分液处理。将水层以EA(2x80毫升)再洗涤两次，并将有机层以水(4x80毫升)，及以盐水(80毫升)洗涤。使合并的有机层以MgSO₄脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗产物用FC纯化(庚烷/EA 1∶1，EA，EA/MeOH 9∶1)，而得标题化合物，为黄色泡沫物(0.49克，65％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.70(d，J＝4.7Hz，1H)，8.23(d，J＝9.1Hz，1H)，7.82(d，J＝4.7Hz，1H)，7.59(m，2H)，7.25(d，J＝9.1Hz，1H)，7.09(d，J＝2.6Hz，1H)，6.96(m，2H)，6.81(m，1H)，4.90(宽广，1H)，4.35(dd，J＝5.3，1.8Hz，2H)，4.19(m，4H)，4.07(m，1H)，3.97(s，3H)，3.78(m，3H).

MS(ESI，m/z)：450.3[M+H⁺].

实施例96：N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙酰胺：

96.i.3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸乙酯：

将中间物1.v(2.58克，10毫摩尔)在MeOH(250毫升)中的溶液以Pd/C(10％，1克)处理，并氢化(1巴的H₂)2.5小时。滤出触媒，并在真空中浓缩滤液，而得标题中间物，为褐色油(2.6克，100％产率)。

MS(ESI，m/z)：261.2[M+H⁺].

96.ii.3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸：

标题化合物(1.8克，78％产率)是自中间物96.i(2.6克，10毫摩尔)开始，并按照方法F获得。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.66(d，J＝4.4Hz，1H)，8.23(d，J＝9.1Hz，1H)，7.53(d，J＝4.7Hz，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.34(t，J＝7.6Hz，2H)，2.74(t，J＝7.9Hz，2H).

96.iii.2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙胺：

将中间物96.ii(1.8克，7.7毫摩尔)在苯(80毫升)中的悬浮液相继以TEA(1.3毫升，9.3毫摩尔)与DPPA(1.85毫升，8.5毫摩尔)处理。将所形成的溶液于回流下加热1.5小时，冷却至室温，并以EA稀释。将有机相以水与盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物溶于THF(80毫升)中，添加NaOH(1M，40毫升)，且将混合物在室温下激烈搅拌1小时。将混合物以水稀释，并以EA(2x40毫升)与氯仿(2x40毫升)萃取。使合并的有机层以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(EA/MeOH 9∶1，4∶1+1％NH₄OH)，获得标题中间物，为带黄色油(0.8克，51％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.65(d，J＝4.4Hz，1H)，8.22(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52(d，J＝4.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.20(t，J＝7.0Hz，3H)，2.98(m，2H).

96.iv.N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙酰胺：

根据方法H，使中间物96.iii(0.07克，0.35毫摩尔)与中间物93.iv(0.055克，0.178毫摩尔)偶合。标题化合物是被单离成带黄色固体(0.07克，79％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：10.54(s，1H)，8.67(d，J＝4.7Hz，1H)，8.23(d，J＝8.8Hz，1H)，8.13(m，1H)，7.51(d，J＝4.4Hz，1H)，7.27(m，3H)，7.08(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，5.9(m，1H)，4.09(t，J＝8.8Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.71(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)，3.53(m，2H)，3.42(s，2H)，3.27(m，2H)，2.59(dd，J＝6.7，2.3Hz，2H).

MS(ESI，m/z)：494.1[M+H⁺].

实施例97：(R*)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(R*)-1-羟基-2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙氨基]-乙基}-噁唑烷-2-酮：

97.i.(4-溴-丁-2-烯基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-胺甲基酸苄酯：

使(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-胺甲基酸苄酯(5克，17.5毫摩尔)在无水THF(85毫升)中的溶液冷却至-78℃。

于此温度下逐滴添加n-BuLi(在己烷中的2.5M溶液，14毫升)，并将透明溶液在-78℃下搅拌20分钟。逐滴添加E-1，4-二溴基丁-2-烯(4.9克，23毫摩尔)在THF(42毫升)中的溶液，且使混合物慢慢温热至室温。将混合物倾倒于水上，并以EA萃取。使合并的有机萃液以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使产物用FC纯化(庚烷/EA 9∶1，4∶1)，且以绿色油(2.88克，38％产率)获得，将其以本身使用于下一步骤中，而不管有些被起始物质污染。

MS(ESI，m/z)：418.1[M+H⁺].

97.ii.外消旋-(4-溴基-2，3-二羟基-丁基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-胺甲基酸苄酯：

将中间物97.i(2.88克，6.9毫摩尔)在DCM(22毫升)与水(6毫升)中的溶液，以NMO水合物(917毫克，1.1当量)与K₂OSO₄·二水合物(12毫克)处理。将混合物于室温下激烈搅拌过夜。分离液相，并以DCM萃取水相。使合并的有机萃液以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使产物用FC纯化(庚烷/EA 2∶1，EA)，获得标题二醇，为褐色油(0.72克，23％产率)。

MS(ESI，m/z)：454.1[M+H⁺].

97.iii.3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-环氧乙烷基-噁唑烷-2-酮：

将中间物97.i i(0.72克，1.6毫摩尔)在MeOH(5.5毫升)中的溶液以NaOMe(86毫克，1当量)处理。将混合物于室温下搅拌2天。在减压下移除溶剂，并使残留物溶于EA与水中。将有机相以盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使产物自EA与醚结晶，获得标题环氧化物，为褐色固体(0.26克，63％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：7.10(d，J＝2.6Hz，1H)，6.96(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.85(m，1H)，4.51(m，1H)，4.21(d，J＝2.1Hz，4H)，4.11(t，J＝9.1Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.1，6.4Hz，1H)，3.32(m，1H)，2.83(t，J＝4.7Hz，1H)，2.73(dd，J＝5.0，2.6Hz，1H).

MS(ESI，m/z)：264.5[M+H⁺].

97.iv.(R*)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(R*)-1-羟基-2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙氨基]-乙基}-噁唑烷-2-酮：

将中间物97.iii(0.1克，0.38毫摩尔)与中间物96.iii(0.077克，0.38毫摩尔)在EtOH/H₂O(9∶1，3毫升)中的溶液于回流下加热过夜。在减压下移除挥发性物质，并使残留物用FC纯化(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)，而得标题化合物，为暗色油(0.055克，31％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.67(d，J＝4.4Hz，1H)，8.19(d，J＝9.1Hz，1H)，7.39(d，J＝4.4Hz，1H)，7.10(m，2H)，6.98(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.84(m，1H)，4.57(m，1H)，4.24(m，4H)，4.08(s，3H)，3.96(m，2H)，3.72(m，1H)，3.37(t，J＝7.0Hz，2H)，3.13(m，2H)，2.93(m，2H).

MS(ESI，m/z)：476.2[M+H⁺].

实施例98：(R*)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(R*)-1-羟基-2-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙氨基]-乙基}-噁唑烷-2-酮：

标题化合物是自中间物97.iii(0.08克，0.3毫摩尔)与2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙胺(根据J.Chem.Soc.(1947)，1684制成；0.061克，0.3毫摩尔)开始，且按照实施例97步骤97.iv的程序获得。产物是被分离成褐色固体(0.015克，10％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.61(d，J＝4.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.37(m，3H)，7.11(d，J＝2.6Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.83(m，1H)，5.18(d，J＝5.3Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.21(m，4H)，3.98(m，1H)，3.92(s，3H)，3.79(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)，3.59(m，1H)，3.18(t，J＝7.3Hz，2H)，2.92(t，J＝7.3Hz，2H)，2.70(d，J＝6.4Hz，2H).

MS(ESI，m/z)：466.1[M+H⁺].

实施例99：(R*)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-((R*)-1-羟基-2-{[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-噁唑烷-2-酮：

99.i.[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-甲基-胺：

将2-甲氧基-8-乙烯基-[1，5]萘啶(按WO 02/08224制成；0.28克，1.5毫摩尔)在MeOH(6毫升)中的溶液以甲胺盐酸盐(0.1克，1当量)处理，并于密封烧瓶中，在回流下加热5小时。添加AcOH(0.9毫升)，且将混合物于回流下加热过夜。使混合物在真空中浓缩，溶于氨水溶液中，及以DCM/MeOH(9∶1)萃取。将合并的有机萃液以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(DCM/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)，获得标题胺，为褐色油(0.06克，19％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.58(d，J＝4.1Hz，1H)，8.19(d，J＝9.1Hz，1H)，7.47(d，J＝4.4Hz，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.25(m，2H)，2.84(m，2H)，2.49(s，3H).

99.ii.(R*)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-((R*)-1-羟基-2-{[2-(6甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-噁唑烷-2-酮：

标题化合物是自中间物97.iii(0.074克，0.28毫摩尔)与中间物99.i(0.061克，0.28毫摩尔)开始，且按照实施例97步骤97.iv的程序获得。产物是被分离成褐色固体(0.023克，17％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.65(d，J＝4.4Hz，1H)，8.22(d，J＝9.1Hz，1H)，7.58(d，J＝4.4Hz，1H)，7.23(d，J＝9.1Hz，1H)，7.09(d，J＝2.3Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.83(m，1H)，5.03(d，J＝5.6Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.21(m，4H)，4.03(s，3H)，3.89(m，1H)，3.75(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)，3.60(m，1H)，3.28(m，2H)，2.81(m，2H)，2.64(m，2H)，2.35(s，3H).

MS(ESI，m/z)：481.3[M+H⁺].

实施例100：(R*)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-(R*)-5-(1-羟基-2-{[(RS)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-噁唑烷-2-酮：

标题产物是自中间物97.iii(0.08克，0.3毫摩尔)与中间物93.i(0.071克，0.3毫摩尔)开始，且按照实施例97步骤97.iv的程序获得，为无色泡沫物(0.12克，80％产率)。

MS(ESI，m/z)：497.4[M+H⁺].

实施例101：6-((S)-5-{(S)-1-羟基-2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

101.i.[(2S 3S)-2，3-二羟基-4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基氨基)-丁基]-胺甲基酸叔-丁酯：

根据方法A，使((S)-2-羟基-2-(S)-环氧乙烷基-乙基)-胺甲基酸叔-丁酯(根据Tetrahedron Lett.(1993)，34，5545制成；1.4克，6.9毫摩尔)与6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(1.49克，1.2当量)偶合。于FC(庚烷/EA 1∶2，EA)后，标题中间物是被单离成米黄色泡沫物(1.59克，59％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：10.21(s，1H)，6.93(d，J＝7.9Hz，1H)，6.55(m，1H)，6.24(m，3H)，5.56(m，1H)，4.51(m，2H)，4.01(q，J＝7.0Hz，1H)，3.49(m，2H)，3.08(m，2H)，2.92(m，2H)，1.35(m，10H).

MS(ESI，m/z)：264.4[M+H⁺].

101.ii.{(4S，5S)-2-氧代-5-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基氨基)-甲基]-[1，3]二氧伍圜-4-基甲基}-胺甲基酸叔-丁酯：

将中间物101.i(1.57克，4.1毫摩尔)在THF(100毫升)中的溶液以CDI(0.797克，1.2当量)处理。将混合物于室温下搅拌过夜，以EA稀释，并以水与盐水洗涤。使有机相以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(EA)，获得标题碳酸酯，为米黄色泡沫物(1.26克，75％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.44(s，1H)，7.10(d，J＝8.5Hz，1H)，6.34(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，6.22(d，J＝2.3Hz，1H)，5.08(m，1H)，4.65(m，1H)，4.51(m，1H)，4.15(m，1H)，3.55(m，4H)，3.37(s，2H)，1.45(m，9H).

MS(ESI，m/z)：410.1[M+H⁺].

101.iii.{(S)-2-羟基-2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-胺甲基酸叔-丁酯：

将中间物101.ii(1.26克，3毫摩尔)在DCM(100毫升)中的溶液以DIPEA(2.6毫升，5当量)与氯甲酸甲酯(0.6毫升，2.5当量)处理。将混合物于室温下搅拌过夜，以水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使粗制物溶于MeOH(50毫升)中，并添加K₂CO₃(0.212克，0.5当量)。将混合物在室温下搅拌2小时，于真空中浓缩，及自EA用结晶纯化。标题噁唑烷酮是被单离成无色固体(0.69克，55％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：10.54(s，1H)，7.31(m，2H)，7.09(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.85(m，1H)，5.35(d，J＝5.9Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.03(m，1H)，3.76(dd，J＝8.5，6.2Hz，1H)，3.57(dd，J＝5.9，1.5Hz，1H)，3.41(s，2H)，3.07(m，2H)，1.37(s，9H).

MS(ESI，m/z)：410.1[M+H⁺].

101.iv.6-[(S)-5-((S)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

根据方法E，移除中间物101.ii i(0.69克，1.69毫摩尔)的Boc基团。所要的中间物是被单离成无色固体(0.13克，25％产率)。

MS(ESI，m/z)：310.3[M+H⁺].

101.v.6-((S)-5-{(S)-1-羟基-2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

将AcOH(0.023微升，0.4毫摩尔)添加至中间物101.iv(0.123克，0.4毫摩尔)与2-甲氧基-8-乙烯基-[1，5]萘啶(0.074克，0.4毫摩尔)在MeOH(3毫升)中的溶液内。将混合物于70℃下搅拌过夜，以DCM稀释，并以NH₄OH洗涤。将有机相以水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(DCM/MeOH 19∶1+0.5％NH₄OH)，而得标题化合物，为无色固体(0.035克，18％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：10.54(s，1H)，8.66(d，J＝4.4Hz，1H)，8.22(d，J＝9.1Hz，1H)，7.55(d，J＝4.4Hz，1H)，7.28(m，3H)，7.08(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，5.20(m，1H)，4.66(m，1H)，4.00(m，4H)，3.79(m，1H)，3.61(m，1H)，3.41(s，2H)，2.98(t，J＝6.7Hz，2H)，2.72(m，2H).

MS(ESI，m/z)：496.4[M+H⁺].

实施例102：(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(S)-1-羟基-2-[(RS)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙氨基]-乙基}-噁唑烷-2-酮：

102.i.(S)-5-((S)-2-氨基-1-羟基-乙基)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮：

标题化合物是按照实施例101步骤101.i至101.iv的程序，自((S)-2-羟基-2-(S)-环氧乙烷基-乙基)-胺甲基酸叔-丁酯(根据Tetrahedron Lett.(1993)，34，5545制成；1.29克，6.3毫摩尔)与2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基胺开始而制成。所要的胺是被单离成无色固体(0.28克)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.09(d，J＝2.6Hz，1H)，7.00(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.85(m，1H)，4.62(m，1H)，4.24(m，4H)，3.97(m，2H)，3.67(m，2H)，2.98(dd，J＝3.5，2.3Hz，2H).

102.ii.(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(S)-1-羟基-2-[(RS)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙氨基]-乙基}-噁唑烷-2-酮：

将中间物102.i(0.14克，0.5毫摩尔)与2-甲氧基-8-环氧乙烷基-恶(0.1克，0.5毫摩尔)在EtOH/H₂O(9∶1，3毫升)中的溶液于回流下加热过夜。在减压下移除挥发性物质，并使残留物用FC纯化(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)，而得标题化合物，为米黄色泡沫物(0.02克，8％产率)。

MS(ESI，m/z)：483.3[M+H⁺].

实施例103：6-((R*)-5-{(R*)-1-羟基-3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

103.i.((E)-5-溴-戊-3-烯基)-胺甲基酸叔-丁酯：

将((E)-5-羟基-戊-3-烯基)-胺甲基酸叔-丁酯(27.5克，137毫摩尔)与PPh₃(39.4克，1.1当量)在DCM(1升)中的溶液，于-40℃下以NBS(27克，1.1当量)处理。将混合物在-40℃下搅拌30分钟，直到NBS完全溶解为止。由添加饱和NaHCO₃溶液(1升)使混合物淬灭，并温热至室温。分离液相，并将有机相以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(庚烷/EA 2∶1)，而得标题溴化物，为橘色油(15.4克，43％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：5.73(m，1H)，4.52(宽广，1H)，3.93(m，1H)，3.18(m，1H)，2.25(q，J＝6.2Hz，1H)，1.46(m，6H).

103.ii.((R*)-3-羟基-3-(R*)-环氧乙烷基-丙基)-胺甲基酸叔-丁酯：

根据方法L，使中间物103.i(2.8克，10.6毫摩尔)二羟基化。于FC(庚烷/EA 4∶1→1∶2)后，标题环氧化物(中间物二醇的环化产物)是被单离成无色油(1.17克，51％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：4.85(m，1H)，3.48(m，2H)，3.20(m，1H)，3.00(m，1H)，2.88(m，1H)，2.80(m，1H)，2.71(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)，1.75(m，2H)，1.42(s，11H).

103.iii.[(3R*，4R*)-3，4-二羟基-5-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基氨基)-戊基]-胺甲基酸叔-丁酯：

根据方法A，使中间物103.ii(0.94克，4.3毫摩尔)与6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(0.93克，1.2当量)偶合。于FC(EA)后，标题氨基醇是被单离成米黄色油(0.95克，55％产率)。

MS(ESI，m/z)：398.2[M+H⁺].

103.iv.{(R*)-3-羟基-3-[(R*)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-胺甲基酸叔-丁酯：

标题中间物是自中间物103.iii(0.95克，2.4毫摩尔)开始，并按照得自实施例101步骤101.ii与101.iii的程序获得，为米黄色固体(0.42克，48％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：10.54(s，1H)，7.31(m，2H)，7.10(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.75(td，J＝2.3，1.2Hz，1H)，5.15(d，J＝6.2Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.02(m，1H)，3.77(dd，J＝8.5，6.4Hz，1H)，3.56(m，1H)，3.41(s，2H)，1.58(m，2H)，1.37(m，9H).

103.v.6-[(R*)-5-((R*)-3-氨基-1-羟基-丙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

使用方法E，移除中间物103.iv(0.43克，1毫摩尔)的Boc基团。标题氨基醇是被单离成无色固体(0.14克，43％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：10.55(s，1H)，7.30(m，2H)，7.10(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，5.47(dd，J＝5.0，0.6Hz，1H)，4.59(s，1H)，4.02(m，1H)，3.78(dd，J＝8.5，5.9Hz，1H)，3.67(d，J＝0.6Hz，1H)，3.41(s，2H)，2.90(ddd，J＝7.3，1.2，0.6Hz，2H)，1.74(dd，J＝7.3，1.8Hz，2H).

MS(ESI，m/z)：324.2[M+H⁺].

103.vi.6-((R*)-5-{(R*)-1-羟基-3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

根据方法K，使中间物103.v(40毫克，0.124毫摩尔)与6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-羧甲醛(23毫克，0.124毫摩尔)偶合。于FC(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)后，标题化合物是被单离成无色固体(0.05克，82％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：10.53(s，1H)，8.72(d，J＝4.4Hz，1H)，8.24(d，J＝9.1Hz，1H)，7.68(d，J＝4.4Hz，1H)，7.28(m，3H)，7.09(m，1H)，4.56(d，J＝3.2Hz，1H)，4.24(s，2H)，4.00(s，4H)，3.75(m，2H)，3.40(s，2H)，2.74(m，2H)，1.67(m，2H).

MS(ESI，m/z)：496.4[M+H⁺].

实施例104：6-((R*)-5-{(R*)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1-羟基-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

根据方法K，使中间物103.v(100毫克，0.31毫摩尔)与3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-羧甲醛(64毫克，0.31毫摩尔)偶合。于FC(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)后，标题化合物是被单离成无色固体(0.073克，46％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：10.52(s，1H)，8.79(s，1H)，8.27(d，J＝9.1Hz，1H)，7.27(m，3H)，7.07(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.21(s，2H)，3.98(m，4H)，3.73(dd，J＝8.8，6.2Hz，1H)，3.62(m，1H)，3.40(s，2H)，2.64(m，2H)，1.59(m，2H).

MS(ESI，m/z)：514.2[M+H⁺].

实施例105：(R*)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(R*)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1-羟基-丙基}-噁唑烷-2-酮：

105.i.(R*)-5-((R*)-3-氨基-1-羟基-丙基)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮：

标题氨基醇是自中间物103.ii(3.9克，18毫摩尔)与2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基胺(3.3克，21.8毫摩尔)开始，且按照实施例103步骤103.iii至103.v的程序获得。化合物是被单离成米黄色固体(0.93克，17％产率，历经所有步骤)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：7.11(d，J＝2.6Hz，1H)，6.96(m，1H)，6.83(m，1H)，4.50(m，1H)，4.20(m，4H)，3.97(t，J＝8.8Hz，1H)，3.76(dd，J＝8.8，6.7Hz，1H)，3.67(m，1H)，3.50(m，1H)，2.70(m，2H)，1.51(m，2H).

MS(ESI，m/z)：295.5[M+H⁺].

105.ii.(R*)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(R*)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1-羟基-丙基}-噁唑烷-2-酮：

根据方法K，使中间物105.i(923毫克，3.1毫摩尔)与3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-羧甲醛(647毫克，3.1毫摩尔)偶合。于FC(EA/MeOH9∶1+1％NH₄OH)后，标题化合物是被单离成灰白色固体(0.947克，62％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.79(s，1H)，8.28(d，J＝9.1Hz，1H)，7.23(d，J＝9.1Hz，1H)，7.09(d，J＝2.6Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.82(m，1H)，4.47(m，1H)，4.19(m，6H)，4.04(s，3H)，3.95(m，1H)，3.72(dd，J＝8.5，6.4Hz，1H)，3.61(m，1H)，2.65(m，2H)，1.59(m，2H).

MS(ESI，m/z)：485.0[M+H⁺].

实施例106：(S*)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(R*)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1-羟基-丙基}-噁唑烷-2-酮：

106.i.{(R*)-3-[(R*)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-3-羟基-丙基}-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-胺甲基酸叔-丁酯：

将实施例105的化合物(0.923克，1.9毫摩尔)在DCM(15毫升)中的溶液以TEA(0.32毫升，1.2当量)与Boc₂O(0.5克，1.2当量)处理。将混合物于室温下搅拌4小时，在真空中浓缩，并用FC纯化(EA)。所要的中间物是被单离成带黄色泡沫物(0.1克，100％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.79(s，1H)，8.28(d，J＝9.1Hz，1H)，7.23(d，J＝9.1Hz，1H)，7.09(d，J＝2.6Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.83(m，1H)，5.10(m，1H)，5.01(s，2H)，4.48(m，1H)，4.20(m，4H)，4.05(s，3H)，3.94(t，J＝9.1Hz，1H)，3.70(m，1H)，3.38(m，2H)，1.68(m，2H)，1.29(m，9H).

MS(ESI，m/z)：585.2[M+H⁺].

106.ii.4-硝基-苯甲酸(R*)-3-[叔-丁氧羰基-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1-[(S*)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-丙酯：

将中间物106.i(0.205克，0.35毫摩尔)、PPh₃(0.1克，1.1当量)及4-硝基苯甲酸(0.072克，1.2当量)在THF(2毫升)中的溶液以DIAD(0.09毫升，1.2当量)逐滴处理。将混合物于室温下搅拌一天，在真空中浓缩，并用FC纯化(庚烷/EA 2∶1，1∶1，1∶2)，获得标题中间物，为带黄色泡沫物(0.24克，93％产率)。

MS(ESI，m/z)：734.0[M+H⁺].

106.iii.{(R*)-3-[(S*)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-3-羟基-丙基}-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-胺甲基酸叔-丁酯：

将中间物106.ii(0.23克，0.3毫摩尔)在THF/MeOH/H₂O(2∶2∶1，2毫升)中的溶液以LiOH水合物(0.018克，1.3当量)处理。将混合物于室温下搅拌过夜，及在真空中浓缩。使残留物于EA与水的间作分液处理，将有机相以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(EA)，获得标题中间物，为无色泡沫物(0.2克，100％产率)。

MS(ESI，m/z)：585.2[M+H⁺].

106.iv.(S*)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(R*)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1-羟基-丙基}-噁唑烷-2-酮：

根据方法E，移除中间物106.iii(0.2克，0.34毫摩尔)的Boc保护基。于FC(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)后，标题化合物是被单离成无色泡沫物(0.088克，53％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.81(s，1H)，8.29(d，J＝9.1Hz，1H)，7.24(d，J＝9.1Hz，1H)，7.10(d，J＝2.6Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.82(m，1H)，4.43(m，1H)，4.26(s，2H)，4.20(dd，J＝3.5，1.2Hz，5H)，4.04(s，3H)，3.92(t，J＝8.8Hz，1H)，3.75(m，2H)，2.71(m，2H)，1.54(m，2H).

MS(ESI，m/z)：485.0[M+H⁺].

实施例107：(S*)-5-{(R*)-1-氨基-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮：

将中间物106.i(0.2克，0.35毫摩尔)在THF(2毫升)中的溶液以亚氨基二羧酸二-叔-丁酯(0.114克，1.5当量)、PPh₃(0.102克，1.1当量)及DIAD(0.09毫升，1.2当量)处理。将混合物于室温下搅拌一天，在真空中浓缩，并用FC纯化(庚烷/EA 2∶1，1∶1，2∶1)。使此中间物溶于DCM(1毫升)中，且添加TFA(0.5毫升)。将混合物在室温下搅拌2小时，于真空中浓缩，并在DCM与NH₄OH的间作分液处理。将水相以DCM/MeOH 9∶1萃取数次，且以盐水洗涤合并的有机相，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。于FC(EA/MeOH 9∶1，4∶1+1％NH₄OH)后，产物是被单离成无色泡沫物(0.038克，23％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.79(s，1H)，8.28(d，J＝9.1Hz，1H)，7.23(d，J＝9.1Hz，1H)，7.08(d，J＝2.3Hz，1H)，6.94(m，1H)，6.82(m，1H)，4.34(m，1H)，4.19(m，6H)，4.03(s，3H)，3.86(m，2H)，2.89(m，1H)，2.64(m，2H)，1.59(s，1H)，1.31(m，1H).

MS(ESI，m/z)：484.1[M+H⁺].

实施例108：(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[(E)-4-(6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-丁-2-烯基]-噁唑烷-2-酮：

108.i.4-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧伍圜-4-基)-丁-2-烯基氧基]-6-甲氧基-喹啉：

将6-甲氧基-喹啉-4-醇(0.54克，3毫摩尔)与(E)-4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧伍圜-4-基)-丁-2-烯-1-醇(根据J.Am.Chem.Soc.(2001)，123，9525制成；0.53克，3毫摩尔)在THF中的溶液以PPh₃(977毫克，1.2当量)，并逐滴以DIAD(0.77毫升，1.2当量)处理。将混合物于室温下搅拌3天，在真空中浓缩，并用FC纯化(EA)，而得产物，为带黄色油(0.73克，72％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.54(d，J＝5.0Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.57(m，10H)，7.36(m，2H)，6.97(d，J＝5.3Hz，1H)，5.92(m，2H)，4.79(d，J＝4.4Hz，2H)，4.11(m，1H)，3.99(m，2H)，3.87(s，4H)，3.48(dd，J＝7.9，6.7Hz，1H)，3.28(m，2H)，2.33(m，6H)，1.29(s，3H)，1.24(s，3H).

108.ii.(E)-(R)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-己-4-烯-1，2-二醇：

将中间物108.i(0.73克，2.2毫摩尔)在THF/MeOH/AcOH(1∶1∶1，20毫升)中的混合物于70℃下加热2天。使混合物冷却至室温，添加TFA(2毫升)，并在室温下持续搅拌2小时。于减压下移除挥发性物质，并使残留物在DCM与NH₄OH的间作分液处理。将有机层以水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩，而得标题二醇，为无色固体(0.25克，38％产率)。

MS(ESI，m/z)：290.2[M+H⁺].

108.iii.6-甲氧基-4-((E)-(R)-4-环氧乙烷基-丁-2-烯基氧基)-喹啉：

将TsCl(0.171克，1.05当量)在DCM(2毫升)中的溶液逐滴添加至中间物108.ii(0.25克，0.86毫摩尔)在吡啶(6毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌3小时，以EA稀释，并以3M HCl(60毫升)洗涤。将有机层以盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物溶于THF中，并冷却至0℃。添加NaH分散液(50％，在矿油中，41毫克，1当量)，并使混合物在4℃下留置过夜(电冰箱)。使混合物于EA与水的间作分液处理，将有机相以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使产物用FC纯化(己烷/EA 1∶1，EA，EA/MeOH 9∶1)，而得标题环氧化物，为无色油(0.11克，50％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.60(d，J＝5.3Hz，1H)，7.93(d，J＝9.1Hz，1H)，7.47(d，J＝2.9Hz，1H)，7.34(dd，J＝9.4，2.9Hz，1H)，6.71(d，J＝5.3Hz，1H)，5.96(m，2H)，4.75(dd，J＝2.9，1.2Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.04(m，1H)，2.79(m，1H)，2.54(dd，J＝4.7，2.6Hz，1H)，2.42(m，2H).

108.iv.(E)-(R)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基氨基)-6-(6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-六-4-烯-2-醇：

标题氨基醇是自中间物108.iii(0.115克，0.424毫摩尔)与2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基胺(0.064克，1当量)开始，并按照方法A获得。化合物是被单离成无色油(0.088克，49％产率)。

MS(ESI，m/z)：423.3[M+H⁺].

108.v.(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[(E)-4-(6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-丁-2-烯基]-噁唑烷-2-酮：

标题化合物是自中间物108.iv(0.088克，0.2毫摩尔)开始，并按照方法B获得。于预备的TLC上纯化(EA/MeOH 19∶1)后，化合物是被单离成米黄色泡沫物(0.03克，32％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.59(m，1H)，7.93(d，J＝9.1Hz，1H)，7.45(d，J＝2.9Hz，1H)，7.34(dd，J＝9.1，2.9Hz，1H)，7.04(d，J＝2.6Hz，1H)，6.96(m，1H)，6.82(m，1H)，6.69(m，1H)，5.99(m，2H)，4.73(m，3H)，4.23(s，4H)，4.02(t，J＝8.5Hz，1H)，3.93(m，3H)，3.65(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)，2.64(t，J＝5.9Hz，2H).

MS(ESI，m/z)：449.2[M+H⁺].

实施例109：外消旋-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-丁基]-噁唑烷-2-酮：

109.i.外消旋-5-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮：

将(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-胺甲基酸苄酯(0.75克，2.6毫摩尔)与外消旋-叔-丁基-二甲基-(4-环氧乙烷基-丁氧基)-硅烷(根据Angew.Chem.(2007)，46，5896制成；0.91克，1.5当量)在DMF(8毫升)中的溶液，于0℃下，以t-BuOLi在THF中的2.2M溶液(3.6毫升，3当量)处理。将混合物在室温下搅拌22小时。添加1M HCl(5.3毫升)，并使混合物于EA与水的间作分液处理。将有机相以水与盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使产物用FC纯化(己烷/EA 1∶1，1∶2)，而得标题中间物，为带黄色油(0.87克，81％产率)。

MS(ESI，m/z)：408.7[M+H⁺].

109.ii.外消旋-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-(4-羟基-丁基)-噁唑烷-2-酮：

将中间物109.i(0.87克，2.1毫摩尔)在THF(4毫升)中的溶液以TBAF在THF中的1M溶液(2.1毫升)处理。将混合物于室温下搅拌5小时，在水与EA的间作分液处理。将有机相以水与盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(己烷/EA 1∶1，EA)，获得标题醇，为无色油(0.29克，46％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.06(d，J＝2.6Hz，1H)，6.99(m，1H)，6.84(m，1H)，4.61(m，1H)，4.24(m，4H)，4.01(t，J＝8.5Hz，1H)，3.67(m，2H)，3.59(dd，J＝8.8，7.3Hz，1H)，1.69(m，6H).

109.iii.外消旋-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-丁基]-噁唑烷-2-酮：

将中间物109.ii(0.29克，0.98毫摩尔)与6-甲氧基-喹啉-4-醇(0.216克，1当量)在THF(4毫升)中的溶液，以PPh₃(313毫克，1.2当量)，并逐滴以DIAD(0.25毫升，1.2当量)处理。将混合物于室温下搅拌3天，在真空中浓缩，并用FC纯化(EA，EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)，获得产物，为带黄色泡沫物(0.3克，70％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.61(d，J＝5.3Hz，1H)，7.94(d，J＝9.4Hz，1H)，7.44(d，J＝2.9Hz，1H)，7.35(dd，J＝9.4，2.9Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.98(m，1H)，6.84(m，1H)，6.70(d，J＝5.3Hz，1H)，4.24(m，6H)，4.04(t，J＝8.5Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.61(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，2.05(m，6H).

MS(ESI，m/z)：451.3[M+H⁺].

实施例110：外消旋-3-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-N-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-N-甲基-丙酰胺：

110.i.(3-甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-甲基-胺：

根据方法K，使甲胺(2M，在THF中，5毫升)与3-甲氧基-恶-5-羧甲醛(0.94克，5毫摩尔，根据WO 2006/021448制成)偶合。标题胺是被单离成带黄色固体(0.52克，51％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.49(d，J＝0.6Hz，1H)，7.93(d，J＝8.2Hz，1H)，7.63(m，1H)，7.51(m，1H)，4.24(s，2H)，4.10(s，3H)，2.46(d，J＝0.9Hz，3H).

MS(ESI，m/z)：204.3[M+H⁺].

110.ii.戊-4-烯酸(3-甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-甲基-酰胺：

根据方法H，使中间物110.i(0.867克，4.2毫摩尔)与4-戊烯酸(0.427克，1当量)偶合。标题酰胺是被单离成橘色油(1.18克，97％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.51(d，J＝10.8Hz，1H)，7.96(m，1H)，7.56(m，2H)，5.87(m，1H)，5.03(m，4H)，4.11(m，3H)，3.04(s，3H)，2.48(m，4H)(旋转异构物).

110.iii.外消旋-4，5-二羟基-戊酸(3-甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-甲基-酰胺：

根据方法L，使中间物110.ii(1.18克，4.1毫摩尔)二羟基化。于FC(EA/MeOH 9∶1)后，标题二醇是被单离成无色油(1.17克，89％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.52(d，J＝10.8Hz，1H)，7.97(m，1H)，7.56(m，2H)，7.42(dd，J＝7.0，0.9Hz，1H)，5.15(m，3H)，4.11(m，3H)，3.59(m，3H)，3.06(m，3H)，2.65(m，2H)，1.89(m，2H)(旋转异构物).

110.iv.外消旋-甲苯-4-磺酸2-羟基-4-[(3-甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-甲基-胺甲酰基]-丁酯：

使中间物110.iii(1.17克，3.7毫摩尔)在DCM(10毫升)中的溶液冷却至0℃，并添加吡啶(0.59毫升，2当量)。然后逐滴添加TsCl(0.733克，1.05当量)在DCM中的溶液，且将混合物于0℃下搅拌1小时，及在室温下24小时。将混合物以DCM稀释，且以水洗涤。将有机相以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。于FC(己烷/EA 1∶1，EA，EA/MeOH 9∶1)后，产物是被单离成无色油(0.5克，29％产率)。

MS(ESI，m/z)：474.0[M+H⁺].

110.v.外消旋-3-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-N-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-N-甲基-丙酰胺：

将中间物110.iv(0.24克，0.5毫摩尔)与(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-胺甲基酸苄酯(0.143克，1当量)在DMF(3毫升)中的溶液，以t-BuOLi在THF中的2.2M溶液(0.68毫升，3当量)处理。将混合物于室温下搅拌30小时，然后在EA与水的间作分液处理。将有机相以水与盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(庚烷/EA 1∶1，EA)，而得标题化合物，为无色泡沫物(0.1克，42％产率)。

MS(ESI，m/z)：479.0[M+H⁺].

实施例111：(R*)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[(R*)-1-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-噁唑烷-2-酮：

111.i.5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊醛：

此中间物是自8-溴基-2-甲氧基-[1，5]萘啶(2克，8.3毫摩尔)与4-戊炔-1-醇(1毫升，1.3当量)开始，且按照实施例29步骤29.i及实施例33步骤33.i与33.ii的程序制成。标题醛是被单离成黄色油(1.1克，50％产率，历经3个步骤)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：9.77(t，J＝1.5Hz，1H)，8.66(d，J＝4.4Hz，1H)，8.18(d，J＝9.1Hz，1H)，7.36(d，J＝4.7Hz，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，4.07(s，3H)，3.18(d，J＝7.6Hz，2H)，2.52(dd，J＝7.3，1.8Hz，2H)，1.8(m，4H).

111.ii.外消旋-7-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-庚-1-烯-3-醇：

使中间物111.i(1.1克，4.5毫摩尔)在无水THF(50毫升)中的溶液冷却至-78℃，并逐滴添加乙烯基氯化镁溶液(1.7M，在THF中，3.17毫升，1.2当量)。使混合物温热至室温，并于此温度下搅拌过夜。添加水与EA，并分离液相。将有机相以水与NH₄Cl溶液洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(己烷/EA 1∶1，EA)，获得标题烯丙基醇，为无色油(0.22克，18％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.65(d，J＝4.4Hz，1H)，8.18(m，1H)，7.36(d，J＝4.4Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，5.86(m，1H)，5.21(m，1H)，5.10(dt，J＝11.1，1.8Hz，1H)，4.09(m，4H)，3.18(m，2H)，1.83(m，3H)，1.57(m，4H).

111.iii.(2S*，3R*)-7-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-庚烷-1，2，3-三醇：

根据方法L，使中间物111.ii(0.43克，1.58毫摩尔)二羟基化，且于FC(庚烷/EA 1∶1，EA/MeOH 9∶1)后，所要的三醇是被单离成无色油(0.29克，60％产率)。

MS(ESI，m/z)：307.4[M+H⁺].

111.iv.甲苯-4-磺酸(2S*，3R*)-2，3-二羟基-7-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-庚酯：

使用类似实施例110步骤110.iv的程序，使中间物111.iii(0.29克，0.95毫摩尔)转变成所要的甲苯磺酸酯。产物是被分离成无色油(0.24克，55％产率)。

MS(ESI，m/z)：461.1[M+H⁺].

111.v.(R*)-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1-(S*)-环氧乙烷基-戊烷-1-醇：

将中间物111.iv(0.24克，0.52毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液以NaOH水溶液(2N，0.5毫升)处理。将混合物于室温下激烈搅拌2.5小时，以EA与水稀释，并分离液相。使有机相以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。标题环氧化物是被单离成带黄色油(0.08克，53％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.65(d，J＝4.7Hz，1H)，8.18(d，J＝9.1Hz，1H)，7.37(dd，J＝4.4，0.6Hz，1H)，7.10(d，J＝9.1Hz，1H)，4.07(s，3H)，3.19(t，J＝7.3Hz，2H)，2.98(m，1H)，2.80(m，1H)，2.71(m，1H)，1.82(m，3H)，1.62(m，3H).

111.vi.(R*)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[(R*)-1-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-噁唑烷-2-酮：

将中间物111.v(0.08克，0.28毫摩尔)与(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-胺甲基酸苄酯(0.08克，1当量)在DMF(1毫升)中的溶液，以t-BuOLi在THF中的2.2M溶液(0.47毫升，3当量)处理。将混合物于室温下搅拌30小时，在EA与水的间作分液处理。将有机相以水与盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(庚烷/EA 1∶1，EA/MeOH 9∶1)，而得标题化合物，为无色泡沫物(0.027克，21％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.66(d，J＝4.4Hz，1H)，8.20(d，J＝9.1Hz，1H)，7.37(d，J＝4.4Hz，1H)，7.11(d，J＝9.1Hz，1H)，7.07(m，2H)，6.98(m，1H)，6.84(m，1H)，4.48(m，1H)，4.23(m，4H)，4.07(m，3H)，3.96(m，1H)，3.87(m，1H)，3.20(t，J＝7.3Hz，2H)，1.86(m，2H)，1.61(m，4H).

MS(ESI，m/z)：466.2[M+H⁺].

实施例112：(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{[4-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丁基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮：

根据方法J，使中间物111.i(0.1克，0.434毫摩尔)与中间物3.i(0.11克，1当量)偶合。于FC(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)后，标题化合物是被单离成无色泡沫物(0.08克，40％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.65(d，J＝4.4Hz，1H)，8.18(d，J＝9.1Hz，1H)，7.35(d，J＝4.4Hz，1H)，7.09(m，2H)，6.99(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，4.70(d，J＝2.1Hz，1H)，4.23(m，5H)，4.05(m，4H)，3.77(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，3.18(t，J＝7.3Hz，3H)，2.90(m，2H)，2.71(m，2H)，1.84(m，2H)，1.59(m，2H).

MS(ESI，m/z)：465.3[M+H⁺].

实施例113：6-((R)-5-{[4-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丁基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

根据方法J，使中间物111.i(0.08克，0.35毫摩尔)与中间物4.v(0.097克，1当量)偶合。于FC(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)及自EA/醚结晶后，标题化合物是被单离成无色固体(0.022克，13％产率)。

MS(ESI，m/z)：494.2[M+H⁺].

实施例114：(RS)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[(RS)-3-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-噁唑烷-2-酮：

114.i.5-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基氨基)-戊烷-2-醇：

根据方法A，使叔-丁基-二甲基-(3-环氧乙烷基-丙氧基)-硅烷(根据Org.Lett.(2005)，7，4427制成；1.6克，7.4毫摩尔)与2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基胺(1.35克，8.87毫摩尔)偶合。于FC(己烷/EA 4∶1)后，标题氨基醇是被单离成黄色油(2.1克，79％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：6.54(d，J＝8.8Hz，1H)，6.07(m，2H)，4.95(m，1H)，4.56(d，J＝5.0Hz，1H)，4.10(m，4H)，3.56(m，3H)，2.83(m，2H)，1.51(m，4H)，1.26(m，4H)，0.84(s，9H)，0.00(s，6H).

114.ii.外消旋-5-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基]-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮：

自中间物114.i(2.16克，5.87毫摩尔)开始，并按照方法B，于FC(己烷/EA 2∶1)后，获得标题中间物，为带黄色固体(1.77克，77％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.07(d，J＝2.6Hz，1H)，6.99(m，1H)，6.84(m，1H)，4.65(m，1H)，4.24(m，4H)，4.02(t，J＝8.5Hz，1H)，3.64(m，3H)，1.77(m，4H)，0.89(m，9H)，0.06(m，6H).

114.iii.外消旋-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-(3-羟基-丙基)-噁唑烷-2-酮：

将中间物114.ii(1.77克，4.5毫摩尔)在THF中的溶液以TBAF在THF中的1M溶液(5.4毫升，1.2当量)处理。将混合物于室温下搅拌2小时，以EA稀释，并以水与盐水洗涤。使有机层以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。于FC(己烷/EA 4∶1，EA)后，获得标题中间物，为无色油(0.98克，78％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.06(d，J＝2.6Hz，1H)，6.98(m，1H)，6.84(m，1H)，4.67(m，1H)，4.24(m，4H)，4.03(t，J＝8.5Hz，1H)，3.74(m，2H)，3.60(dd，J＝8.5，7.0Hz，1H)，1.82(m，4H).

114.iv.外消旋-3-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-丙醛：

将中间物114.iii(0.98克，3.5毫摩尔)在DCM中的溶液，于0℃下，相继以DIPEA(3.6毫升，21毫摩尔)与吡啶SO₃复合物(1.1克，2当量)在DMSO(4.2毫升)中的溶液处理。将混合物在0℃下搅拌2小时。添加水，并以DCM萃取混合物。将合并的有机相以水与盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。于FC(己烷/EA 1∶1)后，标题中间物是被单离成无色油(0.89克，92％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：9.84(s，1H)，7.06(d，J＝2.6Hz，1H)，6.97(m，1H)，6.85(m，1H)，4.66(m，1H)，4.25(m，4H)，4.06(m，1H)，3.60(dd，J＝8.8，6.7Hz，1H)，2.77(m，2H)，2.15(m，1H)，2.02(m，1H).

114.v.(RS)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-((RS)-3-羟基-5-三甲基硅烷基-戊-4-炔基)-噁唑烷-2-酮：

于经火焰干燥过的2颈烧瓶(25毫升)中，使TMS乙炔(0.56毫升，3.8毫摩尔)在无水THF(10毫升)中的溶液冷却至-78℃。在此温度下逐滴添加n-BuLi(2.5M，在己烷中，1.4毫升)。将混合物于-78℃下搅拌15分钟，然后逐滴添加中间物114.iv(0.89克，3.2毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液。将混合物于-78℃下搅拌1小时，由添加饱和NH₄Cl溶液使反应淬灭，并在水与EA的间作分液处理。将有机相以盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。于FC(庚烷/EA 1∶1，EA)后，标题中间物是被单离成无色油(0.76克，63％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.07(dd，J＝2.6，0.9Hz，1H)，6.99(m，1H)，6.85(m，1H)，4.67(m，1H)，4.47(m，1H)，4.24(m，4H)，4.04(t，J＝8.8Hz，1H)，3.61(ddd，J＝9.7，7.0，2.6Hz，1H)，1.93(m，4H)，0.16(m，9H).

114.vi.(RS)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-((RS)-3-羟基-戊-4-炔基)-噁唑烷-2-酮：

于室温下，将K₂CO₃(0.28克，1当量)添加至中间物114.v(0.76克，2.02毫摩尔)在MeOH(20毫升)中的溶液内。将混合物搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。使残留物溶于EA中，并以水与盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。中间物是被单离成无色油(0.59克，97％产率)，将其以本身使用在下一步骤中。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.06(d，J＝2.6Hz，1H)，6.99(m，1H)，6.85(m，1H)，4.67(m，1H)，4.50(m，1H)，4.24(m，4H)，4.05(m，1H)，3.62(m，1H)，2.50(d，J＝1.2Hz，1H)，1.95(m，4H).

114.vii.(RS)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[(RS)-3-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊-4-炔基]-噁唑烷-2-酮：

按照实施例29步骤29.i的程序，使中间物114.vi(0.59克，1.9毫摩尔)与8-溴基-2-甲氧基-[1，5]萘啶(0.51克，2.1毫摩尔)偶合。于FC(庚烷/EA 1∶1，EA，EA/MeOH 9∶1)后，标题中间物是被单离成米黄色泡沫物(0.67克，75％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.73(d，J＝4.4Hz，1H)，8.26(d，J＝9.1Hz，1H)，7.71(d，J＝4.7Hz，1H)，7.29(d，J＝9.1Hz，1H)，7.09(m，1H)，6.96(m，1H)，6.83(m，1H)，5.73(m，1H)，4.70(m，2H)，4.20(m，4H)，4.08(m，1H)，4.00(s，3H)，3.67(dd，J＝9.4，7.3Hz，1H)，1.95(m，4H).

MS(ESI，m/z)：462.0[M+H⁺].

114.viii.(RS)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[(RS)-3-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-噁唑烷-2-酮：

标题化合物是按照实施例33步骤33.i的程序，自中间物114.vii(0.65克，1.4毫摩尔)开始而获得，且于FC(EA，EA/MeOH 9∶1)后，单离成无色泡沫物(0.54克，82％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.65(d，J＝4.7Hz，1H)，8.22(d，J＝9.1Hz，1H)，7.53(d，J＝4.4Hz，1H)，7.22(d，J＝9.1Hz，1H)，7.09(d，J＝2.6Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.83(m，1H)，4.62(dd，J＝5.3，2.1Hz，2H)，4.21(m，4H)，4.03(m，5H)，3.58(m，2H)，3.19(m，2H)，1.65(m，4H).

MS(ESI，m/z)：329.8[M+H⁺].

实施例115：外消旋-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-氧代-戊基]-噁唑烷-2-酮：

将实施例114的化合物(0.07克，0.15毫摩尔)在DCM(2毫升)中的溶液以Dess Martin过碘烷的15％溶液(0.4毫升，1当量)处理。将混合物于室温下搅拌2小时，以DCM稀释，并以饱和NaHCO₃溶液洗涤。使有机相浓缩，并用FC纯化(EA，EA/MeOH 9∶1)，而得标题化合物，为带黄色胶(0.061克，88％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.65(d，J＝4.1Hz，1H)，8.23(m，1H)，7.52(d，J＝4.1Hz，2H)，7.23(m，1H)，7.07(d，J＝2.3Hz，1H)，6.94(m，1H)，6.83(m，1H)，4.59(m，1H)，4.19(m，4H)，4.02(m，4H)，3.63(m，1H)，3.31(m，1H)，2.99(m，2H)，2.64(m，2H)，1.90(m，2H).

MS(ESI，m/z)：464.2[M+H⁺].

实施例116：(RS)-5-[(RS)-3-氨基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮：

116.i.(RS)-5-[(RS)-3-叠氮基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮：

将实施例114的化合物(0.5克，1.07毫摩尔)与PPh₃(0.338克，1.2当量)在THF(10毫升)中的溶液，于-10℃下，以DPPA(0.279毫升，1.2当量)与DIAD(0.277毫升，1.3当量)处理，且温度慢慢地升高至室温，历经2小时。使混合物于EA与饱和NaHCO₃溶液的间作分液处理。将有机相以水与盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(己烷/EA 1∶1，EA，EA/MeOH)，而得所要的叠氮化物(0.628克，被PPh₃O污染)，将其使用于下-步骤中，无需进-步纯化。

MS(ESI，m/z)：491.1[M+H⁺].

116.ii.(RS)-5-[(RS)-3-氨基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮：

使中间物116.i(0.62克，0.6毫摩尔)在THF/MeOH 1∶1(20毫升)中的溶液于Pd/C(10％，0.1克)上及1巴的H₂下氢化2小时。于硅藻土上滤出触媒，并在真空中浓缩滤液。使残留物用FC纯化(EA，EA/MeOH9∶1+1％NH₄OH)，而得标题化合物，为无色泡沫物(0.22克，75％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.67(d，J＝4.4Hz，1H)，8.19(d，J＝9.1Hz，1H)，7.39(d，J＝4.7Hz，1H)，7.12(d，J＝9.1Hz，1H)，7.04(d，J＝2.6Hz，1H)，6.97(m，1H)，6.84(m，1H)，4.61(d，J＝7.3Hz，1H)，4.24(m，4H)，4.07(s，3H)，4.00(t，J＝8.8Hz，1H)，3.58(m，1H)，3.26(m，2H)，2.78(d，J＝2.9Hz，1H)，1.86(m，6H).

MS(ESI，m/z)：465.4[M+H⁺].

实施例117：(RS)-N-[(RS)-1-{2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙基}-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-甲烷磺酰胺：

将实施例116的化合物(0.05克，0.1毫摩尔)在DCM(2毫升)中的溶液，于室温下，相继以TEA(0.03毫升，2当量)与MsCl(0.013毫升，1.5当量)处理。将混合物于室温下搅拌2小时，以水洗涤，及用FC纯化(EA，EA/MeOH 9∶1)，而得标题化合物，为无色泡沫物(0.052克，89％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.66(d，J＝4.4Hz，1H)，8.22(d，J＝9.1Hz，1H)，7.55(d，J＝4.4Hz，1H)，7.23(d，J＝9.1Hz，1H)，7.16(d，J＝7.9Hz，1H)，7.09(d，J＝2.6Hz，1H)，6.96(m，1H)，6.84(m，1H)，4.65(m，1H)，4.21(m，4H)，4.03(m，4H)，3.65(dd，J＝9.1，7.0Hz，1H)，3.39(m，1H)，3.18(m，2H)，2.92(s，3H)，1.86(m，6H).

MS(ESI，m/z)：543.3[M+H⁺].

实施例118：N-[(RS)-1-{2-[(RS)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙基}-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-乙酰胺：

将实施例116的化合物(0.05克，0.1毫摩尔)在DCM(1毫升)中的溶液，于室温下，相继以TEA(0.03毫升，2当量)与AcCl(1.5当量)处理。将混合物在室温下搅拌1小时，以水(2毫升)洗涤，并用FC纯化(EA，EA/MeOH 9∶1)，而得标题化合物，为无色泡沫物(0.048克，88％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.64(dd，J＝4.4，0.6Hz，1H)，8.22(dd，J＝9.1，0.6Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.52(dd，J＝4.4，1.2Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.8，0.6Hz，1H)，7.08(d，J＝2.3Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.83(m，1H)，4.60(m，1H)，4.20(m，4H)，4.02(m，4H)，3.83(m，1H)，3.61(m，1H)，3.09(m，2H)，1.81(s，3H)，1.86(m，6H).

MS(ESI，m/z)：507.2[M+H⁺].

实施例119：外消旋-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[3-(7-氟基-2-甲氧基-喹啉-8-基甲氧基)-丙基]-噁唑烷-2-酮：

将中间物114.iii(0.135克，0.5毫摩尔)与8-溴基甲基-7-氟基-2-甲氧基-喹啉(根据WO 2007/081597制成；0.14克，0.5毫摩尔)在DMF(3毫升)中的溶液以NaH分散液(55％，在矿油中，24毫克，1.1当量)处理。将混合物于室温下搅拌2小时，在水与EA的间作分液处理。将有机相以水与盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(庚烷/EA 2∶1，1∶1)，而得标题化合物，为带黄色油(0.115克，49％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.25(d，J＝9.1Hz，1H)，7.93(dd，J＝9.1，6.7Hz，1H)，7.33(t，J＝9.1Hz，1H)，7.05(d，J＝2.6Hz，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，6.90(m，1H)，6.81(m，1H)，5.01(d，J＝1.8Hz，2H)，4.59(m，1H)，4.19(m，4H)，3.98(m，4H)，3.57(m，3H)，1.66(m，4H).

MS(ESI，m/z)：468.9[M+H⁺].

实施例120：外消旋-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基甲氧基)-丙基]-噁唑烷-2-酮：

将中间物114.iii(0.135克，0.5毫摩尔)与4-溴基甲基-6-甲氧基喹啉(根据WO 2006/093253制成；0.14克，0.5毫摩尔)在DMF(3毫升)中的溶液以NaH分散液(55％，24毫克，1.1当量)处理。将混合物于室温下搅拌2小时，在水与EA的间作分液处理。将有机相以水与盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(庚烷/EA 2∶1，1∶1)，而得标题化合物，为带黄色油(0.051克，23％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.69(m，1H)，7.93(d，J＝9.4Hz，1H)，7.47(d，J＝4.4Hz，1H)，7.39(dd，J＝9.4，2.9Hz，1H)，7.30(d，J＝2.6Hz，1H)，7.08(d，J＝2.6Hz，1H)，6.94(m，1H)，6.83(m，1H)，4.95(s，2H)，4.66(m，1H)，4.20(m，4H)，4.02(m，1H)，3.89(s，3H)，3.63(m，3H)，1.76(m，4H).

MS(ESI，m/z)：451.2[M+H⁺].

实施例121：外消旋-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-丙基]-噁唑烷-2-酮：

将中间物114.iii(0.135克，0.5毫摩尔)与4-氯基-6-甲氧基-喹唑啉(0.097克，0.5毫摩尔)在DMF(3毫升)中的溶液以NaH分散液(55％，24毫克，1.1当量)处理。将混合物在室温下搅拌2小时，于水与EA的间作分液处理。将有机相以水与盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(庚烷/EA 2∶1，1∶1)，而得标题化合物，为带黄色油(0.14克，64％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.65(s，1H)，7.83(d，J＝9.1Hz，1H)，7.56(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，7.40(d，J＝2.9Hz，1H)，7.09(d，J＝2.6Hz，1H)，6.95(m，1H)，6.83(m，1H)，4.74(m，1H)，4.60(m，2H)，4.20(m，4H)，4.09(t，J＝8.8Hz，1H)，3.89(m，3H)，3.69(dd，J＝9.1，7.0Hz，1H)，1.95(m，4H).

MS(ESI，m/z)：438.2[M+H⁺].

实施例122：6-{(RS)-5-[(RS)-3-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

122.i.外消旋-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-庚-6-烯-3-醇：

使中间物33.ii(1.55克，7.17毫摩尔)在无水THF(60毫升)中的溶液冷却至-75℃，并逐滴添加3-丁烯基溴化镁的溶液(0.5M，在THF中，14.3毫升，1当量)。将混合物于-75℃下搅拌3小时，并由添加水使反应淬灭。以EA萃取混合物，并将有机萃液以盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(己烷/EA 1∶1，EA)，以具有起始醛的混合物获得所要的产物(1.3克)。

122.ii.外消旋-8-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-庚-6-烯基]-2-甲氧基-[1，5]萘啶：

将中间物122.i(1克，3.67毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液以咪唑(0.575克，2.3当量)与TBDMSCl(1.1克，2当量)处理。将混合物于室温下搅拌过夜。添加更多咪唑(0.575克)与TBDMSCl(1.1克)，并再持续搅拌3小时。滤出沉淀物，且在真空中浓缩滤液。使残留物于EA与水的间作分液处理。将有机相以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(己烷/EA 1∶1，EA)，而得所要的产物，为带黄色油(1.6克，100％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.65(d，J＝4.7Hz，1H)，8.18(d，J＝9.1Hz，1H)，7.37(d，J＝4.7Hz，1H)，7.11(d，J＝9.1Hz，1H)，5.83(m，1H)，4.99(m，2H)，4.07(s，3H)，3.83(t，J＝5.6Hz，1H)，3.29(m，1H)，3.12(m，1H)，2.14(m，2H)，1.92(m，2H)，1.67(m，2H)，0.90(s，9H)，0.06(s，6H).

122.iii.(2RS，5RS)-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-庚烷-1，2-二醇(非对映异构物的混合物)：

根据方法L，使中间物122.ii二羟基化。于FC(己烷/EA 1∶1，EA)后，标题二醇是被单离成无色油(0.93克，61％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.66(m，1H)，8.19(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36(d，J＝4.4Hz，1H)，7.11(d，J＝9.1Hz，1H)，4.07(s，3H)，3.89(m，1H)，3.66(m，2H)，3.45(m，1H)，3.26(m，1H)，3.11(m，2H)，1.96(m，2H)，1.75(m，2H)，1.57(m，6H)，0.91(m，9H)，0.08(m，6H).

122.iv.甲苯-4-磺酸(2RS，5RS)-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-羟基-7-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-庚酯：

类似实施例110步骤110.iv的程序，使中间物122.iii(0.93克，2.2毫摩尔)的溶液与TsCl反应。于FC(己烷/EA2∶1，1∶1)后，标题甲苯磺酸酯是被单离成无色油(0.92克，72％产率)。

MS(ESI，m/z)：575.3[M+H⁺].

122.v.8-[(RS)-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5-(RS)-环氧乙烷基-戊基]-2-甲氧基-[1，5]萘啶：

按照实施例111步骤111.v的程序，使中间物122.iv(0.92克，2.46毫摩尔)转变成标题环氧化物。于FC(己烷/EA2∶1，1∶1)后，所要的中间物是被单离成无色油(0.42克，42％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.66(d，J＝4.4Hz，1H)，8.18(d，J＝9.1Hz，1H)，7.36(d，J＝4.7Hz，1H)，7.11(d，J＝9.1Hz，1H)，4.07(s，3H)，3.86(m，1H)，3.29(m，1H)，3.11(m，1H)，2.93(m，1H)，2.75(dd，J＝5.0，4.1Hz，1H)，2.46(dd，J＝5.0，2.6Hz，1H)，1.78(m，6H)，0.91(m，9H)，0.06(s，6H).

122.vi.6-{(RS)-5-[(RS)-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

标题噁唑烷酮(黄色油；0.1克，31％产率)是按照实施例110步骤110.v的程序，自中间物122.v与(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-胺甲基酸苄酯(根据方法C制成；0.163克，1当量)开始而获得。

MS(ESI，m/z)：609.2[M+H⁺].

122.vii.6-{(RS)-5-[(RS)-3-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

将中间物122.vi(0.1克，0.16毫摩尔)在THF(1毫升)中的溶液以TBAF在THF中的1M溶液(0.2毫升，1.2当量)处理。将混合物于室温下搅拌过夜。使混合物在EA与水的间作分液处理，并将有机相以水与盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(DCM/MeOH19∶1)，而得标题化合物，为带黄色泡沫物(0.044克，57％产率)。

MS(ESI，m/z)：495.3[M+H⁺].

实施例123：(RS)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[(RS)-2-羟基-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-噁唑烷-2-酮：

标题化合物是按照实施例122步骤122.i至122.vii的程序，自中间物111.i(0.54克，2.34毫摩尔)与烯丙基溴化镁开始而获得，为褐色油(0.016克)。

MS(ESI，m/z)：466.2[M+H⁺].

实施例124：外消旋-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-噁唑烷-2-酮：

124.i.6-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-己醛：

标题中间物是自8-溴基-2-甲氧基-[1，5]萘啶(4克，16.7毫摩尔)与己-5-炔-1-醇(2.7克，1.65当量)开始，且按照实施例29步骤29.i及实施例33步骤33.i与33.ii的程序获得。标题醛是被单离成带黄色液体(1.2克，42％产率，历经3个步骤)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：9.63(t，J＝1.8Hz，1H)，8.65(d，J＝4.4Hz，1H)，8.21(d，J＝9.1Hz，1H)，7.51(d，J＝4.4Hz，1H)，7.22(d，J＝9.1Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.10(m，2H)，2.41(td，J＝7.3，1.8Hz，2H)，1.73(m，2H)，1.58(m，2H)，1.35(m，2H).

MS(ESI，m/z)：259.3[M+H⁺].

124.ii.8-庚-6-烯基-2-甲氧基-[1，5]萘啶：

使甲基三苯基溴化鏻(1.19克，3.3毫摩尔，1.25当量)悬浮于THF(8毫升)中。以一份添加t-BuOK(373毫克，3.3毫摩尔，1.25当量)，并将黄色悬浮液于室温下搅拌1小时。使混合物冷却至0℃，且逐滴添加中间物124.i(685毫克，2.6毫摩尔)在THF(8毫升)中的溶液。移除冰浴，并将混合物在室温下搅拌4小时。添加醚(25毫升)，且将混合物以水(40毫升)与饱和NH₄Cl(40毫升)洗涤。将水相再一次以醚(30毫升)洗涤一次。合并有机相，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(庚烷/EA 4∶1，2∶1，1∶1)，而得标题中间物，为带黄色液体(0.39克，57％产率)。亦回收0.15克(22％)起始醛。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.65(d，J＝4.4Hz，1H)，8.18(d，J＝9.1Hz，1H)，7.36(d，J＝4.4Hz，1H)，7.10(d，J＝9.1Hz，1H)，5.79(m，1H)，4.96(m，2H)，4.07(m，3H)，3.16(m，2H)，2.06(m，2H)，1.78(m，2H)，1.47(m，4H).

MS(ESI，m/z)：257.3[M+H⁺].

124.iii.外消旋-7-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-庚烷-1，2-二醇：

根据方法L，使中间物124.ii(0.39克，1.5毫摩尔)二羟基化。标题中间物是被单离成带黄色油(0.46克，100％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.64(d，J＝4.7Hz，1H)，8.18(d，J＝9.1Hz，1H)，7.35(d，J＝4.7Hz，1H)，7.10(d，J＝9.1Hz，1H)，4.06(m，3H)，3.65(m，2H)，3.44(m，1H)，3.16(m，2H)，2.05(宽广，1H)，1.80(s，3H)，1.45(m，6H).

MS(ESI，m/z)：291.5[M+H⁺].

124.iv.外消旋-2-甲氧基-8-(5-环氧乙烷基-戊基)-[1，5]萘啶：

标题环氧化物是自中间物124.iii(0.47克，1.6毫摩尔)开始，且按照实施例110步骤110.iv与实施例111步骤111.v的程序获得。化合物是被单离成带黄色油(0.28克，64％产率，历经2个步骤)。

MS(ESI，m/z)：273.5[M+H⁺].

124.v.外消旋-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-噁唑烷-2-酮：

标题化合物是按照方法A与B，自中间物124.iv(0.14克，0.5毫摩尔)与2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基胺(1.7当量)开始而获得。于FC(庚烷/EA 1∶1，1∶2)及自醚结晶后，化合物是被单离成无色固体(0.063克，25％产率，历经2个步骤)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.65(d，J＝4.4Hz，1H)，8.22(d，J＝9.1Hz，1H)，7.53(d，J＝4.4Hz，1H)，7.22(d，J＝9.1Hz，1H)，7.08(d，J＝2.6Hz，1H)，6.94(m，1H)，6.83(m，1H)，4.60(m，1H)，4.20(m，4H)，4.03(m，4H)，3.60(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，3.12(m，2H)，1.72(m，4H)，1.42(m，4H).

MS(ESI，m/z)：450.4[M+H⁺].

实施例125：6-{(R)-5-[5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-戊基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

标题化合物是按照方法A与B，自中间物124.iv(0.14克，0.5毫摩尔)与6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(1.7当量)开始而获得。于FC(庚烷/EA 1∶1)及自醚结晶后，化合物是被单离成灰白色固体(0.015克，12％产率，历经2个步骤)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：10.54(s，1H)，8.65(d，J＝4.4Hz，1H)，8.22(d，J＝9.1Hz，1H)，7.53(d，J＝4.4Hz，1H)，7.27(m，3H)，7.06(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，4.64(m，1H)，4.06(t，J＝8.8Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.61(dd，J＝8.8，7.3Hz，1H)，3.41(m，2H)，3.35(m，1H)，3.13(m，2H)，1.74(m，4H)，1.44(m，4H).

MS(ESI，m/z)：479.2[M+H⁺].

实施例126：外消旋-6-(5-{2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

126.i.外消旋-(2-环氧乙烷基-乙基)-胺甲基酸叔-丁酯：

将丁-3-烯基-胺甲基酸叔-丁酯(23.97克，140毫摩尔)在DCM(500毫升)中的溶液以MCPBA(75％，32.2克，1当量)处理。将混合物在室温下搅拌7小时，以DCM稀释，并以1N NaOH洗涤。使有机相以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(己烷/EA 9∶1，EA)，而得标题环氧化物，为无色油(14克，53％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：4.77(宽广，1H)，3.29(q，J＝6.2Hz，2H)，2.97(m，1H)，2.76(dd，J＝5.0，4.1Hz，1H)，2.51(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)，1.88(m，1H)，1.61(m，1H)，1.44(s，9H).

126.ii.外消旋-6-[5-(2-氨基-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

标题胺是自中间物126.i(3.7克，20毫摩尔)开始，且相继地按照方法A、B及E获得。化合物是被单离成无色固体(1.1克，27％产率，历经3个步骤)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：10.76(s，1H)，7.31(d，J＝1.8Hz，1H)，6.92(m，2H)，4.77(m，1H)，4.51(s，2H)，4.11(t，J＝8.8Hz，1H)，3.70(dd，J＝8.8，6.7Hz，1H)，2.90(m，2H)，2.05(m，2H).

126.iii.外消旋-6-(5-{2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

标题化合物是按照实施例72步骤72.vii的程序，自中间物126.ii(0.37克，2毫摩尔)与2-甲氧基-8-乙烯基-[1，5]萘啶开始而获得。于FC(DCM/MeOH 9∶1+0.5％NH₄OH)后，化合物是被单离成无色泡沫物(0.12克，13％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.65(d，J＝4.4Hz，1H)，8.22(d，J＝9.1Hz，1H)，7.55(d，J＝4.4Hz，1H)，7.30(d，J＝2.6Hz，1H)，7.23(d，J＝9.1Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.86(m，1H)，4.70(s，1H)，4.51(s，2H)，4.02(m，4H)，3.65(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，3.27(m，2H)，2.98(t，J＝7.3Hz，2H)，2.74(m，2H)，1.85(m，2H).

MS(ESI，m/z)：464.3[M+H⁺].

实施例127：6-[(RS)-5-(2-{((R)-2，3-二羟基-丙基)-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮盐酸盐：

将实施例126的化合物(0.088克，0.19毫摩尔)在THF/MeOH(1∶1，2毫升)中的溶液以(S)-缩水甘油(0.063毫升，5当量)处理。将混合物于70℃下加热过夜，在真空中浓缩，并用FC纯化(DCM/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)，获得65毫克褐色泡沫物(66％产率)，使其转变成盐酸盐(0.04克，37％产率)。

MS(ESI，m/z)：538.3[M+H⁺].

实施例128：外消旋-{{2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙基}-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基}-醋酸叔-丁酯：

将实施例72的化合物(0.2克，0.44毫摩尔)在THF(3毫升)中的溶液以DIPEA(0.147毫升，2当量)、溴基醋酸叔-丁酯(0.129克，1.5当量)及NaI(0.067克，1当量)处理。将混合物于80℃下加热2小时，在EA与水的间作分液处理。使有机相以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(EA)，而得标题化合物，为带黄色油(0.17克，67％产率)。

MS(ESI，m/z)：565.4[M+H⁺].

实施例129：外消旋-3-{{2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙基}-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基}-丙酸甲酯：

将实施例72的化合物(0.2克，0.44毫摩尔)在THF(3毫升)中的溶液以DIPEA(0.147毫升，2当量)、3-溴基丙酸甲酯(0.074克，1当量)及NaI(0.067克，1当量)处理。将混合物在80℃下加热2小时，于EA与水的间作分液处理。使有机相以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(EA)，而得标题化合物，为带黄色油(0.1克，42％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.64(d，J＝4.4Hz，1H)，8.22(d，J＝9.1Hz，1H)，7.57(d，J＝4.4Hz，1H)，7.23(d，J＝9.1Hz，1H)，7.07(d，J＝2.3Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.83(m，1H)，4.56(d，J＝0.6Hz，1H)，4.21(m，4H)，4.01(m，4H)，3.95(m，1H)，3.63(m，1H)，3.54(s，3H)，3.29(m，2H)，2.82(m，4H)，2.63(m，2H)，2.47(m，2H)，1.80(m，2H).

实施例130：外消旋-4-{{2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙基}-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基}-丁酸乙酯：

将实施例72的化合物(0.2克，0.44毫摩尔)在THF(3毫升)中的溶液以DIPEA(0.147毫升，2当量)、4-溴基丁酸乙酯(0.087克，1当量)及NaI(0.067克，1当量)处理。将混合物于80℃下加热2小时，然后在EA与水的间作分液处理。使有机相以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(EA)，而得标题化合物，为带黄色油(0.17克，68％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.64(d，J＝4.4Hz，1H)，8.21(d，J＝9.1Hz，1H)，7.57(d，J＝4.4Hz，1H)，7.22(d，J＝9.1Hz，1H)，7.07(d，J＝2.3Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.83(m，1H)，4.60(m，1H)，4.20(m，4H)，3.99(m，7H)，3.64(m，1H)，3.24(m，2H)，2.81(m，2H)，2.63(m，2H)，2.22(t，J＝7.3Hz，3H)，1.81(m，2H)，1.63(t，J＝7.0Hz，2H)，1.15(m，3H).

实施例131：6-((R)-5-{[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

131.i.(R)-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-胺甲基酸叔-丁酯：

将(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-胺甲基酸苄酯(根据方法C制成，1.4克，4.7毫摩尔)与中间物4.i(0.984克，4.7毫摩尔)在DMF(15毫升)中的溶液，于0℃下，以t-BuOLi在THF中的2.2M溶液(6.4毫升，3当量)逐滴处理。将混合物于0℃下搅拌1小时，并在室温下过夜。添加1M HCl(9.4毫升)，且使混合物于EA与水的间作分液处理。将水相以EA再萃取一次，并使合并的有机相以水与盐水洗涤数次，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(庚烷/EA 1∶2，EA)，获得标题中间物，为无色固体(0.5克，29％产率)。

MS(ESI，m/z)：362.2[M-H⁺].

131.ii.6-((R)-5-氨基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

按照方法E，使中间物131.i(0.5克，1.3毫摩尔)去除保护。于FC(DCM/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)后，标题胺是被单离成无色固体(0.2克，58％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：10.76(s，1H)，7.27(m，1H)，6.94(m，2H)，4.85(m，1H)，4.53(s，2H)，4.11(m，1H)，3.75(m，1H)，3.25(m，2H).

MS(ESI，m/z)：264.5[M+H⁺].

131.iii.6-((R)-5-{[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

根据方法K，使中间物131.ii(0.15克，0.57毫摩尔)与中间物33.ii(0.123克，0.57毫摩尔)偶合。于FC(EA，EA/MeOH 9∶1)后，标题化合物是被单离成无色泡沫物(0.094克，36％产率)。

MS(ESI，m/z)：464.3[M+H⁺].

实施例132：6-((R)-5-{[3-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

132.i.(E)-3-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙烯酸乙酯：

于0℃下，将矿油中的NaH分散液(55％，0.13克，3毫摩尔)添加至膦酸基醋酸三乙酯(0.62克，2.75毫摩尔)与3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-羧甲醛(根据WO 2006/032466制成；0.51克，2.5毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液内。将混合物在0℃下搅拌1小时，并于室温下再一小时。使混合物于EA与水的间作分液处理。将有机相以水与盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。于FC(庚烷/EA2∶1)后，标题中间物是被单离成带黄色固体(0.59克，86％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.71(d，J＝2.3Hz，1H)，8.50(d，J＝16.7Hz，1H)，8.20(d，J＝9.1Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，4.32(q，J＝7.0Hz，2H)，4.14(s，3H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H).

MS(ESI，m/z)：277.2[M+H⁺].

132.ii.3-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸乙酯：

类似实施例33步骤33.i的程序，使中间物132.i(0.59克，2.1毫摩尔)还原，而产生标题中间物，为无色油(0.53克，90％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.62(d，J＝0.6Hz，1H)，8.17(d，J＝9.1Hz，1H)，7.07(d，J＝9.1Hz，1H)，4.12(m，5H)，3.50(td，J＝7.9，1.5Hz，2H)，2.80(t，J＝7.9Hz，2H)，1.20(m，3H).

MS(ESI，m/z)：279.4[M+H⁺].

132.iii.3-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙-1-醇：

将中间物132.ii(0.53克，1.9毫摩尔)在EtOH(5毫升)中的溶液以NaBH₄(0.144克，2当量)处理。将混合物于室温下搅拌过夜。由添加1M HCl使过量NaBH₄淬灭。使混合物于EA与饱和NaHCO₃溶液的间作分液处理。将有机相以水与盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(庚烷/EA 1∶1，EA)，获得标题中间物，为带黄色固体(0.38克，85％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.64(s，1H)，8.21(d，J＝9.1Hz，1H)，7.10(d，J＝9.1Hz，1H)，4.10(s，3H)，3.50(m，2H)，3.34(td，J＝7.0，1.8Hz，2H)，2.91(m，1H)，2.03(m，2H).

MS(ESI，m/z)：237.1[M+H⁺].

132.iv.3-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙醛：

标题醛是自中间物132.iii(0.38克，1.6毫摩尔)开始，且按照实施例33步骤33.ii的程序获得。于FC(EA)后，化合物是被单离成米黄色固体(0.31克，81％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：9.87(s，1H)，8.63(s，1H)，8.18(d，J＝9.1Hz，1H)，7.08(d，J＝9.1Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.50(td，J＝7.6，1.5Hz，2H)，2.92(td，J＝7.9，1.5Hz，2H).

MS(ESI，m/z)：235.2[M+H⁺].

132.v.6-((R)-5-{[3-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

根据方法K，使中间物132.iv(0.125克，0.53毫摩尔)与中间物131.ii(0.14克，0.53毫摩尔)偶合。于FC(EA，EA/MeOH 9∶1)后，标题化合物是被单离成无色泡沫物(0.09克，36％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.60(d，J＝0.9Hz，1H)，8.17(d，J＝9.1Hz，1H)，7.39(d，J＝2.6Hz，1H)，7.06(d，J＝9.1Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.80(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，4.74(s，1H)，4.57(s，2H)，4.07(s，3H)，3.97(t，J＝8.5Hz，1H)，3.82(dd，J＝8.5，7.0Hz，1H)，3.25(td，J＝7.9，1.8Hz，2H)，2.97(d，J＝4.1Hz，1H)，2.92(d，J＝5.6Hz，1H)，2.75(m，2H)，1.97(m，2H).

MS(ESI，m/z)：482.2[M+H⁺].

实施例133：6-((R)-5-{[3-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

根据方法K，使中间物132.iv(0.046克，0.2毫摩尔)与中间物4.v(0.065克，0.2毫摩尔)偶合。于FC(EA，EA/MeOH 9∶1)后，标题化合物是被单离成无色泡沫物(0.06克，60％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：10.53(s，1H)，8.74(d，J＝0.6Hz，1H)，8.25(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.21(d，J＝9.1Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.67(m，1H)，4.00(m，4H)，3.74(dd，J＝8.5，6.7Hz，1H)，3.41(s，2H)，3.15(m，2H)，2.80(d，J＝5.3Hz，2H)，2.63(t，J＝6.7Hz，2H)，1.81(m，2H).

MS(ESI，m/z)：498.1[M+H⁺].

实施例134：(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{[3-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮：

根据方法K，使中间物132.iv(0.117克，0.5毫摩尔)与中间物3.i(0.138克，0.5毫摩尔)偶合。于FC(EA，EA/MeOH 9∶1)后，标题化合物是被单离成无色泡沫物(0.12克，51％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.74(s，1H)，8.25(d，J＝9.1Hz，1H)，7.21(d，J＝9.1Hz，1H)，7.08(d，J＝2.6Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.82(m，1H)，4.63(m，1H)，4.18(m，4H)，3.96(m，4H)，3.75(m，2H)，3.14(m，2H)，2.77(m，2H)，2.62(t，J＝6.7Hz，2H)，1.80(m，2H).

MS(ESI，m/z)：469.0[M+H⁺].

实施例135：(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-({((S)-2，3-二羟基-丙基)-[3-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮：

将实施例134的化合物(0.05克，0.1毫摩尔)在THF/MeOH(1∶1，1毫升)中的溶液以(R)-缩水甘油(0.02毫升，5当量)处理。将混合物于70℃下加热过夜，在真空中浓缩，并用FC纯化(DCM/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)，而得标题化合物，为无色泡沫物(20毫克，35％产率)。

MS(ESI，m/z)：543.3[M+H⁺].

实施例136：6-[(R)-5-({((S)-2，3-二羟基-丙基)-[3-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

将实施例133的化合物(0.03克，0.06毫摩尔)在THF/MeOH(1∶1，0.5毫升)中的溶液以(R)-缩水甘油(0.02毫升，5当量)处理。将混合物于70℃下加热过夜，在真空中浓缩，并用FC纯化(DCM/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)，而得标题化合物，为带黄色泡沫物(14毫克，40％产率)。

MS(ESI，m/z)：572.1[M+H⁺].

实施例137：6-[(R)-5-({((R)-2，3-二羟基-丙基)-[3-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

将实施例132的化合物(0.086克，0.18毫摩尔)在THF/MeOH(1∶1，0.5毫升)中的溶液以(S)-缩水甘油(0.06毫升，5当量)处理。将混合物于70℃下加热3小时，在真空中浓缩，并用FC纯化(DCM/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)，而得标题化合物，为无色固体(15毫克)。

MS(ESI，m/z)：556.2[M+H⁺].

实施例138：6-[(R)-5-({((R)-2，3-二羟基-丙基)-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

将实施例131的化合物(0.088克，0.19毫摩尔)在THF/MeOH(1∶1，0.5毫升)中的溶液以(S)-缩水甘油(0.06毫升，5当量)处理。将混合物于70℃下加热3小时，在真空中浓缩，并用FC纯化(DCM/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)，而得标题化合物，为无色固体(20毫克)。

MS(ESI，m/z)：538.2[M+H⁺].

实施例139：{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-氨基}-醋酸叔-丁酯：

按照实施例128的程序，使实施例30的化合物(0.2克，0.44毫摩尔)与溴基醋酸叔-丁酯(0.065毫升，1当量)反应。于FC(庚烷/EA2∶1，EA)后，化合物是被单离成褐色油(0.08克，32％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.65(d，J＝4.4Hz，1H)，8.18(d，J＝9.1Hz，1H)，7.36(d，J＝4.4Hz，1H)，7.09(m，2H)，6.98(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，4.67(m，1H)，4.23(m，4H)，4.06(s，3H)，3.96(t，J＝8.5Hz，1H)，3.83(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，3.38(s，2H)，3.17(m，2H)，3.01(qd，J＝14.1，5.6Hz，2H)，2.84(td，J＝7.0，1.5Hz，2H)，1.95(m，2H)，1.45(m，9H).

MS(ESI，m/z)：565.4[M+H⁺].

实施例140：3-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-氨基}-丙酸甲酯：

按照实施例129的程序，使实施例30的化合物(0.15克，0.33毫摩尔)与3-溴基丙酸甲酯(0.055毫升，1当量)反应。于FC(EA)后，化合物是被单离成带黄色油(0.03克，17％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.64(d，J＝4.7Hz，1H)，8.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36(d，J＝4.7Hz，1H)，7.10(d，J＝9.1Hz，1H)，7.05(d，J＝2.6Hz，1H)，6.97(m，1H)，6.82(m，1H)，4.65(m，1H)，4.23(m，4H)，4.05(s，3H)，3.92(t，J＝8.8Hz，1H)，3.73(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.13(t，J＝7.9Hz，2H)，2.80(m，6H)，2.44(t，J＝6.4Hz，2H)，1.95(m，2H).

MS(ESI，m/z)：537.3[M+H⁺].

实施例141：4-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-氨基}-丁酸乙酯：

按照实施例130的程序，使实施例30的化合物(0.2克，0.44毫摩尔)与4-溴基丁酸乙酯(0.123毫升，1.5当量)反应。于FC(EA)后，标题化合物是被单离成无色油(0.09克，36％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.66(d，J＝4.7Hz，1H)，8.18(d，J＝9.1Hz，1H)，7.37(d，J＝4.4Hz，1H)，7.11(d，J＝9.1Hz，1H)，7.06(d，J＝2.6Hz，1H)，6.97(dd，J＝9.1，2.9Hz，1H)，6.82(m，1H)，4.64(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，4.24(s，4H)，4.10(q，J＝7Hz，2H)，4.06(m，3H)，3.95(t，J＝8.5Hz，1H)，3.72(dd，J＝8.8，6.7Hz，1H)，3.16(t，J＝7.9Hz，2H)，2.69(m，6H)，2.33(t，J＝7.3Hz，2H)，1.94(dd，J＝2.9，1.8Hz，2H)，1.76(m，2H)，1.23(m，3H).

MS(ESI，m/z)：565.4[M+H⁺].

实施例142：{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-氨基}-醋酸盐酸盐：

使实施例139的化合物(0.07克，0.124毫摩尔)溶于二噁烷(5毫升)中，并添加浓HCl(37％，0.5毫升)。将混合物在室温下搅拌过夜，于真空中浓缩，且自MeOH/醚结晶，获得标题盐酸盐(米黄色固体；0.04克，59％产率)。

MS(ESI，m/z)：509.1[M+H⁺].

实施例143：3-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-氨基}-丙酸盐锂盐：

使实施例140的化合物(0.009克，0.016毫摩尔)溶于THF/H₂O(5∶1，1毫升)中。添加LiOH水合物(2当量)，并将混合物在室温下搅拌过夜。使混合物于真空中浓缩，且自MeOH/醚结晶，获得标题锂盐(8毫克，100％产率)。

MS(ESI，m/z)：523.2[M+H⁺].

实施例144：外消旋-6-(5-{3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

144.i.外消旋-6-[5-(3-氨基-丙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

标题中间物是自6-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(3.6克，17.9毫摩尔)开始，且按照实施例76步骤76.i至76.iii的程序获得。化合物是被单离成米黄色泡沫物(1克，19％产率，历经3个步骤)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.43(d，J＝2.6Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.79(m，1H)，4.75(m，1H)，4.57(s，2H)，4.05(s，1H)，2.79(t，J＝6.7Hz，2H)，2.0-1.6(m，4H).

144.ii.外消旋-6-(5-{3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

标题化合物是自中间物144.i(0.1克，0.34毫摩尔)与6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-羧甲醛(0.064克，1当量)开始，且按照方法K获得。于FC(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)后，化合物是被单离成无色固体(0.12克，74％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：10.70(m，1H)，8.72(d，J＝4.4Hz，1H)，8.24(d，J＝9.1Hz，1H)，7.69(d，J＝4.4Hz，1H)，7.32(d，J＝2.1Hz，1H)，7.23(d，J＝9.1Hz，1H)，6.91(m，2H)，4.66(m，1H)，4.51(s，2H)，4.23(s，2H)，4.03(m，4H)，3.62(dd，J＝9.1，7.3Hz，1H)，2.61(t，J＝6.7Hz，2H)，1.77(m，2H)，1.58(m，2H).

MS(ESI，m/z)：464.4[M+H⁺].

实施例145：外消旋-6-(5-{3-[(3-甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

标题化合物是自中间物144.i(0.1克，0.34毫摩尔)与3-甲氧基-恶-5-羧甲醛(0.065克，1当量)开始，且按照方法K获得。于FC(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)后，化合物是被单离成无色固体(0.127克，80％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：10.70(m，1H)，8.58(s，1H)，7.87(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝7.0，1.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.2，7.3Hz，1H)，7.31(d，J＝2.3Hz，1H)，6.90(m，3H)，4.64(m，1H)，4.52(m，3H)，4.18(m，2H)，4.03(m，4H)，3.61(dd，J＝9.1，7.0Hz，1H)，2.59(t，J＝6.7Hz，2H)，1.76(m，2H)，1.57(m，2H).

MS(ESI，m/z)：464.4[M+H⁺].

实施例146：外消旋-6-(5-{3-[(6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

标题化合物是自中间物144.i(0.1克，0.34毫摩尔)与6-甲氧基-喹啉-4-羧甲醛(0.064克，1当量)开始，且按照方法K获得。于FC(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)后，化合物是被单离成无色泡沫物(0.055克，35％产率)。

MS(ESI，m/z)：463.1[M+H⁺].

实施例147：外消旋-2-甲氧基-8-({3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-甲基)-喹啉-5-羧酸甲酯：

标题化合物是自中间物144.i(0.1克，0.34毫摩尔)与8-甲酰基-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯(根据WO 2006/046552制成；0.084克，1当量)开始，且按照方法K获得。于FC(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)后，化合物是被单离成无色泡沫物(0.055克，35％产率)。

MS(ESI，m/z)：521.4[M+H⁺].

实施例148：外消旋-6-(5-{3-[(3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

标题化合物是自中间物144.i(0.1克，0.34毫摩尔)与3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-羧甲醛(根据WO 2007/086016制成；0.07克，1当量)开始，且按照方法K获得。于FC(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)后，化合物是被单离成无色泡沫物(0.021克，13％产率)。

MS(ESI，m/z)：481.4[M+H⁺].

实施例149：外消旋-6-(5-{3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

标题化合物是自中间物144.i(0.1克，0.34毫摩尔)与3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-羧甲醛(根据WO 2006/032466制成；0.07克，1当量)开始，且按照方法K获得。于FC(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)后，化合物是被单离成无色泡沫物(0.13克，79％产率)。

MS(ESI，m/z)：482.2[M+H⁺].

实施例150：外消旋-6-(5-{3-[(7-氟基-2-甲氧基-喹啉-8-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

150.i.(7-氟基-2-甲氧基-喹啉-8-基)-甲醇：

将8-溴基甲基-7-氟基-2-甲氧基-喹啉(32.03克，118.59毫摩尔)在丙酮(460毫升)与水(585毫升)中的悬浮液以NaHCO₃(16.32克，194.28毫摩尔)处理。将混合物于回流下加热6小时。在减压下移除挥发性物质，并以EA(2x250毫升)萃取水相。将合并的有机层以盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩，而得标题醇，为黄色油(24克，97％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.24(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(dd，J＝9.1，6.4Hz，1H)，7.31(m，1H)，6.98(d，J＝9.1Hz，1H)，5.01(dd，J＝5.9，1.8Hz，2H)，4.86(dd，J＝6.2，5.3Hz，1H)，4.02(m，3H).

150.ii.7-氟基-2-甲氧基-喹啉-8-羧甲醛：

于氯化草酰(29.42毫升，347.63毫摩尔)在DCM(510毫升)中的已冷却至-78℃的溶液内，逐滴添加DMSO(29.58毫升，417.16毫摩尔，3.6当量)在DCM(210毫升)中的溶液，历经55分钟，致使内部温度保持低于-70℃。将混合物搅拌15分钟，然后逐滴添加中间物150.i(24.01克，115.88毫摩尔)在DCM(550毫升)中的溶液，历经1小时45分钟。将混合物于此温度下再搅拌1小时，接着逐滴添加TEA(121.13毫升，869.07毫摩尔，7.5当量)在DCM(140毫升)中的溶液，历经1小时15分钟。将混合物搅拌40分钟，然后逐渐温热至室温。添加饱和NaHCO₃溶液(600毫升)使反应淬灭。分离两液层，并将有机层以Na₂SO₄脱水干燥，过滤，及浓缩。于FC(EA)后，标题醛是被单离成带黄色固体(24克，100％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：11.28(dd，J＝1.5，0.6Hz，1H)，8.00(d，J＝9.1Hz，1H)，7.92(dd，J＝9.1，5.9Hz，1H)，7.20(ddd，J＝10.3，9.1，0.6Hz，1H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，4.09(s，3H).

150.iii.外消旋-6-(5-{3-[(7-氟基-2-甲氧基-喹啉-8-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

标题化合物是自中间物144.i(0.1克，0.34毫摩尔)与中间物150.ii(0.07克，1当量)开始，且按照方法K获得。于FC(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)后，化合物是被单离成无色泡沫物(0.1克，61％产率)。

MS(ESI，m/z)：479.1[M+H⁺].

实施例151：6-((RS)-5-{3-[((R)-2，3-二羟基-丙基)-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

将实施例78的化合物(0.05克，0.1毫摩尔)在THF/MeOH(1∶1，0.5毫升)中的溶液以(S)-缩水甘油(0.06毫升，5当量)处理。将混合物于70℃下加热3小时，在真空中浓缩，并用FC纯化(EA/MeOH 19∶1+1％NH₄OH)，而得标题化合物，为无色固体(0.03克，52％产率)。

MS(ESI，m/z)：572.1[M+H⁺].

实施例152：6-((RS)-5-{3-[((R)-3-氯基-2-羟基-丙基)-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

将实施例78的化合物(0.135克，0.27毫摩尔)在THF/MeOH(1∶1，2毫升)中的溶液以(R)-环氧氯丙烷(0.032毫升，1.5当量)处理。将混合物于70℃下加热过夜，在真空中浓缩，并用FC纯化(EA/MeOH 19∶1+1％NH₄OH)，而得标题化合物，为无色泡沫物(0.1克，52％产率)。

MS(ESI，m/z)：589.9[M+H⁺].

实施例153：6-((RS)-5-{3-[((S)-3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

将实施例152的化合物(0.04克，0.07毫摩尔)于二甲胺在EtOH中的30％溶液(1毫升)内的溶液，在70℃下，于密封烧瓶中加热过夜。使混合物于DCM与水的间作分液处理，将有机相以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。在FC(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)后，标题化合物是被单离成带黄色泡沫物(0.028克，69％产率)。

MS(ESI，m/z)：599.4[M+H⁺].

下列化合物已类似实施例78，自中间物76.iii开始而获得：

实施例	名称	产率	ESI(M+H⁺)
实施例	名称	产率	ESI(M+H⁺)	154	外消旋-6-(2-氧代-5-{3-[(喹啉-4-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮	9	449.3
155	外消旋-6-(5-{3-[(萘-1-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮	53	448.4	154		9	449.3
155		53	448.4	156	外消旋-2-甲氧基-8-({3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙氨	44	537.3

实施例	名称	产率	ESI(M+H⁺)
实施例	名称	产率	ESI(M+H⁺)		基}-甲基)-喹啉-5-羧酸甲酯
157	外消旋-6-[5-(3-{[3-甲氧基-8-(2-甲氧基-乙氧基)-喹喔啉-5-基甲基]-氨基}-丙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮	48	554.3		基}-甲基)-喹啉-5-羧酸甲酯
157		48	554.3	158	外消旋-6-(5-{3-[(6-氟-喹啉-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮	56	467.03
159	外消旋-6-(5-{3-[(3-甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮	22	480.17	158		56	467.03
159		22	480.17	160	外消旋-6-(5-{3-[(6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮	36	479.16
161	外消旋-6-(5-{3-[(异喹啉-5-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮	8	449.15	160		36	479.16
161		8	449.15	162	外消旋-6-(5-{3-[(4-甲氧基-萘-1-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮	4	478.16
163	外消旋-6-(2-氧代-5-{3-[(喹啉-5-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮	16	449.14	162		4	478.16
163		16	449.14	164	外消旋-6-(2-氧代-5-{3-[(喹啉-8-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮	39	449.14
165	外消旋-6-(5-{3-[(4-羟基-萘-1-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮	3	464.15	164		39	449.14
165		3	464.15	166	外消旋-6-(5-{3-[(2-羟基-萘-1-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-	47	464.4

实施例	名称	产率	ESI(M+H⁺)
实施例	名称	产率	ESI(M+H⁺)		基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮
167	外消旋-6-(5-{3-[(7-氟基-2-甲氧基-喹啉-8-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮	59	497.4		基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮
167		59	497.4	168	外消旋-6-(5-{3-[(2，3-二甲氧基-萘-1-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮	69	508.1
169	外消旋-6-(5-{3-[(4，7-二甲氧基-萘-1-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮	62	508.1	168		69	508.1

实施例170：外消旋-((6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-{3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-醋酸叔-丁酯：

标题化合物是按照实施例128的程序，自实施例77的化合物(0.09克，0.19毫摩尔)与溴基醋酸叔-丁酯开始而获得。于FC(EA)后，化合物是被单离成无色泡沫物(0.064克，57％产率)。

MS(ESI，m/z)：594.3[M+H⁺].

实施例171：外消旋-3-((6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-{3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-丙酸甲酯：

标题化合物是按照实施例129的程序，自实施例77的化合物(0.09克，0.19毫摩尔)与3-溴基丙酸甲酯开始而获得。于FC(EA)后，化合物是被单离成无色泡沫物(0.027克，25％产率)。

MS(ESI，m/z)：566.4[M+H⁺].

实施例172：外消旋-4-((6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-{3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-丁酸乙酯：

标题化合物是按照实施例130的程序，自实施例77的化合物(0.09克，0.19毫摩尔)与4-溴基丁酸乙酯开始而获得。于FC(EA)后，化合物是被单离成无色泡沫物(0.079克，71％产率)。

MS(ESI，m/z)：594.2[M+H⁺].

实施例173：外消旋-((6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-{3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-醋酸盐酸盐：

使实施例170的化合物(0.06克，0.1毫摩尔)溶于二噁烷(4毫升)中，并添加浓HCl(37％，0.4毫升)。将混合物于室温下搅拌48小时，在真空中浓缩，且自MeOH/醚结晶，获得其盐酸盐(米黄色固体；0.052克，90％产率)。

MS(ESI，m/z)：538.2[M+H⁺].

实施例174：外消旋-3-((6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-{3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-丙酸盐酸盐：

使实施例171的化合物(0.022克，0.04毫摩尔)溶于二噁烷(4毫升)中，并添加浓HCl(37％，0.15毫升)。将混合物于50℃下搅拌5天，在真空中浓缩，且自MeOH/醚结晶，获得标题盐酸盐(米黄色固体；0.008克，35％产率)。

MS(ESI，m/z)：552.5[M+H⁺].

实施例175：外消旋-4-((6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-{3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-丁酸盐酸盐：

使实施例172的化合物(0.075克，0.126毫摩尔)溶于二噁烷(5毫升)中，并添加浓HCl(37％，0.5毫升)。将混合物于室温下搅拌48小时，在真空中浓缩，且自MeOH/醚结晶，获得标题盐酸盐(米黄色固体；0.068克，95％产率)。

MS(ESI，m/z)：566.4[M+H⁺].

实施例176：6-((R)-5-{3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

176.i.(R)-6-[5-(3-氨基-丙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

标题中间物是自(R)-(3-环氧乙烷基-丙基)-胺甲基酸叔-丁酯(按W02007/069555制成；1.0克，5毫摩尔)与6-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(0.815克，5毫摩尔)开始，且按照实施例76步骤76.i至76.iii的程序获得。化合物是被单离成米黄色泡沫物(0.5克，35％产率，历经3个步骤)。

176.ii.6-((R)-5-{3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

标题化合物是自中间物176.i(0.25克，0.86毫摩尔)与3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-羧甲醛(0.177克，1当量)开始，且按照方法K获得。于FC(EA/MeOH 19∶1，9∶1+1％NH₄OH)后，化合物是被单离成无色泡沫物(0.29克，70％产率)。

MS(ESI，m/z)：482.2[M+H⁺].

实施例177：6-((R)-5-{3-[((S)-2，3-二羟基-丙基)-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

将实施例176的化合物(0.07克，0.145毫摩尔)在THF/MeOH(1∶1，1毫升)中的溶液以(R)-缩水甘油(0.046毫升，5当量)处理。将混合物于70℃下加热6小时，在真空中浓缩，并用FC纯化(EA/MeOH 19∶1+1％NH₄OH)，而得标题化合物，为无色固体(0.08克，99％产率)。

MS(ESI，m/z)：556.2[M+H⁺].

实施例178：6-((R)-5-{3-[((R)-2，3-二羟基-丙基)-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

将实施例176的化合物(0.07克，0.145毫摩尔)在THF/MeOH(1∶1，1毫升)中的溶液以(S)-缩水甘油(0.046毫升，5当量)处理。将混合物于70℃下加热6小时，在真空中浓缩，并用FC纯化(EA/MeOH 19∶1+1％NH₄OH)，而得标题化合物，为无色固体(0.07克，87％产率)。

MS(ESI，m/z)：556.2[M+H⁺].

实施例179：6-((R)-5-{3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

179i.6-((R)-5-{3-[[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

根据方法K，使实施例176的化合物(0.11克，0.228毫摩尔)与(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙醛(0.44毫升，1当量)偶合。于FC(EA，EA/MeOH 9∶1)后，标题中间物是被单离成带黄色油(0.14克，96％产率)。

MS(ESI，m/z)：640.4[M+H⁺].

179.ii.6-((R)-5-{3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

将中间物179.i(0.14克，0.22毫摩尔)在THF中的溶液以TBAF(1M，在THF中，1当量)处理。将混合物在室温下搅拌3小时，于水与EA的间作分液处理。将有机相以盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)，而得标题化合物，为无色泡沫物(0.09克，78％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：10.69(s，1H)，8.80(d，J＝0.6Hz，1H)，8.27(d，J＝9.1Hz，1H)，7.30(d，J＝2.3Hz，1H)，7.22(d，J＝9.1Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.88(d，J＝2.3Hz，1H)，4.53(m，3H)，4.23(m，3H)，4.02(m，4H)，3.50(m，3H)，2.58(m，4H)，1.59(m，4H).

MS(ESI，m/z)：526.1[M+H⁺].

实施例180：(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(1R，2S)-1，2-二羟基-3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-2-酮：

180.i.(2R，3S，5R，6R)-3-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-[1，4]二噁烷-2-羧甲醛：

使[(2S，3S，5R，6R)-3-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-[1，4]二噁烷-2-基]-甲醇(根据J.Chem.Soc.Perkin1(1999)，1635，制自L-酒石酸二甲酯；9.2克，19.4毫摩尔)溶于DCM(100毫升)中，并冷却至0℃。添加DIPEA(19.9毫升，6当量)，且逐滴添加吡啶SO₃复合物(6.17克，2当量)在DMSO(27.5毫升，20当量)中的溶液，历经20分钟。将混合物于0℃下搅拌4小时，以DCM(200毫升)稀释，及以水洗涤数次。使有机相以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。于FC(庚烷/EA 2∶1)后，标题醛是被单离成无色油(8.6克，94％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：9.70(d，J＝1.5Hz，1H)，7.70(m，4H)，7.40(m，6H)，4.30(m，1H)，3.86(m，3H)，3.27(s，3H)，3.21(s，3H)，1.58(s，3H)，1.37(s，3H)，1.27(m，9H).

180.ii.叔-丁基-((2S，3S，5R，6R)-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-3-乙烯基-[1，4]二噁烷-2-基甲氧基)-二苯基-硅烷：

将溴化甲基三苯基鏻(8.1克，22.8毫摩尔)在THF(70毫升)中的悬浮液以t-BuOK(2.56克，22.8毫摩尔)处理。将混合物于室温下搅拌1小时，冷却至0℃，并逐滴添加中间物180.i(8.6克，18.2毫摩尔)在THF(70毫升)中的溶液。移除冰浴，且将混合物于室温下搅拌1小时。添加醚，并将有机相以水与NH₄Cl溶液洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。于FC(庚烷/EA 4∶1)后，标题化合物是被单离成带黄色油(7.5克，87％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.71(m，4H)，7.37(m，6H)，5.81(m，1H)，5.37(m，1H)，5.21(ddd，J＝10.3，1.8，0.6Hz，1H)，4.21(m，1H)，3.69(m，3H)，3.25(m，6H)，1.33(s，3H)，1.31(s，3H)，1.04(m，9H).

180.iii.叔-丁基-((2S，3S，5R，6R)-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-3-(RS)-环氧乙烷基-[1，4]二噁烷-2-基甲氧基)-二苯基-硅烷：

于中间物180.ii(1.37克，2.9毫摩尔)在DCM(30毫升)中的溶液内，添加MCPBA(70％；0.858克，1.2当量)。将混合物于室温下搅拌24小时，以DCM(20毫升)稀释，并以1M NaOH(20毫升)与水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使粗产物用FC纯化(庚烷/EA 4∶1)，而得标题环氧化物(1.03克，73％产率)，为非对映异构物的不可分离3∶2混合物(根据NMR)。将混合物以本身使用于下一步骤中。

180.iv.(S)-1-[(2S，3S，5R，6R)-3-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-[1，4]二噁烷-2-基]-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基氨基)-乙醇与(R)-1-[(2S，3S，5R，6R)-3-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-[1，4]二噁烷-2-基]-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基氨基)-乙醇：

根据方法A，使中间物180.iii(2.3克，4.8毫摩尔)与1，4-苯并二噁烷-6-胺(0.91克，1.25当量)偶合。将两种非对映异构物用FC(己烷/EA 3∶1)分离。

主要异构物(1.55克，50％产率，首先溶离出)：(S)-1-[(2S，3S，5R，6R)-3-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-[1，4]二噁烷-2-基]-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基氨基)-乙醇：

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.67(m，4H)，7.40(m，6H)，6.69(dd，J＝8.2，0.6Hz，1H)，6.21(m，2H)，4.59(d，J＝4.7Hz，1H)，4.20(m，4H)，4.02(m，2H)，3.93(m，1H)，3.74(m，4H)，3.46(m，1H)，3.22(m，5H)，3.01(s，3H)，1.28(m，3H)，1.17(s，3H)，1.02(m，9H).

较少异构物(0.95克，31％产率，较具极性)：(R)-1-[(2S，3S，5R，6R)-3-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-[1，4]二噁烷-2-基]-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基氨基)-乙醇：

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.69(m，4H)，7.38(m，6H)，6.68(m，1H)，6.21(m，2H)，4.20(m，4H)，3.99(m，2H)，3.91(m，1H)，3.78(m，2H)，3.43(m，2H)，3.23(s，3H)，3.16(s，3H)，1.30(s，3H)，1.26(s，3H)，1.02(m，9H).

180.v.(S)-5-[(2S，3S，5R，6R)-3-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-[1，4]二噁烷-2-基]-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮：

按照方法B，使中间物180.iv(主要异构物；1.5克，2.4毫摩尔)转变成所要的噁唑烷酮。于FC(庚烷/EA 2∶1)后，标题中间物是被单离成无色泡沫物(1.25克，77％产率)。

180.vi.(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5((2S，3S，5R，6R)-3-羟甲基-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-[1，4]二噁烷-2-基)-噁唑烷-2-酮：

将中间物180.v(1.2克，1.8毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液以TBAF在THF中的1M溶液(2毫升，1.1当量)处理。将混合物于室温下搅拌1小时，在EA与水的间作分液处理。将有机相以盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。于FC(庚烷/EA 1∶1，EA)后，标题中间物是被单离成无色固体(0.63克，82％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.03(m，2H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，4.62(dt，J＝8.5，6.7Hz，1H)，4.25(m，4H)，3.98(m，3H)，3.77(m，4H)，3.28(s，3H)，3.26(s，3H)，2.11(t，J＝0.6Hz，1H)，1.32(s，3H)，1.29(s，3H).

180.vii.甲烷磺酸(2S，3S，5R，6R)-3-[(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-[1，4]二噁烷-2-基甲酯：

于0℃下，将MsCl(0.23毫升，2当量)逐滴添加至中间物180.vi(0.63克，1.49毫摩尔)与TEA(0.62毫升，3当量)在DCM(12毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌1小时，在DCM与水的间作分液处理。使有机相以MgSO₄脱水干燥，及浓缩，而得标题中间物，为无色泡沫物(0.58克，77％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.02(m，2H)，6.86(m，1H)，4.56(m，2H)，4.37(m，1H)，4.25(m，4H)，3.99(m，2H)，3.91(m，2H)，3.28(s，3H)，3.25(s，3H)，3.10(s，3H)，1.31(s，3H)，1.31(s，3H).

180.viii.(S)-5-((2R，3S，5R，6R)-3-叠氮基甲基-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-[1，4]二噁烷-2-基)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮：

将中间物180.vii(0.58克，1.15毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液以NaN₃(0.09克，1.2当量)处理。将混合物在80℃下加热过夜，于EA与水的间作分液处理。将有机相以水与盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。于FC(己烷/EA 2∶1，1∶1)后，获得标题叠氮化物，为无色油(0.48克，93％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.02(m，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.25(m，4H)，3.99(m，2H)，3.85(m，2H)，3.50(d，J＝5.0Hz，2H)，3.32(s，3H)，3.27(s，3H)，1.28(m，6H).

180.ix.(S)-5-((2R，3S，5R，6R)-3-氨基甲基-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-[1，4]二噁烷-2-基)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮：

类似实施例33步骤33.i，使中间物180.viii(0.48克，1毫摩尔)于Pd/C上氢化。标题胺是被单离成灰色泡沫物(0.4克，88％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.01(m，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，4.60(m，1H)，4.24(m，4H)，3.99(m，2H)，3.86(dd，J＝9.7，6.2Hz，1H)，3.74(m，1H)，3.63(m，1H)，3.28(s，3H)，3.26(s，3H)，2.95(m，2H)，1.31(s，3H)，1.28(s，3H).

180.x.(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(1R，2S)-1，2-二羟基-3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-2-酮：

根据方法K，使中间物180.ix(0.045克，0.1毫摩尔)与6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-羧甲醛(0.02克，1当量)偶合。于FC(EA/MeOH 9∶1)后，单离偶合产物。使此中间物溶于TFA/H₂O 3∶1中，并在80℃下加热3小时。在减压下移除挥发性物质，且使残留物于DCM与NH₄OH的间作分液处理。将有机相以水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)，而得标题化合物，为无色泡沫物(0.034克，66％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.70(d，J＝4.4Hz，1H)，8.20(d，J＝9.1Hz，1H)，7.46(d，J＝4.4Hz，1H)，7.12(d，J＝9.1Hz，1H)，7.05(d，J＝2.6Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.81(m，1H)，4.62(m，1H)，4.37(s，2H)，4.22(s，4H)，4.02(m，10H)，3.70(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，3.05(m，1H)，2.93(m，1H).

MS(ESI，m/z)：483.3[M+H⁺].

实施例181：(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(1R，2S)-3[(3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-1，2-二羟基-丙基}-噁唑烷-2-酮：

标题化合物是自中间物180.ix(0.13克，0.3毫摩尔)与3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-羧甲醛(0.059克，1当量)开始，且按照实施例180步骤180.x的程序获得，为米黄色固体(0.03克)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.63(s，1H)，8.01(d，J＝9.1Hz，1H)，7.33(dd，J＝9.1，2.3Hz，1H)，7.27(m，3H)，7.07(d，J＝2.6Hz，1H)，6.97(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.83(m，1H)，4.61(m，1H)，4.25(m，6H)，3.98(m，7H)，3.68(m，1H)，3.08(m，1H)，2.92(dd，J＝12.3，6.2Hz，1H).

MS(ESI，m/z)：500.2[M+H⁺].

实施例182：(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(1R，2S)1，2-二羟基-3-[(3-甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-2-酮：

标题化合物是自中间物180.ix(0.13克，0.3毫摩尔)与3-甲氧基-恶-5-羧甲醛(0.059克，1当量)开始，且按照实施例180步骤180.x的程序获得，为米黄色固体(0.016克)。

MS(ESI，m/z)：483.3[M+H⁺].

实施例183：(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(1R，2S)1，2-二羟基-3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-2-酮：

183.i.(R)-5-((2R，3S，5R，6R)-3-氨基甲基-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-[1，4]二噁烷-2-基)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮：

标题中间物是自中间物180.iv(较少异构物，0.95克，1.5毫摩尔)开始，且按照实施例180步骤180.v至180.ix的程序获得，为呈灰色固体(0.2克，0.44毫摩尔)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.02(m，2H)，6.85(m，1H)，4.77(s，1H)，4.25(m，4H)，4.04(m，2H)，3.92(m，1H)，3.82(dd，J＝9.7，2.3Hz，1H)，3.24(m，3H)，3.22(s，3H)，2.97(d，J＝3.5Hz，1H)，2.84(dd，J＝13.2，6.7Hz，1H)，1.43(s，3H)，1.29(s，3H).

183.ii.(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(1R，2S)-1，2-二羟基-3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-2-酮：

标题化合物是自中间物183.i(0.1克，0.23毫摩尔)与6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-羧甲醛(0.044克，1当量)开始，且按照实施例180步骤180.x的程序获得，为米黄色固体(0.032克)。

MS(ESI，m/z)：483.3[M+H⁺].

实施例184：(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(1R，2S)3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1，2-二羟基-丙基}-噁唑烷-2-酮：

标题化合物是自中间物183.i(0.1克，0.23毫摩尔)与3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-羧甲醛(0.049克，1当量)开始，且按照实施例180步骤180.x的程序获得，为米黄色固体(0.015克)。

MS(ESI，m/z)：501.3[M+H⁺].

实施例185：6-((S)-5-{(1R，2S)-1，2-二羟基-3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

185.i.6-{(S)-2-[(2S，3S，5R，6R)-3-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-[1，4]二噁烷-2-基]-2-羟基-乙氨基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

此中间物是按照方法A，自中间物180.iii(5克，10.3毫摩尔)与6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(2.3克，1.25当量)开始而获得。于FC(己烷/EA 4∶1，2∶1)后，主要(较低极性)非对映异构物是被单离成无色泡沫物(1.37克，20％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.96(s，1H)，7.66(m，4H)，7.40(m，6H)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，6.35(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.12(d，J＝2.3Hz，1H)，4.42(m，1H)，4.76(d，J＝4.1Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.93(m，1H)，3.74(m，3H)，3.49(m，1H)，3.38(s，2H)，3.28(m，1H)，3.19(s，3H)，3.00(s，3H)，1.27(s，3H)，1.17(s，3H)，1.05(m，9H).

185.ii.6-[(S)-5-((2R，3S，5R，6R)-3-氨基甲基-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-[1，4]二噁烷-2-基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

标题中间物是自中间物185.i(1.35克，2.02毫摩尔)开始，且按照实施例180步骤180.v至180.ix的程序获得，为无色泡沫物(0.4克)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.42(d，J＝2.3Hz，1H)，7.27(m，1H)，6.93(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.65(m，1H)，4.01(m，2H)，3.89(dd，J＝10.0，5.9Hz，1H)，3.63(m，1H)，3.39(s，2H)，3.27(s，3H)，3.25(s，3H)，2.94(m，2H)，1.30(s，3H)，1.26(m，3H).

185.iii.6-((S)-5-{(1R，2S)-1，2-二羟基-3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

标题化合物是自中间物185.ii(0.132克，0.29毫摩尔)与6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-羧甲醛(0.055克，1当量)开始，且按照实施例180步骤180.x的程序获得，为米黄色固体(0.052克)。

MS(ESI，m/z)：512.4[M+H⁺].

实施例186：6-((S)-5-{(1R，2S)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1，2-二羟基-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

标题化合物是自中间物185.ii(0.133克，0.29毫摩尔)与3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-羧甲醛(0.06克，1当量)开始，且按照实施例180步骤180.x的程序获得，为米黄色固体(0.053克)。

MS(ESI，m/z)：530.2[M+H⁺].

实施例187：6-((S)-5-{(1R，2S)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-1，2-二羟基-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

标题化合物是自中间物185.ii(0.133克，0.29毫摩尔)与3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-羧甲醛(0.06克，1当量)开始，且按照实施例180步骤180.x的程序获得，为米黄色固体(0.033克)。

MS(ESI，m/z)：529.3[M+H⁺].

实施例188：(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(1S，2R)1，2-二羟基-3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-2-酮：

188.i.叔-丁基-((2R，3R，5S，6S)-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-3-(RS)-环氧乙烷基-[1，4]二噁烷-2-基甲氧基)-二苯基-硅烷：

此中间物是自[(2R，3R，5S，6S)-3-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-[1，4]二噁烷-2-基]-甲醇(根据J.Chem.Soc.Perkin 1(1999)，1635，制自D-酒石酸二甲酯；11克，23毫摩尔)开始，且按照实施例180步骤180.i至180.iii的程序制成。化合物是被单离成无色油(4.7克)，为非对映异构物的3∶2混合物。

188.ii.(R)-1-[(2R，3R，5S，6S)-3-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-[1，4]二噁烷-2-基]-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基氨基)-乙醇与(S)-1-[(2R，3R，5S，6S)-3-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-[1，4]二噁烷-2-基]-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基氨基)-乙醇：

根据方法A，使中间物188.i(3.0克，6.1毫摩尔)与1，4-苯并二噁烷-6-胺(1.02克，1当量)偶合。将两种非对映异构物用FC(己烷/EA 3∶1)分离。

主要异构物(1.94克，49％产率，首先溶离出)：(R)-1-[(2R，3R，5S，6S)-3-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-[1，4]二噁烷-2-基]-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基氨基)-乙醇：

较少异构物(1.5克，39％产率，较具极性)：(S)-1-[(2R，3R，5S，6S)-3-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-[1，4]二噁烷-2-基]-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基氨基)-乙醇：

188.iii.(R)-5-((2S，3R，5S，6S)-3-氨基甲基-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-[1，4]二噁烷-2-基)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮：

标题中间物是自中间物188.ii(主要异构物；1.94克，3.04毫摩尔)开始，且按照实施例180步骤180.v至180.ix的程序获得，为无色泡沫物(0.37克)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.02(m，2H)，6.85(m，1H)，4.60(m，1H)，4.24(m，4H)，3.99(m，2H)，3.85(dd，J＝10.0，6.4Hz，1H)，3.63(m，1H)，3.28(s，3H)，3.25(s，3H)，2.94(m，2H)，1.31(s，3H)，1.28(s，3H).

188.iv.(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(1S，2R)-1，2-二羟基-3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-2-酮：

标题化合物是自中间物188.iii(0.185克，0.43毫摩尔)与6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-羧甲醛(0.082克，1当量)开始，且按照实施例180步骤180.x的程序获得，为米黄色固体(0.12克)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.73(d，J＝4.4Hz，1H)，8.23(d，J＝9.1Hz，1H)，7.45(d，J＝4.4Hz，1H)，7.15(d，J＝9.1Hz，1H)，7.08(d，J＝2.6Hz，1H)，6.98(m，1H)，6.84(m，1H)，4.63(m，1H)，4.33(s，2H)，4.24(s，4H)，4.08(m，3H)，4.02(m，3H)，3.69(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，2.99(d，J＝3.8Hz，1H)，2.87(m，1H).

MS(ESI，m/z)：483.3[M+H⁺].

实施例189：(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(1S，2R)-3[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1，2-二羟基-丙基}-噁唑烷-2-酮：

标题化合物是自中间物188.iii(0.185克，0.43毫摩尔)与3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-羧甲醛(0.09克，1当量)开始，且按照实施例180步骤x)的程序获得，为米黄色固体(0.07克)。

MS(ESI，m/z)：501.3[M+H⁺].

实施例190：(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(1S，2R)1，2-二羟基-3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-2-酮：

190.i.(S)-5-((2S，3R，5S，6S)-3-氨基甲基-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-[1，4]二噁烷-2-基)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮：

标题中间物是自中间物188.ii(较少异构物；1.5克，2.4毫摩尔)开始，且按照实施例180步骤180.v至180.ix的程序获得，为无色泡沫物(0.37克)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.03(m，2H)，6.86(m，1H)，4.76(m，1H)，4.24(m，4H)，4.04(m，2H)，3.92(m，1H)，3.82(dd，J＝9.7，2.1Hz，1H)，3.24(s，3H)，3.22(s，3H)，2.99(m，1H)，2.84(dd，J＝13.2，6.7Hz，1H)，1.29(s，3H)，1.27(m，3H).

190.ii.(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(1S，2R)-1，2-二羟基-3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-2-酮：

标题化合物是自中间物190.i(0.21克，0.49毫摩尔)与6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-羧甲醛(0.093克，1当量)开始，且按照实施例180步骤180.x的程序获得，为米黄色固体(0.12克)。

MS(ESI，m/z)：483.3[M+H⁺].

实施例191：6-((R)-5-{(1S，2R)-1，2-二羟基-3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

191.i.6-{(R)-2-[(2R，3R，5S，6S)-3-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-[1，4]二噁烷-2-基]-2-羟基-乙氨基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮与6-{(S)-2-[(2R，3R，5S，6S)-3-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-[1，4]二噁烷-2-基]-2-羟基-乙氨基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

根据方法A，使中间物188.i(3.1克，6.4毫摩尔)与6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(1.15克，1当量)偶合。将两种非对映异构物用FC(己烷/EA 4∶1，1∶1)分离。

主要异构物(1.49克，35％产率，首先溶离出)：(R)-对掌异构物：

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.72(s，1H)，7.66(m，4H)，7.40(m，6H)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，6.34(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，6.10(d，J＝2.3Hz，1H)，4.75(d，J＝4.1Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.91(m，1H)，3.73(m，3H)，3.46(d，J＝3.2Hz，1H)，3.37(s，2H)，3.25(m，1H)，3.19(s，3H)，3.00(s，3H)，1.26(m，6H)，1.05(s，9H).

较少异构物(0.59克，14％产率，较具极性)：(S)-对掌异构物：

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.66(m，4H)，7.37(m，6H)，7.06(d，J＝8.5Hz，1H)，6.30(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，6.03(d，J＝2.3Hz，1H)，4.27(m，1H)，3.98(m，3H)，3.78(d，J＝3.5Hz，2H)，3.35(s，2H)，3.28(m，2H)，3.24(s，3H)，3.14(s，3H)，2.81(d，J＝9.4Hz，1H)，1.27(m，6H)，1.03(s，9H).

191.ii.6-[(R)-5-((2S，3R，5S，6S)-3-氨基甲基-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-[1，4]二噁烷-2-基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

标题中间物是自中间物191.i(主要异构物；3.29克，4.9毫摩尔)开始，且按照实施例180步骤180.v至180.ix的程序获得，为无色泡沫物(1.36克)。

MS(ESI，m/z)：454.2[M+H⁺].

191.iii.6-((R)-5-{(1S，2R)-1，2-二羟基-3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

标题化合物是自中间物191.ii(0.15克，0.33毫摩尔)与6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-羧甲醛(0.062克，1当量)开始，且按照实施例180步骤180.x的程序获得，为米黄色固体(0.03克)。

MS(ESI，m/z)：512.3[M+H⁺].

实施例192：6-((R)-5-{(1S，2R)-1，2-二羟基-3-[(3-甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

标题化合物是自中间物191.ii(0.15克，0.33毫摩尔)与3-甲氧基-恶-5-羧甲醛(0.062克，1当量)开始，且按照实施例180步骤180.x的程序获得，为米黄色固体(0.03克)。

MS(ESI，m/z)：512.3[M+H⁺].

实施例193：6-((R)-5-{(1S，2R)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1，2-二羟基-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

标题化合物是自中间物191.ii(0.15克，0.33毫摩尔)与3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-羧甲醛(0.069克，1当量)开始，且按照实施例180步骤180.x的程序获得，为米黄色固体(0.045克)。

MS(ESI，m/z)：530.2[M+H⁺].

实施例194：6-((R)-5-{(1S，2R)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-1，2-二羟基-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

标题化合物是自中间物191.ii(0.15克，0.33毫摩尔)与3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-羧甲醛(0.069克，1当量)开始，且按照实施例180步骤180.x的程序获得，为米黄色固体(0.01克)

MS(ESI，m/z)：529.2[M+H⁺].

实施例195：6-((S)-5-{(1S，2R)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1，2-二羟基-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

195.i.6-[(S)-5-((2S，3R，5S，6S)-3-氨基甲基-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-[1，4]二噁烷-2-基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

标题中间物是自中间物191.i(较少异构物；0.91克，1.36毫摩尔)开始，且按照实施例180步骤180.v至180.ix的程序获得，为无色泡沫物(0.23克)。

MS(ESI，m/z)：454.2[M+H⁺].

195.ii.6-((S)-5-{(1S，2R)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1，2-二羟基-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

标题化合物是自中间物195.i(0.116克，0.26毫摩尔)与3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-羧甲醛(0.052克，1当量)开始，且按照实施例180步骤180.x的程序获得，为米黄色固体(0.01克)。

MS(ESI，m/z)：530.2[M+H⁺].

实施例196：6-((R)-5-{(1S，2R)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1，2-二羟基-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

196.i.6-{(R)-2-[(2R，3R，5S，6S)-3-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-[1，4]二噁烷-2-基]-2-羟基-乙氨基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮与6-{(S)-2-[(2R，3R，5S，6S)-3-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-[1，4]二噁烷-2-基]-2-羟基-乙氨基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

根据方法A，使中间物188.i(5.1克，10.5毫摩尔)与6-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(1.72克，1当量)偶合。将两种非对映异构物用FC(己烷/EA 4∶1，1∶1)分离。

主要异构物(2.2克，32％产率，首先溶离出)：6-{(R)-2-[(2R，3R，5S，6S)-3-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-[1，4]二噁烷-2-基]-2-羟基-乙氨基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

MS(ESI，m/z)：651.1[M+H⁺].

较少异构物(0.72克，10％产率，较具极性)：6-{(S)-2-[(2R，3R，5S，6S)-3-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-[1，4]二噁烷-2-基]-2-羟基-乙氨基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

MS(ESI，m/z)：651.1[M+H⁺].

196.ii.6-[(R)-5-((2S，3R，5S，6S)-3-氨基甲基-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-[1，4]二噁烷-2-基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

标题中间物是自中间物196.i(主要异构物；2.2克，3.4毫摩尔)开始，且按照实施例180步骤180.v至180.ix的程序获得，为无色泡沫物(0.95克)。

MS(ESI，m/z)：438.2[M+H⁺].

196.iii.6-((R)-5-{(1S，2R)-1，2-二羟基-3-[(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

标题化合物是自中间物196.ii(0.5克，1.14毫摩尔)与3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-羧甲醛(0.235克，1当量)开始，且按照实施例180步骤180.x的程序获得，为米黄色固体(0.015克)。

MS(ESI，m/z)：514.2[M+H⁺].

实施例197：6-((R)-5-{(1S，2R)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-1，2-二羟基-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

标题化合物是自中间物196.ii(0.225克，0.514毫摩尔)与3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-羧甲醛(0.105克，1当量)开始，且按照实施例180步骤180.x的程序获得，为米黄色固体(0.011克)。

MS(ESI，m/z)：512.17[M+H⁺].

实施例198：6-((S)-5-{(1S，2R)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1，2-二羟基-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

198.i.6-[(S)-5-((2S，3R，5S，6S)-3-氨基甲基-5，6-二甲氧基-5，6-二甲基-[1，4]二噁烷-2-基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

标题中间物是自中间物196.i(较少异构物；0.72克，1.1毫摩尔)开始，且按照实施例180步骤180.v至180.ix的程序获得，为无色泡沫物(0.27克)。

MS(ESI，m/z)：438.3[M+H⁺].

198.ii.6-((S)-5-{(1S，2R)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1，2-二羟基-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

标题化合物是自中间物198.i(0.27克，0.62毫摩尔)与3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-羧甲醛(0.127克，1当量)开始，且按照实施例180步骤180.x的程序获得，为米黄色固体(0.032克)。

MS(ESI，m/z)：514.28[M+H⁺].

实施例199：2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氧基)-N-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺：

199.i.(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氧基)-醋酸：

将K₂CO₃(785毫克，1当量)添加至6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-醇(1克，5.7毫摩尔，WO 02/08224)在DMSO(7毫升)中的悬浮液内。将混合物激烈搅拌2.5小时，然后逐滴添加溴醋酸乙酯。将所形成的混合物于50℃下加热4小时。接着在50℃下添加2N NaOH(5毫升)，并于室温下持续搅拌过夜。以水使混合物淬灭。添加AcOH，且以DCM/MeOH 9∶1萃取混合物。将有机层以水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩，而得标题中间物，为淡黄色固体(693毫克，52％产率)。

MS(ESI，m/z)：235.2[M+H⁺].

199.ii.2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氧基)-N-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺：

自中间物199.i(127毫克，0.54毫摩尔)与中间物4.v(227毫克，1.5当量)开始，且使用方法I，获得标题化合物，为黄色固体(21毫克，8％产率)。

MS(ESI，m/z)：496.1[M+H⁺].

实施例200：(RS)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-5-{2-[(RS)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙氨基]-乙基}-噁唑烷-2-酮：

200.i.(RS)-(2-环氧乙烷基-乙基)-胺甲基酸苄酯：

于丁-3-烯基-胺甲基酸苄酯(根据Heterocycles(2006)，67(2)，549-554制成；21.5克，105毫摩尔)在氯仿(380毫升)中的溶液内，在10℃下，逐滴添加MCPBA(28.3克，1.1当量)在氯仿(270毫升)中的溶液，历经1小时期间。于室温下持续搅拌20小时。过滤反应混合物，并将10％亚硫酸钠溶液添加至滤液(直到淀粉-碘化物纸试验为阴性止)中。将混合物以5％Na₂CO₃与盐水洗涤。使有机层以MgSO₄脱水干燥，及浓缩，而得标题中间物，为无色液体(21.6克，93％产率)。

MS(ESI，m/z)：222.1[M+H⁺].

200.ii.(RS)-[4-(3-氟基-4-甲基-苯基氨基)-3-羟基-丁基]-胺甲基酸苄酯：

自中间物200.i(8.84克，40.0毫摩尔)与3-氟基-4-甲基-苯胺(市购；5.0克，1当量)开始，且使用方法A，获得标题化合物，为褐色油(5.1克，37％产率)。

MS(ESI，m/z)：347.1[M+H⁺].

200.iii.(RS)-{2-[3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙基}-胺甲基酸苄酯：

自中间物200.ii(3.0克，8.66毫摩尔)开始，且使用方法B，获得标题化合物，为米黄色固体(1.7克，53％产率)。

MS(ESI，m/z)：373.2[M+H⁺].

200.iv.(RS)-5-(2-氨基-乙基)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮：

使中间物200.iii(1.65克，4.43毫摩尔)在MeOH(30毫升)中的溶液于Pd(OH)₂(20％，在炭上，235毫克)上氢化3小时。滤出触媒，并使滤液浓缩，而得标题中间物，为米黄色固体(690毫克，65％产率)。

MS(ESI，m/z)：239.0[M+H⁺].

200.v.(RS)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-5-{2-[(RS)-2-羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙氨基]-乙基}-噁唑烷-2-酮：

自中间物200.iv(118毫克，0.50毫摩尔)与外消旋-2-甲氧基-8-环氧乙烷基-恶(按WO 2004/002490制成；100毫克，0.50毫摩尔)开始，且使用方法A，获得标题化合物，为灰白色固体(2.2毫克，1％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.50(s，1H)，7.95(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.56(m，1H)，7.33(dd，J＝12.0，2.1Hz，1H)，7.13(m，2H)，5.54(m，1H)，5.54(m，1H)，4.78(m，1H)，4.06(s，3H)，3.63(m，2H)，3.13(m，1H)，2.95(m，3H)，2.24(d，J＝1.8Hz，3H)，1.99(m，2H).

MS(ESI，m/z)：239.0[M+H⁺].

实施例201：6-((R)-5-{[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

201.i.N¹-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺：

将8-氯基-2-甲氧基-[1，5]萘啶(市售；1.7克，8.80毫摩尔)与乙烷-1，2-二胺(1.2毫升，2当量)的混合物慢慢加热至80℃，历经1小时，随后至高达100℃，历经2小时。在冷却至室温后，使黄色溶液溶于DCM中，并以饱和NaHCO₃水溶液连续洗涤。使有机层在减压下浓缩，而得标题中间物，为淡黄色油(981毫克，51％产率)。

MS(ESI，m/z)：219.4[M+H⁺].

201.ii.6-[(S)-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-羟基-丙氨基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

于叔-丁基-二甲基-((S)-1-环氧乙烷基甲氧基)-硅烷(13.0克，69毫摩尔)在乙(220毫升)中的溶液内，添加LiClO₄(22克，207毫摩尔)。添加6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(11.4克，64毫摩尔)，并将混合物于50℃下搅拌6小时。在真空中移除溶剂，且使残留物层析(DCM/MeOH/NH₄OH 1000∶25∶2→1000∶100∶2)，而得标题化合物，为淡褐色泡沫物(11.16克，44％产率)。

MS(ESI，m/z)：369.3[M+H⁺].

201.iii.6-[(S)-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

将中间物201.ii(11.60克，30毫摩尔)与CDI(5.57克，33毫摩尔)在THF(130毫升)中的溶液于50℃下加热2小时，使混合物在真空中浓缩，并于EA与水的间作分液处理。过滤一部份结晶产物，且以H₂O与EA洗涤，获得5.21克产物。将有机层以盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物层析(DCM/MeOH 1000∶50∶4)，获得另外2.28克(整体7.49克灰白色固体，63％产率)。

MS(ESI，m/z)：395.1[M+H⁺].

201.iv.6-((S)-5-羟甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

将中间物201.iii(11.49克，29.1毫摩尔)在THF(29毫升)中的悬浮液以TBAF(1M，在THF中，29.1毫升)处理。将黄色溶液于0℃下搅拌3小时，然后在水与EA的间作分液处理。过滤一部份结晶产物，并以H₂O与EA洗涤，而得6.49克产物。以EA萃取(3x)水相。将合并的有机层以盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，过滤，及浓缩。将粗产物以EA研制，获得另外1.23克(整体7.72克灰白色固体，95％产率)。

MS(ESI，m/z)：281.3[M+H⁺].

201.v.甲烷磺酸(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲酯：

使中间物201.iv(2.77克，9.88毫摩尔)在无水DCM(100毫升)与DIPEA(4.7毫升，28.2毫摩尔)中的溶液冷却至0℃，并逐滴添加MsCl(1.07毫升，13.8毫摩尔)。将所形成的混合物于0℃下搅拌1小时。添加水，并以DCM萃取混合物，且以水洗涤合并的有机层。将黄色残留物以EA/DCM/醚研制，而得标题化合物，为无色固体(2.45克，6.9毫摩尔)。

¹H NMR(DMSO-d6)δ：10.57(s，1H)，7.31(m，2H)，7.10(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.98(m，1H)，4.48(m，2H)，4.13(t，J＝9.4Hz，1H)，3.75(dd，J＝9.4，6.4Hz，1H)，3.43(s，2H)，3.23(s，3H).

MS(ESI，m/z)：359.3[M+H⁺].

201.vi.6-((R)-5-{[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

将中间物201.i(122毫克，0.56毫摩尔)与中间物201.v(80毫克，0.22毫摩尔)在无水DMSO(2毫升)中的溶液于70℃下加热3天。在冷却至室温后，添加水，并以EA萃取(3x)混合物。将合并的有机层以水与盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物层析(EA-MeOH-NH₄OH 1000-100-8)，获得标题化合物，为淡黄色固体(30毫克，28％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：9.29(s，1H)，8.37(d，J＝5.6Hz，1H)，8.07(d，J＝9.1Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.16(d，J＝9.1Hz，1H)，7.00(d，J＝9.1Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.48(m，2H)，4.70(m，1H)，3.91(s，3H)，3.82(m，2H)，3.40(m，4H)，3.06(m，3H)，2.90(dd，J＝13.2，5.3Hz，1H).

MS(ESI，m/z)：481.4[M+H⁺].

实施例202：6-((R)-5-{[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

202.i.6-[(S)-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-羟基-丙氨基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

自6-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮与叔-丁基-二甲基-((S)-1-环氧乙烷基甲氧基)-硅烷开始，且使用类似实施例201步骤201.ii的程序，获得标题化合物，为淡褐色泡沫物(5.2克，66％产率)。

MS(ESI，m/z)：353.3[M+H⁺].

202.ii.6-[(S)-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

自中间物202.i开始，且使用类似实施例201步骤201.iii的程序，获得标题化合物，为无色固体(5.15克，91％产率)。

MS(ESI，m/z)：379.2[M+H⁺].

202.iii.6-((S)-5-羟甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

自中间物202.ii开始，且使用类似实施例201步骤201.iv的程序，获得标题化合物，为无色固体(3.14克，87％产率)。

MS(ESI，m/z)：265.5[M+H⁺].

202.iv.甲烷磺酸(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲酯：

自中间物202.iii开始，且使用类似实施例201步骤201.v的程序，获得标题化合物，为灰白色固体(1.40克，44％产率)。

¹H NMR(DMSO-d6)δ：10.72(s，1H)，7.29(dd，J＝2.1，0.6Hz，1H)，6.94(m，2H)，4.95(m，1H)，4.52(s，2H)，4.49(m，2H)，4.11(t，J＝9.1Hz，1H)，3.73(m，2H)，3.23(s，3H).

MS(ESI，m/z)：343.2[M+H⁺].

202.v.6-((R)-5-{[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氨基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

将中间物201.i(77毫克，0.35毫摩尔)与中间物202.iv(100毫克，0.29毫摩尔)在无水DMSO(2毫升)中的溶液于70℃下加热3天。在冷却至室温后，添加水，并以EA萃取(3x)混合物。将合并的有机层以水与盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物层析(EA-MeOH-NH₄OH 1000∶50∶4)，而得标题化合物，为淡黄色固体(27毫克，20％产率)。

MS(ESI，m/z)：465.3[M+H⁺].

实施例203：6-((S)-5-{3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

203.i.(S)-6-[5-(3-氨基-丙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

标题中间物是自(S)-(3-环氧乙烷基-丙基)-胺甲基酸叔-丁酯(1.0克，5毫摩尔，50％ee；根据J.Am.Chem.Soc.(2000)，122，11090-11097制成)与6-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(0.815克，5毫摩尔)开始，且按照实施例76步骤76.i至76.iii的程序获得。化合物是被单离成米黄色泡沫物(0.35克，24％产率，历经3个步骤)。

203.ii.6-((S)-5-{3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

标题化合物是自中间物203.i(0.25克，0.86毫摩尔)与3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-羧甲醛(0.177克，1当量)开始，且按照方法K获得。于FC(EA/MeOH 19∶1，9∶1+1％NH₄OH)后，化合物是被单离成无色泡沫物(0.16克，39％产率)。

MS(ESI，m/z)：482.2[M+H⁺].

实施例204：6-((R)-5-{[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

204.i.6-溴基-4-(2，4-二甲氧基-苄基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

将6-溴基-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮(0.412克，1.8毫摩尔)与2，4-二甲氧基苄基氯(0.336克，1.8毫摩尔；根据US5817653刚制成)在DMF(5毫升)中的悬浮液以Cs₂CO₃(1.76克，3当量)处理。将混合物于室温下搅拌2小时，在EA与水的间作分液处理。以EA萃取水相，并将合并的有机层以水与盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(庚烷/EA 1∶1)，获得标题中间物，为无色油(0.61克，90％产率)。

MS(ESI，m/z)：379.0[M+H⁺].

204.ii.{(R)-3-[4-(2，4-二甲氧基-苄基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-胺甲基酸叔-丁酯：

于小玻瓶中，装填中间物204.i(0.237克，0.5毫摩尔)、((S)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-胺甲基酸叔-丁酯(0.108克，0.5毫摩尔；参阅Tetrahedron：Asymmetry(2006)，17，2548-2557)、醋酸钯(0.011克，0.1当量)、DPEphos(0.053克，0.2当量)及K₃PO₄(0.212克，2当量)。将小玻瓶以Ar涤气，并添加二噁烷(4毫升)。将混合物在100℃下加热过夜，冷却，并于EA与水的间作分液处理。将有机相以水与盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(庚烷/EA 1∶1)，而得标题中间物，为无色泡沫物(0.11克，43％产率)。

MS(ESI，m/z)：515.4[M+H⁺].

204.iii.6-((R)-5-氨基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

使中间物204.ii(0.14克，0.27毫摩尔)溶于TFA(2毫升)中，并将紫色混合物在70℃下加热2小时。于减压下移除挥发性物质，且使残留物在DCM(2毫升)与NH₄OH(1毫升)的间作分液处理。将有机相以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(DCM/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)，获得标题中间物，为带黄色固体(0.055克，77％产率)。

¹H NMR(DMSO-d6)δ：7.58(m，1H)，7.39(m，1H)，4.58(m，3H)，4.08(d，J＝0.6Hz，1H)，2.79(m，2H).

204.iv.6-((R)-5-{[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

标题化合物是自中间物204.iii(0.05克，0.2毫摩尔)与中间物33.ii(0.042克，1当量)开始，且按照方法K获得。于FC(DCM/MeOH 19∶1+0.5％NH₄OH)后，化合物是被单离成无色固体(0.045克，49％产率)。

¹H NMR(DMSO-d6)δ：8.63(d，J＝4.7Hz，1H)，8.20(d，J＝9.1Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(d，J＝9.1Hz，1H)，4.67(m，1H)，4.57(m，2H)，4.10(m，1H)，3.98(s，3H)，3.84(m，1H)，3.12(m，2H)，2.81(m，2H)，2.61(m，2H)，1.85(m，3H).

MS(ESI，m/z)：465.3[M+H⁺].

实施例205：(3RS)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5{(3RS)-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-噁唑烷-2-酮：

205.i.外消旋-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-戊-4-烯基]-胺甲基酸叔-丁酯：

将外消旋-(2-羟基-戊-4-烯基)-胺甲基酸叔-丁酯(5克，24.8毫摩尔；根据Tetrahedron Lett.(2006)，47，3295制成)逐滴添加至TBDMSCl(3.7克，1当量)与咪唑(1.7克，1当量)在THF(55毫升)中的混合物内。将混合物于室温下搅拌过夜，过滤，并将滤液以水与盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(庚烷/EA 1∶1，EA)，而得标题中间物，为无色油(2.8克，36％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：5.79(m，1H)，5.07(m，2H)，4.72(m，1H)，3.79(m，1H)，3.24(m，1H)，3.01(m，1H)，2.22(m，2H)，1.46(m，9H)，0.90(m，9H)，0.11(m，6H).

205.ii.[(2RS)-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-(3RS)-环氧乙烷基-丙基]-胺甲基酸叔-丁酯：

将中间物205.i(2.8克，8.87毫摩尔)在DCM(50毫升)中的溶液以MCPBA(4.4克，2当量)处理，并于室温下搅拌过夜。将混合物连续以饱和NaHSO₃溶液、5％NaHCO₃溶液及盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(庚烷/EA 4∶1)，而得所要的中间物，为无色油(2.3克，78％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：4.76(m，1H)，3.98(m，1H)，3.13(m，3H)，2.78(m，1H)，2.48(m，1H)，1.73(m，1H)，1.42(m，9H)，0.88(m，9H)，0.09(m，6H).

205.iii.[(2RS)-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基氨基)-(4RS)-羟基-戊基]-胺甲基酸叔-丁酯：

将中间物205.ii(2.3克，6.9毫摩尔)与2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基胺(1.05克，1当量)在EtOH/H₂O(9∶1，30毫升)中的溶液于回流下加热过夜。在减压下移除挥发性物质，并使残留物用FC纯化(庚烷/FA 2∶1)，而得标题中间物，为非对映异构物的混合物(带黄色油；2.07克，62％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：6.69(m，1H)，6.19(m，2H)，4.20(m，4H)，4.05(m，1H)，3.25(d，J＝4.7Hz，2H)，2.96(m，1H)，1.67(m，2H)，1.46(m，9H)，1.25(m，2H)，0.89(m，9H)，0.09(m，6H).

205.iv.{(2RS)-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-(5RS)-基]-丙基}-胺甲基酸叔-丁酯：

将中间物205.iii(1.6克，3.3毫摩尔)在THF(60毫升)中的溶液以CDT(0.8克，1.5当量)处理。将混合物于室温下搅拌72小时，以EA稀释，并以水与盐水洗涤。将有机相以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(庚烷/EA 1∶1)，获得标题中间物，为黄色油(1.3克，77％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.05(d，J＝2.6Hz，1H)，6.97(m，1H)，6.84(m，1H)，4.75(m，2H)，4.24(m，4H)，4.05(m，3H)，3.59(m，1H)，3.18(m，3H)，1.85(m，2H)，1.44(m，9H)，0.89(m，9H)，0.11(m，6H).

205.v.(5RS)-(3-氨基-(2RS)-羟基-丙基)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-噁唑烷-2-酮：

将中间物205.iv(1.3克，2.6毫摩尔)在DCM(3毫升)中的溶液以TFA(6毫升)处理。将混合物于室温下搅拌3小时，在真空中浓缩，并于DCM与NH₄OH的间作分液处理。将有机相以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物溶于THF(2.5毫升)中，并添加TBAF(1M，4.2毫升)。将混合物在室温下搅拌5小时，于DCM与NH₄OH的间作分液处理。将有机相以MgSO₄脱水干燥，及浓缩。使残留物用FC纯化(DCM/MeOH 9∶1+0.5％NH₄OH)，而得标题中间物，为带黄色泡沫物(0.3克，46％产率)。

MS(ESI，m/z)：295.5[M+H⁺].

205.vi.(3RS)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-{(3RS)[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-噁唑烷-2-酮：

根据方法K，使中间物205.v(0.07克，0.23毫摩尔)与3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-羧甲醛(0.05克，1当量)偶合。于FC(EA/MeOH 19∶1，9∶1+1％NH₄OH)后，化合物是被单离成米黄色泡沫物(0.08克，69％产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.66(s，1H)，8.21(d，J＝9.1Hz，1H)，7.08(m，2H)，6.97(m，1H)，6.84(m，1H)，4.85(m，1H)，4.36(d，J＝1.5Hz，2H)，4.24(m，5H)，4.09(m，3H)，3.89(m，1H)，3.96(dd，J＝8.8，7.3Hz，1H)，2.71(m，1H)，2.57(m，1H)，1.93(m，3H).

实施例206：6-((R)-5-{3-[(3-氨基-丙基)-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

206.i.[3-((3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基)-丙基]-胺甲基酸叔-丁酯：

根据方法K，使实施例176的化合物(0.08克，0.17毫摩尔)与(3-氧代-丙基)-胺甲基酸叔-丁酯(0.029克，1当量)偶合。标题中间物是被单离成带黄色油(0.05克，47％产率)。

MS(ESI，m/z)：639.3[M+H⁺].

206.ii.6-((R)-5-{3-[(3-氨基-丙基)-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

根据方法E，移除中间物206.i(0.05克，0.08毫摩尔)的Boc基团。于FC(DCM/MeOH(9∶1+1％NH₄OH)后，标题化合物是被单离成无色泡沫物(0.03克，71％产率)。

MS(ESI，m/z)：539.2[M+H⁺].

实施例207：6-((R)-5-{3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-(3-羟基-丙基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

207.i.6-((R)-5-{3-[[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基]-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

根据方法K，使实施例176的化合物(0.08克，0.17毫摩尔)与3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙醛(0.031克，1当量)偶合。标题中间物是被单离成带黄色油(0.08克，74％产率)。

MS(ESI，m/z)：654.1[M+H⁺].

207.ii.6-((R)-5-{3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-(3-羟基-丙基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

类似实施例179步骤179.ii，移除中间物207.i(0.08克，0.122毫摩尔)的TBS基团。于FC(EA，EA/MeOH 9∶1)后，单离出标题化合物，为无色泡沫物(0.05克，76％产率)。

MS(ESI，m/z)：539.2[M+H⁺].

实施例208：6-((S*)-5-{(S*)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-1-羟基-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

标题化合物是自中间物103.ii(3.4克，15.6毫摩尔)与6-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(3.08克，18.8毫摩尔)开始，且按照实施例103步骤103.iii至103.v与104的程序获得。化合物是被单离成无色固体(0.033克)。

MS(ESI，m/z)：498.2[M+H⁺].

本发明化合物的药理学性质

活体外检测

实验方法：

此等检测已按照示于″关于以需气方式生长的细菌的稀释抗微生物易感染性试验的方法，第4版；公认标准：NCCLS文件M7-A4；临床实验室标准国家委员会：Villanova，PA，USA，1997″中的描述进行。最低抑制浓度(MIC；毫克/升)是在经阳离子调整的Mueller-Hinton培养基(BBL)中，由微稀释方法，按照NCCLS指引(临床实验室标准国家委员会.关于稀释抗微生物易感染性的方法)测得。试验培养基的pH值为7.2-7.3。

结果：

所有实施例化合物是针对数种革兰阳性与革兰阴性细菌测试。关于下文所指出平均值的计算，是将等于或低于0.063毫克/升的MIC计算为0.063毫克/升。

当对菌种金黄色葡萄球菌29213测试时，实施例的化合物显示MIC范围为0.015毫克/升至16毫克/升，具有平均值为约0.5毫克/升。当对菌种粪肠球菌29212测试时，实施例的化合物显示MIC范围为0.031毫克/升至32毫克/升，具有平均值为约2.3毫克/升。当对菌种肺炎链球菌49619测试时，实施例的化合物显示MIC范围为0.015毫克/升至32毫克/升，具有平均值为约2.3毫克/升。当对菌种黏膜莫拉氏菌A894测试时，实施例的化合物显示MIC范围为0.015毫克/升至32毫克/升，具有平均值为约1.0毫克/升。当对菌种大肠杆菌25922测试时，实施例的化合物显示MIC范围为0.031毫克/升至32毫克/升，具有平均值为约16.1毫克/升。

典型抗细菌试验结果是示于后文表(MIC，以毫克/升表示)中。

实施例编号	金黄色葡萄球菌29213	实施例编号	金黄色葡萄球菌29213	实施例编号	金黄色葡萄球菌29213
实施例编号	金黄色葡萄球菌29213	实施例编号	金黄色葡萄球菌29213	实施例编号	金黄色葡萄球菌29213	5	≤0.063	91	≤0.063	125	≤0.063
14	≤0.063	92	0.125	135	≤0.063	5	≤0.063	91	≤0.063	125	≤0.063
14	≤0.063	92	0.125	135	≤0.063	16	0.125	97	≤0.063	152	≤0.063
22	≤0.063	99	≤0.063	153	≤0.063	16	0.125	97	≤0.063	152	≤0.063
22	≤0.063	99	≤0.063	153	≤0.063	28	≤0.063	100	≤0.063	155	≤0.063
29	≤0.063	107	≤0.063	156	≤0.063	28	≤0.063	100	≤0.063	155	≤0.063
29	≤0.063	107	≤0.063	156	≤0.063	35	≤0.063	110	≤0.063	157	0.125
38	≤0.063	111	≤0.063	168	≤0.063	35	≤0.063	110	≤0.063	157	0.125
38	≤0.063	111	≤0.063	168	≤0.063	43	≤0.063	113	≤0.063	169	≤0.063
52	0.25	116	≤0.063	171	≤0.063	43	≤0.063	113	≤0.063	169	≤0.063
52	0.25	116	≤0.063	171	≤0.063	62	≤0.063	120	0.125	179	≤0.063
63	≤0.063	122	≤0.063	181	≤0.063	62	≤0.063	120	0.125	179	≤0.063
63	≤0.063	122	≤0.063	181	≤0.063	72	≤0.063	123	≤0.063	201	≤0.063
89	0.125					72	≤0.063	123	≤0.063	201	≤0.063

Claims

1.一种式I化合物

其中

R¹为氢、卤素、羟基、烷氧基或氰基；

Y¹与Y²各表示CH，且U，V，W及X的一各或两个表示N，及其余各表示CH，或X亦可表示CR^a，或者W亦可表示CR^b，或

若R¹为氢，U，V，W，X，Y¹及Y²的一个或两个是表示CR^c，而其余各表示CH；

R^a表示卤素；

R^b表示烷氧基、烷氧羰基或烷氧基烷氧基；

R^c，其每次存在时，是独立表示羟基或烷氧基；

A为CH₂CH(OH)、CH₂CH(NH₂)、CH(OH)CH(NH₂)或CH(NH₂)CH₂，B为CH₂CH₂、CH₂NH或CONH，且D为CH₂，或

A为CH(OH)CH₂，及当B为CH₂CH₂、CH₂NH、N(R²)CO、CONH或N(R²)CH₂时D为CH₂，或当B为N(R^2a)CH₂时D为CH(OH)，或

A为CH(OH)CH(OH)，B为CH₂NH或CONH，且D为CH₂，或

A为CH₂CH₂，当B为CH₂CH₂、NR^4aCH₂、CH₂NR³、NHCO、CONR⁴、CH₂O、CH(OH)CH₂、CH₂CH(OH)、CH(NHR^3a)CH₂、COCH₂或CH₂CH₂NH时D为CH₂，或当B为CH₂NH时D为CO，或者A为CH₂CH₂，

B为NR^4bCH₂或CH₂CH₂，且D为CH(OH)，或

A为CH＝CH，B为CH₂NR⁵、CONR⁶或CH₂O，且D为CH₂，或

A为C≡C，B为CH₂NH，且D为CO，或

A为CH₂CO，B为NHCH₂，且D为CH₂，或

A为COCH₂，B为CH₂CH₂或CONH，且D为CH₂，或

A为CH₂N(R⁷)，及当B为CH₂CH₂、COCH₂或CH₂CH(OH)时D为CH₂，或B为CH₂CH₂或CH₂CH(OH)时D为CH(OH)或CH(NH₂)，或

A为CONH或CH₂O，B为CH₂CH₂，且D为CH₂，或

A为NHCH₂，当B为CH₂CH₂或CH₂NH时D为CH₂，或B当为CH₂NH时D为CO，或

A为NHCO，B为CH(R⁸)NH或CH₂CH₂，且D为CH₂，或

A为OCH₂，B为CH₂、CH₂CH₂、CH＝CH或CONH，且D为CH₂；

R²为氢或烷基；

R^2a为氢或烷基；

R^3a为氢、酰基或烷基磺酰基；

R⁴为氢或烷基；

R^4b为氢或烷基；

R⁵为氢或酰基；

R⁶为氢、烷基或苯基烷基；

R⁷为氢或(CH₂)_r-COOR⁷’，或者R⁷为烷基，其可被基团取代一或两次，取代基独立选自羟基、卤素、氨基及二甲氨基，r为1至4的整数，且R⁷’为氢或烷基；

R⁸为氢或烷基；

E为下列基团之一：

其中Z为CH或N，且Q为O或S，或

E为苯基，其是在间位及/或对位上被取代基取代一次或两次，各独立选自包括卤素、(C₁-C₃)烷基、(C₁-C₃)烷氧基、三氟甲基及三氟甲氧基；

或此种化合物的盐。

2.如权利要求1的式I化合物，其亦为式I_CE化合物

其中

R¹为氢、卤素、羟基、烷氧基或氰基；

Y¹，Y²及V各表示CH，X表示CH或CR^a，且U与W各表示N，或Y¹，Y²及X各表示CH，W表示CH或CR^b，且U与V各表示N，或Y¹，Y²，U及V各表示CH，且W与X各表示N，或Y¹，Y²，U及V各表示CH，X表示CH或CR^a，且W表示N，或Y¹，Y²，U，W各表示CH，X表示CH或CR^a，且V表示N，或Y¹，Y²，V及W各表示CH，X表示CH或CR^a，且U表示N，或

Y¹，Y²，X及V各表示CH，W表示CR^b’，且U表示N，或

R^a表示卤素；

R^b表示烷氧基烷氧基；

R^b’表示烷氧羰基；

R^c，其每次存在时，是独立表示羟基或烷氧基；

A为CH(OH)CH(OH)，B为CH₂NH或CONH，且D为CH₂，或

A为CH₂CH₂，及当B为CH₂CH₂、NR^4aCH₂、CH₂NR₃、NHCO、CONR⁴、CH₂O、CH(OH)CH₂、CH₂CH(OH)、CH(NHR^3a)CH₂、COCH₂或CH₂CH₂NH时D为CH₂，或B为CH₂NH，且D为CO，或者A为CH₂CH₂，B为NR^4b CH₂或CH₂CH₂，且D为CH(OH)，或

A为CH＝CH，B为CH₂NR⁵、CONR⁶或CH₂O，且D为CH₂，或

A为C≡C，B为CH₂NH，且D为CO，或

A为CH₂CO，B为NHCH₂，且D为CH₂，或

A为COCH₂，B为CH₂CH₂或CONH，且D为CH₂，或

A为CH₂N(R⁷)，及当B为CH₂CH₂、COCH₂或CH₂CH(OH)，且D为CH₂，或B为CH₂CH₂或CH₂CH(OH)时D为CH(OH)或CH(NH₂)，或

A为CONH或CH₂O，B为CH₂CH₂，且D为CH₂，或

A为NHCO，B为CH(R⁸)NH或CH₂CH₂，且D为CH₂，或

A为OCH₂，B为CH₂、CH₂CH₂、CH＝CH或CONH，且D为CH₂；

R²为氢或烷基；

R^2a为氢或烷基；

R^3a为氢、酰基或烷基磺酰基；

R⁴为氢或烷基；

R^4b为氢或烷基；

R⁵为氢或酰基；

R⁶为氢、烷基或苯基烷基；

R⁸为氢或烷基；

E为下列基团之一

其中Q为O或S，或

或此种化合物的盐。

3.如权利要求1的式I化合物，当A为CH₂N(R⁷)时，则B为CH₂CH₂或COCH₂，且D为CH₂，或B为CH₂CH₂或CH₂CH(OH)时D为CH(OH)或CH(NH₂)，R⁷为氢或(CH₂)_r-COOR⁷’，或者R⁷为烷基，其可被基团取代一或两次，取代基独立选自羟基、卤素及二甲氨基，r为1至4的整数，且

R⁷’为氢或烷基；

或此种化合物的盐。

4.如权利要求1的式I化合物，其亦为式I_P1化合物

其中

R¹为氢、卤素、烷氧基或氰基；

U，V，W及X之一或两个表示N，而其余各表示CH，或X亦可表示CR^a；

R^a表示卤素；

A为CH(OH)CH(OH)，B为CH₂NH或CONH，且D为CH₂，或

A为CH＝CH，B为CH₂NR⁵或CONR⁶，且D为CH₂，或

A为C≡C，B为CH₂NH，且D为CO，或

A为CH₂CO，B为NHCH₂，且D为CH₂，或

A为COCH₂，B为CH₂CH₂或CONH，且D为CH₂，或

A为CH₂N(R⁷)，B为CH₂CH₂或COCH₂，且D为CH₂，或

A为CONH，B为CH₂CH₂，且D为CH₂，或

A为NHCH₂，及当B为CH₂CH₂或CH₂NH，且D为CH₂，或B为CH₂NH，且D为CO，或

A为NHCO，B为CH(R⁸)NH或CH₂CH₂，且D为CH₂；

R²为氢或烷基；

p为1至4的整数；

R⁴为氢或烷基；

R⁵为氢或酰基；

R⁶为氢、烷基或苯基烷基；

R⁷为氢或烷基；

R⁸为氢或烷基；

E为下式基团

其中P为环，选自包括下列环：

其中Q为O或S，或

或此种化合物的盐。

5.如权利要求1的式I化合物，其中R¹为烷氧基；

或此种化合物的盐。

6.如权利要求1的式I化合物，其中E为下列基团之一：

其中Z为CH或N，且Q为O或S；

或此种化合物的盐。

7.如权利要求6的化合物，其中E为2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基或3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基；

或此种化合物的盐。

8.如权利要求1的式I化合物，其中E为苯基，其是在间位及/或对位上被取代基取代一次或两次，各独立选自包括卤素、(C₁-C₃)烷基、(C₁-C₃)烷氧基、三氟甲基及三氟甲氧基；

或此种化合物的盐。

9.如权利要求1的式I化合物，其是选自下列化合物：

(E)-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(6-甲氧基-[1，5]萘碇-4-基)-丙烯酰胺；

(E)-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-3-(3-甲氧基-萘碇-5-基)-丙烯酰胺；

(2S，3R)-2，3-二羟基-3(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-N-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-丙酰胺；

3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-唑-4-基氨基)-丁基]-噁唑烷-2-酮；

6-甲氧基-喹啉-4-羧酸{3-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]-6-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-酰胺；

6-(5-{3-[(3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪3-酮；

{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-[3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基]-氨基}-醋酸叔-丁酯；

6-(5-{3-[(萘-1-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{(1S，2R)-3-[(3-氟基-6-甲氧基-萘-4-基甲基)-氨基]-1，2-二羟基-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(S*)-5-{(S*)-1-氨基-3-[(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘碇-4-基甲基)-氨基]-丙基}-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因6-基)-噁唑烷-2-酮；

6-(5-{3-[(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘碇-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-(5-{3-[(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-(5-{3-[(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘碇-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-6-(5-{3-[(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-6-(5-{3-[(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

或此种化合物的盐。

10.如权利要求1至9其中一项的式I化合物或其药学上可接受的盐，其是作为药剂。

11.一种医药组合物，其含有如权利要求1至9其中一项的式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份，及至少一种治疗上惰性赋形剂。

12.一种如权利要求1至9其中一项的式I化合物或其药学上可接受的盐于药剂制造上的用途，该药剂是用于预防或治疗细菌感染。

13.如权利要求1至9其中一项的式I化合物或其药学上可接受的盐，其是用于预防或治疗细菌感染。