JP2876129B2 - ７―カルボキシメトキシ―４―フェニルクマリン誘導体とその製法及び用途 - Google Patents
７―カルボキシメトキシ―４―フェニルクマリン誘導体とその製法及び用途Info
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- JP2876129B2 JP2876129B2 JP12353889A JP12353889A JP2876129B2 JP 2876129 B2 JP2876129 B2 JP 2876129B2 JP 12353889 A JP12353889 A JP 12353889A JP 12353889 A JP12353889 A JP 12353889A JP 2876129 B2 JP2876129 B2 JP 2876129B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬品として有用を新規７−カルボキシメト
キシ−４−フェニルクマリン誘導体に関するものであ
る。
キシ−４−フェニルクマリン誘導体に関するものであ
る。
食生活の欧米化に伴い近年糖尿病患者が激増し、その
治療対策は急務となっている。糖尿病治療薬としては従
来よりインシュリンや血糖降下剤が広く用いられている
が、糖尿病は単なる糖代謝異状のみならず種々の合併症
を随伴する疾患であるため、前記の薬物のみでは不十分
である。
治療対策は急務となっている。糖尿病治療薬としては従
来よりインシュリンや血糖降下剤が広く用いられている
が、糖尿病は単なる糖代謝異状のみならず種々の合併症
を随伴する疾患であるため、前記の薬物のみでは不十分
である。
網膜症，白内症，神経障害，腎症等の糖尿病に於ける
各種合併症の成因として、グルコースの代謝経路である
ポリオール経路の第一段階であるアルドース・ポリオー
ル間の変換を触媒する酵素をアルドース還元酵素とい
い、この酵素がポリオール経路の律速段階と考えられて
いる。このアルドース還元酵素を阻害し、ソルビトール
の産生や蓄積を低下させることにより、前述のごとき糖
尿病合併症の予防や治療が可能である〔R.G.ジュジルミ
ッシュ等：ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メ
ディスン（New Eng.J.Med.）,308巻,119〜125頁（198
3）:J.H.キノシタ等：メタボリズム（Metabolism）,28
巻（１）,462〜469頁（1979）〕。
各種合併症の成因として、グルコースの代謝経路である
ポリオール経路の第一段階であるアルドース・ポリオー
ル間の変換を触媒する酵素をアルドース還元酵素とい
い、この酵素がポリオール経路の律速段階と考えられて
いる。このアルドース還元酵素を阻害し、ソルビトール
の産生や蓄積を低下させることにより、前述のごとき糖
尿病合併症の予防や治療が可能である〔R.G.ジュジルミ
ッシュ等：ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メ
ディスン（New Eng.J.Med.）,308巻,119〜125頁（198
3）:J.H.キノシタ等：メタボリズム（Metabolism）,28
巻（１）,462〜469頁（1979）〕。
本発明者らは、種々の化合物についてアルドース還元
酵素阻害作用に関する研究を行った結果、特定の７−カ
ルボキシメトキシ−４−フェニルクマリン誘導体がアル
ドース還元酵素阻害剤として有効であることを見出し本
発明に到達した。
酵素阻害作用に関する研究を行った結果、特定の７−カ
ルボキシメトキシ−４−フェニルクマリン誘導体がアル
ドース還元酵素阻害剤として有効であることを見出し本
発明に到達した。
（課題を解決するための手段） 本発明はすなわち式（Ｉ） （但し、式中Ｒ1,R2,R3及びＲ1′,R2′,R3′,R4′,R5′
は水素原子，ハロゲン原子，低級アルキル基，低級アル
コキシ基，ジ低級アルキルアミノ基，パーフルオロ低級
アルキル基を表わす） で示される７−カルボキシメトキシ−４−フェニルクマ
リン誘導体及び該誘導体を有効成分として含有するアル
ドース還元酵素阻害剤であり次のようにして製造するこ
とができる。
は水素原子，ハロゲン原子，低級アルキル基，低級アル
コキシ基，ジ低級アルキルアミノ基，パーフルオロ低級
アルキル基を表わす） で示される７−カルボキシメトキシ−４−フェニルクマ
リン誘導体及び該誘導体を有効成分として含有するアル
ドース還元酵素阻害剤であり次のようにして製造するこ
とができる。
すちわち式（II） （但し、式中Ｒ1,R2,R3及びＲ1′,R2′,R3′,R4′,R5′
は上記式（Ｉ）と同様の意味を表わす） で示される７−ヒドロキシ−４−フェニルクマリン誘導
体をグリコール酸エーテル化することによって得られ
る。なお本明細書において「低級」なる語は、この語が
付された基の炭素原子数が６個以下，好ましくは４個以
下であることを意味する。
は上記式（Ｉ）と同様の意味を表わす） で示される７−ヒドロキシ−４−フェニルクマリン誘導
体をグリコール酸エーテル化することによって得られ
る。なお本明細書において「低級」なる語は、この語が
付された基の炭素原子数が６個以下，好ましくは４個以
下であることを意味する。
本発明化合物の原料となる式（II）化合物は天然成分
として存在することもある。例えば７−ヒドロキシ−４
−フェニルクマリンはバシラスチホサス（Bacillus typ
hosus）やスタフィロコカスオーレウス（Staphylococus
aureus）等の植物に含有する。またペッヒマン縮合反
応（Pechmann Condensation Reaction）により、置換ベ
ンゾイル酢酸エステルと、置換レゾルジン等から合成す
ることができる（例えば、Mukerjee,et.al.,Indian.J.C
hem.,7,671.（1969））。
として存在することもある。例えば７−ヒドロキシ−４
−フェニルクマリンはバシラスチホサス（Bacillus typ
hosus）やスタフィロコカスオーレウス（Staphylococus
aureus）等の植物に含有する。またペッヒマン縮合反
応（Pechmann Condensation Reaction）により、置換ベ
ンゾイル酢酸エステルと、置換レゾルジン等から合成す
ることができる（例えば、Mukerjee,et.al.,Indian.J.C
hem.,7,671.（1969））。
式（II）化合物をグリコール酸エーテル化して式
（Ｉ）化合物を合成するには、通常の方法で行われる。
例えばアセトン中、炭酸カリウムとブロム酢酸エチルを
用いて反応すると式（Ｉ）化合物のエステルが得られ
る。
（Ｉ）化合物を合成するには、通常の方法で行われる。
例えばアセトン中、炭酸カリウムとブロム酢酸エチルを
用いて反応すると式（Ｉ）化合物のエステルが得られ
る。
得られた式（Ｉ）化合物のエステルを塩基性で加水分
解し、鉱酸でPH4付近に調整することにより、遊離酸す
なわち式（Ｉ）化合物となり、これを無機塩基でPH9付
近に調整することにより、式（Ｉ）化合物の無機塩とな
る。
解し、鉱酸でPH4付近に調整することにより、遊離酸す
なわち式（Ｉ）化合物となり、これを無機塩基でPH9付
近に調整することにより、式（Ｉ）化合物の無機塩とな
る。
これらはいずれも公知の方法，例えば濃縮乾固その他
の方法で単離し、再結晶等で精製することができる。こ
こで用いる鉱酸としては、塩酸，硫酸，リン酸等があ
り、無機塩基としては水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ム，水酸化リチウム，水酸化アンモニウム等の水酸化ア
ルカリ，（重）炭酸ナトリウム，（重）炭酸カリウム，
（重）炭酸アンモニウム等の（重）炭酸アルカリがあ
る。
の方法で単離し、再結晶等で精製することができる。こ
こで用いる鉱酸としては、塩酸，硫酸，リン酸等があ
り、無機塩基としては水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ム，水酸化リチウム，水酸化アンモニウム等の水酸化ア
ルカリ，（重）炭酸ナトリウム，（重）炭酸カリウム，
（重）炭酸アンモニウム等の（重）炭酸アルカリがあ
る。
式（Ｉ）化合物は酸性又はアルカリ性溶液中いずれで
もかなり安定である。
もかなり安定である。
式（Ｉ）で示される化合物を有効成分とするアルドー
ス還元酵素阻害剤は、通常用いられるキャリアーを用
い、常法にしたがって錠剤，カプセル剤，注射剤，散
剤，丸剤，顆粒剤，坐剤，点眼剤等に使用してもよい。
ス還元酵素阻害剤は、通常用いられるキャリアーを用
い、常法にしたがって錠剤，カプセル剤，注射剤，散
剤，丸剤，顆粒剤，坐剤，点眼剤等に使用してもよい。
次に実施例を挙げて本発明の化合物，その製造法及び
アルドース還元阻害作用を詳しく説明するが、本発明は
下記実施例に限定されるものではない。なお各実施例中
における生成物の融点はいずれも未補正である。
アルドース還元阻害作用を詳しく説明するが、本発明は
下記実施例に限定されるものではない。なお各実施例中
における生成物の融点はいずれも未補正である。
参考例 式（II）化合物の製造…ペッヒマン縮合 置換レゾルジンと当モルの置換ベンゾイル酢酸エチル
をエタノール中に溶解し、氷冷下、塩化水素ガスを飽和
させる。室温で１夜放置後、氷水中に流入し、析出する
沈澱を集，水洗する。乾燥後、溶媒で再結晶する。
をエタノール中に溶解し、氷冷下、塩化水素ガスを飽和
させる。室温で１夜放置後、氷水中に流入し、析出する
沈澱を集，水洗する。乾燥後、溶媒で再結晶する。
このようにして得られた式（II）化合物の物性値を第
１表に示す。
１表に示す。
実施例 式（Ｉ）化合物の製造 ６−エチル−７−ヒドロキシ−４−（３−イソプロピ
ルオキシフェニル）クマリン〔第１表式（II−42）〕4.
7g（0.0145モル），ブロモ酢酸エチル2.6g（0.0145モ
ル），ヨウ化カリウム0.2g及び無水炭酸カリウム2.0gを
アセトン200ml中に加え、撹拌下、４時間加熱還流す
る。冷却後、不溶物を別し、溶媒を留去して得られる
残渣をエーテルに溶解する。このエーテル溶液を水,5％
NaOH水溶液，水の順に洗浄し、エーテル層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。溶媒を留去し、得られる残渣をシ
リカゲルカラムで処理する。クロロフォルム分画によ
り、６−エチル−４−（３−イソプロピルオキシフェニ
ル）クマリン−７−イルオキシ酢酸エチル4.5gを得る。
ルオキシフェニル）クマリン〔第１表式（II−42）〕4.
7g（0.0145モル），ブロモ酢酸エチル2.6g（0.0145モ
ル），ヨウ化カリウム0.2g及び無水炭酸カリウム2.0gを
アセトン200ml中に加え、撹拌下、４時間加熱還流す
る。冷却後、不溶物を別し、溶媒を留去して得られる
残渣をエーテルに溶解する。このエーテル溶液を水,5％
NaOH水溶液，水の順に洗浄し、エーテル層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。溶媒を留去し、得られる残渣をシ
リカゲルカラムで処理する。クロロフォルム分画によ
り、６−エチル−４−（３−イソプロピルオキシフェニ
ル）クマリン−７−イルオキシ酢酸エチル4.5gを得る。
上記エステル4.5gをエタノール60mlと５％NaOH水溶液
20mlの混液中に加え、30分間加熱還流する。放冷後、不
溶物を別し、液を塩酸酸性にする。析出する沈澱を
アセトン−ベンゼンで再結晶すると６−エチル−４−
（３−イソプロピルオキシフェニル）クマリン−７−イ
ルオキシ酢酸〔第２表式（Ｉ−42）〕4.0gが得られる。
20mlの混液中に加え、30分間加熱還流する。放冷後、不
溶物を別し、液を塩酸酸性にする。析出する沈澱を
アセトン−ベンゼンで再結晶すると６−エチル−４−
（３−イソプロピルオキシフェニル）クマリン−７−イ
ルオキシ酢酸〔第２表式（Ｉ−42）〕4.0gが得られる。
また上記と同様の手法で第１表に示される式（II）化
合物より第２表に示される式（Ｉ）化合物を得た。それ
らの物性値及びアルドース還元酵素阻害活性を第２表に
併記する。
合物より第２表に示される式（Ｉ）化合物を得た。それ
らの物性値及びアルドース還元酵素阻害活性を第２表に
併記する。
アルドース還元酵素阻害作用 ７週齢のウィスター（Wistar）系雄性ラットをエーテ
ル麻酔下に犠殺し、直ちに水晶体を摘出した。水晶体は
1.0mM2−メルカプトエタノール及び1.0mM NADP（酸化型
nicotinamide adenine dinucleotide phosphate）を含
む100mMナトリウム−カリウム−リン酸緩衝液（pH6.8）
にてホモジナイズした。ついで12,000rpmで15分間遠心
分離し、その上清をアルドース還元酵素活性測定の検体
とした。また以上の操作はすべて４℃で行い検体は−80
℃で保存した。
ル麻酔下に犠殺し、直ちに水晶体を摘出した。水晶体は
1.0mM2−メルカプトエタノール及び1.0mM NADP（酸化型
nicotinamide adenine dinucleotide phosphate）を含
む100mMナトリウム−カリウム−リン酸緩衝液（pH6.8）
にてホモジナイズした。ついで12,000rpmで15分間遠心
分離し、その上清をアルドース還元酵素活性測定の検体
とした。また以上の操作はすべて４℃で行い検体は−80
℃で保存した。
アルドース還元酵素の活性の測定はカドア（KADOA）
らの方法〔Biophysical Chemistry8（1978）81−85参
照）に準じて行った。すなわち補酵素として0.1mM NADP
H（還元型nicotinamide adenine dinucleotide phosph
ate）及び基質として2.0mM DL−グリセルアルデヒドを
含む100mMナトリウム−カリウム−リン酸緩衝液（pH6.
2）970μｌに、本発明化合物の各種濃度液を10μｌ添加
し、ついで上記検体20μｌを加え、25℃で反応を行っ
た。対照として基質のみを欠いたものを用い、340nmに
おいて吸光度の減少を200秒間測定した。また、試料溶
液を加える代りに溶媒のみを加えて、上記と同様に反応
させ測定したものをコントロール値とした。吸光度の測
定はUV−260（株式会社島津製作所製）を用いた。その
結果、アルドース還元酵素に対する阻害活性は第２表に
示したように１×10-8（Ｍ）で阻害活性（IC50）が認め
られた。
らの方法〔Biophysical Chemistry8（1978）81−85参
照）に準じて行った。すなわち補酵素として0.1mM NADP
H（還元型nicotinamide adenine dinucleotide phosph
ate）及び基質として2.0mM DL−グリセルアルデヒドを
含む100mMナトリウム−カリウム−リン酸緩衝液（pH6.
2）970μｌに、本発明化合物の各種濃度液を10μｌ添加
し、ついで上記検体20μｌを加え、25℃で反応を行っ
た。対照として基質のみを欠いたものを用い、340nmに
おいて吸光度の減少を200秒間測定した。また、試料溶
液を加える代りに溶媒のみを加えて、上記と同様に反応
させ測定したものをコントロール値とした。吸光度の測
定はUV−260（株式会社島津製作所製）を用いた。その
結果、アルドース還元酵素に対する阻害活性は第２表に
示したように１×10-8（Ｍ）で阻害活性（IC50）が認め
られた。
急性毒性 上記各例で得られた式（Ｉ）化合物の経口投与での急
性毒性試験のddv系マウス（体重23〜25g）を用いて行っ
たところ、2g/kgの経口投与でも死亡例は認められなか
った。
性毒性試験のddv系マウス（体重23〜25g）を用いて行っ
たところ、2g/kgの経口投与でも死亡例は認められなか
った。
以上の結果から明らかなように、本発明の７−カルボ
キシメトキシ−４−フェニルクマリン誘導体はアルドー
ス還元酵素阻害作用を有し、かつ安全性の高い糖尿病合
併治療薬として有用である。
キシメトキシ−４−フェニルクマリン誘導体はアルドー
ス還元酵素阻害作用を有し、かつ安全性の高い糖尿病合
併治療薬として有用である。
フロントページの続き (72)発明者 寺島 恵 富山県富山市上富居92番地 (72)発明者 鈴井 明男 兵庫県尼崎市宮内町２―42―302 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 311/00 - 311/74 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】式（Ｉ） （但し、式中Ｒ1,R2,R3及びＲ1′,R2′,R3′,R4′,R5′
は水素原子，ハロゲン原子，低級アルキル基，低級アル
コキシ基，ジ低級アルキルアミノ基，パーフルオロ低級
アルキル基を表わす） で示される７−カルボキシメトキシ−４−フェニルクマ
リン誘導体。 - 【請求項２】式（II） （但し、式中Ｒ1,R2,R3及びＲ1′,R2′,R3′,R4′,R5′
は上記式（Ｉ）と同様の意味を表わす） で示される７−ヒドロキシ−４−フェニルクマリン誘導
体をグリコール酸エーテル化することを特徴とする上記
式（Ｉ）で示される７−カルボキシメトキシ−４−フェ
ニルクマリン誘導体の製法。 - 【請求項３】上記式（Ｉ）で示される７−カルボキシメ
トキシ−４−フェニルクマリン誘導体を有効成分として
含有するアルドース還元酵素阻害剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26673188 | 1988-10-22 | ||
| JP63-266731 | 1988-10-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02191269A JPH02191269A (ja) | 1990-07-27 |
| JP2876129B2 true JP2876129B2 (ja) | 1999-03-31 |
Family
ID=17434905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12353889A Expired - Lifetime JP2876129B2 (ja) | 1988-10-22 | 1989-05-17 | ７―カルボキシメトキシ―４―フェニルクマリン誘導体とその製法及び用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2876129B2 (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004101543A1 (fr) * | 2003-05-15 | 2004-11-25 | Shanghai Institute Of Organic Chemistry, Chinese Academy Of Sciences | Composes de coumarine, leur preparation et leur utilisation |
| EP3133065A1 (en) * | 2015-08-21 | 2017-02-22 | Merck Patent GmbH | Compounds for optically active devices |
| US10703735B2 (en) * | 2018-07-25 | 2020-07-07 | Lead Discovery Center Gmbh | 4-phenyl-coumarin derivatives, processes for their preparation and uses thereof for the treatment of cancer |
| US10723713B2 (en) | 2015-08-21 | 2020-07-28 | Merck Patent Gmbh | Hydrophilic compounds for optically active devices |
| US10829451B2 (en) | 2015-08-21 | 2020-11-10 | Merck Patent Gmbh | Compounds for optically active devices |
| US11702396B2 (en) | 2017-02-15 | 2023-07-18 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Hydrophobic compounds for optically active devices |
| US11753387B2 (en) | 2017-02-15 | 2023-09-12 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compounds for optically active devices |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH072125A (ja) * | 1993-04-22 | 1995-01-06 | Toyota Motor Corp | パワーステアリング用トーションバー |
| CN106674176B (zh) * | 2016-12-21 | 2019-12-24 | 西安交通大学 | 一种7-取代-4-芳基香豆素类化合物及其制备方法和应用 |
-
1989
- 1989-05-17 JP JP12353889A patent/JP2876129B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004101543A1 (fr) * | 2003-05-15 | 2004-11-25 | Shanghai Institute Of Organic Chemistry, Chinese Academy Of Sciences | Composes de coumarine, leur preparation et leur utilisation |
| US7259265B2 (en) | 2003-05-15 | 2007-08-21 | Shanghai Institute Of Organic Chemistry, Chinese Academy Of Sciences | Coumarin compounds and method for preparing and using the same |
| AU2016312305B2 (en) * | 2015-08-21 | 2021-02-18 | AMO Ireland | Compounds for optically active devices |
| WO2017032442A1 (en) * | 2015-08-21 | 2017-03-02 | Merck Patent Gmbh | Compounds for optically active devices |
| JP2018529659A (ja) * | 2015-08-21 | 2018-10-11 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ | 光学的に活性なデバイスのための化合物 |
| US10457658B2 (en) | 2015-08-21 | 2019-10-29 | Merck Patent Gmbh | Compounds for optically active devices |
| US10723713B2 (en) | 2015-08-21 | 2020-07-28 | Merck Patent Gmbh | Hydrophilic compounds for optically active devices |
| US10829451B2 (en) | 2015-08-21 | 2020-11-10 | Merck Patent Gmbh | Compounds for optically active devices |
| EP3133065A1 (en) * | 2015-08-21 | 2017-02-22 | Merck Patent GmbH | Compounds for optically active devices |
| US11078177B2 (en) | 2015-08-21 | 2021-08-03 | Merck Patent Gmbh | Compounds for optically active devices |
| US11111226B2 (en) | 2015-08-21 | 2021-09-07 | Merck Patent Gmbh | Hydrophilic compounds for optically active devices |
| US11958819B2 (en) | 2015-08-21 | 2024-04-16 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compounds for optically active devices |
| US11702396B2 (en) | 2017-02-15 | 2023-07-18 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Hydrophobic compounds for optically active devices |
| US11753387B2 (en) | 2017-02-15 | 2023-09-12 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compounds for optically active devices |
| US10703735B2 (en) * | 2018-07-25 | 2020-07-07 | Lead Discovery Center Gmbh | 4-phenyl-coumarin derivatives, processes for their preparation and uses thereof for the treatment of cancer |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02191269A (ja) | 1990-07-27 |
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