CN101611039A - Hcv ns3蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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CN101611039A CNA2007800486662A CN200780048666A CN101611039A CN 101611039 A CN101611039 A CN 101611039A CN A2007800486662 A CNA2007800486662 A CN A2007800486662A CN 200780048666 A CN200780048666 A CN 200780048666A CN 101611039 A CN101611039 A CN 101611039A
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J·J·罗马诺
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Abstract

本发明涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制剂的式(I)大环化合物、其合成及其用于治疗或预防HCV感染的用途。

Description

HCV NS3蛋白酶抑制剂
发明领域
本发明涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制剂的大环化合物、此类化合物的合成以及此类化合物在治疗HCV感染和/或降低HCV感染症状的可能性或严重性中的用途。
发明背景
丙型肝炎病毒(HCV)感染是引起慢性肝病例如肝硬化和肝细胞癌的主要健康问题，据估计感染个体的实际数目是世界人口的2-15％。按照美国疾病控制中心的数据，仅在美国就有三百九十万(3.9百万)感染人群，大致是感染上人类免疫缺陷病毒(HIV)人员数目的五倍。按照世界卫生组织的数据，在世界范围内存在一亿七千万(170百万)以上感染个体，每年至少3至4百万人员感染。一旦感染，大约20％的人员可以清除病毒，但感染人员中的约80％在其余生中都携带HCV。十至百分之二十的长期感染个体最后发展成损害肝脏的肝硬化或癌。病毒性疾病是通过污染的血液和血液制品、污染的针头或***而胃肠外传播的，并从受感染的母亲或带病毒母亲垂直传播给其后代。
对于HCV感染的现行治疗只具有有限的临床益处，其只限于单独使用重组干扰素-α或与核苷类似物病毒唑的组合来进行免疫疗法。此外，没有现成的HCV疫苗。因此，急需可有效抵御慢性HCV感染的改进治疗剂。治疗HCV感染领域的现有技术已经在下面的参考文献中进行了讨论：B.Dymock等，“治疗丙型肝炎病毒感染的新方法(Novel approaches to the treatment of hepatitis C virus infection)，”11Antiviral Chem.& Chemotherapy 79-96(2000)；H.Rosen等，“丙型肝炎病毒：现状和未来治疗方法的展望(Hepatitis C virus：currentunderstanding and prospects for future therapies)，”5 Molec.Med.Today393-399(1999)；D.Moradpour等，“丙型肝炎的现有疗法和新疗法(Current and evolving therapies for hepatitis C)，”11 Euro.J.Gastroenterol.Hepatol.1189-1202(1999)；R.Bartenschlager，“丙型肝炎病毒特异性抗病毒疗法的候选靶标(Candidate Targets for HepatitisC Virus-Specific Antiviral Therapy)，”40(5-6)Intervirology 378-393(1997)；G.M.Lauer & B.D.Walker，“丙型肝炎病毒感染(Hepatitis CVirus Infection)，”345 N.Engl.J.Med.41-52(2001)；B.W.Dymock，“丙型肝炎病毒感染的新疗法(Emerging therapies for hepatitis C virusinfection)，”6 Emerging Drugs 13-42(2001)；和C.Crabb，“丙型肝炎来之不易的进展和激动时刻(Hard-Won Advances Spark Excitementabout Hepatitis C)，”Science 506-507(2001)。
几种病毒编码的酶被公认为是治疗干预的靶标，包括金属蛋白酶(NS2-3)，丝氨酸蛋白酶(NS3)，解旋酶(NS3)和依赖RNA的RNA聚合酶(NS5B)。NS3蛋白酶位于NS3蛋白的N-末端区域。由于其负责NS3/4A位点处的分子内部的裂解，和在NS4A/4B、NS4B/5A和NS5A/5B接合点处的下游分子间过程，认为NS3蛋白酶是原始药物靶标。先前的研究已经确定了肽的类别，例如在美国专利申请公开US2005/0020503、US2004/0229818和US2004/00229776中讨论的六肽以及三肽，显示了抑制NS3蛋白酶的活性度。本发明的目的是提供针对HCV NS3蛋白酶显现活性的其它化合物。
发明概述
本发明涉及式(I)新型大环化合物和/或其药学可接受的盐或水合物。这些化合物可用于抑制HCV(丙型肝炎病毒)NS3(非结构3)蛋白酶、预防或治疗一或多种HCV感染症状，可以是化合物或其药学可接受的盐或水合物形式(当合适时)，或药物组合物组分形式。作为药物组合物组分，这些化合物、盐和水合物可以是主要的活性治疗剂，同时，当合适时，这些化合物、盐和水合物可与包括但不限于其他HCV抗病毒剂、抗感染剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗的其他治疗剂组合。更具体地，本发明涉及式(I)化合物和/或其药学可接受的盐或水合物：
Figure G2007800486662D00031
其中：
Figure G2007800486662D00032
选自以下的一个或多个环：
1)芳环，
2)C3-C8环烷基环，和
3)杂环，其中杂环环体系在两个独立选择的环原子位置与Z和X连接，所述两个独立选择的环原子为两个碳环原子或一个碳环原子和一个氮环原子，所述杂环环体系选自：
a)具有1、2或3个独立选自N、O或S的杂环原子的5或6元饱和或不饱和单环，
b)具有1、2或3个独立选自N、O或S的杂环原子的8、9或10元饱和或不饱和双环，和
c)具有1、2、3或4个独立选自N、O或S的杂环原子的11-15元饱和或不饱和三环，
其中
Figure G2007800486662D00041
被0-4个独立选择的取代基W、R5或氧代基取代；其中就包含S或N的稳定杂环而言，杂环不在S或N原子上被取代或在S或N原子上被氧代基取代；其中所述W和R5取代位于一个或多个选自C或N的环原子上；条件是10元不饱和双环不是具有以下连接方式的喹啉、喹唑啉或异喹啉
Figure G2007800486662D00042
R1选自-CO2R10、-CONR10SO2R6、-CONR10SO2NR8R9、四唑基、-CONHP(O)R11R12和-P(O)R11R12；
R2选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C3-C8环烷基，其中所述R2被0-3个独立选择的卤原子取代；
R3选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8)烷基、苯基(C1-C8)烷基、萘基(C1-C8)烷基和Het基团，其中当R3不是H时，所述R3被0-3个独立选自卤原子、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10、-C(O)R10和-CON(R10)2的取代基取代；
Het选自具有1或2个独立选自N、O和S的杂原子的取代和未取代5和6元饱和杂环，其中所述被取代的环被1-3个独立选自卤原子、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10、-C(O)R10和-CON(R10)2的取代基取代；
R5选自H、卤原子、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)OH、-C(O)CH3、SR10、-SO2(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、-N(R7)2、苯基、萘基、-O-苯基、-O-萘基、杂芳基和杂环基；其中：
所述R5杂芳基选自具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5和6元芳环，所述R5杂芳基通过选自C或N的环原子连接，
所述R5杂环基选自具有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子的5-7元饱和或不饱和非芳环，所述R5杂环基通过选自C或N的环原子连接，和
所述R5杂芳基、杂环基、环烷基、环烷氧基、烷基和烷氧基被0-4个独立选自卤原子、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10、-C(O)R10和-CON(R10)2的取代基取代，所述R5杂芳基、杂环基、环烷基、环烷氧基、烷基和烷氧基的2个相邻取代基可一起形成包含0-3个独立选自N、O和S的杂原子的3-6元环；
R6选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、苯基、萘基、苯基(C1-C4)烷基、萘基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基和杂环基(C1-C8烷基)，其中
所述R6被0-2个独立选择的W取代基取代，
各R6杂芳基独立选自具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5和6元芳环，所述R6杂芳基通过选自C或N的环原子连接，和
各R6杂环基独立选自具有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子的5-7元饱和或不饱和非芳环，所述R6杂环基通过选自C或N的环原子连接；
Y选自-C(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)N(D)L-和-LN(D)C(O)-和-LN(D)C(O)-，其中
D选自H、C1-C6烷基和C1-C6烯基，
L选自化学键、-G-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-G-、-G-(C1-C6亚烯基)-和-(C1-C6亚烯基)-G-，其中所述G选自化学键、-O-、-N-和-S-，所述亚烷基和亚烯基被0-4个独立选自C1-C6烷基和C1-C6烯基的取代基E取代，和
所述D和E可一起形成包含0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环；
Z选自-C(O)-和化学键；
M选自C1-C12亚烷基和C2-C12亚烯基，其中所述M被0-2个独立选自C1-C8烷基、＝CH2、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)和芳基(C1-C8烷基)的取代基F取代，2个相邻的取代基F可一起形成包含0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环，一个或多个相邻的取代基F可一起和/或与相邻的D或E形成包含0-3个独立选自N、O和S的杂原子的3-6元环；
X选自-O-、-CH2O-、-NHC(O)O-、-CH2NHC(O)O-、-C≡CCH2O-、-C(O)O-、-(CH2)3O-、-OC(O)NH-、-(CH2)2C(O)NH-、-C(O)NH-和化学键；
各R7独立选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、苯基、萘基、苯基(C1-C4)烷基、萘基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基和杂环基(C1-C8烷基)，其中
当R7不是H时，所述R7被0-2个W取代基取代，
各R7杂芳基独立选自具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5和6元芳环，所述R7杂芳基通过选自C或N的环原子连接，和
各R7杂环基独立选自具有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子的5-7元饱和或不饱和非芳环，所述R7杂环基通过选自C或N的环原子连接，和
所述R7可与其连接的原子和另一个R7取代基一起形成4-7元杂环；
各W独立选自卤原子、-OR10、C1-C6烷基、-CN、-CF3、-NO2、-SR10、-CO2R10、-CON(R10)2、-C(O)R10、-N(R10)C(O)R10、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、-NR10SO2R10、-SO2N(R10)2、-NHCOOR10、-NHCONHR10、苯基、萘基、杂芳基和杂环基；其中
所述W杂芳基选自具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5和6元芳环，所述W杂芳基通过选自C或N的环原子连接，
所述W杂环基选自具有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子的5-7元饱和或不饱和非芳环，所述W杂环基通过选自C或N的环原子连接；
R8选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、苯基、萘基、苯基(C1-C4)烷基、萘基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂环基、杂芳基(C1-C4烷基)和杂环基(C1-C8烷基)，其中
所述R8被0-4个选自苯基、萘基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、卤原子、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)R10、C1-C6卤代烷基、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10和-C(O)N(R10)2的取代基取代，
各R8杂芳基独立选自具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5和6元芳环，所述R8杂芳基通过选自C或N的环原子连接，
各R8杂环基独立选自具有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子的5-7元饱和或不饱和非芳环，所述R8杂环基通过选自C或N的环原子连接，和
所述R8的2个相邻取代基可一起形成包含0-3个独立选自N、O和S的杂原子的3-6元环；
R9选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、苯基、萘基、苯基(C1-C4)烷基、萘基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂环基、杂芳基(C1-C4烷基)或杂环基(C1-C8烷基)，其中
所述R9被0-4个选自苯基、萘基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、卤原子、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)R10、C1-C6卤代烷基、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10和-C(O)N(R10)2的取代基取代，
各R9杂芳基独立选自具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5和6元芳环，所述R9杂芳基通过选自C或N的环原子连接，
各R9杂环基独立选自具有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子的5-7元饱和或不饱和非芳环，所述R9杂环基通过选自C或N的环原子连接，和
所述R9的2个相邻取代基可一起形成包含0-3个独立选自N、O和S的杂原子的3-6元环，和
R8和R9可与其连接的N一起形成包含0-2个独立选自N、O和S的其他杂原子的4-8元单环；
各R10独立选自H和C1-C6烷基；
各R11独立选自C1-C6烷基、C1-C4烯基、-OR13、-N(R10)-V-CO2R10、-O-V-CO2R10、-S-V-CO2R10、-N(R10)(R13)、-R14和-N(R10)SO2R6；
各R12独立选自-OR13、-N(R10)-V-CO2R10、-O-V-CO2R10、-S-V-CO2R10、和-N(R10)(R13)；
R11和R12可与其连接的磷原子一起形成5-7元单环；
各V独立选自-CH(R15)-和-(C1-C4亚烷基)-CH(R15)-；
各R13独立选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中
当R13不是H时，所述R13被0-2个独立选自苯基、萘基、苯基(C1-C4烷基)、萘基(C1-C4烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基、杂环基(C1-C4烷基)、C1-C6烷基、卤原子、-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10和-C(O)N(R10)2的取代基取代，
各R13杂芳基独立选自具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5和6元芳环，所述R13杂芳基通过选自C或N的环原子连接，
各R13杂环基独立选自具有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子的5-7元饱和或不饱和非芳环，所述R13杂环基通过选自C或N的环原子连接，和
所述R13的2个相邻取代基可一起形成包含0-3个独立选自N、O和S的杂原子的3-6元环；
R14选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、苯基、萘基和杂芳基，其中
各R14杂芳基独立选自具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5和6元芳环，所述R14杂芳基通过选自C或N的环原子连接，和
所述R14苯基、萘基或杂芳基可被0-2个独立选自C1-C6烷基、卤原子、-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10和-C(O)N(R10)2的取代基取代；和
各R15独立选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、苯基、萘基、杂芳基和杂环基，其中
所述R15被0-2个独立选自C1-C6烷基、卤原子、-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10和-C(O)N(R10)2的取代基取代，
各R15杂芳基独立选自具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5和6元芳环，所述R15杂芳基通过选自C或N的环原子连接，
各R15杂环基独立选自具有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子的5-7元饱和或不饱和非芳环，所述R15杂环基通过选自C或N的环原子连接，和
所述R15的2个相邻取代基任选一起形成包含0-3个独立选自N、O和S的杂原子的3-6元环。
本发明还包括包含本发明化合物的药物组合物和制备此类药物组合物的方法。
本发明还包括治疗一种或多种HCV感染症状或降低一种或多种HCV感染症状的可能性或严重性的方法。
本发明的其它实施方案、方面和特征可在紧接着的说明书、实施例和所附权利要求中进一步描述或从其中可明显的看出。
本发明具体描述
本发明包括上文式(I)化合物及其药学可接受的盐和/或水合物。这些化合物及其药学可接受的盐和/或水合物为HCV蛋白酶抑制剂(例如HCV NS3蛋白酶抑制剂)。
在本发明一个实施方案中，
Figure G2007800486662D00101
选自
1)芳环，
2)环己基环，和
3)杂环，其中杂环环体系在两个独立选择的环原子位置与Z和X连接，所述两个独立选择的环原子为两个碳环原子或一个碳环原子和一个氮环原子，所述杂环环体系选自：
a)包含1、2或3个氮原子的5或6元饱和或不饱和单环，和
b)包含1或2个氮原子的8、9或10元饱和或不饱和双环，
其中所述
Figure G2007800486662D00111
被0-4个独立选择的取代基W、R5或氧代基取代；其中就包含S或N的稳定杂环而言，杂环不在S或N原子上被取代或在S或N原子上被氧代基取代；其中所述W和R5取代位于一个或多个选自C或N的环原子上；条件是10元不饱和双环不是喹啉、喹唑啉或异喹啉。
在该实施方案的优选基团中，没有被选自-Br、-Cl、-CN、苯基、-O-苯基、-OCF3、-OCH3、-C(O)OH、-CH3和-C(O)CH3的部分取代或被所述部分单取代。
在本发明另一个实施方案中，
Figure G2007800486662D00113
选自包括以下的环：
Figure G2007800486662D00121
所述环可如上所示被取代。在本发明该实施方案的优选基团中，R5独立选自H、-Br、-Cl、-CN、苯基、-O-苯基、-OCF3、-OCH3、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-CF3、-C(O)OH和-C(O)CH3。
在本发明另一个实施方案中，R1为-CO2R10或-CONR10SO2R6。在该实施方案的优选基团中，R1为-C(O)OH或-C(O)NHSO2环丙基。
在本发明另一个实施方案中，R2为C1-C6烷基或C2-C6烯基。在该实施方案的优选基团中，R2为-CH＝CH2、-CH2CH3或-CH2CH＝CH2。
在本发明另一个实施方案中，R3为H、C1-C8烷基或C3-C8环烷基。在该实施方案的优选基团中，R3为H、-C(CH3)3、-(CH2)3CH3、环己基或-CH(CH3)2。
在本发明另一个实施方案中，M为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中所述M被0-2个选自C1-C8烷基和＝CH2的取代基F取代。在该实施方案的优选基团中，M选自-CH＝CH(CH2)5、-(CH2)7-、-CH2CH＝CH(CH2)4-、-(CH2)6-、-CH＝CH(CH2)4-、-CH＝CH(CH2)3C(CH3)2CH2-、-CH＝CH(CH2)3-、-(CH2)5-、-CH＝CH(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)3-、-CH＝CH(CH2)2C(CH3)2CH2-、-(CH2)4C(CH3)2CH2-、-C(＝CH2)(CH2)5-、-C(＝CH2)(CH2)3-、-CH2CH＝CH(CH2)3-。在某些实施方案中，M选自
Figure G2007800486662D00131
Figure G2007800486662D00132
在本发明另一个实施方案中，Y选自-C(O)N(D)L-和-LN(D)C(O)-。
在另一个实施方案中，一个或多个取代基F一起和/或与一个或多个选自取代基D和E的取代基形成包含0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环。即两个相邻取代基F可一起形成包含0-3个独立选自N、O和S的杂原子的3-6元环，或一个取代基F可与相邻D或E一起形成包含0-3个独立选自N、O和S的杂原子的3-6元环。
在本发明另一个实施方案中，本发明化合物选自下文所述实施例1-109所示示例物质。
本发明的其它实施方案包括以下：
(a)药物组合物，所述组合物包含有效量式(I)化合物和药学可接受的载体。
(b)(a)的药物组合物，所述组合物还包含选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂。
(c)(b)的药物组合物，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
(d)(I)式(I)化合物和(II)选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂的药物组合；其中分别以发挥抑制HCV NS3蛋白酶、治疗HCV感染和/或降低HCV感染症状的可能性或严重性的组合效果的量使用式(I)化合物和第二治疗剂。
(e)(d)的组合，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
(f)在需要其的受试者中抑制HCV NS3蛋白酶方法，所述方法包括给予受试者有效量式(I)化合物。
(g)在需要其的受试者中治疗HCV感染和/或降低HCV感染症状的可能性或严重性的方法，所述方法包括给予受试者有效量式(I)化合物。
(h)(g)的方法，其中所述式(I)化合物与有效量至少一种选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂组合给药。
(i)(h)的方法，其中所述HCV抗病毒剂为选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
(j)在需要其的受试者中抑制HCV NS3蛋白酶的方法，该方法包括对受试者给予(a)、(b)或(c)的药物组合物或者(d)或(e)的组合。
(k)在需要其的受试者中治疗HCV感染和/或降低HCV感染症状的可能性或严重性的方法，所述方法包括给予患者药物组合物(a)、(b)或(c)或者组合(d)或(e)。
在上文所提供的化合物的实施方案中，应当理解的是各实施方案可与一个或多个其他实施方案组合至这种组合提供稳定的化合物并与所述实施方案的描述相一致的程度。还应当理解的是将上文(a)-(k)提供的组合物和方法的实施方案理解为包括化合物的所有实施方案，包括来自实施方案组合的此类实施方案。
本发明还包括本发明化合物(I)用于、(II)作为药物用于或(III)用于制备具有以下用途的药物：(a)抑制HCVNS3蛋白酶或(b)治疗HCV感染和/或降低HCV感染症状的可能性或严重性。在这些应用中，本发明的化合物可以任选地与一种或多种选自HCV抗病毒剂、抗感染剂和免疫调节剂的第二治疗剂组合使用。
本发明的其它实施方案包括在上述(a)-(k)中提出的药物组合物、组合和方法以及在前段中提出的应用，其中在那里使用的本发明的化合物是上述化合物的实施方案、方面、种类、小类、或特征之一的化合物。在所有这些实施方案中，化合物可以根据需要任选地以药学可接受的盐或水合物的形式使用。
本文所使用的所有范围包含广义的含义，虽然没有明确说明，但所有子区间都包括在该范围内。此外，本文所使用的术语“或”指合适的情况可组合；即术语“或”包括所示各单独的选择及其组合。
本文所使用的术语“烷基”是指具有在特定范围内的多个碳原子的直链或支链烷基。因此，例如，“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)是指所有己基烷基和戊基烷基异构体以及正、异、仲和叔丁基、正和异丙基、乙基和甲基。作为另一个例子，“C1-4烷基”是指正、异、仲和叔丁基、正和异丙基、乙基和甲基。烷基可如所示被取代。
术语“卤代的”指其中氢原子被卤素取代的基团或分子。类似地，术语“卤代烷基”指卤代的烷基。术语“卤素”(或“卤代”)是指氟、氯、溴和碘(或者称为氟代、氯代、溴代和碘代)。
术语“烷氧基”指“烷基-O-”。烷氧基可如所示被取代。
本文所使用的术语“亚烷基”是指具有在特定范围内的多个碳原子的直链或支链亚烷基(或者“烷二基”)。因此，例如，“-C1-C6亚烷基-”是指任何C1-C6的直链或支链亚烷基。本发明特别关注的一类亚烷基为-(CH2)1-6-，特别关注的小类包括-(CH2)1-4-、-(CH2)1-3-、-(CH2)1-2-和-CH2-。同样关注的还有亚烷基-CH(CH3)-。亚烷基可如所示被取代。
术语“环烷基”是指任何具有在特定范围内的多个碳原子的烷烃或烯烃的环。由此，例如，“C3-8环烷基”(或“C3-C8环烷基”)是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。术语“环烷氧基”指“环烷基-O-”。环烷基可如所示被取代。
除非另有指明，否则本文所使用的术语“碳环”(及其变体，例如“碳环的”或“碳环基”)指(I)饱和或不饱和C3-C8单环环或(II)饱和或不饱和C7-C12双环环体系。(II)中的各个环独立于其他环或与其他环稠合，各个环是饱和或不饱和的。碳环可如所示被例如C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、卤素、-NH2或-OH取代。碳环可在产生稳定化合物的任意碳原子上与分子的其他部分连接。稠合双环碳环为碳环的一个小类；即术语“稠合双环碳环”一般指C7-C10双环体系，其中各个环为饱和或不饱和的，环体系中的各个环共用两个相邻碳原子。其中两个环都是饱和的稠合双环碳环是饱和双环体系。饱和碳环也称作环烷基环，例如环丙基和环丁基等。其中一个或两个环是不饱和的稠合双环碳环是不饱和双环体系。不饱和稠合双环碳环的一个小类为其中一个环为苯环、其他环为饱和或不饱和并且二者通过产生稳定化合物的任意碳原子连接的双环碳环。该小类的代表性实例包括
Figure G2007800486662D00161
所示环体系包括可适当与特定环原子连接的变量。例如，吲哚结构
Figure G2007800486662D00162
表明环原子2与变量X直接连接，环原子4与变量Z直接连接。所示变量R5为可与任意环原子连接的可变变量，条件是此类连接形成稳定的环。
术语“芳基”指芳族单-和多-碳环环体系，也称作“芳烃”，其中多环体系中的各碳环为稠合的或通过单键彼此连接。合适的芳基包括苯基、萘基和联苯基。芳基可如所示被取代。
除非另有指明，否则术语“杂环”(及其变体，例如“杂环的”或“杂环基”)广义上指(I)稳定的4-8元饱和或不饱和单环、(II)稳定的7-12元双环体系或(III)稳定的11-15元三环体系，其中(II)和(III)中的各个环彼此独立或与其他环稠合，各个环是饱和或不饱和的，单环、双环体系或三环体系包含一个或多个独立选自N、O和S的杂原子(例如1-6杂原子或1-4个杂原子)和余量碳原子(单环通常包含至少一个碳原子，二环和三环体系通常包含至少两个碳原子)；其中任意一个或多个氮和硫杂原子任选被氧化，任意一个或多个氮杂原子任选被季铵化。除非另有指明，否则杂环可在任意杂原子或碳原子上连接其他基团，条件是连接产生稳定结构。杂环可如所示被取代，除非另有指明，否则取代基可与环上的任意原子连接，无论是杂原子或碳原子，条件是产生稳定化学结构。
饱和杂环形成杂环的一个小类。除非明确声明与此相反，否则术语“饱和杂环”一般指其中整个环体系(无论是单-或多-环)都是饱和的上文所定义杂环。术语“饱和杂环”指由碳原子和一个或多个独立选自N、O和S的杂原子构成的4-8元饱和单环、稳定的7-12元双环体系或稳定的11-15元三环体系。代表性的实例包括哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基(或四氢呋喃基)。
不饱和杂环形成杂环的另一个小类。除非明确声明与此相反，否则术语“不饱和杂环”一般指其中整个环体系(无论是单-或多-环)不是饱和(即这些环不饱和或部分不饱和)的上文所定义杂环。除非明确声明与此相反，否则术语“杂芳环”指由碳原子和一个或多个选自N、O和S的杂原子构成的稳定的5或6元单环芳环、稳定的7-12元双环体系或稳定的11-15元三环体系。在包含至少一个氮原子的被取代的杂芳环(例如吡啶)的情况，此类取代可为形成N-氧化物的取代。杂芳环的代表性实例包括吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基。
双环杂环的代表性实例包括苯并***基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、色满基、异色满基、四氢喹啉基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并-1，4-二噁英基(即
Figure G2007800486662D00181
)、咪唑并(2，1-b)(1，3)噻唑(即
Figure G2007800486662D00182
)和苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基(即
Figure G2007800486662D00183
)。在本文某些内容中，
Figure G2007800486662D00184
还称为具有与两个相邻碳原子连接的亚甲基二氧取代基的苯基。
除非特别注明，例如仅标注“未取代的”或仅标注“取代的”，否则烷基、环烷基、芳基和杂环基团为未取代或取代的。优选取代基选自包括但不限于卤素、C1-C20烷基、-CF3、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NO2、氧代、-CN、-N3、-OH、-O(C1-C6烷基)、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、芳基-S(O)0-2-、(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、-O(C1-C6烷基)CF3、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)-、(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基烷基、卤代芳基、卤代芳烷基、卤代杂环、卤代杂环基烷基、氰基芳基、氰基芳烷基、氰基杂环和氰基杂环基烷基的基团。
除非明确声明与此相反，否则在此引用的所有范围都包括较广的含义。例如，描述为包含“1-3个杂原子”的杂芳基环是指该环可包含1、2或3个杂原子。还应当理解，在此引用的任何范围在其范围内均包括该范围内的子区间。杂原子N和S的氧化形式也包括在本发明的范围内。
当任何变量(例如R7和R10)在任何成分中或者在式(I)中或者在描绘和描述本发明的化合物的任何其他结构式中出现时，其定义在每次出现时均与另一次出现时的定义无关。而且，只有当取代基和/或变量的组合导致稳定化合物时，这种组合才是可允许的。
除非明确声明与此相反，通过特定取代基的取代可以在环(例如芳基、杂芳环或者饱和杂环)的任何原子上进行，条件是这种环上取代作用在化学上是允许的并且产生稳定化合物。“稳定的”化合物是可以制备并分离的化合物，其结构和性能在一段足以允许该化合物用于本文所述目的的应用(例如对受试者的治疗性或预防性给药)的时间内保持基本不变或者可以被致使保持基本不变。
作为取代基和取代基模型的选择结果，本发明的某些化合物可以具有不对称中心，并且可以作为立体异构体的混合物、或者作为单个的非对映体或对映体而存在。这些化合物的所有同分异构形式，无论是分离形式或是混合物形式，均在本发明的范围内。
本领域一般技术人员应意识到，本发明的一些化合物可以作为互变异构体存在。就本发明而言，当提及一种式(I)的化合物时，是指该化合物本身、或其互变异构体本身中的任何一种、或两种或更多种互变异构体的混合物。
本发明化合物用于抑制HCV蛋白酶(例如HCV NS3蛋白酶)和治疗HCV感染和/或降低HCV感染症状的可能性或严重性。例如，本发明的化合物可用于治疗在过去可能通过如输血、体液交换、咬、意外的针刺、或者在外科手术过程中与患者血液接触等方式与HCV接触之后的HCV感染。
本发明的化合物可用于制备抗病毒化合物以及执行抗病毒化合物的筛选试验。例如，本发明的化合物可用于分离酶突变株，其是更强大的抗病毒化合物的优秀筛选工具。而且，本发明的化合物可用于例如由竞争性抑制来确立或确定其它抗病毒剂在HCV蛋白酶上的结合部位。因此，本发明化合物可以是为这些目的而出售的商用产品。
本发明的化合物可以通过药学可接受的盐的形式给药。术语“药学可接受的盐”是指具有母体化合物的有效性并且在生物学上或者在其它方面不会不合需要(例如，对其接受者来说既不是有毒的也不是在其它方面有害的)的盐。适当的盐包括酸加成盐，其可以通过例如将本发明化合物的溶液与药学可接受的酸如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、或苯甲酸的溶液混合而形成。本发明的许多化合物携带酸性部分，在这种情况下其适当的药学可接受的盐可以包括碱金属盐(例如，钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如，钙盐或镁盐)、和与适当的有机配体形成的盐如季铵盐。同样，在存在酸(-COOH)或醇基的情况下，药学可接受的酯可用于改变该化合物的溶解性或水解特征。
与本发明的化合物有关的术语“给药”及其变体(例如“给予”化合物)是指对需要治疗的个体提供该化合物或该化合物的前体药物。当本发明的化合物或其前体药物以与一种或多种其它活性剂(例如可用于治疗HCV感染的抗病毒剂)的组合提供时，“给药”及其变体均理解为包括该化合物或盐(或水合物)与其它药剂的同时提供和连续提供。
本文所使用的术语“前药”意图包括在给予前药的个体体内通过酶的作用、化学或代谢方法转变为活性药物形式或化合物的非活性药物形式或化合物。
这里所使用的术语“组合物”意图包括含有指定成分的产品、以及直接或间接地从组合这些指定成分而得到的任何产品。
“药学可接受的”是指药物组合物的成分必须彼此相容，并且对其接受者不是有害的。
这里所使用的术语“受试者”(或者在这里称为“患者”)是指已经成为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
这里所使用的术语“有效量”意思指在研究员、兽医、内科医生或其它临床医师所调查的组织、***、动物或人中引起生物学或医学响应的活性物质或药物剂的量。在一个实施方案中，有效量是减轻所治疗的疾病或病症一种或者多种症状的“治疗有效量”。在另一个实施方案中，有效量为降低所述疾病或病症一种或多种症状严重性或可能性的“预防有效量”。在这里，该术语还包括足以抑制HCV NS3蛋白酶并由此引起所寻求的响应的活性物质量(即“抑制有效量”)。当活性物质(即活性成分)作为盐给药时，相关活性成分的量为该化合物所形成的游离酸或游离碱的量。
为了抑制HCV NS3蛋白酶和治疗HCV感染和/或降低HCV感染症状的可能性或严重性，本发明的化合物(任选地是其本身、盐形式或水合物形式)可以以任何使该活性剂与其作用位置产生接触的方式给药。它们可以通过与药物有关的任何可用的传统方法而作为单独的治疗剂或作为治疗剂的组合而给药。它们可以单独给药，但通常是与根据所选给药途径及标准药物实践来选择的药物载体一起给药。本发明的化合物可以以单位剂量的包含有效量的化合物及药学可接受的无毒常规载体、助剂和媒介物的药物组合物形式而通过例如口服、肠胃外(包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或灌输技术)、通过吸入(例如喷雾形式)或直肠而给药。适于口服给药的液体制剂(例如，悬浮液、糖浆、酏剂等等)可以根据本领域已知的技术制备，并且可以使用任何常用介质如水、二醇、油、醇等等。适于口服给药的固体制剂(例如，粉剂、丸剂、胶囊和片剂)可以根据本领域已知的技术制备，并且可以使用这样的固体赋形剂如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。肠胃外组合物可以根据本领域已知的技术来制备，并且通常使用作为载体的无菌水和任选地其它成分如溶解助剂。可注射的溶液可以根据本领域已知的方法制备，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或包含盐水和葡萄糖的混合物的溶液。适用于制备本发明的药物组合物的方法和适用于所述组合物的成分的进一步描述在下述文献中提供：Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版(A.R.Gennaro编，Mack Publishing Co.，1990)。
本发明的化合物可以以每天0.001到1000毫克/千克哺乳动物(例如人)体重的剂量范围而在一次内或分多次口服给药。一个剂量范围是每天0.01-500毫克/千克体重而在一次内或分多次口服给药。另一个剂量范围是每天0.1-100毫克/千克体重而在一次内或分多次口服给药。对于口服给药，该组合物可以以包含1.0-500毫克活性成分的片剂或胶囊形式提供给所治疗的患者，特别是1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400和500毫克活性成分以进行剂量的症状调整。对于任何特别的患者，具体的剂量水平和剂量频率是可以改变的，并且取决于各种因素，包括具体使用的化合物的活性、该化合物的新陈代谢稳定性和作用长度、年龄、体重、总体健康情况、性别、饮食、给药模式和时间、***率、药物组合、具体病症的严重度、以及经受治疗的主体。
正如所指出的那样，本发明还涉及用本发明的化合物与一种或多种治疗剂的组合、以及包括本发明的化合物和一种或多种选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的治疗剂的药物组合物来抑制HCVNS3蛋白酶、抑制HCV复制、治疗HCV感染和/或降低HCV感染症状的可能性或严重性的方法。这种对HCV有活性的治疗剂包括但不限于利巴韦林、左旋韦林、viramidine、胸腺素α-1、R7025(增强的干扰素(Roche))、干扰素-β、干扰素-α、聚乙二醇化的(pegylated)干扰素-α(聚乙二醇干扰素-α)、干扰素-α和利巴韦林的组合、聚乙二醇干扰素-α和利巴韦林的组合、干扰素-α和左旋韦林的组合以及聚乙二醇干扰素-α和左旋韦林的组合。干扰素-α包括但不限于重组干扰素-α2a(例如得自Hoffmann-LaRoche，Nutley，NJ的Roferon干扰素)、聚乙二醇化的干扰素-α2a(PegasysTM)、干扰素-α2b(例如得自Schering Corp.，Kenilworth，NJ的Intron-A干扰素)、聚乙二醇化的干扰素-α2b(PeglntronTM)、重组复合干扰素(例如干扰素alphacon-1)、albuferon(与人血清白蛋白结合的干扰素-α(Human Genome Sciences))以及提纯的干扰素-α产品。Amgen′s重组复合干扰素的商品名为
Figure G2007800486662D00231
左旋韦林是利巴韦林的L-对映体，其显示与利巴韦林类似的免疫调节活性。Viramidine代表国际专利申请公开WO 01/60379公开的利巴韦林的类似物。根据本发明的方法，组合的各个组分可以在治疗过程中的不同时间分别给药，或者以分开形式或单个组合的形式同时给药。
为治疗HCV感染，本发明的化合物还可以与作为HCV NS3丝氨酸蛋白酶的抑制剂的药剂协同给药。HCV NS3丝氨酸蛋白酶是一种基本病毒酶，并且被描述为抑制HCV复制的优秀目标。HCV NS3蛋白酶抑制剂的底物和非底物基抑制剂在下述文献中公开：国际专利申请公开WO 98/22496、WO 98/46630、WO 99/07733、WO 99/07734、WO 99/38888、WO 99/50230、WO 99/64442、WO 00/09543、WO00/59929、WO 02/48116、WO 02/48172、英国专利GB 2337262和美国专利6,323,180。
利巴韦林、左旋韦林、和viramidine可以经由抑制胞内酶肌苷酸脱氢酶(IMPDH)而通过调节鸟苷酸的胞内池(intracellular pool)来发挥其抗HCV作用。IMPDH是在鸟苷酸的重新(de novo)生物合成中的生物合成路线上的限速酶。利巴韦林容易胞内磷酸化，且其单磷酸盐衍生物是IMPDH的抑制剂。因此，抑制IMPDH代表发现HCV复制抑制剂的另一个有用的目标。因此，本发明化合物也可与IMPDH抑制剂(例如国际专利申请WO 97/41211和WO 01/00622公开的VX-497)、另一种抑制剂IMPDH(例如WO 00/25780中公开的抑制剂)或霉酚酸酯组合给药。见A.C.Allison和E.M.Eugui，44(增刊)Agents Action165(1993)。
为治疗HCV感染，本发明化合物也可与抗病毒剂金刚烷胺(1-氨基金刚烷)组合给药。该抗病毒剂的详尽描述见J.Kirschbaum，12Anal.Profiles Drug Subs.1-36(1983)。
为治疗HCV感染，本发明化合物也可与抗病毒剂聚合酶抑制剂R7128(Roche)组合给药。
本发明化合物也可与R.E.Harry-O’Kuru等，62 J.Org.Chem.1754-59(1997)、M.S.Wolfe等，36 Tet.Lett.7611-14(1995)、美国专利3,480,613以及国际专利申请公开WO 01/90121，WO 01/92282，WO02/32920，WO 04/002999，WO 04/003000和WO 04/002422公开的抗病毒2′-C-支链核糖核苷组合治疗HCV感染；各文献的内容通过引用将其整体结合到本文中。这种2′-C-支链核糖核苷包括但不限于2′-C-甲基-胞苷、2′-C-甲基-尿苷、2′-C-甲基-腺苷、2′-C-甲基-鸟苷、和9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤、以及相应的核糖C-2′、C-3′、和C-5′羟基的氨基酸酯和相应的5′-磷酸酯衍生物的任选取代环状1，3-丙二醇酯。
本发明化合物也可与具有抗HCV性质的其他核苷组合治疗HCV感染，例如国际专利申请公开WO 02/51425，转让给Mitsubishi PharmaCorp.；WO 01/79246，WO 02/32920，WO 02/48165和WO2005/003147(包括R1656，(2’R)-2’-脱氧-2′-氟-2′-C-甲基胞苷，第77页化合物3-6所示)；WO 01/68663；WO 99/43691；WO 02/18404和WO2006/021341，美国专利申请公开US2005/0038240，包括4′-叠氮核苷，例如R1626，4′-叠氮胞苷；美国专利申请公开US2002/0019363，US2003/0236216，US2004/0006007和US2004/0063658；国际专利申请公开WO 02/100415，WO 03/026589，WO 03/026675，WO 03/093290，WO 04/011478，WO 04/013300和WO 04/028481公开的核苷；各文献的内容通过引用将其整体结合到本文中。
对于HCV感染的治疗，本发明的化合物还可以与作为HCVNS5B聚合酶抑制剂的药剂组合给药。这种可以用作组合治疗的HCVNS5B聚合酶抑制剂包括但不限于下述文献中公开的那些：国际专利申请公开WO 02/057287、WO 02/057425、WO 03/068244、WO2004/000858、WO 04/003138、美国专利6,777,392和美国专利申请公开US2004/0067901；各文献的内容通过引用将其整体结合到本文中。其它这样的HCV聚合酶抑制剂包括但不限于valopicitabine(NM-283；Idenix)和2′-F-2′-β-甲基胞苷(也参见WO 2005/003147)。
在一个实施方案中，可以与本发明的HCB NS3聚合酶抑制剂组合使用的核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂选自下述化合物：4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-***呋喃糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-甲基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-二甲基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-环丙基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2-C-乙烯基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2-C-羟基甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2-C-氟甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-5-甲基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸、4-氨基-5-溴-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-5-氯-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-5-氟-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、2，4-二氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、2-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、2-氨基-4-环丙基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、2-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、4-氨基-7-(2-C-乙基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2-C，2-O-二甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、2-氨基-5-甲基-7-(2-C，2-O-二甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、4-氨基-7-(3-脱氧-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(3-脱氧-2-C-甲基-β-D-***呋喃糖)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-2-氟-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(3-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(3-C-甲基-β-D-呋喃木糖基(xylofuranosyl))-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2，4-二-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(3-脱氧-3-氟-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、以及相应的5′-三磷酸酯；或其药学可接受的盐。
本发明化合物也可与HCV聚合酶非核苷抑制剂(例如国际专利申请公开WO 01/77091、WO 01/47883、WO 02/04425、WO 02/06246、WO 02/20497、WO 2005/016927(尤其是JTK003)公开的抑制剂；各文献的内容通过引用将其整体结合到本文中)和HCV-796(ViropharmaInc.)组合治疗HCV感染。
在一个实施方案中，与本发明的HCV NS3聚合酶抑制剂组合使用的非核苷的HCV NS5B聚合酶抑制剂选自下述化合物：14-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-环己基-6-(2-吗啉-4-基乙基)-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-α][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-环己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、({[(14-环己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-基)羰基]氨基}磺酰基)乙酸甲酯、({[(14-环己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-基)羰基]氨基}磺酰基)乙酸、14-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-α][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酰胺、3-氯-14-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛11-甲酸、N′-(11-羧基-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并唑辛(benzoxazocine)-7-基)-N，N-二甲基乙烷-1，2-二铵双(三氟乙酸盐)、14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并唑辛-11-甲酸、14-环己基-6-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-α][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-环己基-3-甲氧基-6-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-环己基-6-[3-(二甲基氨基)丙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-环己基-7-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙基)-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-环己基-6-(2-吗啉-4-基乙基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-环己基-6-[2-(二乙基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-α][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-环己基-6-(1-甲基哌啶-4-基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-α][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-7-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙基)-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酰胺、14-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-α][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酰胺、14-环戊基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-α][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-环己基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸、6-烯丙基-14-环己基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸、14-环戊基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-α][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸、14-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-o][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸、13-环己基-5-甲基-4，5，6，7-四氢呋喃并[3′，2′6，7][1，4]二氮芳辛并[1，8-α]吲哚-10-羧酸、15-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并[2，1-α][2，6]苯并二氮芳辛-12-羧酸、15-环己基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-12-羧酸、13-环己基-6-氧代-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮芳辛-10-羧酸、及其药学可接受的盐。
本发明化合物的HCV NS3蛋白酶抑制活性可利用本领域已知的测试法测试。一种此类测试法为下文和国际专利申请公开WO2006/102087所述的HCV NS3蛋白酶时间分辨荧光(TRF)测试法。例如国际专利申请公开WO2005/046712描述了此类测试法的其他实例。HCV NS3蛋白酶抑制剂，例如本文所述抑制剂的Ki小于50μM，例如小于10μM，小于100nM。通过NS3蛋白酶测试测定Ki。测试在最终体积为100μL的包含50mM HEPES，pH 7.5、150mM NaCl、15％甘油、0.15％Triton X-100、10mM DTT和0.1％PEG 8000的测试缓冲液中进行。NS3蛋白酶与各种浓度的抑制剂的DMSO溶液预孵育30分钟。通过加入TRF肽底物(最终浓度100nM)启动反应。1小时后室温用100μl 500mM MES，pH 5.5猝灭NS3介导的底物水解。利用VICTOR V2或FUSION荧光光度计(Perkin Elmer Life andAnalytical Sciences)(在340nm激发，在615nm发射，具有400μs延迟)检测产物荧光。对不同酶形式的测试浓度进行选择以得到10-30的信号背景比(S/B)。利用适合所述数据的标准四参数导出IC50值。利用下式从IC50值导出Ki值，
IC50＝Ki(1+[S]/KM)，    等式(1)，
其中[S]为反应中底物肽的浓度，KM为Michaelis常数。见P.Gallinari等，38 BIOCHEM.5620-32(1999)；P.Gallinari等，72 J.VIROL.6758-69(1998)；M.Taliani等，240 ANAL.BIOCHEM.60-67(1996)。
本发明还包括制备式(I)化合物的方法。本发明化合物可依据以下反应图和实施例或其改变，利用易获取的原料，试剂和传统合成方法轻易制备。在这些反应中，也可使用本身为本领域普通技术人员所知但没有更具体提及的变体。此外，考虑到以下反应图和实施例，制备本发明化合物的其他方法对本领域普通技术人员而言是显而易见的。除非另有指明，否则所有变量均如上所定义。以下反应图和实施例仅在于阐述本发明及其实施。
烯烃复分解催化剂包括以下基于钌的物质：F.Miller等，118 J.AM.CHEM.SOC.9606(1996)；G.Kingsbury等，121 J.Am.Chem.Soc.791(1999)；H.Scholl等，1 ORG.LETT.953(1999)；美国专利申请公开US2002/0107138；K.Furstner等，64 J.ORG.CHEM.8275(1999)。在闭环复分解中使用这些催化剂在文献中为人们所熟知(例如Trnka和Grubbs，34 ACC.CHEM.RES.18(2001)。
Figure G2007800486662D00291
以下实施例仅用于阐述本发明及其实施。不应认为实施例对本发明范围或主旨构成了限定。
缩写列表
BOC(也写作Boc)    叔丁氧基羰基
B(OMe)3           硼酸三甲酯
BOP               六氟磷酸苯并***-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-鏻
对溴苯磺酰氯      4-溴苯磺酰氯
tBuOH            叔丁醇
BuLi             丁基锂
CAN              硝酸铈铵
CDCl3            氘代三氯甲烷
CDI              N，N′-羰基二咪唑
CH3CN            乙腈
mCPBA            间氯过苯甲酸
Cs2CO3           碳酸铯
CuI              碘化铜
Cu(I)Br·SMe2    溴化铜(I)二甲硫醚络合物
DABCO            1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DBA(也写作dba)   二亚苄基丙酮
DBU              1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCC              二环己基碳二亚胺
DCE              二氯乙烷
DCM              二氯甲烷
DEAD             偶氮二甲酸二乙酯
DIAD             偶氮二甲酸二异丙酯
DIEA             二乙胺
DIPA             二乙基丙胺
DIPEA            二异丙基乙胺
DMAP             4-二甲基氨基吡啶
DMF              二甲基甲酰胺
DMSO             二甲亚砜
DPPF(也写作DPPF) 1，1’-双(二苯基膦)二茂铁
EDC              N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺
ESI              电喷雾电离
Et2O             ***
EtOAc        乙酸乙酯
EtOH         乙醇
H2           氢气或氢气气氛
HATU         O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HBr          氢溴酸
HCl          盐酸
HMPA         六甲基磷酰胺
HOAc         乙酸
HOAt         1-羟基-7-氮杂苯并***
HOBT         1-羟基苯并***
H2O          水
H2O2         过氧化氢
HPLC         高效液相色谱
I2           碘
KHSO4        硫酸氢钾
K2SO4        硫酸钾
K2CO3        碳酸钾
KOH          氢氧化钾
LAH          氢化锂铝
LCMS         高效液相色谱-质谱
LiOH         氢氧化锂
LiOH·H2O    氢氧化锂一水合物
LRMS         低分辨率质谱
Me3Al        三甲基铝
MeLi         甲基锂
MeOH         甲醇
MgSO4        硫酸镁
MsCl        甲磺酰氯
N2          氮气或氮气气氛
NH4Cl       氯化铵
NH4OH       氢氧化铵
Nle         正亮氨酸
NMP         N-甲基吡咯烷酮
NaH         氢化钠
NaHCO3      碳酸氢钠(碳酸氢钠)
NaHSO3      硫酸氢钠
NaOH        氢氧化钠
NaOMe       甲醇钠
Na2SO3      亚硫酸钠
Na2S2O3     硫代硫酸钠
Na2SO4      硫酸钠(无水)
PCy3        三环己基膦
POBr        磷酰溴
POBr3       三溴氧磷
P2O5        五氧化磷(P4O10)
Pd/C        披钯碳
PhMe        甲苯
PPh3        三苯基膦
RT          室温，约25℃
Ru/C        披钌碳
SiO2        硅胶
TBAF        氟化四丁基铵
TBTU        O-苯并***-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
TEA         三乙胺
TFA        三氟乙酸
THF        四氢呋喃
TIPSOTf    三异丙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯
TMsCl      氯三甲基硅烷
TsCl       对苯磺酰氯
Zn(CN)2    氰化锌
中间体的合成
中间体A
Figure G2007800486662D00331
中间体A3：(1R，2R)-1-氨基-N-(环丙磺酰基)-2-乙基环丙烷甲酰胺盐酸盐
Figure G2007800486662D00332
步骤1：((1R，2R)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure G2007800486662D00333
向氢化容器加入((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(164g，0.50摩尔)(US6,995,174)和5％Ru/C(无水，7.5％重量，12.4g)的MeOH(1000mL)浆料，搅拌。将容器置于N2(20psi)中并通气至大气压力(3x)以去除残留的氧气。然后将容器置于H2(50psi)中。20小时后，使容器通气至大气压力。然后将反应浆料转移出反应容器，并使其滤过SOLKA FLOK(34g，用100mL MeOH湿润)得澄清的浅褐色溶液。用MeOH(200mLx2)漂洗SOLKA FLOK。减压浓缩合并的MeOH溶液得粗产物白色固体(153g)。在EtOAc(800mL)中将粗产物调成浆料，升温至40℃，老化30分钟。然后向溶液加入晶种，老化30分钟，通过滴液漏斗加入庚烷(500mL)，30分钟内加完。冷却部分结晶的固体至室温，老化过夜，接着加入其他庚烷(500mL)。1小时后，通过滴液漏斗加入其他庚烷(250mL)，老化白色浆料1小时。过滤溶液，用庚烷/EtOAc(500mL，4∶1)漂洗固体，减压干燥得((1R，2R)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(125.9g)。
步骤2：(1R，2R)-1-氨基-N-(环丙磺酰基)-2-乙基环丙烷甲酰胺盐酸盐(中间体A3)
冷却步骤1产物(92g，0.28摩尔)的DCM(1200mL)溶液至0℃，使HCl鼓泡通过溶液10分钟。然后移除冷浴，搅拌反应混合物2小时。使N2鼓泡通过反应混合物5分钟，蒸发挥发物。残留物与DCM共沸(3x)得灰白色粉末(75g)。LRMS(M+H)+计算值＝233；实测值233。
中间体A4：反-4-戊-4-烯-1-基四氢呋喃-3-醇
向-5℃的CuI(1.66g，8.71mmol)在THF(100mL)中的混合物加入0.5M的溴代(戊-4-烯-1-基)镁(116mL，5.81mmol)溶液。搅拌溶液1小时，冷却至-20℃。滴加3，6-二氧杂双环[3.1.0]己烷(5.0g，58.1mmol)，使反应混合物缓慢升温至室温，搅拌15小时。用NH4Cl(水溶液)猝灭反应混合物，用Et2O(3x)萃取。用H2O和盐水洗涤合并的有机物，Na2SO4干燥，过滤，浓缩。SO2纯化粗产物(梯度洗脱，10-100％EtOAc/己烷)。1H NMR(500MHz，CDCl3)
Figure G2007800486662D00351
5.83-5.75(m，1H)；5.04-4.95(m，2H)；4.14-4.07(m，3H)；3.85(m，1H)；3.70(m，1H)；3.44(m，1H)；2.07(m，3H)；1.45(m，3H)ppm。
中间体A5：反-2-戊-4-烯-1基环戊醇
Figure G2007800486662D00352
将5-溴戊-1-烯(11.81mL，100mmol)的Et2O(100mL)溶液加入镁(2.43g，100mmol)中，20分钟内加完。加热回流所得悬浮液40分钟，然后冷却至20℃，将其吸入注射器中，在-5℃和搅拌下将其滴加至CuI(3.17g，16.6mmol)的THF(160mL)悬浮液中。在-5℃搅拌所得溶液30分钟，然后冷却至-20℃。滴加环氧环戊烷(7.21mL，83mmol)，2小时内使所得混合物升温至20℃，然后搅拌48小时。通过加入NH4Cl(水溶液)猝灭反应物；然后分层，用Et2O萃取水层。用H2O和盐水洗涤合并的有机相，然后Na2SO4干燥。过滤，去除挥发物得残留物，SiO2柱层析纯化(梯度洗脱，1-100％EtOAc/石油醚)得标题化合物(7.92g，62％)液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure G2007800486662D00353
5.88-5.76(m，1H)，5.01(d，J＝17.2Hz，1H)，4.95(d，J＝10.6Hz，1H)，3.83(br s，1H)，2.12-2.00(m，2H)，1.99-1.84(m，2H)，1.76-1.30(m，7H)，1.24-1.11(m，2H)。
中间体A6：乙酸(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基环戊基酯
Figure G2007800486662D00354
将AMANO LIPASE PS(7.0g，64.7mmol)加入反-2-戊-4-烯-1-基环戊醇(10.0g，64.7mmol)和乙酸乙烯酯(19.5g，129.4mmol)的Et2O(275mL)溶液中。搅拌混合物16小时，然后使其滤过CELITE硅藻土。浓缩滤液得残留物，SiO2柱层析纯化残留物(梯度洗脱，0-100％Et2O/石油醚)在最初的流分中得标题化合物(5.43g，43％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)
Figure G2007800486662D00361
5.89-5.72(m，1H)，5.00(d，J＝18.1Hz，1H)，4.95(d，J＝11.0Hz，1H)，4.82-4.73(m，1H)，2.11-1.98(m，2H)，2.03(s，3H)，1.98-1.85(m，3H)，1.71-1.60(m，3H)，1.50-1.35(m，3H)，1.29-1.14(m，2H)；[α]D＝-36.1(c＝0.73，在CHCl3中)。后面的流分包含对映体富集的(1S，2S)-2-戊-4-烯-1-基环戊醇。
中间体A7：(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基环戊醇
Figure G2007800486662D00362
搅拌下用甲醇NaOMe(25％，8.1mL，35.4mmol)处理乙酸(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基环戊基酯(3.79g，19.3mmol)的MeOH(320mL)溶液，在20℃搅拌15小时。分批加入DOWEX 50WX8-100离子交换树脂(用MeOH洗涤)直至pH为中性，然后使混合物滤过CELITE硅藻土。真空浓缩滤液，使残留物分配在EtOAc和H2O中。分离有机层，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。过滤，去除挥发物得标题化合物(2.61g，88％)液体，将所述液体直接用于随后的反应中。[α]D-37.3(c＝0.65，CHCl3)。
中间体B
中间体B 1：N-[(戊-4-烯-1-氧基)羰基]-L-正亮氨酸
Figure G2007800486662D00363
向0℃的1-戊烯-4-醇(0.95g，11.0mmol)的DMF(15mL)溶液加入羰基二咪唑(1.79g，11.0mmol)。使反应混合物升温至室温，搅拌30分钟。然后加入L-正亮氨酸甲酯盐酸盐(2.0g，11.0mmol)，加热反应混合物至50℃，搅拌15分钟。冷却下，用Et2O稀释反应混合物，用H2O洗涤(2x)。Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。SiO2层析纯化粗产物(梯度洗脱，10-90％EtOAc/己烷)得2.1g(74％)N-[(戊-4-烯-1-氧基)羰基]-L-正亮氨酸甲酯透明油状物。
搅拌下向N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-正亮氨酸甲酯(8.50g，33.03mmol)的THF(20mL)溶液加入1N NaOH(20mL)。RT搅拌该反应溶液3小时，然后用1N HCl酸化至pH 3，用(3x250mL)EtOAc萃取。用50mLH2O和50mL盐水洗涤合并的EtOAc层，Na2SO4干燥，过滤，浓缩得7.09g(88％)标题产物透明油状物。LRMS(ESI)m/z 244[(M+H)+；C12H22NO4计算值244]。
中间体B2：(2S)-3，3-二甲基-2-{[(戊-4-烯-1-氧基)羰基]氨基}丁酸
Figure G2007800486662D00371
在0℃将DIPEA(9.85g，76.2mmol)滴加至4-戊烯-1-醇(7.22g，83.9mmol)和三光气(11.3g，38.1mmol)的160mL二氧六环溶液中。在0℃搅拌所得白色悬浮液5分钟，然1小时后内使其升温至25℃。冰浴冷却悬浮液至0℃，加入1N NaOH(76.2mL)和L-叔丁基甘氨酸(10.0g，76.2mmol)。使反应混合物升温至25℃，搅拌18小时。真空去除二氧六环，用1N NaOH将反应混合物碱化至pH 12。用DCM(3x150mL)萃取水层，然后用6N HCl酸化至pH～1。再次用DCM(3x150mL)萃取水层。MgSO4干燥合并的有机层，浓缩得化合物棕黄色油状物(13.7g，73.9％产率)。LRMS(ESI)m/z 244[(M+H)+；C12H22NO4计算值244]。
使用合适的氨基酸和醇，利用中间体B2的制备所述化学知识制备以下氨基甲酸酯中间体(B3-B19)。
Figure G2007800486662D00391
Figure G2007800486662D00401
中间体B20：3-甲基-N-{[甲基(戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}-L-缬氨酸
Figure G2007800486662D00402
步骤1：3-甲基-N-{[甲基(戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}-L-缬氨酸甲酯
Figure G2007800486662D00403
向N-甲基戊-4-烯-1-胺(参考文献：2(20)Org.Biomol.Chem.3006-17(2004))(2.0g，21.2mmol)的THF(20mL)溶液加入3-甲基-N-(氧代亚甲基)-L-缬氨酸甲基酯(参考文献：EP 0 486 948 A2)(3.5g，20.2mmol)。2小时后，真空去除溶剂，SO2纯化粗产物(40％EtOAc/己烷)得标题化合物。LRMS(M+H)+271.3。
步骤2：N-{[(1，1-二甲基戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}-L-缬氨酸(中间体B20)
向步骤1产物3-甲基-N-{[甲基(戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}-L-缬氨酸甲酯(3.0g，11.2mmol)的THF(40mL)溶液加入1M LiOH(56.0mL，1M溶液56.0mmol)。在50℃和N2下搅拌反应混合物1小时，冷却至室温，真空去除THF。然后加入KHSO4(水溶液)，用DCM(3x)萃取混合物。无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，真空去除溶剂得标题化合物无色油状物(2.95g)。LRMS(M+H)+＝257.3。
中间体B21：(2S)-环戊基[({[(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基环戊基]氧基}羰基)氨基]乙酸
Figure G2007800486662D00411
步骤1：(2S)-环戊基(异氰酸基)乙酸甲酯
冷却(2S)-氨基(环戊基)乙酸甲酯盐酸盐(3.21g，16.57mmol)的DCM(69mL)悬浮液和饱和NaHCO3(水溶液)(132mL)至0℃，用三光气(2.21g，7.46mmol)处理。在0℃搅拌混合物3小时，然后升温至20℃，用DCM稀释。分层，用DCM再萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，Na2SO4干燥。过滤，去除挥发物得标题化合物(2.95g，97％)油性固体，将所述固体直接用于随后的步骤中。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.36(d，J＝4.8Hz，1H)，3.73(s，1H)，2.35-2.24(m，1H)，1.76-1.24(m，8H)。
步骤2：(2S)-环戊基[({[(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基环戊基]氧基}羰基)氨基]乙酸甲酯
Figure G2007800486662D00413
用DMAP(0.95g，7.78mmol)分批处理(2S)-环戊基(异氰酸基)乙酸甲酯(1.57g，8.56mmol)和(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基环戊醇(1.20g，7.78mmol)的PhMe(56mL)溶液。在85℃搅拌所得混合物5小时，然后冷却至20℃，用EtOAc和HCl(水溶液)(1N)稀释。分离有机层，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。过滤，去除挥发物得残留物，柱层析纯化残留物(梯度洗脱，4-40％Et2O/石油醚)得标题化合物(1.97g，76％)油状物。LCMS(ES+)m/z 338(M+H)+。
步骤3：(2S)-环戊基[({[(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基环戊基]氧基}羰基)氨基]乙酸
加热(2S)-环戊基[({[(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基环戊基]氧基}羰基)氨基]乙酸甲酯(1.97g，5.84mmol)和LiOH·H2O(0.74g，17.51mmol)在THF∶H2O为1∶1的混合物(60mL)中的混合物至40℃。搅拌溶液4小时，然后冷却至20℃。减压去除THF，用EtOAc萃取残留的水溶液。用H2O和盐水洗涤有机相，然后Na2SO4干燥。过滤，去除挥发物得标题化合物(1.85g，98％)油状物，将所述油状物直接用于随后的步骤中。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.25(br s，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，5.84-5.71(m，1H)，4.98(d，J＝17.4Hz，1H)，4.92(d，J＝10.1Hz，1H)，4.60-4.52(m，1H)，3.78(t，J＝8.0Hz，1H)，2.18-2.05(m，1H)，2.04-1.94(m，3H)，1.91-1.74(m，3H)，1.70-1.06(m，15H)。
中间体B21a-B24a
利用类似于用于制备中间体B21的方法制备中间体B21a-B24a。
中间体B25a和B25b：3-甲基-N-({[(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基环丙基]氧基}羰基)-L-缬氨酸和3-甲基-N-({[(1S，2S)-2-戊-4-烯-1-基环丙基]氧基}羰基)-L-缬氨酸
Figure G2007800486662D00432
步骤1：[(1E)-庚-1，6-二烯-1-基氧基](三甲基)硅烷
Figure G2007800486662D00441
在-70℃将溴化丁烯基镁的THF(200mL，100mmol)溶液(0.5M)加入Cu(I)Br·SMe2络合物(734mg，3.57mmol)和HMPA(29.8mL，171mmol)中。搅拌10分钟后，加入丙烯醛(4.00g，71.4mmol)和TMsCl(18.25mL，143mmol)的THF(59.8mL)溶液，30分钟内加完。2小时后，加入TEA(20mL)，用无水己烷稀释混合物。加入H2O(5mL)，使混合物滤过CELITE硅藻土。用16mLH2O分次洗涤(7x)滤液，然后用己烷萃取。用盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥，然后浓缩得残留物，蒸馏残留物(bp c.80℃，20毫巴)得标题化合物(7.68g，58％)液体，将所述液体直接用于随后的反应中。
步骤2：三甲基{[(1S，2S)-2-戊-4-烯-1-基环丙基]氧基}硅烷
Figure G2007800486662D00442
将二乙基锌的甲苯溶液(15％，3.29mL，3.62mmol)加入步骤1产物(303mg，1.64mmol)的己烷(3.62mL)溶液中，冰浴冷却所得溶液，接着小心加入二碘甲烷(292μL，3.62mmol)。在0℃搅拌反应物1小时，然后升温至20℃。然后用吡啶(0.80mL)猝灭反应物，搅拌15分钟，接着倒入汽油中。使反应混合物滤过CELITE硅藻土，浓缩得标题化合物油状物，将所述油状物直接用于随后的步骤中。
步骤3：2-戊-4-烯-1-基环丙醇
Figure G2007800486662D00443
冷却三甲基{[(1S，2S)-2-戊-4-烯-1-基环丙基]氧基}硅烷(5.81g，29.3mmol)的THF(42mL)溶液至0℃，用TBAF的THF溶液(1M，35.2mL，35.2mmol)处理。在0℃搅拌混合物10分钟，然1小时后内升温至15℃。将混合物倒入H2O(900mL)中，用EtOAc萃取(2x)。用盐水洗涤合并的有机萃取物，Na2SO4干燥，蒸发得残留物，SiO2柱层析纯化所述残留物，用Et2O的石油醚溶液(0-66％)洗脱得标题化合物(2.63g，71％)油状物，将所述油状物直接用于随后的反应中。
步骤4：3-甲基-N-({[(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基环丙基]氧基}羰基)-L-缬氨酸甲酯和3-甲基-N-({[(1S，2S)-2-戊-4-烯-1-基环丙基]氧基}羰基)-L-缬氨酸甲酯
Figure G2007800486662D00451
依据上文就中间体B21步骤2所述方法，用3-甲基-N-(氧代亚甲基)-L-缬氨酸甲酯(1.221g，7.13mmol)和DMAP(0.871g，7.13mmol)处理步骤3的醇得残留物，SiO2快速层析纯化所述残留物(梯度洗脱，0-30％Et2O/石油醚)得两份标题化合物(815mg和598mg，38.4％和28.2％)油状物。LCMS(ES+)m/z 320.1(M+Na)+。
步骤5：3-甲基-N-({[(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基环丙基]氧基}羰基)-L-缬氨酸或3-甲基-N-({[(1S，2S)-2-戊-4-烯-1-基环丙基]氧基}羰基)-L-缬氨酸
依据中间体B21步骤3所述方法，用LiOH·H2O处理步骤4的酯得标题化合物油状物(95％)。LCMS(ES+)m/z 282.2(M-H)-。
中间体B26：(2S)-环戊基[({[(1R，2R)-1-甲基-2-戊-4-烯-1-基环戊基]氧基}羰基)氨基]乙酸
Figure G2007800486662D00452
步骤1：(2R)-2-戊-4-烯-1-基环戊酮
搅拌下将Dess-Martin periodinane(6.27g，14.78mmol)加入中间体A7(2.00g，12.97mmol)的DCM(120mL)溶液中。RT搅拌混合物1小时，然后用DCM稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)和Na2S2O3(水溶液)(1M)为1∶1的混合物洗涤几次。然后用H2O和盐水洗涤混合物。Na2SO4干燥有机物，浓缩得残留物，将所述残留物溶解在戊烷中，过滤，浓缩。将所得油状物直接用于随后的反应中。
步骤2：(1R，2R)-1-甲基-2-戊-4-烯-1-基环戊醇
Figure G2007800486662D00461
搅拌下将Me3Al的甲苯溶液(2M)(9.85mL，19.71mmol)滴加至2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(8.68g，39.4mmol)的PhMe(66mL)溶液中。停止放出气体后，RT搅拌混合物1小时，然后冷却至-78℃。加入(2R)-2-戊-4-烯-1-基环戊酮(1.0g，6.57mmol)，接着加入MeLi的Et2O溶液(1.6M)(12.32mL，19.71mmol)。在-78℃搅拌所得混合物2小时，然后用另一份MeLi溶液(12.32mL，19.71mmol)处理。搅拌混合物1小时，然后倒入HCl(水溶液)(1N)中。用盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥，浓缩得残留物，SiO2柱层析纯化所述残留物(梯度洗脱，0-20％EtOAc/石油醚)得标题化合物(0.77g，70％)透明油状物。
步骤3：(2S)-环戊基[({[(1R，2R)-1-甲基-2-戊-4-烯-1-基环戊基]氧基}羰基)氨基]乙酸
依据中间体B21步骤2所述方法，用(2S)-环戊基(异氰酸基)乙酸甲酯(3当量)和DMAP(1.3当量)处理步骤2的醇(0.77g，4.58mmol)得残留物，快速层析纯化所述残留物(梯度洗脱，5-40％Et2O/石油醚)。如就中间体B21步骤3所述水解所得油状物得标题化合物(0.53g，34％)油状物。LCMS(ES+)m/z 338.8(M+H)+。
中间体B27：N-({[(1R，2S)-2-烯丙基环戊基]氧基}羰基)-3-甲基-L-缬氨酸
Figure G2007800486662D00471
利用类似于用于制备(2S)-环戊基[({[(1R，2R)-1-甲基-2-戊-4-烯-1-基环戊基]氧基}羰基)氨基]乙酸的方法制备中间体B27。LCMS(ES+)m/z 283.1。
中间体B28：(2S)-[({[(1R，2S)-2-烯丙基环戊基]氧基}羰基)氨基](环戊基)乙酸
利用类似于用于制备(2S)-环戊基[({[(1R，2R)-1-甲基-2-戊-4-烯-1-基环戊基]氧基}羰基)氨基]乙酸的方法制备中间体B28。LCMS(ES+)m/z 283.1。
中间体B29：(2S)-({[(3R)(3S)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]羰基}氨基)(环己基)乙酸
Figure G2007800486662D00473
步骤1：(3R)(3S)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2007800486662D00474
在N2下向烘干的3颈1L圆底烧瓶加入N-Boc-(3R)(3S)-3-羟基哌啶(10.0g，49.7mmol)和DMSO(100mL)。一次性加入KOtBu(5.58g，49.7mmol)。RT搅拌反应混合物30分钟，然后通过滴液漏斗滴加烯丙基溴(4.30mL，49.7mmol)的DMSO(50mL)溶液。20小时后，将反应***内容物倒入5％的KHSO4中，用Et2O萃取(3x)。用盐水洗涤合并的有机部分，无水MgSO4干燥，过滤，蒸发。对粗产物进行快速柱层析(90/10己烷/EtOAc)。蒸发包含产物的流分得标题化合物无色油状物。LRMS(M+H)＝242.3。
步骤2：(3R)(3S)-3-(烯丙氧基)哌啶
Figure G2007800486662D00481
向500mL圆底烧瓶加入步骤1产物(9.60g，39.8mmol)和EtOAc(150mL)，然后在N2下冰浴冷却。用HCl(气体)饱和反应溶液，冷却搅拌1小时，然后RT搅拌2小时。减压蒸发得白色固体，用Et2O研磨所得固体，分离。将固体倒入10M NaOH(溶液)中，用DCM萃取(3x)，无水MgSO4干燥，过滤，旋转蒸发得标题化合物无色油状物。
步骤3：(2S)-环己基(异氰酸基)乙酸甲酯
Figure G2007800486662D00482
向500mL圆底烧瓶加入饱和NaHCO3(80mL)和DCM(80mL)，剧烈搅拌下冰浴冷却。加入(2S)-氨基(环己基)乙酸甲酯盐酸盐(4.0g，19.26mmol)，接着加入三光气(1.886g，6.36mmol)。冷却下搅拌反应***内容物1小时，然后将内容物倒入分液漏斗中。分层，用DCM(20mL)萃取水层。无水MgSO4干燥合并的有机部分，过滤，蒸发得标题化合物无色油状物。1H NMR(CDCl3)
Figure G2007800486662D00483
3.90(d，J 4，1H)，3.81(s，3H)，1.88-1.83(m，1H)，1.79-1.76(m，2H)，1.69-1.62(m，2H)，1.54-1.48(m，1H)，1.29-1.11(m，5H)ppm。
步骤4：(2S)-({[(3R)(3S)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]羰基}氨基)(环己基)乙酸甲酯
Figure G2007800486662D00491
向500mL圆底烧瓶加入步骤3产物(3.80g，19.27mmol)和THF(50mL)。加入步骤2产物(3.80g，19.27mmol)，RT搅拌所得溶液24小时。蒸发去除溶剂，快速柱层析纯化粗产物(60/40己烷/EtOAc)得标题化合物无色油状物。LRMS(M+H)＝339.3。
步骤5：(2S)-({[(3R)(3S)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]羰基}氨基)(环己基)乙酸(中间体B29)
向500mL圆底烧瓶加入步骤4产物(7.00g，20.68mmol)、MeOH(20mL)和THF(20mL)。加入LiOH(1M，62.0mL，62.0mmol)，RT搅拌所得溶液18小时。减压去除有机溶剂，将剩余水溶液倒入5％的K2SO4中。用EtOAc萃取(3x)混合物，无水MgSO4干燥合并的有机部分，过滤，旋转蒸发得标题化合物白色泡沫/油状物。LRMS(M+H)＝325.3。
步骤6：(2S)-({[(3S)或(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]羰基}氨基)(环己基)乙酸(中间体B29a)(2S)-({[(3R)和(3S)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]羰基}氨基)(环己基)乙酸(中间体B29b)
Figure G2007800486662D00492
通过使用CHIRALPAK AD(2×25cm，10μ)的制备手性SFC拆分非对映异构体(2S)-({[(3R)(3S)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]羰基}氨基)(环己基)乙酸(4.00g，12.33mmol)的混合物，流动相为80/20CO2/MeOH，流速为70mL/分钟，检测器λ＝214nm。蒸发可能的流分得标题化合物无色油状物。首先洗脱下来的非对映异构体为(2S)-({[(3S)或(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]羰基}氨基)(环己基)乙酸(LRMS(M+H)＝325.3)，第二洗脱下来的非对映异构体为(2S)-({[(3R)或(3S)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]羰基}氨基)(环己基)乙酸(LRMS(M+1)＝325.3)。
中间体B30-B34
利用类似于用于制备中间体B29的方法制备中间体B30-B34。
Figure G2007800486662D00511
中间体C
中间体C1：4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
向4-溴-1H-吲哚-2-甲酸(514mg，2.14mmol)的DMF(16mL)溶液加入碳酸二甲酯(4.5mL，53.4mmol)和DABCO(25mg，0.214mmol)，加热溶液至120℃7小时。用EtOAc稀释反应，用H2O(2x)、1N HCl(1x)和盐水(1x)洗涤有机物。Na2SO4干燥有机物，过滤，浓缩，SiO2纯化所得残留物(梯度洗脱，15-40％EtOAc/己烷)得中间体酯白色固体。将MeOH(3mL)、H2O(1.5mL)和LiOH一水合物(3当量)加入酯的THF(3mL)溶液中，搅拌16小时。浓缩反应混合物，使残留物分配在EtOAc和1N HCl中，用EtOAc(2x)萃取。合并有机物，用盐水(1x)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩得标题化合物白色固体。LRMS(M+H)+计算值＝254；实测值254。
中间体C2：4-溴-1H-吲哚-2-甲酸
Figure G2007800486662D00513
标题化合物是市售的。
中间体C3：8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸
Figure G2007800486662D00521
在N2下向2-氨基-3-溴吡啶(7.4g，0.0428摩尔)的二甲氧基乙烷(70mL)溶液加入溴丙酮酸乙酯(9.28g，0.0428摩尔)，RT搅拌混合物18小时。过滤所得固体，用Et2O洗涤，然后再悬浮在无水EtOH(40mL)中，回流2小时。浓缩反应物以去除EtOH，用K2CO3(水溶液)稀释，用DCM(2x100mL)萃取。Na2SO4干燥DCM萃取物，过滤，浓缩得泡沫(9.2g)。将泡沫溶解在THF(230mL)中，在40℃用1N NaOH(170mL，0.170摩尔)处理2小时。冷却反应物至室温，用1N HCl(170mL，0.170摩尔)稀释，浓缩去除THF(混合物的pH＝3.0)。冷却混合物至0℃，老化30分钟，过滤。用H2O(40mL)洗涤滤饼，真空干燥得7.94g。LRMS(M+H)+241。
中间体C4：5-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸
Figure G2007800486662D00522
利用类似于用于由5-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯制备8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸的方法(参考文献：WO 91/08211)制备标题化合物。LRMS(M+H)+241。
中间体C5：4-溴茚满-2(R，S)-甲酸
Figure G2007800486662D00523
在0℃和N2下将丙二酸二乙酯(3.8mL，25mmol)的THF(25mL)溶液缓慢加入NaH(60％，在矿物油中，2.1g，87mmol)的THF(20mL)溶液中。在0℃搅拌溶液30分钟，然后在25℃搅拌30分钟。冷却溶液至0℃，缓慢加入1-溴-2，3-二(溴甲基)苯(8.5g，25mmol)的THF(25mL)溶液，然后升温，在25℃搅拌2小时。搅拌下倒入300mL 1N HCl和200mL EtOAc/Et2O中猝灭反应混合物。用EtOAc(2x)萃取混合物，合并有机物，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩。SiO2纯化残留物(梯度洗脱，0-25％EtOAc/己烷)得二酯透明油状物。向二酯(3.4g，9.97mmol)的MeOH(25mL)溶液加入3N NaOH(16.6mL，49.8mmol)，4小时内使混合物升温至50℃。然后冷却混合物至25℃，过滤得白色固体(1.54g)。将该固体溶解在6M HCl中，加热回流反应混合物12小时。用EtOAc(2x)萃取反应混合物，合并有机物，用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，浓缩。标题化合物从热己烷结晶后为棕黄色固体(548mg，9％产率)。1H NMR(500Mhz)(CDCl3)δ7.32(d，1H，J＝7.8Hz)，7.14(d，1H，J＝7.6Hz)，7.04(t，1H，J＝7.6Hz)，3.43-3.3(m，4H)。
中间体C6：4-溴-1-苯基-1H-吲哚-2-甲酸
向4-溴-1H-吲哚-2-甲酸(500mg，2.08mmol)的DCM(75mL)溶液加入苯基硼酸(508mg，4.17mmol)、乙酸铜(II)(757mg，4.17mmol)、吡啶(0.337mL，4.17mmol)、4A分子筛(3g)和TEA(0.581mL，4.17mmol)。15小时后，用DCM稀释混合物，滤过CELITE硅藻土，用1N HCl(2x)和盐水(1x)洗涤滤液。Na2SO4干燥有机层，真空去除溶剂。SO2纯化粗产物(DCM/MeOH/HOAc/H2O为98/2/0.2/0.2)得标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+272.2。
中间体C7：甲磺酸3-溴-5-(三氟甲氧基)苄基酯
Figure G2007800486662D00541
步骤1：[3-溴-5-(三氟甲氧基)苯基]甲醇
Figure G2007800486662D00542
向已冷却至-70℃的LAH(100mL，1M，在Et2O中，100mmol)溶液缓慢加入3-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(12.0g，42.1mmol)溶液。然后使混合物缓慢升温至室温，搅拌过夜。再冷却至-70℃后，用H2O(4mL)、2N NaOH(4mL)和更多的H2O(8mL)猝灭反应物，然后升温至RT。然后使混合物滤过CELITE硅藻土，加入MgSO4，再次过滤混合物。真空去除溶剂得标题化合物无色油状物。LRMS ESI+(M+H)+272.2。
步骤2：甲磺酸3-溴-5-(三氟甲氧基)苄基酯
在0℃向步骤1产物(11.4g，42.1mmol)的DCM(100mL)溶液缓慢加入DIEA(16.0mL，92.6mmol)和MsCl(3.6mL，46.3mmol)。1小时后，将反应物倒入KHSO4(水溶液)中，用DCM(3x)萃取。用盐水萃取合并的有机层，MgSO4干燥，真空去除溶剂。SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，0-100％EtOAc/己烷)得标题化合物无色油状物。1H NMR(500MHz)(CDCl3)δ7.51(s，1H)，7.42(s，1H)，7.22(s，1H)，5.20(s，2H)，3.04(s，3H)。
中间体C8：3-氯-4-苯基吡啶-2-酚
Figure G2007800486662D00543
步骤1：3-氯-4-碘吡啶
Figure G2007800486662D00551
依据以下参考文献制备标题化合物：35 Heterocycles 151-69(1993)。在N2下和干冰浴中向DIPA(3.77mL，26.4mmol)的THF(20mL)溶液加入n-BuLi(10.6mL，26.4mmol)。冰浴中搅拌混合物20分钟，然后用3-氯吡啶(2.51mL，26.4mmol)的5mL THF溶液逐滴处理，10分钟内处理完，同时保持温度低于-70℃。锂吡啶在浅橙色溶液中以无色固体部分沉淀析出。干冰浴中搅拌混合物30分钟，然后加入I2(6.71g，26.4mmol)的15mL THF溶液，同时保持温度低于-65℃。然后使溶液升温至0℃，置于冰浴中2小时，然后倒入10％NaHSO3中，用醚(150mL；3x)萃取。分别用50mL NaHSO3、NaHCO3、H2O和盐水洗涤有机物。SiO2纯化残留物(梯度洗脱，2-20％EtOAc/己烷)得标题化合物(3.35g，85％纯度)。然后使其从热己烷和几毫升EtOAc(目的在于首先溶解)中重结晶得标题化合物白色粉末(1.95g)。LRMS ESI+(M+H)+240.0。
步骤2：3-氯-4-苯基吡啶
Figure G2007800486662D00552
在N2下，向步骤1产物(1.3g，5.43mmol)、苯基硼酸(827mg，6.79mmol)、PCy3(228mg，0.814mmol)和Cs2CO3(4.25g，13.03mmol)的二氧六环(10mL)溶液加入Pd2(dba)3(497mg，0.543mmol)。然后加热混合物至95℃18小时，过滤，用H2O和EtOAc萃取。MgSO4干燥有机层，真空去除溶剂。SiO2纯化残留物(梯度洗脱，5-30％EtOAc/己烷)得标题化合物无色油状物(1.03g)。LRMS ESI+(M+H)+190.2。
步骤3：3-氯-4-苯基吡啶-2-酚
向步骤2产物(348mg，1.83mmol)的DCM(10mL)溶液加入mCPBA(950mg，5.51mmol)。2小时后，依次用10％的NaHSO3(水溶液)、NaHCO3和盐水萃取混合物。MgSO4干燥有机层，真空去除溶剂得粗3-氯-4-苯基吡啶1-氧化物白色固体(230mg)。然后将该固体溶解在乙酸酐(1.05mL，11.18mmol)中，加热至150℃18小时。SiO2纯化残留物(梯度洗脱，5-30％EtOAc/己烷)得150mg乙酸3-氯-4-苯基吡啶-2-基酯，将其溶解在MeOH(20mL)中，与K2CO3(419mg，3.03mmol)混合，加热至65℃10分钟。然后过滤混合物，真空去除溶剂得标题化合物(125mg)。LRMS ESI+(M+H)+206.1。
中间体C9：甲磺酸5-溴-2-氯苄基酯
在0℃向(5-溴-2-氯苯基)甲醇(1.0g，4.52mmol)的DCM(23mL)溶液加入TEA(0.88mL，6.32mmol)和MsCl(0.49mL，6.32mmol)的DCM(10mL)溶液。4小时后，然后用H2O萃取混合物，MgSO4干燥有机层，真空去除溶剂。SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，0-30％EtOAc/己烷)得标题化合物白色固体(1.03g)。1H NMR(500MHz)(CDCl3)δ7.62(m，1H)，7.43(m，1H)，7.28(s，1H)，5.27(s，2H)，3.08(s，3H)ppm。
中间体C10：甲磺酸3-溴-5-甲氧基苄基酯
Figure G2007800486662D00562
依据中间体C9所给出的方法，利用(3-溴-5-甲氧基苯基)甲醇(参考文献：43 J.Med.Chem.599(2000))制备标题化合物。1H NMR(500MHz)(CDCl3)δ7.13(s，1H)，7.05(s，1H)，6.87(s，1H)，5.14(s，2H)，3.80(s，3H)，2.98(s，3H)ppm。
中间体C11：(4R)-4-[(7-甲氧基-3-乙烯基喹啉-2-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯盐酸盐
步骤1：3-溴-7-甲氧基喹啉1-氧化物
Figure G2007800486662D00572
室温下向3-溴-7-甲氧基喹啉(2.0g，8.40mmol)的DCM(42mL)溶液加入mCPBA(2.9g，16.8mmol)，RT搅拌反应混合物1小时。然后加入第二份mCPBA(2.9g，16.8mmol)，RT搅拌反应混合物18小时。将反应混合物倒至10％的Na2SO3(水溶液)和DCM上，分层。用NaHCO3洗涤有机层，MgSO4干燥，过滤，浓缩。不进一步纯化而使用所得产物。LRMS(M+H)+＝254.2。
步骤2：3-溴-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
Figure G2007800486662D00573
在室温下向3-溴-7-甲氧基喹啉1-氧化物(2.04g，8.03mmol)的EtOAc(50mL)和15％的K2CO3(水溶液)(15mL)溶液加入TsCl(1.68g，8.83mmol)。RT剧烈搅拌反应混合物18小时，然后过滤收集产物，用EtOAc洗涤。真空干燥固体，不进一步纯化而使用。LRMS(M+H)+＝254.1。
步骤3：(2S，4R)-4-[(3-溴-7-甲氧基喹啉-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D00581
向3-溴-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(1.31g，5.17mmol)和(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(2.0g，4.31mmol)的NMP(21.5mL)溶液加入Cs2CO3(2.11g，6.46mmol)，在40℃搅拌反应混合物40小时。加入另一份(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(1.0g，2.16mmol)，在40℃搅拌反应混合物16小时。冷却反应混合物，倒至EtOAc和H2O的混合物上，分层。用H2O(2x)。NaHCO3(2x)和盐水洗涤有机层，Mg2SO4干燥，过滤，浓缩。不进一步纯化而使用所述产物。LRMS(M+H-Boc)+＝381.2。
步骤4：(2S，4R)-4-[(7-甲氧基-3-乙烯基喹啉-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D00582
向(2S，4R)-4-[(3-溴-7-甲氧基喹啉-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(2.0g，4.2mmol)的EtOH(30mL)溶液加入TEA(0.87mL，6.23mmol)。然后加入乙烯基三氟硼酸钾(0.84g，6.23mmol)和二氯[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(0.17g，0.21mmol)，在100℃搅拌反应混合物2小时。用EtOAc和H2O后处理反应混合物，分层。用盐水洗涤有机层，MgSO4干燥，过滤，浓缩。SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，0-40％EtOAc/己烷)得标题化合物油状物。LRMS(M+H-tBu)+＝373.3。
步骤5：(4R)-4-[(7-甲氧基-3-乙烯基喹啉-2-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯盐酸盐(中间体C11)
RT搅拌(2S，4R)-4-[(7-甲氧基-3-乙烯基喹啉-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(0.85g，1.98mmol)在4M HCl的二氧六环(10mL)溶液中的溶液2小时。浓缩反应混合物，不进一步纯化而使用所述产物。LRMS(M+H-tBu)+＝329.3。
中间体C12：(4R)-4-[(3-乙烯基喹啉-2-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯盐酸盐
Figure G2007800486662D00591
可依据中间体C11所述方法，用3-溴喹啉代替步骤1的3-溴-7-甲氧基喹啉制备中间体C12。
中间体C13：(4R)-4-[(2-氯喹啉-3-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯盐酸盐
步骤1：2-氯喹啉-3-酚
Figure G2007800486662D00593
用H2O2(水溶液)(30％，62mL，709mmol)逐滴处理2-氯喹啉-3-硼酸(15g，72.3mmol)和NH4Cl(7.16g，134mmol)的Et2O∶H2O(600mL)悬浮液。搅拌混合物16小时，然后过滤沉淀，用H2O和Et2O洗涤，然后在60℃P2O5干燥得标题化合物(11.5g，89％)。LCMS(ES+)m/z 180(M+H)+。
步骤2：(2S，4R)-4-[(2-氯喹啉-3-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D00601
冷却2-氯喹啉-3-酚(4.00g，22.27mmol)、(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(5.74g，23.38mmol)和PPh3(7.01g，26.7mmol)的无水THF(250mL)溶液至0℃，用DEAD(4.65g，26.7mmol)逐滴处理。在20℃搅拌混合物3小时，然后在0℃继续用PPh3(1.75g，6.67mmol)和DEAD(1.16g，6.67mmol)处理。在20℃搅拌3小时后，浓缩混合物，SiO2纯化残留物(15％EtOAc/石油醚)得标题化合物(5.08g，56％)白色固体。LCMS(ES+)m/z 307(M+H-Boc)+。
步骤3：(4R)-4-[(2-氯喹啉-3-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯盐酸盐
在0℃制备(2S，4R)-4-[(2-氯喹啉-3-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(8.9g，21.9mmol)的HCl/二氧六环(4N，80mL)溶液。在0℃搅拌混合物1小时，然后在20℃搅拌2小时。继续加入HCl/二氧六环(4N，10mL)，搅拌混合物1小时。去除挥发物，用Et2O研磨残留物得标题化合物(7.19g，96％)固体，将所述固体直接用于随后的步骤中。LCMS(ES+)m/z 307(M+H)+。
中间体C14：氯化(2S，4R)-4-[(2-溴-6-甲氧基喹啉-3-基)氧基]-2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓
Figure G2007800486662D00611
步骤1：2-溴-6-甲氧基喹啉
Figure G2007800486662D00612
在60℃将6-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(6.81g，38.9mmol)小心加入POBr3(18.9g，66.1mmol)中，在140℃搅拌所得溶液2.5小时。冷却反应混合物，倒至碎冰上，过滤收集固体。SiO2纯化该产物(梯度洗脱，5-12％EtOAc/石油醚)得标题化合物(4.57g，49.3％)固体。LCMS(ES+)m/z 238，240(M+H)+。
步骤2：(2-溴-6-甲氧基喹啉-3-基)硼酸
Figure G2007800486662D00613
在-78℃将n-BuLi(1.6N，在己烷中，14.4mL，23.0mmol)加入2，2，6，6-四甲基哌啶(3.11g，22.05mmol)的无水THF(59mL)溶液中，然后使混合物升温至0℃30分钟。冷却混合物至-78℃，用2-溴-6-甲氧基喹啉(4.57g，19.17mmol)的THF(14mL)溶液处理。搅拌1小时后，加入B(OMe)3(2.46mL，22.05mmol)的THF(14mL)溶液，继续保持混合物在-78℃2小时。加入THF(14mL)和H2O(3.5mL)的混合物，然后使溶液升温至-10℃，用H2O(70mL)和Et2O(70mL)处理。加入NaOH(水溶液)(1N，75mL)，分离水层，用HCl(水溶液)(3N)酸化至pH 4。用Et2O萃取水相，用盐水洗涤合并的萃取物，Na2SO4干燥。过滤，去除挥发物得标题化合物(4.64g，86％产率)油性固体，将所述固体直接用于随后的步骤中。LCMS(ES+)m/z 282，284(M+H)+。
步骤3：2-溴-6-甲氧基喹啉-3-酚
Figure G2007800486662D00621
搅拌下将H2O2(水溶液)(30％，32.8mL，321mmol)滴加至(2-溴-6-甲氧基喹啉-3-基)硼酸(4.64g，16.45mmol)和NH4Cl(3.29g，61.5mmol)的Et2O(82mL)和H2O(82mL)溶液中。13小时后，加入NH4Cl(3.29g，61.5mmol)和H2O2(水溶液)(30％，32.8mL，321mmol)，搅拌混合物48小时。收集沉淀，用H2O洗涤，然后在50℃干燥得标题化合物(4.18g，100％)固体，将所述固体直接用于随后的步骤中。LCMS(ES+)m/z 254，256(M+H)+。
步骤4：(2S，4R)-4-[(2-溴-6-甲氧基喹啉-3-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D00622
搅拌下将Cs2CO3(10.7g，32.9mmol)加入(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(8.78g，18.9mmol)和2-溴-6-甲氧基喹啉-3-酚(4.18g，16.45mmol)的NMP(46mL)混合物中。在50℃搅拌所得混合物3小时，然后冷却，用EtOAc稀释。用饱和NaHCO3(水溶液)、H2O和盐水洗涤有机物，然后Na2SO4干燥。过滤，去除挥发物得残留物，SiO2柱层析纯化所述残留物(梯度洗脱，1-100％EtOAc/石油醚)得标题化合物(5.56g，70.2％)。LCMS(ES+)m/z 481，483(M+H)+。
步骤5：氯化(2S，4R)-4-[(2-溴-6-甲氧基喹啉-3-基)氧基]-2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓
在0℃制备(2S，4R)-4-[(2-溴-6-甲氧基喹啉-3-基)氧基]吡咯烷喹啉-3-醇(5.01g，10.40mmol)的HCl/二氧六环(4N，31mL)溶液，在20℃搅拌混合物40分钟。蒸发挥发物，用Et2O研磨残留物得到标题化合物和氯化(2S，4R)-4-[(2-氯-6-甲氧基喹啉-3-基)氧基]-2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓(4.34g)为约1∶1的固体混合物，将所述固体直接用于随后的步骤中。LCMS(ES+)m/z 381，383(M+H)+。
中间体C15：氯化(2S，4R)-4-[(3-氯喹噁啉-2-基)氧基]-2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓
Figure G2007800486662D00631
步骤1：(2S，4R)-4-[(3-氯喹噁啉-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D00632
冷却3-氯喹噁啉-2-醇(1.44g，7.97mmol)和(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(2.05g，8.37mmol)的THF(190mL)溶液至0℃，然后用PPh3(2.51g，9.57mmol)处理。滴加DIAD(1.86mL，9.57mmol)，在20℃搅拌混合物1小时。蒸发挥发物后，SiO2纯化残留物(梯度洗脱，0-70％EtOAc/石油醚)得标题化合物(2.5g，77％)。LCMS(ES+)m/z 408(M+H)+。
步骤2：氯化(2S，4R)-4-[(3-氯喹噁啉-2-基)氧基]-2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓
在0℃制备(2S，4R)-4-[(3-氯喹噁啉-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(1.05g，2.57mmol)的HCl/二氧六环(4N，5mL)溶液，然后在20℃搅拌2小时。浓缩反应混合物得残留物，用Et2O研磨所述残留物得标题化合物(0.88g，98％)白色固体，将所述固体直接用于随后的反应中。LCMS(ES+)m/z 308(M+H)+。
中间体C16：(4R)-4-[(2-溴-6-氯喹啉-3-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯盐酸盐
Figure G2007800486662D00641
步骤1：2-溴-6-氯喹啉-3-基)硼酸
Figure G2007800486662D00642
冷却2，2，6，6-四甲基哌啶(1.34g，9.52mmol)的THF(25mL)溶液至-78℃，用BuLi(6.21mL，1.6N，在己烷中，9.93mmol)处理。使混合物升温至0℃30分钟，然后冷却至-78℃。滴加2-溴-6-氯喹啉(2.01g，8.28mmol)的THF(6mL)溶液，搅拌混合物1小时。滴加B(OMe)3(0.99g，9.52mmol)的THF(6mL)溶液，保持所得混合物在-78℃2小时。加入THF∶H2O(7.5mL)为4∶1的混合物猝灭反应物，然后使混合物升温至-10℃，用H2O和Et2O稀释。加入NaOH(水溶液)(1N，75mL)，然后分离水层，加入HCl(水溶液)(3N)酸化至pH 4。用Et2O萃取混合物，用盐水洗涤有机相，Na2SO4干燥。去除挥发物得标题化合物油状物，将所述油状物直接用于随后的步骤中(2.04g，86％)。LCMS(ES+)m/z258.1，260.1(M+H)+。
步骤2：2-溴-6-氯喹啉-3-酚
Figure G2007800486662D00651
用H2O2(水溶液)(30％，7.10mL)逐滴处理2-溴-6-氯喹啉-3-基)硼酸(2.04g，7.11mmol)和NH4Cl(0.71g，13.30mmol)在H2O∶Et2O(55mL)为1∶1的混合物中的混合物。在20℃搅拌混合物，3小时和24小时后加入其他份H2O2(水溶液)(30％，7.10mL)。48小时后判断反应完成，用EtOAc萃取混合物。用盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥。过滤，去除挥发物得标题化合物(1.52g，83％)固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
Figure G2007800486662D00652
11.41(s，1H)，8.04(s，1H)，7.88(d，J＝8.9Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.56(d，J＝8.9Hz，1H)。
步骤3：(4R)-4-[(2-溴-6-氯喹啉-3-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯
搅拌下将Cs2CO3(2.27g，6.96mmol)加入(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺酰]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(1.62g，3.48mmol)和2-溴-6-甲氧基喹啉-3-酚(0.90g，3.48mmol)的NMP(46mL)溶液中。在50℃搅拌所得混合物3小时，然后冷却，用EtOAc和饱和NaHCO3(水溶液)稀释。分离有机相，用H2O和盐水洗涤，然后Na2SO4干燥。过滤，去除挥发物得残留物，将所述残留物溶解在DCM(22mL)中，然后用TFA(4.5mL)处理。搅拌所得溶液1小时，然后用饱和NaHCO3(水溶液)稀释。分离有机层，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。过滤，去除挥发物得标题化合物(0.67g，81％)固体，将所述固体直接用于随后的反应中。LCMS(ES+)m/z 385.0，387.0(M+H)+。
中间体C17：(4R)-4-[(3-丁-3-烯-1-基-7-甲氧基喹噁啉-2-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯盐酸盐
Figure G2007800486662D00661
步骤1：(2S，4R)-4-[(3-丁-3-烯-1-基-7-甲氧基喹噁啉-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D00662
将2-氧代己-5-烯酸乙酯(1.130g，7.24mmol)和4-甲氧基苯-1，2-二胺(1g，7.24mmol)溶解在EtOH(24.1mL)中，在50℃加热所得混合物1小时。冷却混合物，减压浓缩得固体，将所述固体溶解在NMP(18mL)中。用(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(3.23g，6.95mmol)和Cs2CO3(3.40g，10.42mmol)处理该溶液。在60℃搅拌所得混合物12小时，然后冷却，用EtOAc和HCl(水溶液)(1N)稀释。分离有机相，用HCl(水溶液)(1N)、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。浓缩经干燥(Na2SO4)的有机物得包含异构体混合物的残留物，SO2纯化所述残留物(15％EtOAc/石油醚)得标题化合物(0.57g，17％)固体。LCMS(ES+)m/z 458.3(M+H)+。
步骤2：(4R)-4-[(3-丁-3-烯-1-基-7-甲氧基喹噁啉-2-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯盐酸盐
如中间体C15步骤2所述处理步骤1产物得标题化合物(98％)固体。LCMS(ES+)m/z 358.3(M+H)+。
中间体C18：(4R)-4-[(2-溴-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘-3-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯
依据中间体C15步骤1-3所述方法处理2-溴-6-甲氧基-1，5-二氮杂萘得标题化合物(11％)固体。LCMS(ES+)m/z 480.2(M+H)+。
中间体C19：氯化(2S，4R)-4-[(3-溴-2-萘基)氧基]-2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓
Figure G2007800486662D00672
可依据中间体C14步骤4-5所述方法，用3-溴-2-萘酚代替2-溴-6-甲氧基喹啉-3-酚制备中间体C19。LCMS(ES)m/z 350.4(M+H)+。
中间体C20：氯化(2S，4R)-4-[(3-溴-1，8-二氮杂萘-2-基)氧基]2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓
Figure G2007800486662D00673
步骤1：2-羟基-1，8-二氮杂萘-3-甲酸甲酯
将30％重量NaOMe的MeOH溶液(27.9g，155mmol)加入2-氨基-3-吡啶甲醛(5g，40.9mmol)和丙二酸二甲酯(8.11g，61.4mmol)的MeOH(200mL)溶液中。搅拌黄色悬浮液3天，过滤黄色固体，悬浮在H2O中，过滤，用MeOH洗涤。不提纯而将粗产物(5.30g)用于下一步骤。M+H＝204.9。
步骤2：2-羟基-1，8-二氮杂萘-3-甲酸
Figure G2007800486662D00681
在65℃下加热搅拌步骤1产物(5.30g，26.0mmol)和LiOH(3.11g，130mmol)在THF/H2O(均为20mL)中的混合物2小时。冷却反应物，过滤白色沉淀，用H2O和THF洗涤。真空干燥固体得所需产物(4.94g)。M+H＝190.9。
步骤3：3-溴-1，8-二氮杂萘-2-酚
Figure G2007800486662D00682
将溴(3.78g，23.7mmol)的吡啶(4mL)和DMF(8mL)溶液加入步骤2产物(450mg，2.37mmol)中，在105℃加热1小时。冷却反应物，加入H2O，过滤混合物。用EtOAc(2x)萃取滤液。用盐水和饱和NH4Cl(水溶液)洗涤有机层，Na2SO4干燥。真空浓缩溶剂，用DCM研磨所得胶状物，过滤得褐色固体(156mg)所需产物。M+H＝224.9。
步骤4：氯化(2S，4R)-4-[(3-溴-1，8-二氮杂萘-2-基)氧基]-2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓
可依据中间体C14步骤4-5所述方法，用3-溴-1，8-二氮杂萘-2-酚代替2-溴-6-甲氧基喹啉-3-酚制备中间体C20。LCMS(ES)m/z 350.4(M+H)+。
中间体C21：氯化(2S，4R)-4-[(3-溴-1，6-二氮杂萘-2-基)氧基]-2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓
Figure G2007800486662D00691
可依据中间体C20所述方法，用4-氨基-3-吡啶甲醛代替2-氨基-3-吡啶甲醛制备中间体C21。LCMS(ES)m/z 353.5(M+H)+。
中间体C22：氯化(2S，4R)-4-[(3-溴-1，5-二氮杂萘-2-基)氧基]-2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓
Figure G2007800486662D00692
可依据中间体C20所述方法，用5-氨基-3-吡啶甲醛代替2-氨基-3-吡啶甲醛制备中间体C22。LCMS(ES)m/z 353.5(M+H)+。
中间体C23：氯化(2S，4R)-4-[(3-溴-1，7-二氮杂萘-2-基)氧基]-2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓
Figure G2007800486662D00693
可依据中间体C20所述方法，用3-氨基-3-吡啶甲醛代替2-氨基-3-吡啶甲醛制备中间体C22。LCMS(ES)m/z 353.5(M+H)+。
实施例1
(2R，4S，7S，16E)-7-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-甲酰胺
Figure G2007800486662D00701
步骤1：(2S，4R)-4-[(3-溴吡啶-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
在N2下向(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(1.718g，3.70mmol)和3-溴吡啶-2-酚(0.773g，4.44mmol)的NMP(18.50mL)溶液加入Cs2CO3(1.808g，5.55mmol)。然后加热混合物至40℃。17小时后，完成反应，加入H2O和EtOAc。然后用H2O(3x)、NaHCO3(2x)和盐水(2x)萃取有机层。MgSO4干燥有机层，真空去除溶剂。SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，0-40％EtOAc/己烷)得1.04g标题化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+301.2。
步骤2：(2S，4R)-4-[(3-乙烯基吡啶-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
向部分步骤1产物(1.0g，2.49mmol)的EtOH(25mL)溶液加入TEA(0.52mL，3.74mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(0.50g，3.74mmol)和PdCl2(DPPF)-DCM络合物(0.102g，0.125mmol)。然后加热回流混合物17小时。真空去除EtOH，溶解在EtOAc中，用H2O洗涤。然后MgSO4干燥有机层，真空去除溶剂。SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，0-40％EtOAc/己烷)得565mg标题化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+249.2。
步骤3：(4R)-4-[(3-乙烯基吡啶-2-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯盐酸盐
Figure G2007800486662D00711
将部分步骤2产物(360mg，1.0mmol)溶解在4M HCl的二氧六环溶液(12.9mL，51.6mmol)中。1小时后，真空去除溶剂，加入Et2O(50mL)，再次真空去除溶剂得294mg标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+249.3。
步骤4：N-[(庚-6-烯-1-氧基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酰基-(4R)-4-[(3-乙烯基吡啶-2-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯
向步骤3产物(294mg，1.0mmol)的DMF(10mL)溶液加入中间体B7(336mg，1.24mmol)、DIEA(0.72mL，4.13mmol)和HATU(550mg，1.48mmol)。1小时后，用H2O和EtOAc萃取混合物。用H2O和盐水洗涤有机层，然后MgSO4干燥。真空去除溶剂，SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，0-40％EtOAc/己烷)得453mg标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+502.4。
步骤5：(2R，4S，7S，16E)-7-叔丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D00721
向部分步骤4产物(450mg，0.90mmol)的DCM(179mL)溶液加入Zhan 1b催化剂(79mg，0.11mmol)。16小时后，真空浓缩反应，SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，0-45％EtOAc/己烷)得396mg标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+474.3。
步骤6：(2R，4S，7S，16E)-7-叔丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-甲酸
向部分步骤5产物(200mg，0.42mmol)的THF(1.5mL)、MeOH(1.5mL)和H2O(0.75mL)溶液加入LiOH·H2O(177mg，4.22mmol)。1小时后，加入1N HCl和Et2O。分离有机层，用EtOAc洗涤水层。然后MgSO4干燥合并的有机层，真空去除溶剂得194mg标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+460.3。
步骤7：(2R，4S，7S，16E)-7-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-甲酰胺
向部分步骤6产物(100mg，0.218mmol)的DMF(2.2mL)溶液加入中间体A1(70mg，0.26mmol)、DIEA(0.114mL，0.65mmol)和HATU(108mg，0.283mmol)。15分钟后，使混合物分配在EtOAc和1N HCl中。分离有机层，MgSO4干燥，真空去除溶剂。SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，0-70％EtOAc/己烷)得129mg标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+672.4。
实施例2
(2R，4S，7S，16E)-7-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-甲酰胺
Figure G2007800486662D00731
向部分实施例1步骤6产物(90mg，0.196mmol)的DMF(2.2mL)溶液加入中间体A3(63mg，0.235mmol)、DIEA(0.137mL，0.78mmol)和HATU(97mg，0.255mmol)。1小时后，使混合物分配在EtOAc和1N HCl中。分离有机层，MgSO4干燥，真空去除溶剂。SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，0-70％EtOAc/己烷)得110mg标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+674.4。
实施例3
(2R，4S，7S)-7-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氢-2H，11H-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-甲酰胺
Figure G2007800486662D00741
步骤1：(2R，4S，7S)-7-叔丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氢-2H，11H-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D00742
向部分实施例1步骤5产物(200mg，0.422mmol)的EtOAc(4.5mL)溶液加入10％Pd/C(22.5mg，0.021mmol)。然后将混合物置于H2中，搅拌17小时，滤过玻璃棉垫。然后真空去除溶剂得195mg标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+476.4。
步骤2：(2R，4S，7S)-7-叔丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氢-2H，11H-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-甲酸
Figure G2007800486662D00743
向部分步骤1产物(190mg，0.40mmol)的THF(1.5mL)、MeOH(1.5mL)和H2O(0.75mL)溶液加入LiOH·H2O(168mg，4.0mmol)。1小时后，加入1N HCl和Et2O。分离有机层，用EtOAc洗涤水层。然后MgSO4干燥合并的有机层，真空去除溶剂得184mg标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+462.3。
步骤3：(2R，4S，7S)-7-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氢-2H，11H-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-甲酰胺
向部分步骤2产物(93mg，0.201mmol)的DMF(2.0mL)溶液加入中间体A1(64.5mg，0.242mmol)、DIEA(0.141mL，0.81mmol)和HATU(100mg，0.262mmol)。1小时后，使混合物分配在EtOAc和1NHCl中。分离有机层，MgSO4干燥，真空去除溶剂。SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，0-70％EtOAc/己烷)得107mg标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+674.4。
实施例4
(2R，4S，7S)-7-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氢-2H，11H-2，5-桥亚甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯-4-甲酰胺
向部分实施例3步骤2产物(95mg，0.206mmol)的DMF(2.2mL)溶液加入中间体A3(66mg，0.247mmol)、DIEA(0.144mL，0.82mmol)和HATU(102mg，0.268mmol)。1小时后，使混合物分配在EtOAc和1N HCl中。分离有机层，MgSO4干燥，真空去除溶剂。SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，0-70％EtOAc/己烷)得106mg标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+676.4。
实施例5
(1R，2S)-1-({[(2R，4S，7S)-7-丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氢-2H，11H-2，5-桥亚甲基-1，10，5，8-苯并二氧杂二氮杂环十九烯-4-基]羰基}氨基)-2-乙烯基环丙烷甲酸
Figure G2007800486662D00761
步骤1：(2S，4R)-4-(2-烯丙基苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D00762
在0℃向(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(0.2g，0.815mmol)、2-烯丙基苯酚(0.117mL，0.897mmol)和PPh3(0.233g，0.889mmol)溶液加入DEAD(0.139mL，0.881mmol)。然后使混合物升温至RT。23小时后，完成反应，真空去除溶剂。SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，0-30％EtOAc/己烷)得21g标题化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+262.3。
步骤2：(4R)-4-(2-烯丙基苯氧基)-L-脯氨酸甲酯盐酸盐
向部分步骤1产物(0.2g，0.553mmol)加入HCl的二氧六环溶液(4M，9.6mL，38.7mmol)。1小时后，真空去除溶剂得标题产物。LRMSESI+(M+H)+262.3。
步骤3：N-[(己-5-烯-1-氧基)羰基]-L-正亮氨酰基-(4R)-4-(2-烯丙基苯氧基)-L-脯氨酸甲酯
Figure G2007800486662D00771
向步骤2产物(165mg，0.55mmol)的DMF(10mL)溶液加入中间体B4(214mg，0.83mmol)、DIEA(0.49mL，2.76mmol)和TBTU(0.267mg，0.83mmol)。1小时后，用1N HCl和EtOAc萃取混合物。用H2O和盐水洗涤有机层，然后MgSO4干燥。真空去除溶剂，SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，5-40％EtOAc/己烷)得270mg标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+501.4。
步骤4：(2R，4S，7S，15E/Z)-7-丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，17-十氢-2H，11H-2，5-桥亚甲基-1，10，5，8-苯并二氧杂二氮杂环十九烯-4-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D00772
向部分步骤3产物(196mg，0.39mmol)的DCE(80mL)溶液加入Zhan 1a催化剂(26mg，0.039mmol)，在N2下加热混合物至回流。2小时后，真空浓缩反应，SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，10-60％EtOAc/己烷)得185mg标题化合物烯烃异构体混合物。LRMS ESI+(M+H)+473.3。
步骤5：(2R，4S，7S)-7-丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氢-2H，11H-2，5-桥亚甲基-1，10，5，8-苯并二氧杂二氮杂环十九烯-4-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D00781
向部分步骤4产物(185mg，0.39mmol)的EtOAc(10mL)溶液加入10％Pd/C(15mg，0.014mmol)。然后将混合物置于H2中，搅拌5小时，滤过玻璃棉垫。然后真空去除溶剂得158mg标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+475.4。
步骤6：(2R，4S，7S)-7-丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氢-2H，11H-2，5-桥亚甲基-1，10，5，8-苯并二氧杂二氮杂环十九烯-4-甲酸
Figure G2007800486662D00782
向部分步骤5产物(158mg，0.33mmol)的THF(10mL)、MeOH(5mL)和H2O(2mL)溶液加入LiOH·H2O(80mg，3.3mmol)。1小时后，加入1N HCl和Et2O。分离有机层，用EtOAc洗涤水层。然后MgSO4干燥合并的有机层，真空去除溶剂得150mg标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+461.4。
步骤7：(1R，2S)-1-({[(2R，4S，7S)-7-丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氢-2H，11H-2，5-桥亚甲基-1，10，5，8-苯并二氧杂二氮杂环十九烯-4-基]羰基}氨基)-2-乙烯基环丙烷甲酸
向部分步骤6产物(150mg，0.218mmol)的DMF(15mL)溶液加入中间体A2(128mg，0.66mmol)、DIEA(0.595mL，3.3mmol)和TBTU(214mg，0.66mmol)。30分钟后，使混合物分配在EtOAc和1NHCl中。分离有机层，MgSO4干燥，真空去除溶剂。将粗酯溶解在THF(10mL)、MeOH(5mL)和H2O(2mL)中，加入LiOH·H2O(80mg，3.3mmol)。1小时后，加入1N HCl和Et2O。分离有机层，用EtOAc洗涤水层。然后MgSO4干燥合并的有机层，真空去除溶剂。反相色谱纯化粗产物(95/5至5/95H2O/CAN(含0.15％TFA))得100mg标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+570.3。
实施例6
(2R，4S，7S)-7-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氢-2H，11H-2，5-桥亚甲基-1，10，5，8-苯并二氧杂二氮杂环十九烯-4-甲酰胺
Figure G2007800486662D00791
在N2下向实施例5步骤7的酸(30mg，0.053mmol)的DMF(0.34mL)溶液加入羰基二咪唑(13mg，0.079mmol)，在40℃搅拌混合物1小时。加入环丙基磺酰胺(10mg，0.079mmol)和DBU(8mg，0.053mmol)，在40℃搅拌反应物过夜(15小时)。反相层析直接纯化反应，真空浓缩所得产物得标题化合物白色固体(24mg)。LRMS ESI+(M+H)+673.3。
实施例7
(2R，4S，7S，15E)-20-溴-7-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，17-十氢-2H，11H-2，5-桥亚甲基-1，10，5，8-苯并二氧杂二氮杂环十九烯-4-甲酰胺
Figure G2007800486662D00801
依据实施例5步骤1-4和6-7以及实施例6，用2-烯丙基-5-溴苯酚代替实施例5步骤1的2-烯丙基苯酚作为原料制备。LRMS ESI+(M+H)+751.3。
实施例8
(2R，4S，7S)-20-溴-7-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氢-2H，11H-2，5-桥亚甲基-1，10，5，8-苯并二氧杂二氮杂环十九烯-4-甲酰胺
Figure G2007800486662D00802
向实施例7产物(280mg，0.373mmol)的EtOAc(15mL)溶液加入Pd/C(30mg)。然后将混合物置于H2中，搅拌4小时。滤过玻璃棉后，真空去除溶剂得280mg标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+755.3。
实施例9
(2R，4S，7S)-7-叔丁基-20-氰基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氢-2H，11H-2，5-桥亚甲基-1，10，5，8-苯并二氧杂二氮杂环十九烯-4-甲酰胺
Figure G2007800486662D00811
在N2下向实施例8产物(25mg，0.033mmol)的DMF(3mL)和H2O(0.5mL)溶液加入Zn(CN)2(3.9mg，0.033mmol)、Pd2(dba)3(3mg，3.3μmol)和DPPF(1.8mg，3.3μmol)。然后加热混合物至120℃20小时。然后过滤混合物，然后反相层析纯化得标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+700.3。
实施例10
(2R，4S，7S)-7-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)-6，9-二氧代-20-苯基-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氢-2H，11H-2，5-桥亚甲基-1，10，5，8-苯并二氧杂二氮杂环十九烯-4-甲酰胺
Figure G2007800486662D00812
在N2下向实施例8产物(20mg，0.027mmol)的二氧六环(1.75mL)溶液加入苯基硼酸(9.7mg，0.08mmol)、Cs2CO3(21mg，0.064mmol)、Pd2(dba)3(2.4mg，2.6μmol)和PCy3(1.1mg，3.9μmol)。然后加热混合物至95℃9小时。然后过滤混合物，然后反相层析纯化得标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+751.4。
实施例11
(2R，4S，7S)-7-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氢-2H，11H-2，5-桥亚甲基-1，10，5，8-苯并二氧杂二氮杂环十九烯-4-甲酰胺
向实施例8产物(21mg，0.028mmol)的THF(5mL)和2NHOAc(5mL)溶液加入乙酸钠(34mg，0.42mmol)和10％Pd/C(2mg)。然后在PARR装置中氢化混合物18小时。然后过滤混合物，用NaHCO3碱化，用EtOAc萃取。MgSO4干燥后，真空去除溶剂。反相层析纯化残留物得标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+675.3。
通过使用合适的方法、用合适的B中间体代替中间体B4或中间体B5以及用合适的酚或羟基杂环代替3-溴吡啶-2-酚或2-烯丙基苯酚制备以下化合物，依据所示方法使用合适的中间体。对各实施例而言，所述方法步骤1使用所示酚或羟基杂环。
Figure G2007800486662D00822
Figure G2007800486662D00831
Figure G2007800486662D00851
实施例24
(1R，2S)-1-({[(4R，6S，9S，16E)-9-丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧杂-7，10-二氮杂三环[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，16，18，20-四烯-6-基]羰基}氨基)-2-乙烯基环丙烷甲酸
Figure G2007800486662D00852
步骤1：(2S，4R)-4-[(3-碘苄基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D00861
室温下向(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(1.5g，6.12mmol)和1-(溴甲基)-3-碘苯(2.18g，7.34mmol)的DMF(20mL)溶液加入Cs2CO3(5.98g，18.4mmol)。3天后，加入EtOAc，依次用1N HCl和H2O萃取混合物。Na2SO4干燥有机层，真空去除溶剂。SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，5-70％EtOAc/己烷)得1.5g标题化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+362.2。
步骤2：(2S，4R)-4-[(3-乙烯基苄基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D00862
向步骤1产物(1.4g，3.03mmol)的PhMe(20mL)脱气溶液加入乙烯基三丁基锡(1.06mL，3.64mmol)和Pd(PPh3)4(70mg，0.06mmol)。然后加热回流混合物1小时。真空去除溶剂，SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，5-50％EtOAc/己烷)得700mg标题化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+262.3。
步骤3：(4R)-4-[(3-乙烯基苄基)氧基]-L-脯氨酸甲酯盐酸盐
Figure G2007800486662D00863
向步骤2产物(700mg，1.94mmol)加入HCl/二氧六环(20mL，4M，60mmol)。1小时后，真空去除溶剂得575mg标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+262.3
步骤4：N-[(戊-4-烯-1-氧基)羰基]-L-正亮氨酰基-(4R)-4-[(3-乙烯基苄基)氧基]-L-脯氨酸甲酯
Figure G2007800486662D00871
室温下向步骤3产物(300mg，1.0mmol)的DMF(5mL)溶液加入中间体B1(368mg，1.51mmol)、DIEA(0.702mL，4.03mmol)、EDC(386mg，2.01mmol)和HOAt(274mg，2.01mmol)。2小时后，用NaHCO3(水溶液)稀释反应，用EtOAc(3x)萃取。依次用H2O和盐水萃取合并的有机层，Na2SO4干燥，真空去除溶剂。SiO2纯化残留物(梯度洗脱，5-75％EtOAc/己烷)得标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+487.4。
步骤5：(4R，6S，9S，16E)-9-丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧杂-7，10-二氮杂三环[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，16，18，20-四烯-6-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D00872
依据实施例1步骤5，利用步骤4产物制备标题化合物。LRMSESI+(M+H)+459.4。
步骤6：(4R，6S，9S，16E)-9-丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧杂-7，10-二氮杂三环[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，16，18，20-四烯-6-甲酸
Figure G2007800486662D00873
向步骤5产物(160mg，0.35mmol)的THF(3mL)和MeOH(0.5mL)溶液加入LiOH(3.49mL，1M溶液，3.49mmol)。1小时后，用1N HCl酸化溶液至pH6，用EtOAc(3x)萃取。依次用H2O和盐水洗涤合并的有机层，Na2SO4干燥，真空去除溶剂得标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+445.4。
步骤7：(1R，2S)-1-({[(4R，6S，9S，16E)-9-丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧杂-7，10-二氮杂三环[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，16，18，20-四烯-6-基]羰基}氨基)-2-乙烯基环丙烷甲酸
利用步骤6产物，依据实施例5步骤7制备标题化合物。LRMSESI+(M+H)+554.4。
实施例25
(1R，2S)-1-({[(4R，6S，9S)-9-丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧杂-7，10-二氮杂三环[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，18，20-三烯-6-基]羰基}氨基)-2-乙烯基环丙烷甲酸
Figure G2007800486662D00881
步骤1：(4R)-4-[(3-乙烯基苄基)氧基]-L-脯氨酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯盐酸盐
Figure G2007800486662D00882
利用(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]酯依据实施例24步骤1-3制备标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+348.3。
步骤2：N-[(戊-4-烯-1-氧基)羰基]-L-正亮氨酰基-(4R)-4-[(3-乙烯基苄基)氧基]-L-脯氨酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
Figure G2007800486662D00891
利用步骤1产物，依据实施例24步骤4制备标题化合物。LRMSESI+(M+H)+573.4。
步骤3：(4R，6S，9S，16E)-9-丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧杂-7，10-二氮杂三环[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，16，18，20-四烯-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
Figure G2007800486662D00892
利用步骤2产物，依据实施例24步骤5制备标题化合物。LRMSESI+(M+H)+545.4。
步骤4：(4R，6S，9S)-9-丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧杂-7，10-二氮杂三环[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，18，20-三烯-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
Figure G2007800486662D00893
利用步骤3产物，依据实施例3步骤1制备标题化合物。LRMSESI+(M+H)+547.4。
步骤5：(4R，6S，9S)-9-丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧杂-7，10-二氮杂三环[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，18，20-三烯-6-甲酸
Figure G2007800486662D00901
将(4R，6S，9S)-9-丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧杂-7，10-二氮杂三环[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，18，20-三烯-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(60mg，0.11mmol)的THF(3mL)溶液和TBAF(0.137mL，1M的THF溶液，0.137mmol)加入步骤4产物的溶液中。2小时后，真空去除溶剂得标题化合物油状物。LRMS ESI+(M+H)+447.3。
步骤6：(1R，2S)-1-({[(4R，6S，9S)-9-丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧杂-7，10-二氮杂三环[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，18，20-三烯-6-基]羰基}氨基)-2-乙烯基环丙烷甲酸
利用步骤5产物，依据实施例5步骤7制备标题化合物。LRMSESI+(M+H)+556.4。
实施例26
(4R，6S，9S，16E)-9-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-8，11-二氧代-3，12-二氧杂-7，10-二氮杂三环[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，16，18，20-四烯-6-甲酰胺
向实施例24步骤6产物(150mg，0.337mmol)的DMF(5mL)溶液加入中间体A1(108mg，0.41mmol)、DIEA(0.147mL，0.844mmol)和TBTU(163mg，0.51mmol)。2小时后，用NaHCO3(水溶液)稀释混合物，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥，真空去除溶剂。反相层析纯化粗产物(梯度洗脱，5-95％乙腈/H2O(含0.15％TFA))得标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+657.5。
实施例27
(4R，6S，9S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-9-异丙基-8，11-二氧代-3，12-二氧杂-7，10-二氮杂三环[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，18，20-三烯-6-甲酰胺
Figure G2007800486662D00911
步骤1：(4R，6S，9S，16E)-9-异丙基-8，11-二氧代-3，12-二氧杂-7，10-二氮杂三环[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，16，18，20-四烯-6-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D00912
依据实施例24所述通用方法，用中间体B7代替中间体B1制备标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+445.3。
步骤2：(4R，6S，9S)-9-异丙基-8，11-二氧代-3，12-二氧杂-7，10-二氮杂三环[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，18，20-三烯-6-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D00913
利用步骤1产物，依据实施例3步骤1制备标题化合物。LRMSESI+(M+H)+447.4。
步骤3：(4R，6S，9S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-9-异丙基-8，11-二氧代-3，12-二氧杂-7，10-二氮杂三环[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，18，20-三烯-6-甲酰胺
利用步骤2产物，依据实施例26制备标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+645.4。
通过使用合适的方法、用合适的B中间体代替中间体B1或中间体B7以及在步骤1中用合适的苄化试剂代替1-溴-3-(溴甲基)苯制备以下化合物。
Figure G2007800486662D00921
Figure G2007800486662D00931
实施例40
(5R，7S，10S)-10-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-3，9，12-三氧代-4，13-二氧杂-2，8，11-三氮杂三环[17.3.1.15，8]二十四碳-1(23)，19，21-三烯-7-甲酰胺
Figure G2007800486662D00951
步骤1：(2S，4R)-4-({[(3-溴苯基)氨基]羰基}氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D00952
向(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(1.0g，4.08mmol)的DCM(15mL)溶液加入1-溴-3-异氰酸基苯(807mg，4.08mmol)、TEA(0.97mL，6.93mmol)和DMAP(100mg，0.815mmol)。15小时后，用NaHCO3(水溶液)稀释混合物，用EtOAc萃取。依次用H2O和盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥，真空去除溶剂。SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，5-75％EtOAc/己烷)得标题化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+343.1。
步骤2：(5R，7S，10S)-10-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-3，9，12-三氧代-4，13-二氧杂-2，8，11-三氮杂三环[17.3.1.15，8]二十四碳-1(23)，19，21-三烯-7-甲酰胺
利用步骤1产物，依据实施例3制备标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+688.4。
实施例41
(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-22-甲氧基-3，9，12-三氧代-4，13-二氧杂-2，8，11-三氮杂三环[19.3.1.15，8]二十六碳-1(25)，21，23-三烯-7-甲酰胺
Figure G2007800486662D00961
利用实施例40方法和用3-溴-4-甲氧基苯胺代替3-溴苯胺制备标题化合物。
实施例42
(6R，8S，11S，18E)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-11-异丙基-4，10，13-三氧代-5，14-二氧杂-3，9，12-三氮杂三环[18.3.1.16，9]二十五碳-1(24)，18，20，22-四烯-8-甲酰胺
Figure G2007800486662D00962
步骤1：(2S，4R)-4-({[(3-溴苄基)氨基]羰基}氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D00963
向冷却至0℃的(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(4.41g，17.97mmol)的DMF(70mL)溶液加入CDI(2.91g，17.97mmol)。RT搅拌30分钟后，加入1-(3-溴苯基)六亚甲基四胺盐酸盐(4.0g，17.97mmol)，在50℃加热混合物15小时。然后用EtOAc稀释反应，依次用H2O和盐水洗涤，Na2SO4干燥，真空去除溶剂。SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，5-75％EtOAc/己烷)得标题化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+359.2。
步骤2：(6R，8S，11S，18E)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-11-异丙基-4，10，13-三氧代-5，14-二氧杂-3，9，12-三氮杂三环[18.3.1.16，9]二十五碳-1(24)，18，20，22-四烯-8-甲酰胺
利用步骤1产物和中间体B7依据实施例1制备标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+686.4。
通过使用合适的方法、用合适的B中间体代替中间体B1或中间体B7或N-[(庚-6-烯-1-氧基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酸以及在步骤1中使用合适的氨基化合物制备以下化合物。
Figure G2007800486662D00971
Figure G2007800486662D00981
Figure G2007800486662D00991
实施例52
(5R，7S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-15，15，24-三甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十氢-3H，5H-2，23-桥亚氨基-5，8-桥亚甲基-4，13，8，11-苯并二氧杂二氮杂环二十一烯-7-甲酰胺
步骤1：(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]酯
Figure G2007800486662D01001
向N-Boc-L-4-羟基脯氨酸(14.5g，0.0591摩尔)的甲苯(175mL)溶液加入O-2-三甲基甲硅烷基-N，N′-二异丙基异脲(29.0g，0.118摩尔)(T.Eicher，SYNTHESIS 755-762(1996))，加热回流混合物3小时。冷却反应混合物，浓缩至油状物，再次溶解在DCM(150mL)和H2O(1mL)中。搅拌混合物1小时，过滤，浓缩滤液至油状物。将油状物溶解在20％的EtOAc/己烷(200mL)中，搅拌，过滤固体，浓缩滤液至油状物，SiO2纯化(20-60％EtOAc/己烷)得9.4g(48％产率)标题化合物。LRMS(M+H)+计算值＝332；实测值332。
步骤2：1-叔丁基2-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基](2S，4R)-4-{[(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯烷-1，2-二甲酸酯
Figure G2007800486662D01002
向中间体C1(360mg，1.4mmol)的DMF(10mL)溶液加入羰基二咪唑(230mg，1.4mmol)，在N2下加热至40℃2小时。向反应溶液加入步骤1标题化合物(564mg，1.7mmol)和DBU(0.318mL，2.12mmol)。继续加热反应混合物至40℃2小时。用EtOAc稀释反应混合物，用1N HCl(2x)、盐水、饱和NaHCO3(2x)和盐水洗涤有机物。然后Na2SO4干燥有机物，过滤，浓缩。SiO2纯化所得残留物(梯度洗脱，10-40％EtOAc/己烷)得产物白色泡沫(556mg，69％产率)。LRMS(M+H)+计算值＝567，569；实测值567，569。
步骤3：2-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基](2S，4R)-4-{[(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯烷-2-甲酸酯
Figure G2007800486662D01011
向步骤2化合物(554mg，0.98mmol)的DCM(4mL)溶液加入TFA(1mL)，搅拌混合物1小时。浓缩反应混合物。使所得残留物分配在EtOAc和饱和NaHCO3中，用EtOAc(2x)萃取；合并有机物，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩得标题化合物浅黄色油状物(340mg)。LRMS(M+H)+计算值＝467，469；实测值467，469。
步骤4：N-{[(2，2-二甲基己-5-烯-1-基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰基-(4R)-4-{[(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氨酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
Figure G2007800486662D01012
向步骤3化合物(340mg，0.727mmol)和中间体B13(249mg，0.873mmol)的DMF(5mL)溶液加入HATU(332mg，0.873mmol)和DIEA(0.36mL，2.2mmol)，搅拌混合物15小时。用EtOAc稀释反应混合物；用1N HCl(2x)、盐水、饱和NaHCO3(2x)和盐水洗涤有机物。然后Na2SO4干燥有机物，过滤，浓缩。SiO2纯化所得残留物(梯度洗脱，1.5％丙酮/DCM)得标题化合物白色泡沫(402mg)。LRMS(M+H)+计算值＝734，736；实测值734，736。
步骤5：N-{[(2，2-二甲基己-5-烯-1-基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰基-(4R)-4-{[(1-甲基-4-乙烯基-1H-吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氨酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
Figure G2007800486662D01021
使N2鼓泡通过步骤4化合物(400mg，0.54mmol)的PhMe(8mL)溶液30分钟，然后加入三丁基(乙烯基)锡(0.19mL，0.65mmol)和四(三苯基膦)合钯(63mg，0.05mmol)。加热回流反应溶液2小时，浓缩，SiO2纯化所得残留物(梯度洗脱，0-1.5％丙酮/DCM)得标题化合物黄色油状物(320mg)。LRMS(M+H)+计算值＝682；实测值682。
步骤6：(5R，7S)-15，15，24-三甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十氢-3H，5H-2，23-桥亚氨基-5，8-桥亚甲基-4，13，8，11-苯并二氧杂二氮杂环二十一烯-7-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
Figure G2007800486662D01022
使N2鼓泡通过步骤5化合物(320mg，0.47mmol)的DCM(80mL)溶液30分钟，然后加入Neolyst M1催化剂(75mg，23％重量)。搅拌深色溶液6小时，使N2鼓泡通过溶液30分钟，接着继续加入NEOLYST M1催化剂(75mg，23％重量)，搅拌溶液15小时。浓缩，SiO2纯化所得残留物(梯度洗脱，10-40％EtOAc/己烷)得标题化合物黄色油状物(259mg)。LRMS(M+H)+计算值＝654；实测值654。
步骤7：(5R，7S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-15，15，24-三甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十氢-3H，5H-2，23-桥亚氨基-5，8-桥亚甲基-4，13，8，11-苯并二氧杂二氮杂环二十一烯-7-甲酰胺
向步骤6化合物(86mg，0.13mmol)的THF(3mL)溶液加入TBAF(1M的THF溶液，0.66mL，0.66mmol)，搅拌混合物30分钟。浓缩干反应溶液，将所得残留物溶解在DMF(4mL)中。向该溶液加入中间体A1(84mg，0.32mmol)、HATU(120mg，0.32mmol)和DIEA(0.22mL，0.66mmol)，搅拌混合物18小时。反相HPLC纯化粗反应混合物得标题化合物白色固体(40mg)。LRMS(M+H)+计算值＝766；实测值766。
实施例53
(5R，7S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-15，15，24-三甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氢-3H，5H-2，23-桥亚氨基-5，8-桥亚甲基-4，13，8，11-苯并二氧杂二氮杂环二十一烯-7-甲酰胺
Figure G2007800486662D01031
步骤1：(5R，7S)-15，15，24-三甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氢-3H，5H-2，23-环亚胺基-5，8-桥亚甲基-4，13，8，11-苯并二氧杂二氮杂环二十一烯-7-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
Figure G2007800486662D01032
向实施例1步骤6化合物(173mg，0.27mmol)的EtOAc(6mL)溶液加入10％Pd/C(42mg)，将反应混合物置于H2中15小时。过滤反应混合物，浓缩滤液得标题化合物透明油状物(170mg)。LRMS(M+H)+计算值＝656；实测值656。
步骤2：(5R，7S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-15，15，24-三甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氢-3H，5H-2，23-环亚胺基-5，8-桥亚甲基-4，13，8，11-苯并二氧杂二氮杂环二十一烯-7-甲酰胺
如实施例52步骤7所述水解三甲基硅烷基乙基酯并与中间体A1偶联得标题化合物。LRMS(M+H)+计算值＝768；实测值768。
实施例54
(5R，7S)-N-((1R，2R)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)-15，15，24-三甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氢-3H，5H-2，23-环亚胺基-5，8-桥亚甲基-4，13，8，11-苯并二氧杂二氮杂环二十一烯-7-甲酰胺
Figure G2007800486662D01041
水解三甲基硅烷基乙基酯(实施例52步骤1)和如实施例52步骤7所述与中间体A3偶联得标题化合物。LRMS(M+H)+计算值＝770；实测值770。
分别用合适的A、B和C中间体代替中间体A1、B13和C1制备以下化合物。
Figure G2007800486662D01051
Figure G2007800486662D01071
Figure G2007800486662D01081
Figure G2007800486662D01091
Figure G2007800486662D01101
实施例71
(10S，13S，15R)-10-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-1-亚甲基-8，11-二氧代-1，2，3，4，5，6，8，9，10，11，14，15-十二氢-13H-12，15-桥亚甲基萘并[2，1-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十八烯-13-甲酰胺
Figure G2007800486662D01111
步骤1：(2S，4R)-4-[(1-溴-2-萘基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D01112
在N2下向(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(0.5g，1.08mmol)和1-溴-2-萘酚(0.29g，1.29mmol)的NMP(5.5mL)溶液加入Cs2CO3(1.808g，5.55mmol)。然后加热混合物至40℃。17小时后完成反应，加入H2O和EtOAc。然后用H2O(3x)、NaHCO3(2x)和盐水(2x)萃取有机层。MgSO4干燥有机层，真空去除溶剂。SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，10-60％EtOAc/己烷)得320mg标题化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+350.1。
步骤2：(4R)-4-[(1-溴-2-萘基)氧基]-L-脯氨酸甲酯盐酸盐
Figure G2007800486662D01113
将部分步骤1产物(320mg，0.77mmol)溶解在4M HCl的二氧六环溶液(12.4mL，49.7mmol)中。1小时后，真空去除溶剂，加入Et2O(50mL)，再次真空去除溶剂得标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+350.1。
步骤3：(4R)-4-[(1-溴-2-萘基)氧基]-1-((2S)-2-环己基-2-{[(庚-6-烯-1-氧基)羰基]氨基}乙酰基)-L-脯氨酸甲酯
Figure G2007800486662D01121
向步骤2产物(297mg，0.77mmol)的DMF(7mL)溶液加入中间体B16(254mg，0.85mmol)、DIEA(0.62mL，3.55mmol)、HOBT(131mg，0.85mmol)和EDC(163mg，0.85mmol)。搅拌过夜后，用1N HCl和EtOAc萃取混合物。用H2O和盐水洗涤有机层，然后MgSO4干燥。真空去除溶剂，SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，0-40％EtOAc/己烷)得111mg标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+631.3。
步骤4：(10S，13S，15R)-10-环己基-1-亚甲基-8，11-二氧代-1，2，3，4，5，6，8，9，10，11，14，15-十二氢-13H-12，15-桥亚甲基萘并[2，1-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十八烯-13-甲酸甲酯
向部分步骤3产物(111mg，0.176mmol)的EtOH(3.5mL)溶液加入TEA(0.037mL，0.26mmol)和PdCl2(DPPF)-DCM络合物(7.2mg，0.008mmol)。然后加热回流混合物48小时。真空去除EtOH，溶解在EtOAc中，用H2O洗涤。然后MgSO4干燥有机层，真空去除溶剂。SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，0-40％EtOAc/己烷)得51mg标题化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+549.3。
步骤5：(10S，13S，15R)-10-环己基-1-亚甲基-8，11-二氧代-1，2，3，4，5，6，8，9，10，11，14，15-十二氢-13H-12，15-桥亚甲基萘并[2，1-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十八烯-13-甲酸
Figure G2007800486662D01131
向部分步骤4产物(37mg，0.067mmol)的THF(1.0mL)、EtOH(1.0mL)和H2O(1.0mL)溶液加入LiOH·H2O(16mg，0.67mmol)。1小时后，加入1N HCl和Et2O。分离有机层，用EtOAc洗涤水层。然后MgSO4干燥合并的有机层，真空去除溶剂得34mg标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+535.3。
步骤6：(10S，13S，15R)-10-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-1-亚甲基-8，11-二氧代-1，2，3，4，5，6，8，9，10，11，14，15-十二氢-13H-12，15-桥亚甲基萘并[2，1-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十八烯-13-甲酰胺
向部分步骤5产物(34mg，0.064mmol)的DCM(6.4mL)溶液加入中间体A1(19mg，0.070mmol)、DIEA(0.028mL，0.16mmol)、HATU(27mg，0.070mmol)和DMAP(2.3mg，0.019mmol)。搅拌过夜后，使混合物分配在EtOAc和1N HCl中。分离有机层，MgSO4干燥，真空去除溶剂。反相层析纯化粗产物得标题化合物白色粉末。LRMSESI+(M+H)+747.3。
实施例72
(4R，6S，9S)-19-溴-9-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-16-亚甲基-8，11-二氧代-3，12-二氧杂-7，10-二氮杂三环[15.3.1.14，7]二十二碳-1(21)，17，19-三烯-6-甲酰胺
步骤1：N-[(戊-4-烯-1-氧基)羰基]-L-正亮氨酰基-(4R)-4-[(3，5-二溴苄基)氧基]-L-脯氨酸甲酯
Figure G2007800486662D01142
依据实施例24步骤1-3中给出的方法，用1，3-二溴-5-(溴甲基)苯代替1-溴-3-(溴甲基)苯制备标题化合物。
步骤2：(4R，6S，9S)-19-溴-9-丁基-16-亚甲基-8，11-二氧代-3，12-二氧杂-7，10-二氮杂三环[15.3.1.14，7]二十二碳-1(21)，17，19-三烯-6-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D01143
向部分步骤1产物(250mg，0.404mmol)的EtOH(81mL)溶液加入TEA(0.085mL，0.61mmol)和PdCl2(DPPF)-DCM络合物(16.5mg，0.02mmol)。然后加热回流混合物过夜。真空去除EtOH，溶解在EtOAc中，用H2O洗涤。然后MgSO4干燥有机层，真空去除溶剂。SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，0-50％EtOAc/己烷)得标题化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+549.3。
步骤3：(4R，6S，9S)-19-溴-9-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-16-亚甲基-8，11-二氧代-3，12-二氧杂-7，10-二氮杂三环[15.3.1.14，7]二十二碳-1(21)，17，19-三烯-6-甲酰胺
利用步骤2产物，依据实施例1利用中间体A1制备标题化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+737.4。
实施例73
((5R，7S，10S，19E)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-9，12-二氧代-1，2-二脱氢-3，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十二氢-5H-5，8-桥亚甲基-4，13，8，11-苯并二氧杂二氮杂环二十二烯-7-甲酰胺
Figure G2007800486662D01151
步骤1：(2S，4R)-4-(丙-2-炔-1-氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D01152
向冷却至0℃的(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(1.0g，4.08mmol)和炔丙基溴(2.262mL，20.39mmol)的PhCH3(40.8mL)溶液加入NaH(0.815g，20.39mmol)。3.5小时后，使反应升温至RT。3天后完成反应，依次用H2O、EtOA和盐水后处理。MgSO4干燥有机层，真空去除溶剂得1.33g粗产物。SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，0-40％EtOAc/己烷)得737mg标题化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+184.2。
步骤2：(2S，4R)-4-{[3-(2-溴苯基)丙-2-炔-1-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D01161
向步骤1产物(735mg，2.59mmol)和1-溴-2-碘苯(0.366mL，2.85mmol)的TEA(8.647mL)脱气溶液加入PdCl2(PPh3)2(18.21mg，0.026mmol)和CuI(4.94mg，0.026mmol)。然后加热反应至50℃。2.5小时后，用H2O和EtOAc后处理反应物。用H2O和盐水洗涤有机层，MgSO4干燥，真空去除溶剂得1.35g标题化合物，将所述化合物直接用于下步反应。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+340.2。
步骤3：(4R)-4-{[3-(2-溴苯基)丙-2-炔-1-基]氧基}-L-脯氨酸甲酯盐酸盐
室温下向步骤2产物(1.14g，2.60mmol)加入HCl/二氧六环(32.5mL，130mmol)。1小时45分钟后，真空去除二氧六环得1.0g标题化合物深色油状物。LRMS ESI+(M+H)+340.2。
步骤4：N-[(庚-6-烯-1-氧基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酰基-(4R)-4-{[3-(2-溴苯基)丙-2-炔-1-基]氧基}-L-脯氨酸甲酯
Figure G2007800486662D01171
利用实施例1步骤4方法，以步骤3产物和中间体B7为原料制备标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+593.2。
步骤5：N-[(庚-6-烯-1-氧基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酰基-(4R)-4-{[3-(2-乙烯基苯基)丙-2-炔-1-基]氧基}-L-脯氨酸甲酯
Figure G2007800486662D01172
向步骤4产物(715mg，1.209mmol)的PhMe(12.100mL)脱气溶液加入乙烯基三丁基锡(0.500mL，1.450mmol)和Pd(PPh3)4(27.9mg，0.024mmol)。然后加热反应物至回流。24小时后，然后真空去除溶剂，SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，0-40％EtOAc/己烷)得292mg标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+539.3。
步骤6：N-[(庚-6-烯-1-氧基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酰基-(4R)-4-{[3-(2-乙烯基苯基)丙-2-炔-1-基]氧基}-L-脯氨酸甲酯-二钴六羰基络合物
在N2下向步骤5产物(95mg，0.176mmol)的DCM(8mL)溶液加入八羰基二钴(121mg，0.353mmol)。由此产生暗红色溶液。30分钟后，真空浓缩溶剂至约1mL，SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，0-35％EtOAc/己烷)得75mg标题化合物红色油状物。
步骤7：(5R，7S，10S，19E)-10-叔丁基-9，12-二氧代-1，2-二脱氢-3，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十二氢-5H-5，8-桥亚甲基-4，13，8，11-苯并二氧杂二氮杂环二十二烯-7-甲酸甲酯-二钴六羰基络合物
Figure G2007800486662D01181
向步骤6产物(75mg，0.090mmol)的DCE(18.100mL)脱气溶液加入Zhan 1b催化剂(6.63mg，9.03μmol)。然后在RT和N2下搅拌混合物。19小时后，然后浓缩混合物至约1mL，SiO2纯化(梯度洗脱，0-30％EtOAc/己烷)得25mg标题化合物红色油状物以及43mg回收的N-[(庚-6-烯-1-氧基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酰基-(4R)-4-{[3-(2-乙烯基苯基)丙-2-炔-1-基]氧基}-L-脯氨酸甲酯-二钴六羰基络合物。
步骤8：(5R，7S，10S，19E)-10-叔丁基-9，12-二氧代-1，2-二脱氢-3，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十二氢-5H-5，8-桥亚甲基-4，13，8，11-苯并二氧杂二氮杂环二十二烯-7-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D01182
向冷却至-10℃的步骤7产物(25mg，0.031mmol)的丙酮(2mL)溶液分批加入CAN(102mg，0.187mmol)。加完后，用DIEA(0.098mL，0.561mmol)猝灭反应物，导致形成褐色沉淀。然后使混合物滤过中性氧化铝，用丙酮作为洗脱液得35mg粗产物。SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，0-35％EtOAc/己烷)得12mg标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+511.5。
步骤9：((5R，7S，10S，19E)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-9，12-二氧代-1，2-二脱氢-3，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十二氢-5H-5，8-桥亚甲基-4，13，8，11-苯并二氧杂二氮杂环二十二烯-7-甲酰胺
利用步骤8产物，依据实施例1步骤6和7的方法制备标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+709.3
实施例74
(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-9，12-二氧代-1，2，3，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19，20-十六氢-5H-5，8-桥亚甲基-4，13，8，11-苯并二氧杂二氮杂环二十二烯-7-甲酰胺
Figure G2007800486662D01191
步骤1：(5R，7S，10S)-10-叔丁基-9，12-二氧代-1，2，3，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19，20-十六氢-5H-5，8-桥亚甲基-4，13，8，11-苯并二氧杂二氮杂环二十二烯-7-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D01192
在H2中向实施例73步骤8产物(24mg，0.047mmol)的EtOAc(2mL)溶液加入10％Pd/C(2.501mg，2.350μmol)。90分钟后，然后使混合物滤过玻璃棉垫，用EtOAc作为洗脱液。真空去除溶剂得22mg标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+517.5。
步骤2：(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-9，12-二氧代-1，2，3，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19，20-十六氢-5H-5，8-桥亚甲基-4，13，8，11-苯并二氧杂二氮杂环二十二烯-7-甲酰胺
依据实施例1步骤6和7的方法，以步骤1产物为原料制备标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+715.4。
实施例75
(9R，11S，14S)-14-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-13，16-二氧代-6，7，10，11，13，14，15，16，18，19，20，21，22，23-十四氢-5H，9H-9，12-桥亚甲基吡啶并[3，2-n][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环二十一烯-11-甲酰胺
Figure G2007800486662D01201
依据实施例73步骤1-9，在步骤2中用2-氯-3-碘吡啶代替1-溴-2-碘苯制备标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+702.6。
实施例76
(6R，8S，11S，20E)-11-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-10，13-二氧代-5，14-二氧杂-9，12-二氮杂三环[20.3.1.16，9]二十七碳-1(26)，20，22，24-四烯-2-炔-8-甲酰胺
Figure G2007800486662D01211
依据实施例73步骤1-9，在步骤2中用1-溴-3-碘苯代替1-溴-2-碘苯制备标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+709.5。
实施例77
(6R，8S，11S)-11-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-10，13-二氧代-5，14-二氧杂-9，12-二氮杂三环[20.3.1.16，9]二十七碳-1(26)，22，24-三烯-8-甲酰胺
Figure G2007800486662D01212
依据实施例73步骤1-8和实施例74步骤1-2的方法，在实施例73步骤2中用1-溴-3-碘苯代替1-溴-2-碘苯制备标题化合物。LRMSESI+(M+H)+715.5。
实施例78
(1R，2S)-1-({[(1R，16S，19S)-16-异丙基-14，17-二氧代-2，13-二氧杂-5，6，7，15，18-五氮杂三环[16.2.1.14，7]二十二碳-4(22)，5-二烯-19-基]羰基}氨基)-2-乙烯基环丙烷甲酸
Figure G2007800486662D01221
步骤1：(2S，4R)-4-({1-[5-(乙酰氧基)戊基]-1H-1，2，3-***-4-基}甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
向实施例77步骤1产物(803mg，2.834mmol)和乙酸5-叠氮基戊基酯(509mg，2.97mmol)的t-BuOH(6.67mL)和H2O(6.67mL)溶液加入抗坏血酸(112mg，0.567mmol)和硫酸铜(II)(23mg，0.142mmol)。24小时后，用H2O和DCM萃取混合物。MgSO4干燥有机层，真空去除溶剂。SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，0-10％MeOH/DCM)得1.2g标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+455.5。
步骤2：(2S，4R)-4-[(1-{5-[({[(1S)-1-(叔丁氧羰基)-2-甲基丙基]氨基}羰基)氧基]戊基}-1H-1，2，3-***-4-基)甲氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D01223
向步骤1产物(120mg，0.264mmol)的MeOH(5mL)溶液加入K2CO3(365mg，2.64mmol)。30分钟后，过滤固体，用EtOAc和0.5NHCl萃取混合物。K2CO3干燥有机层，真空去除溶剂得(2S，4R)-4-{[1-(5-羟基戊基)-1H-1，2，3-***-4-基]甲氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯。向该物质的PhMe(5mL)溶液加入N-(氧代亚甲基)-L-缬氨酸叔丁酯(46mg，230mmol)，加热回流溶液3天。然后真空去除溶剂，SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，0-10％MeOH/DCM)得130mg标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+612.5。
步骤3：(1R，16S，19S)-16-异丙基-14，17-二氧代-2，13-二氧杂-5，6，7，15，18-五氮杂三环[16.2.1.14，7]二十二碳-4(22)，5-二烯-19-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D01231
向步骤2产物(60mg，0.098mmol)加入4N HCl/二氧六环(1.7mL，6.8mmol)。12小时后，真空去除溶剂，将残留物溶解在DCM(25mL)中，加入DIEA(0.088mL，0.49mmol)和TBTU(47mg，0.147mmol)。19小时后，用1N HCl萃取混合物。MgSO4干燥有机层，真空去除溶剂。反相层析纯化粗产物得标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+438.4。
步骤4：(1R，2S)-1-({[(1R，16S，19S)-16-异丙基-14，17-二氧代-2，13-二氧杂-5，6，7，15，18-五氮杂三环[16.2.1.14，7]二十二碳-4(22)，5-二烯-19-基]羰基}氨基)-2-乙烯基环丙烷甲酸
从步骤3产物开始依据实施例5步骤7的方法制备标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+533.3。
实施例79
(1R，16S，19S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-16-异丙基-14，17-二氧代-2，13-二氧杂-5，6，7，15，18-五氮杂三环[16.2.1.14，7]二十二碳-4(22)，5-二烯-19-甲酰胺
从实施例78步骤4产物开始利用实施例6所述方法制备标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+636.4。
实施例80
(4R，6S，9S)-9-叔丁基-6-{[((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)氨基]羰基}-8，11-二氧代-3，12-二氧杂-7，10-二氮杂-22-氮鎓杂三环[16.3.1.14，7]二十三烷三氟乙酸盐
Figure G2007800486662D01242
步骤1：(4R，6S，9S，16E)-9-叔丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧杂-7，10，22-三氮杂三环[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，16，18，20-四烯-6-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D01243
依据实施例26的方法，在步骤1中用甲磺酸(6-溴吡啶-2-基)甲基酯代替1-溴-3-(溴甲基)苯和用中间体B2代替B1制备标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+460.4。
步骤2：(4R，6S，9S)-9-叔丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧杂-7，10，22-三氮杂三环[16.3.1.14，7]二十三碳-6-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D01251
向步骤1产物(210mg，0.457mmol)的EtOH(5mL)溶液加入10％Pd/C(20mg)。然后将混合物置于H2中。18小时后，原料被消耗完，生成(4R，6S，9S)-9-叔丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧杂-7，10，22-三氮杂三环[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，18，20-三烯-6-甲酸甲酯和标题化合物，二者的比例为～1.5∶1。LRMS ESI+(M+H)+468.4。
步骤3：(4R，6S，9S)-9-叔丁基-6-{[((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)氨基]羰基}-8，11-二氧代-3，12-二氧杂-7，10-二氮杂-22-氮鎓杂三环[16.3.1.14，7]二十三烷三氟乙酸盐
利用步骤2产物，利用实施例1步骤6和7所述方法制备标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+666.4。
实施例82
(4R，6S，9S，19aS，23aS)-9-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-2，8，11-三氧代二十氢-2H，13H-4，7-桥亚甲基-1，12，3，7，10-苯并二氧杂三氮杂环二十一烯-6-甲酰胺
Figure G2007800486662D01252
步骤1：(4R)-4-[({[2-烯丙基环己基]氧基}羰基)氨基]-L-脯氨酸甲酯盐酸盐
Figure G2007800486662D01261
向外消旋反-2-烯丙基环己醇(200mg，1.42mmol)的DMF(2mL)溶液加入CDI(0.23g，1.42mmol)。1小时后，加入(2S，4R)-4-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(0.35g，1.42mmol)，加热混合物至60℃。完成转化后，用EtOAC或NH4Cl(水溶液)萃取混合物。Na2SO4干燥有机层，真空去除溶剂。SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，5-45％EtOAc/己烷)得170mg(2S，4R)-4-({[(2-烯丙基环己基)氧基]羰基}氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯。将该物质溶解在DCM/THF(5mL)中，使HCl气体鼓泡通过混合物直至完全去除Boc基团。然后真空去除溶剂得标题化合物反式非对映异构体混合物。LRMS ESI+(M+H)+311.4。
步骤2：N-[(己-5-烯-1-氧基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酰基-(4R)-4-({[(2-烯丙基环己基)氧基]羰基}氨基)-L-脯氨酸甲酯
Figure G2007800486662D01262
向步骤1产物(170mg，0.49mmol)的DCM(10mL)溶液加入中间体B10(132mg，0.515mmol)、Et3N(0.27mL，1.96mmol)、EDC(113mg，0.588mmol)和HOBT(90mg，0.588mmol)。24小时后，依次用H2O和KHSO4(水溶液)萃取混合物。MgSO4干燥有机层，真空去除溶剂。SiO2纯化粗产物(50％EtOAc/己烷)得222mg标题化合物反式非对映异构体混合物。LRMS ESI+(M+H)+550.5。
步骤3：(4R，6S，9S，17E/Z)-9-叔丁基-2，8，11-三氧代-3，4，5，6，8，9，10，11，14，15，16，19，19a，20，21，22，23，23a-十八氢-2H，13H-4，7-桥亚甲基-1，12，3，7，10-苯并二氧杂三氮杂环二十一烯-6-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D01271
向部分步骤3产物(222mg，0.40mmol)的DCE(80mL)溶液加入Zhan 1a催化剂(30mg，0.04mmol)，在N2下加热混合物至回流。90分钟后，真空浓缩混合物，SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，10-50％EtOAc/己烷)得105mg标题化合物烯烃异构体和反式非对映异构体混合物。LRMS ESI+(M+H)+522.5。
步骤4：(4R，6S，9S)-9-叔丁基-2，8，11-三氧代二十氢-2H，13H-4，7-桥亚甲基-1，12，3，7，10-苯并二氧杂三氮杂环二十一烯-6-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D01272
向部分步骤3产物(105mg，0.20mmol)的EtOAc(15mL)溶液加入10％Pd/C(10mg)。然后将混合物置于H2中，搅拌3天，使其滤过玻璃棉垫。然后真空去除溶剂得105mg标题化合物反式非对映异构体混合物。LRMS ESI+(M+H)+524.3。
步骤5：(4R，6S，9S，19aS，23aS)-9-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-2，8，11-三氧代二十氢-2H，13H-4，7-桥亚甲基-1，12，3，7，10-苯并二氧杂三氮杂环二十一烯-6-甲酰胺
利用步骤4产物通过实施例1步骤6和7所述方法制备标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+722.4。
实施例83
(1R，2S)-1-({[(2R，4S，7S)-7-异丙基-6，9，15-三氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H，17H-16，18-桥亚乙基-2，5-桥亚甲基-1，10，5，8，16-苯并二氧杂三氮杂环十九烯-4-基]羰基}氨基)-2-乙烯基环丙烷甲酸
Figure G2007800486662D01281
步骤1：8-[(三异丙基硅烷基)氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉
Figure G2007800486662D01282
将8-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(3.5g，17.5mmol)溶解在48％的HBr(水溶液)(50mL)中，搅拌混合物18小时。然后过滤固体，浓缩滤液得3.43g 1，2，3，4-四氢异喹啉-8-酚氢溴酸盐。向1，2，3，4-四氢异喹啉-8-酚氢溴酸盐(2.85g，12.4mmol)的THF(75mL)溶液加入DIEA(7.57mL，43.3mmol)和TIPSOTf(8.3g，27.2mmol)。然后加热回流混合物8小时。然后真空去除溶剂，使残留物分配在EtOAc和H2O中。用盐水洗涤有机层，干燥，真空去除溶剂。SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，50/50EtOAc/己烷-90/10/1EtOAc/MeOH/NH4OH)得4.2g标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+306.4。
步骤2：5-氧代-5-[8-[(三异丙基硅烷基)氧基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]戊-1-醇
Figure G2007800486662D01283
向部分步骤1产物(900mg，2.94mmol)的DMF(9mL)和H2O(9mL)溶液加入TEA(0.74mL，5.3mmol)、5-羟基戊酸钠(1.24g，8.8摩尔)、EDC(621mg，3.24mmol)和HOBT(495mg，3.24mmol)。2小时后，用EtOAc和H2O萃取混合物。用NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥，真空去除溶剂。SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，40-100％EtOAc/己烷)得标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+406.3。
步骤3：N-({[5-(8-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-5-氧代戊基]氧基}羰基)-L-缬氨酸叔丁酯
Figure G2007800486662D01291
向部分步骤2产物(285mg，0.7mmol)的甲苯(1mL)溶液加入N-(氧代亚甲基)-L-缬氨酸叔丁酯(0.28g，1.4mmol)。然后加热回流混合物18小时。然后真空去除溶剂，将粗产物溶解在THF(5mL)中，加入TBAF(1.05mL，1M的THF溶液，1.05mmol)。过夜后，真空去除溶剂，将残留物溶解在EtOAc中，用NaHCO3(水溶液)萃取，Na2SO4干燥。真空去除溶剂。SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，25-80％EtOAc/己烷)得标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+449.5。
步骤4：(4R)-4-[(2-{5-[({[(1S)-1-(叔丁氧羰基)-2-甲基丙基]氨基}羰基)氧基]戊酰基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯盐酸盐
Figure G2007800486662D01292
在N2下向部分步骤3产物(0.24g，0.53mmol)和(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(0.25g，0.53mmol)的NMP(5mL)溶液加入Cs2CO3(0.259g，0.796mmol)。然后加热混合物至40℃。24小时后完成反应，加入H2O和EtOAc。然后用H2O(3x)、NaHCO3(2x)和盐水(2x)萃取有机层。MgSO4干燥有机层，真空去除溶剂。SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，30-100％EtOAc/己烷)得(2S，4R)-4-[(2-{5-[({[(1S)-1-(叔丁氧羰基)-2-甲基丙基]氨基}羰基)氧基]戊酰基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯。然后将该物质溶解在4N HCl/二氧六环(5mL)中，RT搅拌3小时。然后真空去除溶剂得标题化合物褐色油状物。LRMS ESI+(M+H)+520.4。
步骤5：(2R，4S，7S)-7-异丙基-6，9，15-三氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H，17H-16，18-桥亚乙基-2，5-桥亚甲基-1，10，5，8，16-苯并二氧杂三氮杂环十九烯-4-甲酸
Figure G2007800486662D01301
向步骤4产物(230mg，0.44mmol)的DCM(40mL)溶液加入TEA(0.128mL，1.3mmol)、EDC(93mg，0.49mmol)和HOBT(66mg，487mmol)。18小时后，用NaHCO3(水溶液)萃取混合物，MgSO4干燥，真空浓缩。SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，50％EtOAc/己烷-90/10/1EtOAc/MeOH/NH4OH)得(2R，4S，7S)-7-异丙基-6，9，15-三氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H，17H-16，18-桥亚乙基-2，5-桥亚甲基-1，10，5，8，16-苯并二氧杂三氮杂环十九烯-4-甲酸甲酯。然后将该物质溶解在MeOH(0.5mL)、THF(5mL)和1N LiOH(5mL，5mmol)中，加入固体LiOH(100mg，2.3mmol)。1小时后，加入10％柠檬酸以调节pH至～3。然后加入EtOAc，萃取，Na2SO4干燥有机层，真空去除溶剂得100mg标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+488.3。
步骤6：(1R，2S)-1-({[(2R，4S，7S)-7-异丙基-6，9，15-三氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H，17H-16，18-桥亚乙基-2，5-桥亚甲基-1，10，5，8，16-苯并二氧杂三氮杂环十九烯-4-基]羰基}氨基)-2-乙烯基环丙烷甲酸
依据实施例5步骤7所述方法利用步骤5产物制备标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+597.3。
实施例84
(2R，4S，7S)-7-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)-6，9-二氧代-10-氧杂-1，5，8，17，18-五氮杂三环[14.2.1.12，5]二十碳-16(19)，17-二烯-4-甲酰胺
Figure G2007800486662D01311
步骤1：N-{[(5-{1-[(3R，5S)-1-(叔丁氧羰基)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基]-1H-1，2，3-***-4-基}戊基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸
Figure G2007800486662D01312
向(2S，4R)-4-叠氮基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(400mg，1.48mmol)和中间体B 18(438mg，1.63mmol)的t-BuOH(6mL)和H2O(6mL)溶液加入抗坏血酸(59mg，0.296mmol)和硫酸铜(II)(16.5mg，0.074mmol)。搅拌过夜后，用H2O和EtOAc萃取混合物。MgSO4干燥有机层，真空去除溶剂得799mg标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+540.4。
步骤2：N-{[(5-{1-[(3R，5S)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基]-1H-1，2，3-***-4-基}戊基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸盐酸盐
Figure G2007800486662D01321
向步骤1产物(799mg，1.48mmol)加入4N HCl/二氧六环(11.1mL，44.4mmol)。搅拌过夜后，真空去除溶剂得705mg标题化合物。LRMSESI+((M-Boc)+H)+440.4。
步骤3：(2R，4S，7S)-7-叔丁基-6，9-二氧代-10-氧杂-1，5，8，17，18-五氮杂三环[14.2.1.12，5]二十碳-16(19)，17-二烯-4-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D01322
向步骤2产物(705mg，1.604mmol)的DCM(200mL)溶液加入DIEA(0.84mL，4.8mmol)和HATU(640mg，1.68mmol)。搅拌过夜后，真空去除溶剂，将粗产物混合物溶解在EtOAc和1.0N HCl中。用NaHCO3洗涤EtOAc层，MgSO4干燥，真空去除溶剂。SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，0-100％EtOAc/己烷)得标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+422.4。
步骤4：(2R，4S，7S)-7-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)-6，9-二氧代-10-氧杂-1，5，8，17，18-五氮杂三环[14.2.1.12，5]二十碳-16(19)，17-二烯-4-甲酰胺
利用步骤3产物，依据实施例1步骤6和7所述方法利用中间体A1制备标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+622.4。
实施例85
(3R，5S，8S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-8-异丙基-1，7，10-三氧代-4，5，7，8，9，10，12，13，14，17-十氢-1H，3H-3，6-桥亚甲基[1，10，3，6，13]二氧杂三氮杂环十九烯并[13，12-a]吲哚-5-甲酰胺
Figure G2007800486662D01331
步骤1：1-烯丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向NaH(254mg，60％重量，10.57mmol)的THF(5mL)悬浮液加入1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1g，5.29mmol)的DMF(10mL)溶液。1小时后，冷却混合物至0℃，加入烯丙基溴(0.55mL，6.34mmol)。在0℃搅拌2小时后，使混合物缓慢升温至室温，继续搅拌15小时。用H2O猝灭反应物，用EtOAc萃取。MgSO4干燥有机层，真空去除溶剂。SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，15-40％EtOAc/己烷)得标题化合物透明油状物。LRMS ESI+(M+H)+230.2。
步骤2：1-烯丙基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure G2007800486662D01333
回流步骤1产物(560mg，2.44mmol)的2M KOH、二氧六环和MeOH(1∶1∶1)(10mL)溶液2小时，RT搅拌过夜。然后真空去除溶剂，用1N HCl酸化残留物。过滤所得固体得标题化合物白色固体。LRMS ESI+(M+H)+202.2。
步骤3：(2S，4R)-4-{[(1-烯丙基-1H-吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]酯
Figure G2007800486662D01341
向步骤2产物(250mg，1.24mmol)的DMF(5mL)溶液加入CDI(201mg，1.24mmol)，加热所得混合物至40℃1小时。此时，加入(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]酯(494mg，1.49mmol)和DBU(0.279mL，1.86mmol)，继续搅拌2小时。用Et2O稀释混合物，用1N HCl、盐水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，Na2SO4干燥，真空去除溶剂。SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，0-40％EtOAc/己烷)得标题产物透明油状物。LRMS ESI+(M+H)+515.4。
步骤4：N-[(戊-4-烯-1-氧基)羰基]-L-缬氨酰基-(4R)-4-{[(1-烯丙基-1H-吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氨酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
Figure G2007800486662D01342
向步骤3产物(550mg，1.07mmol)的DCM(3mL)溶液加入TFA(1.5mL)。30分钟后，真空浓缩混合物，溶解在PhMe(2x)中，浓缩，最后溶解在Et2O(2x)中，浓缩。然后使残留物分配在EtOAC或NaHCO3中，用EtOAc(2x)萃取。然后用盐水洗涤合并的有机层，Na2SO4干燥，真空去除溶剂得1-烯丙基-1H-吲哚-2-甲酸(3R，5S)-5-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}吡咯烷-3-基酯。向该粗产物(328mg，0.791mmol)的DMF(5mL)溶液加入中间体B7(200mg，0.870mmol)、TBTU(279mg，0.87mmol)和DIEA(0.262mL，1.58mmol)。4小时后，加入EtOAc，用1N HCl、NaHCO3和盐水萃取混合物。然后Na2SO4干燥有机层，真空去除溶剂。SiO2纯化粗产物(梯度洗脱，10-50％EtOAc/己烷)得标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+626.3。
步骤5：(3R，5S，8S，15E)-8-异丙基-1，7，10-三氧代-4，5，7，8，9，10，12，13，14，17-十氢-1H，3H-3，6-桥亚甲基[1，10，3，6，13]二氧杂三氮杂环十九烯并[13，12-a]吲哚-5-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
Figure G2007800486662D01351
向步骤4产物(480mg，0.767mmol)的DCE(160mL)脱气溶液加入Zhan 1b催化剂(51mg，0.077mmol)，加热回流混合物2小时。然后真空去除溶剂，SiO2纯化混合物(梯度洗脱，10-50％EtOAc/己烷)得标题化合物棕黄色泡沫。LRMS ESI+(M+H)+598.4。
步骤6：(3R，5S，8S)N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-8-异丙基-1，7，10-三氧代-4，5，7，8，9，10，12，13，14，17-十氢-1H，3H-3，6-桥亚甲基[1，10，3，6，13]二氧杂三氮杂环十九烯并[13，12-a]吲哚-5-甲酰胺
向步骤5产物(50mg，0.084mmol)的THF(2mL)溶液加入TBAF(0.42mL，1M的THF溶液，0.42mmol)。30分钟后，真空去除溶剂，将残留物溶解在DMF(2mL)中。然后加入中间体A1(50mg，0.187mmol)、TBTU(60mg，0.187mmol)和DIEA(0.086mL，0.52mmol)。15小时后，反相层析直接纯化反应混合物(0-100％CH3CN/H2O(0.15％TFA)得标题化合物白色粉末。LRMS ESI+(M+H)+710.4。
实施例86
(3R，5S，8S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-8-异丙基-1，7，10-三氧代-4，5，7，8，9，10，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H，3H-3，6-桥亚甲基[1，10，3，6，13]二氧杂三氮杂环十九烯并[13，12-a]吲哚-5-甲酰胺
步骤1：(3R，5S，8S)-8-异丙基-1，7，10-三氧代-4，5，7，8，9，10，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H，3H-3，6-桥亚甲基[1，10，3，6，13]二氧杂三氮杂环十九烯并[13，12-a]吲哚-5-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
Figure G2007800486662D01362
向实施例85步骤5产物(141mg，0.236mmol)的EtOAc(3mL)溶液加入10％Pd/C(14mg)。然后将混合物置于H2中1小时，然后滤过CELITE硅藻土。真空去除溶剂得标题化合物棕黄色泡沫。LRMS ESI+(M+H)+600.4。
步骤2：(3R，5S，8S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-8-异丙基-1，7，10-三氧代-4，5，7，8，9，10，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H，3H-3，6-桥亚甲基[1，10，3，6，13]二氧杂三氮杂环十九烯并[13，12-a]吲哚-5-甲酰胺
利用步骤1产物，依据实施例85步骤6制备标题化合物。LRMSESI+(M+H)+712.4。
实施例87
(5R，7S，10S，19E)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-3，9，12-三氧代-1，2，3，4，5，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十六氢-5，8-桥亚甲基-13，4，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十二烯-7-甲酰胺
Figure G2007800486662D01371
步骤1：(2S，4R)-4-{[3-(2-溴苯基)丙酰基]氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D01372
向(2S，4R)-4-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯盐酸盐(1g，3.56mmol)和3-(2-溴苯基)丙酸(0.898g，3.92mmol)的DMF(10mL)溶液加入EDC(0.751g，3.92mmol)、HOBT(0.600g，3.92mmol)和DIEA(2.177mL，12.47mmol)，搅拌混合物2天。然后用EtOAc稀释反应，用1N HCl(2x)和盐水(1x)洗涤，Na2SO4干燥有机层，真空去除溶剂。SiO2柱层析纯化所得油状物(梯度洗脱，20％-60％EtOAc/己烷)得缓慢固化的标题化合物透明油状物。LRMS ESI+(M+H)+455.2，457.2。
步骤2：(5R，7S，10S，19E)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-3，9，12-三氧代-1，2，3，4，5，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十六氢-5，8-桥亚甲基-13，4，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十二烯-7-甲酰胺
利用步骤1产物，依据实施例1步骤2-7的方法制备标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+726.5。
实施例88
(5R，7S，10S，19E)-10-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)-3，9，12-三氧代-1，2，3，4，5，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十六氢-5，8-桥亚甲基-13，4，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十二烯-7-甲酰胺
利用实施例87产物，依据实施例1步骤2-7的方法，在步骤7中用中间体A3代替中间体A1制备标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+728.5。
实施例89
(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-3，9，12-三氧代-1，2，3，4，5，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19，20-十八氢-5，8-桥亚甲基-13，4，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十二烯-7-甲酰胺
Figure G2007800486662D01382
利用实施例87产物，依据实施例3的方法制备标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+728.6。
实施例90
(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)-3，9，12-三氧代-1，2，3，4，5，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19，20-十八氢-5，8-桥亚甲基-13，4，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十二烯-7-甲酰胺
Figure G2007800486662D01391
利用实施例87产物，依据实施例4的方法制备标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+730.6。
实施例91
(5R，7S，10S，18E)-10-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)-15，15，24-三甲基-3，9，12-三氧代-4，5，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十二氢-3H-2，23-桥亚氨基-5，8-桥亚甲基-13，4，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十一烯-7-甲酰胺
Figure G2007800486662D01392
步骤1：(2S，4R)-4-{[(4-溴-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D01401
向(2S，4R)-4-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯盐酸盐(350mg，1.247mmol)、中间体C2(299mg，1.247mmol)和HATU(569mg，1.496mmol)的DMF(8mL)溶液加入DIEA(0.871mL，4.99mmol)，搅拌过夜。然后用EtOAc稀释反应混合物，用HCl(1M)、盐水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。SiO2柱层析纯化残留物(梯度洗脱，20-60％EtOAc/己烷)得标题化合物白色泡沫。LRMSESI+(M+H)+468.1。
步骤2：(2S，4R)-4-{[(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D01402
向步骤1产物(471mg，1.010Mmol)和K2CO3(154mg，1.111mmol)在DMF(8mL)中的混合物加入碘甲烷(0.069mL，1.111mmol)，搅拌混合物过夜。然后用Et2O和H2O稀释反应混合物，分层。然后用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机物。然后Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，再浓缩Et2O得标题化合物白色泡沫。LRMS ESI+(M+H)+480.1/482.1。
步骤3：(4R)-4-{[(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-L-脯氨酸甲酯三氟乙酸盐
Figure G2007800486662D01403
向步骤2产物(440mg，0.916mmol)的DCM(4mL)溶液加入TFA(1mL)，搅拌1小时。然后浓缩反应混合物，从PhMe(1x)和DCM(2x)中再浓缩得标题化合物黄色油状物。LRMS ESI+(M+H)+380.0/382.0。
步骤4：N-{[(2，2-二甲基己-5-烯-1-基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰基-(4R)-4-{[(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-L-脯氨酸甲酯
Figure G2007800486662D01411
利用步骤3产物，利用实施例1步骤4的方法，用中间体B13代替中间体B7制备标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+647.3/649.3。
步骤5：N-{[(2，2-二甲基己-5-烯-1-基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰基-(4R)-4-{[(1-甲基-4-乙烯基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-L-脯氨酸甲酯
Figure G2007800486662D01412
向步骤4产物(532mg，0.821mmol)的PhMe(10mL)脱气(鼓N230分钟)溶液加入三丁基乙烯基锡(0.288mL，0.986mmol)和Pd(PPh3)4(95mg，0.082mmol)，加热回流混合物90分钟。然后浓缩反应混合物，SiO2柱层析纯化所得残留物(梯度洗脱，20％-45％EtOAc/己烷)得标题化合物透明油状物。LRMS ESI+(M+H)+595.5。
步骤6：(5R，7S，10S，18E)-10-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)-15，15，24-三甲基-3，9，12-三氧代-4，5，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十二氢-3H-2，23-桥亚氨基-5，8-桥亚甲基-13，4，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十一烯-7-甲酰胺
利用步骤5产物，利用实施例1步骤5-7的方法，在步骤7中用中间体A3代替中间体A1制备标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+767.6。
实施例92
(5R，7S，10S，18E)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-15，15，24-三甲基-3，9，12-三氧代-4，5，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十二氢-3H-2，23-桥亚氨基-5，8-桥亚甲基-13，4，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十一烯-7-甲酰胺
Figure G2007800486662D01421
依据实施例91的方法，用中间体A1代替中间体A3制备标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+765.6。
实施例93
(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-15，15-二甲基-9，12-二氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氢-5H-5，8-桥亚甲基-23，2-(桥亚甲基)吡啶并[2，3-n][1，10，3，6，13]二氧杂三氮杂环二十一烯-7-甲酰胺
Figure G2007800486662D01422
步骤1：8-溴-2-(氯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐
Figure G2007800486662D01431
向3-溴-2-氨基吡啶(10g，57.8mmol)的EtOAc(200mL)溶液滴加1，3-二氯丙酮(7.34g，57.8mmol)的EtOAc(50mL)溶液。RT搅拌混合物5天。然后过滤固体；分离母液；用Et2O洗涤固体，真空干燥得白色固体。然后在15mL HOAc中将固体调成浆料，加热至90℃15分钟得透明溶液。然后冷却混合物至室温，浓缩去除大部分HOAc。用30mL Et2O处理残留物，搅拌过夜得标题化合物白色固体(3.0g)。LRMS ESI+(M+H)+245.0/247.0。
步骤2：(4R)-4-[(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲氧基]-1-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸
Figure G2007800486662D01432
在室温下向(4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基-L-脯氨酸(1.0g，4.32mmol)的DMF(20mL)溶液加入NaH(692mg，60％，17.3mmol)。20分钟后，加入步骤1产物(1.22g，4.32mmol)，RT搅拌混合物30分钟，在45℃搅拌混合物1小时。然后用KHSO4和EtOAc稀释反应。然后用2N NaOH将pH调节至5.5。分离有机层，用EtOAc洗涤水层。Na2SO4干燥合并的有机层，真空去除溶剂。SiO2纯化粗产物(90/10/1DCM/MeOH/HOAc)得标题化合物泡沫(1.7g)。LRMS ESI+(M+H)+440.0/442.0。
步骤3：(4R)-4-[(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲氧基]-L-脯氨酸乙酯盐酸盐
Figure G2007800486662D01433
向步骤2产物(1.7g，3.86mmol)的EtOH(200mL)溶液鼓HCl(g)30分钟。然后继续搅拌混合物2小时。然后真空去除溶剂，研磨，分离得标题化合物固体(1.5g)。LRMS ESI+(M+H)+340.0/342.0。
步骤4：N-{[(2，2-二甲基己-5-烯-1-基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰基-(4R)-4-[(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲氧基]-L-脯氨酸乙酯
Figure G2007800486662D01441
向步骤3产物(900mg，2.22mmol)的DMF(12mL)溶液加入中间体B13(698mg，2.45mmol)、DIEA(1.16mL，6.67mmol)和HATU(1.26g，3.34mmol)。1小时后，用KHSO4和EtOAc萃取混合物。用H2O和盐水洗涤有机层，然后Na2SO4干燥。真空去除溶剂，SiO2纯化粗产物(20％EtOAc/己烷)得1.4g标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+635.3/637.3。
步骤5：N-{[(2，2-二甲基己-5-烯-1-基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰基-(4R)-4-[(8-乙烯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲氧基]-L-脯氨酸乙酯
Figure G2007800486662D01442
利用步骤4产物，依据实施例1步骤2的方法制备标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+583.5。
步骤6：5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-15，15-二甲基-9，12-二氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氢-5H-5，8-桥亚甲基-23，2-(桥亚甲基)吡啶并[2，3-n][1，10，3，6，13]二氧杂三氮杂环二十一烯-7-甲酰胺
利用步骤5产物，依据实施例2步骤1-3的方法制备标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+741.6。
实施例94
(1R，18R，22R，26S，29S)-26-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-24，27-二氧代-2，23-二氧杂-11，25，28-三氮杂五环[26.2.1.03，1205，10.018，22]三十一碳-3(12)，4，5，7，9，10-六烯-29-甲酰胺
Figure G2007800486662D01451
步骤1：(4R)-4-[(2-氯喹啉-3-基)氧基]-1-{(2S)-2-环戊基-2-[({[(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基环戊基]氧基}羰基)氨基]乙酰基}-L-脯氨酸甲酯
Figure G2007800486662D01452
用DIPEA(1.53mL，8.74mmol)和HATU(0.83g，2.19mmol)处理中间体C13(0.50g，1.46mmol)和中间体B23的DMF(10mL)溶液。搅拌混合物1小时，然后分配在HCl(水溶液)(1N)和EtOAc中。分离有机层，用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，然后Na2SO4干燥。过滤，去除挥发物得残留物，SiO2快速层析纯化所述残留物(梯度洗脱，1-100％EtOAc/石油醚)得标题化合物(671mg，75％)固体。LCMS(ES+)m/z 612(M+H)+。
步骤2：(4R)-1-{(2S)-2-环戊基-2-[({[(反)-2-戊-4-烯-1-基环戊基]氧基}羰基)氨基]乙酰基}-4-[(2-乙烯基喹啉-3-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯
Figure G2007800486662D01461
用乙烯基三氟硼酸钾(234mg，1.75mmol)和TEA(244μL，1.75mmol)处理步骤1产物(669mg，1.09mmol)的无水EtOH(10.9mL)溶液。加入Pd(DPPF)·DCM(178mg，0.22mmol)，加热回流混合物15分钟。冷却混合物，用H2O和EtOAc稀释。分离有机层，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。浓缩过滤后的溶液得残留物，SiO2柱层析纯化所述残留物(梯度洗脱，1-100％EtOAc/石油醚)得标题化合物(485mg，74％)固体。LCMS(ES+)m/z 604(M+H)+。
步骤3：(3aR，7S，10S，12R，20E，24aR)-7-环戊基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，22，23，24，24a-十四氢-10H-9，12-桥亚甲基环戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸甲酯和(3aS，7S，10S，12R，20E，24aS)-7-环戊基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，22，23，24，24a-十四氢-10H-9，12-桥亚甲基环戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D01462
用Zhan催化剂(79mg，0.120mmol)处理步骤2产物(483mg，0.800mmol)的DCE(80mL)溶液，然后在90℃加热90分钟。冷却混合物，然后真空浓缩。SiO2快速层析纯化残留物(梯度洗脱，15-65％EtOAc/石油醚)在最初的流分中得(3aR，7S，10S，12R，20E，24aR)-7-环戊基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，22，23，24，24a-十四氢-10H-9，12-桥亚甲基环戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸甲酯(194mg，42％)。LCMS(ES+)m/z 576(M+H)+。后面的流分包含(3aS，7S，10S，12R，20E，24aS)-7-环戊基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，22，23，24，24a-十四氢-10H-9，12-桥亚甲基环戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸甲酯(148mg，32％)。LCMS(ES+)m/z 576(M+H)+。
步骤4：(3aR，7S，10S，12R，24aR)-7-环戊基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，20，21，22，23，24，24a-十六氢-10H-9，12-桥亚甲基环戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D01471
将Pd/C(10％，29mg)加入(3aR，7S，10S，12R，20E，24aR)-7-环戊基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，22，23，24，24a-十四氢-10H-9，12-桥亚甲基环戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸酯(115mg，0.20mmol)的MeOH(20mL)溶液中，在H2中搅拌混合物1小时。使溶液滤过CELITE硅藻土，浓缩滤液得标题化合物(95mg，83％)固体，将所述固体直接用于下一步骤。LCMS(ES+)m/z578(M+H)+。
步骤5：(3aR，7S，10S，12R，24aR)-7-环戊基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，20，21，22，23，24，24a-十六氢-10H-9，12-桥亚甲基环戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸
Figure G2007800486662D01481
搅拌下将LiOH·H2O(34.6mg，0.825mmol)加入步骤4产物(95.3mg，0.165mmol)在H2O∶THF(5.4mL)为1∶1的混合物中的溶液中。在40℃加热溶液1小时，然后真空蒸发THF，通过加入HCl(水溶液)(1N)酸化剩余水溶液至pH4。加入EtOAc，分离有机层，用盐水洗涤，然后Na2SO4干燥。过滤混合物，去除挥发物得标题化合物(61.4mg，66％)固体，将所述固体直接用于下一步骤。LCMS(ES+)m/z 564(M+H)+。
步骤6：(1R，18R，22R，26S，29S)-26-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-24，27-二氧代-2，23-二氧杂-11，25，28-三氮杂五环[26.2.1.03，12.05，10.018，22]三十一碳-3(12)，4，5，7，9，10-六烯-29-甲酰胺
Figure G2007800486662D01482
搅拌下将DIPEA(124μL，0.708mmol)、DMAP(6.65mg，0.054mmol)和TBTU(45.5mg，0.142mmol)加入步骤5产物(61.4mg，0.109mmol)和中间体A1(43.6mg，0.163mmol)的DCM(5.7mL)溶液中。15小时后，蒸发挥发物，自动的质量引发的HPLC纯化残留物(FractionLynx)冷冻干燥后得标题化合物(51.9mg，61％)白色粉末。LCMS(ES+)m/z 776.3(M+H)+。
实施例95
(1R，13E，18R，22R，26S，29S)-26-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-24，27-二氧代-2，23-二氧杂-11，25，28-三氮杂五环[26.2.1.03，12.05，10.018，22]三十一碳-3(12)，4，5，7，9，10，13-六烯-29-甲酰胺
Figure G2007800486662D01491
如实施例94步骤4-6所述处理(3aS，7S，10S，12R，20E，24aS)-7-环戊基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，22，23，24，24a-十四氢-10H-9，12-桥亚甲基环戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸甲酯(87mg，0.151mmol)得标题化合物(72.8mg，62％)白色粉末。LCMS(ES+)m/z 776.3(M+H)+。
利用合适的A、B和C中间体，依据实施例1的方法制备以下化合物。
Figure G2007800486662D01492
Figure G2007800486662D01501
Figure G2007800486662D01511
Figure G2007800486662D01521
Figure G2007800486662D01531
实施例109
(1R，18R，22R，26S，29S)-26-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-7-甲氧基-24，27-二氧代-2，23-二氧杂-11，25，28-三氮杂五环[26.2.1.03，12.05，10.018，22]三十一碳-3(12)，4，5，7，9，10-六烯-29-甲酰胺
Figure G2007800486662D01541
步骤1：3-甲基-N-({[(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基环戊基]氧基}羰基)-L-缬氨酰基-(4R)-4-[(6-甲氧基-2-乙烯基喹啉-3-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯
如实施例94步骤1所述处理中间体C14(0.50g，1.46mmol)和中间体B23的溶液得残留物，然后将其溶解在无水EtOH中。用乙烯基三氟硼酸钾(1.6当量)和TEA(1.6当量)处理所得溶液(0.2M)。加入Pd(DPPF)·CH2Cl2(0.2当量)，加热回流混合物1小时。冷却混合物，用H2O和EtOAc稀释。分离有机层，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。浓缩过滤后的溶液得残留物，SiO2柱层析纯化所述残留物(梯度洗脱，1-100％EtOAc/石油醚)得标题化合物(30％)固体。LCMS(ES+)m/z 622(M+H)+。
步骤2：(3aR，7S，10S，12R，20E，24aR)-7-叔丁基-16-甲氧基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，22，23，24，24a-十四氢-10H-9，12-桥亚甲基环戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D01551
用Zhan催化剂(48mg，0.07mmol)处理步骤1产物(300mg，0.48mmol)的DCE(30mL)溶液，然后在90℃加热2小时。冷却混合物，真空浓缩得残留物，SiO2快速层析纯化所述残留物(梯度洗脱，10-80％EtOAc/石油醚)得标题化合物(228mg，84％)。LCMS(ES+)m/z 594(M+H)+。
步骤3：(3aR，7S，10S，12R，24aR)-7-叔丁基-16-甲氧基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，20，21，22，23，24，24a-十六氢-10H-9，12-桥亚甲基环戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸
Figure G2007800486662D01552
将步骤2产物(125mg，0.21mmol)溶解在H2O∶MeOH为1∶2的混合物(30mL)中，用LiOH·H2O(35mg，0.84mmol)处理。在50℃加热溶液3小时。真空蒸发MeOH，用EtOAc稀释水溶液，用HCl(水溶液)(1N)酸化至pH4。分离有机层，然后用盐水洗涤，Na2SO4干燥。过滤和去除挥发物后，将残留物溶解在MeOH(55mL)中，用Pd/C(10％，10mg)处理。在H2中搅拌溶液2小时，然后滤过CELITE硅藻土。浓缩滤液得标题化合物(120mg，98％)固体，将所述固体直接用于下一步骤。LCMS(ES+)m/z 582(M+H)+
步骤4：(3aR，7S，10S，12R，24aR)-7-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-16-甲氧基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，20，21，22，23，24，24a-十六氢-10H-9，12-桥亚甲基环戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酰胺
Figure G2007800486662D01561
如实施例94步骤6所述处理步骤3产物得残留物，自动的质量引发的HPLC(FractionLynx)纯化所述残留物，冷冻干燥后得标题化合物(112mg，68％)白色固体。LCMS(ES+)m/z 794(M+H)+。
利用合适的A、B和C中间体依据实施例94的方法制备以下化合物。
Figure G2007800486662D01562
Figure G2007800486662D01571
Figure G2007800486662D01581
实施例119
(3aR，7S，10S，12R，24aR)-7-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-16-甲氧基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，20，21，22，23，24，24a-十六氢-10H-9，12-桥亚甲基环戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯并[11，12-b]喹喔啉-10-甲酰胺
Figure G2007800486662D01582
步骤1：(3aS，7S，10S，12R，24aS)-7-环戊基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，20，21，22，23，24，24a-十六氢-10H-9，12-桥亚甲基环戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸甲酯
依据实施例94步骤1-4所述方法，中间体B23b和C14结合得标题化合物固体。
步骤2：(3aS，7S，10S，12R，24aS)-7-环戊基-16-甲氧基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，20，21，22，23，24，24a-十六氢-10H-9，12-桥亚甲基环戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸甲酯19-氧化物
Figure G2007800486662D01592
0℃搅拌下，将m-CPBA(46.6mg，0.27mmol)加入步骤1产物(130mg，0.225mmol)的DCM(1.13mL)溶液中。1小时后加入mCPBA(66.0mg，0.383mmol)，4小时后加入mCPBA(38.8mg，0.225mmol)。用DCM(1mL)稀释混合物，搅拌1小时。用DCM稀释反应，用10％Na2S2O3(水溶液)和10％NaHCO3(水溶液)洗涤有机层。用盐水洗涤有机物，Na2SO4干燥，浓缩得标题化合物固体，将所述固体直接用于随后的步骤中。LCMS(ES+)m/z 363.8(M+H)+。
步骤3：(3aS，7S，10S，12R，24aS)-7-环戊基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)-16-甲氧基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，20，21，22，23，24，24a-十六氢-10H-9，12-桥亚甲基环戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酰胺19-氧化物
通过实施例94步骤5-6所述方法处理步骤2产物得标题化合物(12％，3步)固体。LCMS(ES+)m/z 824.6(M+H)+。
利用合适的A、B和C中间体，依据实施例94的方法制备以下化合物。
Figure G2007800486662D01611
Figure G2007800486662D01631
Figure G2007800486662D01641
实施例137
(1R，20S，26S，29S)-26-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-7-甲氧基-24，27-二氧代-2，19-二氧杂-4，23，25，28-四氮杂六环[26.2.1.120，23.03，12.05，10.013，15]三十二碳-3(12)，4，5，7，9，10-六烯-29-甲酰胺
步骤1(1R，13E，19S，25S，28S)-25-环戊基-7-甲氧基-23，26-二氧代-2，18-二氧杂-4，22，24，27-四氮杂五环[25.2.1.119，22.03，12.05，10]三十一碳-3(12)，4，5，7，9，10，13-六烯-28-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D01651
利用实施例1步骤1-5的方法，使用中间体B30和C11制备(1R，13E，19S，25S，28S)-25-环戊基-7-甲氧基-23，26-二氧代-2，18-二氧杂-4，22，24，27-四氮杂五环[25.2.1.119，22.03，12.05，10]三十一碳-3(12)，4，5，7，9，10，13-六烯-28-甲酸甲酯。LCMS(ES)m/z 607.1(M+H)+。
步骤2：(1R，20S，26S，29S)-26-环戊基-7-甲氧基-24，27-二氧代-2，19-二氧杂-4，23，25，28-四氮杂六环[26.2.1.120，23.03，12.05，10.013，15]三十二碳-3(12)，4，5，7，9，10-六烯-29-甲酸甲酯
Figure G2007800486662D01652
将Pd(OAc)2(6.7mg，0.03mmol)加入步骤1产物(90mg，0.15mmol)的Et2O(6mL)溶液中。然后向该溶液滴加重氮甲烷的Et2O新制备溶液。重复加入重氮甲烷溶液得～60％产物转化率。使N2鼓泡通过反应混合物。浓缩反应混合物，反相HPLC纯化得标题产物。LCMS(ES)m/z 621.1(M+H)+。
步骤3：(1R，20S，26S，29S)-26-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-7-甲氧基-24，27-二氧代-2，19-二氧杂-4，23，25，28-四氮杂六环[26.2.1.120，23.03，12.05，10.013，15]三十二碳-3(12)，4，5，7，9，10-六烯-29-甲酰胺
由步骤2产物，利用实施例1步骤6和7的方法制备标题化合物。LCMS(ES)m/z 819.9(M+H)+。
实施例138
(1R，18R，22R，26S，29S)-26-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-11，24，27-三氧代-2，23-二氧杂-12，25，28-三氮杂五环[26.2.1.03，12.05，10.018，22]二十三碳-3，5，7，9-四烯-29-甲酰胺
Figure G2007800486662D01661
步骤1：2-丁-3-烯-1-基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
Figure G2007800486662D01662
加热高邻苯二甲酸酐(250mg，1.54mmol)和3-丁-1-胺(132mg，1.85mmol)的PhMe(5mL)溶液至回流，搅拌18小时。浓缩反应混合物，SO2层析纯化(梯度洗脱，10-40％EtOAc/己烷)得标题化合物。LCMS(ES)m/z 353.5(M+H)+216.0。
步骤2：(1R，18R，22R，26S，29S)-26-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-11，24，27-三氧代-2，23-二氧杂-12，25，28-三氮杂五环[26.2.1.03，12.05，10.018，22]二十三碳-3，5，7，9-四烯-29-甲酰胺
由步骤1产物，利用以下顺序的步骤制备标题化合物：实施例1步骤1、3、4(使用中间体B24)和5以及实施例3步骤1-3。LCMS(ES)m/z 792.2(M+H)+。
应当理解的是理想的是可将各种上述和其他特征和功能或其替换结合到许多其他不同体系或应用中。同时，以下权利要求还包括本领域熟练技术人员可随后进行的各种本文目前没有预见或没有预料到的替换、改变、变化或改进。

Claims (22)

1.式(I)化合物：
Figure A2007800486660002C1
其中：
Figure A2007800486660002C2
选自以下的一个或多个环：
1)芳环，
2)C3-C8环烷基环，和
3)杂环，其中杂环环体系在两个独立选择的环原子位置与Z和X连接，所述两个独立选择的环原子为两个碳环原子或一个碳环原子和一个氮环原子，所述杂环环体系选自：
a)具有1、2或3个独立选自N、O或S的杂环原子的5或6元饱和或不饱和单环，
b)具有1、2或3个独立选自N、O或S的杂环原子的8、9或10元饱和或不饱和双环，和
c)具有1、2、3或4个独立选自N、O或S的杂环原子的11-15元饱和或不饱和三环，
其中被0-4个独立选择的取代基W、R5或氧代基取代；
其中就包含S或N的稳定杂环而言，杂环不在S或N原子上被取代或在S或N原子上被氧代基取代；其中所述W和R5取代位于一个或多个选自C或N的环原子上；条件是10元不饱和双环不是具有以下连接方式的喹啉、喹唑啉或异喹啉
Figure A2007800486660003C1
R1选自-CO2R10、-CONR10SO2R6、-CONR10SO2NR8R9、四唑基、-CONHP(O)R11R12和-P(O)R11R12；
R2选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C3-C8环烷基，其中所述R2被0-3个独立选择的卤原子取代；
R3选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8)烷基、苯基(C1-C8)烷基、萘基(C1-C8)烷基和Het基团，其中当R3不是H时，所述R3被0-3个独立选自卤原子、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10、-C(O)R10和-CON(R10)2的取代基取代；
Het选自具有1或2个独立选自N、O和S的杂原子的取代和未取代5和6元饱和杂环，其中所述被取代的环被1-3个独立选自卤原子、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10、-C(O)R10和-CON(R10)2的取代基取代；
R5选自H、卤原子、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)OH、-C(O)CH3、SR10、-SO2(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、-N(R7)2、苯基、萘基、-O-苯基、-O-萘基、杂芳基和杂环基；其中：
所述R5杂芳基选自具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5和6元芳环，所述R5杂芳基通过选自C或N的环原子连接，
所述R5杂环基选自具有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子的5-7元饱和或不饱和非芳环，所述R5杂环基通过选自C或N的环原子连接，和
所述R5杂芳基、杂环基、环烷基、环烷氧基、烷基和烷氧基被0-4个独立选自卤原子、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10、-C(O)R10和-CON(R10)2的取代基取代，所述R5杂芳基、杂环基、环烷基、环烷氧基、烷基和烷氧基的2个相邻取代基可一起形成包含0-3个独立选自N、O和S的杂原子的3-6元环；
R6选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、苯基、萘基、苯基(C1-C4)烷基、萘基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基和杂环基(C1-C8烷基)，其中
所述R6被0-2个独立选择的W取代基取代，
各R6杂芳基独立选自具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5和6元芳环，所述R6杂芳基通过选自C或N的环原子连接，和
各R6杂环基独立选自具有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子的5-7元饱和或不饱和非芳环，所述R6杂环基通过选自C或N的环原子连接；
Y选自-C(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)N(D)L-和-LN(D)C(O)-和-LN(D)C(O)-，其中
D选自H、C1-C6烷基和C1-C6烯基，
L选自化学键、-G-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-G-、-G-(C1-C6亚烯基)-和-(C1-C6亚烯基)-G-，其中所述G选自化学键、-O-、-N-和-S-，所述亚烷基和亚烯基被0-4个独立选自C1-C6烷基和C1-C6烯基的取代基E取代，和
所述D和E可一起形成包含0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环；
Z选自-C(O)-和化学键；
M选自C1-C12亚烷基和C2-C12亚烯基，其中所述M被0-2个独立选自C1-C8烷基、＝CH2、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)和芳基(C1-C8烷基)的取代基F取代，2个相邻的取代基F可一起形成包含0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环，一个或多个相邻的取代基F可一起和/或与相邻的D或E形成包含0-3个独立选自N、O和S的杂原子的3-6元环；
X选自-O-、-CH2O-、-NHC(O)O-、-CH2NHC(O)O-、-C≡CCH2O-、-C(O)O-、-(CH2)3O-、-OC(O)NH-、-(CH2)2C(O)NH-、-C(O)NH-和化学键；
各R7独立选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、苯基、萘基、苯基(C1-C4)烷基、萘基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基和杂环基(C1-C8烷基)，其中
当R7不是H时，所述R7被0-2个W取代基取代，
各R7杂芳基独立选自具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5和6元芳环，所述R7杂芳基通过选自C或N的环原子连接，和
各R7杂环基独立选自具有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子的5-7元饱和或不饱和非芳环，所述R7杂环基通过选自C或N的环原子连接，和
所述R7可与其连接的原子和另一个R7取代基一起形成4-7元杂环；
各W独立选自卤原子、-OR10、C1-C6烷基、-CN、-CF3、-NO2、-SR10、-CO2R10、-CON(R10)2、-C(O)R10、-N(R10)C(O)R10、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、-NR10SO2R10、-SO2N(R10)2、-NHCOOR10、-NHCONHR10、苯基、萘基、杂芳基和杂环基；其中
所述W杂芳基选自具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5和6元芳环，所述W杂芳基通过选自C或N的环原子连接，
所述W杂环基选自具有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子的5-7元饱和或不饱和非芳环，所述W杂环基通过选自C或N的环原子连接；
R8选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、苯基、萘基、苯基(C1-C4)烷基、萘基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂环基、杂芳基(C1-C4烷基)和杂环基(C1-C8烷基)，其中
所述R8被0-4个选自苯基、萘基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、卤原子、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)R10、C1-C6卤代烷基、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10和-C(O)N(R10)2的取代基取代，
各R8杂芳基独立选自具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5和6元芳环，所述R8杂芳基通过选自C或N的环原子连接，
各R8杂环基独立选自具有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子的5-7元饱和或不饱和非芳环，所述R8杂环基通过选自C或N的环原子连接，和
所述R8的2个相邻取代基可一起形成包含0-3个独立选自N、O和S的杂原子的3-6元环；
R9选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、苯基、萘基、苯基(C1-C4)烷基、萘基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂环基、杂芳基(C1-C4烷基)或杂环基(C1-C8烷基)，其中
所述R9被0-4个选自苯基、萘基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、卤原子、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)R10、C1-C6卤代烷基、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10和-C(O)N(R10)2的取代基取代，
各R9杂芳基独立选自具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5和6元芳环，所述R9杂芳基通过选自C或N的环原子连接，
各R9杂环基独立选自具有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子的5-7元饱和或不饱和非芳环，所述R9杂环基通过选自C或N的环原子连接，和
所述R9的2个相邻取代基可-起形成包含0-3个独立选自N、O和S的杂原子的3-6元环，和
R8和R9可与其连接的N一起形成包含0-2个独立选自N、O和S的其他杂原子的4-8元单环；
各R10独立选自H和C1-C6烷基；
各R11独立选自C1-C6烷基、C1-C4烯基、-OR13、-N(R10)-V-CO2R10、-O-V-CO2R10、-S-V-CO2R10、-N(R10)(R13)、-R14和-N(R10)SO2R6；
各R12独立选自-OR13、-N(R10)-V-CO2R10、-O-V-CO2R10、-S-V-CO2R10、和-N(R10)(R13)；
R11和R12可与其连接的磷原子一起形成5-7元单环；
各V独立选自-CH(R15)-和-(C1-C4亚烷基)-CH(R15)-；
各R13独立选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中
当R13不是H时，所述R13被0-2个独立选自苯基、萘基、苯基(C1-C4烷基)、萘基(C1-C4烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基、杂环基(C1-C4烷基)、C1-C6烷基、卤原子、-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10和-C(O)N(R10)2的取代基取代，
各R13杂芳基独立选自具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5和6元芳环，所述R13杂芳基通过选自C或N的环原子连接，
各R13杂环基独立选自具有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子的5-7元饱和或不饱和非芳环，所述R13杂环基通过选自C或N的环原子连接，和
所述R13的2个相邻取代基可一起形成包含0-3个独立选自N、O和S的杂原子的3-6元环；
R14选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、苯基、萘基和杂芳基，其中
各R14杂芳基独立选自具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5和6元芳环，所述R14杂芳基通过选自C或N的环原子连接，和
所述R14苯基、萘基或杂芳基可被0-2个独立选自C1-C6烷基、卤原子、-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10和-C(O)N(R10)2的取代基取代；和
各R15独立选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、苯基、萘基、杂芳基和杂环基，其中
所述R15被0-2个独立选自C1-C6烷基、卤原子、-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10和-C(O)N(R10)2的取代基取代，
各R15杂芳基独立选自具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5和6元芳环，所述R15杂芳基通过选自C或N的环原子连接，
各R15杂环基独立选自具有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子的5-7元饱和或不饱和非芳环，所述R15杂环基通过选自C或N的环原子连接，和
所述R15的2个相邻取代基任选一起形成包含0-3个独立选自N、O和S的杂原子的3-6元环。
2.权利要求1的化合物，其中
Figure A2007800486660009C1
选自：
1)芳环，
2)环己基环，和
3)杂环，其中杂环环体系在两个独立选择的环原子位置与Z和X连接，所述两个独立选择的环原子为两个碳环原子或一个碳环原子和一个氮环原子，所述杂环环体系选自：
a)包含1、2或3个氮原子的5或6元饱和或不饱和单环，和
b)包含1或2个氮原子的8、9或10元饱和或不饱和双环，
其中所述
Figure A2007800486660009C2
被0-4个独立选择的取代基W、R5或氧代基取代；其中就包含S或N的稳定杂环而言，杂环不在S或N原子上被取代或在S或N原子上被氧代基取代；其中所述W和R5取代位于一个或多个选自C或N的环原子上；条件是10元不饱和双环不是喹啉、喹唑啉或异喹啉。
3.权利要求2的化合物，其中
Figure A2007800486660009C3
没有被取代或被选自-Br、-Cl、-CN、苯基、-O-苯基、-OCF3、-OCH3、-C(O)OH、-CH3和-C(O)CH3的部分单取代。
4.权利要求1的化合物，其中选自以下环：
Figure A2007800486660010C2
Figure A2007800486660011C1
5.权利要求4的化合物，其中各R5独立选自H、-Br、-Cl、-CN、苯基、-O-苯基、-OCF3、-OCH3、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-CF3、-C(O)OH和-C(O)CH3。
6.权利要求1的化合物，其中R1选自-CO2R10和-CONR10SO2R6。
7.权利要求6的化合物，其中R1选自-C(O)OH和-C(O)NHSO2环丙基。
8.权利要求1的化合物，其中R2选自C1-C6烷基和C2-C6烯基。
9.权利要求8的化合物，其中R2选自-CH＝CH2、-CH2CH3和-CH2CH＝CH2。
10.权利要求1的化合物，其中R3选自H、C1-C8烷基和C3-C8环烷基。
11.权利要求10的化合物，其中R3选自H、-C(CH3)3、-(CH2)3CH3、环己基和-CH(CH3)2。
12.权利要求1的化合物1其中M选自C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中M被0-2个选自C1-C8烷基和＝CH2的取代基F取代。
13.权利要求12的化合物，其中M选自-CH＝CH(CH2)5、-(CH2)7-、-CH2CH＝CH(CH2)4-、-(CH2)6-、-CH＝CH(CH2)4-、-CH＝CH(CH2)3C(CH3)2CH2-、-CH＝CH(CH2)3-、-(CH2)5-、-CH＝CH(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)3-、-CH＝CH(CH2)2C(CH3)2CH2-、-(CH2)4C(CH3)2CH2-、-C(＝CH2)(CH2)5-、-C(＝CH2)(CH2)3-、-CH2CH＝CH(CH2)3-。
14.权利要求13的化合物，其中M选自
Figure A2007800486660011C2
Figure A2007800486660011C3
Figure A2007800486660012C1
15.权利要求1的化合物，其中Y为-C(O)N(D)L-和-LN(D)C(O)-。
16.权利要求1的化合物，其中一个或多个取代基F一起和/或与一个或多个选自取代基D和E的取代基形成包含0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环。
17.选自以下的化合物：
Figure A2007800486660012C2
Figure A2007800486660015C1
Figure A2007800486660016C1
Figure A2007800486660017C1
Figure A2007800486660018C1
Figure A2007800486660019C1
Figure A2007800486660020C1
Figure A2007800486660021C1
Figure A2007800486660023C1
18.一种药物组合物，所述组合物包含有效量权利要求1的化合物和药学可接受的载体。
19.权利要求16的药物组合物，所述组合物还包含选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂。
20.权利要求16的药物组合物，所述组合物还包含选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的第二治疗剂。
21.权利要求1的化合物在制备用于在需要其的受试者中抑制HCV NS3蛋白酶活性的药物中的用途。
22.权利要求1的化合物在制备用于在需要其的受试者中预防或治疗HCV感染的药物中的用途。
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