CN101590134A - 具有抗炎镇痛作用的地榆总三萜及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,提供了中药地榆总三萜的制备方法,主要是通过70%乙醇回流提取,大孔吸附树脂吸附,用水洗去杂质,用醇液洗脱,洗脱液再经聚酰胺粉脱色,用醇液洗脱,减压回收乙醇而得到。该总三萜主要含有arjunic acid、1β-蔷薇酸、蔷薇酸、tormentic acid、等三萜酸类活性成分,以及地榆皂苷I、地榆皂苷II、地榆皂苷III、niga-ichigoside、kaji-ichigoside F1等三萜皂苷类活性成分。实验结果显示,其抗炎和镇痛效果显著。该总三萜作用物质基础和作用机理明确,制备工艺简单,适合工业化生产,可作为治疗烧烫伤、直肠炎、溃疡性结肠炎、肾盂肾炎等炎性疾病的药物原料,按常规工艺制成片剂、胶囊剂、颗粒剂或复方制剂等临床上可接受的剂型。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,涉及地榆总三萜的制备方法,本发明还涉及地榆总三萜治疗直肠炎、溃疡性结肠炎、肾盂肾炎、烧烫伤等炎性疾病的医药用途。
背景技术
地榆Sanguisorba officinalis L.具有凉血止血,解毒敛疮之功效,应用广泛,疗效确切。在临床上广泛应用于直肠炎、溃疡性结肠炎、肾盂肾炎、烧烫伤等炎性疾病,以及内外科止血的治疗。对地榆根中化学成分的研究表明:地榆中富含三萜酸及三萜皂苷类化合物,且以乌苏烷型和齐墩果烷型三萜为主。
以前的文献报道过地榆的水、醇提取物具有很强的抗炎作用。腹腔注射地榆水提物400mg/kg或醇提取物650mg/kg,能有效抑制大鼠甲醛性足跖肿胀,且起效较快;腹腔注射水提取物750mg/kg或醇提取物800mg/kg对大鼠棉球肉芽肿有显著抑制作用,抑制率70%以上;腹腔注射水提物500mg/kg对巴豆油小鼠耳肿胀的抑制率与氢化可的松相当,而800mg/kg则能明显抑制***素E1引起的大鼠皮肤微血管通透性增加。另外,地榆可用于治疗烧烫伤,预防和控制感染,消除疼痛,可见地榆有一定的抗炎镇痛作用。
近来,我们在前期对地榆的抗炎镇痛免疫作用的研究基础上,发现地榆醇提物显示较强活性。对上述醇提物进行提取分离,并选用二甲苯诱导的小鼠耳肿胀模型、醋酸扭体试验和腹腔毛细管通透性亢进试验对几个部位及给药剂量进行正交设计,筛选出抗炎镇痛活性部位为地榆总三萜(SOTT)。用二甲苯致小鼠耳肿胀模型对从地榆总三萜中分离出来的三萜酸和三萜皂苷类成分进行了抗炎活性研究,发现arjunic acid、1β-蔷薇酸、地榆皂苷I、地榆皂苷II、niga-ichigoside显示出一定的抗炎活性(中国药物化学杂志,2008,18(2):138-141)。上述化学和药理研究为其临床应用提供了科学依据。目前,尚未见有关地榆总三萜的制备方法,及其在治疗直肠炎、溃疡性结肠炎、肾盂肾炎、烧烫伤等炎症疾病药物中应用的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供中药地榆中含有三萜类成分的提取物地榆总三萜的制备方法,并明确提出了其治疗直肠炎、溃疡性结肠炎、肾盂肾炎、烧烫伤等炎性疾病的医药用途。本发明提供了一种科学稳定的,适用于工业化生产的制备地榆总三萜的方法。
本发明是通过如下技术方案实现的:
将地榆粉碎后,经70%乙醇回流提取,大孔吸附树脂吸附,用水洗去杂质,用醇液洗脱,洗脱液经聚酰胺粉脱色,或分别用乙酸乙酯和正丁醇萃取而得到。其特征包括如下3步骤:
A、70%乙醇提取:地榆粗粉,加6-9倍量的70%乙醇浸泡,加热回流提取,每次1-3小时,提取2-4次,合并各次提取液,减压回收溶剂至溶液所含生药的浓度为30-40g/ml。
B、D101型大孔树脂吸附:A步水提浓缩液经大孔吸附树脂吸附,用稀醇(0-20%)洗去杂质,再用70-75%醇液洗脱,收集醇洗脱液,减压回收溶剂,得到总三萜粗品。
C、除杂与脱色:B步所得总三萜粗品,混悬于水溶液中,经聚酰胺柱色谱,先用水冲,然后用75%乙醇充分洗脱,减压回收乙醇,或分别用乙酸乙酯和正丁醇萃取,减压回收溶剂,得到该总三萜。
进一步,该提取物经硅胶柱色谱,氯仿-甲醇梯度洗脱,各流份再经反复的MCI gel柱色谱、Sephadex LH-20柱色谱及反相ODS柱色谱,水-甲醇混合溶剂梯度洗脱,得到arjunic acid、rosamultic acid、haptadienicacid、1β-蔷薇酸、蔷薇酸、tormentic acid、坡模酸和乌苏酸等8个三萜酸类活性成分,以及地榆皂苷I、地榆皂苷II、地榆皂苷III、niga-ichigoside、kaji-ichigoside F1等5个三萜皂苷类活性成分(中国药物化学杂志,2008,18(2):138-141;中国药物化学杂志,2009,19(1):52-54)。上述化合物的分离及结构鉴定阐明了地榆总三萜的物质基础。总三萜中主要的三萜和三萜皂苷类活性成分的结构通式为:
式中R1是氢或羟基,R2是氢或1个糖基,R3是氢或1个糖基,R4是氢或甲基,R5是氢或甲基,R6是甲基或羟甲基,以上所指糖基是指吡喃葡萄糖基或吡喃***糖基。
发明人分别通过二甲苯诱导的小鼠耳肿胀试验、小鼠醋酸扭体试验和醋酸致小鼠腹腔毛细管通透性亢进试验,观察了地榆总三萜(SOTT)的抗炎镇痛作用。实验结果表明,SOTT在口服剂量100mg/kg时,能极其显著地抑制耳肿胀、减少小鼠扭体次数,非常显著抑制伊文思兰从毛细管向腹腔渗出,与阳性药吲哚美辛(口服剂量10mg/kg)无显著差异,说明地榆总三萜具有明显的抗炎镇痛作用。
本发明提取物具有作用物质基础和作用机理明确,制备工艺简单,适合工业化生产的特点,可作为治疗烧烫伤、直肠炎、溃疡性结肠炎、肾盂肾炎等炎性疾病的原料,可按常规工艺制成片剂、胶囊剂、颗粒剂或复方制剂等临床上可接受的剂型。
具体实施方式
以下通过具体实施例来进一步说明本发明,实施例仅用于说明,不能限制本发明的范围。
实施例1
取地榆粗粉5kg,加35L 70%乙醇浸泡过夜,加热回流提取2次,提取时间分别为2、2小时,合并醇提取液,滤过,60℃减压浓缩至至溶液所含生药的浓度为30g/ml,滤过;滤液经D101型大孔吸附树脂吸附,树脂用量6kg,分别用水和20%乙醇洗去杂质,再用75%乙醇液洗脱,收集醇洗脱液,减压回收溶剂,所得粗品混悬于水溶液中,再经聚酰胺柱色谱,先用水冲,然后用75%乙醇充分洗脱,减压回收乙醇,得到该总三萜340g。
实施例2
取地榆粗粉5kg,加45L 70%乙醇浸泡过夜,加热回流提取3次,提取时间分别为2、2、1小时,合并提取液,滤过,60℃减压浓缩至至溶液所含生药的浓度为40g/ml,滤过;滤液经D101大孔吸附树脂吸附,树脂用量6kg,分别用水和20%乙醇洗去杂质,再用70%乙醇液洗脱,收集醇洗脱液,减压回收溶剂,所得粗品混悬于水溶液中,再分别用等量的乙酸乙酯和正丁醇萃取,各萃取4次,减压回收溶剂,合并萃取物,得到该总三萜310g。
实施例3地榆总三萜对二甲苯诱导的小鼠耳肿胀的抑制作用
(1)实验材料
动物:雄性KM小鼠(25±2g),给药前禁食24小时,自由饮水。
试剂:生理盐水,二甲苯,0.5%CMCNa,阿司匹林(aspirin)(沈阳万融药业有限公司,产品批号:061205),吲哚美辛(indomethacin)(山西云鹏制药有限公司,产品批号:A070801)。
材料与仪器:1ml小鼠灌胃器,1ml注射器,手术剪,镊子,打孔器,容量瓶,电子天平(CPJ603奥豪斯仪器(上海)有限公司)。
(2)实验方法
小鼠随机分为5组,每组10只:阴性对照组(0.2%CMCNa,10ml/kg,i.g.),阿司匹林对照组(30mg/kg-1,i.g,),吲哚美辛对照组(10mg/kg-1,i.g.),药物组(100,30mg/kg,i.g.)。给药后30分钟,用微量进样器吸取30μL二甲苯涂于各鼠右耳局部致炎,前后两面各15μL;左耳作正常对照。2h后,颈椎脱臼处死小鼠,剪下双耳,用7mm直径打孔器冲下两耳同部位圆片,分析天平称重。
左右耳片重量之差为鼠耳肿胀度。取肿胀度平均值计算抑制率,抑制率计算:
抑制率I(%)=(E0-E1)/E0×100%
其中E0和E1分别代表阴性对照组和给药组的平均耳肿胀度。
(3)实验结果
地榆总三萜(按小鼠体重100,30mg/kg,i.g.),阿司匹林对照组(30mg/kg-1,i.g.),以及吲哚美辛对照组(10mg/kg-1,i.g.)的耳肿胀抑制率分别为31.6%,23.6%,22.6%和32.4%,显示出与阳性药阿司匹林和吲哚美辛相似的抗炎作用。结果见表1。
表1地榆总三萜对二甲苯诱导的小鼠耳肿胀的抑制作用[x±S.E.M.(n=10)]
*与空白组比较p<0.01
实施例4地榆总三萜对醋酸致小鼠扭体次数和腹腔毛细管通透性亢进的影响作用
(1)试验材料
动物:雄性KM小鼠(25±2g),给药前禁食24小时,自由饮水。
试剂:生理盐水,0.6%醋酸水溶液,蒸馏水,50u/ml肝素生理盐水(1ml肝素加生理盐水至250ml),0.5%伊文思兰生理盐水溶液,吲哚美辛(山西云鹏制药有限公司,产品批号:A070801)。
材料与仪器:灌胃器,手术剪,注射器,镊子,筛网,离心管(5ml),电子天平(CPJ603奥豪斯仪器(上海)有限公司),721E型可见分光光度计(上海光谱仪器有限公司)。
(2)实验方法
小鼠随机分成3组,每组8只:空白组(组1,蒸馏水,20mL kg-1,i.g.),阳性对照组(组2,吲哚美辛,10mg kg-1,i.g.),给药组(组3,SOTT,100mg kg-1,i.g.)。各组尾静脉注射0.5%伊文思兰生理盐水溶液,给药体积为0.1ml/10g体重,1小时后分别灌胃给予蒸馏水、吲哚美辛和地榆总三萜(SOTT),给药体积为0.2ml/10g体重;给药后30分钟,腹腔注射0.6%醋酸水溶液0.2ml/只,20分钟内观察小鼠扭体次数,20分钟后立即脱颈处死,用肝素生理盐水6ml洗出腹腔液,加入肝素生理盐水至10ml,以3000rpm离心15分钟,取上清液于721型分光光度计590nm处比色,测定吸光度值,以吸光度值表示伊文思兰渗出量。
(3)实验结果
地榆总三萜(SOTT)在口服剂量100mg/kg时,能极其显著减少小鼠扭体次数,非常显著抑制伊文思兰从毛细管向腹腔渗出;小鼠扭体次数和腹腔液吸光度值的抑制率与阳性药无显著差异,说明地榆总三萜具有明显的抗炎镇痛作用。结果见表2和3.
表2地榆总三萜对醋酸致小鼠扭体次数的减少作用[x±S.E.M.(n=8)]
*与空白组比较P<0.001
表3地榆总三萜对醋酸致小鼠腹腔毛细管通透性亢进的抑制作用[x±S.E.M.(n=8)]
*与空白组比较P<0.05,**与空白组比较P<0.01。
Claims (6)
2、根据权利要求1所述的具有抗炎镇痛作用的地榆总三萜,其特征在于:总三萜中主要含有arjunic acid、1β-蔷薇酸、蔷薇酸、tormentic acid、等三萜酸类活性成分,以及地榆皂苷I、地榆皂苷II、地榆皂苷III、niga-ichigoside、kaji-ichigoside F1三萜皂苷类活性成分。
3、具有抗炎镇痛作用的地榆总三萜在制备治疗直肠炎、溃疡性结肠炎、肾盂肾炎、烧烫伤的炎性疾病药物中的应用。
4、权利要求1-3任何一项所述的具有抗炎镇痛作用的地榆总三萜,其特征在于:所述的地榆总三萜可以作为活性成分与药学上可接受的载体或赋形剂混合制备成临床上可接受的片剂、胶囊剂、颗粒剂或复方制剂。
5、一种如权利要求1所述的具有抗炎镇痛作用的地榆总三萜的制备方法,包括粉碎,经70%乙醇回流提取,大孔吸附树脂吸附,用水洗去杂质,用醇液洗脱,其特征在于:由以下方法制备:
步骤1:地榆粗粉加7-9倍量的70%乙醇浸泡,加热回流提取,每次1-2小时,提取2-3次,合并各次提取液,减压浓缩至溶液所含生药的浓度为30-40g/ml;
步骤2:步骤1所得溶液经大孔吸附树脂吸附,用0-20%稀醇洗去杂质,再用70-75%醇液洗脱,收集醇洗脱液,减压回收溶剂,得到总三萜粗品;
步骤3:步骤2所得总三萜粗品,经聚酰胺柱色谱,先用水冲,然后用75%乙醇充分洗脱,减压回收乙醇,得到该总三萜;或步骤2所得总三萜粗品,分别用乙酸乙酯和正丁醇萃取,减压回收溶剂,合并萃取物,得到该总三萜。
6、根据权利要求5所述的具有抗炎镇痛作用的地榆总三萜的制备方法,其特征在于:所述的大孔吸附树脂为D-101型大孔吸附树脂。
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