CN101558072A - 吡唑并[3,4-d]嘧啶p38map激酶抑制剂 - Google Patents

吡唑并[3,4-d]嘧啶p38map激酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

式Ia或Ib的化合物，其中R1，R2，R3和R4如本文定义。还公开了制备所述化合物的方法和使用所述化合物治疗p38 MAP激酶介导的疾病的方法。

Description

吡唑并[3，4-D]嘧啶P38MAP激酶抑制剂
本发明涉及稠合的吡唑并嘧啶衍生物和相关化合物，它们的制备方法，包含它们的药物制剂，使用它们的方法和它们用于制备药物的应用。
促***原活化蛋白激酶(MAP)是一个脯氨酸-定向的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它们通过双重磷酸化激活它们的底物。所述激酶是通过多种信号活化的，这些信号包括营养和渗透压力、UV光、生长因子、内毒素以及炎性细胞因子。一组MAP激酶是p38激酶组，它包括多种同工型(例如p38α、p39β、p38γ和p38δ)。p38激酶负责磷酸化和活化转录因子以及其它激酶，并且被物理和化学应激、促炎细胞因子和细菌脂多糖激活。
更为重要的是，已经显示p38磷酸化产物介导了炎性细胞因子(包括TNF和IL-1以及环加氧酶-2)的产生。这些细胞因子的每一种都涉及多种疾病状态和病症。例如，TNF-α是一种主要由激活的单核细胞和巨噬细胞产生的细胞因子。过量或不受控制的产生TNF-α已经被认为是类风湿性关节炎发病机理的起因之一。最近，已经表明抑制TNF的产生在炎症、炎性肠病、多发性硬化和哮喘的治疗中有广泛应用。TNF还涉及病毒感染，例如HIV、流感病毒以及疱疹病毒，包括1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、EB病毒、人疱疹病毒-6(HHV-6)、人疱疹病毒-7(HHV-7)、人疱疹病毒-8(HHV-8)、假狂犬病和鼻气管炎等。
类似地，IL-1也是由激活的单核细胞和巨噬细胞产生的，并且在许多病理生理反应(包括类风湿性关节炎、发热和骨吸收的减少)中起作用。
另外，p38的介入可能与中风、阿尔茨海默氏病、骨关节炎、肺损伤、脓毒性休克、血管发生、皮炎、牛皮癣和特异性皮炎有关。治疗专利专家意见杂志(J.Exp.Opin.Ther.Patents)，2000，10(1)。
p38MAP激酶作为肿瘤学中的治疗靶的作用已经被综述：Podar，K.H.；Teru；Chauhan，Dharminder；Anderson，Kenneth C.，″Targeting signallingpathways for the treatment of multiple myeloma(靶向信号传导途径用于治疗多发性骨髓瘤)″，Expert Opinion on therapeutic Targets(治疗靶的专家意见)2005，9，359-381；Schultz，R.M.，″Potential of p38 MAP kinase inhibitorsin the treatment of cancer(p38MAP激酶抑制剂在治疗癌症中的潜力)″，Progress in Drug Research(药物研究进展)2003，60，59-92。
通过抑制p38激酶来抑制这些细胞因子有益于控制、减少和缓和这些疾病状态中的许多。
本发明提供式Ia或Ib的化合物：
Figure A20078004648100051
或其药用盐，
其中：
R1是任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；
R2是C1-6烷基，C1-6烯基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4烷基，卤代-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基，C1-6烷硫基-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；
R3是氢或C1-6烷基；
R4是氢，C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基，C1-6烷硫基-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；且
W是：键，-O-或-NRa-，其中Ra是氢或C1-6烷基。
本发明的另一个方面提供一种药物制剂，其包含一种或多种式I的化合物和用于该药物制剂的药用载体，稀释剂和/或赋形剂。
本发明的化合物是蛋白激酶的抑制剂，表现出有效的体内抗p38活性。相对于细胞周期蛋白依赖性激酶和酪氨酸激酶，它们对p38激酶具有选择性。因此，本发明的化合物可以用于治疗由促炎细胞因子例如TNF和IL-1介导的疾病。因而，本发明的另一个方面提供用于治疗p38介导的疾病或病症的方法，其中将治疗有效量的一种或多种式I化合物向患者给药。
在本公开内容中引用的所有出版物都通过参考而将它们的全部内容结合在本文中。
除非另外说明，在本申请中，包括在说明书和权利要求中使用的下列术语具有下面所给出的定义。必须注意的是，如在说明书和后附权利要求书中所用的，单数形式“一个”、“一种”或“所述的”包括多个所指对象，除非上下文清楚地表示有另外的含义。
“烷基”是指1至6个碳原子的直链饱和一价烃部分或3至6个碳原子的支链饱和一价烃部分，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。
“亚烷基”是指1至6个碳原子的直链饱和二价烃部分或3至6个碳原子的支链饱和二价烃部分，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”是指式-OR的部分，其中R是如本文中所定义的烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”是指式Ra-O-Rb-的部分，其中Ra是烷基，并且Rb是如本文定义的亚烷基。示例性烷氧基烷基包括，例如，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，1-甲基-2-甲氧基乙基，1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基，和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷基氨基”是指式-NR-R′的部分，其中R是氢或烷基并且R′是本文定义的烷基。
″烷氧基氨基″是指式-NR-OR′的部分，其中R是氢或烷基，并且R′是如本文定义的烷基。
″氨基烷基″是指式-R-NH2的基团，其中R是如本文定义的亚烷基。示例性氨基烷基包括氨基-C1-6烷基，其选自氨基-甲基，2-氨基-乙基，3-氨基-丙基，2-氨基-丙基，2-氨基-2-甲基-丙基，3-氨基-3-甲基丁基，4-氨基-4-甲基戊基，2-氨基-2-乙基-丙基，3-氨基-3-乙基丁基和4-氨基-4-乙基戊基。
″N-烷基-氨基-烷基″是指式-R-NHR′的基团，其中R是亚烷基并且R′是如本文定义的烷基。示例性N-烷基-氨基-烷基包括N-甲基氨基甲基，2-(N-甲基氨基)-乙基，3-(N-甲基氨基)-丙基，2-(N-甲基氨基)-丙基，2-(N-甲基氨基)-2-甲基-丙基，3-(N-甲基氨基)-3-甲基丁基，4-(N-甲基氨基)-4-甲基戊基，2-(N-甲基氨基)-2-乙基-丙基，3-(-甲基氨基)-3-乙基丁基4-(N-甲基氨基)-4-乙基戊基，N-乙基氨基甲基，2-(N-乙基氨基)-乙基，3-(N-乙基氨基)-丙基，2-(N-乙基氨基)-丙基，2-(N-乙基氨基)-2-甲基-丙基，3-(N-乙基氨基)-3-甲基丁基，4-(N-乙基氨基)-4-甲基戊基，2-(N-乙基氨基)-2-乙基-丙基，3-(N-乙基氨基)-3-乙基丁基，和4-(N-乙基氨基)-4-乙基戊基。
″N，N-二烷基-氨基烷基″是指式-R-NR′R″的基团，其中R是亚烷基并且R′和R″是如本文定义的烷基。示例性N，N-二烷基-氨基烷基包括N，N-二甲基氨基甲基，2-(N，N-二甲基氨基)-乙基，3-(N，N-二甲基氨基)-丙基，2-(N，N-二甲基氨基)-丙基，2-(N，N-二甲基氨基)-2-甲基-丙基，3-(N，N-二甲基氨基)-3-甲基丁基，4-(N，N-二甲基氨基)-4-甲基戊基，2-(N，N-二甲基氨基)-2-乙基-丙基，3-(N，N-二甲基氨基)-3-乙基丁基4-(N，N-二甲基氨基)-4-乙基戊基，N，N-二乙基氨基甲基，2-(N，N-二乙基氨基)-乙基，3-(N，N-二乙基氨基)-丙基，2-(N，N-二乙基氨基)-丙基，2-(N，N-二乙基氨基)-2-甲基-丙基，3-(N，N-二乙基氨基)-3-甲基丁基，4-(N，N-二乙基氨基)-4-甲基戊基，2-(N，N-二乙基氨基)-2-乙基-丙基，3-(N，N-二乙基氨基)-3-乙基丁基，和4-(N，N-二乙基氨基)-4-乙基戊基。
″烷硫基″是指式-SR的部分，其中R是如本文定义的烷基。
″烷硫基烷基″是指式R′-S-R的部分，其中R是烷基并且R′是如本文定义的亚烷基。示例性烷硫基烷基包括甲硫基甲基，乙硫基甲基，2-(甲硫基)-乙基，2-(乙硫基)-乙基，3-(甲硫基)-丙基，3-(乙硫基(ethanyl))-丙基，3-甲硫基-3-甲基-丁基，4-甲硫基-丁基，和4-甲硫基-4-甲基-戊基。
″烷基磺酰基″是指式-SO2R的部分，其中R是如本文定义的烷基。
″烷基磺酰基烷基″是指式R′-SO2-R的部分，其中R是烷基并且R′是如本文定义的亚烷基。示例性烷基磺酰基烷基包括甲磺酰基甲基，乙磺酰基甲基，2-(甲磺酰基)-乙基，2-(乙磺酰基)-乙基，3-(甲磺酰基)-丙基，3-(乙烷基)-丙基，3-甲磺酰基-3-甲基-丁基，4-甲磺酰基-丁基，和4-甲磺酰基-4-甲基-戊基。
″氨基″是指基团-NR′R″，其中R′和R″分别独立地是氢或烷基。因此″氨基″用于本文时涵盖″烷基氨基″和″二烷基氨基″。
″烷基氨基烷基″是指基团-R-NHR′，其中R是亚烷基并且R′是烷基。
烷基氨基烷基包括甲基氨基甲基，甲基氨基乙基，甲基氨基丙基，乙基氨基乙基等。
″二烷基氨基烷基″是指基团-R-NR′R″，其中R是亚烷基并且R′和R″是如本文定义的烷基。二烷基氨基烷基包括二甲基氨基甲基，二甲基氨基乙基，二甲基氨基丙基，N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
″氨基烷氧基″是指基团-OR-R′，其中R′是氨基并且R是如本文定义的亚烷基。
″烷基磺酰基酰胺基″是指式-NR′SO2-R的部分，其中R是烷基并且R′是氢或烷基。
″烷基氨磺酰基烷基″是指式-R-(NR′)-SO2-R″的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，并且R″是如本文定义的烷基。
″烷氧基羰基氨基烷基″是指式-R-(NR′)-CO-OR″的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，并且R″是如本文定义的烷基。
″烷氧基羰基烷基″是指式-R-CO-OR′的基团，其中R是亚烷基并且R′是如本文定义的烷基。
烷氧基氨基羰基烷基″是指式-R-CO-(NR′)-OR″的基团，其中R是亚烷基，R是氢或烷基，并且R″是如本文定义的烷基。
″烷氧基羰基烷基″是指式-R-CO-OR的基团，其中R是亚烷基和R′是如本文定义的烷基。
″氨基羰基烷基″是指式-R-CO-NH2的基团，其中R是如本文定义的亚烷基。
″烷基氨基羰基烷基″是指式-R-CO-NHR′的基团，其中R是亚烷基并且R′是如本文定义的烷基。
“芳基”是指一价单环或双环芳香烃部分，其任选被一个或多个取代基，优选一个、两个或三个取代基取代，每个取代基优选选自由下列各项组成的组：烷基，羟基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，氰基，氨基，单-和二烷基氨基，亚甲二氧基，亚乙二氧基，酰基，杂烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的芳烷基，和任选取代的杂芳烷基。特别优选的芳基取代基是卤化物。更具体而言，术语芳基包括但不限于：苯基、1-萘基、2-萘基等，它们的每一个可以是被取代或未取代的。
“芳烷基”指式R-R′的部分，其中R′是芳基并且R是如本文定义的亚烷基。
“芳基磺酰基烷基”指式R-SO2-R′的部分，其中R′是芳基并且R是如本文定义的亚烷基。
“环烷基”指的是3至7个环碳的饱和一价环状烃部分，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-甲基-环己基等。环烷基可以任选被一个或多个取代基，优选被一个、两个或三个取代基取代。优选地，环烷基取代基选自由下列组成的组：烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、氨基、单-和二烷基氨基、杂烷基、酰基、芳基和杂芳基。
“环烷基烷基”指式-R-R′的部分，其中R′是环烷基并且R是如本文定义的亚烷基。
″环烯基″是指具有至少一个不饱和(双键)的4-7元一价环状烃部分。
″环烯基烷基″是式-R-R′的基团，其中R是亚烷基并且R′是如本文定义的环烯基。
″羧基烷基″是指式-R-CO2H的基团，其中R是如本文定义的亚烷基。
“卤代”，″卤素″和“卤化物”在本文交替使用，并且指氟、氯、溴或碘。优选的卤化物是氟和氯，其中氟是特别优选的卤化物。
“卤代烷基”是指被一个或多个相同或不同卤素原子取代的烷基，例如-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3等。
“杂烷基”是指其中一个或多个，优选一个、两个或三个氢原子已经被取代基所代替的如本文中所定义的烷基部分，所述的取代基独立地选自由下列组成的组：-ORa，-NRbRc(其中如果Rb和Rc都独立地是烷基，环烷基或环烷基烷基，则n是0或1；否则，则n是0)和-S(O)nRd(其中n是0至2的整数)，条件是杂烷基部分的连接点是通过碳原子，其中Ra是氢，酰基，烷氧基羰基，烷基，羟烷基，烷氧基烷基，烷基磺酰基，氨基羰基，氨基磺酰基氨基，环烷基，或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地是氢，酰基，烷氧基羰基，氨基羰基，氨基羰基，氨基磺酰基氨基，羟烷基，烷氧基烷基，烷基磺酰基，环烷基，环烷基烷基，烷基磺酰基，氨基磺酰基，单-或二-烷基氨基磺酰基，氨基烷基，单-或二-烷基氨基烷基，羟烷基，烷氧基烷基，羟烷基磺酰基或烷氧基烷基磺酰基；并且在n是0时，Rd是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，或芳基，并且在n是1或2时，Rd是烷基，环烷基，环烷基烷基，羟烷基，烷氧基烷基，烷基氨基，氨基羰基，氨基磺酰基氨基，烷基磺酰基，氨基，或任选取代的苯基。代表性实例包括但不限于：2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-羟基-1-羟基甲基乙基，2，3-二羟基丙基，1-羟基甲基乙基，3-羟基丁基，2，3-二羟基丁基，2-羟基-1-甲基丙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，2-甲基磺酰基乙基，氨基磺酰基甲基，氨基磺酰基乙基，氨基磺酰基丙基，甲基氨基磺酰基甲基，甲基氨基磺酰基乙基，甲基氨基磺酰基丙基等。因而，羟烷基和烷氧基烷基是杂烷基的子集。
“杂芳基”是指5至12个环原子的一价单环或二环部分，其具有至少一个芳环，所述芳环包含一个、两个或三个选自N、O或S(优选N或O)的环杂原子，其余的环原子是C，条件是杂芳基部分的连接点将在芳环上。该杂芳环任选被一个或多个取代基独立地取代，并且优选被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤素、硝基和氰基。更具体而言，术语杂芳基包括但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、***基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并***基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基或苯并噻吩基、咪唑并[1，2-a]-吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基及它们的衍生物。
“杂芳基烷基”是指式Arz-Ry-的部分，其中Arz是杂芳基，并且Ry是如本文定义的亚烷基。
“杂环基”是指3至8个环原子的饱和或不饱和非芳族环状部分，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，优选为N或O，其余的环原子是C，其中一个或两个C原子可以任选地被羰基所代替。杂环基环可以任选被一个或多个取代基独立地取代，优选被一个、两个或三个取代基独立地取代，每个取代基独立地选自烷基、卤代烷基、羟烷基、卤素、硝基、氰基、氰基烷基、羟基、烷氧基、氨基、单-和二烷基氨基、芳烷基、-(X)n-C(O)Re(其中X是O或NRf，n是0或1，Re是氢、烷基、卤代烷基、羟基(当n是0时)、烷氧基、氨基、单-和二烷基氨基或任选取代的苯基，并且Rf是H或烷基)、-亚烷基-C(O)Rg(其中Rg是烷基、-ORh或NRiRj，并且Rh是氢、烷基或卤代烷基，并且Ri和Rj独立地是氢或烷基)，和-S(O)nRk(其中n是0至2的整数)，从而当n是0时，Rk是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，并且当n是1或2时，Rk是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。杂环基取代基的特别优选的基团包括烷基、卤代烷基、羟烷基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、单-和二烷基氨基、芳烷基和-S(O)nRk。具体地，术语杂环基包括但不限于，四氢呋喃基、吡啶基、四氢吡喃基、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、吗啉代、硫代吗啉代、硫代吗啉代-1-氧化物、硫代吗啉代-1，1-二氧化物、4-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃基)、吡咯啉基、咪唑啉基、N-甲磺酰基-哌啶-4-基及它们的衍生物，它们中的每一个都可以被任选取代。
″杂环基烷基″是指式-R-R′的部分，其中R是亚烷基，并且R′是如本文定义的杂环基。
″杂环基氧基″是指式-OR的部分，其中R是如本文定义的杂环基。
″杂环基烷氧基″是指式-OR-R′的部分，其中R是亚烷基，并且R′是如本文定义的杂环基。
″羟基烷氧基″是指式-OR的部分，其中R是如本文定义的羟烷基。
″羟烷基氨基″是指式-NR-R′的部分，其中R是氢或烷基并且R′是如本文定义的羟烷基。
″羟烷基氨基烷基″是指式-R-NR′-R″的部分，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，并且R″是如本文定义羟烷基。
“羟烷基”是指杂烷基的子集，并且具体指的是如本文中所定义的烷基部分，该烷基部分被一个或多个，优选一个、两个或三个羟基所取代，条件是同一碳原子带有的羟基不超过一个。代表性的实例包括但不限于，羟基甲基，2-羟基乙基，2-羟基丙基，3-羟基丙基，1-(羟基甲基)-2-甲基丙基，2-羟基丁基，3-羟基丁基，4-羟基丁基，2，3-二羟基丙基，2-羟基-1-羟基甲基乙基，2，3-二羟基丁基，3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“羟基环烷基”指的是如本文所定义的环烷基部分的子集，并且具体指的是如本文所定义的环烷基部分，其中环烷基部分中的一个或多个，优选一个、两个或三个氢原子已经被羟基取代基所代替。代表性的实例包括但不限于，2-、3-或4-羟基环己基等。
“离去基团”具有合成有机化学中常规的含义，即能够被亲核试剂置换的原子或基团，包括卤素(如氯、溴和碘)、链烷磺酰氧基、芳烃磺酰氧基、烷基羰氧基(例如，乙酰氧基)、芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如，2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羟基氨基等。
″任选取代的″，在与″芳基″、“苯基″、″杂芳基″、″环烷基″或“杂环基”联合使用时，是指独立地被1至4个取代基，优选1或2个取代基任选取代的芳基，苯基，杂芳基，环烷基或杂环基，所述的取代基选自：烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，羟烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰基氨基，单-烷基氨基，二-烷基氨基，卤代烷基，卤代烷氧基，杂烷基，-COR(其中R是氢，烷基，苯基或苯基烷基)，-(CR’R”)n-COOR(其中n是0至5的整数，R’和R”独立地为氢或烷基，并且R是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基)，或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n为0至5的整数，R’和R”独立地为氢或烷基，并且Ra和Rb彼此独立地为氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基)，或如本文其它地方规定的。关于″芳基″，“芳烷基”，“苯基″，″杂芳基″，“杂芳烷基”，″环烷基″或″杂环基″的一些优选的任选取代基包括烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、氨基、硝基、氰基、乙酰基和乙酰胺基。更优选烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和氰基。
“药用赋形剂”是指用于制备药物组合物的通常是安全、非毒性并且既无生物学上的也无其它方面的不良作用的赋形剂，并且包括可用于兽医用以及人类药用的赋形剂。说明书和权利要求书中使用的”药用赋形剂”包括一种和一种以上的这类赋形剂。
化合物的“药用盐”是指药学上可接受的并具有母体化合物的所需药理学活性的盐。此类盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子代替或与有机碱配位时生成的盐，所述的金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，并且所述的有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“保护基团”指的是当连接到分子中的活性基团上时掩蔽、减少或防止所连接基团的反应性的一组原子。保护基团的实例可以参见T.W.Green和P.G.Futs，有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)(Wiley，1991年第二版)；和Harrison和Harrison等，合成有机化学概要(Compendium of Synthetic Organic Methods)，1-8卷(John Wiley和Sons，1971-1996)。代表性的氨基保护基团包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(CBZ)、叔丁氧羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基(TMS)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)、硝基-藜芦基氧基-羰基(NVOC)等。代表性的羟基保护基团包括：羟基被酰基化或被烷基化的基团，例如苄基和三苯甲基醚以及烷基醚类、四氢吡喃基醚类、三烷基甲硅烷基醚类和烯丙基醚类。
疾病的“治疗”或“疗法”包括：(1)预防疾病，也就是使疾病的临床症状不会在哺乳动物中发展，所述的哺乳动物可能与该疾病接触或易患有该疾病但还不曾经历或显现出疾病症状；(2)抑制疾病，即，阻止或减轻该疾病或其临床症状的发展；或(3)缓解疾病，也就是引起疾病或其临床症状的消退。
“治疗有效量”指当向哺乳动物给药以治疗疾病时，足以实现对该疾病的治疗的化合物的量。“治疗有效量”应根据化合物、疾病及其严重性和被治疗哺乳动物的年龄、体重等来改变。
如本文所用的，术语“如上所定义的那些”和“本文中所定义的那些”在本文中可以互换使用，并且当涉及变量时，通过引用而结合该变量的广义定义，以及优选的、更优选的和最优选的定义(如果有的话)。
“调节剂”是指与靶标相互作用的分子。相互作用包括但不限于，如本文中所定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可能而不是必须地发生，并且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况，以及不发生的情况。
“疾病状态”是指任何疾病、状态、症状或适应症。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指溶剂在与其结合而描述的反应的条件下是惰性的，包括，例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、甲叉二氯或二氯甲烷、二氯乙烷、二***、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非有相反的规定，在本发明的反应中使用的溶剂都是惰性溶剂。
“溶剂化物”是指含有化学计量比或非化学计量比的量的溶剂的溶剂加成形式。某些化合物倾向于以晶体固态捕获固定摩尔比率的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物；当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过将一个或多个水分子与一种物质组合而形成的，在该物质中水保持其作为H2O的分子态，这种组合能够形成一种或多种水合物。
“受试者”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳纲的任何成员，包括但不限于，人类；非人的灵长类如黑猩猩属和其它猿，以及猴种；农畜如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿类如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“受试者”不表示特定的年龄或性别。
术语“上述定义的那些”和“本文定义的那些”当指变量时，通过引用结合该变量的宽泛的定义以及优选的，更优选的和最优选的定义(如果有的话)。
术语“处理”、“接触”和“反应”，当涉及化学反应时，是指在适宜的条件下加入或混合两种或更多种的试剂，以生成所示和/或所需要的产物。应当理解的是，生成所示和/或所需产物的反应可以不必直接由最初加入的两种试剂的组合而得到，即，可以存在一种或多种在混合物中生成的中间体，所述的中间体最终导致所示和/或所需产物的形成。
命名法
一般地，本申请中使用的命名法基于AUTONOMTM v.4.0，一种用于生成IUPAC***命名的Beilstein研究所(Beilstein Institute)计算机化***。本文中所示的化学结构是使用
Figure A20078004648100151
2.2版得到的。本文所示结构中的碳、氧或氮原子上出现的任何空的价态表示氢的存在。在结构中存在手性中心但没有示出具体的对映异构体的情况下，所述的结构同时包含与所述的手性中心相关的两种对映异构体。
本发明提供式I的化合物：
Figure A20078004648100152
或其药用盐，
其中：
R1是任选地取代的芳基，或任选地取代的杂芳基；
R2是C1-6烷基，C1-6烯基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4烷基，卤代-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基，C1-6烷硫基-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；
R3是氢或C1-6烷基；
R4是氢，C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基，C1-6烷硫基-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；且
W是：键，-O-或-NRa-，其中Ra是氢或C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R3是氢。
在式I的某些实施方案中，R1是任选地取代的苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是2-卤代苯基或2，4-二卤代苯基。
在式I的某些实施方案中，W是键且R4是氢。
在式I的某些实施方案中，W是-O-或-NRa-且R4是C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基，C1-6烷硫基-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R2是C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R2是C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R2是支链C3-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R2是甲基，乙基，异丙基，正丙基，异丁基或2-甲基-丙基。
在式I的某些实施方案中，R2是甲基，异丙基，异丁基或2-甲基-丙基。
在式I的某些实施方案中，R2是异丙基，异丁基或2-甲基-丙基。
在本发明的实施方案中，主题化合物是式II的化合物：
Figure A20078004648100161
其中：
p是0-4；
每个R5独立地是卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代-C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基或氰基；并且
W，R2和R4如本文定义。
在式II的某些实施方案中，p是1或2并且R5是卤素。
在式II的某些实施方案中，p是1或2并且R5是氟。
在式II的某些实施方案中，W是键并且R4是氢。
在式II的某些实施方案中，W是-O-或-NRa-和R4是C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基，C1-6烷硫基-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在式II的某些实施方案中，R2是C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在式II的某些实施方案中，R2是C1-6烷基。
在式II的某些实施方案中，R2是支链C3-6烷基。
在式II的某些实施方案中，R2是甲基，乙基，异丙基，正丙基，异丁基或2-甲基-丙基。
在式II的某些实施方案中，R2是甲基，异丙基，异丁基或2-甲基-丙基。
在式II的某些实施方案中，R2是异丙基，异丁基或2-甲基-丙基。
在本发明的某些实施方案中，主题化合物是式III：
Figure A20078004648100171
其中R2是如本文定义。
在式III的某些实施方案中，R2是C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在式III的某些实施方案中，R2是C1-6烷基。
在式III的某些实施方案中，R2是支链C3-6烷基。
在式III的某些实施方案中，R2是甲基，乙基，异丙基，正丙基，异丁基或2-甲基-丙基。
在式III的某些实施方案中，R2是甲基，异丙基，异丁基或2-甲基-丙基。
在式III的某些实施方案中，R2是异丙基，异丁基或2-甲基-丙基。
在其中R1，R2，R3，R4，R5或Ra中任一是烷基或包含烷基部分的本发明的实施方案中，所述烷基优选地是低级烷基，即C1-C6烷基，并且更优选地是C1-C4烷基。
式I化合物的药用酸加成盐包括：从无机酸衍生的盐，所述的酸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等；以及从有机酸衍生的盐，所述的有机酸如脂肪族单-和二-羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等。因此，这些盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还包括氨基酸的盐，如精氨酸盐等，和葡糖酸盐，半乳糖醛酸盐(例如参见Berge S.M.，等，“药用盐(Pharmaceutical salts)”药物科学杂志(J.of Pharmaceutical Science)，1977，66，1-19)。
碱性化合物的酸加成盐可以通过以常规方式将游离碱形式与足够量的所需的酸接触来制备。通过以常规方式将该盐形式与碱接触并分离游离碱，可以再生出游离碱形式。该游离碱形式在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面稍微不同于它们各自的盐形式，但对于本发明的目的而言，这些盐与它们各自的游离碱在其它方面是等同的。
根据本发明一个方面的代表性化合物示于下表1中。
表1
  #   名称(AutonomTM)   MP/M+H
  1   6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-异丙氧基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶   143.7-145.0℃
  2   6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-异丁氧基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶   321
  3   6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-甲氧基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶   279
  4   3-仲丁氧基-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶   321
本发明的化合物可以由下面所示和所述的说明性合成反应方案中所述的各种方法制备。
在制备这些化合物中所用的原料和试剂通常或者可以从商业供应商如奥尔德利希化学公司(Aldrich Chemical Co.)获得，或者通过本领域技术人员已知的方法，按照在参考文献中规定的程序制备，所述参考文献如有机合成费尔舍和费尔舍氏试剂(Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis)；Wiley & Sons：纽约，1991，卷1-15；罗德氏碳化合物化学(Rodd’sChemistry of Carbon Compounds)，Elsevier科学出版社，1989，卷1-5和增刊；和有机反应(Organic Reactions)，Wiley & Sons：纽约，1991，卷1-40。下面的合成反应方案仅仅是一些方法的举例说明，通过所述的方法可以合成本发明的化合物，并且可以对这些合成反应方案进行各种改进，而且本发明的技术人员在参考本申请中所包含的公开内容后将受到启示。
如果需要，可以对合成反应方案中的原料和中间体使用常规技术进行分离和纯化，所述的常规技术包括但不限于，过滤、蒸馏、结晶、色谱等。这些物质可以使用常规手段(包括物理常数和光谱数据)来表征。
除非有相反的规定，本文中所述的反应优选在下面的条件下进行：惰性气氛，大气压，反应温度约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃，并且最优选和适宜地为约室温(或环境温度)，例如约20℃。
制备本发明的吡唑并嘧啶化合物的一种具体方法在下面的方案A中显示，其中X是离去基团，PG是保护基，并且p，W，R2，R4和R5如本文定义。
Figure A20078004648100191
方案A
在方案A的步骤1中，用过酸或类似的氧化剂处理硫烷基嘧啶化合物a从而提供磺酰基嘧啶b。在步骤2中，在存在碱的情况下，磺酰基嘧啶b与苯酚化合物c反应从而提供苯氧基嘧啶化合物d。接着，在步骤3中用肼处理苯氧基嘧啶d从而产生肼基嘧啶化合物e。在步骤4中，肼基嘧啶化合物e在碱性条件下经历环化作用从而提供吡唑啉酮化合物f。在步骤5中，在碱性条件下保护吡唑啉酮化合物f从而提供被保护的吡唑化合物g。在步骤6中的化合物g的部分去保护提供吡唑化合物h。在步骤7中，使吡唑化合物h与烷化剂i反应从而得到吡唑酯化合物j。在步骤8中，对吡唑酯j进行去保护从而得到本发明所述的式II的化合物。
对方案A的方法进行许多改进是可能的并且将它们启示给本领域技术人员。例如，在步骤3中使用的肼可以包括如本文定义的烷基取代基R3。在这些实施方案中，可以略去步骤5的保护，并且可以将化合物f直接还原到吡唑化合物，接着如步骤7所述进行烷基化。备选地，可以在步骤8之后将R3基团通过烷基化引入化合物II。
关于制备式(I)的化合物的更具体的详情描述在下面的实施例部分中。
本发明包括药物组合物，该药物组合物包含本发明的至少一种化合物，或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物，或药用盐或其溶剂化物，以及至少一种药用载体，和任选的其它治疗和/或预防成分。
通常，本发明的化合物将以治疗有效量，通过所接受的用于起类似效用的药剂的给药方式中的任何一种给药。适宜的剂量范围典型地为每天1-500mg，优选每天1-100mg，并且最优选每天1-30mg，这取决于众多因素，如待治疗疾病的严重性、患者的年龄和相对的健康，所使用化合物的效力，给药途径和形式，给药针对的适应症以及有关医师的喜好和经验。治疗这种疾病的本领域普通技术人员将能够在不经过多实验并且依靠个人知识和本申请的公开内容的情况下，确定本发明的化合物对于给定疾病的治疗有效量。
通常，本发明化合物将以药物制剂形式给药，所述的制剂包括适宜于下列的那些：口服(包括含服和舌下服用)、直肠、鼻、局部、肺、***或胃肠外(包括肌肉内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药；或以适宜于通过吸入或吹入给药的形式给药。优选的给药方式通常是口服，使用可以根据痛苦的程度而调节的方便的每日剂量服法。
可以将本发明的一种或多种化合物与一种或多种常规的辅剂、载体或稀释剂置入药物组合物和单位剂量形式。药物组合物和单位剂量形式可以包括常规比例的常规成分，具有或没有另外的活性化合物或成分，并且单位剂量形式可以含有与将采用的预定每日剂量范围相称的任何适宜有效量的活性成分。药物组合物的采用形式可以是固体如片剂或填充胶囊，半固体，粉剂，持续释放制剂，或液体如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂，或口服用的填充胶囊；或者是直肠或***给药的栓剂形式；或者是胃肠外用途的无菌注射液形式。每片含有约一(1)毫克活性成分，或者更广泛地，约0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂相应地是适宜的代表性单位剂量形式。
可以将本发明的化合物配制成各种各样的口服给药剂量形式。药物组合物和剂量形式可以包含本发明的一种或多种化合物或其药用盐作为活性组分。药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和分散性颗粒。固体载体可以是一种或多种还可以用作以下的物质：稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在粉剂中，载体通常是细分的固体，其是与细分的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常与具有所需要粘合能力的载体以适宜比例混合并且压制为所需要的形状和大小。粉剂和片剂优选含有约一(1)至约七十(70)百分比的活性化合物。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”意在包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，以提供胶囊，其中有或没有载体的活性组分被与它结合的载体包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适宜于口服给药的固体形式。
适宜于口服给药的其它形式包括液体形式制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂、水混悬剂，或旨在即将使用前转变为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液中制备，例如在丙二醇水溶液中制备，或可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇一油酸酯或***胶。水溶液可以通过将活性组分溶解于水中并且加入适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水性分散剂可以通过将细分的活性组分分散在具有粘性物质的水中来制备，所述的粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的悬浮剂。固体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，并且除了活性组分外，还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
可以配制本发明的化合物用于肠胃外给药(例如，通过注射如推注或连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预装注射器或小体积输注液中，或者存在于加有防腐剂的多剂量容器中。该组合物可以采取的形式如在油性或水性赋形剂中的混悬剂、溶液剂或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)以及可注射的有机酯类(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配制剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。备选地，活性成分可以是粉末形式，其是通过灭菌固体的无菌分离，或通过从溶液冻干而获得，其在使用前用适宜赋形剂如无菌的无热原水重构。
可以配制本发明的化合物用于给表皮的局部给药，其作为软膏、乳膏或洗剂，或作为透皮贴片。软膏和乳膏例如可以用水性或油性基质，在加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂的情况下配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常也将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适宜于口中局部给药的制剂包括：锭剂，其在调味基质中包含活性剂，所述的调味基质通常是蔗糖和***胶或黄蓍胶；软锭剂，其在惰性基质中包含活性成分，所述的惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和***胶；以及漱口药，其在适宜液体载体中包含活性成分。
可以配制本发明的化合物作为栓剂用于给药。将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物首先熔化，并且将活性组分通过例如搅拌均匀地分散。然后，将熔融的均匀混合物倾倒入适宜大小的模具中，使其冷却，并且固化。
可以配制本发明的化合物用于***给药。本领域中已知适宜的是***栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、膏剂、泡沫或喷雾剂，其除了活性成分外还含有例如载体。
可以配制本发明的化合物用于经鼻给药。由常规装置例如用滴管、吸管或喷雾器将溶液剂或混悬剂直接施用至鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管的后一种情况下，这可以通过患者给药适宜的、预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。在喷雾器的情况下，这可以通过例如计量的喷雾泵来实现。
可以配制本发明的化合物用于气雾剂给药，特别是对呼吸道给药，并且包括鼻内给药。该化合物通常具有小的粒子大小，例如约五(5)微米或更小。这样的粒子大小可以通过本领域中已知的方式获得，例如通过微粉化获得。将活性成分提供在具有适宜推进剂的加压容器中，所述的推进剂如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂还可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀来控制。备选地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适宜粉末基质中的粉末混合物，所述的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如在如明胶的胶囊或药筒中，或泡状包装中，这些包装中的粉末剂可以通过吸入器给药。
需要时，可以用适宜于活性成分的持续或受控释放给药的肠溶衣制备制剂。例如，可以将本发明的化合物配制在透皮或皮下药物递送装置中。当需要化合物的持续释放时，以及当患者对治疗方式的顺从性是关键时，这些递送***是有利的。常常将透皮递送***中的化合物粘附至皮肤-粘合剂固体载体上。目标化合物也可以与渗透增强剂例如月桂氮
Figure A20078004648100231
酮(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)组合。将持续释放***通过外科手术或注射皮下***至皮下层。皮下植入物将该化合物封装在脂溶性膜如硅橡胶或可生物降解的聚合物如聚乳酸中。
药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式下，将制剂再分成含有适宜量的活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，该包装含有离散量的制剂，如小包片剂、胶囊和在管瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适宜数量的这些包装形式中的任何一种。
其它适宜的药物载体以及它们的制剂描述于：雷明顿：药物科学与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)1995，由E.W.Martin编辑，Mack出版公司，第19版，Easton，宾夕法尼亚州。在下面的实施例中描述了含有本发明化合物的代表性药物制剂。
本发明的化合物可以用于但不限于，治疗人或其它哺乳动物由于该哺乳动物过量或未调节的TNF或p38激酶产生而加剧或导致的任何病症和疾病状况。因此，本发明提供一种治疗p38介导的疾病的方法，该方法包括将有效量的本发明化合物、或其药用盐、溶剂化物或前药向需要的受试者或患者给药。
本发明的化合物可以用于但不限于，治疗患者的炎症，和用作治疗发热的退热药。本发明的化合物可用于治疗关节炎，包括但不限于，类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮和幼年型关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎疾病。这样的化合物可用于治疗肺病或肺炎症，包括成人呼吸窘迫综合征、肺肉瘤病、哮喘、矽肺病和慢性肺炎性疾病。该化合物还可用于治疗病毒和细菌感染，包括脓毒病、脓毒性休克、革兰氏阴性脓毒病、疟疾、脑膜炎、感染继发的恶病质或恶性肿瘤、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发恶病质、AIDS、ARC(AIDS相关并发症)、肺炎和疱疹病毒。所述化合物还可以用于治疗骨吸收疾病，例如骨质疏松症、内毒素性休克、中毒性休克综合征、再灌注损伤、自身免疫性疾病，包括移植物对宿主的反应和同种异体移植排斥，心血管病，包括动脉粥样硬化、血栓形成、充血性心力衰竭和心脏再灌注损伤，肾再灌注损伤、肝病和肾炎，以及感染引起的肌痛。
本发明化合物还可以用于治疗阿尔茨海默氏病、流感、多发性硬化、癌症、糖尿病、全身性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关性疾病例如牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、瘢痕形成和疤痕组织形成。此外，本发明的化合物还可以用于治疗胃肠道疾病例如炎性肠病、局限性回肠炎、胃炎、肠易激综合征和溃疡性结肠炎。该化合物还可以用于治疗眼病，例如视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎、恐光症和对眼组织的急性损伤。该化合物还可以用于治疗血管生成，包括瘤形成；转移；眼科疾病例如角膜移植排斥、眼新血管形成、视网膜新血管形成，包括损伤或感染后的新血管形成、糖尿病性视网膜病、晶状体后纤维增生和新生血管性青光眼；溃疡性疾病，例如胃溃疡；病理性但非恶性病症，例如血管瘤，包括新生儿血管瘤、鼻咽的血管纤维瘤和骨的无血管形成性坏死；糖尿病性肾病和心肌病；以及女性生殖***疾病例如子宫内膜异位。该化合物还可以用于预防环加氧酶-2的产生并且具有止痛性能。因此，式I的化合物可以用于治疗疼痛。
式I化合物的其它用途包括治疗HCV、严重哮喘、银屑病、慢性阻塞性肺病(COPD)、癌症、多发性骨髓瘤以及其它可以用抗-TNF化合物治疗的疾病。
除了可以用于人类的治疗，这些化合物还可以用于包括哺乳动物、啮齿动物等的陪伴动物(companion animals)、外来动物和农畜的兽医治疗。更优选的动物包括马、狗和猫。
本发明化合物还可用于共同治疗，部分地或完全地代替其它常规抗炎药，例如与甾类、环加氧酶-2抑制剂、NSAIDs、DMARDS、免疫抑制剂、5-脂加氧酶抑制剂、LTB4拮抗剂和LTA4水解酶抑制剂共同给药。
如本文中使用的，术语“TNF介导的疾病”指TNF发挥作用的任何和所有病症和疾病状况，所述作用是通过TNF本身的控制，或者通过TNF导致另一种单核因子(例如但不限于IL-1、IL-6或IL-8)被释放而发挥的。例如，在一种疾病状况中，IL-1是一种主要成分，它的产生或作用响应于TNF而加剧或分泌，因此这种疾病被认为是TNF介导的疾病。
如本文中使用的，术语“p38介导的疾病”指通过p38本身的控制，或者通过p38导致另一种因子(例如但不限于IL-1、IL-6或IL-8)被释放，而发挥作用的任何和所有病症和疾病状况。例如，在一种疾病状况中，IL-1是一种主要成分，它的产生或作用响应于p38而加剧或分泌，因此这种疾病被认为是p38介导的疾病。
因为TNF-β与TNF-α(也称为恶液质素)存在密切的结构同源性，并且因为它们各自诱导类似的生物反应并结合相同的细胞受体，所以，TNF-α和TNF-β的合成都被本发明的化合物所抑制，因此在本发明中总称为“TNF”，除非另有具体说明。
给出下面的制备和实施例以使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。它们不应该被视为限制本发明的范围，但是仅是举例说明其并且是其的代表。
除非另外指出，包括熔点(即，MP)的所有的温度以摄氏度(℃)表示。应该理解的是，产生指定的和/或需要的产物的反应不一定直接由两种试剂的组合所导致，所述试剂在开始时加入，即可以存在一种或多种中间体，所述中间体以混合物形式产生，所述混合物最终导致形成指定和/或需要的产物。实施例中可以使用下列缩写。
BOC        叔丁氧羰基
DCM        二氯甲烷/甲叉二氯
DMF        N，N-二甲基甲酰胺
DMAP       4-二甲基氨基吡啶
EtOAc      乙酸乙酯
EtOH       乙醇
Et3N       三乙胺
gc         气相色谱法
HMPA       六甲基磷酰胺
HOAc       乙酸
hplc       高效液相色谱法
mCPBA      间氯过苯甲酸
MeCN       乙腈
MTBE       甲基叔丁醚
TEA        三乙胺
THF        四氢呋喃
LDA        二异丙基氨基锂
TLC        薄层色谱法
uL         微升
实施例1
6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-异丙氧基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶在实施例1中的合成方法显示在方案B中。
方案B
步骤1 4-氯-2-甲磺酰基-嘧啶-5-羧酸乙酯
将4-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-羧酸乙酯(10.0g)，甲酸(1.65mL)，和过氧化氢(30％水溶液，19.5mL)在二氯甲烷(80mL)中的混合物在室温搅拌12小时。将反应物用冷的饱和Na2SO3水溶液猝灭并且将混合物用二氯甲烷提取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供4-氯-2-甲磺酰基-嘧啶-5-羧酸乙酯(6.6g)。
步骤2 [2-(2，4-二氟-苯氧基)-4-肼基-嘧啶-5-羧酸乙酯
在0℃，向4-氯-2-甲磺酰基-嘧啶-5-羧酸乙酯(12.8g)和2，4-二氟苯酚(6.42g)在MTBE(100mL)中的悬浮液中加入NaOEt(3.87g)在水(64mL)中的溶液。将反应物升温到室温并搅拌1小时。接着，在0℃将混合物加入水合肼(4.8g)在MTBE(25mL)中的溶液中。将反应混合物缓慢升温到室温并且搅拌4小时，接着通过加入水猝灭并且用二氯甲烷提取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到2-(2，4-二氟-苯氧基)-4-肼基-嘧啶-5-羧酸乙酯(8.0g)。
步骤3 6-(2，4-二氟-苯氧基)-1，2-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮
将2-(2，4-二氟-苯氧基)-4-肼基-嘧啶-5-羧酸乙酯(7.0g)和NaOEt(21％，在EtOH中，16.85mL)在EtOH(56mL)中的溶液加热到55℃达2小时。将反应物冷却，并将HOAc加入以调节pH为约5.0。加入水直到没有发生沉淀并过滤混合物。收集沉淀物并在真空下干燥以得到6-(2，4-二氟-苯氧基)-1，2-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮(4.7g)。
步骤4 3-叔丁氧羰基氧基-6-(2，4-二氟-苯氧基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶 -1-羧酸叔丁酯
在室温，将Et3N(0.42mL，3mmol)，DMAP(9mg，0.08mmol)和Boc2O(0.364g，1,67mmol)顺序加入6-(2，4-二氟-苯氧基)-1，2-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮(0.2g，0.7mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。在搅拌10分钟后，将混合物在减压下浓缩，并用通过在已烷中的30％乙酸乙酯冲洗的快速柱色谱法(flash column chromatography)纯化，得到260mg的3-叔丁氧羰基氧基-6-(2，4-二氟-苯氧基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-羧酸叔丁酯。
步骤5 6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-羟基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-羧酸叔 丁酯
将3-叔丁氧羰基氧基-6-(2，4-二氟-苯氧基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-羧酸叔丁酯溶解在NH3在甲醇(6mL，2M)中的溶液并在室温搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩从而得到190mg的6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-羟基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-羧酸叔丁酯，其为白色固体残余物，将其不经纯化即用在下一个步骤中。
步骤6 6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-异丙氧基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-羧酸 叔丁酯
将6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-羟基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-羧酸叔丁酯(190mg，0.52mmol)与K2CO3(144mg，1mmol)和在DMF(3mL)中的异丙基溴(0.29mL，5.2mmol)混合。将混合物在40℃加热4小时，接着冷却并用水稀释。将得到的混合物用EtOAc提取并通过MgSO4干燥合并的有机级分，过滤并在减压下浓缩。将残余物用快速柱色谱法纯化，所述色谱法用在已烷中的30％乙酸乙酯冲洗，得到190mg的6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-异丙氧基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-羧酸叔丁酯。
步骤7 6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-异丙氧基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
在室温，将6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-异丙氧基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-羧酸(190mg)用CF3CO2H(0.3mL)在CH2Cl2(5mL)中的溶液处理4小时。接着，在减压下浓缩反应混合物并将残余物通过快速柱色谱法纯化，所述色谱法用在已烷中的30％乙酸乙酯冲洗，得到60mg的6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-异丙氧基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，m.p.143.7-145.0℃，MS(M+1)+：307。
将通过上述方法制备的另外的化合物显示在表1中。
实施例2
本实施例描述p38(MAP)激酶体外测定，其用于评估本发明的化合物。
本发明的化合物在体外的p38MAP激酶抑制活性是使用对Ahn等在生物化学杂志(J.Biol.Chem.)266：4220-4227(1991)中所述的方法进行微小改进的方法，通过测定p-38激酶将γ-33P-ATP中的γ-磷酸转移给髓鞘碱性蛋白(MBP)而确定的。
将重组p38MAP激酶的磷酸化形式与SEK-1和MEKK在大肠杆菌(E.Coli)中共表达[参见Khokhlatchev等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)272：11057-11062(1997)]，然后用镍柱通过亲和色谱纯化。
将磷酸化的p38MAP激酶在激酶缓冲液(20mM 3-(N-吗啉代)丙磺酸，pH 7.2，25mM β磷酸甘油，5mM乙二醇-双(β-氨基***)-N，N，N′，N′-四乙酸，1mM正钒酸钠，1mM二硫苏糖醇，40mM氯化镁)中稀释。加入溶解于DMSO的实验化合物或仅DMSO(对照)，样品在30℃温育10分钟。通过加入含有MBP和γ-33P-ATP的底物混合物引发激酶反应。在30℃下继续温育20分钟后，加入0.75％磷酸终止该反应。接着利用磷酸纤维素膜(Millipore，Bedford，MA)从残余γ-33P-ATP分离出磷酸化MBP，并且利用闪烁计数器(Packard，Meriden，CT)定量测定。
使用上述程序，发现本发明化合物为p38MAP激酶的抑制剂。例如，6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-异丙氧基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶显示约0.16485的p38IC50(uM)。
实施例3
制剂
如下表所示配制用于通过各种路线递送的药物制剂。表中所使用的“活性成分”或“活性化合物”是指一种或多种式I的化合物。
用于口服给药的组合物
  成分   ％重量/重量
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将这些成分混合，并且分配在胶囊中，每个胶囊含有约100mg，一个胶囊接近于总的日剂量。
用于口服给药的组合物
 成分   ％重量/重量
 活性成分   20.0％
 硬脂酸镁   0.5％
 交联羧甲纤维素钠   2.0％
 乳糖   76.5％
 PVP(聚乙烯吡咯烷酮)   1.0％
将这些成分混合，并且使用溶剂如甲醇造粒。然后将制剂干燥，并且用合适的压片机成形为片剂(含有约20mg的活性化合物)。
用于口服给药的组合物：
  成分   量
  活性化合物   1.0g
  富马酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  羟苯甲酸甲酯   0.15g
  羟苯甲酸丙酯   0.05g
  粒状糖   25.5g
  山梨糖醇(70％溶液)   12.85g
  Veegum K(范德比尔特公司(Vanderblit Co.))   1.0g
  调味剂   0.035ml
  着色剂   0.5mg
  蒸馏水   适量至100ml
将这些成分混合，形成口服给药的混悬剂。
肠胃外制剂：
  成分   ％重量/重量
  活性成分   0.25g
  氯化钠   适量以等渗
  注射用水   100ml
将活性成分溶解在部分注射用水中。然后在搅拌下加入足够量的氯化钠，以使溶液等渗。用剩余的注射用水将该溶液补足重量，用0.2微米膜过滤器过滤，并且在无菌条件下包装。
栓剂制剂：
  成分   ％重量/重量
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
在蒸气浴上将这些成分熔化在一起并且混合，倾倒入含有2.5g总重量的模具中。
局部制剂：
  成分  克
  活性化合物  0.2-2
  司盘60  2
  吐温60  2
  矿物油  5
  矿脂  10
  羟苯甲酸甲酯  0.15
  羟苯甲酸丙酯  0.05
  BHA(丁基化羟基苯甲醚)  0.01
  水  适量到100
将除水以外的所有成分混合，并且在搅拌的情况下加热至约60℃。然后，在强力搅拌的情况下加入足够量的约60℃的水，以乳化各成分，然后加入适量水至约100g。
鼻喷雾制剂
制备几种含有约0.025-0.5％的活性化合物的水性混悬剂作为鼻喷雾制剂。这些制剂任选含有例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等惰性成分。可以加入盐酸以调节pH。鼻喷雾制剂可以通过鼻喷雾计量泵来递送，该计量泵典型地每次启动递送约50-100微升制剂。典型的剂量给药方案是每4-12小时喷2-4次。
实施例4
在THP1细胞中评估抑制LPS-诱导的TNF-α生产的体外测定
本实施例举例说明了用于评估在THP1细胞中抑制LPS-诱导的TNF-α生产的体外测定。
使用对Blifeld，等Transplantation(移植)，51：498-503(1991)所述的方法的稍微改进的方法测定本发明的化合物抑制TNF-α释放的能力。
(a)诱导TNF生物合成：
将THP-1细胞以2.5x106个细胞/mL的浓度悬浮在培养基[RPMI(Gibco-BRL，Gailthersburg，MD)，含有15％胎牛血清，0.02mM 2-巯基乙醇]中，接着将其置于96孔板中(在每个孔中0.2mL等分试样)。将测试化合物溶解于DMSO，接着将其用培养基稀释从而使最终DMSO浓度为5％。将25μl的测试溶液的等分试样或仅具有DMSO的培养基(对照)加入每个孔中。将细胞在37℃温育30分钟。将LPS(西格玛(Sigma)，圣路易斯，MO)加入每个孔中，最终浓度为0.5μg/ml，并将细胞再温育2小时。在温育阶段的末期，收集培养上清液，并且使用如下所述的ELISA测定确定存在的TNF-α的量。
(b)ELISA测定：
使用如在Reimund，J.M.，等GUT.卷39(5)，684-689(1996)中所述的两种抗-TNF-α抗体(2TNF-H12和2TNF-H34)，通过特定的捕获ELISA测定确定存在的人TNF-α的量。
将聚苯乙烯96孔板用50μl/孔的在PBS中的抗体2TNF-H12(10μg/mL)包被并且在湿润的箱中在4℃温育过夜。在室温，将所述板用PBS洗涤并接着用在PBS中的5％脱脂奶粉封闭1小时，并用在PBS中的0.1％BSA(牛血清白蛋白)洗涤。
从人重组TNF-α(R&D***(R&D Systems)，明尼阿波利斯，MN)的贮存溶液制备TNF标准物。在测定中的标准物浓度开始于10ng/mL，随后是6个半log系列稀释物(half log serial dilutions)。
将25μl的上述培养上清液的等分试样或TNF标准物或仅有培养基(对照)与25μL的生物素化的单克隆抗体2TNF-H34的等分试样(2μg/mL，在包含0.1％BSA的PBS中)混合并接着加入每个孔中。将样品在室温温育2小时，伴随轻柔摇动，接着用在PBS中的0.1％BSA洗涤3次。将包含在PBS中的0.416μg/mL的过氧化物酶-链霉抗生物素蛋白和0.1％ BSA的50μl的过氧化物酶-链霉抗生物素蛋白(Zymed，S.旧金山，CA)溶液加入每个孔中。将所述样品在室温再温育1小时，接着用在PBS中的0.1％BSA洗涤4次。将50μL的邻苯二胺溶液(在0.2M柠檬酸盐缓冲液pH 4.5中的1μg/mL邻苯二胺和0.03％过氧化氢)加入每个孔中，并且将样品在暗处在室温温育30分钟。分别在450nm和650nm读取样品和参照的光密度。从将在450nm的光密度与所用的浓度相关联的图确定TNF-α水平。
实施例5
在THP1细胞中评估抑制LPS-诱导的TNF-α生产的体外测定。
该实施例举例说明在小鼠中(或大鼠中)评估LPS-诱导的TNF-α生产的抑制的体内测定。
使用对Zanetti，等，J.Immunol.(免疫学杂志)，148：1890(1992)和Sekut，等，J.Lab.Clin.Med.(实验室临床医学杂志)，124：813(1994)所述稍作改进的方法，体内测定本发明的化合物抑制TNF-α释放的能力。
使称重为18-21克(Charles River，Hollister，CA)的雌性BALB/c小鼠适应环境达1周。给包含每组8只小鼠的组口服给药测试化合物或仅赋形剂(对照组)，所述化合物悬浮或溶解在包含0.9％氯化钠，0.5％羧甲基纤维素钠，0.4％聚山梨醇酯80，0.9％苄醇(CMC赋形剂)的赋形剂水溶液中。30分钟后，给小鼠腹膜内注射20μg的LPS(西格玛(Sigma)，圣路易斯，MO)。1.5小时后，将小鼠通过吸入CO2处死并且通过心脏穿刺术取血。通过在15,600Xg离心5分钟来使血液澄清，并将血浆转移到干净的管中，在-20℃冷冻直到按照制造商的手册通过ELISA测定分析TNF-α(Biosource国际(Biosource International)，卡马里奥，CA)。
实施例6
在大鼠中佐剂诱导的关节炎
使用Badger等，Arthritis & Rheumatism(关节炎和类风湿)，43(1)第175-183页(2000)的方法评估AIA诱导的关节炎。通过将单次注射0.75mg石蜡(parrafin)-悬浮的丁酸分枝杆菌(Mycobacterium Butycricum))到雄性Lewis大鼠中诱导AIA。通过在第15、20和30天的水置换来测量后脚爪体积。用黄蓍胶给药一组对照动物。以3，10，30和60mg/kg/日的剂量口服施用在0.5％的黄蓍胶中的测试化合物。将吲哚美辛用作阳性对照。后脚爪水肿的百分比抑制是通过
1-[AIA(处理的)/AIA(对照)]x100
来计算，其中AIA(处理的)和AIA(对照)表示平均脚爪体积。
虽然本发明已经参考其具体实施方案进行了描述，但本领域的技术人员应当理解的是，在不离开本发明的真实精神和范围的条件下，可以进行各种改变，并且可以等同替换。此外，可以进行各种改进，以使特别的情形、材料、物质的组成、工艺、一个或多个工艺步骤适应于本发明的目标精神和范围。所有这样的改变均在后附的权利要求范围之内。

Claims (10)

1.式I的化合物：
Figure A2007800464810002C1
或其药用盐，
其中：
R1是任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；
R2是C1-6烷基，C1-6烯基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-4烷基，卤代-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基，C1-6烷硫基-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；
R3是氢或C1-6烷基；
R4是氢，C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基，C1-6烷硫基-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；并且
W是：键，-O-或-NRa-，其中Ra是氢或C1-6烷基。
2.权利要求2的化合物，其中R3是氢。
3.权利要求2的化合物，其中R1是任选地取代的苯基。
4.权利要求4的化合物，其中W是键并且R4是氢。
5.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式II的化合物：
Figure A2007800464810002C2
其中：
p是0-4；
R5分别独立地是卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代-C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基或氰基；并且
W，R2和R4如权利要求1中所述。
6.权利要求9的化合物，其中所述化合物是式III的化合物：
Figure A2007800464810003C1
其中R2如权利要求9所述。
7.一种组合物，其包括：
(a)药用赋形剂；和
(b)权利要求1的化合物。
8.一种治疗关节炎、局限性回肠炎、肠易激综合征、成人呼吸窘迫综合征、或慢性阻塞性肺病的方法，所述方法包括向患者施用有效量的权利要求1的化合物。
9.权利要求1-6中任一项化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗关节炎、局限性回肠炎、肠易激综合征、成人呼吸窘迫综合征、或慢性阻塞性肺病。
10.如本文前述的发明。
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