CN101511852A - Himbacine类似物合成中所用的{[5″(3-氟苯基)-吡啶-2-基]甲基}膦酸二乙酯的合成 - Google Patents

Himbacine类似物合成中所用的{[5″(3-氟苯基)-吡啶-2-基]甲基}膦酸二乙酯的合成 Download PDF

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Abstract

本申请公开了可用作himbacine类似物制备中的中间体的、本身可用作凝血酶受体拮抗剂的膦酸酯的新型制备方法。本文教导的化学法可以以右列流程图式(I)为例，其中R9选自具有1至10个碳原子的烷基、芳基杂芳基和芳烷基，且R11在各处独立地选自具有1至10个碳原子的烷基、芳基杂芳基和芳烷基以及氢，X2是Cl、Br或I；X3选自Cl和Br；且PdLn是负载型钯金属催化剂或可溶的多相钯催化剂。L－衍生化试剂是将化合物137D的醇官能团转化成可被三有机－亚磷酸酯膦酸化试剂置换的任何离去基团的部分。

Description

Himbacine类似物合成中所用的{[5″(3-氟苯基)-吡啶-2-基]甲基}膦酸二乙酯的合成
技术领域
本申请公开了可用于合成himbacine类似物的、本身可用作凝血酶受体拮抗剂的{[5-(3-氟苯基)-吡啶-2-基]烷基}膦酸二烷基酯化合物的新型制备方法。
背景技术
如2006年1月12日提交的共同待审的美国专利申请No.11/331,324(本文称作“′324申请”)(其公开内容全文经此引用并入本文)中所述，himbacine类似物可用作凝血酶受体拮抗剂。凝血酶已知在不同细胞类型中具有各种活性。凝血酶受体已知存在于如此多样的细胞类型中，如人血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞。凝血酶受体拮抗剂可能可用于治疗血栓形成病(thrombotic)、炎症、动脉粥样硬化病(atherosclerotic)和纤维增殖病(fibroproliferative)、以及例如如美国专利No.6,063,847(其公开内容经此引用并入本文)中所述的凝血酶及其受体在其中起到病理学作用的其它失调症。在公开的美国专利申请No.2003/0216437(本文称作“′437公开”)(其公开内容全文经此引用并入本文)中描述了可用于治疗血栓形成病、炎症、动脉粥样硬化病和纤维增殖病的凝血酶受体拮抗剂的其它实例和这些化合物的合成。
已确认的一种凝血酶受体拮抗剂是由具有化合物11的结构的himbacine衍生成的口服生物有效(bioavailable)化合物：
Figure A200780032548D00111
这种和类似的himbacine类似物凝血酶受体拮抗剂的合成方法公开在美国专利No.6,063,847和美国公开No.2003/0216437中，使用凝血酶受体拮抗剂的方法公开在美国公开No.2004/0192753中，且特定himbacine类似物的硫酸氢盐的合成公开在美国公开No.2004/0176418中，这些文献的公开内容经此引用并入本文。
如上文提到的′324申请中所述，化合物11可以由化合物15通过根据流程图I用化合物16处理来合成：
Figure A200780032548D00121
流程图I
Figure A200780032548D00122
化合物15又由化合物1在依据共同待审的′324申请中所示的合成流程的四个步骤中制成，该合成流程经此引用并入本文：
其中R5和R6各自独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基和杂芳基。
共同待审的′324申请描述了根据下列流程图II制备化合物16。
流程图II
Figure A200780032548D00131
参照流程图II，L是选自卤素、酯、磺酸酯和磷酸酯的离去基团，R9选自具有1至10个碳原子的烷基、芳基杂芳基和芳烷基，R11选自具有1至10个碳原子的烷基、芳基杂芳基和芳烷基以及氢。如′324申请中所述，在化合物16的制备流程图中，化合物36如下转化成化合物37：首先用碳酸钠处理以释放出吡啶基醇游离碱，随后使该醇反应以将羟基转化成离去基团(L)，该离去基团可以被亚磷酸酯试剂置换以形成相应的膦酸酯。相应地，如′324申请中所述，化合物37优选通过加热醇中间体溶液来制备，该醇中间体溶液是用将羟基官能团转化成可以被二有机亚磷酸酯化合物置换的离去基团的试剂从化合物36中分离的。L优选是卤素，优选Cl，并优选通过用卤化试剂，例如PBr3、PCl3、PCl5和亚硫酰二氯(thionyl chloride)，优选亚硫酰二氯处理该醇，然后用碳酸钠猝灭反应并将产物萃取到甲苯中来制备。
甲苯萃取物中所含的化合物37通过使化合物37的溶液与二有机亚磷酸酯在强碱，例如金属烷基，例如烷基锂和金属氨基化物，例如双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂存在下反应来转化成化合物38。
化合物38向化合物16的转化通过使化合物38与硼酯(boronate)反应来进行，该反应用钯催化剂催化。所用催化剂可以是均相催化剂，例如钯膦(palladium phosphine)，例如钯三三苯基膦(palladiumtristriphenyl phosphine)、和钯三-邻甲苯基膦(palladiumtris-ortho-tolyphospine)，和胺催化剂，例如双钯-三联吡啶(bispalladium-trisbipyridine)，或多相催化剂，例如炭黑负载的钯。
′345申请中给出的用于合成化合物16(各种凝血酶受体拮抗剂制备中的关键中间体)的流程要求在四个步骤的两个中分离或萃取中间体，并在一个步骤中采用强碱和水敏性二有机亚磷酸酯化合物。此外，流程图II中所示的使未分离的化合物38与硼酯(boronate)反应形成化合物16的步骤经证实提供可变的结果，以致流程图II的方法不适合用在商业量的材料制备中。
发明内容
目标
考虑到上述内容，需要可用于制备对凝血酶受体拮抗剂的制备必不可少的化合物的合成流程。特别需要这样的合成流程，其采用更安全的材料并提供实现高达适合商业规模制备的批量大小的实用规模的反应步骤和工艺且需要极少设备分离和提纯中间体和产物并改进产物收率。本发明提供了这些和其它目标和/或优点。
发明概述
在一个实施方案中，本发明是制造可用于合成可用作凝血酶受体拮抗剂化合物的himbacine类似物的{[5-(3-氟苯基)-吡啶-2-基]甲基}膦酸二烷基酯化合物(具有化合物116的结构的化合物)的新型简单方法：
化合物116
Figure A200780032548D00141
其中R9选自具有1至10个碳原子的烷基、芳基、杂芳基和芳烷基，该方法包括：
(a)使式137A的(5-卤代-吡啶-2-基)-甲醇
式137A
Figure A200780032548D00151
与X1卤化剂反应，以制造具有化合物137的化学式的化合物，
化合物137
Figure A200780032548D00152
其中X1在各处相同并选自Cl或Br，且X2独立地选自Cl、Br或I；
(b)使化合物137与具有式A的结构的亚磷酸酯化合物反应
式A
Figure A200780032548D00153
以制造化合物138
化合物138
Figure A200780032548D00161
其中R9如上定义；
(c)用HX3处理化合物138，其中X3选自Cl和Br，以沉淀式138A的相应氢卤化物盐
式138A
Figure A200780032548D00162
和
(d)使来自步骤“c”的氢卤化物盐与具有式B的结构的3-氟苯基硼酯(boronate)化合物，任选地在钯催化剂存在下反应
Figure A200780032548D00163
式B
其中R11在各处独立地选自具有1至10个碳原子的烷基、芳基杂芳基和芳烷基以及氢，以制造化合物116。
优选地，步骤“c”中所用的卤化剂选自氯化剂(因此X1是Cl)或溴化剂(因此X1是Br)，选自OSCl2、PCl3、PCl5、POCl3、O2SCl2、(OCCl)2、OSBr2、PBr3、PBr5、POBr3、O2SBr2、(OCBr)2，卤化剂更优选为亚硫酰二氯(因此X1是Cl)。优选地，步骤“b”中所用的亚磷酸酯化合物是亚磷酸三烷基酯，更优选为亚磷酸三乙酯。优选地，步骤“d”中所用的硼酯(boronate)化合物是3-氟-苯基-硼酸。在步骤“d”的反应中使用催化剂时，该催化剂优选为炭黑负载的钯。优选在步骤“d”中使用催化剂。
在本发明的一些实施方案中，本发明的制备具有化合物116的结构的化合物的方法是如下列流程图III中所示的用于制备具有化合物11的结构的凝血酶受体拮抗剂的更大反应流程的一部分。
流程图III
Figure A200780032548D00171
其中卤化剂选自氯化剂(X1是Cl)，其选自OSCl2、PCl3、PCl5、POCl3、O2SCl2、(OCCl)2，和溴化剂(X1是Br)，其选自OSBr2、PBr3、PBr5、POBr3、O2SBr2、(OCBr)2；X1在各处相同并根据所选卤化剂选自Cl或Br；X2是Cl、Br或I；X3选自Cl和Br；R1是优选具有1至大约4个碳原子的直链、支链或环状烷基，更优选为C2H5-；R9选自具有1至10个碳原子的烷基、芳基、杂芳基和芳烷基；且R11在各处独立地选自具有1至10个碳原子的烷基、芳基杂芳基和芳烷基以及氢。在一些实施方案中，卤化剂优选为亚硫酰二氯，X1和X3优选为Cl，且X2优选为Br。在一些实施方案中，R9优选为C2H5-。在一些实施方案中，所用亚磷酸酯化合物优选为亚磷酸三烷基酯，更优选为亚磷酸三乙酯。所用硼酯(boronate)化合物优选为3-氟-苯基-硼酸。
从下列描述中清楚看出本发明的这些和其它方面和优点。
具体实施方式
在本文中使用或技术人员已经以其它方式知道下列定义和术语。除非另行指明，这些定义适用于整篇说明书和权利要求。化学名、俗名和化学结构可互换用于描述相同结构。无论术语单独使用还是与其它术语结合使用，除非另行指明，这些定义都适用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟烷基”、“卤烷基”、“烷氧基”等的“烷基“部分。
除非另外已知、作出相反的论述或指示，多术语取代基(两个或多个术语结合指定单一部分)与主题结构的连接点是经由该多术语取代基的最后提到的术语。例如，环烷基烷基取代基经由该取代基(例如结构-烷基-环烷基)的后一“烷基“部分连接到目标结构上。
除非另行指明，在式中出现一次以上的各变量的身份可以独立地选自该变量的定义。
除非作出相反的论述、指示或另外已知，共价化合物的化学式中所示的所有原子具有正常价。由此，在化学通式中不需要明确描绘氢原子、双键、三键和环结构。
双键在适当时可以通过化学式中原子周围括号的存在表示。例如，羰基官能团-CO-在化学式中也可以用-C(O)-或-C(＝O)-表示。本领域技术人员能够确定共价键合分子中双键(和三键)的存在与否。例如，容易认识到，羧基官能团可以同等表示为-COOH、-C(O)OH、-C(＝O)OH或-CO2H。
本文所用的术语“杂原子”是指氮、硫或氧原子。相同基团中的多个杂原子可以相同或不同。
本文所用的术语“烷基”是指可以是直链或支链并在链中包含1至大约24个碳原子的脂族烃基。优选烷基在链中包含1至大约15个碳原子。更优选的烷基在链中包含1至大约6个碳原子。“低碳烷基(loweralkyl)”是指链中具有1至6个碳原子的烷基。“支链”是指一个或多个低碳烷基如甲基、乙基或丙基连接到直链烷基链上。烷基可以被一个或多个独立地选自卤素、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷基硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2(其中烷基可以相同或不同)、羧基和-C(O)O-烷基的取代基取代。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基。
“链烯基”是指在链中包含一个或多个双键并可以共轭或未共轭的脂族烃基(直链或支链碳链)。可用的链烯基可以在链中包含2至大约15个碳原子，优选在链中包含2至大约12个碳原子，更优选在链中包含2至大约6个碳原子。链烯基可以被一个或多个独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基和烷氧基的取代基取代。合适的链烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁烯基和正戊烯基。
当烷基或链烯基链连接两个其它变量并因此是二价时，分别使用术语亚烷基和亚链烯基。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如上所述。可用的烷氧基可以包含1至大约12个碳原子，优选1至大约6个碳原子。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。烷氧基的烷基经由醚氧连接到相邻部分上。
本文所用的术语“环烷基”是指具有优选3至15个碳原子，更优选3至8个碳原子的未取代或取代的、饱和、稳定、非芳族、化学可行的碳环。该环烷基碳环基团是饱和的并可以与1至2个环烷基、芳环、杂环或杂芳环稠合，例如苯并稠合。环烷基可以在任何内环碳原子处连接，这产生稳定结构。优选的碳环具有5至6个碳。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或类似物。
“炔基”是指包含至少一个碳-碳三键并可以是直链或支链的且在链中包含大约2至大约15个碳原子的脂族烃基。优选炔基在链中具有大约2至大约10个碳原子；更优选在链中具有大约2至大约6个碳原子。支链是指一个或多个低碳烷基，如甲基、乙基或丙基连接到直链炔基链上。合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。炔基可以被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基。
本文所用的术语“芳基”是指具有1至2个芳环的取代或未取代的、芳族、单环或双环的、化学可行的碳环体系。芳基部分将通常具有6至14个碳原子，其中芳基部分的所有可供取代的碳原子是可能的连接点。代表性实例包括苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基或类似基团。如果需要，碳环部分可以被1至5个，优选1至3个如单至五卤代、烷基、三氟甲基、苯基、羟基、烷氧基、苯氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基之类的部分取代。
“杂芳基”是指具有大约5至大约14个环原子，优选大约5至大约10个环原子的单环或多环芳环体系，其中该环体系中的一个或多个原子是非碳原子，例如氮、氧或硫。单-和多环(例如双环)杂芳基可以未取代或被多个取代基，优选1至5个取代基，更优选1、2或3个取代基(例如单至五卤代、烷基、三氟甲基、苯基、羟基、烷氧基、苯氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或类似基团)取代。通常，杂芳基代表具有5或6个原子的化学可行的环状基团，或具有9或10个原子的化学可行的双环基团，其中至少一个是碳，并具有至少一个***具有足以提供芳族性质的pi(π)电子数的碳环的氧、硫或氮原子。代表性的杂芳基(杂芳族基团)是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、***基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯基、异噁唑基、1，3，5-三嗪基和吲哚基。
本文所用的术语“杂环”是指在环中由碳原子和一个或多个杂原子构成的未取代或取代的、饱和、不饱和或芳族的、化学可行的环。杂环可以是单环或多环。单环优选在环结构中含有3至8个原子，更优选5至7个原子。由两个环构成的多环体系优选含有6至16个原子，最优选10至12个原子。由三个环构成的多环体系优选含有13至17个原子，更优选14或15个原子。各杂环具有至少一个杂原子。除非另行指明，杂原子可以各自独立地选自氮、硫和氧原子。
本文所用的术语“Hal”、“卤代”、“卤素”和“卤化物”是指氯、溴、氟或碘原子基团。氯化物、溴化物和氟化物是优选的卤化物。
本文所用的术语“碳酸酯”被理解为包括碳酸氢酯。
本文所用的术语“异构体”被理解为是指具有相同数量和种类的原子并因此具有相同分子量但具有不同原子排列(arrangement)或构型(configuration)的两种或多种分子之一。
本文所用的术语“差向异构化(epimerizing)”被理解为是指从一种异构体转化成另一种，其中在这两种异构体之间，连接的H的相对位置不同。
本文所用的术语“沉淀(物)”被理解为是指作为固体从溶液中沉降出来。沉淀同样适用于不可溶盐的“原位”形成或改变溶剂的溶解度性质。改变溶剂的溶解度性质的实例包括冷却溶液并在溶液中加入足量“逆溶剂(anti-solvent)”以使沉淀出的化合物在合并的溶剂中具有降低的溶解度。
本文所用的术语“动态拆分(dynamic resolution)”被理解为是指如下方法：其中通过第二异构体的沉淀使第二异构体从溶液中消耗，由此热力学驱动第一异构体在溶液中向相同化合物的第二异构体的转化。
定义下列缩写：EtOH是乙醇；Me是甲基；Et是乙基；Bu是丁基；n-Bu是正丁基，t-Bu是叔丁基，OAc是乙酸根；KOt-Bu是叔丁醇钾；NBS是N-溴琥珀酰亚胺；NMP是1-甲基-2-吡咯烷酮；DMAP是4-二甲基氨基吡啶；THF是四氢呋喃；DBU是1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯；DMA是N，N-二甲基乙酰胺；n-Bu4NBr是四丁基溴化铵；n-Bu4NOH是四丁基氢氧化铵，n-Bu4NH2SO4是四丁基硫酸氢铵，且“equiv.”或“eq.”是指当量。
本文所用的术语“n”被理解为是具有包括其后所列的范围在内的值的整数。因此，“n在0至4之间”和“n为-4”都是指n可具有数值0、1、2、3或4中的任一个。
上文提到的共同待审的美国专利申请系列号No.11/331,324(本文称作“′324申请”)描述了具有化合物11的结构的化合物的合成，该化合物有作为凝血酶受体抑制剂的期望活性。
化合物11
Figure A200780032548D00221
如下列流程图IV和V中所示，′324申请详细描述了化合物11和相关化合物的合成，该合成经此引用并入本文。
流程图IV—硝基酯途径
Figure A200780032548D00231
流程图V—硝基噁唑途径：
Figure A200780032548D00241
化合物11合成中的关键中间体是具有化合物16的结构的化合物和相关膦酸酯(本文有时为方便起见称作具有化合物116的结构的化合物)。本发明人已经令人惊讶地发现与′324申请中所述的具有化合物116的结构的化合物的制备方法相比使用较少活性试剂并简化各合成步骤中的装置运行的具有化合物116的结构的化合物的合成方法。特别地，通过分离5-卤代-吡啶-2-基-甲基膦酸酯(139)和通过选择化合物137向化合物138的转化中的三有机亚磷酸酯膦酸化试剂来实现收率、特异性和产物纯度的改进。此外，采用这些工艺步骤，本发明的方法导致以原料吡啶基醇为基础更高的具有化合物116的结构的化合物的总收率，本发明的方法具有75％总收率，与此相比，′324申请中所述的方法具有60％总收率。
本发明的总反应流程示意性描绘在流程图VI中。
流程图VI
Figure A200780032548D00251
其中R9选自具有1至10个碳原子的烷基、芳基杂芳基和芳烷基，且R11在各处独立地选自具有1至10个碳原子的烷基、芳基杂芳基和芳烷基以及氢，X2是Cl、Br或I；X3选自Cl和Br；且PdLn是负载型钯金属催化剂或可溶的多相钯催化剂。L-衍生化试剂可以是卤化剂(由此L是卤素)，例如氯化剂，例如OSCl2、PCl3、PCl5、POCl3、O2SCl2、(OCCl)2(由此L是Cl)，和溴化剂，例如OSBr2、PBr3、PBr5、POBr3、O2SBr2、(OCBr)2(由此L是Br)。如将被理解的，L-衍生化试剂也可以是将醇官能团转化成可被用于将化合物137D转化成化合物138D的膦酸化试剂(三有机亚磷酸酯)置换的任何离去基团的部分，例如磺酰酯(由例如苯磺酰基氯L-衍生化试剂提供)、磺酸酯和共同待审的′324申请(经此引用并入本文)中所述的L-衍生化试剂。
尽管反应流程图VI的所有步骤可以独立地进行并分离在各阶段中制成的中间体，但在本反应流程图中有利地将中间体化合物137在后处理后获得的反应介质中“原位”用在下一步骤，从卤化物转化成膦酸酯(化合物138)中。
下面将论述反应流程图VI的各步骤。
本发明的方法的第一步骤是将吡啶基羟基烷基转化成相应的膦酰基(phosphono)-烷基。这在流程图VI中显示为第一步骤，化合物136转化成结构138的化合物。在流程图VI的第一步骤中，使[(5-(卤代)-2-羟基甲基)-吡啶(其中“卤代”选自溴、氯和碘)的醇官能团在溶液中与如上提到的L-衍生化试剂，例如氯化剂，例如OSCl2、PCl3、PCl5、POCl3、O2SCl2、(OCCl)2(由此L是Cl)，溴化剂，例如OSBr2、PBr3、PBr5、POBr3、O2SBr2、(OCBr)2(由此L是Br)，和磺化剂(由此L是磺酰酯)反应以提供相应的5-溴-2-(L)甲基-吡啶，优选5-溴-2-(卤代)甲基-吡啶，其中“卤代”优选为Cl、Br和I。尽管上文提到的任何L-衍生化试剂都适合本发明的方法，但优选使用亚硫酰二氯。要认识到，本文未具体提到的其它L-衍生化试剂也可用在本发明的方法中。可以使用任何合适的溶剂体系，优选为包含具有适度极性的非质子溶剂的溶剂体系，例如甲苯和乙腈(MeCN)的混合物。优选在大约0℃至大约70℃，更优选大约20℃至大约50℃的温度范围内，更优选在大约45℃进行反应。醇底物的初始浓度优选为大约0.5M至大约0.9M。以醇底物为基础，氯化剂优选至少1.5倍过量使用。
优选进行反应直至醇完全消耗。可以例如通过HPLC或气相色谱技术监测反应以确定醇完全转化。在反应结束时，任选用含水碱将反应混合物猝灭。在反应大规模进行时，特别优选将反应猝灭。当反应中包括猝灭步骤时，优选使用碳酸钾溶液将反应猝灭。在反应完成后，分离反应混合物的有机层，洗涤并浓缩。
将由此获得的浓缩物装入合适的装置并与具有式A的结构的三有机亚磷酸酯化合物合并，其中R9在各处独立地选自具有1至10个碳原子的烷基、芳基杂芳基和芳烷基。
式A
Figure A200780032548D00261
优选地，R9在所有情况下相同并且为烷基，更优选直链烷基，更优选为乙基。
将反应混合物加热并保持在驱动反应的温度，优选大约130℃至大约150℃。在反应混合物在合适的温度保持足够时间后，优选直至甲基-L衍生化的底物(化合物137D，例如当使用氯化L-衍生化试剂时，甲基氯底物)完全转化，将反应混合物冷却并用盐酸处理以将膦酸酯(化合物138D)转化成相应的盐酸盐(化合物139D)。优选地，在这种处理过程中，反应混合物的温度保持低于大约20℃。尽管可以使用任何传统方式进行HCl处理，例如通过将HCl气体鼓过反应混合物或用HCl溶液处理该混合物，但方便地通过将其用HCl溶液，优选HCl/异丙醇溶液搅拌来处理反应混合物。
在形成盐后，其开始从反应混合物中沉淀。加入庚烷以完成盐沉淀并改进从反应混合物中回收的盐的收率。优选在此添加过程中使反应混合物保持低于大约20℃。然后通过真空过滤从该反应混合物中回收该膦酸酯氢卤化物盐(化合物139D)，洗涤并真空干燥以用于合成化合物116。
在流程图VI的最后步骤中，化合物116由膦酸酯盐酸盐通过使其与具有式B的化合物的结构的3-氟苯基硼酯(boronate)反应来合成：
式B
Figure A200780032548D00271
其中R11在各处独立地选自具有1至10个碳原子的烷基、芳基杂芳基和芳烷基以及氢。
尽管要认识到，任何3-氟苯基硼酯(boronate)都可以与(5-卤代-吡啶-2-基)-甲基膦酸酯盐化合物(139D)反应，但优选使用3-氟硼酸(由此各处的R11为H)。优选在两相反应介质(一种水相，一种有机相，优选为乙酸异丁酯)中进行该反应。相应地，通过提供硼酸水溶液/用负载型钯催化剂，例如炭黑负载的钯，例如Degussa 5％ Pd/C型E105 CA/W制浆，进行该反应。可以通过HPLC检测法监测膦酸酯盐酸盐(化合物139D)的转化。优选保持反应条件直至HPLC分析表明原料膦酸酯完全转化。优选在反应过程中使反应混合物保持在大约70℃至大约80℃的温度。优选用以大约0.5M至大约1.0M的浓度存在的原料膦酸酯(化合物139D)引发反应，并使用至少1.3倍过量的硼酯(boronate)试剂。反应混合物的后处理包括通过将混合物调节至碱性pH值，优选大约pH 11至大约pH 13的pH值来除去过量硼酸，通过分流(splitting)来分离有机层，并通过用2％ NaCl水溶液洗涤该批料来除去工艺杂质，和浓缩有机层。在后处理过程中，优选将反应混合物保持在大约20℃至大约30℃的温度。产物化合物116通过逆溶剂沉淀，例如通过用充足体积的庚烷处理有机相直至产物从溶液中沉淀来获得。
参照流程图IV，要认识到，式116的中间体化合物可以通过使式139d的中间体化合物与代替硼酯(boronate)的其它有机金属反应物，例如但不限于氟芳基-烷基硼烷；氟芳基-卤代硼烷；氟芳基-锌、-铝、-镁、和-锡试剂和下式所示的其它有机金属试剂反应来制备
Figure A200780032548D00281
其中“M”是能用3-氟芳基部分置换化合物138的X2卤素的有机金属试剂。
原料醇，5-溴-2-羟基甲基-吡啶，化合物136可以由5-溴-2甲基-吡啶-N-氧化物制备。该合成详细公开在共同待审的′324申请中，其全文经此引用并入本文。要认识到，本发明的方法可以使用各种取代的羟甲基吡啶，以及通过任何其它方式获得的5-溴-2羟甲基-吡啶进行。
下面是[5-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基甲基]-膦酸二乙酯(化合物16)的制备实施例，其例证而非以任何方式限制本发明。
实施例
下列溶剂和试剂可以用附带提及的其缩写表示：
乙酸乙酯：EtOAc
甲醇：MeOH
异丙醇：IPA
叔丁基-甲基醚：TBME
双三甲基甲硅烷基氨基化钠：NaHMDS
三乙胺：TEA
三氟乙酸：TFA
叔丁氧基羰基：t-BOC
四氢呋喃：THF
双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂：LiHMDS
摩尔：mol.
HPLC-高压液相色谱法
实施例1：[5-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基甲基]-膦酸二乙酯的制备
Figure A200780032548D00291
向反应器中装入(100克，0.29摩尔)膦酸酯化合物139(其中R9在所有情况下都是乙基-)、5％ Pd/C 50％湿(5.0克)、3-氟苯基硼酸(61克；0.44摩尔)和碳酸钠(100克；0.94摩尔)。装入600毫升乙酸异丁酯并搅动该混合物。装入400毫升水并将搅动的混合物加热至70-80℃至少3小时，此时HPLC检测法表明完全反应。在完成后，将反应混合物冷却至25℃并过滤除去Pd/C催化剂。将催化剂滤饼用200毫升乙酸异丁酯(与滤液/批料合并)和100毫升水(废物)洗涤。使用25％氢氧化钠溶液将该批料调节至pH 11-13。在该方法过程中，将反应混合物保持在20℃至30℃。分离有机层并在搅动下用500毫升水洗涤。使用25％氢氧化钠溶液将该批料的pH调节到pH 11至pH 13的pH值。温度全程保持在大约20℃至大约30℃的值。
在洗涤后，分离层并将有机层在搅动下用300毫升2％氯化钠溶液洗涤10-15分钟。分离层且有机层的HPLC检测法表明杂质降至理想水平。向有机层中加入Darco(10克)。将所得浆料搅动1小时，然后过滤除去脱色剂。将滤饼用200毫升乙酸异丁酯洗涤(与滤液/批料合并)并将该批料在减压下在40℃至50℃浓缩至大约200毫升，然后冷却到15℃至25℃的温度。将庚烷(1000毫升)经2.5-3小时装入冷浓缩物中，温度保持在大约15℃至25℃。将该混合物经3小时冷却到-15℃至-5℃并在相同温度下搅动1小时。过滤结晶固体，用200毫升庚烷洗涤，并在真空下在大约25℃至35℃下干燥过夜以提供70.37克(75％)。
                                      Mp 61-63℃.1H NMR(CDCl3)δ1.3(t，J＝7.05Hz，6H)，3.47(d，J＝22.02Hz，2H)，4.12(q，J＝7.08Hz，4H)，7.10(ddd，J＝8.42，2.55，0.88，Hz，1H)，7.28(ddd，J＝9.85，2.36，1.80Hz，1H)，7.36(dt，J＝7.86，1.27，Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.83(ddd，J＝8.1，2.2，0.32Hz，1H)，8.76(d，J＝2.38，1H).
实施例1A-[(5-溴-吡啶-2-基甲基)-膦酸二乙酯]盐酸盐的制备
Figure A200780032548D00301
向5-溴-2-羟基甲基-吡啶(BHMP，50.0克，266毫摩尔)在甲苯(100毫升)和MeCN(150毫升)中的溶液中加入亚硫酰二氯(35.0毫升，57.1克，479毫摩尔)。将该反应混合物在45℃下搅动4小时。将甲苯(250毫升)添加到该反应混合物中并将该反应混合物冷却至0℃。将反应用20％碳酸钾溶液(450毫升)猝灭，保持低于30℃的温度。将该反应混合物搅动10分钟，并分层。有机层用水(100毫升)洗涤一次，并将有机层减压浓缩至大约200毫升的体积。将浓缩的粗制溶液转移到蒸馏装置中。在室温下，将亚磷酸三乙酯(200毫升，1144毫摩尔)添加到粗制浓溶液中并将反应混合物加热至145℃直至反应完全。收集在加热过程中从反应混合物中馏出的馏出物(～200毫升)。在加热12小时后，将反应混合物冷却至0℃。经1小时向冷却的反应混合物中缓慢加入5-6N HCl在异丙醇中的溶液(150毫升)，保持内部温度低于5℃。然后经1小时向该混合物中加入庚烷(350毫升)并将所得浆料再搅拌1小时。通过真空过滤收集固体产物，用10％IPA/庚烷洗涤并在真空下在室温下干燥以提供81克产物(89％)。
                                Mp.118-120℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29(t，J＝7.05Hz，6H)，3.88(d，J＝22.3Hz，2H)，4.19(m，4H)，7.88(dd，J＝8.57Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.55，2.18Hz，1H)，8.71(s，1H).
原材料的制备：5-溴-2-羟基甲基吡啶
上列实施例1中所用的原料醇(5-溴-2羟基甲基吡啶)在两步中制备。
步骤I
Figure A200780032548D00311
在0℃下，在保持温度低于50℃的同时，向5-溴-2-甲基吡啶N-氧化物(10.0克，5.32毫摩尔)在EtOAc(50.0毫升)中的溶液中逐滴加入三氟乙酸酐(9.8毫升，6.92毫摩尔)。在添加完成后，将该混合物加热到75℃至80℃并搅拌至少1小时。混合物的HPLC检测法表明，当5-溴-2-甲基吡啶N-氧化物以少于其初始值的5％存在时，反应完全。
在完成后，将该混合物冷却至50℃以下并加入MeOH(10.0毫升)。将该混合物在50℃加热至少1小时。将该溶液在真空下浓缩并通过用EtOAc(40.0毫升)置换来除去MeOH，并浓缩至30毫升体积。向该浓缩物中加入甲苯(20.0毫升)并将该溶液经2小时冷却至-10℃。过滤结晶固体并用冷甲苯洗涤，并在真空下在35℃干燥过夜以提供10.1克(63％)产物。
Mp89-92℃.1H NMR(DMSO-d6)δ 4.56(s，2H)，7.49(d，1H)，8.1(dd，J＝2.3，2.3Hz，1H)，8.64(d，J＝2.1Hz，1H).
步骤II
Figure A200780032548D00321
将化合物36(10.0克，33.1毫摩尔)在TBME(100毫升)中的浆料用20％碳酸钾(20毫升)溶液处理并在室温下搅动1小时。分离层并用水洗涤有机层。将由此获得的溶液浓缩至～10毫升体积，并在45-50℃下加入20毫升庚烷。将溶液冷却至20-25℃并加入另外20毫升庚烷。将反应在20-25℃下搅动2小时并过滤。将产物在真空下在15-25℃下干燥过夜以产生5.0克(80％)产物。
                                                1H NMR(CDCl3)δ 3.36(bs，Hz，1-OH)，4.75(d，J＝9.07Hz，2H)，7.21(d，J＝8.31Hz，1H)，7.83(d，J＝8.28Hz，1H)，8.64(d，J＝1.89Hz，1H).
本发明的上述说明是例证性而非限制性的。本领域技术人员可以想到本文所述的实施方案中的各种变动或修改。可以在不背离本发明的范围或精神的情况下作出这些变动。

Claims (14)

1.制造具有化合物11的结构的化合物的方法：
Figure A200780032548C00021
其中R1是具有1至大约4个碳原子的烷基，其中该方法包括下列步骤：
(a)使式137A的(5-卤代-吡啶-2-基)-甲醇
式137A
Figure A200780032548C00022
其中X2独立地选自Cl、Br或I；
与X1卤化剂反应，以制造具有化合物137的化学式的化合物，
化合物137
Figure A200780032548C00023
其中X1在各处相同并选自Cl或Br，且X2如上定义；
(b)使化合物137与具有式A的结构的亚磷酸酯化合物反应：
式A
Figure A200780032548C00031
其中R9选自具有1至10个碳原子的烷基、芳基、杂芳基和芳烷基，以制造化合物138：
化合物138
其中R9如上定义；
(c)用HX3处理化合物138，其中X3选自Cl和Br，以沉淀式138A的相应氢卤化物盐
式138A
Figure A200780032548C00033
和
(d)使来自步骤“c”的氢卤化物盐与具有式B的结构的3-氟苯基硼酯化合物任选地在钯催化剂存在下反应
式B
Figure A200780032548C00034
其中R11在各处独立地选自具有1至10个碳原子的烷基、芳基杂芳基和芳烷基以及氢，以制造化合物116。
2.制造具有化合物11的结构的化合物的方法：
Figure A200780032548C00041
其中R1是具有1至大约4个碳原子的烷基，该方法包括：
(a)使(5-溴-2-甲氧基-吡啶)与选自OSCl2、PCl3、PCl5的氯化剂反应以制造具有化合物137的化学式的化合物
化合物137
Figure A200780032548C00042
(b)使化合物137与具有式A的结构的亚磷酸酯化合物反应
式A
Figure A200780032548C00043
以制造化合物138
化合物138
Figure A200780032548C00044
其中R9在各处独立地选自具有1至10个碳原子的烷基、芳基、杂芳基和芳烷基；
(c)用HCl处理化合物138以获得相应的盐酸盐；
(d)使来自步骤“c”的盐酸盐与3-氟苯基硼酸任选地在钯催化剂存在下反应以制造具有化合物116的结构的化合物，
化合物116
Figure A200780032548C00051
和
(e)使步骤“d”中形成的化合物116与具有化合物15的结构的化合物反应，
化合物15
Figure A200780032548C00052
以产生化合物11。
3.权利要求2的方法，其中步骤“b”中所用的亚磷酸酯化合物是亚磷酸三烷基酯。
4.权利要求1至3任一项的方法，其中步骤“b”中所用的亚磷酸酯是亚磷酸三乙酯。
5.制造具有化合物116的结构的化合物的方法
化合物116
Figure A200780032548C00053
其中R9在各处独立地选自具有1至10个碳原子的烷基、芳基、杂芳基和芳烷基，该方法包括：
使具有化合物139的结构的盐酸盐化合物，其中R9如上定义，
化合物139
与3-氟苯基硼酸在钯催化剂存在下反应。
6.权利要求5的方法，其中化合物139如下提供：
(a)使具有化合物137的结构的盐酸盐
化合物137
Figure A200780032548C00061
与具有式A的结构的亚磷酸酯化合物反应
式A
Figure A200780032548C00062
其中R9在各处独立地选自具有1至10个碳原子的烷基、芳基、杂芳基和芳烷基；和
(b)用HCl处理来自步骤“a”的反应产物以获得化合物139。
7.权利要求5或6的方法，其中步骤“a”中所用的亚磷酸酯化合物是亚磷酸三烷基酯。
8.权利要求7的方法，其中步骤“a”中所用的亚磷酸三烷基酯是亚磷酸三乙酯。
9.权利要求5至8任一项的方法，进一步包括，在“处理”步骤b后，通过向含有具有结构139的膦酸酯盐酸盐化合物的反应混合物中加入逆溶剂来沉淀步骤“b”中形成的膦酸酯盐酸盐的步骤。
10.权利要求1至9任一项的方法，其中所述钯催化剂是炭黑负载的钯金属。
11.权利要求1至9任一项的方法，其中所述钯催化剂是可溶钯催化剂。
12.制造具有化合物116的结构的化合物的方法
化合物116
Figure A200780032548C00063
其中R9在各处独立地选自具有1至10个碳原子的烷基、芳基、杂芳基和芳烷基，该方法包括：
(a)使式137A的(5-卤代-吡啶-2-基)-甲醇
式137A
Figure A200780032548C00071
其中X2独立地选自Cl、Br或I；
与X1卤化剂反应，以制造具有化合物137的化学式的化合物，
化合物137
Figure A200780032548C00072
其中X1在各处相同并选自Cl或Br，且X2如上定义；
(b)使化合物137与具有式A的结构的亚磷酸酯化合物反应，
Figure A200780032548C00073
式A，
其中R9选自具有1至10个碳原子的烷基、芳基、杂芳基和芳烷基，以制造化合物138，
Figure A200780032548C00074
化合物138
其中R9如上定义；
(c)用HX3处理化合物138，其中X3选自Cl和Br，以沉淀式138A的相应氢卤化物盐，
Figure A200780032548C00081
式138A，其中R9如上定义；和
(d)使来自步骤“c”的氢卤化物盐与具有式B的结构的3-氟苯基硼酯化合物任选地在钯催化剂存在下反应
Figure A200780032548C00082
式B
其中R11在各处独立地选自具有1至10个碳原子的烷基、芳基杂芳基和芳烷基以及氢，以制造化合物116。
13.制造具有化合物116的结构的化合物的方法
Figure A200780032548C00083
化合物116
其中R9在各处独立地选自具有1至10个碳原子的烷基、芳基、杂芳基和芳烷基，该方法包括：
(a)使式137A的(5-卤代-吡啶-2-基)-甲醇
Figure A200780032548C00084
式137A
其中X2独立地选自Cl、Br或I
与X1卤化剂反应，以制造具有化合物137的化学式的化合物，
Figure A200780032548C00091
化合物137
其中X1在各处相同并选自Cl或Br，且X2如上定义；
(b)使化合物137与具有式A的结构的亚磷酸酯化合物反应，
Figure A200780032548C00092
式A，
其中R9选自具有1至10个碳原子的烷基、芳基、杂芳基和芳烷基，以制造化合物138，
Figure A200780032548C00093
化合物138
其中R9如上定义；
(c)用HX3处理化合物138，其中X3选自Cl和Br，以沉淀式138A的相应氢卤化物盐，
式138A
其中R9如上定义；和
(d)使来自步骤“c”的氢卤化物盐与能够用式B’的3-氟苯基部分置换式138A的X2的有机金属化合物反应，
Figure A200780032548C00101
式B’，
以制造化合物116。
14.权利要求13的方法，其中步骤“d”中所用的有机金属化合物选自：氟芳基-烷基硼烷；氟芳基-卤代硼烷；和氟芳基-锌、-铝、-镁、和-锡试剂。
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