CN107714709B - 七叶皂苷及其盐在制备治疗白内障药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了七叶皂苷及其盐在制备治疗白内障药物中的用途，属于制药领域。通过注射半乳糖造大鼠白内障模型，采用晶状体混浊分级的方法，评价七叶皂苷及其盐对大鼠白内障的治疗效果，结果表明，七叶皂苷及其盐能显著降低晶状体的混浊等级，从而验证了七叶皂苷及其盐具有延缓大鼠白内障的形成和发展的作用。

Description

七叶皂苷及其盐在制备治疗白内障药物中的用途

技术领域

本发明涉及七叶皂苷及其盐的制药新用途，尤其是在制备治疗白内障药物中的新用途，本发明还涉及一种用于治疗白内障的滴眼液，属于制药领域。

背景技术

白内障是一种常见的眼科疾病，是导致失明的重要因素。目前，随着我国人口老龄化的不断加快，白内障的发病率也在显著增加。白内障的发生可由老化、遗传、免疫、代谢异常、辐射、中毒、外伤，以及局部营养等因素而引起，白内障最主要的物化过程是通过蛋白质聚合物的形成而致晶状体混浊。由于白内障形成的机制十分复杂，目前认为凝集和脱水收缩现象可以导致晶状体混浊，因此对于此类患者需要手术治疗，但是对于初发期白内障，无需手术或不愿接受手术的患者，往往只能药物保守治疗。

现代医学局部治疗白内障理论基于营养障碍学说、醌类学说及氧化学说等，如吡诺克辛钠(白内停)的作用在于竞争性抑制醌类物质对于晶状体可溶性蛋白的作用，从而对抗自由基对晶状体的损害。

七叶皂苷又称七叶皂苷酸，是从七叶树科七叶树属植物种子提取得到的总皂苷、β-七叶皂苷或异七叶皂苷等的总称，属于三萜皂苷类。七叶皂苷的水溶性较差，为增加其溶解度，常将其制成盐。七叶皂苷及其盐口服或注射在临床上常用于治疗各种原因引起的脑水肿及伴发的脑功能失调、各种原因(如创伤、烧伤、手术)引起的炎症与肿胀、静脉回流障碍性疾病等，具有很强的抗炎、抗渗出作用，能明显降低急性炎症的渗出。

CN 102920722 A公开了一种眼用制剂，含有0.05～0.5％的七叶皂苷钠，可用于治疗中心性浆液性视网膜脉络膜病变、眼底出血、眼球钝挫伤、视神经损伤等眼底疾病。但是白内障的发病部位在晶状体，而眼球前面的角膜、虹膜、晶状体早已被眼科界定义为眼前节，明显不属于眼底病的范畴。另外，由于白内障的发病机制比眼底病更加复杂，治疗手段也与眼底病明显不同(如白内停)，这也是到目前为止还没有能彻底根治白内障药物的原因。因此，本领域技术人员不可能在CN 102920722 A的基础上想到七叶皂苷钠还能治疗白内障，到目前为止，也未见其它七叶皂苷及其盐治疗白内障的报导。

发明内容

本发明的第一个目的是提供七叶皂苷及其盐在制备治疗白内障药物中的用途，本发明的第二个目的是提供一种治疗白内障的滴眼液。

本发明通过注射半乳糖造大鼠白内障模型，采用晶状体混浊分级的方法，评价赖氨酸七叶皂苷滴眼液对大鼠白内障的治疗效果，结果表明，赖氨酸七叶皂苷滴眼液能显著降低晶状体的混浊等级，从而验证了七叶皂苷及其盐具有延缓大鼠白内障的形成和发展的作用。

本发明提供的治疗白内障的滴眼液，它含有七叶皂苷及其盐，所述七叶皂苷及其盐的重量含量为0.5～1.5％(七叶皂苷盐均为折算七叶皂苷的含量)。

最佳的，所述七叶皂苷及其盐的重量含量为0.8％(即实施例1中的中剂量)。

本发明中所述的七叶皂苷及其盐指的是游离的七叶皂苷或七叶皂苷的盐，当为七叶皂苷盐时，优选为赖氨酸七叶皂苷，当然也可以是其它形式的药用盐如七叶皂苷钠或钾盐。

所述的滴眼液中还包含用于制剂的辅料，如渗透压调节剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、助溶剂、粘度调节剂等。本领域技术人员在制备本发明滴眼液时，可以参考《药剂学》和其它文献，选择性地使用上述辅料并采用常规的用量和方法，而无需克服技术障碍。

所述渗透压调节剂包括糖类如蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇等；多元醇类如甘油、丙二醇等；盐类如氯化钠、氯化钾等；以及硼酸，其作用是将滴眼液的渗透压调节至与人的泪液等渗。

所述缓冲剂包括硼酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐等，其作用是将滴眼液的pH值调节在人眼可耐受的范围内如5-9之间。

所述稳定剂包括EDTA-2Na等。

所述助溶剂包括非离子表面活性剂如吐温、司盘等。

所述粘度调节剂包括水溶性聚合物或纤维素，如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、卡波姆、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠等，其目的是增加滴眼液的粘度，延长其在眼内的滞留时间。

所述防腐剂包括季胺盐、对羟基苯甲酸酯、苄醇、山梨酸、氯代丁醇等。

本发明提供的滴眼液不仅对白内障疗效显著，而且对眼部的刺激性小，安全性佳。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行详细地说明。

实施例1七叶皂苷及其盐治疗白内障的药效试验

试验药物：50％D-半乳糖溶液、白内停滴眼液(0.05mg/ml)、赖氨酸七叶皂苷滴眼液(0.5％、0.8％、1.2％)。

取3周龄幼鼠120只，雌雄各半，随机分为6组，每组20只，分别为：空白组、模型组、阳性对照组、赖氨酸七叶皂苷高、中、低剂量组。给药前用裂隙显微镜观察，晶体透明者供用；造模：动物每天腹腔注射50％D-半乳糖溶液15g/kg，分两次注射，间隔4小时以上，连续注射14天，空白组动物用生理盐水(0.1mL/眼)滴双眼。模型组给予生理盐水1滴/眼,阳性对照组为白内停滴眼液1滴/眼，赖氨酸七叶皂苷高、中、低剂量组分别给予1.2％、0.8％、0.5％的赖氨酸七叶皂苷滴眼液1滴/眼，每天给药三次，连续3周，最后一天用1％阿托品散瞳，***麻醉后用裂隙灯显微镜观察大鼠晶状体，记录晶状体混浊出现的时间并分级。晶状体混浊程度的具体分级标准如下：Ⅰ表示无混浊，晶状体透明清亮；Ⅱ表示核混浊，即晶状生混浊，但皮质仍清亮；Ⅲ表示核混浊加重，同时可见晶状体皮质有点、片状混浊；Ⅳ表示全混浊，晶状体核及皮质均完全混浊，形成成熟白内障。各组分级情况见下表1。

表1赖氨酸七叶皂苷对白内障小鼠晶状体混浊分级的影响

注：表格内的数据为21天的评分结果。

结果表明，注射给药后第7天，部分大鼠晶状体核开始出现空泡、水裂、形状不规则，大小不等，继而全部晶状体核呈雾状混浊，并迅速加重；第9天时混浊密度增加，面积增大，扩散到皮质；第11天晶状体核可见到肿胀的人字缝，皮质有点片状混浊；第12天皮质混浊面积逐渐扩大，密度逐渐升高；第14天可见白内障形成，表明造模成功。

给药后第21天，模型组晶状体混浊度等级明显高于空白对照组；与模型组比较，阳性对照组和赖氨酸七叶皂苷高、中剂量组的晶状体混浊等级均显著低于模型组(P<0.01)，赖氨酸七叶皂苷低剂量组低于模型组(P<0.05)，说明赖氨酸七叶皂苷具有延缓大鼠白内障的形成和发展的作用；与阳性对照组比较，赖氨酸七叶皂苷高、中剂量组与阳性对照组相比没有显著差异(P>0.05)，而赖氨酸七叶皂苷低剂量组的晶状体混浊等级低于阳性对照组(P<0.05)，从临床治疗的角度，选择中剂量更好。

实施例2七叶皂苷及其盐的眼刺激性试验

试验药物：

0.8％赖氨酸七叶皂苷滴眼液：取赖氨酸七叶皂苷0.8g、氯化钠1g、硼酸盐0.5g、用注射用水溶解至100g，过滤，流通蒸汽灭菌后现配现用。

1.2％赖氨酸七叶皂苷滴眼液：取赖氨酸七叶皂苷1.2g、氯化钠1g、硼酸盐0.5g、用注射用水溶解至100g，过滤，流通蒸汽灭菌后现配现用。

0.8％七叶皂苷钠滴眼液：取七叶皂苷钠0.8g、氯化钠1g、硼酸盐0.5g、用注射用水溶解至100g，过滤，流通蒸汽灭菌后现配现用。

1.2％七叶皂苷钠滴眼液：取七叶皂苷钠1.2g、氯化钠1g、硼酸盐0.5g、用注射用水溶解至100g，过滤，流通蒸汽灭菌后现配现用。

选用健康家兔16只，随机分为4组，赖氨酸七叶皂苷0.8％、1.2％组和七叶皂苷钠0.8％、1.2％组，每组4只。给药前检查家兔眼部角膜、虹膜及结膜，无病变或炎症。每只家兔左眼的眼结膜囊滴入七叶皂苷钠或赖氨酸七叶皂苷滴眼液2滴，被动闭合10s，同法右眼给予同量生理盐水，每日2次，连续给药7天。每天给药前及最后一次给药后观察并记录眼部变化。按“眼刺激反应评分标准”判定受试药物的眼刺激性程度，无刺激性0-3.9分，轻度刺激性4-8.9分，中度刺激性9-12.9，强度刺激性13-16分，评分结果见表2。

表2七叶皂苷及其盐对家兔眼刺激性的影响

结果显示，0.8％赖氨酸七叶皂苷组的家兔眼部无明显刺激性；1.2％赖氨酸七叶皂苷组有两例出现轻度刺激；0.8％七叶皂苷钠组有一例出现轻度刺激；1.2％七叶皂苷钠组有两例出现轻度刺激，一例出现中度刺激。总体而言，赖氨酸七叶皂苷滴眼液的刺激性显著低于七叶皂苷钠滴眼液，说明赖氨酸七叶皂苷比七叶皂苷钠具有更好的安全性；同时，采用0.8％七叶皂苷及其盐进行治疗，不仅能保证疗效，同时也具有更好的安全性。

实施例3典型病例

王某某，女，73岁，初诊2015年11月。主诉双眼视物模糊、畏光，视物不清。检查:双眼视力0.13，结膜无充血，角膜透明，瞳孔等大等圆，对光反射良好，虹膜睫状体无充血，晶状体呈灰白色不同混浊，玻璃体不混浊。眼底窥视未见异常，诊为双眼老年性白内障末成熟期，用赖氨酸七叶皂苷滴眼液治疗21天，双眼视力提高到0.5，30天为一个疗程，双眼视力提高到0.7。扩瞳后裂隙灯检查，晶状体混浊消失，随访6个月视力稳定。

Claims (1)

1.一种含有重量含量为0.8％的赖氨酸七叶皂苷的滴眼液在制备治疗白内障药物中的用途。