CN101484453B - 咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲酰胺的衍生物，它们的制备和它们在治疗中的用途 - Google Patents

咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲酰胺的衍生物，它们的制备和它们在治疗中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)咪唑并吡啶-2-甲酰胺的衍生物，
Figure D200780025234XA00011
其中：X表示以下基团中一种：任选地被取代的苯基，R1表示氢原子，卤素，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷氧基，氨基，NRcRd；所述烷基和烷氧基任选地被取代；R2表示以下基团中的一种：氢原子，任选地被取代的(C1-C6)烷基，任选地被取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷氧基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，-CO-R5基团，-CO-NR6R7基团，-CO-O-R8基团，-NR9-CO-R10基团，-NR11R12基团，卤素原子，氰基，任选地被取代的苯基，R3表示氢原子，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或卤素原子，R4表示氢原子或(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基或氟原子；它们的制备方法和治疗用途。

Description

咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲酰胺的衍生物,它们的制备和它们在治疗中的用途
本发明涉及咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺的衍生物，它们的制备和它们在治疗或预防涉及Nurr-1核受体(récepteurs nucléaires)(又称为NR4A2，NOT，TINUR，RNR-1和HZF3)的疾病的治疗用途。
本发明的目的是对应于式(I)的化合物：
Figure G200780025234XD00011
其中：
X表示以下基团的一种：
.苯基，其任选地被一个或多个彼此独立地选自以下原子或基团的基团取代：卤素，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷氧基，NRaRb；
R1表示氢原子，卤素，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷氧基，氨基，NRcRd基团；其中烷基和烷氧基任选地可以被一个或多个卤素、羟基、氨基或(C1-C6)烷氧基取代；
R2表示以下基团中一种：
.氢原子，
.(C1-C6)烷基，其任选地一个或多个彼此独立地选自羟基、卤素、氨基，NRaRb基团和苯基的基团取代，
.(C1-C6)烷氧基，其任选地被一个或多个彼此独立地选自羟基、卤素、氨基、NRaRb基团的基团取代，
.(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，
.(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷氧基，
.(C2-C6)链烯基，
.(C2-C6)炔基，
.-CO-R5基团，
.-CO-NR6R7基团，
.-CO-O-R8基团，
.-NR9-CO-R10基团，
.-NR11R12基团，
.卤素原子，
.氰基，
.苯基，其任选地被一个或多个彼此独立地选自以下原子或基团的基团取代：卤素，(C1-C6)烷氧基，NRaRb，-CO-R5，-CO-NR6R7，-CO-O-R8，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷氧基，任选地被一个或多个羟基或NRaRb取代的(C1-C6)烷基，
R3表示氢原子，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，或卤素原子，
R4表示氢原子，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基或氟原子，
R5表示氢原子，苯基或(C1-C6)烷基，
R6和R7，相同或不同的，表示氢原子或(C1-C6)烷基或与氮原子一起形成4-7个链节(
Figure G200780025234XD00021
)的环，其任选地包括其它的选自N、O或S的杂原子，
R8表示(C1-C6)烷基，
R9和R10，相同或不同的，表示氢原子或(C1-C6)烷基，
R11和R12，相同或不同的，表示(C1-C6)烷基或与氮原子一起形成4-7个链节的环，其任选地包括其它的选自N、O或S的杂原子，
Ra和Rb彼此独立地是氢或(C1-C6)烷基或与氮原子形成4-7个链节的环，
Rc是氢和Rd是(C1-C6)烷基，
R1，R2，R3和R4取代基中的至少一个不是氢
当R3是甲基时，X未被取代；
当R1是甲基时，X未被取代；
当R2是氯时，X不是对-氟代苯基；
其为碱或与酸的加成盐形式。
式(I)化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。因此，它们可以以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物(包括外消旋混合物)，构成本发明的一部分。
式(I)化合物可以以碱或与酸的加成盐形式存在。上述加成盐构成本发明的一部分。
上述盐可以用可药用酸进行制备，但是其他的例如用于提纯或分离式(I)化合物的酸的盐也构成本发明的一部分。
通式(I)化合物还可以以水合物或溶剂化物的形式存在，即以与一个或几个水分子或与溶剂结合或缔合的形式存在。上述水合物和溶剂化物也构成本发明的一部分。
在本发明的范围内，应当理解：
-卤素原子：氟，氯，溴或碘；
-烷基：直链、支链或环状的脂族基。例如可以提到甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等；
-链烯基：直链或支链的单-或多-不饱和的脂族基，其例如包含一个或两个烯不饱和；
-烷氧基：-O-烷基，其中烷基如前面所定义；
-炔基：直链或支链的单-或多-不饱和的脂族基，其例如包含一个或两个炔不饱和；
在本发明目的的式(I)化合物中，第一组化合物由其中X是苯基的化合物组成。
在本发明目的的式(I)化合物中，第二组化合物由其中R1，R3和R4是氢原子的化合物组成。
在本发明目的的式(I)化合物中，尤其可以提到以下化合物：
6-氯代-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
8-甲基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-(二甲基氨基)-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-(1-羟基-1-甲基乙基)-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-氟代苯基)-6-异丙烯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-氯代-N-(2-氯代苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N，6-二苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-苯基-6-乙烯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-乙基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-甲酰基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-乙炔基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-[羟基(苯基)甲基]-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-乙酰基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺(1∶1)盐酸盐
6-异丙基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-(1-羟基乙基)-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-乙酰氨基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-(二甲基氨基)-5-甲基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-甲基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
5-甲基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
7-甲基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-溴代-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-氟代-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6，8-二氟代-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-溴代-5-甲基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-碘代-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-氰基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-(羟基甲基)-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-甲氧基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-氟代苯基)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-苯甲酰基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-异丙烯基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-氯代-N-(3-氟代苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-氯代-N-(3-氯代苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-氯代-N-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-氯代-N-[4-(二甲基氨基)苯基]咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-氯代-N-(4-氯代苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-[2-(羟基甲基)苯基]-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-[4-(羟基甲基)苯基]-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-(2-甲酰苯基)-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-(3-甲酰苯基)-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
5，6-二甲基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
3-[2-(苯胺基羰基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯甲酸甲酯
6-(3-乙酰基苯基)-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-(3-氟代苯基)-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-(4-甲基苯基)-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-(3-甲氧基苯基)-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-[3-(氨基甲基)苯基]-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-(3-氯代苯基)-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-(3-氨基甲酰基苯基)-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-[3-(1-羟基乙基)苯基]-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-(3-甲基苯基)-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-(二乙基氨基)-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺和它的(1∶1)盐酸盐
6-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺和它的(1∶1)盐酸盐
6-氨基甲酰基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-(二甲基氨基)-N-(3-氟代苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(2，5-二氟代苯基)-6-(二甲基氨基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(2，3-二氟代苯基)-6-(二甲基氨基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-(二甲基氨基)-N-(2-氟代苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(3-氟代苯基)-6-[3-(羟基甲基)苯基]咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(3，5-二氟代苯基)-6-[3-(羟基甲基)苯基]咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯代苯基)-6-[3-(羟基甲基)苯基]咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-(3-甲基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(2，5-二氟代苯基)-6-[3-(羟基甲基)苯基]咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(2，3-二氟代苯基)-6-[3-(羟基甲基)苯基]咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氟代苯基)-6-[3-(羟基甲基)苯基]咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(5-氯代-2-氟代苯基)-6-[3-(羟基甲基)苯基]咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-(吗啉-4-基)-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺和它的(1∶1)盐酸盐
6-(氮杂环丁烷-1-基)-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-碘代-5-甲基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(3，5-二氟代苯基)-6-碘代咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(3-氯代苯基)-6-[3-(羟基甲基)苯基]咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(3，5-二氟代苯基)-6-(二甲基氨基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯代苯基)-6-(二甲基氨基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-(二甲基氨基)-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-[3-(羟基甲基)苯基]咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-(二甲基氨基)-N-(3-甲基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(3-氯代苯基)-6-(二甲基氨基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(5-氯代-2-氟代苯基)-6-(二甲基氨基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-(二甲基氨基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-(二甲基氨基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-(二甲基氨基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺。
根据本发明，可以根据在下面方案1中描述的方法制备通式(I)化合物。
Figure G200780025234XD00071
路径A在于根据本领域技术人员已知的方法制备式(II)的2-氨基-吡啶，和通过例如与由J-J.Bourguignon等人在Aust.J.Chem.1997，50，719-725中和由J.G.Lombardino在J.Org.Chem.(1965)，30(7)，2403中描述的方法类似的方法使其与2-氧代-N-芳基-丙酰胺的衍生物(III)(其中Hal表示氯，溴或碘原子和X如上所定义)缩合形成咪唑并[1，2-α]吡啶环。2-氧代-N-芳基-丙酰胺(III)卤化衍生物可以根据在由R.Kluger等人在J.Am.Chem.Soc.，(1984)106(14)，4017中描述的方法获得。
第二合成路径B，C在于，根据本领域技术人员已知的方法，使咪唑并吡啶-2-甲酸或它的式(IV)衍生物(其中Y是OH或卤素或(C1-C6)烷氧基)的一种与芳基胺X-NH2(VI)(其中X如上所定义)偶联。因此，酸可以被预先转化为它的活性衍生物，如酰基卤、酐、混合酐或活性酯，然后在碱(如二异丙基乙基胺，三乙基胺或吡啶)存在下，在惰性溶剂(如THF，DMF或二氯甲烷)中与胺(VI)进行反应。偶联还可以在偶联剂(如CDI、EDCI、HATU或HBTU)存在下，在相同的条件下(不需要分离活性中间体)进行。或者，可以使胺(VI)与式(IV)酸的酯在催化剂如三甲基铝(根据Weinreb，S.等人(Tet.Lett.(1977)，18，4171)的方法)或叔丁氧基锆(terbutylate de zirconium)存在下进行反应。咪唑并吡啶-2-羧酸和它们的式(IV)衍生物可以根据下面方法得到：根据由J.G.Lombardino在J.Org.Chem.，30(7)，2403(1965)中描述的方法，通过使合适的2-氨基吡啶与3-卤代-2-氧代-丙酸的酯缩合，然后通过脱保护酯形成酸，必要时，将酸转化为它的衍生物的一种。
必要时或需要时，为了得到式(I)产物或被转化为其它的式(I)产物，可以使式(I)产物和它们的式(II)或(IV)前体以任一顺序经受一个或多个以下转化反应：
a)酸官能的酯化反应或酰胺化反应，
b)胺官能的酰胺化反应，
c)酯官能水解成酸官能的反应，
d)羟基官能转化成烷氧基官能的反应，
e)醇官能被氧化成醛或酮官能的反应，
f)醛或酮官能通过还原或有机金属如有机镁的作用被转化为醇官能的反应，
g)腈基转化为醛官能的反应，
h)腈基转化为酮官能的反应，
i)烯基被氧化为醛或酮官能的反应，
j)醛或酮的烯化成烯基的反应，
k)羟烷基脱水成烯基的反应，
l)烯基或炔基被完全或部分氢化成烯基或烷基的反应，
m)含卤素衍生物和有机金属衍生物(如硼、锡或硅的衍生物)的催化偶联反应，以引入烷基，烯基，炔基或芳基取代基，
n)硝基被还原为伯氨基的反应，
o)伯氨基或仲氨基通过还原性氨基化或烷基化被转化为仲氨基或叔氨基的反应，
p)保护活性官能的反应，
q)被保护的活性官能可携带的保护基团的去除反应，
r)通过无机酸或有机酸或通过碱的盐化以获得相应的盐的反应，
s)外消旋形式被拆分(dédoublement)为对映异构体的反应，
这样获得的所述式(I)产物在适当时呈可能为外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式。
在方案1中，所述起始化合物和反应剂，当没有描述它们的制备方法时，可以从商业中获得或者被描述在文献中，或可以根据在本文中描述的方法或本领域技术人员已知的方法进行制备。
下面实施例中描述了制备某些根据本发明的化合物。这些实施例不是限制性的而仅仅举例说明本发明。这些例举的化合物的编号参照在下面表中给出的编号，该表说明了根据本发明的某些化合物的化学结构和物理性质。
实施例1：6-氯代-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
在0.196g 6-氯咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酸在3mL二氯甲烷和0.146mL亚硫酰氯中的溶液中，加入1mL二甲基甲酰胺。在环境温度下，搅拌该反应混合物3小时。加入0.273mL苯胺并在环境温度下搅拌22小时。加入20mL二氯甲烷和10mL水。在倾析后，有机相用硫酸镁干燥，过滤并在减压下被蒸发至干，然后用二氧化硅柱通过用二氯甲烷洗脱进行纯化。合并包含产品的级分并在减压下浓缩至干，得到0.204g白色固体形式的6-氯代-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺。
实施例2：8-甲基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
在0.176g 8-甲基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酸在12mL二氯甲烷中的溶液中，加入1.67mL的三乙基胺，1.53g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1.08g 1-羟基-苯并***。在环境温度下搅拌该反应混合物20分钟。加入0.090mL苯胺。在环境温度下搅拌该反应混合物4小时。加入60mL二氯甲烷和30mL水。在倾析后，有机相用硫酸镁进行干燥，过滤并在减压下蒸发至干。在通过快速色谱(chromatographieflash)(二氧化硅，用二氯甲烷/乙酸乙酯98/02(体积)洗脱)纯化后，获得了0.193g白色固体形式的8-甲基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺。
实施例3：6-(二甲基氨基)-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
在3mL甲苯中的60.8μL苯胺的溶液中(被冷却至0℃)，滴加0.46mL在甲苯中的2M三甲基铝溶液，然后在20℃下加入76mg 6-二甲基氨基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酸乙酯。在环境温度下搅拌该反应混合物15分钟。被冷却至0℃，然后加入20mL氯化铵饱和溶液。有机相用硫酸镁干燥，用C盐(cé1ite)过滤并在减压下被蒸发至干。残留物用二氧化硅短柱通过用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物洗脱进行色谱分离(chromatographié)。合并包含产品的级分并在减压下浓缩至干。获得的残留物从甲醇中结晶得到36mg灰色粉末形式的6-(二甲基氨基)-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺。
实施例4：6-(1-羟基-1-甲基乙基)-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
100mg 2-(6-氨基-吡啶-3-基)丙烷-2-醇在10mL 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液用190mg 3-溴代-2-氧代-N-苯基-丙酰胺进行处理，然后在25℃搅拌15小时并使其回流3小时。在减压下将该反应混合物浓缩至干，并将残留物置于40mL乙酸乙酯和40mL碳酸钠饱和溶液中。水相用40mL乙酸乙酯洗涤两次。干燥合并后的有机相并在减压下被浓缩至干。残留物用40g二氧化硅短柱通过用二氯甲烷，然后用二氯甲烷和甲醇(先97/3然后95/5)的混合物洗脱进行色谱分离。合并包含希望产品的级分并被浓缩至干，得到63mg白色固体形式的6-(1-羟基-1-甲基乙基)-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺。
实施例5：N-(4-氟代苯基)-6-异丙烯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
使110mg N-(4-氟代苯基)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺和3.3mg对-甲苯磺酸在5mL二甲苯中的溶液加热回流6小时，然后在减压下被蒸发至干。将残留物置于200mL二氯甲烷和20mL水中。干燥并浓缩有机相，残留物用二氧化硅通过用二氯甲烷和乙酸乙酯(95/5)的混合物洗脱通过色谱法进行纯化。合并包含希望产品的级分并浓缩至干。磨碎残留物并用***洗涤，过滤并干燥，得到68mg米色固体形式的N-(4-氟代苯基)-6-异丙烯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺。
实施例6：6-氯代-N-(2-氯代苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
在100mg 6-氯咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酸在1mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入54μL2-氯苯胺，211mg HATU，75mg 1-羟基-氨基***和237μL N，N-二异丙基乙基胺。在70℃下加热该反应混合物16小时，用碳酸氢钠(hydrogenocarbonate de sodium)饱和溶液稀释并用乙酸乙酯进行萃取。干燥合并的有机相，并在减压下进行浓缩。残留物用二氧化硅通过用己烷/乙酸乙酯(70/30)的混合物洗脱通过快速色谱法进行纯化，得到62mg白色固体形式的6-氯代-N-(2-氯代苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺。
实施例7：N，6-二苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
将0.391g 6-碘代-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺，0.237g苯基硼酸，45mg四(三苯基膦)钯，4mL的2M碳酸钠水溶液，6mL乙腈和6mL甲苯加入到微波管中。在被调节到150℃上的微波设备中加热该混合物20分钟。冷却后，分离、干燥并蒸发有机相。将残留物用二氯甲烷和戊烷的混合物溶解。将固体滤出，然后通过在甲醇中磨碎进行纯化得到0.22g本色固体形式的N，6-二苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺。
实施例8：N-苯基-6-乙烯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
在微波设备中在130℃下加热0.73g 6-碘代-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺，209mg四(三苯基膦)钯(0)，587μl三丁基乙烯基锡和17mLDMF的混合物10分钟，然后被浓缩至干。将残留物置于在100mL水中并用每次70mL的乙酸乙酯进行萃取两次。合并的有机相用氯化钠饱和溶液洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发至干。固体在乙酸乙酯中磨碎，脱水，用乙酸乙酯，然后用异丙基醚洗涤，并置于甲醇和二氯甲烷的混合物中。过滤不溶性物质并用甲醇洗涤。在减压下将滤液浓缩至干，得到0.29g白色固体形式的N-苯基-6-乙烯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺。
实施例9：6-乙基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
在25℃，在1巴氢气下，在24mg负载在炭上的10％钯存在下，使60mg N-苯基-6-乙烯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺在15mL甲醇中的溶液氢化45分钟。由于反应是不完全的，产品在相同的条件下进行再循环。在过滤后，在减压下将反应混合物浓缩至干。将残留物置于50mL乙酸乙酯中。有机相用水洗涤，倾析，干燥并在减压下浓缩至干，得到60mg白色固体形式的6-乙基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺。
实施例10：6-甲酰基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
在20℃下，搅拌150mg N-苯基-6-乙烯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺，232μl四氧化锇和167.5mg高碘酸钠在6mL THF，3mL叔丁醇和3mL水的混合物中的悬浮液20小时，然后在再搅拌48小时的同时分四次加入100μl的四氧化锇和80mg高碘酸钠。将反应混合物倾倒到50mL水中，用50mL乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，倾析，干燥并在减压下浓缩至干。残留物用二氧化硅，通过用环己烷和乙酸乙酯(0-50％梯度)的混合物洗脱进行色谱分离，得到100mg白色固体形式的6-甲酰基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺。
实施例11：6-乙炔基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
将0.2g 6-碘代-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺，156μl三甲基甲硅烷基乙炔，20mg二氯双(三苯基膦)钯和2mL哌啶加入到20mL微波管中。在调节到130℃上的微波设备中加热该混合物15分钟。冷却后，将混合物倾倒到50mL氯化铵饱和水溶液中。用70mL***萃取两次。倾析、干燥合并后的有机相，并在减压下浓缩至干。将残留物置于4mL1M四丁基氟化铵在THF中的溶液中，并在25℃下搅拌16小时。在将该反应介质蒸发至干后，残留物用二氧化硅通过用环己烷和乙酸乙酯的混合物(0-35％的梯度)洗脱进行色谱分离，得到30mg米色固体形式的6-乙炔基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺。
实施例12：6-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
在置于氩气氛下并被冷却至10℃的在5mL THF中的87mg 3-[2-(苯胺基羰基)咪唑并[1，2-α]吡啶-6-基]苯甲酸甲酯的悬浮液中缓慢地加入781μl的3M甲基氯化镁在THF中的溶液。搅拌该混合物16小时，同时使温度升到20℃，然后倾倒到30mL氯化铵饱和水溶液中。用100mL乙酸乙酯进行萃取。倾析、干燥有机相，并在减压下浓缩至干。残留物用二氧化硅通过用二氯甲烷和乙酸乙酯(75/25)的混合物洗脱进行色谱分离，得到22mg本色固体形式的6-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺。
实施例13：6-[羟基(苯基)甲基]-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
将17.4mg氢硼化钠加入到被冷却至0℃的157mg 6-苯甲酰基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺在10mL甲醇的悬浮液中。搅拌该反应混合物16小时，同时使温度升到20℃。加入20mg氢硼化钠，在20℃下再搅拌1.5小时。在蒸干后，将残留物置于50mL水和200mL乙酸乙酯中。倾析、干燥有机相，并在减压下浓缩至干，得到122mg白色固体形式的6-[羟基(苯基)甲基]-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺。
实施例14：6-乙酰基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺(1∶1)盐酸盐
在20℃下用1mL的2N盐酸搅拌90mg 6-(1-乙氧基乙烯基)-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺在2mL二氯甲烷中的溶液18小时。过滤出固体，用二氯甲烷然后用二异丙基醚洗涤并进行干燥，得到67mg白色固体形式的6-乙酰基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺(1∶1)盐酸盐。
实施例15：6-异丙基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
15.16-异丙基-咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酸乙酯
根据由J.G.Lombardino在J.Org.Chem.(1965)，30(7)，2403中描述的方法，6-异丙基-咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酸乙酯通过使2-氨基-5-异丙基-吡啶(PCT Int.Appl.WO 2005028444)与3-溴丙酮酸乙酯缩合进行制备。
1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：1.24(d，J＝7.0Hz，6H)；1.32(t，J＝7.0Hz，3H)；2.91(m，1H)；4.30(q，J＝7.0Hz，2H)；7.33(dd，J＝1.5和9.5Hz，1H)；7.54(d，J＝9.5Hz，1H)；8.39(宽s，1H)；8.45(s，1H)。
15.26-异丙基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
在环境温度下，在微波管中搅拌344mg 6-异丙基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酸乙酯，152mg苯胺，40mg 1-羟基-7-氮杂苯并***(HOAt)和316mg叔丁氧基锆在5mL甲苯中的溶液16小时。在减压下，将介质浓缩至干，残留物用二氧化硅短柱通过用二氯甲烷和乙酸乙酯(50/50)的混合物洗脱进行色谱分离。合并包含希望产品的级分并在减压下浓缩至干，得到63mg白色固体形式的6-异丙基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺。
实施例16：6-[(RS)-1-羟基-乙基]-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
使150mg 6-甲酰基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺在10mL四氢呋喃中的悬浮液冷却至5℃。滴加1.9mL在四氢呋喃中的3M甲基氯化镁溶液。在5℃下搅拌该反应混合物4小时，然后用20mL氯化铵饱和溶液进行处理，搅拌然后用30mL乙酸乙酯进行稀释。水相用乙酸乙酯进行萃取，合并的有机相用氯化钠饱和溶液洗涤，干燥，并在减压下浓缩至干。在用二氧化硅通过用二氯甲烷然后用二氯甲烷和乙酸乙酯(85/15，然后60/40)的混合物洗脱的色谱分离后，合并包含希望产品的级分并在减压下被蒸发至干，得到59mg白色固体形式的6-[(RS)-1-羟基-乙基]-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺。
实施例17：6-乙酰氨基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
65.16-乙酰氨基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酸乙酯
使0.2g 6-氨基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酸乙酯(Heterocycles，38(7)，1527(1994))在1mL乙酸酐中的悬浮液加热回流45分钟。在减压下浓缩该反应混合物；残留物用水溶解并通过加入1N氢氧化钠(soude)溶液进行碱化。滤出并干燥固体，得到150mg本色固体形式的6-乙酰氨基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酸乙酯。
1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：1.31(t，J＝7.0Hz，3H)；2.09(s，3H)；4.30(q，J＝7.0Hz，2H)；7.24(dd，J＝1.5和9.5Hz，1H)；7.59(d，J＝9.5Hz，1H)；8，60(s，1H)；9.23(宽s，1H)；10.1(s，1H)。
质谱(EI)：m/z＝246[M-H]-，m/z＝248[M+H]+。
65.26-乙酰氨基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
通过进行类似于实施例3的操作，由150mg 6-乙酰氨基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酸乙酯得到53mg本色固体形式的6-乙酰氨基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺。
实施例18：6-二甲基氨基-5-甲基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
69.16-二甲基氨基-5-甲基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酸乙酯
在235mg 6-氨基-5-甲基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酸乙酯(Heterocycles，38(7)，1527(1994))在4mL甲酸中的溶液中，加入1mL甲醛(***)水溶液，然后在100℃的浴中加热4小时。冷却后，该反应混合物通过加入5N氢氧化钠溶液进行中和并用乙酸乙酯进行萃取。干燥有机相并在减压下蒸发至干。残留物用二氧化硅短柱通过用二氯甲烷和乙酸乙酯(75/25)的混合物洗脱进行色谱分离。合并包含希望产品的级分，在减压下蒸发至干，得到113mg本色固体形式的6-二甲基氨基-5-甲基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酸乙酯。
1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：1.32(t，J＝7.0Hz，3H)；2.61(s，3H)；2.64(s，6H)；4.32(q，J＝7.0Hz，2H)；7.49(d，J＝9.5Hz，1H)；7.52(d，J＝9.5Hz，1H)；8.32(s，1H)。
质谱(EI)：(LC-MS-DAD-ELSD)m/z＝248[M+H]+，m/z＝220[MH-C2H5]+。
69.26-二甲基氨基-5-甲基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
通过类似于实施例3的操作，由112mg 6-二甲基氨基-5-甲基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酸乙酯得到86mg本色固体形式的5-甲基-6-硝基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺。
如下所述的中间体用于本发明的化合物的制备中。
通式(II)的2-氨基-吡啶
2-(6-氨基-吡啶-3-基)丙烷-2-醇
在被冷却至10℃和在氩气下的0.7g 6-氨基-烟酸甲酯在65mL THF中的溶液中，滴加15mL在THF中的3M甲基氯化镁溶液。搅拌该反应混合物15小时，同时使温度升到20℃，然后再在冰浴中进行冷却。缓慢地加入100mL氯化铵饱和溶液然后200mL乙酸乙酯。干燥有机相并被浓缩至干。将残留物置于乙酸乙酯中。使沉淀脱水并干燥，得到0.4g浅黄固体形式的2-(6-氨基-吡啶-3-基)-丙烷-2-醇。
1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：1.36(s，6H)；4.82(s，1H)；5.67(宽s，2H)；6.37(d，J＝9.0Hz，1H)；7.42(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.98(d，J＝2.5Hz，1H)。
质谱(EI)：m/z 152：[M+.]，m/z 137：[M+.]-CH3(基峰)。
5-二甲基氨基吡啶-2-胺
二甲基-6-硝基-吡啶-3-胺
在5-溴代-2-硝基-吡啶在5mL乙醇中的溶液中，加入6mL在四氢呋喃中的2M二甲基胺溶液。在微波设备中在140℃下加热该反应混合物2小时。冷却后，分离形成的固体并用***洗涤，得到850mg黄色固体形式的二甲基-6-硝基-吡啶-3-胺。
1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：3.12(s，6H)；7.21(dd，J＝3.0和9.5Hz，1H)；8.02(d，J＝3.0Hz，1H)；8.15(d，J＝9.5Hz，1H)。
质谱(EI)：m/z 167(基峰)：[M+.]，m/z 137：[M+.]-NO，m/z 121：[M+.]-NO2。
5-二甲基氨基吡啶-2-胺
将上面获得的二甲基-6-硝基-吡啶-3-胺置于25mL乙醇中。在加入4.8g氯化亚锡后，加热回流该反应混合物30分钟，然后浓缩至干。残留物用二氧化硅(40-63μm)柱通过用二氯甲烷和含氨甲醇(90/10)的混合物洗脱进行色谱分离。合并包含希望产品的级分并浓缩，得到750mg黄色糊状固体形式的5-二甲基氨基吡啶-2-胺。
1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.80(s，6H)；6.94(d，J＝9.5Hz，1H)；7.18(d，J＝3.0Hz，1H)；7.32(宽s，2H)；7.83(dd，J＝3.0和9.5Hz，1H)。
质谱(EI)：m/z 137(基峰)：[M+.]，m/z 122：[M+.]-CH3。
5-(氮杂环丁烷(Azétidin)-1-基)吡啶-2-胺
5-氮杂环丁烷-1-基-6-硝基-吡啶
将1g 5-溴代-2-硝基-吡啶，3.5g碳酸铯，825mg双(二苯基膦基)二茂铁，110mg乙酸钯和15mL甲苯装入微波管中，然后加入424mg氮杂环丁烷。搅拌该微波管，并在105℃的浴中加热，然后在环境温度放置16小时。过滤该反应混合物，固体用二氯甲烷冲洗。在减压下将合并的滤液浓缩至干，残留物用二氧化硅短柱通过用二氯甲烷洗脱进行色谱分离。合并包含希望产品的级分，并在减压下浓缩至干，得到550mg黄色固体形式的5-氮杂环丁烷-1-基-6-硝基-吡啶。
5-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-胺
将上面获得的5-(氮杂环丁烷-1-基)-6-硝基-吡啶置于10mL乙醇中并在65mg负载在炭上的10％钯存在下在30℃和在1巴压力下进行氢化。过滤该反应混合物，滤液用7N含氨甲醇稀释，然后在30℃在减压下浓缩至干。将残留物置于二氯甲烷中，除去不溶解物质，在蒸发至干后获得的残留物用二氧化硅短柱通过用二氯甲烷和7N含氨甲醇(90/10)的混合物洗脱进行色谱分离。合并包含希望产品的级分并进行浓缩，得到185mg红色油形式的5-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-胺。
1H NMR谱(d6-DMS0，δ(ppm))：2.23(m，2H)；3.65(t，J＝7.5Hz，4H)；5.12(宽s，2H)；6.37(d，J＝9.0Hz，1H)；6.68(dd，J＝3.0和9.0Hz，1H)；7.21(d，J＝3.0Hz，1H)。
质谱(EI)：m/z＝226[M]+。
通式(IV)的咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酸衍生物
6-二甲基氨基-咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酸乙酯
在0.2g 5-二甲基氨基吡啶-2-胺在3mL DME中的悬浮液中，加入215μl溴丙酮酸乙酯。在20℃下搅拌该反应混合物16小时，然后加入3mL乙醇，回流16小时，最后在减压下进行浓缩。残留物用15g二氧化硅的短柱通过用二氯甲烷和甲醇(98/2)的混合物洗脱进行过滤。合并包含希望产品的级分并用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。干燥有机相并在减压下浓缩至干，得到76mg绿色油形式的6-二甲基氨基-咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酸乙酯，其原样用于合成的后续步骤中。
通过类似的方式进行操作，获得了6，8-二氟代-咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酸乙酯。
1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：1.33(t，J＝7.5Hz，3H)；4.36(q，J＝7.5Hz，2H)；7.66(ddd，J＝2.0-9.0和11.5Hz，1H)；8.65(d，J＝3.0Hz，1H)；8.70(m，1H)
质谱(EI)：m/z＝226[M]+，m/z＝181[M-OC2H5]+，m/z＝154[M-C3H4O2]+(基峰).
6-(1-乙氧基乙烯基)-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
通过与实施例8类似的方式进行操作，用三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡代替三丁基乙烯基锡，获得了米色固体形式的6-(1-乙氧基乙烯基)-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺。
1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：1.40(t，J＝7.0Hz，3H)；3.97(q，J＝7.0Hz，2H)；4.46(d，J＝3.0Hz，1H)；4.90(d，J＝3.0Hz，1H)；7.09(t，J＝8.0Hz，1H)；7.34(宽t，J＝8.0Hz，2H)；7.61(d，J＝9.5Hz，1H)；7.66(dd，J＝2.0和9.5Hz，1H)；7.89(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.57(s，1H)；8.83(宽s，1H)；10.2(s，1H).
在下面表中举例说明了根据本发明的化合物的一些实例的化学结构(表1)和光谱学特征(表2)。
表1
Figure G200780025234XD00171
Figure G200780025234XD00181
Figure G200780025234XD00191
Figure G200780025234XD00201
Figure G200780025234XD00211
Figure G200780025234XD00221
Figure G200780025234XD00231
表2
  实例   特征
  1   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：7.10(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.35(宽t，J＝7.5Hz，2H)；7.45(dd，J＝2.0和9.5Hz，1H)；7.70(d，J＝9.5Hz，1H)；7.88(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.48(s，1H)；8.90(宽s，1H)；10.3(宽s，1H)。质谱(EI)：m/z 271：[M+.]，m/z 179(基峰)：[M+.]-NHPh，m/z 243：[M+.]-[CO]。
 2   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.59(s，3H)；6.91(t，J＝7.0Hz，1H)；7.10(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.18(宽d，J＝7.0Hz，1H)；7.35(宽t，J＝7.5Hz，2H)；7.86(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.46(宽d，J＝7.0Hz，1H)；8.51(s，1H)；9.96(宽s，1H)。质谱(EI)：m/z 251(基峰)：[M]+，m/z 159：[M-NHPh]+，m/z 223：[M-CO]+。
 3   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.86(s，6H)；7.07(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.33(宽t，J＝7.5Hz，2H)；7.35(dd，J＝2.5和10.0Hz，1H)；7,51(d，J＝10.0Hz，1H)；7.87(宽d，J＝8.0Hz，2H)；7.89(部分掩蔽的dd，J＝2.5Hz，1H)；8.33(s，1H)；10.1(s，1H)。质谱(ES)：m/z 281[M+H]+。IR谱(KBr)：3345；3140；2803；1665；1643；1594；1552；1523；1503；1443；1310；1208；920；798；753&692cm-1。
 4   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：1.49(s，6H)；5.32(s，1H)；7.09(t，J＝7.5Hz，1H)；7.34(t，J＝7.5Hz，2H)；7.49(dd，J＝2.0和9.5Hz，1H)；7.59(d，J＝9.5Hz，1H)；7.89(d，J＝8.0Hz，2H)；8.53(s，1H)；8.63(宽s，1H)；10.2(宽s，1H)。IR谱(KBr)：3363；1666；1597；1559；1527；1504；1443；1319；1204&757cm-1。质谱(EI)：m/z＝295[M]+；m/z＝203[M-NHPh]+(基峰)；m/z＝43CH3CO+。
 5   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.16(s，3H)；5.24(s，1H)；5.61(s，1H)；7.18(t，J＝9.0Hz，2H)；7.61(d，J＝9.5Hz，1H)；7.70(dd，J＝2.0和9.5Hz，1H)；7.92(dd，J＝5.5和9.0Hz，2H)；8.47(s，1H)；8.73(宽s，1H)；10.35(s，1H)。质谱(LC/MS)：m/z 296[M+H]+。
 6   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：9.91(s，1H)，8.91(s，1H)，8.53(s，1H)，8.31(d，J＝6.9，1H)，7.77(d，J＝9.6，1H)，7.56(d，J＝8.0，1H)，7.49-7.39(m，2H)，7.23-7.18(m，1H)。质谱(CI)：m/z 307：[M+H]+。
  7   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：7.10(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.35(宽t，J＝7.5Hz，2H)；7.44(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.54(宽t，J＝7.5Hz，2H)；7.71-7.77(m，4H)；7.91(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.52(s，1H)；9.00(宽s，1H)；10.3(宽s，1H)。IR谱(KBr)：3360；1677；1597；1556；1525；1505；1489；1443；1421；1314；1226；762&693cm-1。质谱(EI)：m/z＝313[M]+，m/z＝221[M-NHPh]+(基峰)。
  8   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：5.39(d，J＝11.0Hz，1H)；5.92(d，J＝17.5Hz，1H)；6.77(dd，J＝11.0和17.5Hz，1H)；7.09(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.34(宽t，J＝7.5Hz，2H)；7.64(d，J＝9.5Hz，1H)；7.70(dd，J＝2.0和9.5Hz，1H)；7.89(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.47(s，1H)；8.66(宽s，1H)；10.2(s，1H)。质谱(EI)：m/z 263[M]+。
  9   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：1.24(t，J＝7.5Hz，3H)；2.64(q，J＝7.5Hz，2H)；7.08(t，J＝8.0Hz，1H)；7.29-7.36(m，3H)；7,59(d，J＝9.0Hz，1H)；7.89(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.43(s，1H)；8.44(宽s，1H)；10.2(s，1H)。
  10   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：7.11(t，J＝8.0Hz，1H)；7.36(宽t，J＝8.0Hz，2H)；7.71(dd，J＝1.5和9.5Hz，1H)；7.77(宽d，J＝9.5Hz，1H)；7.90(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.73(s，1H)；9.39(宽s，1H)；10.0(s，1H)；10.35(宽s，1H)。质谱(LC/MS)：m/z 266[M+H+]。
  11   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：4.37(s，1H)；7.09(t，J＝8.0Hz，1H)；7.34(宽t，J＝8.0Hz，2H)；7.39(宽d，J＝9.5Hz，1H)；7.67(d，J＝9.5Hz，1H)；7.89(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.48(s，1H)；8.92(宽s，1H)；10.3(s，1H)。质谱(EI)：m/z 261[M]+(基峰)，m/z＝221[M-NHPh]+。
  12   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：1.50(s，6H)；5.10(s，1H)；7.10(t，J＝8.0Hz，1H)；7.35(宽t，J＝8.0Hz，2H)；7.45(t，J＝8.0Hz，1H)；7.54(m，2H)；7.75(m，2H)；7.82(宽s，1H)；7.91(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.54(s，1H)；8.98(宽s，1H)；10.3(s，1H)。质谱(ES)：m/z 372[M+H]+(基峰)。
  13   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：5.78(s，1H)；6.20(s，1H)；7.08(t，J＝8.0Hz，1H)；7.22(宽d，J＝9.5Hz，1H)；7.26(宽t，J＝8.0Hz，1H)；7.30-7.38(m，4H)；7.44(宽d，J＝8.0Hz，2H)；7.56(d，J＝9.5Hz，1H)；7.89(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.56(s，1H)；8.70(宽s，1H)；10.2(s，1H)。质谱(LC/MS)：m/z 344[M+H]+。
  14   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.63(s，3H)；7.11(t，J＝7.5Hz，1H)；7.36(宽t，J＝7.5Hz，2H)；7.73(d，J＝10.0Hz，1H)；7.85(dd，J＝2.0和10.0Hz，1H)；7.89(宽d，J＝7.5Hz，2H)；8.67(s，1H)；9.56(宽s，1H)；10.4(s，1H)。质谱(ES)：m/z 280[M+H]+(基峰)。
  15   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：1.27(d，J＝7.0Hz，6H)；2.95(m，1H)；7.09(t，J＝7.5Hz，1H)；7.33(t，J＝7.5Hz，2H)；7.38(dd，J＝1.5和9.5z，1H)；7.60(d，J＝9.5Hz，1H)；7.90(d，J＝7.5Hz，2H)；8.43(s，1H)；8，47(宽s，1H)；10.2(s，1H)。质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 280[M+H]+。
  16   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：1.40(d，J＝6.5Hz，3H)；4.79(m，1H)；5.42(d，J＝4.0Hz，1H)；7.09(t，J＝8.0Hz，1H)；7.33(t，J＝8.0Hz，2H)；7.39(宽d，J＝9.5Hz，1H)；7.61(d，J＝9.5Hz，1H)；7.89(d，J＝8.0Hz，2H)；8.51(s，1H)；8.56(宽s，1H)；10.2(s，1H)。质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 282[M+H]+。
  17   1H NMr谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.10(s，3H)；7.09(t，J＝7.5Hz，1H)；7.30(dd，J＝1.5和9.5Hz，1H)；7.33(t，J＝7.5Hz，2H)；7.63(d，J＝9.5Hz，1H)；7.88(d，J＝7.5Hz，2H)；8.58(s，1H)；9.29(宽s，1H)；10.15(s，1H)。质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 295[M+H]+。
  18   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.65(s，3H)；2.67(s，6H)；7.09(t，J＝7.5Hz，1H)；7.34(t，J＝7.5Hz，2H)；7.52(d，J＝9.5Hz，1H)；7.58(d，J＝9.5Hz，1H)；7.90(d，J＝7.5Hz，2H)；8.34(s，1H)；10.2(s，1H)。质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 295[M+H]+，m/z 220[MH-Ph]+，m/z202[MH-NHPh]+。
  19   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.30(s，3H)；7.08(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.25(dd，J＝2.0和9.5Hz，1H)；7.34(宽t，J＝7.5Hz，2H)；7.57(d，J＝9.5Hz，1H)；7.89(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.42(宽s，2H)；10.2(宽s，1H)。质谱(EI)：m/z 251[M+.]，m/z 159(基峰)：[M-NHPh]+，m/z 223：[M-CO]+。
20   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.68(s，3H)；6.90(宽d，J＝7.0Hz，1H)；7.09(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.30-7.40(m，3H)；7.57(宽d，J＝9.0Hz，1H)；7.91(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.41(宽s，1H)；10.3(宽s，1H)。质谱(EI)：m/z 251(基峰)：[M+.]，m/z 159：[M+.]-NHPh。
  21   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.39(s，3H)；6.87(dd，J＝1.5和7.0Hz，1H)；7.08(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.33(宽t，J＝7.5Hz，2H)；7.41(宽s，1H)；7.88(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.42(s，1H)；8.49(宽d，J＝7.0Hz，1H)；10.15(宽s，1H)。质谱(EI)：m/z 251(基峰)：[M]+，m/z 159：[M-NHPh]+，m/z 223：[M-CO]+。
  22   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：7.10(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.35(宽t，J＝7.5Hz，2H)；7.51(dd，J＝2.0和9.5Hz，1H)；7.65(d，J＝9.5Hz，1H)；7.88(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.47(s，1H)；8.99(d，J＝2.0Hz，1H)；10.3(宽s，1H)。质谱(EI)：m/z 315(基峰)：[M]+，m/z 223：[M-NHPh]+，m/z 287：[M-CO]+。
  23   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：7.10(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.34(宽t，J＝7.5Hz，2H)；7.50(ddd，J＝2.5，8.0和10.0Hz，1H)；7.73(dd，J＝5.0和10.0Hz，1H)；7.89(宽d，J＝8.5Hz，2H)；8.50(宽s，1H)；8.83(宽dd，J＝2.5和4.5Hz，1H)；10.25(宽s，1H)。质谱(EI)：m/z 255(基峰)：[M]+，m/z 163：[M-NHPh]+，m/z 227：[M-CO]+。IR谱(KBr)：3384；3136；1674；1559；1504；1222；1167；797；756，687cm-1。
  24   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：7.10(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.35(宽t，J＝7.5Hz，2H)；7.69(ddd，J＝2.0，9.0和11.5Hz，1H)；7.88(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.63(d，J＝3.0Hz，1H)；8.77(m，1H)；10.3(宽s，1H)。质谱(EI)：m/z 273：[M]+，m/z 181(基峰)：[M-NHPh]+，m/z 245：[M-CO]+。IR谱(KBr)：3366；3149；1676；1596；1559；1503；1437；1335；1224；1142；1109；883；851&767cm-1。
  25   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.81(s，3H)；7.10(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.35(宽t，J＝7.5Hz，2H)；7.53(宽d，J＝9.5Hz，1H)；7.58(d，J＝9.5Hz，1H)；7.89(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.53(s，1H)；10.3(宽s，1H)。质谱(EI)：m/z 329(基峰)：[M+.]，m/z 237：[M-NHPh]+，m/z 301：[M-CO]+。
  26   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：7.09(t，J＝7.5Hz，1H)；7.34(t，J＝7.5Hz，2H)；7.51(d，J＝9.5Hz，1H)；7.57(dd，J＝1.5和9.5Hz，1H)；7.88(d，J＝8.0Hz，2H)；8.42(s，1H)；9.02(宽s，1H)；10.25(s，1H)。IR谱(KBr)：3380；1674；1596；1557；1523；1442；1314&790cm-1。质谱(EI)：m/z＝363[M]+(基峰)，m/z＝271[M-C6H6N]+，m/z＝144[m/z＝271-I]+。
  27   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：7.11(t，J＝7.5Hz，1H)；7.35(t，J＝7.5Hz，2H)；7.65(dd，J＝2.0和9.5Hz，1H)；7.81(d，J＝9.5Hz，1H)；7.89(d，J＝8.0Hz，2H)；8.58(s，1H)；9.41(宽s，1H)；10.4(宽s，1H)。IR谱(KBr)：3364；2234；1671；1599；1560；1527；1504；1433&748cm-1。质谱(EI)：m/z＝262[M]+(基峰)，m/z＝170[M-NHPh]+，m/z＝143[m/z＝170-HCN]+。
  28   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：4.54(d，J＝5.5Hz，2H)；5.43(t，J＝5.5Hz，1H)；7.09(t，J＝8.0Hz，1H)；7.34(m，3H)；7.62(d，J＝9.5Hz，1H)；7.89(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.53(s，1H)；8.54(宽s，1H)；10.2(s，1H)。
  29   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：3.82(s，3H)；7.08(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.19(dd，J＝2.5和9.5Hz，1H)；7.34(宽t，J＝7.5Hz，2H)；7.58(d，J＝9.5Hz，1H)；7.88(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.32(d，J＝2.5Hz，1H)；8.41(s，1H)；10.15(s，1H)。质谱(ES)：m/z 268[M+H]+。IR谱(KBr)：3344；3140；2841；1664；1594；1552；1539；1505；1446；1319；1215；1022；986；801；762&692cm-1。
  30   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：1.49(s，6H)；5.32(s，1H)；7.17(t，J＝9.0Hz，1H)；7.49(dd，J＝2.0和9.0Hz，2H)；7.58(d，J＝9.0Hz，1H)；7.92(dd，J＝5.0和9.0Hz，2H)；8.52(s，1H)；8.62(宽s，1H)；10.35(s，1H)。质谱(ES)：m/z＝203[M-C6H5FN]+(基峰)，m/z＝313[M]+。
  31   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：7.10(t，J＝8.0Hz，1H)；7.35(宽t，J＝8.0Hz，2H)；7.62(t，J＝8.0Hz，2H)；7.71-7.82(m，3H)；7.88(宽d，J＝8.0Hz，2H)；7.91(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.65(s，1H)；9.17(宽s，1H)；10.35(s，1H)。
  32   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.16(s，3H)；5.24(宽s，1H)；5.62(s，1H)；7.09(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.34(宽t，J＝7.5Hz，2H)；7.61(宽d，J＝9.5Hz，1H)；7.70(dd，J＝2.0和9.5Hz，1H)；7.88(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.48(s，1H)；8.73(宽s，1H)；10.2(宽s，1H)。IR谱(KBr)：3331；1673；1594；1533；1524；1504；1443；1428；1314；1207；756&692cm-1。质谱(EI)：m/z＝277[M]+，m/z＝185[M-NHPh]+(基峰)。
  33   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：6.92(dt，J＝2.0和8.5Hz，1H)；7.37(m，1H)；7.45(dd，J＝2.0和10.0Hz，1H)；7.68-7.78(m，2H)；7.86(td，J＝2.0和11.5Hz，1H)；8.50(s，1H)；8.92(宽s，1H)；10.6(s，1H)。质谱(CI)：m/z 289[M+]。
  34   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：7.15(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.37(t，J＝8.0Hz，1H)；7.46(dd，J＝2.0和9.5Hz，1H)；7.71(d，J＝9.5Hz，1H)；7.85(宽d，J＝8.0Hz，1H)；8.10(宽s，1H)；8.50(s，1H)；8.91(宽s，1H)；10.6(s，1H)。质谱(CI)：m/z 305[M]+。
  35   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：3.76(s，3H)；6.68(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.24(t，J＝8.5Hz，1H)；7.45(dd，J＝2.0和9.5Hz，1H)；7.49(宽d，J＝8.5Hz，1H)；7.59(t，J＝2.5Hz，1H)；7.70(d，J＝9.5Hz，1H)；8.47(s，1H)；8.91(宽s，1H)；10.25(s，1H)。质谱(CI)：m/z 301[M]+。
  36   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.87(s，6H)；6.72(d，J＝9.0Hz，2H)；7.43(dd，J＝2.0和9.5Hz，1H)；7.67(d，J＝9.0Hz，2H)；7.69(d，J＝9.5Hz，1H)；8.42(s，1H)；8.91(宽s，1H)；10.0(s，1H)。质谱(CI)：m/z 315[M+H]+。
  37   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：7.40(d，J＝9.0Hz，2H)；7.45(宽d，J＝10.0Hz，1H)；7.71(d，J＝10.0Hz，1H)；7.95(d，J＝9.0Hz，2H)；8.49(s，1H)；8.91(宽s，1H)；10.5(s，1H)。质谱(CI)：m/z 305[M]+。
  38   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：4.47(d，J＝5.5Hz，2H)；5.23(t，J＝5.5Hz，1H)；7.10(t，J＝7.5Hz，1H)；7.31-7.50(m，6H)；7.60(d，J＝8.0Hz，1H)；7.70(d，J＝9.5Hz，1H)；7.92(d，J＝8.0Hz，2H)；8.53(s，1H)；8.66(s，1H)；10.3(宽s，1H)。IR谱(KBr)：3374；1668；1602；1560；1526；1502；1444；1420；1317；754&691cm-1。质谱(ES)：m/z＝344[M+H]+(基峰)。
  39   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：4.61(d，J＝5.5Hz，2H)；5.29(宽t，J＝5.5Hz，1H)；7.10(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.31-7.41(m，3H)；7.48(t，J＝8.0Hz，1H)；7.60(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.68(宽s，1H)；7.74(宽s，2H)；7.91(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.54(s，1H)；8.99(宽s，1H)；10.25(宽s，1H).IR谱(KBr)：3373；1667；1602；1560；1535；1503；1443；1413；1320；1208&755cm-1。质谱(ES)：m/z＝344[M+H]+(基峰)。
  40   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：4.57(d，J＝5.5Hz，2H)；5.25(宽t，J＝5.5Hz，1H)；7.10(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.35(宽t，J＝7.5Hz，2H)；7.47(d，J＝8.5Hz，2H)；7.70(d，J＝8.5Hz，2H)；7.74(宽s，2H)；7.91(宽d，J＝8.5Hz，2H)；8.51(s，1H)；8.99(宽s，1H)；10.25(宽s，1H)。IR谱(KBr)：3353；1664；1599；1558；1529；1500；1443；1432；1316；1244；802&755cm-1。质谱(ES)：m/z＝344[M+H]+(基峰)。
  41   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：7.10(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.35(宽t，J＝7.5Hz，2H)；7.52(dd，J＝2.0和9.5Hz，1H)；7.64(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.68(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.75(d，J＝9.5Hz，1H)；7.82(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.92(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.01(宽d，J＝8.0Hz，1H)；8.54(s，1H)；8.78(宽s，1H)；10.5(s，1H)；10.3(宽s，1H)。质谱(ES)：m/z 342[M+H]+。
  42   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：7.10(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.35(宽t，J＝7.5Hz，2H)；7.74-7.86(m，3H)；7.91(宽d，J＝8.0Hz，2H)；7.98(宽d，J＝7.5Hz，1H)；8.10(宽d，J＝8.0Hz，1H)；8.28(宽s，1H)；8.54(s，1H)；9.13(宽s，1H)；10.15(s，1H)；10.3(宽s，1H)。IR谱(KBr)：3353；3155；2858；2735；1695；1670；1599；1556；1526；1504；1441；1315；1207；797；745&690cm-1。质谱(EI)：m/z 341[M]+。
  43   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.34(s，3H)；2.61(s，3H)；7.09(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.29(d，J＝9.5Hz，1H)；7.34(宽t，J＝7.5Hz，2H)；7.49(d，J＝9.5Hz，1H)；7.90(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.37(s，1H)；10.2(s，1H)。质谱(EI)：m/z 265(基峰)：[M+.]，m/z 173：[M+.]-NHPh，m/z 237：[M+]-[CO]。
  44   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：3.92(s，3H)；7.10(t，J＝8.0Hz，1H)；7.35(宽t，J＝8.0Hz，2H)；7.70(t，J＝7.5Hz，1H)；7.75-7.82(m，2H)；7.91(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.00-8.06(m，2H)；8.28(t，J＝2.0Hz，1H)；8.54(s，1H)；9.10(宽s，1H)；10.3(s，1H)。质谱(ES)：m/z＝372[M+H]+(基峰)。
  45   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.68(s，3H)；7.10(t，J＝7.5Hz，1H)；7.36(宽t，J＝7.5Hz，2H)；7.70(t，J＝7.5Hz，1H)；7.77(d，J＝9.5Hz，1H)；7.83(dd，J＝2.0和9.5Hz，1H)；7.91(宽d，J＝7.5Hz，2H)；8.02(宽d，J＝7.5Hz，2H)；8.28(t，J＝2.0Hz，1H)；8.54(s，1H)；9.11(宽s，1H)；10.25(s，1H)。质谱(ES)：m/z＝356[M+H]+(基峰)。
  46   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：7.10(t，J＝8.0Hz，1H)；7.27(m，1H)；7.35(宽t，J＝8.0Hz，2H)；7.54-7.65(m，3H)；7.75(d，J＝9.0Hz，1H)；7.78(dd，J＝2.0和9.0Hz，1H)；7.91(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.50(s，1H)；9.07(宽s，1H)；10.3(s，1H)。质谱(EI)：m/z 239：[M-C6H6N+](基峰)，m/z 331：[M+]。
  47   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.37(s，3H)；7.10(t，J＝8.0Hz，1H)；7.31-7.38(m，4H)；7.63(d，J＝8.0Hz，2H)；7.73(d，J＝2.0Hz，1H)；7.91(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.50(s，1H)；8.96(宽s，1H)；10.25(s，1H)。质谱(EI)：m/z 235：[M-NHPh]+(基峰)，m/z 327：[M]+。
  48   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：3.85(s，3H)；7.01(dd，J＝3.0和8.5Hz，1H)；7.10(t，J＝8.0Hz，1H)；7.27-7.31(m，2H)；7.35(宽t，J＝8.0Hz，2H)；7.45(t，J＝8.5Hz，1H)；7.71-7.78(m，2H)；7.91(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.50(s，1H)；9.01(宽s，1H)；10.25(s，1H)。质谱(EI)：m/z 251：[M-NHPh]+(基峰)，m/z 343：[M]+。
  49   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.13(非常展开的m，2H)；3.81(s，3H)；7.10(宽t，J＝8.0Hz，1H)；7.35(宽t，J＝8.0Hz，2H)；7.39(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.46(t，J＝7.5Hz，1H)；7.57(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.71(宽s，1H)；7.75(d，J＝1.5Hz，1H)；7.91(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.53(s，1H)；8.99(宽s，1H)；10.3(s，1H)。质谱(ES)：m/z 343[M+H]+(基峰)。
  50   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：7.10(t，J＝8.0Hz，1H)；7.35(宽t，J＝8.0Hz，2H)；7.51(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.57(t，J＝8.0Hz，1H)；7.71-7.81(m，3H)；7.84(宽s，1H)；7.91(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.50(s，1H)；9.08(宽s，1H)；10.3(s，1H)。质谱(ES)：m/z 348[M+H]+(基峰)。
  51   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：7.10(t，J＝8.0Hz，1H)；7.35(t，J＝8.0Hz，2H)；7.48(宽m，1H)；7.61(t，J＝8.0Hz，1H)；7.80(m，2H)；7.91(m，4H)；8.12(宽m，1H)；8.24(宽s，1H)；8.54(s，1H)；9.08(宽s，1H)；10.3(s，1H)。质谱(ES)：m/z 357[M+H]+(基峰)。
  52   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：1.39(d，J＝6.5Hz，3H)；4.83(m，1H)；5.29(d，J＝4.0Hz，1H)；7.09(t，J＝8.0Hz，1H)；7.36(宽t，J＝8.0Hz，2H)；7.40(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.48(t，J＝8.0Hz，1H)；7.58(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.70(宽s，1H)；7.76(m，2H)；7.90(宽d，J＝8.0Hz，2H)；8.54(s，1H)；8.99(宽s，1H)；10.3(s，1H)。质谱(ES)：m/z 358[M+H+](基峰)。
  53   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.41(s，3H)；7.10(t，J＝7.5Hz，1H)；7.26(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.35(t，J＝7.5Hz，2H)；7.42(t，J＝8.0Hz，1H)；7.53(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.57(宽s，1H)；7.74(s，2H)；7.91(d，J＝7.5Hz，2H)；8.51(s，1H)；8.99(s，1H)；10.3(s，1H)。质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 328[M+H]+。
  54   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：1.12(t，J＝7.0Hz，6H)；3.25-3.45(被掩蔽m，4H)；7.14(t，J＝8.0Hz，1H)；7.39(t，J＝8.0Hz，2H)；7.62(宽s，2H)；7.82(d，J＝8.0Hz，2H)；8.14(展开的m，1H)；8.61(宽s，1H)；10.65(展开的m，1H)。质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 309[M+H]+。
  55   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.83(d，J＝6.5Hz，3H)；7.11(t，J＝8.0Hz，1H)；7.37(t，J＝8.0Hz，2H)；7.62(t，J＝8.0Hz，1H)；7.80(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.33-7.95(m，5H)；8.20(宽s，1H)；8.59(m，2H)；9.11(s，1H)；10.35(s，1H)。质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 371[M+H]+，m/z 415[M+HCO2]-。
  56   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：7.10(t，J＝7.5Hz，1H)；7.34(t，J＝7.5Hz，2H)；7.60(展开的m，1H)；7.69(d，J＝9.5Hz，1H)；7.80(dd，J＝1.5和9.5Hz，1H)；7.89(d，J＝7.5Hz，2H)；8.14(展开的m，1H)；8.61(s，1H)；9.20(宽s，1H)；10.3(s，1H)。
  57   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.87(s，6H)；6.89(dt，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.35(m，2H)；7.51(d，J＝10.0Hz，1H)；7.72(宽dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.88(td，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.90(宽s，1H)；8.34(s，1H)；13.35(宽s，1H)。质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 299[M+H]+。
  58   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.88(s，6H)；7.00(m，1H)；7.39(m，2H)；7.55(d，J＝9.5Hz，1H)；7.89(d，J＝2.5Hz，1H)；8.07(ddd，J＝3.5，6.5和10.5Hz，1H)；8.39(s，1H)；9.72(宽s，1H)。质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 317[M+H]+。
  59   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.87(s，6H)；7.22(m，2H)；7.38(dd，J＝2.5和10.0Hz，1H)；7.54(d，J＝10.0Hz，1H)；7.83(m，1H)；7.89(d，J＝2.5Hz，1H)；8.38(s，1H)；9.89(宽s，1H)。质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 317[M+H]+。
  60   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.87(s，6H)；7.12-7.36(m，3H)；7.39(dd，J＝2.5和10.0Hz，1H)；7.56(d，J＝10.0Hz，1H)；7.89(d，J＝2.5Hz，1H)；8.15(dt，J＝2.5和8.0Hz，1H)；8.37(s，1H)；9.69(宽s，1H)。质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 299[M+H]+。
  61   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：4.59(宽s，2H)；5.30(宽s，1H)；6.92(dt，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.38(m，2H)；7.49(t，J＝7.5Hz，1H)；7.60(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.69(宽s，1H)；7.76(m，3H)；7.89(td，J＝2.5和11.5Hz，1H)；8.57(s，1H)；9.00(宽s，1H)；10.55(宽s，1H)。质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 362[M+H]+。
  62   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：4.60(d，J＝5.5Hz，2H)；5.29(t，J＝5.5Hz，1H)；6.93(tt，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.39(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.49(t，J＝7.5Hz，1H)；7.60(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.69(宽s，1H)；7.75(m，4H)；8.59(s，1H)；9.00(t，J＝1.5Hz，1H)；10.8(s，1H)。质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 380[M+H]+。
  63   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：4.60(d，J＝5.5Hz，2H)；5.29(t，J＝5.5Hz，1H)；7.21(dt，J＝1.5和7.5Hz，1H)；7.35-7.45(m，2H)；7.49(t，J＝7.5Hz，1H)；7.59(m，2H)；7.69(宽s，1H)；7.72-7.85(m，2H)；8.38(dd，J＝1.5和7.5Hz，1H)；8.60(s，1H)；8.99(宽s，1H)；9.95(s，1H)。质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 378[M+H]+，存在1Cl。
  64   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.31(s，3H)；4.60(d，J＝5.5Hz，2H)；5.29(t，J＝5.5Hz，1H)；6.92(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.22(t，J＝7.5Hz，1H)；7.39(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.49(t，J＝7.5Hz，1H)；7.60(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.68(m，2H)；7.73(s，2H)；7.76(宽s，1H)；8.51(s，1H)；8.99(t，J＝1.5Hz，1H)；10.15(s，1H)。质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 358[M+H]+。
  65   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：4.60(d，J＝5.5Hz，2H)；5.29(t，J＝5.5Hz，1H)；7.05(m，1H)；7.40(m，2H)；7.49(t，J＝7.5Hz，1H)；7.60(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.69(宽s，1H)；7.72-7.84(m，2H)；8.02(ddd，J＝2.5，6.0和10.5Hz，1H)；8.59(s，1H)；8.99(t，J＝1.5Hz，1H)；9.89(宽s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 380[M+H]+。
  66   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：4.60(d，J＝5.5Hz，2H)；5.29(t，J＝5.5Hz，1H)；7.25(m，2H)；7.39(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.49(t，J＝7.5Hz，1H)；7.60(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.69(宽s，1H)；7.72-7.83(m，3H)；8.58(s，1H)；8.99(宽s，1H)；10.1(宽s，1H)。质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 380[M+H]+。
  67   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：4.60(d，J＝5.5Hz，2H)；5.29(t，J＝5.5Hz，1H)；7.18-7.37(m，3H)；7.39(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.49(t，J＝7.5Hz，1H)；7.60(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.69(宽s，1H)；7.72-7.82(m，2H)；8.10(m，1H)；8.57(s，1H)；8.99(t，J＝1.5Hz，1H)；9.83(d，J＝1.5Hz，1H)。质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 362[M+H]+。
  68   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：4.60(d，J＝5.5Hz，2H)；5.29(t，J＝5.5Hz，1H)；7.28(ddd，J＝2.0，4.5和8.5Hz，1H)；7.40(m，2H)；7.49(t，J＝7.5Hz，1H)；7.60(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.69(宽s，1H)；7.79(m，2H)；8.19(dd，J＝2.0和6.5Hz，1H)；8.59(s，1H)；8.99(宽s，1H)；9.91(d，J＝1.5Hz，1H)。质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 396[M+H]+，存在1Cl。
  69   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：3.12(m，4H)；3.79(m，4H)；7.12(t，J＝8.0Hz，1H)；7.38(t，J＝8.0Hz，2H)；7.60-7.74(m，2H)；7.83(d，J＝8.0Hz，2H)；8.25(s，1H)；8.59(s，1H)；10.5(展开的m，1H)。质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 323[M+H]+。
  70   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.32(m，2H)；3.82(t，J＝7.5Hz，4H)；6.91(dd，J＝1.5和9.5Hz，1H)；7.08(t，J＝7.5Hz，1H)；7.32(t，J＝7.5Hz，2H)；7.52(d，J＝9.5Hz，1H)；7.70(d，J＝1.5Hz，1H)；7.89(d，J＝7.5Hz，2H)；8.31(s，1H)；10.15(s，1H)。质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 293[M+H]+。
  71   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.89(s，3H)；7.10(tt，J＝1.5和7.5Hz，1H)；7.33(t，J＝7.5Hz，2H)；7.39(d，J＝9.5Hz，1H)；7.70(d，J＝9.5Hz，1H)；7.90(d，J＝7.5Hz，2H)；8.49(s，1H)；10.3(s，1H)。质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 378[M+H]+。
  72   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：6.92(tt，J＝2.0和9.0Hz，1H)；7.51(d，J＝9.5Hz，1H)；7.59(dd，J＝1.5和9.5Hz，1H)；7.72(m，2H)；8.47(s，1H)；9.02(宽s，1H)；10.75(s，1H)。质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 398[M-H]-；m/z 400[M+H]+。
  73   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：4.61(s，2H)；7.15(dm，J＝8.0Hz，1H)；7.38(m，2H)；7.49(t，J＝8.0Hz，1H)；7.61(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.69(宽s，1H)；7.77(m，2H)；7.87(dm，J＝8.0Hz，1H)；8.12(t，J＝2.0Hz，1H)；8.58(s，1H)；9.01(宽s，1H)；10.55(s，1H)。质谱(UPLC-MS-DAD-ELSD)：m/z 376[M-H]-；m/z 378[M+H]+，存在1Cl。
  74   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.87(s，6H)；6.90(tt，J＝2.5和9.5Hz，1H)；7.35(dd，J＝2.5和10.0Hz，1H)；7.51(d，J＝10.0Hz，1H)；7.72(m，2H)；7.89(d，J＝2.5Hz，1H)；8.37(s，1H)；10.6(宽s，1H)。质谱(UPLC-MS-DAD-ELSD)：m/z 317[M+H]+。
  75   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.88(s，6H)；7.18(dt，J＝1.5和7.5Hz，1H)；7.32-7.43(m，2H)；7.57(m，2H)；7.89(d，J＝2.5Hz，1H)；8.38(s，1H)；8.40(dd，J＝1.5和7.5Hz，1H)；9.86(s，1H)。质谱(UPLC-MS-DAD-ELSD)：m/z 315[M+H]+，存在1Cl。
  76   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.87(s，6H)；7.04(dm，J＝8.0Hz，1H)；7.37(dd，J＝2.5和10.0Hz，1H)；7.44(t，J＝8.0Hz，1H)；7.51(d，J＝10.0Hz，1H)；7.89(m，2H)；8.09(宽s，1H)；8.36(s，1H)；10.5(s，1H)。质谱(UPLC-MS-DAD-ELSD)：m/z 365[M+H]+。
  77   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：4.61(d，J＝6.0Hz，2H)；5.29(t，J＝6.0Hz，1H)；7.27(dt；J＝1.5和8.0Hz，1H)；7.35-7.44(m，2H)；7.49(t，J＝8.0Hz，1H)；7.61(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.69(宽s，1H)；7.78(m，2H)；7.94(dt，J＝1.5和8.0Hz，1H)；8.58(s，1H)；8.99(宽s，1H)；10.05(s，1H)。质谱(UPLC-MS-DAD-ELSD)：m/z 394[M-H]-；m/z 396[M+H]+，存在1Cl。
  78   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.30(s，3H)；2.87(s，6H)；6.89(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.21(t，J＝7.5Hz，1H)；7.33(dd，J＝2.5和10.0Hz，1H)；7.50(d，J＝10.0Hz，1H)；7.63(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.71(宽s，1H)；7.89(d，J＝2.5Hz，1H)；8.31(s，1H)；9.94(s，1H)。质谱(UPLC-MS-DAD-ELSD)：m/z 295[M+H]+。
  79   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.87(s，6H)；7.12(ddd，J＝1.0，2.0和8.0Hz，1H)；7.35(m，2H)；7.51(d，J＝10.0Hz，1H)；7.83(ddd，J＝1.0，2.0和8.0Hz，1H)；7.89(d，J＝2.5Hz，1H)；8.11(t，J＝2.0Hz，1H)；8.35(s，1H)；10.35(s，1H)。质谱(UPLC-MS-DAD-ELSD)：m/z 315[M+H]+，存在1Cl。
  80   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.88(s，6H)；7.24(ddd，J＝2.5，4.5和9.0Hz，1H)；7.29(m，2H)；7.54(d，J＝10.0Hz，1H)；7.89(d，J＝2.5Hz，1H)；8.23(dd，J＝2.5和6.5Hz，1H)；8.39(s，1H)；9.75(d，J＝2.0Hz，1H)。质谱(UPLC-MS-DAD-ELSD)：m/z 333[M+H]+，存在1Cl。
  81   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.88(s，6H)；7.25(dt，J＝1.5和8.0Hz，1H)；7.38(m，2H)；7.54(d，J＝10.0Hz，1H)；7.89(d，J＝2.5Hz，1H)；8.00(dt，J＝1.5和8.0Hz，1H)；8.38(s，1H)；9.88(宽s，1H)。质谱(UPLC-MS-DAD-ELSD)：m/z 333[M+H]+，存在1Cl。
82 1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.87(s，6H)；6.88(dd，J＝2.5和8.0Hz，1H)；7.21(t，J＝74.0Hz，1H)；7.38(m，2H)；7.51(d，J＝10.0Hz，1H)；7.74(dm，J＝8.0Hz，1H)；7.89(m，2H)；8.34(s，1H)；10.3(s，1H)。质谱(UPLC-MS-DAD-ELSD)：m/z 347[M+H]+。
  83   1H NMR谱(d6-DMSO，δ(ppm))：2.88(s，6H)；7.36(dd，J＝2.5和10.0Hz，1H)；7.41(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.52(d，J＝10.0Hz，1H)；7.58(t，J＝8.0Hz，1H)；7.90(d，J＝2.5Hz，1H)；8.13(宽d，J＝8.0Hz，1H)；8.38(s，1H)；8.42(宽s，1H)；10.55(s，1H)。质谱(UPLC-MS-DAD-ELSD)：m/z 349[M+H]+。
根据本发明的化合物的药理试验的目的是可以测定它们对NOT的调节作用(effet modulateur)。
对N2A细胞的体外活性的评价
对使用内源表达小鼠受体Nurrl的并用与NOT(NBRE)(其与荧光素酶报道基因偶联)连接的应答元件进行稳定转染的细胞系(N2A)的体外活性进行评价。EC50值为0.01-1000nM。该试验根据如下所述的过程进行。
Neuro-2A细胞系来自标准商业来源(ATCC)。Neuro-2A克隆由R.JKlebe等人从来源于小白鼠品系A(souche de souris A albino)的自生肿瘤获得。该Neuro-2A系随后用8NBRE-荧光素酶进行稳定地转染。培养N2A-8NBRE细胞直到在包含DMEM的75cm2培养瓶中汇合，其中DMEM补充有10％胎牛血清，4.5g/L葡萄糖和0.4mg/mL的遗传霉素(Généticine)。在培养一周后，用0.25％胰蛋白酶回收上述细胞30秒，然后将细胞再悬浮于没有酚红的DMEM中，其中DMEM包含4.5g/l葡萄糖和10％Hyclone脱脂血清，并在透明底的96孔白板(plaques blanches)中进行沉积。细胞(在75μL中)以每孔60000的比率沉积24小时，然后加入产品。施用产品(在25μL中)并再培育24小时。在测量当天，在每个孔中加入当量体积(100μL)的Steadylite，然后放置30分钟以获得细胞的完全溶解并产生最大信号。随后在用粘性膜密封上述微量培养板后，在用于微量培养板的闪烁发光计数仪(compteur de luminescence)中测量这些板。将所述产品制备成10-2M储备溶液形式，然后在100％DMSO中进行稀释。每个产品浓度在培养基中被预先稀释，然后培育由此包含0.625％最后浓度的DMSO的细胞。
例如，化合物n°4、7、19、29、32、43、58、67和70分别显示出EC50为0.66nM、0.9nM、0.6nM、1.3nM、0.06nM、0.3nM、1.3nM、0.7nM和0.16nM。
评价与人类受体N0T的结合
本发明的化合物和人类受体NOT的直接结合(liaiSon)通过使用SPR(表面等离振子共振)技术进行评价。在该试验中，蛋白被共价固定在基质上，并将待研究的分子注入到包含传感器芯片的室中。信号与跟蛋白连接的产品的量成正比。上述结合试验在Biacore S51仪器(BiacoreInc.，Piscataway，N.J.)中进行。GST-NOT(NOT-FL)全蛋白由Invitrogen(PV3265)提供。与NOT的配体(His-Thr-NOT 329-598)的结合结构域(domaine de liaison)如在Nature 423，555-560中所描述和进行纯化。在包含5.0mM DTT的pH5.0的乙酸盐缓冲液中被稀释到20μg/mL浓度的这两种蛋白根据由Biacore推荐的方案通过用HBS-N缓冲液(10mMHEPES，0.15M NaCl，3mM EDTA，pH7.4)洗脱通过胺偶联被固定在羧甲基5′右旋糖苷(CM5传感器芯片，Biacore Inc.)的表面上。大约10000-15000共振单位(RU)的蛋白被捕获在传感器芯片CM5表面上。在DMSO中的1.5mM待研究化合物的储备溶液在稀释缓冲液(50mMHEPES pH8；150mM NaCl；10mM MgCl2；2％DMSO，1mM DTT)中被系列稀释成3.75-0.1μM的浓度。在4℃下，将每种浓度的产品以30μL/min注入1分钟。不进行其它的表面再生过程，记录该解离作用5分钟。获得的信号通过测试在未被修饰的右旋糖苷(空白)的表面上的每个产品浓度进行校准。属于转移缓冲液(tampon de migration)的信号从总信号中扣除(《双重参照(double referencing)》)以及DMSO的效应也如此。信号分析借助于Biacore S51分析软件(1.2.1版本)来进行。然后化合物根据其最大连接(fixation)水平和与被固定的蛋白结合的动力学参数进行分级。
例如，化合物n°19和7分别具有弱的和中度亲和性。
因此，根据本发明的化合物显示出具有对NOT的调节作用。
由于它们在治疗或预防涉及受体NOT的疾病中的治疗应用，根据本发明的化合物因此可以用于制备药物。
因此，根据本发明的其他方面，本发明目的为药物，其包含式(I)化合物，或该化合物与可药用酸的加成盐。
所述药物尤其在治疗和预防神经变性疾病中具有治疗用途，如帕金森病，阿尔茨海默病(maladie d’Alzheimer)，tau蛋白病(tauopathies)(例如，核上性进行性麻痹)，多发性硬化(lasclérose en plaque)；脑损伤如缺血和颅损伤(les traumatismes 
Figure G200780025234XD00401
)和癫痫症；精神疾病如，精神***症，抑郁症，物质依赖，注意缺陷和多动症障碍；炎症疾病如血管病(pathologies vasculaires)，动脉粥样硬化，关节炎症，关节病，类风湿性关节炎，骨关节炎，过敏性炎症，如哮喘和用于治愈骨质疏松，癌症。
上述化合物还可以用于与干细胞的移植(greffe)和/或移植(transplantation)有关的治疗。
根据本发明的其它方面，本发明涉及药物组合物，其包含根据本发明的化合物作为活性成分。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种本发明的化合物或所述化合物的可药用盐，以及至少一种可药用赋形剂。
所述赋形剂根据药物形式和所希望的给药方式在本领域技术人员公知的传统赋形剂中进行选择。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、体表(topique)、局部、气管内、鼻内、透皮或直肠给药的本发明药物组合物中，将上述式(I)活性成分或其盐可以以单位给药形式，通过与传统的可药用赋形剂混合，给予动物或人类以预防或治疗上述的障碍或疾病。
适当的单位给药形式包括口服途径形式，如片剂、软胶囊或硬胶囊、粉末、颗粒和口服溶液或悬浮液，舌下、含服(buccale)、气管内、眼内、鼻内、通过吸入的给药形式，体表、透皮、皮下、肌内或静脉内给药形式，直肠和植入物给药形式。为了体表应用，可以以乳剂、凝胶、膏或洗剂形式使用本发明的化合物。
作为实例，片剂形式的本发明化合物的单位给药形式，可含有如下的组分：
根据本发明的化合物            50.0mg
甘露糖醇                      223.75mg
交联甲羧纤维素钠              6.0mg
玉米淀粉                      15.0mg
羟丙基甲基纤维素              2.25mg
硬脂酸镁                      3.0mg
可以存在特殊情况，在这种情况下更高或更低的剂量可能是适当的，这些剂量也不超出本发明的范围。按照通常的实践，对每一个病人适当的剂量由医生根据给药方式、所述病人的体重和反应来确定。
根据本发明的另一方面，本发明还涉及治疗如上指出的病理的方法，包括对病人给药有效量的本发明的化合物，或其可药用盐的一种。

Claims (13)

1.对应于式(I)的化合物：
Figure FSB00000595008100011
其中：
X表示以下基团：
.苯基，其任选地被一个或多个卤素原子取代；
R1表示氢原子，或(C1-C6)烷基；
R2表示以下基团中的一种：
.(C1-C6)烷基，
.(C1-C6)烷氧基，
.-NR11R12基团
.苯基，其任选地被一个以下的基团取代：任选地被一个羟基取代的(C1-C6)烷基，
R3表示氢原子，
R4表示氢原子，
R11和R12，为相同的，表示(C1-C6)烷基或与氮原子一起形成4个链节的环，
其为碱或与酸的加成盐形式。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，特征在于对于所述式(I)化合物，X是苯基，其为碱或与酸的加成盐形式。
3.根据权利要求1的式(I)化合物，特征在于对于式(I)化合物，R1，R3和R4是氢原子，其为碱或与酸的加成盐形式。
4.化合物
6-(1-羟基-1-甲基乙基)-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N，6-二苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-甲基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-甲氧基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-异丙烯基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
5，6-二甲基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(2，5-二氟代苯基)-6-(二甲基氨基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氟代苯基)-6-[3-(羟基甲基)苯基]咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-氮杂环丁烷-1-基-N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺，
其为碱或与酸的加成盐形式。
5.药物，特征在于它包含根据权利要求1-4任一项的式(I)化合物，或这种化合物与可药用酸的加成盐。
6.药物组合物，特征在于它包含根据权利要求1-4任一项的式(I)化合物，或这种化合物的可药用盐，以及至少一种可药用赋形剂。
7.根据权利要求1-4任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用来治疗和预防神经变性疾病。
8.根据权利要求1-4任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用来治疗和预防多发性硬化，脑损伤和癫痫症。
9.根据权利要求1-4任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用来治疗和预防精神疾病。
10.根据权利要求1-4任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用来治疗和预防炎症疾病。
11.根据权利要求1-4任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用来治疗和预防骨质疏松和癌症。
12.根据权利要求1-4任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用来治疗和预防帕金森病，阿尔茨海默病，tau蛋白病。
13.根据权利要求1-4任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用来治疗和预防精神***症，抑郁症，物质依赖，注意缺陷和多动症障碍。
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