JP2009541471A - イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド誘導体、その調製方法および治療におけるその使用 - Google Patents
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド誘導体、その調製方法および治療におけるその使用 Download PDFInfo
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Abstract
(式中、Xは、場合によって置換されたフェニル基を表し;R1は、水素原子、ハロゲン、(C1−C6)アルコキシ基、(C1−C6)アルキル基、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキル基、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ基、アミノまたはNRcRd基を表し、アルキルおよびアルコキシ基は場合によって置換されていてもよく;R2は、水素原子、場合によって置換された(C1−C6)アルキル基、場合によって置換された(C1−C6)アルコキシ基、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキル基、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ基、(C2−C6)アルケニル基、(C2−C6)アルキニル基、−CO−R5基、−CO−NR6R7基、−CO−O−R8基、−NR9−CO−R10基、−NR11R12基、ハロゲン基、シアノ基または場合によって置換されたフェニル基を表し;R3は、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基またはハロゲン原子を表し;R4は、水素原子、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコキシ基またはフッ素原子を表す。)。また本発明は、その調製法および治療におけるその使用に関する。
Description
Xは、以下の基:
(以下の原子または基:ハロゲン、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシまたはNRaRbから互いに独立して選択される1種または複数の基により場合によって置換される)フェニル基
のうちの1つを表し、
R1は、水素原子、ハロゲン、(C1−C6)アルコキシ基、(C1−C6)アルキル基、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキル基、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ基、アミノまたはNRcRd基を表し、アルキル基およびアルコキシ基は、1種または複数のハロゲン、ヒドロキシル、アミノまたは(C1−C6)アルコキシ基により場合によって置換されていてもよく、
R2は、以下の基:
水素原子、
(ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、NRaRb基またはフェニル基から互いに独立して選択された1種または複数の基により場合によって置換された)(C1−C6)アルキル基、
(ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたはNRaRb基から互いに独立して選択される1種または複数の基により場合によって置換される)(C1−C6)アルコキシ基、
(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキル基、
(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ基、
(C2−C6)アルケニル基、
(C2−C6)アルキニル基、
−CO−R5基、
−CO−NR6R7基、
−CO−O−R8基、
−NR9−CO−R10基、
−NR11R12基、
ハロゲン原子、
シアノ基、
(以下の原子または基:ハロゲン、(1種または複数のヒドロキシルまたはNRaRbにより場合によって置換される)(C1−C6)アルコキシ、NRaRb、−CO−R5、−CO−NR6R7、−CO−O−R8、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル基から互いに独立して選択された1種または複数の基により場合によって置換される)フェニル基
のうちの1つを表し、
R3は、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基またはハロゲン原子を表し、
R4は、水素原子、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコキシ基またはフッ素原子を表し、
R5は、水素原子、フェニル基または(C1−C6)アルキル基を表し、
R6およびR7は、同一、または異なり、水素原子もしくは(C1−C6)アルキル基を表し、または窒素原子と一緒になって、N、OもしくはSから選択された別のヘテロ原子を場合によって含む4から7員環を形成し、
R8は、(C1−C6)アルキル基を表し、
R9およびR10は、同一、または異なり、水素原子または(C1−C6)アルキル基を表し、
R11およびR12は、同一、または異なり、(C1−C6)アルキル基を表し、または窒素原子と一緒になって、N、OもしくはSから選択された別のヘテロ原子を場合によって含む4から7員環を形成し、
RaおよびRbは、互いに独立して水素または(C1−C6)アルキルであり、または窒素原子と一緒になって4から7員環を形成し、
Rcは、水素であり、Rdは、(C1−C6)アルキルであり、
R1、R2、R3およびR4置換基のうちの少なくとも1つは、水素以外であり;
R3がメチルである場合、Xは非置換であり、
R1がメチルである場合、Xは非置換であり、
R2が塩素である場合、Xはパラ−フルオロフェニルでない。]に対応する化合物である。
本発明の状況では、
−ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものと理解され;
−アルキル基は、飽和、直鎖、分枝または環状の脂肪族基を意味するものと理解され(例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基などについて言及することができる);
−アルケニル基は、例えば、1つまたは複数のエチレン不飽和を含む一価または多価不飽和、直鎖または分枝、脂肪族基を意味するものと理解され;
−アルコキシ基は、アルキル基が上記の定義の通りである、−O−アルキル基を意味するものと理解され;
−アルキニル基は、例えば、1つまたは複数のアセチレン不飽和を含む一価または多価不飽和、直鎖または分枝、脂肪族基を意味するものと理解される。
6−クロロ−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
8−メチル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(ジメチルアミノ)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロペニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−クロロ−N−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N,6−ジフェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−フェニル−6−ビニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−エチル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−ホルミル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−エチニル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−[ヒドロキシ(フェニル)メチル]−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−アセチル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(1:1)
6−イソプロピル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(1−ヒドロキシエチル)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−アセトアミド−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(ジメチルアミノ)−5−メチル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−メチル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
5−メチル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
7−メチル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−ブロモ−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6,8−ジフルオロ−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−ブロモ−5−メチル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−ヨード−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−シアノ−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(ヒドロキシメチル)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−メトキシ−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(4−フルオロフェニル)−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−ベンゾイル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−イソプロペニル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−クロロ−N−(3−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−クロロ−N−(3−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−クロロ−N−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−クロロ−N−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−クロロ−N−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(2−ホルミルフェニル)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(3−ホルミルフェニル)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
5,6−ジメチル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
メチル3−[2−(アニリノカルボニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]ベンゾエート
6−(3−アセチルフェニル)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(3−フルオロフェニル)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(4−メチルフェニル)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(3−メトキシフェニル)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−[3−(アミノメチル)フェニル]−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(3−クロロフェニル)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(3−カルバモイルフェニル)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−[3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(3−メチルフェニル)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(ジエチルアミノ)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミドおよびその塩酸塩(1:1)
6−[3−(メチルカルバモイル)フェニル]−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミドおよびその塩酸塩(1:1)
6−カルバモイル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(ジメチルアミノ)−N−(3−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(ジメチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−6−(ジメチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(ジメチルアミノ)−N−(2−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(3−フルオロフェニル)−6−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(2−クロロフェニル)−6−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−N−(3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−6−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(2−フルオロフェニル)−6−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(モルホリン−4−イル)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミドおよびその塩酸塩(1:1)
6−(アゼチジン−1−イル)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−ヨード−5−メチル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(3−クロロフェニル)−6−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−(ジメチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(2−クロロフェニル)−6−(ジメチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(ジメチルアミノ)−N−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(ジメチルアミノ)−N−(3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(3−クロロフェニル)−6−(ジメチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−(ジメチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−(ジメチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(ジメチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(ジメチルアミノ)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
について言及することができる。
a)酸官能基のエステル化またはアミド化反応、
b)アミン官能基のアミド化反応、
c)酸官能基を得るためのエステル官能基の加水分解反応、
d)アルコキシ官能基へのヒドロキシル官能基の形質転換反応、
e)アルデヒドまたはケトン官能基を得るためのアルコール官能基の酸化反応、
f)還元または有機マグネシウム化合物などの有機金属化合物の作用によってアルコール官能基を得るためのアルデヒドまたはケトン官能基の形質転換反応、
g)アルデヒド官能基を得るためのニトリル基の形質転換反応、
h)ケトン官能基を得るためのニトリル基の形質転換反応、
i)アルデヒドまたはケトン官能基を得るためのアルケニル基の酸化反応、
j)アルケニル基を得るためのアルデヒドまたはケトン官能基のオレフィン化反応、
k)アルケニル基を得るためのヒドロキシアルキル基の脱水反応、
l)アルケニルまたはアルキル基を得るためのアルケニルまたはアルキニル基の総体的または部分的な水素添加反応、
m)アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール置換基を導入するために、ハロゲン化誘導体およびホウ素、スズまたはシリコン誘導体などの有機金属誘導体を結合させる触媒反応、
n)第一級アミノ基を得るためのニトロ基の還元反応、
o)還元的アミノ化またはアルキル化による第二級または第三級アミノ基への第一級または第二級アミノ基への変換反応、
p)反応官能基の保護反応、
q)保護反応官能基が担持し得る保護基の除去反応、
r)対応する塩を得るための無機もしくは有機塩による、または塩基による塩化反応、
s)エナンチオマーを得るためのラセミ体の分解反応、
このようにして得られた式(I)の前記生成物は、必要に応じて、ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーのあらゆる可能な異性体の形態である。
ジメチルホルムアミド1mlを、ジクロロメタン3mlおよび塩化チオニル0.146ml中の6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸0.196gの溶液に加える。反応混合物を、周囲温度で3時間撹拌する。アニリン0.273mlを加え、混合物を周囲温度で22時間撹拌する。ジクロロメタン20mlおよび水10mlを加える。沈降による分離後、有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固し、次に残渣を、溶離はジクロロメタンで実施するシリカカラムで精製する。生成物を含む画分を混合し、減圧下で乾燥するまで濃縮し、白色の固体の形態で6−クロロ−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド0.204gを得る。
トリエチルアミン1.67ml、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩化塩1.53gおよび1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.08gを、8−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸0.176gのジクロロメタン12ml溶液に加える。反応混合物を周囲温度で20分間撹拌する。アニリン0.090mlを加える。反応混合物を、周囲温度で4時間撹拌する。ジクロロメタン60mlおよび水30mlを加える。沈降による分離後、有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固する。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤ジクロロメタン/酢酸エチル98/02(体積))によって精製した後、白色の固体の形態で8−メチル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド0.193gを得る。
トルエン中のトリメチルアルミニウムの2M溶液0.46mlを、アニリン60.8μlの0℃まで冷却したトルエン3ml溶液に1滴ずつ加え、続いてエチル6−ジメチルアミノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレート76mgを20℃で加える。反応混合物を、周囲温度で15分間撹拌する。これを0℃まで冷却し、次に飽和塩化アンモニウム溶液20mlを加える。有機相を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、セライトで濾過し、減圧下で蒸発乾固する。残渣を、溶離はジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物で実施するシリカカートリッジのクロマトグラフィーにかける。生成物を含む画分を混合し、減圧下で乾燥するまで濃縮する。得られた残渣を、メタノールから結晶化させ、灰色の粉末の形態で6−(ジメチルアミノ)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド36mgを得る。
2−(6−アミノピリジン−3−イル)プロパン−2−オール100mgの1,2−ジメトキシエタン10ml溶液を、3−ブロモ−2−オキソ−N−フェニルプロピオンアミド190mgで処理し、次に25℃で15時間撹拌し、3時間還流させる。反応混合物を、減圧下で乾燥するまで濃縮し、残渣を酢酸エチル40mlおよび飽和炭酸ナトリウム40mlに溶解する。水相を酢酸エチル40mlで2回洗浄する。混合した有機相を乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣を、溶離はジクロロメタンならびに次にジクロロメタンおよびメタノールの混合物(97/3、次に95/5)で実施するシリカ40gのカートリッジのクロマトグラフィーにかける。予期される生成物を含む画分を混合し、乾燥するまで濃縮し、白色の固体の形態で6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド63mgを得る。
N−(4−フルオロフェニル)−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド110mgおよびパラトルエンスルホン酸3.3mgのキシレン5ml溶液を、還流させながら6時間加熱し、次に減圧下で蒸発乾固する。残渣を、ジクロロメタン200mlおよび水20mlに溶解する。有機相を乾燥および濃縮させ、残渣を、溶離はジクロロメタンおよび酢酸エチル(95/5)の混合物で実施するシリカクロマトグラフィーによって精製する。予期される生成物を含む画分を混合し、乾燥するまで濃縮する。残渣を摩砕し、エチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥させ、ベージュ色の固体の形態でN−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロペニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド68mgを得る。
2−クロロアニリン54μl、HATU211mg、1−ヒドロキシアミノトリアゾール75mgおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン237μlを、6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸100mgのN,N−ジメチルホルムアミド1ml溶液に加える。反応混合物を70℃で16時間加熱し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。混合した有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を、溶離はヘキサン/酢酸エチル70/30の混合物で実施するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体の形態で6−クロロ−N−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド62mgを得る。
6−ヨード−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド0.391g、フェニルボロン酸0.237g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム45mg、2M炭酸ナトリウム水溶液4ml、アセトニトリル6mlおよびトルエン6mlを、マイクロ波管に加える。混合物を、150℃に調整したマイクロ波装置内で20分間加熱する。冷却後、有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させる。残渣をジクロロメタンおよびペンタンの混合物に溶解する。固体を濾過し、次にメタノールから摩砕することによって精製し、淡褐色の固体の形態でN,6−ジフェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド0.22gを得る。
6−ヨード−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド0.73g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)209mg、トリブチルビニルスズ587μlおよびDMF17mlの混合物を、マイクロ波装置内で、130℃で10分間加熱し、次に乾燥するまで濃縮する。残渣を水100mlに溶解し、酢酸エチル70mlで2回抽出する。混合した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、減圧下で蒸発乾固する。固体を酢酸エチルから摩砕し、濾過し、酢酸エチル、次にイソプロピルエーテルで洗浄し、メタノールおよびジクロロメタンの混合物に溶解する。不溶性物質を濾過し、メタノールで洗浄する。濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、白色の固体の形態でN−フェニル−6−ビニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド0.29gを得る。
N−フェニル−6−ビニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド60mgのメタノール15ml溶液を、10%パラジウム/チャコール(palladium−on−charcoal)24mgの存在下の水素1バール下で、25℃で45分間水素添加する。反応が不完全ならば、生成物を同一の条件下で再循環させる。濾過後、反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣を酢酸エチル50mlに溶解する。有機相を水で洗浄し、沈降させることにより分離し、乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮し、白色の固体の形態で6−エチル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド60mgを得る。
THF6ml、t−ブタノール3mlおよび水3mlの混合物中のN−フェニル−6−ビニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド150mg、四酸化オスミウム232μlおよび過ヨウ素酸ナトリウム167.5mgの懸濁液を、20℃で20時間撹拌し、次に、さらに48時間撹拌する間に、さらに四酸化オスミウム100μlおよび過ヨウ素酸ナトリウム80mgを4回にわたって加える。反応混合物を水50mlに注ぎ、抽出を酢酸エチル50mlで2回実施する。混合した有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、沈降させることにより分離し、乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣を、溶離はシクロヘキサンおよび酢酸エチル(0から50%への勾配)の混合物で実施するシリカクロマトグラフィーにかけ、白色の固体の形態で6−ホルミル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド100mgを得る。
6−ヨード−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド0.2g、トリメチルシリルアセチレン156μl、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム20mgおよびピペリジン2mlを、20mlマイクロ波管に加える。混合物を、130℃に調整したマイクロ波装置内で15分間過熱する。冷却後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液50mlに注ぐ。抽出をエチルエーテル70mlで2回実施する。混合した有機相を、沈降させることにより分離し、乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣をTHF中のテトラブチルアンモニウムフルオライドの1M溶液4mlに溶解し、25℃で16時間撹拌する。反応媒質を乾燥するまで蒸発させた後、残渣を、溶離はシクロヘキサンおよび酢酸エチル(0から35%への勾配)の混合物で実施するシリカクロマトグラフィーにかけ、ベージュ色の固体の形態で6−エチニル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド30mgを得る。
THF中の塩化メチルマグネシウムの3M溶液781μlを、THF5ml中のメチル3−[2−(アニリノカルボニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]ベンゾエート87mgの、アルゴン雰囲気下に置き、10℃まで冷却した懸濁液にゆっくりと加える。混合物を、20℃まで昇温させる間、16時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液30mlに注ぐ。抽出を酢酸エチル100mlで実施する。有機相を、沈降させることにより分離し、乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣を、溶離はジクロロメタンおよび酢酸エチル(75/25)の混合物で実施するシリカクロマトグラフィーにかけ、淡褐色の固体の形態で6−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド22mgを得る。
水素化ホウ素ナトリウム17.4mgを、メタノール10ml中の6−ベンゾイル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド157mgの、0℃まで冷却した懸濁液に加える。反応混合物を、20℃まで昇温させる間、16時間撹拌する。水素化ホウ素ナトリウム20mgを加え、混合物を20℃でさらに1.5時間撹拌する。蒸発乾固後、残渣を水50mlおよび酢酸エチル200mlに溶解する。有機相を、沈降させることにより分離し、乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮し、白色の固体の形態で6−[ヒドロキシ(フェニル)メチル]−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド122mgを得る。
6−(1−エトキシビニル)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド90mgのジクロロメタン2ml溶液を、2N塩酸1mlと共に20℃で18時間撹拌する。固体を濾過し、ジクロロメタン、次にジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させ、白色の固体の形態で6−アセチル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(1:1)67mgを得る。
15.1 エチル6−イソプロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレート
エチル6−イソプロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレートを、J.G.LombardinoのJ.Org.Chem.(1965),30(7),2403に記載の方法に従ってエチル3−ブロモピルベートと2−アミノ−5−イソプロピルピリジン(PCT国際出願WO2005028444)を縮合することによって調製する。
1H NMRスペクトル(d6−DMSO,δ(ppm)):1.24(d,J=7.0Hz,6H);1.32(t,J=7.0Hz,3H);2.91(m,1H);4.30(q,J=7.0Hz,2H);7.33(dd,J=1.5および9.5Hz,1H);7.54(d,J=9.5Hz,1H);8.39(広幅s,1H);8.45(s,1H)。
エチル6−イソプロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレート344mg、アニリン152mg、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)40mgおよびジルコニウム第三ブトキシド316mgのトルエン5ml溶液を、マイクロ波管内で、周囲温度で16時間撹拌する。媒質を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残渣を、溶離はジクロロメタンおよび酢酸エチル(50/50)の混合物で実施するシリカカートリッジのクロマトグラフィーにかける。予期される生成物を含む画分を混合し、減圧下で乾燥するまで濃縮し、白色の固体の形態で6−イソプロピル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド63mgを得る。
テトラヒドロフラン10ml中の6−ホルミル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド150mgの懸濁液を、5℃まで冷却する。テトラヒドロフラン中の塩化メチルマグネシウムの3M溶液1.9mlを、1滴ずつ加える。反応混合物を5℃で4時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液20mlで処理し、撹拌し、次に酢酸エチル30mlで希釈する。水相を酢酸エチルで抽出し、混合した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。溶離はジクロロメタン、次にジクロロメタンおよび酢酸エチル(85/15、次に60/40)の混合物で実施するシリカクロマトグラフィーにかけた後、予期される生成物を含む画分を混合し、減圧下で蒸発乾固し、白色の固体の形態で6−[(RS)−1−ヒドロキシエチル]−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド59mgを得る。
17.1 エチル6−アセトアミドイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレート
無水酢酸1ml中のエチル6−アミノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレート(Heterocycles,38(7),1527(1994))0.2gの懸濁液を、還流させながら45分間加熱する。反応混合物を、減圧下で濃縮し;残渣を水に溶解し、1N水酸化ナトリウム溶液の添加により塩基性化する。固体を濾過し、乾燥させ、褐色の固体の形態でエチル6−アセトアミドイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレート150mgを得る。
1H NMRスペクトル(d6−DMSO,δ(ppm)):1.31(t,J=7.0Hz,3H);2.09(s,3H);4.30(q,J=7.0Hz,2H);7.24(dd,J=1.5および9.5Hz,1H);7.59(d,J=9.5Hz,1H);8,60(s,1H);9.23(広幅s,1H);10.1(s,1H)。
質量スペクトル(EI):m/z=246[M−H]−、m/z=248[M+H]+。
実施例3と同じように操作を実施することによって、エチル6−アセトアミドイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレート150mgより、淡褐色の固体の形態で6−アセトアミド−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド53mgを得る。
18.1 エチル6−ジメチルアミノ−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレート
ホルムアルデヒド水溶液1mlを、エチル6−アミノ−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレート(Heterocycles,38(7),1527(1994))235mgのギ酸4ml溶液に加え、次に混合物を槽で、100℃で4時間加熱する。冷却後、反応混合物を5N水酸化ナトリウム溶液を加えることによって中和し、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発乾固する。残渣を、溶離はジクロロメタンおよび酢酸エチル(75/25)の混合物で実施するシリカカートリッジのクロマトグラフィーにかける。予期される生成物を含む画分を混合し、減圧下で蒸発乾固し、淡褐色の固体の形態でエチル6−ジメチルアミノ−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレート113mgを得る。
1H NMRスペクトル(d6−DMSO,δ(ppm)):1.32(t,J=7.0Hz,3H);2.61(s,3H);2.64(s,6H);4.32(q,J=7.0Hz,2H);7.49(d,J=9.5Hz,1H);7.52(d,J=9.5Hz,1H);8.32(s,1H)。
質量スペクトル(EI):(LC−MS−DAD−ELSD)m/z=248[M+H]+、m/z=220[MH−C2H5]+。
実施例3と同じように操作を実施することによって、エチル6−ジメチルアミノ−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレート112mgにより、淡褐色の固体の形態で6−ジメチルアミノ−5−メチル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド86mgを得る。
2−(6−アミノピリジン−3−イル)プロパン−2−オール
THF中の塩化メチルマグネシウムの3M溶液15mlを、アルゴン下で、10℃まで冷却したメチル6−アミノニコチネート0.7gのTHF65ml溶液に1滴ずつ加える。反応混合物を、20℃まで昇温させる間、15時間撹拌し、次に氷槽で再度冷却する。飽和塩化アンモニウム溶液100ml、次に酢酸エチル200mlを、ゆっくりと加える。有機相を乾燥させ、乾燥するまで濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解する。沈殿物を濾過し、乾燥させ、淡黄色の個体の形態で2−(6−アミノピリジン−3−イル)プロパン−2−オール0.4gを得る。
1H NMRスペクトル(d6−DMSO,δ(ppm)):1.36(s,6H);4.82(s,1H);5.67(広幅s,2H);6.37(d,J=9.0Hz,1H);7.42(dd,J=2.5および9.0Hz,1H);7.98(d,J=2.5Hz,1H)
質量スペクトル(EI):m/z 152:[M+.]、m/z 137:[M+.]−CH3(ベースピーク)
N,N−ジメチル−6−ニトロピリジン−3−アミン
テトラヒドロフラン中のジメチルアミンの2M溶液6mlを、5−ブロモ−2−ニトロピリジン1gのエタノール5ml溶液に加える。反応混合物をマイクロ波装置内で、140℃で2時間加熱する。冷却後、形成した固体を分離させ、エチルエーテルで洗浄し、黄色の固体の形態でN,N−ジメチル−6−ニトロピリジン−3−アミン850mgを得る。
1H NMRスペクトル(d6−DMSO,δ(ppm)):3.12(s,6H);7.21(dd,J=3.0および9.5Hz,1H);8.02(d,J=3.0Hz,1H);8.15(d,J=9.5Hz,1H)
質量スペクトル(EI):m/z 167(ベースピーク):[M+.]、m/z 137:[M+.]−NO、m/z 121:[M+.]−NO2。
上記で得たN,N−ジメチル−6−ニトロピリジン−3−アミンを、エタノール25mlに溶解する。塩化スズ4.8gの添加後、反応混合物を還流させながら30分間加熱し、次に乾燥するまで濃縮する。残渣を、溶離はジクロロメタンおよびアンモニアメタノール(90/10)の混合物で実施するシリカカラム(40−63μm)クロマトグラフィーにかける。予期される生成物を含む画分を混合および濃縮し、ペースト状の黄色の固体の形態で、5−ジメチルアミノピリジン−2−アミン750mgを得る。
1H NMRスペクトル(d6−DMSO,δ(ppm)):2.80(s,6H);6.94(d,J=9.5Hz,1H);7.18(d,J=3.0Hz,1H);7,32(広幅s,2H);7.83(dd,J=3.0および9.5Hz,1H)
質量スペクトル(EI):m/z 137(ベースピーク):[M+.]、m/z 122:[M+.]−CH3。
5−(アゼチジン−1−イル)−2−ニトロピリジン
5−ブロモ−2−ニトロピリジン1g、炭酸セシウム3.5g、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン825mg、酢酸パラジウム110mgおよびトルエン15mlを、マイクロ波管に加え、次にアゼチジン424mgを加える。管を撹拌し、槽で105℃で加熱し、次に周囲温度で16時間放置する。反応混合物を濾過し、固体をジクロロメタンですすぐ。混合した濾液を、減圧下で乾燥するまで濃縮し、残渣を、溶離はジクロロメタンで実施するシリカカートリッジのクロマトログラフィーにかける。予期される生成物を含む画分を混合し、減圧下で乾燥するまで濃縮し、黄色の固体の形態で5−(アゼチジン−1−イル)−2−ニトロピリジン550mgを得る。
上記で得られた5−(アゼチジン−1−イル)−2−ニトロピリジンを、エタノール10mlに溶解し、1バールの圧力下、30℃の10%パラジウムオン/チャコール65mgの存在下で水素添加する。反応混合物を濾過し、濾液を7Nアンモニアメタノールで希釈し、次に減圧下、30℃で乾燥するまで濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解し、不溶性物質を除去し、乾燥するまで濃縮した後得られた残渣を、溶離はジクロロメタンおよび7Nアンモニアメタノール(90/10)の混合物で実施するシリカカートリッジのクロマトグラフィーにかける。予期される生成物を含む画分を混合および濃縮し、赤色の油の形態で5−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−2−アミン185mgを得る。
1H NMRスペクトル(d6−DMSO,δ(ppm)):2.23(m,2H);3.65(t,J=7.5Hz,4H);5.12(広幅s,2H);6.37(d,J=9.0Hz,1H);6.68(dd,J=3.0および9.0Hz,1H);7.21(d,J=3.0Hz,1H)。
質量スペクトル(EI):m/z=226[M]+。
エチル6−ジメチルアミノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレート
エチルブロモピルベート215μlを、DME3ml中の5−ジメチルアミノピリジン−2−アミン0.2gの懸濁液に加える。反応混合物を20℃で16時間撹拌し、次に還流させながら16時間エタノール3mlを添加後、最後に、減圧下で濃縮する。残渣を、溶離はジクロロメタンおよびメタノールの混合物(98/2)で実施するシリカ15gを含むカートリッジで濾過する。予期される生成物を含む画分を混合し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄する。有機相を乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮し、合成の続きで使用されるエチル6−ジメチルアミノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレート76mgを緑色の油の形態で得る。類似した方法の操作を実施することによって、エチル6,8−ジフルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレートを得る。
1H NMRスペクトル(d6−DMSO,δ(ppm)):1.33(t,J=7.5Hz,3H);4.36(q,J=7.5Hz,2H);7.66(ddd,J=2.0,9.0および11.5Hz,1H);8.65(d,J=3.0Hz,1H);8.70(m,1H)
質量スペクトル(EI):m/z=226[M]+、m/z=181[M−OC2H5]+、m/z=154[M−C3H4O2]+(ベースピーク)。
実施例8と同じように操作を実施することによって、トリブチルビニルスズをトリブチル(1−エトキシビニル)スズで置換し、ベージュ色の固体の形態で6−(1−エトキシビニル)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミドを得る。
1H NMRスペクトル(d6−DMSO,δ(ppm)):1.40(t,J=7.0Hz,3H);3.97(q,J=7.0Hz,2H);4.46(d,J=3.0Hz,1H);4.90(d,J=3.0Hz,1H);7.09(t,J=8.0Hz,1H);7.34(広幅t,J=8.0Hz,2H);7.61(d,J=9.5Hz,1H);7.66(dd,J=2.0および9.5Hz,1H);7.89(広幅d,J=8.0Hz,2H);8.57(s,1H);8.83(広幅s,1H);10.2(s,1H)。
マウスNurr1受容体を内因的に発現し、ルシフェラーゼレポーター遺伝子に結合したNOT結合反応性エレメント(NBRE)を安定的にトランスフェクトした細胞系(N2A)について。EC50値は、0.01から1,000nMである。本アッセイを後述する手順に従って実施した。
本発明の化合物とヒトNOT受容体との直接結合を、SPR(表面プラスモン共鳴)技術を使用して評価した。本アッセイにおいて、タンパク質を、マトリックスで共有結合により固定化し、試験する分子を、センサーチップを含むチャンバーに注入する。シグナルは、タンパク質に結合した生成物量に正比例する。結合アッセイは、Biacore S51器具(Biacore社、ニュージャージー州ピスカタウェイ(Piscataway))で実施した。GST−NOT(NOT−FL)全体のタンパク質は、Invitrogen(PV3265)より得た。NOTリガンド結合ドメイン(His−Thr−NOT329−598)が発現し、Nature,423,555−560に記載のように精製した。2種のタンパク質を、5mM DTTを含む、pH5.0、酢酸塩緩衝液で20μg/mlの濃度に希釈し、溶離はHBS−N緩衝液(10mM HEPES、0.15M NaCl、3mM EDTA、pH7.4)で実施する、Biacoreによって推奨されているプロトコールに従ったアミン結合によって、カルボキシメチル5’デキストラン表面(CM5センサーチップ、Biacore社)に固定化した。タンパク質の約10,000−15,000レゾナンスユニット(RU)を、CM5センサーチップの表面上で捕捉される。DMSO中に1.5mMの検査する化合物の原液を、3.75から0.1μMの範囲の濃度に、溶離緩衝液(50mM HEPES pH8;150mM NaCl;10mM MgCl2;2%DMSO、1mM DTT)で連続的に希釈する。各生成物の濃度は、30μl/分で、4℃で1分間注入する。解離を、表面を再生させるいずれの処置なしに、5分間記録した。得られたシグナルを、非修飾デキストラン表面(ブランク)上の各生成物の濃度を検査することによって修正する。移動緩衝液に起因するシグナルを、DMSOの作用と同様に、総シグナル(「二重の参照(double referencing)」)から差し引く。シグナル解析は、Biacore S51解析ソフトウェア(バージョン1.2.1)を使用して実施する。化合物を、引き続いて、これらの最大結合レベルおよび固定タンパク質に結合している動態パラメータに従って分類する。
本発明による化合物 50.0mg
マンニトール 223.75mg
クロスカルメロースナトリウム 6.0mg
コーンスターチ 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
より高用量またはより低用量が適切である特定の症例が存在することがあり;そのような用量は、本発明の範囲を逸脱しない。一般の慣例によれば、各患者に適した用量は、投与方法、ならびに前記患者の体重および反応に従って医師により決定される。
Claims (13)
- 塩基または酸付加塩の形の、式(I):
Xは、以下の基:
(以下の原子または基:ハロゲン、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシまたはNRaRbから互いに独立して選択される1種または複数の基により場合によって置換される)フェニル基
のうちの1つを表し、
R1は、水素原子、ハロゲン、(C1−C6)アルコキシ基、(C1−C6)アルキル基、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキル基、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ基、アミノまたはNRcRd基を表し、アルキル基およびアルコキシ基は、1種または複数のハロゲン、ヒドロキシル、アミノまたは(C1−C6)アルコキシ基により場合によって置換されていてもよく、
R2は、以下の基:
水素原子、
(ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、NRaRb基またはフェニル基から互いに独立して選択された1種または複数の基により場合によって置換された)(C1−C6)アルキル基、
(ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたはNRaRb基から互いに独立して選択される1種または複数の基により場合によって置換される)(C1−C6)アルコキシ基、
(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキル基、
(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ基、
(C2−C6)アルケニル基、
(C2−C6)アルキニル基、
−CO−R5基、
−CO−NR6R7基、
−CO−O−R8基、
−NR9−CO−R10基、
−NR11R12基、
ハロゲン原子、
シアノ基、
(以下の原子または基:ハロゲン、(1種または複数のヒドロキシルまたはNRaRbにより場合によって置換される)(C1−C6)アルコキシ、NRaRb、−CO−R5、−CO−NR6R7、−CO−O−R8、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル基から互いに独立して選択された1種または複数の基により場合によって置換される)フェニル基
のうちの1つを表し、
R3は、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基またはハロゲン原子を表し、
R4は、水素原子、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコキシ基またはフッ素原子を表し、
R5は、水素原子、フェニル基または(C1−C6)アルキル基を表し、
R6およびR7は、同一、または異なり、水素原子もしくは(C1−C6)アルキル基を表し、または窒素原子と一緒になって、N、OもしくはSから選択された別のヘテロ原子を場合によって含む4から7員環を形成し、
R8は、(C1−C6)アルキル基を表し、
R9およびR10は、同一、または異なり、水素原子または(C1−C6)アルキル基を表し、
R11およびR12は、同一、または異なり、(C1−C6)アルキル基を表し、または窒素原子と一緒になって、N、OもしくはSから選択された別のヘテロ原子を場合によって含む4から7員環を形成し、
RaおよびRbは、互いに独立して水素もしくは(C1−C6)アルキルであり、または窒素原子と一緒になって4から7員環を形成し、
Rcは、水素であり、Rdは、(C1−C6)アルキルであり、
R1、R2、R3およびR4置換基のうちの少なくとも1つは、水素以外であり;
R3がメチルである場合、Xは非置換であり、
R1がメチルである場合、Xは非置換であり、
R2が塩素である場合、Xはパラ−フルオロフェニルでない。]に対応する化合物。 - 塩基または酸付加塩の形の、
Xがフェニル基である式(I)の化合物であることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 塩基または酸付加塩の形の、
R1、R3およびR4が水素原子である式(I)の化合物であることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 塩基または酸付加塩の形の化合物
6−クロロ−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
8−メチル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(ジメチルアミノ)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロペニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−クロロ−N−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N,6−ジフェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−フェニル−6−ビニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−エチル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−ホルミル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−エチニル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−[ヒドロキシ(フェニル)メチル]−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−アセチル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(1:1)
6−イソプロピル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(1−ヒドロキシエチル)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−アセトアミド−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(ジメチルアミノ)−5−メチル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−メチル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
5−メチル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
7−メチル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−ブロモ−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6,8−ジフルオロ−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−ブロモ−5−メチル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−ヨード−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−シアノ−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(ヒドロキシメチル)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−メトキシ−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(4−フルオロフェニル)−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−ベンゾイル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−イソプロペニル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−クロロ−N−(3−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−クロロ−N−(3−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−クロロ−N−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−クロロ−N−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−クロロ−N−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(2−ホルミルフェニル)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(3−ホルミルフェニル)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
5,6−ジメチル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
メチル3−[2−(アニリノカルボニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]ベンゾエート
6−(3−アセチルフェニル)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(3−フルオロフェニル)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(4−メチルフェニル)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(3−メトキシフェニル)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−[3−(アミノメチル)フェニル]−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(3−クロロフェニル)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(3−カルバモイルフェニル)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−[3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(3−メチルフェニル)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(ジエチルアミノ)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミドおよびその塩酸塩(1:1)
6−[3−(メチルカルバモイル)フェニル]−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミドおよびその塩酸塩(1:1)
6−カルバモイル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(ジメチルアミノ)−N−(3−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(ジメチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−6−(ジメチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(ジメチルアミノ)−N−(2−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(3−フルオロフェニル)−6−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(2−クロロフェニル)−6−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−N−(3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−6−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(2−フルオロフェニル)−6−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−モルホリン−4−イル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミドおよびその塩酸塩(1:1)
6−(アゼチジン−1−イル)−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−ヨード−5−メチル−N−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(3−クロロフェニル)−6−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−(ジメチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(2−クロロフェニル)−6−(ジメチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(ジメチルアミノ)−N−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(ジメチルアミノ)−N−(3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(3−クロロフェニル)−6−(ジメチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−(ジメチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−(ジメチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(ジメチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(ジメチルアミノ)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド。 - 請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容される酸によるこの化合物の付加塩を含むことを特徴とする薬物。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはこの化合物の薬学的に許容される塩、さらには少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 神経変性疾患の治療および予防を目的とする薬物の調製における請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 多発性硬化症、脳外傷およびてんかんの治療および予防を目的とする薬物の調製における請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 精神疾患の治療および予防を目的とする薬物の調製における請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 炎症性疾患の治療および予防を目的とする薬物の調製における請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 骨粗鬆症および癌の治療および予防を目的とする薬物の調製における請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- パーキンソン病、アルツハイマー病またはタウタンパク質異常症(tauopathies)の治療および予防を目的とする薬物の調製における請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 統合失調症、抑うつ、物質依存症または注意欠陥多動障害の治療および予防を目的とする薬物の調製における請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
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