CN101472923A - 对淀粉状蛋白具有亲和性的新化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有对淀粉状蛋白的亲和性、自正常组织的清除足够快、且致突变性等毒性得到抑制的、下述式(1)所表示的化合物或其盐以及配合该化合物而成的低毒性阿尔茨海默病诊断剂。(式中，A1、A2、A3以及A4各自独立地表示碳或氮，和R3是式(2)表示的基团，R1为放射性卤素取代基，m为0～4的整数，n为0或1的整数。其中，A1、A2、A3及A4之中至少有一个是碳，R3与碳原子A1、A2、A3或A4结合。)。
Description
技术领域
本发明涉及用于诊断脑退行性疾病的化合物。更具体地，本发明涉及在阿尔茨海默病和其他与淀粉状蛋白蓄积有关的疾病的诊断中用于在损伤位点检测淀粉状蛋白的化合物。
背景技术
由被称作淀粉状蛋白的纤维状蛋白质在体内各种器官或组织中沉淀而引发的疾病统称作淀粉样变性病。淀粉样变性病的共同特征是，富含β-层(sheet)结构的被称作淀粉状蛋白的纤维状蛋白质在各种器官中***性地或在位点局部性地沉淀，以至于在器官或组织中触发了功能异常。
阿尔茨海默病(以下称作AD)是一种典型的淀粉样变性病，已知它是一种由痴呆导致的疾病。随着淀粉状蛋白在脑中的沉淀累积，该疾病是致命性的，因此，据称，这是一种与其他淀粉样变性病相比更受社会关注的疾病。近年来，老龄化社会的发达国家的AD患者数量迅速增加，因此导致了社会问题。
从病理组织学的观点来看，AD的特征在于在脑中的三种病理检查发现，即老年斑的发展，神经元纤维缠结的形成和广泛的神经元丢失。老年斑具有主要由淀粉状蛋白组成的结构，据称其在AD发病的最初阶段是很明显的，因此，在临床症状发生前约10或更多年在脑中就会发现这种病理学现象。
诊断AD，包括在图像诊断(图像诊断)例如CT和MRI的组合帮助下，进行各种认知功能的各种评价(例如，Hasegawa scale，ADAS-Jcog和MMSE)。但是，基于认知功能的这些评价的方法在发病早期阶段中诊断敏感性较低，此外，存在诊断结果受到个体的先天认知功能影响的问题。当前，当AD患者仍然在世时，实际上不可能进行AD的确诊，因为确诊需要对疾病部的活组织检查(非专利文献1)。
同时，一份报告指出，构成老年斑的淀粉状蛋白是淀粉状β蛋白(以下称作Aβ)的凝集物。同时，很多报告指出，Aβ凝集物形成了导致神经细胞毒性的β-层结构。基于这些发现，提出了所谓“淀粉状蛋白联锁反应假说”，它提出Aβ的脑部沉淀引发了下游现象，即神经元纤维缠结的形成和神经元丢失(非专利文献2)。
基于这些事实，近来试图用与淀粉状蛋白具有高度亲和性的化合物作为标记物进行AD的体内检测。
用于脑淀粉状蛋白的图像诊断的很多这样的探针是疏水性的低分子量化合物，其与淀粉状蛋白具有高度的亲和性，且脑转移性很高，并用各种放射性物质例如11C、18F和123I标记。例如，有报告指出，11C或放射性卤素标记的化合物包括各种硫磺素衍生物例如6-碘-2-[4′-(N，N-二甲基氨基)苯基]苯并噻唑(以下称作TZDM)和6-羟基-2-[4′-(N-甲基氨基)苯基]苯并噻唑(以下称作6-OH-BTA-1)(专利文献1，非专利文献3)；均二苯乙烯化合物例如(E)-4-甲基氨基-4′-羟基均二苯乙烯(以下称作SB-13)和(E)-4-二甲基氨基-4′-碘均二苯乙烯(以下称作m-I-SB)(专利文献2，非专利文献4，非专利文献5)；苯并噁唑衍生物例如6-碘-2-[4′-(N，N-二甲基氨基)苯基]苯并噁唑(以下称作IBOX)和6-[2-(氟)乙氧基]-2-[2-(2-二甲基氨基噻唑-5-基)乙烯基]苯并噁唑(非专利文献6，非专利文献7)；DDNP衍生物例如2-(1-{6-[(2-氟乙基)(甲基)氨基]-2-萘基}亚乙基)丙二腈(以下称作FDDNP)(专利文献4，非专利文献8)；和咪唑并吡啶衍生物例如6-碘-2-[4′-(N，N-二甲基氨基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶(以下称作IMPY)(专利文献3，非专利文献9)。此外，对用于图像诊断的某些探针，已经进行了人体图像研究，并且报道了与正常人相比，在AD患者的脑中有显著的放射性蓄积(非专利文献10，非专利文献11)。
[0008][专利文献1]JP-T-2004-506723
[专利文献2]JP-T-2005-504055
[专利文献3]JP-T-2005-512945
[专利文献4]JP-T-2002-523383
[非专利文献1]J.A.Hardy & G.A.Higgins，“Alzheimer′sDisease：The Amyloid Cascade Hypothesis.”，Science，1992，256，p.184-185
[非专利文献2]G.McKhann等人，“Clinical diagnosis ofAlzheimer′s disease：Report of the NINCDS-ADRDA Work Groupunder the auspices of Department of Health and Human ServicesTask Force on Alzheimer′s Disease.”，Neurology，1984，34，p.939-944
[非专利文献3]Z.-P.Zhuang等人，“RadioiodinatedStyrylbenzenes and Thioflavins as Probes for AmyloidAggregates.”，J.Med.Chem.，2001，44，p.1905-1914
[非专利文献4]Masahiro Ono等人，“11C-Labeled stilbenederivatives as Aβ-aggregate-specific PET imaging agents forAlzheimer′s disease.”，Nuclear Medicine and Biology，2003，30，p.56 5-571
[非专利文献5]H.F.Kung等人，“Novel Stilbenes as Probesfor amyloid plaques.”，J.American Chemical Society，2001，123，p.12740-12741
[非专利文献6]Zhi-Ping Zhuang等人，“IBOX(2-(4′-dimethylaminophenyl)-6-iodobensoxazole)：aligand for imaging amyloid plaques in the brain”，NuclearMedicine and Biology，2001，28，p.887-894
[非专利文献7]Furumoto Y等人，“[11C]BF-227：A New11C-Labeled 2-Ethenyl benzoxazole Derivative for Amyloid-βPlaques Imaging.”，European Journal of Nuclear Medicine andMolecular Imaging，2005，32，Sup.1，P 759
[非专利文献8]EricD.Agdeppa等人，“2-Dialkylamino-6-Acylmalononitrile Substituted Naphthalenes(DDNP Analogs)：Novel Diagnostic and Thera peutic Tools in Alzheimer′s Disease.”，Molecular Imaging and Biology，2003，5，p.404-417
[非专利文献9]Zhi-Ping Zhuang等人，“Structure-ActivityRelationship of Imidazo[1，2-a]pyridines as Ligands forDetecting β-Amyloid Plaques in the Brain.”，J.Med.Chem，2003，46，p.237-243
[非专利文献10]W.E.Klunk等人，“Imaging brain amyloidin Alzheumer′s disease with Pittsburgh Compound-B.”，Ann.Neurol.2004，55，p.306-319
[非专利文献11]Nicolaas P.L.G.Verhoeff等人，“In-VivoImaging of Alzheimer Disease β-Amyloid With[11C]SB-13 PET.”，American Journal of Geriatric Psychiatry，2004，12，p.584-595
发明内容
发明要解决的课题
如上所述，公开了各化合物可以作为以淀粉状蛋白为对象的图像诊断的探针，并探索了其临床用途。
在正常小鼠中的实验表明，用[125I]标记的TZDM、IBOX和m-I-SB都会在施用2分钟后转移到脑内。但是，这些化合物从正常组织中的清除是不充分的，并且会随着施用后时间的推移而在脑中逐渐蓄积(JP-T-2005-512945：Zhi-Ping Zhuang等人，Nuclear Medicine andBiology，2001，28，p.887-894；H.F.Kung等人，J.Am.Chem.Soc.，2001，123，p.12740-12741)。当从正常组织中的清除不充分时，就出现了一个问题：在淀粉状蛋白蓄积位点不能获得足够的对比。[11C]标记的SB-13在大鼠的实验中显示了其具有从正常组织中的清除性能，但清除速度还谈不上足够快(Masahiro Ono等人，Nuclear Medicine andBiology，2003，30，p.565-571)。
另一方面，采用[125I]标记化合物的试验表明，以IMPY为代表的具有咪唑并吡啶骨架的化合物具有给药后向脑内转移并蓄积至淀粉状蛋白的性质，同时，与上述化合物不同，具有自正常组织的清除较快的优良性质。然而，IMPY是回复突变试验阳性的化合物，要将该化合物用作图像诊断探针，需要对其给药剂量以及给药方式加以充分注意。(国际公开WO03/106439号手册)
对于FDDNP，也有报道指出该化合物在回复突变试验中显示阳性。(国际公开WO03/106439号手册)
就以淀粉状蛋白为靶点的图像诊断用探针来说，优选采用保持IMPY的优良性能即具有对淀粉状蛋白的亲和性、并且自正常组织的清除足够快、同时致突变性等毒性又受到抑制的化合物，但是目前具有如此性能的化合物还未见公开。
本发明是鉴于上述事实而完成的，目的是获得具有对淀粉状蛋白的亲和性、自正常组织的清除足够快、且致突变性等毒性得到抑制的化合物以及阿尔茨海默病诊断剂。
解决课题的方法
发明人通过采用咪唑并吡啶-苯基骨架的碳原子上键合有羟基的化合物，发现了一组能够满足上述条件的化合物，进而完成了本发明。
即，本发明是用下述结构式(1)
表示的化合物或其盐，以及含有用上述式(1)所表示的化合物或其盐的低毒性阿尔茨海默病诊断剂。
式(1)中，R3是式
表示的基团，R1是放射性卤素取代基，m为0～4的整数，n为0或1。作为就放射性卤素来说，可以使用各种元素，优选18F、76Br、123I、124I、125I以及131I所构成的群中的卤素，进一步优选的话，可以使用从18F、123I及125I所构成的群中的卤素。另外，式(1)中，n＝0时，优选m＝0～4，n＝1时，优选m＝1～4。
A1、A2、A3及A4各自独立地表示碳或氮，但需要至少其中之一为碳。优选A1、A2、A3及A4中3个以上为碳，进一步优选全部为碳。另外，在式(1)中，R3与碳原子A1、A2、A3或A4中任意一个键合。当A1、A2、A3及A4均为未键合R3的碳时，与其键合的氢原子未被取代。上述式(1)所示的羟基也可以键合到构成苯基骨架的一个碳原子上，优选键合到该苯基骨架的4’位碳上。R3的键合位点可以是作为碳原子的A1、A2、A3或A4，但优选碳原子A3，即6位碳。
根据本发明的另一方面，提供下述式(2)：
表示的化合物或其盐。
式(2)中，R4是式
表示的基团，m为0～4的整数，n为0或1，当m＝n＝0时，R2为非放射性卤素取代基、硝基取代基、碳数为3～12的三烷基甲锡烷基取代基或三苯基甲锡烷基取代基，当m≠0和/或n≠0时，R2为非放射性卤素取代基、甲烷磺酸取代基、三氟甲烷磺酰氧取代基或芳香族磺酰氧取代基。作为非放射性卤素取代基来说，可以使用可成为使用放射性氟的亲核取代反应靶的卤素或可成为与放射性碘之间同位素交换反应靶的卤素，优选能使用碘、溴或氯。作为三烷基甲锡烷基取代基来说，可以使用各种取代基，优选能使用三甲基甲锡烷基取代基和三丁基甲锡烷基取代基。另外，式(2)中，n＝0时，优选m＝0～4，n＝1时，优选m＝1～4。
A5、A6、A7及A8各自独立地表示碳原子或氮原子，但需要至少其中之一为碳。优选A5、A6、A7及A8中的3个以上为碳，进一步优选全部为碳。另外，在式(2)中，R4与碳原子A5、A6、A7或A8中任意一个键合。当A5、A6、A7及A8均为未键合R4的碳时，与其键合的氢原子未被取代。上述式(2)所示的羟基也可以键合到构成苯基骨架的一个碳上，优选键合到该苯基骨架的4’位碳上。R4的键合位点可以是作为碳原子的A5、A6、A7或A8，但优选碳原子A7，即6位碳。
发明效果
通过本发明，能够获得具有对淀粉状蛋白的亲和性、并且自正常组织的清除足够快、同时致突变性等毒性受到抑制的化合物以及低毒性阿尔茨海默病诊断剂。
附图说明
[图1]6-三丁基甲锡烷基-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成图解
[图2]6-溴-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成图解
[图3]2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的合成图解
[图4]2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的合成图解
[图5]6-(3’-氟丙氧基)-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成图解
[图6]6-溴-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成图解
[图7]6-氟-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成图解
[图8]2-(4’-羟基苯基)-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成图解
[图9](a)化合物6注射后脑切片上的放射自显影图及(b)硫磺素T染色样品的荧光显微镜图像(淀粉状蛋白混悬液给药位点的放大显示。)。
[图10]6-三丁基甲锡烷基-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶的合成图解
[图11]6-三丁基甲锡烷基-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪的合成图解
[图12]2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡嗪的合成图解
[图13]8-三丁基甲锡烷基-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成图解
[图14](a)化合物10注射后脑切片上的放射自显影图及14(b)硫磺素T染色样品的荧光显微镜图像(淀粉状蛋白混悬液注射位点的放大显示。)。
[图15](a)化合物11注射后脑切片上的放射自显影图及15(b)硫磺素T染色样品的荧光显微镜图像(淀粉状蛋白混悬液注射位点的放大显示。)。
具体实施方式
以下取6-三丁基甲锡烷基-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶为例，对本发明的放射性卤素标记化合物的前体化合物的合成方法进行说明。
首先，使4’-羟基苯乙酮与溴化铜反应，合成2-溴-4’-羟基苯乙酮(图1、工序1)。在此例中，反应可以按照常规方法进行，例如文献(King，L.Carroll and Ostrum，G.Kenneth，Journal of OrganicChemistry，1964，29(12)，p.3459-3461)记载的方法。
接着，将上述合成2-溴-4’-羟基苯乙酮与2-氨基-5-溴吡啶反应，合成6-溴-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(图1、工序2)。此工序可以按下述操作进行。
首先，将2-溴-4’-羟基苯乙酮与2-氨基-5-溴吡啶溶解于乙腈等惰性溶剂，在回流温度下使其反应2～6小时，则生成6-溴-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶的溴化氢盐，作为白色沉淀。作为其中的溶剂来说，除乙腈外，还可以使用在同样的反应中通常被采用的甲醇及丙酮之类的溶剂。此外，反应温度只要是能够进行回流的温度即可，例如在以乙腈为溶剂的情况下90℃即可。再者，所使用的溶剂的量只要是足够用于反应的量即可，但由于溶剂量过多会导致无法获得反应物的沉淀，因此需要加以注意。例如，在使用相当于10mmol 2-溴-4’-羟基苯乙酮并使其反应的情况下，使用约40～50mL的溶剂即可。
接下来，对反应液进行过滤，收回沉淀后，将此白色沉淀混悬于甲醇/水的混合液(1：1)中，向其中添加相对于沉淀物大为过量的饱和碳酸氢钠水溶液，则6-溴-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶游离出来、形成沉淀。通过对该新生成沉淀进行滤取，便能够获得本工序的目标产物，即6-溴-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(图1、工序2)。甲醇/水的混合液的量只要是足够使反应进行的量，就不需要特别限定，但过多会妨碍生成物的析出，因此需要加以注意。例如，在使用相当于10mmol的2-溴-4’-羟基苯乙酮并使其反应的情况下，使用约40～100mL左右的醇/水的混合液即可。另外，只要碳酸氢钠的量相对于反应基质即上述沉淀物大为过量，就不需要特别限定，例如，如果是在上述条件下使反应进行的情况下，向反应液内添加约25mL左右的饱和碳酸氢钠水溶液即可。
接着，使已合成出来6-溴-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶充分干燥后，溶解于二噁烷中，加入三乙胺后，添加双三丁基锡和催化量的四(三苯基膦)钯。将此反应液加热至约90℃并使其反应约24小时后，蒸馏除去溶剂，进行色谱精制，便能够获得目的产物即6-三丁基甲锡烷基-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(图1、工序3)。其中，双三丁基锡的量只要是满足相对于反应基质过量的条件即可，具体来说，相对于反应基质即6-溴-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶，摩尔比为约1.5倍左右即可。
另外，要得到6位取代基为三丁基甲锡烷基以外的三烷基甲锡烷基取代基的化合物时，可以在工序3中不使用双三丁基锡，而根据目的使用各种双三烷基锡。例如，要合成6位取代基为三甲基甲锡烷基取代基的化合物时，可以在工序3中使用双三甲基锡，进行与上述反应相同的反应。
此外，要得到6位取代基为非放射性卤素取代基的化合物的话，就卤素取代基为溴的化合物来说，可以直接使用工序2所获得的化合物，就6位卤素取代基为氟、氯及碘的化合物来说，在工序2中可以不使用2-氨基-5-溴吡啶而分别使用2-氨基-5-氟吡啶、2-氨基-5-氯吡啶和2-氨基-5-碘吡啶，并进行与工序2相同的反应。
要获得取代基通过氧原子而键合在6位上的化合物的话，可以在工序2中不使用2-氨基-5-溴吡啶而使2-氨基-5-羟基吡啶反应，合成2-(4’-羟基苯基)-6-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶，在碱的存在下，使欲引入的取代基的溴化物等与其反应。例如，为了获得使3-氟丙氧基取代基键合在6位上的化合物，可以在碳酸钾的存在下，使2-(4’-羟基苯基)-6-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶与1-溴-3-氟化丙烷反应。
进而，为了得到取代基通过烷基链键合在6位上的化合物，可以进行如下操作。例如，就6位取代基为3’-溴丙基的化合物来说，可以使烯丙基三丁基锡与工序2所得2-(4’-羟基苯基)-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶反应，转化成6-烯丙基-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶后，进行硼氢化与氧化反应，转化成2-(4’-羟基苯基)-6-(3’-羟基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶，进而在三苯基膦的存在下，通过四溴化碳进行羟基的溴化。
对于上述式(1)中A1、A2、A3及A4中的A1为氮原子的化合物，以及上述式(2)中A5、A6、A7及A8中的A5为氮原子的化合物，例如，可以在图1的工序2中不使用2-氨基-5-溴吡啶，而使用2-氨基-5-溴吡啶，除此之外，根据上述方法进行制造。
对于上述式(1)中A1、A2、A3及A4中的A2及A4为氮原子的化合物，以及上述式(2)中A5、A6、A7及A8中的A6及A8为氮原子的化合物，例如，可以在图1的工序2中不使用2-氨基-5-溴吡啶，而使用6-氨基-3-溴-1，2，4-三嗪，除此之外，根据上述方法进行制造。
以下以2-(4’-羟基苯基)-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶为例，对关于本发明的另外的一个侧面放射性卤素标记化合物制造方法进行说明。
在2-(4’-羟基苯基)-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶的制造中，首先要得到提供标记的[123I]碘化钠。对于[123I]放射性碘，例如，可以通过以氙气为靶进行质子辐照的公知方法获得。采用公知方法将此[123I]放射性碘制成[123I]碘化钠溶液，用于标记。
接下来，将标记前体即6-三丁基甲锡烷基-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于惰性有机溶剂，并添加上述[123I]碘化钠溶液、酸及氧化剂，使其反应，得到目的产物即2-(4’-羟基苯基)-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶。对于使前体溶解的惰性有机溶剂来说，可以采用在与标记前体及[123I]碘化钠溶液之间不具有反应性的各种溶剂，优选能采用甲醇。
可以使用各种酸，优选能使用盐酸。
就氧化剂来说，只要是能够使反应液中碘氧化的氧化剂，就不需要特别限定，优选能够使用过氧化氢或过乙酸。氧化剂的添加量只要是足够用于使反应液中的碘氧化的量即可。
就碘以外的放射性卤素标记物来说，可以通过用根据目的放射性卤素进行标记来合成对应于合成目的标记前体物。例如，要合成6-[18F]氟丙氧基-2-(4′-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶时，在相转移催化剂与碳酸钾的存在下，使标记前体即2-(4′-羟基苯基)-6-(3’-对甲苯磺酰氧基丙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶与[18F]氟化物进行反应即可。
涉及本发明的诊断剂可以采用与其他通常已知的放射性诊断剂相同的方式进行制备，即，根据需要将涉及本发明的放射性卤素标记化合物与已调节为适宜pH值的水或生理食盐水、或者林格氏液等调配，制成液体。在该场合下的本化合物的浓度需要在经调配的本化合物的稳定性能够得到保证的浓度以下。就本化合物的给予量来说，只要是已给药药剂的分布进行图像化所需的足够的量，就不需要特别限定。例如，在使用碘-123标记化合物及氟-18标记化合物的情况下，可以采用体重为60kg的成人每人约50～600MBq左右的剂量，进行静脉给药或局部给药。已给药药剂的分布可以通过公知方法进行图像化，例如在使用碘-123标记化合物的情况下，可以采用SPECT装置进行图像化，在使用氟-18标记化合物的情况下，可以采用PET装置进行图像化。
实施例
以下记载了实施例、比较例和参考例，以对本发明进行更为详细的说明，但本发明并不限定于这些内容。
另外，在下述实施例中，如表1所示，将供实验所用的化合物的名称进行了定义。
表1 实施例中所使用的评价化合物的名称
| 化合物名称 | 常用名 |
| 化合物1 | 6-溴-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 |
| 化合物2 | 2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶 |
| 化合物3 | 6-(3’-氟丙氧基)-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 |
| 化合物4 | 2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶 |
| 化合物5 | [125I]-2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶 |
| 化合物6 | [123I]-2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶 |
| 化合物7 | 6-溴-2-(4’--羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 |
| 化合物8 | 2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡嗪 |
| 化合物9 | [123I]-2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]嘧啶 |
| 化合物10 | [123I]-2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡嗪 |
| 化合物11 | [123I]-2-(4’-羟基苯基)-8-碘咪唑并[1，2-a]吡啶 |
(实施例I-1)6-三丁基甲锡烷基-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
向28.17g(相当于126mmol)溴化铜添加50mL乙酸乙酯并使其混悬，向其中添加使8.18g(相当于60.0mmol)4’-羟基苯乙酮在乙酸乙酯50mL和氯仿50mL的混合液中溶解而成的溶液，并进行加热回流。5小时后，将反应液冷却至室温并进行过滤，对滤液进行减压浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯，加入活性炭进行脱色操作后，对溶液进行过滤、浓缩。将所得粗产物用快速硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇＝20/1)精制，进而由乙酸乙酯/石油醚进行重结晶，得到2-溴-4’-羟基苯乙酮7.25g(相当于33.7mmol)(图1、工序1)。
将2.15g(相当于10.0mmol)2-溴-4’-羟基苯乙酮与1.74g(相当于10.0mmol)2-氨基-5-溴吡啶溶解于50mL乙腈中，在105℃油浴中加热回流6小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，滤出沉淀物后，用乙腈洗涤，并在减压下使其干燥。使所得粗结晶混悬于水20mL和甲醇20mL的混合液后，向其中添加约25mL饱和碳酸氢钠溶液，用超声波洗涤器超声处理5分钟。从所得混合物中滤出沉淀物并用水充分洗涤，在减压下干燥，得到2.41g(相当于8.32mmol)6-溴-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(图1、工序2)。
将138mg(相当于0.476mmol)6-溴-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于20mL二噁烷中，加入2mL三乙胺后，添加360μL(相当于0.713mmol)双三丁基锡与20mg(催化量)四(三苯基膦)钯。将反应混合物在90℃下搅拌22小时后，在减压下蒸馏除去溶剂，通过制备型TLC(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/4)对残留物进行精制。进而将所得粗产物用循环制备HPLC(HPLC装置：LC-908(商品名，日本分析工业社制)，色谱柱：2根JAIGEL2H(商品名，日本分析工业社制)串联，流动相：氯仿)进行精制，得到47mg(相当于94.9μmol)6-三丁基甲锡烷基-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(图1、工序3)。
所得的6-三丁基甲锡烷基-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶的NMR测定结果(内标物：四甲基硅)如下。
所使用NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社制)
1H-NMR(溶剂：氯仿-d1，共振频率：500MHz)：
δ 8.01-7.94(m，1H)，7.71-7.67(m，2H)，7.70-7.67(m，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.20-7.11(m，1H)，6.89-6.85(m，2H)，1.62-1.46(m，6H)，1.34(sext，J＝7.3Hz，6H)，1.18-1.03(m，6H)，0.90(t，J＝7.3Hz，9H)。
13C-NMR(溶剂：氯仿-d1，共振频率：125MHz)：
δ 157.85，145.11，144.72，131.90，129.93，127.62，124.02，122.59，116.14，116.09，106.19，28.96，27.27，13.62，9.81。
(实施例I-2)[125I]-2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
向53μL的6-三丁基甲锡烷基-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶的甲醇溶液(浓度：1mg/mL)中添加1mol/L盐酸75μL、136MBq的[125I]碘化钠(体积40μL)、10％(w/v)过氧化氢10μL。在50℃下静置该混合液10分钟后，通过下述条件的HPLC获得[125I]-2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶级分。
HPLC条件：
色谱柱：Phenomenex Luna C18(商品名，Phenomenex公司制，尺寸：4.6×150mm)
流动相：0.1％三氟乙酸/乙腈＝20/80→0/100(17分钟，线性梯度)
流速：1.0mL/分
检测器：紫外可见吸光光度计(检测波长：282nm)及放射性计数器(型号：STEFFI型，Raytest公司制)
向该级分添加10mL水，使所得溶液通过反相柱(商品名：Sep-Pak(注册商标，Waters Investments Limited)Light C18 cartridges，Waters公司制，填料填充量：130mg)，在该色谱柱上吸附收集[125I]-2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶。用1mL水洗涤该色谱柱，然后通入1mL乙醇，使[125I]-2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶洗脱下来。在合成刚刚结束时，所得放射能量为37.5MBq。进而通过下述条件下的TLC分析进行测定，其放射化学纯度为96.5％。
TLC分析条件：
TLC板：RP-18F254(商品名，默克公司制)
展开相：甲醇/水＝20/1
检测器：生物影像分析仪(Bio-imaging Analyzer)，BAS-2500(型号：BAS-2500，富士胶片株式会社制)
(实施例I-3)[123I]-2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
向70μL的6-三丁基甲锡烷基-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶的甲醇溶液(浓度：1mg/mL)中添加1mol/L盐酸75μL～100μL、236～454MBq的[123I]碘化钠(体积15～120μL)、1mmol/L碘化钠溶液7.5～10μL、10％(w/v)过氧化氢10～15μL。在50℃下加热该混合液10分钟后，通过与实施例I-2相同的条件下进行HPLC，以获得[123I]-2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶级分，得到[123I]-2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶。
向该级分添加10mL水，将所得溶液通过反相柱(商品名：Sep-Pak(注册商标，WatersI nvestments Limited)Light C18 Cartridges，Waters公司制，填料填充量：130mg)，在该色谱柱上吸附收集[123I]-2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶。将该色谱柱用1mL水洗涤，然后通入1mL***，使[123I]-2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶洗脱下来。在合成刚刚结束时，所得放射能量为21～180MBq。进而以与实施例I-2相同的条件进行TLC分析，其放射化学纯度为99.5％。
(实施例I-4)6-溴-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
向28.17g(相当于126mmol)溴化铜内添加50mL乙酸乙酯并使其混悬，向其中添加使8.18g(相当于60.0mmol)4’-羟基苯乙酮在乙酸乙酯50mL和氯仿50mL的混合液中溶解而成的溶液，并进行加热回流。5小时后，将反应液冷却至室温并进行过滤，对滤液进行减压浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯，加入活性炭进行脱色操作后，对溶液进行过滤、浓缩。用快速硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇＝20/1)对所得粗产物进行精制，进而由乙酸乙酯/石油醚进行重结晶，得到7.25g(相当于33.7mmol)2-溴-4’-羟基苯乙酮(图2、工序1)。
将2.15g(相当于10.0mmol)2-溴-4’-羟基苯乙酮与1.74g(相当于10.0mmol)2-氨基-5-溴吡啶溶解于乙腈50mL中，在105℃油浴中加热回流6小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，滤出沉淀物后，用乙腈洗涤并在减压下使其干燥。使所得粗结晶混悬于水20mL和甲醇20mL的混合液后，向其中添加约25mL饱和碳酸氢钠溶液，用超声波洗涤器超声处理5分钟。从所得混合物中滤出沉淀物并用水充分洗涤，在减压下干燥，得到2.41g(相当于8.32mmol)6-溴-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(图2、工序2)。
所得6-溴-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶的NMR测定结果(内标物：二甲亚砜)如下。
所使用NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社制)
1H-NMR(溶剂：二甲亚砜-d6，共振频率：500MHz)：
δ 9.54(br.s，1H)，8.83-8.81(m，1H)，8.17(s，1H)，7.79-7.74(m，2H)，7.51(d，J＝9.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝9.6，1.8Hz，1H)，6.86-6.81(m，2H)。
13C-NMR(溶剂：二甲亚砜-d6，共振频率：125MHz)：
δ 158.15，146.40，143.79，127.82，127.67，127.14，125.01，117.87，116.15，108.60，106.05。
(实施例I-5)2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
向28.17g(相当于126mmol)溴化铜内添加50mL乙酸乙酯并使其混悬，向其中添加使8.18g(相当于60.0mmol)4’-羟基苯乙酮在乙酸乙酯50mL和氯仿50mL的混合液中溶解而成的溶液，并进行加热回流。5小时后，将反应液冷却至室温并进行过滤，对滤液进行减压浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯，加入活性炭进行脱色操作后，对溶液进行过滤、浓缩。通过快速硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇＝20/1)对所得粗产物进行精制，进而由乙酸乙酯/石油醚进行重结晶，得到2-溴-4’-羟基苯乙酮7.25g(相当于33.7mmol)(图3、工序1)。
将441mg(相当于2.0mmol)2-溴-4’-羟基苯乙酮与449mg(相当于2.0mmol)2-氨基-5-碘吡啶溶解于15mL乙腈中，在110℃油浴中加热回流5小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，滤出沉淀物后，用乙腈洗涤并在减压下使其干燥。使所得粗结晶混悬于水10mL和甲醇10mL的混合液后，向其中添加约10mL饱和碳酸氢钠溶液，用超声波洗涤器超声处理5分钟。从所得混合物中滤出沉淀物并用水充分洗涤，在减压下干燥，得到2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶526mg(相当于1.56mmol)(图3、工序2)。
所得2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的NMR测定结果(内标物：二甲亚砜)如下。
所使用NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社制)
1H-NMR(溶剂：二甲亚砜-d6，共振频率：500MHz)：
δ 8.86-8.84(m，1H)，8.14(s，1H)，7.78-7.74(m，2H)，7.40-7.35(m，2H)，6.86-6.82(m，2H)。
13C-NMR(溶剂：二甲亚砜-d6，共振频率：125MHz)：
δ 158.08，145.87，143.87，132.48，131.72，127.67，124.99，118.14，116.14，108.02，75.85。
(实施例I-6)2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
向28.17g(相当于126mmol)溴化铜内添加50mL乙酸乙酯并使其混悬，向其中添加使8.18g(相当于60.0mmol)4’-羟基苯乙酮在乙酸乙酯50mL和氯仿50mL的混合液中溶解而成的溶液，并进行加热回流。5小时后，将反应液冷却至室温并进行过滤，对滤液进行减压浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯，加入活性炭进行脱色操作后，对溶液进行过滤、浓缩。用快速硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇＝20/1)对所得粗产物进行精制，进而由乙酸乙酯/石油醚进行重结晶，得到2-溴-4’-羟基苯乙酮7.25g(相当于33.7mmol)(图4、工序1)。
将646mg(相当于3.0mmol)2-溴-4’-羟基苯乙酮与668mg(相当于3.0mmol)2-氨基-5-溴吡啶溶解于20mL乙腈中，在110℃油浴中加热回流8小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，滤出沉淀物后，用乙腈洗涤并在减压下使其干燥。使所得粗结晶混悬于水10mL和甲醇10mL的混合液后，向其中添加约15mL饱和碳酸氢钠溶液，用超声波洗涤器超声处理3分钟。从所得混合物中滤出沉淀物并用水充分洗涤，在减压下干燥，得到2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶737mg(相当于2.19mmol)(图4、工序2)。
所得2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的NMR测定结果(内标物：二甲基甲酰胺)如下。
所使用NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社制)
1H-NMR(溶剂：二甲基甲酰胺-d7，共振频率：500MHz)：
δ 9.80(br.s，1H)，9.35(d，J＝2.3Hz，1H)，8.60(d，J＝2.3Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.94-7.90(m，2H)，6.98-6.94(m，2H)。
13C-NMR(溶剂：二甲基甲酰胺-d7，共振频率：125MHz)：
δ 158.87，154.00，147.18，146.77，139.07，127.68，124.50，115.85，106.10，73.46。
(实施例I-7)6-(3’-氟丙氧基)-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将31.11g(相当于178.88mmol)2-溴-3-羟基吡啶溶解于95.8mL二甲亚砜中，向其中添加89.9mL(相当于89.9mmol)1mol/L的甲醇钠甲醇溶液后，将反应液加热至90℃，蒸馏除去甲醇。将反应液冷却至5℃以下后，加入29.2g(相当于205.62mmol)碘甲烷，在室温下搅拌17小时。反应完成后，将反应液注入冰水中并用氯仿萃取2次。已合并的氯仿层经1mol/L氢氧化钠洗涤后，用饱和氯化钠洗涤2次，并利用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到20.74g(110.31mmol)2-溴-3-甲氧基吡啶(图5、工序1)。
将83mL浓硫酸冷却至-5℃，向其中小心地添加90％硝酸83mL后，小心地添加20.69g(相当于110.04mmol)2-溴-3-甲氧基吡啶。在冰浴下搅拌反应混合物5分钟后，在室温下搅拌10分钟，进而升温至55℃并搅拌1小时。将反应液冷却至室温后，少量逐次地注入碎冰中，使其生成沉淀，滤出此沉淀物并用水洗涤。使其在五氧化二磷的存在下减压干燥，得到17.41g(相当于74.71mmol)2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶(图5、工序2)。
将17.36g(相当于74.50mmol)2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶溶解于520mL乙醇，在氩气流下添加11.63g的10％钯碳(50％wet)后，滴加肼-水合物88.4mL。将此混合物加热回流45分钟后，冷却至室温，滤出钯碳，进而用乙醇洗涤过滤物，并将洗涤液与滤液合并。将此液体减压浓缩后，加入402mL水与38mL浓氨水，用氯仿萃取8次。将已合并的氯仿层用无水硫酸钠干燥之后进行减压浓缩，接着进行减压蒸馏，得到8.14g(相当于65.57mmol)2-氨基-5-甲氧基吡啶(图5、工序3)。
将13.50g(相当于59.66mmol)4’-苯甲酰氧基苯乙酮溶解于1100mL甲醇，加入34.52g(相当于71.59mmol)四正丁基三溴化铵，在室温下搅拌过夜。在减压下蒸馏除去溶剂后，将残留物溶解于乙酸乙酯，并将其用水洗涤2次后，用饱和氯化钠洗涤。用无水硫酸钠将乙酸乙酯层干燥后，进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(洗脱液：正己烷/二氯甲烷＝1/1)对所得粗产物进行精制，得到13.38g(相当于43.84mmol)4’-苯甲酰氧基-2-溴苯乙酮(图5、工序4)。
将13.33g(相当于43.68mmol)4’-苯甲酰基-2-溴苯乙酮与5.67g(相当于45.67mmol)2-氨基-5-甲氧基吡啶溶解于481mL乙醇，加热回流2小时。冷却反应液后，加入6.64g(相当于79.09mmol)碳酸氢钠，将反应混合物进一步加热回流4小时。反应完成后，对溶剂进行减压浓缩，将残留物溶解于氯仿后，用水洗涤。用无水硫酸钠将氯仿层干燥后，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝20/1)对所得粗产物进行精制，得到10.20g(相当于30.87mmol)的2-(4’-苄氧苯基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶(图5、工序5)。
将经过充分干燥去除水分的4.90g(相当于14.83mmol)2-(4’-苄氧苯基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于245mL氯仿，并冷却至-15℃。向其中滴加溶解了12.62mL(相当于133.48mmol)三溴化硼的134mL二氯甲烷，升至室温后搅拌17小时。反应完成后，用冰冷却反应液，并添加668mL甲醇，进一步在室温下搅拌3小时后，对反应混合物进行减压浓缩。向所得粗产物添加290mL氯仿与29mL甲醇以使其再浆化后，滤出沉淀物。用氯仿对滤出的沉淀物进行洗涤后，在减压下进行干燥，得到3.00g(相当于13.28mmol)2-(4’-羟基苯基)-6-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶(图5、工序6)。
将560mg(相当于2.48mmol)的2-(4’-羟基苯基)-6-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于21mL N，N-二甲基甲酰胺，并添加1.37g(相当于9.90mmol)碳酸钾与349mg(相当于2.48mmol)1-溴-3-氟丙烷，在室温下搅拌24小时。在减压下将反应液浓缩后，向其中添加10mL氯仿与10mL甲醇以使其再浆化，并进行过滤。浓缩滤液，并对所得粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇＝20：1)进行精制，得到151mg(相当于0.527μmol)6-(3’-氟丙氧基)-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(图5、工序7)。
所得6-(3’-氟丙氧基)-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶的NMR测定结果(内标物：二甲亚砜)如下。
所使用NMR装置：JNM-GSX-270(日本电子株式会社制)
1H-NMR(溶剂：二甲亚砜-d6，共振频率：270MHz)：
δ 9.52(s，1H)，8.22(d，J＝2.2Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.75-7.65(m，2H)，7.44(d，J＝9.6Hz，1H)，6.99(dd，J＝9.6，2.2Hz，1H)，6.85-6.75(m，2H)，4.62(dt，2JHP＝47.0Hz，J＝6.0Hz，2H)，4.05(t，J＝6.0Hz，2H)，2.13(dquint，3JHP＝25.9Hz，J＝6.0Hz，2H)。
(实施例I-8)6-溴-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
向28.17g(相当于126mmol)溴化铜内添加50mL乙酸乙酯并使其混悬，向其中添加使8.18g(相当于60.0mmol)4’-羟基苯乙酮在乙酸乙酯50mL和氯仿50mL的混合液中溶解而成的溶液，并进行加热回流。5小时后，将反应混合物冷却至室温并进行过滤，对滤液进行减压浓缩，将残留物溶解于乙酸乙酯，加入活性炭进行脱色操作后，过滤、浓缩溶液。用快速硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇＝20/1)对所得粗产物进行精制，进而由乙酸乙酯/石油醚进行重结晶，得到7.25g(相当于33.7mmol)2-溴-4’-羟基苯乙酮(图6、工序1)。
将748mg(相当于3.5mmol)2-溴-4’-羟基苯乙酮与605mg(相当于3.5mmol)2-氨基-5-溴吡啶溶解于30mL乙腈中，在110℃油浴中加热回流5小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，滤出沉淀物后，用乙腈洗涤并在减压下使其干燥。使所得粗结晶混悬于水10mL和甲醇15mL的混合液后，向其中添加约10mL饱和碳酸氢钠溶液，用超声波洗涤器超声处理5分钟。从所得混合物中滤出沉淀物并用水充分洗涤，在减压下干燥后，将所得粗产物从N，N-二甲基甲酰胺重结晶，得到289mg(相当于0.997mmol)6-溴-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(图6、工序2)。
所得6-溴-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶的NMR测定结果(内标物：二甲亚砜)如下。
所使用NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社制)
1H-NMR(溶剂：二甲亚砜-d6，共振频率：500MHz)：
δ 9.56(br.s，1H)，9.21(d，J＝2.5Hz，1H)，8.46(d，J＝2.5Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.79-7.75(m，2H)，6.83-6.79(m，2H)。
13C-NMR(溶剂：二甲亚砜-d6，共振频率：125MHz)：
δ 158.63，149.99，147.68，146.88，134.78，127.93，124.52，116.23，106.83，103.94。
(实施例I-9)6-氟-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
向40.0g(相当于179mmol)溴化铜内添加70mL乙酸乙酯并使其混悬，向其中添加将11.6g(相当于85.3mmol)4’-羟基苯乙酮在乙酸乙酯70mL和氯仿70mL的混合液中溶解而成的溶液，并进行加热回流。5.5小时后，将反应混合物冷却至室温并进行过滤，对滤液进行减压浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯，加入活性炭进行脱色操作后，对溶液进行过滤、浓缩。用快速硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇＝20/1)对所得粗产物进行精制，进而由乙酸乙酯/石油醚进行重结晶，得到10.2g(相当于47.3mmol)2-溴-4’-羟基苯乙酮(图7、工序1)。
将439mg(相当于2.0mmol)2-溴-4’-羟基苯乙酮与224mg(相当于2.0mmol)2-氨基-5-氟吡啶溶解于20mL乙腈中，在110℃油浴中加热回流5小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，滤出沉淀物后，用乙腈洗涤并在减压下使其干燥。使所得粗结晶溶解于水8mL和甲醇8mL的混合液后，向其中添加约10mL饱和碳酸氢钠溶液，用超声波洗涤器超声处理5分钟。从所得混合物中滤出已生成的沉淀物并用水充分洗涤，在减压下干燥，得到302mg(相当于1.32mmol)6-氟-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(图7、工序2)。
所得6-氟-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶的NMR测定结果(内标物：二甲亚砜)如下。
所使用NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社制)
1H-NMR(溶剂：二甲亚砜-d6，共振频率：500MHz)：
δ 9.45(br.s，1H)，8.65(ddd，3JHF＝4.6Hz，J＝2.5，0.7Hz，1H)，8.16-8.15(m，1H)，7.75-7.69(m，2H)，7.56-7.51(m，1H)，7.23(ddd，3JHF＝8.4Hz，J＝9.9，2.5Hz，1H)，6.82-6.76(m，2H)。
13C-NMR(溶剂：二甲亚砜-d6，共振频率：125MHz)：
δ 157.82，152.81(d，1JCF＝232.3Hz)，146.58，142.92，127.35，124.99，117.19(d，3JCF＝9.6Hz)，116.40(d，2JCF＝25.9Hz)，115.89，113.66(d，2JCF＝41.8Hz)，109.48。
19F-NMR(溶剂：二甲亚砜-d6，共振频率：470MHz)：
δ 141.93(br.s)
(实施例I-10)2-(4’-羟基苯基)-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
向40.0g(相当于179mmol)溴化铜内添加70mL乙酸乙酯并使其混悬，向其中添加将11.6g(相当于85.3mmol)4’-羟基苯乙酮在乙酸乙酯70mL和氯仿70mL的混合液中溶解而成的溶液，并进行加热回流。5.5小时后，将反应液冷却至室温并进行过滤，对滤液进行减压浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯，加入活性炭进行脱色操作后，对溶液进行过滤、浓缩。用快速硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇＝20/1)对所得粗产物进行精制，进而由乙酸乙酯/石油醚进行重结晶，得到10.2g(相当于47.3mmol)2-溴-4’-羟基苯乙酮(图8、工序1)。
将432mg(相当于2.0mmol)2-溴-4’-羟基苯乙酮与279mg(相当于2.0mmol)2-氨基-5-硝基吡啶溶解于20mL乙腈中，在110℃油浴中加热回流6小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，滤出沉淀物后，用乙腈洗涤并在减压下使其干燥。使所得粗结晶混悬于水8mL和甲醇8mL的混合液后，向其中添加约8mL饱和碳酸氢钠溶液，用超声波洗涤器超声处理3分钟。从所得混合物中滤出沉淀物并用水充分洗涤，在减压下干燥，得到148mg(相当于0.580mmol)2-(4’-羟基苯基)-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶(图8、工序2)。
所得2-(4’-羟基苯基)-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶的NMR测定结果(内标物：二甲亚砜)如下。
所使用NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社制)
1H-NMR(溶剂：二甲亚砜-d6，共振频率：500MHz)：
δ 9.74-9.72(m，1H)，9.59(br.s，1H)，8.39(s，1H)，7.87(dd，J＝9.9，2.3Hz，1H)，7.79-7.74(m，2H)，7.65-7.61(m，1H)，6.84-6.80(m，2H)。
13C-NMR(溶剂：二甲亚砜-d6，共振频率：125MHz)：
δ 158.47，148.51，145.25，136.63，127.93，127.81，124.06，118.92，116.09，115.92，110.37。
(实施例II-1)6-三丁基甲锡烷基-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
向28.17g(相当于126mmol)溴化铜内添加50mL乙酸乙酯并使其混悬，向其中添加8.18g(相当于60.0mmol)4’-羟基苯乙酮的乙酸乙酯50mL和氯仿50mL的混合液，并进行加热回流。5小时后，将反应液冷却至室温并进行过滤，对滤液进行减压浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯，加入活性炭进行脱色操作后，对溶液进行过滤、浓缩。用快速硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇＝20/1)对所得粗产物进行精制，进而由乙酸乙酯/石油醚进行重结晶，得到2-溴-4’-羟基苯乙酮7.25g(相当于33.7mmol)(图10、工序1)。
将748mg(相当于3.48mmol)2-溴-4’-羟基苯乙酮与605mg(相当于3.48mmol)5-溴-2-氨基吡啶溶解于30mL乙腈中，在110℃油浴中加热回流5小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，滤出沉淀物后，用乙腈洗涤并在减压下使其干燥。使所得粗结晶混悬于水10mL和甲醇15mL的混合液后，向其中添加约10mL饱和碳酸氢钠溶液，用超声波洗涤器超声处理5分钟。从所得混合物中滤出沉淀物，并用水充分洗涤，在减压下进行干燥。将所得固体从N，N-二甲基甲酰胺重结晶，得到289mg(相当于1.00mmol)6-溴-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(图10、工序2)。
将75.4mg(相当于0.260mmol)6-溴-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于10.0mL二噁烷中，加入2.0mL三乙胺后，添加0.20mL(相当于0.39mmol)双三丁基锡与20.1mg(催化量)四(三苯基膦)钯。将反应混合物在90℃下搅拌10小时后，在减压下蒸馏除去溶剂，通过快速硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1)对残留物进行精制，得到24.0mg(相当于0.048mmol)6-三丁基甲锡烷基-2-(4’-羟基苯基)咪唑[1，2-a]吡啶(图10、工序3)
所得6-三丁基甲锡烷基-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶的NMR测定结果(内标物：四甲基硅)如下。
所使用NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社制)
1H-NMR(溶剂：氯仿-d1，共振频率：500MHz)：
δ 8.41(s，1H)，8.23(s，1H)，7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，7.63(s，1H)，6.93(d，J＝8.7Hz，2H)，1.57-1.51(m，6H)，1.37-1.23(m，6H)，1.16-1.12(m，6H)，0.88(d，J＝7.3Hz，9H)。
(实施例II-2)6-三丁基甲锡烷基-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪的合成
向28.17g(相当于126mmol)溴化铜内添加50mL乙酸乙酯并使其混悬，向其中添加8.18g(相当于60.0mmol)4’-羟基苯乙酮的乙酸乙酯50mL和氯仿50mL的混合液，并进行加热回流。5小时后，将反应液冷却至室温并进行过滤，对滤液进行减压浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯，加入活性炭进行脱色操作后，对溶液进行过滤、浓缩。用快速硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇＝20/1)对所得粗产物进行精制，进而由乙酸乙酯/石油醚进行重结晶，得到2-溴-4’-羟基苯乙酮7.25g(相当于33.7mmol)(图11、工序1)。
将4.66g(相当于21.6mmol)2-溴-4’-羟基苯乙酮与2.53g(相当于14.5mmol)的5-溴-2-氨基吡嗪溶解于100mL乙腈中，在110℃油浴中加热回流3.5小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，滤出沉淀物后，用乙腈洗涤并在减压下使其干燥。使所得粗结晶混悬于水10mL和甲醇10mL的混合液后，向其中添加约20mL饱和碳酸氢钠溶液，用超声波洗涤器超声处理10分钟。从所得混合物中滤出沉淀物并用水充分洗涤，在减压下干燥，得到1.32g(相当于4.55mmol)6-溴-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(图11、工序2)。
将1.00g(相当于3.45mmol)6-溴-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪溶解于50.0mL二噁烷中，加入20.0mL三乙胺后，添加4.5mL(相当于5.18mmol)双三丁基锡与239mg(催化量)四(三苯基膦)钯。将反应混合物在90℃下搅拌24小时后，在减压下蒸馏除去溶剂，通过快速硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1)对残留物进行精制，得到314mg(相当于0.628mmol)6-三丁基甲锡烷基-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(图11、工序3)
所得6-三丁基甲锡烷基-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪的NMR测定结果(内标物：四甲基硅烷)如下。
所使用NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社制)
1H-NMR(溶剂：氯仿-d1，共振频率：500MHz)：
δ 9.21(s，1H)，7.95(s，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77(s，1H)，6.91(d，J＝8.7Hz，2H)，1.70-1.55(m，6H)，1.38-1.31(m，6H)，1.18-1.15(m，6H)，0.89(d，J＝7.3Hz，9H)。
13C-NMR(溶剂：氯仿-d1，共振频率：500MHz)：
δ 157.3，146.4，143.5，140.3，128.0，124.9，123.6，116.1，106.9，29.0，27.3，13.7，10.0。
(实施例II-3)2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡嗪的合成
将实施例II-2中所得6-三丁基甲锡烷基-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪314mg(相当于0.628mmol)溶解于5.0mL二氯甲烷，同时添加已溶解于5.0mL二氯甲烷的114mg(相当于0.942mmol)碘。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟、在室温下搅拌30小时后，添加饱和碳酸氢钠水溶液及饱和硫代硫酸钠水溶液，滤出沉淀物后，依次用水、乙酸乙酯洗涤，在减压下使其干燥，得到131mg(相当于0.389mmol)2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡嗪(图12、工序1)。
所得2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡嗪的NMR测定结果(内标物：四甲基硅烷)如下。
所使用NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社制)
1H-NMR(溶剂：二甲亚砜-d6，共振频率：500MHz)：
δ 9.89(s，1H)，9.01(s，1H)，8.82，(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，2H)，6.93(d，J＝8.7Hz，2H)。
(实施例II-4)8-三丁基甲锡烷基-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
向28.17g(相当于126mmol)溴化铜内添加50mL乙酸乙酯并使其混悬，向其中添加8.18g(相当于60.0mmol)4’-羟基苯乙酮的乙酸乙酯50mL和氯仿50mL的混合液，并进行加热回流。5小时后，将反应液冷却至室温并进行过滤，对滤液进行减压浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯，加入活性炭进行脱色操作后，对溶液进行过滤、浓缩。用快速硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇＝20/1)对所得粗产物进行精制，进而由乙酸乙酯/石油醚进行重结晶，得到2-溴-4’-羟基苯乙酮7.25g(相当于33.7mmol)(图13、工序1)。
将432mg(相当于2.01mmol)2-溴-4’-羟基苯乙酮与348mg(相当于2.01mmol)的3-溴-2-氨基吡啶溶解于20mL乙腈中，在110℃油浴中加热回流6小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，滤出沉淀物后，用乙腈洗涤并在减压下使其干燥。使所得粗结晶混悬于水8mL和甲醇8mL的混合液后，向其中添加约8mL饱和碳酸氢钠溶液，用超声波洗涤器超声处理5分钟。从所得混合物中滤出沉淀物并用水充分洗涤，在减压下干燥，得到368mg(相当于1.27mmol)8-溴-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(图13、工序2)。
将75.2mg(相当于0.260mmol)8-溴-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于10.0mL二噁烷中，加入2.0mL三乙胺后，添加0.20mL(相当于0.39mmol)双三丁基锡与20.1mg(催化量)四(三苯基膦)钯。将反应混合物在90℃下搅拌11小时后，在减压下蒸馏除去溶剂，通过快速硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1)对残留物进行精制，得到62.5mg(相当于0.125mmol)8-三丁基甲锡烷基-2-(4’-羟基苯基)咪唑[1，2-a]吡啶(图13、工序3)。
所得8-三丁基甲锡烷基-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶的NMR测定结果(内标物：四甲基硅烷)如下。
所使用NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社制)
1H-NMR(溶剂：氯仿-d1，共振频率：500MHz)：
δ 8.01(d，J＝6.4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.17(d，J＝6.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，6.68-6.66(m，1H)，1.69-1.56(m，6H)，1.38-1.30(m，6H)，1.28-1.16(m，6H)，0.88(t，J＝7.3Hz，9H)。
13C-NMR(溶剂：氯仿-d1，共振频率：500MHz)：
δ 145.2，141.0，139.2，132.4，131.8，127.7，127.3，125.0，115.4，112.2，106.4，29.2，27.4，13.7，10.2。
(实施例II-5)[123I]2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]嘧啶的合成
向100μL的6-三丁基甲锡烷基-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶的甲醇溶液(浓度：1mg/mL)中添加2mol/L盐酸100μL、621MBq的[123I]碘化钠(体积150μL)、1mmol/L碘化钠溶液20μL、10％(w/v)过氧化氢20μL。在50℃下加热该的混合液10分钟后，通过与实施例I-2相同的条件下进行HPLC，以获得[123I]-2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶级分，得到[123I]-2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]嘧啶。
进行与前项条件同样的操作，得到[123I]-2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]嘧啶(试剂添加量：6-三丁基甲锡烷基-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶的甲醇溶液(浓度：1mg/mL)150μL，2mol/L盐酸75μL、487MBq的[123I]碘化钠(体积150μL)、1mmol/L碘化钠溶液20μL、10％(w/v)过氧化氢30μL)。
将通过前项及前项操作所得2个级分混合，向其中添加10mL水之后使所得溶液通过反相柱(商品名：Sep-Pak(注册商标，WatersInvestments Limited)Light C8 Cartridges，Waters公司制，填料填充量：130mmg)，在该色谱柱上吸附收集[123I]-2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]嘧啶。将该色谱柱用1mL水洗涤，然后通入1mL***，使[123I]-2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]嘧啶洗脱下来。在合成刚刚结束时，所得放射能量为67MBq。进而通过下述条件下的TLC分析进行测定，其放射化学纯度为92.5％。
TLC分析条件：
TLC板：Silica Gel 60 F254(商品名，默克公司制)
展开相：氯仿/甲醇/三乙胺＝100/1/2
检测器：Rita Star(商品名，Raytest公司制)
(实施例II-6)[123I]-2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，3]吡嗪的合成
向100μL 6-三丁基甲锡烷基-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪的甲醇溶液(浓度：1mg/mL)中添加2mol/L盐酸75μL、469MBq的[123I]碘化钠(体积100μL)、1mmol/L碘化钠溶液20μL、10％(w/v)过氧化氢20μL。在50℃下加热该混合液10分钟后，通过与实施例I-2相同的条件下进行HPLC，以获得[123I]-2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，3]吡嗪级分，得到[123I]-2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，3]吡嗪。
向该级分添加10mL水，将所得溶液通过反相柱(商品名：Sep-Pak(注册商标，Waters Investments Limited)Light C8 Cartridges，Waters公司制，填料填充量：130mg)，在该色谱柱上吸附收集[123I]-2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，3]吡嗪。将该色谱柱用1mL水洗涤，然后通入1mL***，使[123I]-2-(4’-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，3]吡嗪洗脱下来。在合成刚刚结束时，所得放射能量为133MBq。进而在与实施例II-5相同的条件下进行TLC分析，其放射化学纯度为99.0％。
(实施例II-7)[123I]-2-(4’-羟基苯基)-8-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
向70μL的8-三丁基甲锡烷基-2-(4’-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶的甲醇溶液(浓度：1mg/mL)中添加2mol/L盐酸50μL、454MBq的[123I]碘化钠(体积100μL)、1mmol/L碘化钠溶液20μL、10％(w/v)过氧化氢20μL。在50℃下加热该混合液10分钟后，通过与实施例I-2相同的条件下进行HPLC，以获得[123I]-2-(4’-羟基苯基)-8-碘咪唑并[1，2-a]吡啶级分，得到[123I]-2-(4’-羟基苯基)-8-碘咪唑并[1，2-a]吡啶。
向该级分添加10mL水，将所得溶液通过反相柱(商品名：Sep-Pak(注册商标，Waters Investments Limited)Light C18 Cartridges，Waters公司制，填料填充量：130mg)，在该柱上吸附收集[123I]-2-(4’-羟基苯基)-8-碘咪唑并[1，2-a]吡啶。将该柱用1mL水洗涤，然后通入1mL***，使[123I]-2-(4’-羟基苯基)-8-碘咪唑并[1，2-a]洗脱洗脱下来。在合成刚刚结束时，所得放射能量为185MBq。进而在与实施例II-5相同的条件下进行TLC分析，其放射化学纯度为91.7％。
(参考例1)[125I]-IMPY的合成
为用于logP辛醇研究中的比较例(比较例I-6)，按照下述工序合成了[125I]-IMPY。
按照文献(Zhi-Ping Zhuang et al.，J.Med.Chem，2003，46，p.237-243)所记载的方法，合成了6-三丁基甲锡烷基-2-[4’-(N，N-二甲氨基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶，并溶解于甲醇(浓度：1mg/mL)。向53μL该溶液中添加1mol/L盐酸75μL、13.5MBq的[125I]碘化钠20μL、10％(w/v)过氧化氢10μL。将该溶液在50℃下静置10分钟后，通过与实施例I-2相同的条件下进行HPLC，以获得[125I]-IMPY级分。
向该级分添加10mL水，将所得溶液通过反相柱(商品名：Sep-Pak(注册商标，Waters Investments Limited)Light C18 Cartridges，Waters公司制，填料填充量：130mg)，在该柱上吸附收集[125I]-IMPY。将该柱用1mL水洗涤，然后通入1mL乙醇，使[125I]-IMPY洗脱下来。在合成刚刚结束时，所得放射能量为2.6MBq。进而，以与实施例I-2相同的条件进行TLC分析，其放射化学纯度为98.0％。
(参考例2)[123I]-IMPY的合成
为用于脑内蓄积研究中的比较例(比较例I-7)，按照下述工序合成了[123I]-IMPY。
按照文献(Zhi-Ping Zhuang et al.，J.Med.Chem，2003，46，p.237-243)所记载的方法，合成了6-三丁基甲锡烷基-2-[4’-(N，N-二甲氨基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶，并溶解于甲醇(浓度：1mg/mL)。向53μL该溶液中添加1mol/L盐酸100μL、190～240MBq的[123I]碘化钠20～50μL、1mmol/L碘化钠溶液10μL，10％(w/v)过氧化氢10μL。将该溶液在50℃下静置10分钟后，通过与实施例I-2相同的条件下进行HPLC，以获得[123I]-IMPY级分。
向该级分添加10mL水，将所得溶液通过反相柱(商品名：Sep-Pak(注册商标，Waters Investments Limited)Light C18 Cartridges，Waters公司制，填料填充量：130mg)，在该色谱柱上吸附收集[123I]-IMPY。将该色谱柱用1mL水洗涤，然后通入1mL乙醇，使[123I]-IMPY洗脱下来。在合成刚刚结束时，所得放射能量为47～56MBq。进而，以与实施例I-2相同的条件进行TLC分析，其放射化学纯度为98.0％。
(实施例I-11～I14、比较例I-1～I-5)淀粉状蛋白亲和性的测定
通过以下体外结合试验对本发明化合物的淀粉状蛋白亲和性进行了评价。
(1)将Aβ1-40(肽研究所)在磷酸缓冲液(pH7.4)中溶解，并在37℃下使其振荡62～72小时，得到凝聚的Aβ混悬液(浓度：相当于1mg/mL，以下在本实施例中称为淀粉状蛋白混悬液)。
(2)针对上述淀粉状蛋白混悬液，按照文献(Naiki，H.，et al.，Laboratory Investigation 74，p.374-383(1996))所记载的方法，通过采用了硫磺素T(Fluka公司制)的荧光光度测定来进行定性实验，从而确认(1)中所得凝聚化Aβ即是淀粉状蛋白(测定条件：激发波长446nm、荧光波长490nm)。
(3)按照文献(Wang，Y.，et al.，J.Labeled CompoundsRadiopharmaceut.44，S239(2001))所记载的方法，将2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑作为标记前体物，制备[125I]2-(3’-碘-4’-氨基苯基)苯并噻唑(以下称[125I]3’-I-BTA-0)，并溶解于乙醇。其制造过程中使用了12～71MBq的[125I]碘化钠(体积为10～30μL)，所得[125I]3’-I-BTA-0在紧随合成之后的放射能量为1～22MBq。对于刚果红、硫磺素T及6-甲基-2-[4’-(N，N-四甲氨基)苯基]苯并噻唑(以下称6-Me-BTA-2)，将市售试剂直接称量、使用。
(4)分别按照文献(Wang.Y.，et al.，J.Labelled CompoundsRadiopharmaceut.44，S239(2001))以及文献(Zhuang，Z.P.，et al.，J.Med.Chem.46，237(2003))合成2-(3’-碘-4’-氨基苯基)苯并噻唑(以下称[3’-I-BTA-0)及IMPY。
(5)将[125I]3’-I-BTA-0、各评价化合物以及淀粉状蛋白溶解于含有0.1％牛血清白蛋白的磷酸缓冲液(pH7.4)，其中，最终浓度为表2所记载的浓度，以此制备样品，并填充至96孔微孔板的各微孔内(体积约为0.3mL)。
表2 样品溶液中各化合物的最终浓度
(6)将已填充样品溶液的微孔板在22℃下以一定速度(400转/分)振荡3小时后，通过使用玻璃纤维滤膜(商品名：MulutiscreenTM-FC，Millipore公司制)进行过滤，将已与淀粉状蛋白结合的[125I]3’-I-BTA-0和未结合的[125I]3’-I-BTA-0分离。
(7)将过滤各样品溶液所用的玻璃纤维滤膜用含有0.1％牛血清白蛋白的磷酸缓冲液(pH7.4)洗涤(0.5mL×5次)，并通过autowell gammasystem(型号：ARC-301B，Aloka公司制)测定玻璃纤维滤膜的放射能，作为已与淀粉状蛋白结合的各样品溶液的放射能量，用于抑制率的计算(在下文中，将各评价化合物浓度为0的样品内的放射能量量表示为A，将评价化合物浓度在0.001nmol以上的样品内的放射能量量表示为B)。
(8)分别在0.1％牛血清白蛋白的磷酸缓冲液(pH7.4)中配制最终浓度为15μmol/L的6-Me-BTA-2、最终浓度为400pmol/L的[125I]3’-I-BTA-0、最终浓度为1μmol/L的Aβ1-40的液体，进行与上述(6)及(7)相同的操作，测定放射能量量。将求得的放射能量量作为背景放射能量量，用于抑制率的计算(以下称BG)。
(9)采用上述(7)及(8)中测定的放射能量量，通过下式(1)：
求得抑制率。将对所得抑制率进行概率单位变换后的数值对评价化合物浓度的对数制作曲线图，并通过最小二乘法制作成近似直线。利用该直线，求取放射能量量为未添加各评价化合物样品数值一半处的各评价化合物浓度，定义为各化合物的50％抑制浓度(以下称IC50％)。使用此数值作为指标，对各评价化合物的淀粉状蛋白(凝聚化Aβ1-40)亲和性进行评价。
各评价化合物的IC50％值示于表3。化合物1～4中任一个均显示了未达100的IC50％值，具有与刚果红及硫磺素T相比均较高的淀粉状蛋白(凝聚化Aβ1-40)亲和性。根据此结果，表明化合物1～4是具有良好淀粉状蛋白(凝聚化Aβ1-40)亲和性的化合物。特别是化合物1，具有相比于3′-I-BTA-0及6-Me-BTA-2均较高、同等于IMPY的淀粉状蛋白(凝聚化Aβ1-40)亲和性。
表3 本发明化合物的IC50％值
| 实验 | 评价化合物 | IC50％值(nmol/L) |
| 比较例I-1 | 3’-I-BTA-0 | 10.1 |
| 比较例I-2 | 刚果红 | >1000 |
| 比较例I-3 | 硫磺素T | >1000 |
| 比较例I-4 | 6-Me-BTA-2 | 25.4 |
| 比较例I-5 | IMPY | 4.0 |
| 实施例I-11 | 化合物1 | 4.4 |
| 实施例I-12 | 化合物2 | 46.0 |
| 实施例I-13 | 化合物3 | 54.4 |
| 实施例I-14 | 化合物4 | 54.1 |
(实施例I-15、实施例II-8～II-10、比较例I-6)利用了辛醇萃取法的分配系数的测定
对利用了辛醇萃取法的分配系数logP辛醇进行了测定，该系数作为化合物血脑屏障(以下称BBB)通透性的指标而通常为人所知。
分别将实施例I-2中所制备的化合物5的***溶液(实施例I-15)、实施例II-5中所制备的化合物9的***溶液(实施例II-8)、实施例II-6中所制备的化合物10的***溶液(实施例II-9)、实施例II-7中所制备的化合物11的***溶液(实施例II-10)以及参考例1中所制备的[123I]-IMPY的***溶液(比较例I-6)用含10mg/mL抗坏血酸的生理食盐水稀释，调节其放射能量浓度为20～30MBq。将所制备的样品溶液各10μL分别添加至2mL辛醇中，并添加10mmol/L磷酸缓冲液(pH7.4)2mL，搅拌30秒。用低速离心机将该混合液离心分离(2000转/分×60分钟)后，分取辛醇层及水层各1mL，通过autowell gamma system(型号：ARC-301B，Aloka公司制)测定放射能量数量。利用所得放射能量数量，通过式(2)算出logP辛醇值。
[数2]
logP辛醇＝log10(辛醇层的放射能量数量/水层的放射能量数量) (2)
结果示于表4。化合物5的logP辛醇值为1.6，[125I]-IMPY的logP辛醇值为2.1。众所周知，对于能够透过BBB的化合物，其logP辛醇值应为1～3间的数值(Douglas D.Dischino et al.，J.Nucl.Med.，(1983)，24，25p.1030-1038)。以上结果表明，两化合物与IMPY一样具有BBB透过性。
[表4]
表4 本发明化合物的logP辛醇值
| 实验 | 化合物 | logPoctanol值 |
| 比较例I-6 | [125I]-IMPY | 2.1 |
| 实施例I-15 | 化合物5 | 1.6 |
| 实施例II-8 | 化合物9 | 1.76 |
| 实施例II-9 | 化合物10 | 2.3 |
| 实施例II-10 | 化合物11 | 3.0 |
(实施例I-16、比较例I-7)脑内转移能力及清除率的测定
使用化合物6，测定了雄性Wistar大鼠(7周龄)脑内放射性蓄积的经时变化。
分别将化合物6(实施例I-16)在含有10mg/mL抗坏血酸的生理食盐水中溶解而成的溶液(放射能量浓度为20～30MBq/mL)0.05mL以及上述参考例2中所制备的[123I]-IMPY(比较例I-7)在含有10mg/mL抗坏血酸的生理食盐水中溶解而成的溶液(放射能量浓度为20～30MBq/mL)0.05mL在硫喷妥麻醉下通过尾静脉注射至Wistar大鼠(7周龄)。在注射后2分钟、5分钟、30分钟、60分钟时，在从腹部大动脉脱血后，取下大脑，通过Autowell Gamma System(型号：ARC-301B，Aloka公司制)对脑的放射能量进行测定(以下在本实施例中称为A)，并测定脑的质量。另外，对稀释1000倍的给药液的溶液0.05ml的放射能量量进行同样的测定(以下在本实施例中称为B)。利用这些测定结果，通过下述式(5)计算出各解剖时间点上脑的单位重量的放射性蓄积量(％ID/g)。在各时间点上，实施例I-16及比较例I-7均使用2只动物进行了实验。
[数3]
结果示于表5.如表5所示，化合物6显示出在给药后2分钟时同等于123I-IMPY的蓄积出现、之后60分钟内迅速消失的趋势。此结果表明，与123I-IMPY相同，化合物6具有很高的脑内转移能力及自大脑快速清除率。
表5 化合物6静脉内给药后的脑内放射性蓄积(大鼠)
(实施例I-17)脑内淀粉状蛋白成像的确认
为评价本发明所涉及的化合物能否将脑内淀粉状蛋白成像，进行了下述实验。
(1)将Aβ1-40(肽研究所制)在磷酸缓冲液(pH7.4)中溶解，并在37℃下使其振荡72小时，得到凝聚的Aβ混悬液(Aβ浓度：相当于1mg/mL，以下在本实施例中称为淀粉状蛋白混悬液)。
(2)向雄性Wistar大鼠(7周龄)的一侧杏仁核注射25μL(相当于25μg)上述淀粉状蛋白混悬液，作为对照，向对侧杏仁核注射25μL磷酸缓冲生理食盐水(pH7.4)。将注射淀粉状蛋白混悬液及磷酸缓冲生理食盐水(pH7.4)1日后的大鼠作为试验对象。
(3)将化合物6溶解于含有10mg/mL抗坏血酸的生理食盐水中，作为样品溶液(放射能量浓度为32MBq/mL)。将此溶液通过尾静脉给药至上述大鼠(给药剂量：0.5mL，给药的放射能量：相当于16MBq)。
(4)注射60分钟后摘除大脑，用显微镜用薄片切片机(型号：CM3050S，LEICA公司制)制作厚度为10μm的脑切片。使该脑切片在成像板上曝光20小时后，用生物影像分析仪(型号：BAS-2500，富士胶片株式会社制)进行图像分析。
(5)利用了生物影像分析仪的上述图像分析完成后，进行基于硫磺素T的病理染色，并使用荧光显微镜(型号：TE2000-U型，株式会社NIKON制，激发波长：400～440nm、检测波长：470nm)成像，确认淀粉状蛋白已在该切片上沉积(图9b)。
脑内注射淀粉状蛋白的大鼠的脑切片的放射自显影图及硫磺素T染色图示于图9。如该图9所示，在注射淀粉状蛋白一侧的杏仁核上，出现了明显的放射性蓄积。并且，根据放射性蓄积位点的硫磺素T染色结果，该位点淀粉状蛋白的存在得到了确认。另一方面，在注射生理食盐水一侧的杏仁核上，并未观察到与其他位点相比较为显著的放射性蓄积。
此结果表明，化合物6具有蓄积于脑内淀粉状蛋白的性能，且具有脑内淀粉状蛋白成像能力。
(实施例I-18～I-20)回复突变试验
为研究化合物1、化合物2及化合物4对基因突变的诱发性，进行了利用鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)TA98及TA100的回复突变试验(以下称Ames试验)。
针对未添加S9mix以及添加S9mix两种情况实施了试验。对于阴性对象，采用了二甲亚砜，对于阳性对象，在未添加S9mix的情况下采用了2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺，在添加S9mix的情况下采用了2-氨基蒽。
向试验用板添加各样品的量为7种用量(几何比3)，最高用量为5000μg/板。将受试物质与试验菌株(TA98或TA100)、或受试物质与S9min及试验菌株混合后，用软琼脂将其多层覆盖至试验用板上，并在37℃下培养48小时。通过对培养后的试验用板上的回复突变菌落进行计数来进行判断，如果回复突变菌落数显示为2倍于阴性对照以上的数值，并呈浓度依赖性地增加，则判断为阳性。
结果示于表6。化合物1、化合物2及化合物4处理组内任意一种菌株的回复变异菌落数均与是否添加S9min以及受试物质添加量无关，均未达到阴性对照物质处理组的2倍。通过以上结果可以判断，化合物1、化合物2及化合物4为Ames阴性，并且均不具有对基因突变的诱发性。
表6 Ames试验结果
(实施例II-11、II-12、比较例II-1)脑内转移能力及清除率的测定
使用化合物10及化合物11，测定了雄性Wistar大鼠(7周龄)脑内放射性蓄积的经时变化。
分别将化合物10(实施例II-11)、化合物11(实施例II-12)以及上述参考例2中所制备的[123I]-IMPY(比较例II-1)溶解于含有10mg/mL抗坏血酸的生理食盐水中，将所得溶液(放射能量浓度为20～31MBq/mL)0.05mL在硫喷妥麻醉下通过尾静脉注射至Wistar大鼠(7周龄)。在给药后2分钟、5分钟、30分钟、60分钟时，从腹部大动脉脱血之后取下脑，测定脑的质量，并且通过单道分析器(检测器型号：SP-20，应用光研工业株式会社制)对大脑的放射能量进行测定(以下在本实施例中称为A)。同样，对全身剩余部分的放射能量量进行测定(以下在本实施例中称为B)。利用这些测定结果，通过下述式(6)计算出各解剖时间点上脑的单位重量的放射性蓄积量(％ID/g)。
此外，在各时间点上均使用3只动物进行了实验。
结果示于表7。如表7所示，与123I-IMPY相同，化合物10及化合物11均显示出在给药后2分钟时高的放射性蓄积出现、之后60分钟内迅速消失的趋势。此结果表明，与123I-IMPY相同，化合物10及化合物11具有很高的脑内转移能力及自大脑的快速清除率。
表7 本发明化合物在静脉内给药后的脑内放射性蓄积(大鼠)
(实施例II-13)使用了已注射淀粉状蛋白的模型大鼠的化合物10的离体放射自显影图
(1)将Aβ1-40(肽研究所制)在磷酸缓冲液(pH7.4)中溶解，并在37℃下使其振荡72小时，得到1mg/mL的凝聚Aβ混悬液(以下在本实施例中称为淀粉状蛋白混悬液)。
(2)向雄性Wistar大鼠(7周龄)的一侧杏仁核注射2.5μL(相当于25μg)的上述淀粉状蛋白混悬液，作为对照，向对侧杏仁核注射2.5μL磷酸缓冲生理食盐水(pH7.4)。将注射淀粉状蛋白混悬液及磷酸缓冲生理食盐水(pH7.4)1日后的大鼠作为试验对象。
(3)将化合物10溶解于含有10mg/mL抗坏血酸的生理食盐水中，作为样品溶液(放射能量浓度为31MBq/mL)。在硫喷妥麻醉下，将此溶液通过尾静脉注射至上述大鼠(给药剂量：0.5mL，给药的放射能量：相当于15MBq)。
(4)给药60分钟后摘除大脑，用显微镜用薄片切片机(型号：CM3050S，LEICA公司制)制作厚度为10μm的脑切片。使该脑切片在成像板上曝光20小时后，用生物影像分析仪(型号：BAS-2500，富士胶片株式会社制)进行图像分析。
(5)利用了生物影像分析仪的上述图像分析完成后，进行基于硫磺素T的病理染色，并利用荧光显微镜(型号：TE2000-U型，株式会社NIKON制，激发波长：400～440nm、检测波长：470nm)进行成像，确认淀粉状蛋白已在该切片上沉积(图14b)。
脑内注射淀粉状蛋白的大鼠的脑切片的放射自显影图及硫磺素T染色图示于图14。如该图14所示，在注射淀粉状蛋白一侧的杏仁核上，出现了明显的放射性蓄积。另一方面，在注射生理食盐水一侧的杏仁核上，并未观察到与其他位点相比较为显著的放射性蓄积。而且，在此放射自显影图上，几乎发现不到淀粉状蛋白注射位点以外的放射性蓄积。并且，通过硫磺素T染色的结果可以确认，放射性蓄积位点上存在淀粉状蛋白(图14b)。此结果暗示，化合物10具有蓄积于脑内淀粉状蛋白的性能，并具有脑内淀粉状蛋白成像能力。
(实施例II-14)使用了已注射淀粉状蛋白的模型大鼠的化合物11的离体放射自显影图
作为样品溶液，使用了将化合物11溶解于10mg/mL抗坏血酸溶液中而成的溶液(样品溶液中的放射能量浓度为30MBq/mL)，除此之外，进行与实施例II-13相同的操作。
脑内已注射淀粉状蛋白的大鼠的脑切片的放射自显影图及硫磺素T染色图示于图15。如该图15所示，在注射淀粉状蛋白一侧的杏仁核上，出现了明显的放射性蓄积。而且，通过硫磺素T染色的结果可以确认，放射性蓄积位点上存在淀粉状蛋白(图15b)。另一方面，在注射生理食盐水一侧的杏仁核上，并未观察到与其他位点相比较为显著的放射性蓄积。以上结果暗示，化合物11具有蓄积于脑内淀粉状蛋白的性能，并具有脑内淀粉状蛋白成像能力。
(实施例II-15)回复突变试验
为研究化合物8对基因突变的诱发性，进行了利用鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)TA98及TA100的回复突变试验(以下称Ames试验)。
针对未添加S9mix与添加S9mix两种情况实施了试验。对于阴性对照，采用了二甲亚砜，对于阳性对照，在未添加S9mix的情况下采用了2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺，在添加S9mix的情况下采用了2-氨基蒽。
向试验用板添加各样品的量为7种用量(几何比3)，最高用量为5000μg/板。将化合物8与试验菌株(TA98或TA100)、或化合物8与S9min及试验菌株混合后，用软琼脂将其多层覆盖至试验用板上，并在37℃下培养48小时。通过对培养后的试验用板上的回复突变菌落进行计数来进行判断，如果回复突变菌落数显示为2倍于阴性对照以上的数值，并呈浓度依赖性地增加，则判断为阳性。
结果示于表8。化合物8处理组内任意一种菌株的回复变异菌落数均与是否添加S9min以及受试物质添加量无关，均未达到阴性对照物质处理组的2倍。与此相反，阳性对照物质处理组显示出明显的回复变异菌落数的增加。通过以上结果可以判断，化合物8为Ames阴性，并且不具有对基因突变的诱发性。
表8 Ames试验结果
产业实用性
本发明所涉及的化合物及诊断剂能够利用在诊断药领域内。
Claims (12)
1.下述式(1)表示的化合物或其盐
式中，A1、A2、A3以及A4各自独立地表示碳或氮，
R3是式
表示的基团，
R1为放射性卤素取代基，
m为0～4的整数，和
n为0或1的整数，
其中，A1、A2、A3及A4之中至少有一个是碳，R3与碳A1、A2、A3或A4结合。
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中A1、A2、A3及A4中至少有3个是碳。
3.权利要求2所述的化合物或其盐，其中A1、A2、A3及A4全部是碳。
4.权利要求1～3任一项所述的化合物或其盐，其中R1选自18F、76Br、123I、124I、125I及131I。
5.下述式(2)表示的化合物或其盐，
式中，A5、A6、A7以及A8各自独立地表示碳或氮，和
R4是式
表示的基团，
m为0～4的整数，
n为0或1的整数，和
当m＝n＝0时，R2为非放射性卤素取代基、硝基取代基、碳数为3-12的三烷基甲锡烷基取代基或三苯基甲锡烷基取代基；当m≠0以及/或者n≠0时，R2为非放射性卤素取代基、甲烷磺酰氧取代基、三氟甲烷磺酰氧取代基或芳香族磺酰氧取代基；
其中，A5、A6、A7及A8之中至少有一个是碳，R4与碳A5、A6、A7或A8结合。
6.权利要求5所述的化合物或其盐，其中A5、A6、A7及A8中至少有3个是碳。
7.权利要求6所述的化合物或其盐，其中A5、A6、A7及A8全部是碳。
8.权利要求5～7任一项所述的化合物或其盐，其中R2选自由碘、溴、三甲基甲锡烷基取代基、三丁基甲锡烷基取代基、三氟甲烷磺酰氧取代基和三苯基甲锡烷基取代基。
9.低毒性的阿尔茨海默病诊断剂，其中含有下述式(1)表示的化合物或其盐
式中，A1、A2、A3以及A4各自独立地表示碳或氮，和
R3是式
表示的基团，
R1为放射性卤素取代基，
m为0～4的整数，和
n为0或1的整数，
其中，A1、A2、A3及A4之中至少有一个是碳，R3与碳A1、A2、A3或A4结合。
10.权利要求9所述的低毒性阿尔茨海默病诊断剂，其中A1、A2、A3及A4中至少有3个是碳。
11.权利要求10所述的低毒性阿尔茨海默病诊断剂，其中A1、A2、A3及A4全部是碳。
12.权利要求9～11任一项所述的低毒性阿尔茨海默病诊断剂，其中R1选自18F、76Br、123I、124I、125I及131I。
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| KR20100094478A (ko) * | 2007-10-30 | 2010-08-26 | 니혼 메디피직스 가부시키가이샤 | 신규 아밀로이드 친화성 화합물의 사용 및 제조 방법 |
| EP2218464A1 (en) * | 2009-02-11 | 2010-08-18 | Technische Universität München | Compounds for non-invasive measurement of aggregates of amyloid peptides |
| US9926316B2 (en) * | 2016-03-03 | 2018-03-27 | The Cleveland Clinic Foundation | Antitumor derivatives for differentiation therapy |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4727145A (en) * | 1986-09-22 | 1988-02-23 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 2- Or 3- aryl substituted imidazo [1,2-a]pyridines |
| US4833149A (en) * | 1986-09-22 | 1989-05-23 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines |
| US4871745A (en) * | 1986-09-22 | 1989-10-03 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 2- or 3-aryl substituted imidazo(1,2-A)pyridines and their use as antisecretory agents |
| US4791117A (en) * | 1986-09-22 | 1988-12-13 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use as calcium channel blockers |
| EP0859642A2 (en) * | 1995-10-17 | 1998-08-26 | G.D. Searle & Co. | Method of detecting cyclooxygenase-2 |
| US6812327B1 (en) * | 1996-10-25 | 2004-11-02 | Human Genome Sciences, Inc. | Neutrokine-alpha polypeptides |
| EP1105163A4 (en) * | 1998-08-20 | 2003-05-02 | Univ California | METHOD FOR MARKING AMYLOID PLAQUES AND NEUROFIBRILLIC GIFTS |
| US20010051632A1 (en) * | 2000-03-31 | 2001-12-13 | Wenying Chai | Phenyl-substituted indolizines and tetrahydroindolizines |
| US6514969B2 (en) * | 2000-08-16 | 2003-02-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | β-amyloid inhibitors, processes for preparing them, and their use in pharmaceutical compositions |
| DE10040016A1 (de) | 2000-08-16 | 2002-02-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue beta-Amyloid Inhibitoren, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| WO2002016333A2 (en) * | 2000-08-24 | 2002-02-28 | University Of Pittsburgh | Thioflavin derivatives and their use in diagnosis and theraphy of alzheimer's disease |
| MXPA03007595A (es) * | 2001-02-26 | 2003-12-04 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Analogos de acido ascorbico para metalorradiofarmaceuticos. |
| US6596731B2 (en) * | 2001-03-27 | 2003-07-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives |
| TWI245764B (en) * | 2001-04-23 | 2005-12-21 | Hank F Kung | Amyloid plaque aggregation inhibitors and diagnostic imaging agents |
| JP4436928B2 (ja) * | 2001-08-27 | 2010-03-24 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | スチルベン誘導体、およびアミロイド斑の結合および画像化のためのその使用 |
| GB0205281D0 (en) * | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1356827A1 (en) * | 2002-04-24 | 2003-10-29 | Mallinckrodt Inc. | Method for obtaining a 2-18F-fluor-2-deoxy-D-glucose (18F-FDG)-solution |
| AU2003242233A1 (en) | 2002-06-12 | 2003-12-31 | Bf Research Institute, Inc. | Probe compound for image diagnosis of disease with amyloid accumulation, compound for staining age spots/diffuse age spots, and remedy for disease with amyloid accumulation |
| CA2496633A1 (en) * | 2002-08-30 | 2004-04-29 | Bf Research Institute, Inc. | Diagnostic probes and remedies for diseases with accumulation of prion protein, and stains for prion protein |
| GB0229695D0 (en) * | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Amersham Plc | Solid-phase preparation of 18F-labelled amino acids |
| NZ548098A (en) * | 2003-12-31 | 2010-05-28 | Schering Plough Ltd | Control of parasites in animals by the use of imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives |
| ATE535527T1 (de) * | 2006-05-19 | 2011-12-15 | Nihon Mediphysics Co Ltd | Verbindung mit affinität zu amyloid |
| KR20090025282A (ko) | 2006-06-21 | 2009-03-10 | 니혼 메디피직스 가부시키가이샤 | 신규 아밀로이드 친화성 화합물 |
| JPWO2008059714A1 (ja) | 2006-11-17 | 2010-03-04 | 日本メジフィジックス株式会社 | 新規アミロイド親和性化合物 |
| TW200823211A (en) * | 2006-11-30 | 2008-06-01 | Nihon Mediphysics Co Ltd | Novel compound having affinity for amyloid |
| TW200918102A (en) * | 2007-10-24 | 2009-05-01 | Nihon Mediphysics Co Ltd | Novel compound having affinity for amyloid |
| CA2704027A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Novel compound having affinity for amyloid |
| EP2216050A4 (en) * | 2007-10-30 | 2012-11-21 | Nihon Mediphysics Co Ltd | USE OF NEW COMPOUNDS WITH AMYLOID AFFINITY AND METHOD OF MANUFACTURING THEREOF |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108822105A (zh) * | 2018-08-14 | 2018-11-16 | 河南师范大学 | 一种由乙苯类化合物合成2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的方法 |
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