CN101472591A - 口腔内递送包含氨基丁三醇作为缓冲剂的烟碱的包衣药物 - Google Patents

口腔内递送包含氨基丁三醇作为缓冲剂的烟碱的包衣药物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于通过快速地向口腔内递送烟碱而将任何形式的烟碱递送给对象的口服剂型，该制剂包含至少一个芯、任何形式的烟碱和/或烟碱模拟剂、至少一个包衣层以及任选的至少一种或多种其他添加剂，其中所述的至少一个包衣层是缓冲的，至少以氨基丁三醇作为缓冲剂进行缓冲。本发明还涉及递送任何形式的烟碱的方法、降低吸烟或使用烟草冲动的方法以及制备所述的包衣产品的方法和该产品在使烟碱在口腔内快速摄取中的应用。

Description

口腔内递送包含氨基丁三醇作为缓冲剂的烟碱的包衣药物
技术领域
本发明涉及用于将烟碱递送到对象口腔内的包衣口服剂型。包衣口服剂型包含缓冲剂氨基丁三醇。本发明还涉及用于递送烟碱的方法和***以及所述包衣口服剂型的用途及制备方法。
发明背景
烟草依赖及其缓解方法
近年来，随着对吸烟危害性认识的提高，政府机构和各种健康团体以及其他感兴趣的组织开展了多种多样的活动和项目来宣传吸烟有害健康的信息。而且，由于认识到其危害性，开展了许多项目以图直接降低吸烟率。
烟碱是一种有机化合物，是烟草内的主要生物碱。烟碱是卷烟、雪茄、鼻烟等所用的烟草内的主要成瘾成分。烟碱还是一种成瘾药物，吸烟者具有在成功戒烟一段时间后再次复吸的趋势。在全世界范围内，烟碱是使用量第二大的药物，仅次于咖啡和茶叶来源的咖啡因。
吸烟导致的主要问题在于其与健康存在密切的关系。据估计，吸烟相关的疾病每年可导致约3-4百万人死亡。根据疾病预防控制中心的数据，在美国每年约有五十万人由于吸烟而死亡，参见美国，1995 MMWR 1997；46：1217-1220。事实上，现在过度吸烟已经被认为是全球的主要健康问题之一。吸烟所产生的这种可怕结果促使许多医学协会和卫生当局采取强有力的措施来控制烟草的使用。
尽管现在在许多发达国家吸烟人数不断减少，但是依然难以看到人类社会如何戒掉这种世界第二大使用药物。在许多国家，尤其是欠发达国家，吸烟率一直在上升。
重度吸烟者最方便做的事情就是完全戒烟或者至少减少其吸烟量。但是，经验告诉我们，大多数吸烟者发现这样做是十分困难的，因为在大多数情况下，吸烟会导致烟草依赖或成瘾。WHO在其《疾病国际分类》中作出了诊断，称之为烟草依赖。其他类似机构如美国精神病学协会将其称为成瘾性尼古丁依赖。一种被普遍接受的观点是，戒烟之所以困难是因为那些重度吸烟者已对尼古丁产生依赖。但是，最重要的风险因素是烟草在燃烧过程中形成的物质，如一氧化碳、焦油、醛和氢氰酸。
烟碱的功效
吸入烟碱会产生快感，常见的方法是吸烟，例如吸卷烟、雪茄或烟斗。但是，吸烟是有害健康的，因此我们希望制备一种以愉快的方式使用烟碱的替代产品，这种产品可用于加快戒烟和/或用做吸烟的替代产品。
在吸烟时，烟碱被快速吸收进入吸烟者的血液，在吸入后10秒左右到达大脑。烟碱被快速摄取使吸烟者很快得到满足或者反冲。这种满足感持续于整个吸烟过程及随后的一段时间。吸烟的这种有毒、致癌和成瘾特性促使大家努力寻找辅助戒断吸烟习惯的方法、组合物和装置。
烟碱是一种成瘾性的有毒生物碱C5H4NC4H7NCH3，来源于烟草植物。烟碱也被用作杀虫剂。单次剂量的约40mg烟碱就能够杀死一个成年人(默克索引)。
烟碱替代产品
减少吸烟量的一种方法是用吸烟之外的形式或方式提供烟碱，现在已经开发出了一些产品来满足这种需求。包含烟碱的制剂是目前治疗烟草依赖的主要产品。
利用现在已知的产品达到成功降低吸烟率的例子相当少见。本领域的现有手段包括行为方法和药物方法。在使用某些单纯降低吸烟率的行为方法或药物方法后开始戒烟的吸烟者中有超过80％的吸烟者通常都会复吸，在约1年内又恢复成吸烟的习惯，其吸烟频率与原来相似。
目前市场上有几种方法和烟碱替代产品可用于帮助那些愿意戒烟的人。已经公开了几种方法和方式可用于消除使用者吸烟的愿望，其中包括给予对象烟碱或其衍生物的步骤，参见，例如，美国专利号5,810,018(含烟碱的口腔喷雾剂)、美国专利号5,939,100(含烟碱的微球)和美国专利号4,967,773(含烟碱的锭剂)。
含烟碱的滴鼻剂已有报道(Russe1l等，British Medical Journal，286卷，683页(1983)；Jarvis等，Brit.J.of Addiction，82卷，983页(1987))。但是，滴鼻剂使用困难，在工作或其他公共场合使用时不方便。通过喷雾将烟碱直接递送到鼻腔的方式在美国专利号4,579,858、DE 32 41 437和WO/93 127 64中有描述。但是使用烟碱鼻剂可能产生局部鼻刺激。使用的困难还会导致烟碱给药剂量的不可预知性。
利用透皮贴透皮给予烟碱的方法也有报道(Rose，《烟草依赖的药物治疗》(Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence)，(1986)，158-166页)，哈佛大学出版社)。目前广泛使用的含烟碱透皮贴可产生局部刺激，烟碱的吸收缓慢并且受皮肤血流的影响。
另外，与卷烟类似的吸入装置已被用于摄取烟碱气，如美国专利号5,167,242所述。
到目前为止，降低吸烟率最成功的一种方法是使用含烟碱的口香糖，这种产品可减轻吸烟的戒断症状。据报道，其成功率大约是安慰剂的两倍。使用烟碱口香糖有几个问题，例如，含烟碱口香糖不足以快速满足大多数吸烟者的吸烟欲望。用作吸烟替代品和/或戒烟辅助产品的一种成功产品是基于烟碱的
Figure A200780023249D0010102024QIETU
口香糖。这种产品是被食品药品监督管理局(FDA)批准的首批烟碱替代产品之一，是目前最常用的烟碱替代产品。最近几年来，
Figure A200780023249D0010102024QIETU
口香糖已在约80个国家的市场上销售。在这种口香糖中，烟碱是以和不溶性阳离子交换剂(离子交换树脂)形成复合物的形式存在，其中阳离子交换剂分散在口香糖胶基中。通过咀嚼烟碱从口香糖中缓慢释放，根据咀嚼技术的不同，即，慢咀嚼或快速咀嚼，在约30分钟后可以达到与吸烟相似的血浆水平。与此产品相关的专利有美国专利号3,877,468、3,901,248和3,845,217。
WO 98/23165公开了一种口香糖，其中烟碱存在于非缓冲的包衣中。这种方式可使烟碱从包衣的口香糖中快速释放，但是却不足以使口腔快速摄取烟碱。不能被立即吸收的释放出的烟碱随着唾液被冲洗到胃肠(G.I.)道内，因而可能会引起呃逆和其他胃肠副作用。这些被吞咽下去的烟碱一旦被胃肠吸收将会经历首过代谢。
WO 00/13662公开了一种用于***地口服给予活性组分的口香糖，其中所述的活性组分以双相方式通过口香糖组合物给予。通过口香糖基质如非来自于包衣的口香糖基质达到双相递送。
WO 00/19977公开了一种用于递送活性组分的基本不含水分并且可能含包衣的口香糖。优选烟碱包衣其中。可能的包衣是非缓冲的。
WO 00/35296公开了一种含非缓冲包衣的含烟碱包衣口香糖。
WO 02/102357公开了一种含烟碱的包衣口香糖，其中至少一个包衣层是缓冲的。这种口香糖提高了在口腔内的烟碱透粘膜吸收。因而可以达到更类似于卷烟的满足感以及更快速地减轻吸烟的冲动。虽然WO 02/102357所推荐的缓冲剂具有off-notes。因此，需要在口香糖中添加一种或多种调味剂以掩盖off-note味。另外，WO 02/102357所公开的包衣口香糖的包衣层所需的干燥时间太长而难以接受。
本发明提供了上述问题的解决方法。
发明概述
在制备可在口腔内溶解的医学产品时感官感觉的特征是必须具有的。在许多情况下，需要在口腔内达到最佳的pH以使活性组分被充分摄取。在产品中添加缓冲剂可以调节所述的pH。但是，许多常用的缓冲剂都有异味(off-note)。因此，通常在制剂中添加一种或多种调味剂和/或味道遮盖剂以掩盖异味。另外，调味剂也可用于制剂中以使产品具有令人愉快的味道。使用没有异味的缓冲剂可能能够使制剂更有效，并且能够降低调味和/或味道遮盖过程的复杂性。
研究发现，缓冲剂氨基丁三醇本身无味道，因此在口腔摄取的产品中添加氨基丁三醇是有益的。更具体地说，本发明提供了一种用于口腔内递送烟碱的包衣药用产品，该产品包含至少一个缓冲的或非缓冲的芯、任意形式的烟碱以及任选的一种烟碱模拟剂、至少一个包衣层和任选的一种或多种其他添加剂，其中所述的至少一个包衣层是缓冲的，至少使用氨基丁三醇作为缓冲剂。
当产品中既包含活性因子又包含缓冲剂时，就需要使这两种组分保持分离以避免任何不期望的化学反应发生。因此，这些组分可以，例如，位于不同的层中。这种不同层的干燥时间可能是很长的，超出了合理的处理时程。通过对多种不同缓冲剂的评价发现有一种缓冲剂可以提供可接受的干燥时间，但是却没得到可接受的结果，直到惊奇地发现在制备现有制剂的过程中加入氨基丁三醇可以使干燥时间控制在可接受的范围之内。如上所述，氨基丁三醇用于缓冲时具有突出的特征，因此异味和干燥时间长的问题可以解决。
考虑到在将烟碱递送给对象以达到烟碱在对象口腔内快速透粘膜摄取时本领域已知的上述缺点，本发明提供了一种新的改进产品、***和方法，这些产品、***和方法可以使烟碱在对象的口腔内被快速透粘膜摄取，同时还可以避免所使用的缓冲剂带来的异味，并且能够使产品的包衣层具有可接受的干燥时间。
本发明的目的是提供一种有效的产品以及方法和***以使烟碱在对象体内被快速摄取，同时避免以前已有的这种产品和方法的缺点。
因此，本发明提供了用于将任何形式的烟碱递送给对象的方法，该方法包括将所述的包含任何形式烟碱的包衣口服剂型递送到对象口腔内，使包衣口服剂型中任何形式的烟碱释放到口腔内的唾液中并被吸收到对象的***循环中，以及制备所述的包衣口服剂型的方法。
包衣口服剂型主要在口腔内释放烟碱。优选的包衣口服剂型是口香糖、咀嚼片、片剂、融化片剂、锭剂或硬糖(hard boiled camdu)。特别优选的是口香糖。但本发明不包括棒棒糖样装置或者在给药时需要使用者拿在手中的其他装置。这种装置有造成牙齿损伤的风险、无法精确控制烟碱剂量且有不需要的糖果成分，因此是不合适的。本发明的所有剂型应为，一旦被施用到口腔内则无需由任何人从口腔外部进行任何操作以便将该剂型从口腔内选择性除去和***口腔内。
当下面的描述涉及到包衣口香糖或片剂时，这种描述应当被理解成经过必要的修正也适用于本申请的其他包衣口服剂型。
本发明还提供了降低吸烟或使用含烟草物质的冲动的方法和/或不吸烟也能获得吸烟满足感的方法，该方法包括用上述包衣口服剂型替代至少一部分含烟草物质，将包含任何形式的烟碱的包衣口服剂型置于对象的口腔内使包衣口服剂型中的任何形式的烟碱释放到口腔内的唾液中并被对象吸收。
另外，本发明提供了用于将任何形式的烟碱递送给对象的***，该***包含所述的包衣口服剂型和至少一种其他的降低吸烟冲动的方式以及用于降低吸烟或使用其他烟草冲动和/或提供不吸烟也能获得吸烟满足感的***，包含上述包衣口服剂型和至少一种其他的降低吸烟或使用其他烟草的冲动的方法。所述的***可以是其中至少其他方法为选自如下一组的***：通过口腔喷雾、鼻内喷雾、透皮贴、吸入装置、锭剂、片剂和胃肠外方法、皮下方法和透粘膜方法给药；或者烟草的其他使用方式。
本发明还涉及包含至少一个芯、任何形式的烟碱和/或烟碱模拟剂、至少一个包衣层和任选的至少一种或多种其他添加剂的包衣口服剂型，其中所述的至少一个包衣层是至少用氨基丁三醇缓冲的。
当所述的包衣口服剂型使用氨基丁三醇作为唯一缓冲剂或主要缓冲剂时，WO 02/102357所述的口香糖产品所具有的问题，即，所使用的缓冲剂所具有的异味以及包衣层干燥时间过长，都可以解决。
氨基丁三醇是2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇，也被称作，例如，缓血酸胺、三羟甲氨基甲烷和TRIS，已知可作为“生物缓冲剂”和“碱化剂”，参见，例如，Merck Imdex(默克索引)，第13版，2001。
以氨基丁三醇作为缓冲剂的含烟碱灌肠剂是已知的，参见Italian Journal ofGastroenterology & Hepatology 30(3)：260-5，1998年1月。所述的灌肠剂用于治疗溃疡性结肠炎，是一种局部用药而不是***用药。
美国专利号5,783,207公开了一种棒棒糖样装置，其中包含附于支撑件的含烟碱的基质，从而烟碱可通过吸入基质而被施用到口腔，而支撑件的构造允许将基质从使用者口腔内选择性除去和***口腔内。所述基质可含有缓冲剂，如氨基丁三醇。但由于口香糖、片剂和锭剂不适合207号专利，因此该专利明确未对这些剂型的应用做出权利要求。这就意味着，207号专利未教授使用含有烟碱和氨基丁三醇的口香糖、片剂、锭剂或其他不附于支撑件的口腔内递送剂型。
WO 01/30288在细目清单中公开了用于口腔粘膜递送的制剂中所使用的烟碱和氨基丁三醇，这些制剂需要溶解剂，烟碱和溶解剂同处于特殊类型的固溶体中。在本发明中，烟碱不在这种固溶体中。
本发明的包衣口服剂型还可以包含至少一个被缓冲的芯，并且还可能包含任何形式的烟碱，这些烟碱作为至少一个包衣层或多个包衣层中至少一层的一部分。根据本发明，至少一个包衣层是至少用氨基丁三醇缓冲的，这样，一旦使用了口香糖或片剂，唾液的pH就会升高0.3-4pH单位，优选升高0.5-2pH单位。缓冲剂氨基丁三醇可用选自如下一组的一种或多种缓冲剂补充：碳酸盐，其中包括碳酸氢盐或倍半碳酸盐、甘氨酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐或碱金属如钾和钠的柠檬酸盐，如柠檬酸三钠和三钾，或铵，及上述物质的混合物。用其他缓冲剂补充氨基丁三醇的主要原因在于增加单位重量的添加缓冲剂的碱化能力。
根据本发明，使用本发明的包衣口服剂型可以快速地将任何形式的烟碱递送给对象，本发明的包衣口服剂型还可用于快速和/或持续和/或完全降低吸烟或使用烟草的冲动，和/或用于提供不吸烟就能获得类似吸烟的满足感以及在长期吸烟或使用烟草后达到降低吸烟冲动的效果。
图例
图1显示的是AUC10分钟，即两种制剂在给药后0到10分钟烟碱血浆浓度对时间的给药曲线下面积。根据本发明，这两种制剂分别是具有含3mg烟碱的芯和含1mg烟碱的缓冲包衣的包衣口香糖，如实线所示，和含4mg烟碱的非包衣口香糖，如虚线所示。所述的包衣是每个口香糖用15mg氨基丁三醇和5mg碳酸钠缓冲的包衣。
图中所示的包衣口香糖和非包衣口香糖的芯含有基本相同的化合物—除了其各自的烟碱含量不同以外。
两条曲线根据18个个体的血液样品的数据绘制，其中包括年龄在18到50岁(平均28岁)之间的8位男性和10位女性。图中的数据为减去基线值的平均值。
图1清楚地表明，包衣口香糖的AUC10分钟明显高于烟碱总含量相同的非包衣口香糖的AUC10分钟。
发明详述
定义
术语“芯”在本文中是指一个或多个包衣层施用其上的实体或芯心。
术语“快速降低吸烟或使用烟草的冲动”在本文中是指开始启动对象以达到降低吸烟或使用烟草的冲动的效果。
术语“持续的”在本文中是指随时间而延长。
术语“完全降低”或“完全”在本文中是指完全或基本完全降低。
术语“控释”在本文中是指通过主动咀嚼或吮吸口香糖使物质从对象口腔内的口香糖或片剂中释放，其中主动咀嚼或吮吸可控制物质的释放量。
术语“缓释”是指在咀嚼期间，例如数分钟到1小时，烟碱从口香糖或片剂中释放出来。
术语“单位剂量”是指一个口香糖或一片产品。
术语“瞬时”是指非永久性的变化，这种变化发生一段时间以后，相关状态如生物或生理状态又恢复成所述变化前的值或行为。
术语“粘膜”和“粘膜的”在本文中是指口腔组织的全部或任何部分。
术语“口腔内递送”在本文中是指通过口腔内的任何组织吸收有效成分的方式递送到***血液循环内。
术语“支撑件”是指附在剂型上以便从口腔内选择性除去所述剂型或将所述剂型***口腔内的膜。这种支撑件的一个例子是棒棒糖的棒子。
包衣口服剂型
与吸烟相比，现有的烟碱口香糖和其他口服剂型可使烟碱缓慢释放和缓慢摄取。在吸烟时并不是总能产生确实的满足感，只有烟碱开始快速摄取时才能给吸烟者或烟草使用者，即对象，以满足感。相应的，如上所述，本发明涉及用于提高烟碱在对象体内的吸收的包衣口香糖或片剂产品，其中的吸收快于使用目前烟碱口香糖领域已知的方式和方法所达到的吸收。烟碱在口腔内的这种快速透粘膜摄取预计可以产生更大的卷烟样满足感和更快速地降低吸烟和使用烟草的冲动。
本发明的包衣口香糖或片剂产品包含至少一个芯、任何形式的烟碱和/或烟碱模拟剂、至少一个包衣层和至少一种其他添加物，其中所述的包衣层中至少有一层是缓冲的。
在不同的实施方式中至少一个芯是缓冲的。芯可以用与至少一个包衣层相同或不同的缓冲方式缓冲。
所述的至少一个包衣层和任选的至少一个芯的缓冲可使包衣口香糖或片剂产品的烟碱吸收动力学相较本领域已知的口香糖或片剂产品有提高。最重要的是，通过使用氨基丁三醇至少可以达到部分缓冲的目的。
口香糖或片剂产品可以是含药口香糖或片剂。含药口香糖在本文中是指固体或半固体单剂量制品，其基质主要由橡胶组成，用于咀嚼而不是吞咽，其中口香糖作为药物递送***发挥作用。它们包含一种或多种活性物质，活性物质通过咀嚼而释放。在本发明中，活性物质是用于***递送的烟碱和/或烟碱模拟剂。
缓冲剂
烟碱从口腔吸收进入***循环依赖于唾液的pH、血浆的pH和烟碱的pKa，后者约为7.8。假设唾液的pH为6.8，那么约有10％的烟碱呈游离碱形式。因此，为了促进游离碱形式的烟碱的吸收，这是通过粘膜吸收的主要形式，唾液的优选pH必须升高到至少7，最大达到10，更优选的pH为至少8到最大9.5。当pH为8.8时，约有90％的烟碱呈游离碱的形式。
因此，根据本发明，包衣口香糖或片剂产品是缓冲的。这可通过加入生理性的缓冲物质或缓冲剂或通过其他方式来实现，其中所述的物质、试剂或其他方式至少部分包含氨基丁三醇。其他方式包括产品的任何成分，这些成分在通常情况下不用作缓冲剂，如自缓冲添加剂或口香糖胶基。
根据本发明，至少一个包衣层是缓冲的。在具体实施方式中，至少一个芯也是缓冲的。
在具体实施方式中，至少一个包衣层是缓冲的，这样一旦给予口香糖和片剂，唾液的pH就会升高0.3-4pH单位，优选0.5-2pH单位。缓冲经过设计以达到包衣层融化、崩解或溶解期间对象唾液被瞬时缓冲的目的。这种变化是瞬时的，经过一段时间以后pH将恢复到正常值。
同样，至少一个芯可以是缓冲的。这可以使所述的pH变化在咀嚼芯或吮吸口香糖或片剂期间得以维持，其中咀嚼或吮吸帮助合适的缓冲剂或缓冲物质或其他方式使唾液的pH发生瞬时变化，例如，pH升高。
由于pH的变化，例如所述的唾液pH升高，烟碱在口腔内的透粘膜摄取发生改变，例如与唾液未根据本发明的方法进行缓冲时的烟碱摄取相比升高。另外，根据本发明，口腔内的烟碱透粘膜摄取快于未被缓冲的烟碱，因此被吞咽到达胃肠(G.I.)道的烟碱将很少。到达胃肠道的烟碱将经过首过代谢，这将使被吸收的完整烟碱的总量减少。这就意味着未与本发明的缓冲剂联合使用的烟碱的生物利用度通常会低于与本发明所述的缓冲剂联合使用时的生物利用度。
本发明的其他实施方式包括组合物，其中至少一个包衣层通过使用氨基丁三醇和任选的选自如下一组的缓冲剂缓冲：碳酸盐，其中包括碳酸氢盐或倍半碳酸盐、甘氨酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐或碱金属如钾或钠或者铵的柠檬酸盐，及上述物质的混合物。
其他实施方式可以包含氨基丁三醇和柠檬酸三钠或柠檬酸三钾及其混合物的组合。
其他实施方式可以包括使用氨基丁三醇和不同磷酸盐***的组合，如磷酸三钠、磷酸氢二钠；和磷酸三钾、磷酸氢二钾，和氢氧化钙、甘氨酸钠；以及上述物质的混合物。
碱金属碳酸盐、甘氨酸盐和磷酸盐是优选的附加缓冲剂。
为了在不使pH相应升高的情况下提高缓冲能力，在具体实施方式中除了使用第一缓冲剂氨基丁三醇外还可以添加第二或辅助缓冲剂，如碳酸氢钠或碳酸氢钾缓冲剂。第二或辅助缓冲剂可选自碱金属碳酸氢盐组成的一组，这些物质优选用于达到此目的。因此，本发明的其他实施方式可包含氨基丁三醇以及碱金属碳酸盐或磷酸盐和碱金属碳酸氢盐的混合物。
在具体实施方式中，口香糖或片剂组合物所包含的缓冲剂的量优选足以将唾液的pH提高到7以上，如上所述，使口腔内唾液的pH瞬时维持在7以上，例如pH7-11。
本领域的技术人员很容易计算出使不同形式的烟碱的pH升高到所述的水平所需要的缓冲剂的量。pH升高的程度和持续时间取决于所使用的缓冲剂的类型和使用量以及缓冲剂在产品中的分布情况，即缓冲剂位于至少一个包衣层和任选的至少一个芯中，详细情况将在下面的段落中进行进一步描述。
烟碱可以不同的形式使用，例如，不同的复合物或盐。
包衣
本发明具体实施方式的例子包括包衣口香糖、片剂或其他剂型。根据本发明的一个实施方式，口香糖或片剂是包含至少一个包衣层的包衣口香糖或片剂。包衣口香糖、片剂或其他口服剂型的方法是本领域熟知的。本发明提供了促使使用的任何形式的烟碱被对象摄取的包衣。包衣口香糖或片剂产品的已知目的有提高易碎性、改善味道或保护口香糖或片剂，例如在储存期间，或者去除口香糖或片剂产品的异味或刺激性味道。
本发明的具体实施方式可使用硬包衣、薄膜包衣、压缩包衣或熔化包衣。
对于薄膜包衣和硬包衣来说，包衣方法可以是手工的，或者利用不同形状的转盘或流化床结合溶剂如水或有机溶剂蒸汽将包衣喷雾到口香糖或片剂芯/丸上。
硬包衣是一种多步骤过程，可以分为如下步骤：
1.封芯
2.包底衣
3.光滑处理或上光
4.着色
5.磨光
6.任选的印刷
硬包衣芯具有较光滑的外形，芯最初的可见边缘剩余很少。通过在糖醇溶液上撒粉末或在糖醇溶液中使用干粉可以完成包底衣过程。利用淘洗技术可以对芯进行硬包衣，如使用硬包衣盘或者利用具有某种程度的自动化的其他更复杂的技术。
硬包衣所使用的糖可选自由如下物质组成的一组：蔗糖、糖醇、多元醇、多聚醇以及上述两种或多种物质的混合物。
在某些具体实施方式中，硬包衣所使用的糖可以是人造甜味剂，这种甜味剂(1)所含热量很低或基本不含热量和(2)与规则糖相比较少造成龋齿，或者是与糖和/或糖醇形成的组合物。人造甜味剂以及这种组合物的例子见于下面的其他添加剂部分。
薄膜包衣包括包裹芯的聚合物薄膜的沉淀，通常利用喷雾方法完成。溶液喷雾到旋转的混合床上。干燥条件可去除溶剂以使包衣材料薄薄地沉淀在每个芯周围。
加工过程的不同步骤所使用的包衣溶液和悬液的组合物可以是不同的。
压缩包衣包括将颗粒材料压缩在已制备好的芯的周围。利用压缩包衣可以在原始芯的外面再压缩成一个芯。
如果以烟碱酒石酸氢(NHT)作为烟碱的来源，那么NHT和缓冲剂最好在包衣中彼此分开，处于不同的包衣层中，特别是使用硬包衣时。含NHT的层和含缓冲剂的包衣层之间可加上隔湿层以防止酸性盐NHT和缓冲剂在包衣过程中发生相互作用。合适的隔湿层有，例如，非极性脂质和蜡，如巴西棕榈蜡、乙基纤维素或乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的组合物和/或有机溶剂或溶剂混合物的增塑剂、水性乙基纤维素分散液如Aquacoat EDC(FMC公司(FMC Corp.)，费城，宾西法尼亚州)或苏丽丝(Surelease)(卡拉科公司(Colorcon)，西点(West Point)，宾西法尼亚州)，优选与增塑剂组合使用，如主要包含HPMC和硬脂酸的Sepifilm LP 007或LP 010(斯皮克公司(Seppic)，巴黎，法国)、主要包含聚乙烯醇的欧巴代AMB或高效能欧巴代II(卡拉科公司)，以及聚甲基丙烯酸酯如Eudragit L30 D-55或EPO(罗门公司(
Figure A200780023249D0019102323QIETU
)，德国)。根据所选择的屏障膜类型的不同，优选的隔湿膜占包衣总重量的约0.3％到5％。
包衣或芯中还可以添加一种或多种其他添加剂。添加剂在段落“其他添加剂”中有进一步描述。
芯
根据本发明，包衣口香糖中口香糖胶基的含量约为口香糖芯总重量的约15-80％，优选约占至少40％，例如40-80％。当使用的烟碱是游离碱的形式时，或者使用吸收形式时，为了使烟碱达到最佳缓释效果而使用的口香糖胶基的量通常有较大的范围。
口香糖胶基可具有本领域已知的任何常规特性。例如，它可以是天然的或合成的口香糖胶基，这些口香糖胶基很容易购买到。天然口香糖胶基包括糖胶、明胶(jelutong)、莱卡胶(lechi de caspi)、索合胶(soh)、塞克胶(siak)、卡陶胶(katiau)、索瓦胶(sorwa)、巴拉塔胶(balata)、盘塔胶(pendare)、马来胶(malaya)和桃树胶、天然考曲科(cautchouc)和天然树脂如达玛树胶和乳香。合成口香糖胶基是如下物质的混合物：
-合成橡胶(例如聚合物和咀嚼物质)，
-增塑剂(例如树脂、弹性体和溶剂)，
-填充剂(例如组织形成剂和不溶于水的佐剂)，
-软化剂(例如脂肪)
-乳化剂
-蜡
-抗氧化剂
-以及抗粘着剂(例如乙烯基聚合物和亲水树脂)
口香糖胶基的其他例子有树胶，其中包括琼脂、藻酸盐、***胶、豆角胶、角叉菜胶、印度胶、瓜耳胶、刺梧桐树胶、果胶、黄蓍胶、刺槐豆角胶、胶凝糖树胶和黄单胞菌胶。
胶凝剂的例子包括***胶、淀粉、明胶、琼脂和果胶。
当任何形式的烟碱和缓冲剂被掺入到本发明的口香糖中时，使用各种类型的口香糖组合物以及不同量的口香糖基质是可能的。根据消费者喜好和使用目的的不同，不同的口香糖产品所包含的烟碱可以具有不同的水平、不同类型的分布以及不同的其他添加剂。
上述组分可具有适于利用混合、碾压和划痕技术以及利用直接压缩技术分别制备口香糖的品质。关于片剂的芯，参见实施例6。
活性组分
根据本发明，包衣口香糖或片剂产品包含任何形式的烟碱和/或烟碱模拟剂。在具体实施方式中，烟碱是至少一个包衣层的一部分，或者在有多个包衣层时是至少一个包衣层的至少一个。
在其他实施方式中，烟碱是口香糖或片剂芯的一部分，或者在有多个芯时是口香糖或片剂芯中的至少一个。
在其他实施方式中，烟碱是至少一个包衣层的一部分，或者至少一个包衣层和口香糖或片剂芯的至少一个，或者口香糖或片剂芯的至少一个，这样可以使烟碱在对象口腔内快速透粘膜摄取以快速抵抗或降低吸烟和/或使用烟草的冲动。这样也可以使***中的烟碱维持在一定水平。
烟碱包括烟碱，3-(1-甲基-2-吡咯烷基)-吡啶，及其碱形式，其中包括合成的烟碱以及从烟草植物或其部位中提取的烟碱，如单个的烟草属植物或其混合物，或其药用盐。
烟碱也被称为尼古丁，应当是最终可溶于唾液的形式，以促使烟碱释放到口腔内的唾液中，以及随后从口腔的唾液中被摄取进入对象的***循环中。
烟碱可以烟碱树脂酸酯复合物NRC的形式使用。NRC的溶解度在有缓冲剂时升高。
在优选实施方式中，任何形式的烟碱可选自如下一组：烟碱盐、游离碱形式的烟碱、烟碱衍生物如烟碱阳离子交换剂、含烟碱复合物(如烟碱与β环糊精形成的复合物)或任何非共价结合的烟碱；与沸石结合的烟碱；与纤维素或淀粉微球结合的烟碱；以及上述物质的混合物。
许多烟碱盐都是已知的和可以使用的，例如下表中的盐，如优选的单酒石酸盐、酒石酸氢(也被称为酒石酸氢盐)、柠檬酸盐、苹果酸盐和/或盐酸盐。
表1  用于形成烟碱盐的可能的酸
Figure A200780023249D00211
Figure A200780023249D00221
*制备时的推荐水平
包合络合物可以是环糊精，如β-环糊精。
表2列出的是阳离子交换剂，在美国专利号3,845,217中有进一步的描述。优选的是聚丙烯酸酯的烟碱阳离子交换剂，如罗门哈斯公司(Rohm & Haas)的安伯莱特(Amberlite)系列。
表2  代表性的阳离子交换剂
本发明的产品还可包含烟碱模拟剂。这种模拟剂可以是具有烟碱样辛辣刺激味以提供口腔和喉部刺痛感的任何合适试剂。烟碱模拟剂的例子有辣椒碱、胡椒碱和姜油酮。
包衣或芯内可以添加一种或多种添加剂。添加剂在下面的段落“其他添加剂”中有进一步的描述。
烟碱的量和分布
本发明的任何形式的烟碱都可以制成制剂，对象使用单次剂量就可以产生效果。效果可以是不吸烟就能产生吸烟的满足感。使用任何形式的烟碱的另一种效果是降低吸烟或使用烟草的冲动。
效果还可以是既能降低吸烟的冲动又可以不吸烟就能产生吸烟的满足感。烟碱的使用量应当足以使对象产生这种效应。当然，这个量因人而异。
根据本发明，可咀嚼口香糖或片剂产品的实施方式包括这样的实施方式，其中任何形式的烟碱的存在量按烟碱的游离碱形式计算为每片包衣口香糖或片剂产品含0.05-10mg。在不同的实施方式中这个含量可以是按烟碱的游离碱形式计算为每片包衣口香糖或片剂产品含0.05、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg。
其他优选实施方式可以是这样的实施方式，其中任何形式的烟碱的存在量按烟碱的游离碱形式计算为每片包衣口香糖或片剂产品含0.5-6mg。
其他更优选的实施方式所包含的任何形式的烟碱量按烟碱的游离碱形式计算为每片包衣口香糖或片剂产品含0.5-4mg。
根据本发明的某些实施方式，任何形式的烟碱是至少一个包衣层的一部分或者至少一个包衣层的至少一个层。
在至少一个包衣层的至少一个层中任何形式的烟碱的量按游离碱形式计算为0-8mg。在其他的实施方式中，至少一个包衣层的至少一层中所包含的烟碱量为0.1-6mg，或者更优选的是0.1-5mg。
在不同的实施方式中，任何形式的烟碱可分布在芯内和/或不同的包衣层中。烟碱在整个包衣口香糖或片剂内的不同分布意味着对象可以不同的方式使用烟碱。因此这就提供了几种根据不同对象基于吸烟或使用烟草冲动的不同需要而调整包衣口香糖或片剂组合物的可能性。
烟碱的释放和摄取
与吸烟相比，现有的适于在口腔内摄取的含烟碱制剂如口香糖和片剂可使烟碱缓慢释放和缓慢摄取。所述的释放和摄取的速度可用AUC10分钟表达，即使用后10分钟烟碱血浆浓度对时间的给药曲线下面积。AUC10分钟越大说明烟碱的释放和摄取越快。图1显示了含4mg烟碱的非包衣口香糖的AUC10分钟。
本发明的包衣药用制剂中的烟碱在下面的至少一步中开始释放。
I)包衣和任选的芯中的一种或多种缓冲剂为口腔的液体提供了最佳的pH调节。
II)如果位于上述至少一个包衣层的至少一层中的烟碱如优选实施方式中的烟碱的量是确定的，例如上述不同实施方式中的量，那么烟碱的释放发生在包衣口香糖或片剂的包衣熔化、崩解或溶解而暴露出所述产品的可咀嚼树胶或片剂芯时。在包衣熔化、崩解或溶解期间，如通过使用可咀嚼或可吮吸树胶或片剂，烟碱及其各种形式从包衣中释放出来进入口腔的唾液内。然后任何形式的烟碱再被对象吸收。
III)可咀嚼或可吮吸树胶或片剂中的任何形式的烟碱可以控释方式释放，例如，通过咀嚼或吮吸树胶或片剂芯，通过咀嚼来控制树胶或片剂芯中释放的烟碱量。因此烟碱的释放在一段时间内是恒定的。在不同的实施方式中这段时间可以是约5、10、20、30或40分钟。
通过将给定量的任何形式的烟碱掺入到包衣层和/或树胶或片剂芯中可以实现不同速度的释放。
不仅口香糖或片剂产品的不同部分释放的烟碱量有意义，而且，根据本发明，烟碱在口腔内可通过特异性透粘膜摄取进入对象的***循环，其中一种或多种缓冲剂可为口腔内的液体的pH提供合适的调节。
根据本发明，经过一段较短的时间就可以产生满足感，因为包衣中起始冲击剂量的烟碱快速释放，随后由于有缓冲包衣而在口腔内被快速透粘膜摄取。优选的是，本发明的包衣药用制剂中的烟碱在口腔内的摄取比烟碱总含量相同的非包衣固体或半固体药用制剂在口腔内的摄取更快速。这意味着本发明的制剂的AUC10分钟大于烟碱总含量相同的非包衣固体或半固体药用制剂在口腔内摄取的AUC10分钟。
图1还显示了本发明的包衣口香糖的AUC10分钟，其中包衣口香糖的芯含有3mg烟碱，包衣中含有1mg烟碱，其烟碱总含量与非包衣口香糖相同，非包衣口香糖的AUC10分钟也显示在图1中。从图1可以发现本发明的包衣口香糖的AUC10分钟大于烟碱总含量相同的非包衣。
其他添加剂
任选的是，芯和/或包衣层中可以添加其他添加剂。
任选的添加剂包括选自如下一组的至少一种或多种添加剂：稳定剂，例如防腐剂如抗氧化剂；软化剂，增稠剂，填充剂，薄膜形成剂，乳化剂，助流剂，润滑剂，甜味剂，香料，芳香剂，强化剂，着色剂，维生素，矿物质，氟，呼吸清凉剂和牙齿增白剂，以及上述物质的混合物。根据本发明，产品中可以添加至少一种这样的添加剂。
添加强化剂通常可改善，例如，增加，口腔内的透粘膜摄取。
添加甜味剂通常可改善味道。甜味剂包括选自如下一组的一个或多个成员：合成的或天然的糖(例如，适于作为甜味剂的任何形式的碳水化合物)，以及所谓的人造甜味剂如糖精(saccarin)、糖精钠(sodium saccarin)、阿斯巴特(商品名为
Figure A200780023249D0025102501QIETU
)、乙酰舒泛K或乙酰舒泛、乙酰舒泛钾、索马汀、甘草酸、三氯蔗糖、二氢查尔酮、阿力甜、奇果甜素、莫尼糖蛋白、斯替维苷(stevside)。
合适的甜味剂可选自如下一组：糖醇，如山梨糖醇和木糖醇，单糖，其中包括从甘蔗和甜菜中提取的糖(蔗糖)，葡萄糖(也被称为右旋糖)，果糖(也被称为左旋糖(leavulose))和乳糖(也被称为乳糖)；山梨糖醇，甘露醇，甘油，木糖醇，赤藻糖醇，麦芽糖醇糖浆(或氢化的淀粉水解物)，异麦芽糖，拉克替醇；以及糖的混合物，其中包括葡萄糖浆，(例如，淀粉水解物，包含葡萄糖、麦芽糖和各种复合糖的混合物)，转化糖浆(例如，转化酶(也被称为蔗糖酶或糖酶)转化的蔗糖，包含葡萄糖和果糖的混合物)，高含糖糖浆(如，糖蜜和蜂蜜，包含特殊左旋糖、葡萄糖、麦芽糖、乳糖醇(lactitole)、蔗糖、树脂、糊精和高等糖的混合物)；以及麦芽或麦芽提取物。
香料和香味添加剂包括一种或多种合成的或天然的调味剂或芳香剂。
香料和香味剂可选自挥发油，其中包括从包含乙醇、酯、醛和内酯的剁碎的花、叶子、皮或全果果肉中蒸馏、溶剂提取或冷表达的挥发油；原素，其中包括挥发油的稀释液，或与水果如草莓、红莓和黑葡萄干的天然香味相匹配的合成的化合物的混合物；人造的和天然的酒的香料，如白兰地、威士忌、甜酒、杜松子酒、雪利酒、葡萄酒和酒；烟草、咖啡、茶、可可和薄荷；果汁，其中包括来自于经洗涤的水果如柠檬、橘子和酸橙的榨汁；留兰香、胡椒薄荷、鹿蹄草、桂皮、可可、香草、甘草、薄荷醇、桉树、茴香、坚果(例如，花生、椰子、榛子、栗子、芯桃、可拉果)、杏仁、葡萄干；以及粉末、面粉或蔬菜材料部分，其中包括烟草的植物部分，例如烟草属的植物，其含量不会对烟碱的水平产生显著影响，以及姜。
着色添加剂可选自被批准用作食品添加剂的染料。
稳定剂添加剂可选自如下一组：抗氧化剂，其中包括维生素E，即生育酚，维生素C，焦亚硫酸钠、丁基羟甲苯、丁羟基茴香醚、依地酸和依地酸盐；以及防腐剂，其中包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、乙酸、苯甲酸、和山梨酸。优选的实施方式包含作为稳定剂的抗氧化剂，更优选的包含抗氧化剂维生素E和/或二叔丁对甲酚(BHT)。
将任何形式的烟碱递送给对象的方法
根据本发明，将任何形式的烟碱递送给对象的方法包括步骤
a)将本发明的包含任何形式的烟碱的包衣口香糖或片剂产品递送到对象的口腔内，以及
b)使包衣口香糖或片剂产品中的任何形式的烟碱释放到口腔的唾液中并被吸收到对象的血浆内。
根据本发明，烟碱在口腔内的透粘膜摄取比目前已知的口服药用制剂更快速，如上述AUC10分钟所显示的。
递送任何形式的烟碱的方法还包括步骤
c)在一段时间内以持续的方式给予对象以任何形式的烟碱，例如在5、10、20、30或40分钟内。
降低吸烟或使用烟草的冲动的方法
根据本发明，降低吸烟或使用含烟草材料的冲动的方法和/或不吸烟就能获得吸烟满足感的方法包括步骤
a)用本发明的包衣口服剂型替代至少一部分含烟草的材料，
b)将本发明的包含任何形式的烟碱的包衣口服剂型递送到对象的口腔内，以及
c)使包衣口服剂型的包衣中的任何形式的烟碱释放到口腔的唾液中并被对象吸收。
将烟碱递送给对象的方法的其他实施方式包括至少一种降低吸烟或使用烟草的冲动的其他方法与本发明的产品组合的步骤。
含烟草材料可以是用于吸食、鼻吸或咀嚼的材料，其中包括卷烟、雪茄、烟斗、鼻烟、snus和嚼用烟草。
包衣口服剂型可用于快速和/或持续和/或完全降低吸烟或使用烟草的冲动，和/或提供不吸烟就能获得吸烟的满足感，如下面所进一步讨论的。
快速缓解可使对象不吸烟就能快速获得吸烟的满足感。这种满足感比其他已知的固体或半固体口服剂型能更快地降低吸烟的欲望。
在包衣层和任选的芯内含有一种或多种缓冲剂的包衣层中包含烟碱的实施方式中，当烟碱从包衣口服剂型的至少一个包衣层的至少一层中释放时可以快速缓解抽烟的欲望。这样在对象的口腔中烟碱的起始快速透粘膜摄取可以形成一个起始峰值，结果会使对象获得满足感，最初的吸烟欲望就会消失。
吸烟或使用烟草的冲动的持续降低
本发明还可以持续降低吸烟或使用烟草的冲动，在初始吸烟欲望减轻后依然能够有满足感。吸烟欲望的持续减轻可通过咀嚼或吮吸包衣口服剂型的芯部分以持续摄取烟碱来达到。对象吸烟欲望的持续减轻和/或满足感的持续获得可以持续维持，只要对象的血浆烟碱水平保持在足以达到这种感觉的水平。
对象通过在一段时间内咀嚼包衣口服剂型的芯从而通过咀嚼使烟碱缓慢释放来达到这种持续的减轻，例如5、10、20、30或40分钟或更长。
终止吸烟或使用烟草的冲动
对于某些使用者来说，由于各种理由如健康、经济、社会或行为原因其目标是完全终止使用烟碱。这可以通过随着时间的推移逐渐减少任何形式的烟碱的使用量来达到。在本发明的具体实施方式中，上述减轻吸烟欲望的方法还包括随着时间的推移逐渐减少上述包衣口服剂型中烟碱总量的步骤，这样就可以达到完全减轻吸烟欲望的目的。这种方法是随时间推移的逐渐戒断过程。
不同类型的吸烟者在不同的烟碱血浆水平上达到欲望减轻的感觉。当然，这也可能取决于使用本发明的包衣口香糖或片剂的项目类型。不同类型的吸烟者包括，例如，峰值追求者或渴望烟碱血浆水平的吸烟者，这种水平通常高于戒断症状所需的水平。
一种策略可用于降低使用包衣口服剂型的频率。其他实施方式包括改变所述包衣口服剂型中烟碱的含量，以及这两者的组合。另外，该策略可包括使用基本不含任何形式的烟碱的所述包衣口服剂型。这种包衣口服剂型可在治疗的末期使用，当吸烟欲望很低或基本没有的时候。
用于递送烟碱和减轻吸烟欲望的***
本发明包括一种用于将任何形式的烟碱递送给对象的***。这种***包括本发明的包衣口服剂型和至少一种降低吸烟冲动的其他方式。
本发明另一种***还可以是用于降低吸烟或使用烟草的冲动和/或不吸烟就能获得吸烟满足感的***。这种***包括本发明的包衣口服剂型和至少一种降低吸烟或使用烟草的冲动的其他方法。其他方法还可以是选自如下一组的伴随方法或共存方法：通过口腔喷雾、鼻内喷雾、透皮贴、吸入装置锭剂、片剂和胃肠外方法、皮下方法和透粘膜方法给药；或者使用烟草。
在一个具体实施方式中，至少一种其他方法是给予烟碱。
包衣口服剂型的用途
如上所述，本发明的口服剂型的用途是快速和/或持续和/或完全降低吸烟和使用烟草的冲动，或者不吸烟就能获得吸烟的感觉。
所选择的烟碱的剂量可给予对象不同的感知觉和满足感以及任何形式的烟碱的效应。本发明的包衣口服剂型可以单独使用，或者与药物滥用领域已知的其他方式或方法联合使用。更具体地说，本发明可与上面的方法段落中所描述的其他方式联合使用。
根据本发明，本发明的包衣口服剂型的用途还有将任何形式的烟碱递送给对象。
包衣口服剂型的制备
根据包衣口服剂型中所包含的芯总数和包衣层总数的不同，本发明的宝宝版口服剂型可通过几个制备步骤制备。
下面描述了已知制备本发明的包衣口服剂型的方法。其他的制备方法也可以使用，例如利用压缩技术进行制备。
方法包括步骤
a)提供至少一个芯，和/或提供至少一个含烟碱的芯，
b)提供任何形式的烟碱，
c)提供至少一个至少用氨基丁三醇缓冲的包衣层，
d)将任何形式的烟碱添加到至少一个芯和/或至少一个包衣层内，以及
e)用至少一个经缓冲的包衣层包衣至少一个芯。
在具体实施方式中，方法还包括
f)缓冲至少一个芯，和/或
g)提供至少一个未缓冲的包衣层，以及任选的
h)将任何形式的烟碱添加到至少一个未缓冲的包衣层的至少一个层中，以及任选的
i)在不同包衣层中添加烟碱和缓冲剂，二者优选用隔湿剂分开。
在一个实施方式中，烟碱选自如下一组：烟碱盐，烟碱的游离碱形式，烟碱衍生物如烟碱阳离子交换剂，含烟碱的复合物或任何非共价结合的烟碱；与沸石结合的烟碱；与纤维素或淀粉微球结合的烟碱；以及上述物质的混合物。
在某些实施方式中，至少一个包衣层是用选自如下一组的缓冲剂缓冲的：氨基丁三醇或氨基丁三醇与选自如下一组的缓冲剂的组合：碳酸盐缓冲剂，例如碱金属如钾、钠的碳酸盐、碳酸氢盐、倍半碳酸盐；甘氨酸钠，碱金属磷酸盐，甘油磷酸钠或甘油磷酸钾，柠檬酸三钠或柠檬酸三钾，以及上述物质的混合物，其中至少一个包衣层以如下方式缓冲：一旦使用树胶，唾液的pH就会升高0.3-4个单位。缓冲是瞬时的。
在其他实施方式中，至少一个包衣层以如下方式缓冲：一旦使用树胶，唾液的pH就会升高0.5-2个单位。
对于口香糖来说，简单地通过混合、碾压和划痕就可以制成芯组合物，或者用至少一种形式的烟碱如烟碱-离子交换剂复合物或烟碱游离碱或烟碱盐压缩口香糖胶基来制备芯组合物。除了口香糖胶基之外，在添加任何固体组分之前，比较理想是首先将固体组分磨碎并使颗粒大小均一，以确保其分布均匀。优选的是，根据所使用的芯的粘滞度在适当提高温度的条件下进行混合。温度增加可使树胶的粘滞度降低，从而可以确保烟碱和其他添加剂能够均匀而紧密地分布在口香糖的芯/丸内。含有添加剂的树胶团经过充分冷却、碾压、划痕和硬化后按照上述“包衣”段落和实施例1-4描述的方法包衣。
按照本发明公开的方法，本文描述了某些实施方式，其中用至少一种缓冲包衣的至少一层包衣至少一个口香糖或片剂芯的过程包括步骤
a)薄膜包衣，和/或
b)压缩包衣，和/或
c)硬包衣，和/或
d)熔化包衣。
然后按照本领域熟知的方法分析产品并包装。
本发明的不同实施方式可用本领域熟知的技术制备。
治疗用途
本发明的包衣口香糖或片剂产品可用于治疗。所述的治疗是指治疗选自如下一组的疾病：烟草或烟碱依赖、阿尔茨海默氏病、克罗恩病、帕金森氏病、图雷特综合征、溃疡性结肠炎和戒烟后的体制控制。
烟碱还可用于制备本发明的口香糖或片剂产品，该产品可用于治疗选自如下一组的疾病：阿尔茨海默氏病、克罗恩病、帕金森氏病、图雷特综合征、溃疡性结肠炎和戒烟后的体制控制。
本文还公开了包衣口香糖或片剂产品在制备本发明的含烟碱口香糖或片剂产品中的用途，其中的产品可用于治疗选自如下一组的疾病：烟草或烟碱依赖、阿尔茨海默氏病、克罗恩病、帕金森氏病、图雷特综合征、溃疡性结肠炎。
烟碱分析
分析本发明的烟碱的摄取和效应可按照本领域熟知的标准方法进行，例如，利用生物分析方法确定对象血浆内的烟碱或其代谢物。
实施例
下面的实施例是说明性的和非限定性的。实施例1-4描述了可用于本发明的四种不同包衣和包衣组合物，即，实施例1的硬包衣、实施例2的薄膜包衣、实施例3的压缩包衣和实施例4的熔化包衣，这些包衣都用于口香糖或片剂芯上。所有包衣都是缓冲的，并且含有烟碱。实施例1-4的包衣可用于不同的芯。实施例5给出了各种芯的例子，在下文有进一步的描述。
技术人员根据下面的实施例还可以推测出本发明的其他实施方式。
根据实际需要和现有的生产设备可以改变制备下面制剂时的批量大小。
实施例1 缓冲的硬包衣
目的
本实施例的目的在于提供含烟碱的硬包衣和缓冲包衣。烟碱的含量分别为0.5、1、2、3或4mg。
硬包衣材料*
A.烟碱游离碱作为活性组分
Figure A200780023249D00311
*本实施例的硬包衣是指糖醇，不是以蔗糖为基础的糖。
**q.s.＝适量。
B.烟碱酒石酸氢作为活性组分
Figure A200780023249D00312
Figure A200780023249D00321
实施例2 缓冲的薄膜包衣
目的
本实施例的目的在于提供含烟碱的和缓冲的薄膜包衣。烟碱的含量分别为0.5、1、2、3或4mg。
薄膜包衣材料
A.烟碱游离碱作为活性组分
B.烟碱酒石酸氢作为活性组分
Figure A200780023249D00323
a＝HPMC＝羟丙基甲基纤维素
b＝PEG＝聚乙二醇
实施例3 缓冲的压缩包衣
目的
本实施例的目的在于提供含烟碱的并缓冲的压缩包衣。烟碱的含量分别为0.5、1、2、3或4mg。
压缩包衣材料
A.烟碱酒石酸氢作为活性组分
Figure A200780023249D00331
B.烟碱树脂复合物(NRC)或烟碱β环糊精复合物(NCC)作为活性组分
Figure A200780023249D00332
实施例4 缓冲的熔化包衣
目的
本实施例的目的在于提供含烟碱的和缓冲的熔化包衣。烟碱的含量分别为0.5、1、2、3或4mg。
熔化包衣材料
A.烟碱游离碱作为活性组分
Figure A200780023249D00341
B.烟碱酒石酸氢作为活性组分
Figure A200780023249D00342
实施例5 树胶芯
目的
本实施例的目的在于提供适用于本发明的口香糖产品的芯。所掺入的烟碱为游离碱(NFB)、烟碱β-环糊精复合物(NCC)、烟碱酒石酸氢(NHT)或烟碱树脂复合物(NRC)。每个剂量单位，即，每个芯，内所包含的烟碱量分别为0、0.5、1、2、3或4mg。
原理
树胶和通过混合、碾压和划痕过程或通过压缩过程制备。
芯组合物
A.通过压片方法制备
Figure A200780023249D00351
B.通过混合、碾压和划痕制备
Figure A200780023249D00352
C.通过混合、碾压和划痕制备
D.通过混合、碾压和划痕制备
Figure A200780023249D00362
E.通过混合、碾压和划痕制备
Figure A200780023249D00363
制备方法
I)混合、碾压和划痕
按照常规方法进行混合、碾压和划痕。双弓刀混合器用于混合口香糖胶基和制剂的其他组分。口香糖胶基在混合器内软化。加热(通过加热夹套)和混合后口香糖胶基变成可塑性的物质。随后，如果使用液体组分则软化的基质与液体组分如香料液体、山梨糖醇和甘油混合，并与固体材料混合，例如任何形式的烟碱、缓冲剂、所有甜味剂、着色剂的混合物。然后从混合器中取出块状的热团块，堆积到手推车的支架上，在有空调的区域内储存直到下一步开始。这样可以冷却树胶。
然后进行碾压和划痕。将树胶碾压成厚片，通过多组压延机碾压可将树胶碾压到正确的厚度。划痕滚通常有两组，将厚片切割成正确的尺寸。
然后将厚片递送到支架上的空调区，在这里使厚片冷却，从而使其变脆，这样容易折断。经过处理的树胶厚片再经过切割机，切割机的旋转滚筒可延痕线将厚片切割成不同的树胶片。
在分选阶段将变形的树胶剔除。剩余的树胶用金属探测器探测。
II)压缩
通过压缩方法(通过为干燥方法)制备的口香糖，即片状口香糖，是用特殊口香糖胶基制备的。高粘滞度的混合物可用于制粒，使混合物具有正确的颗粒大小。这种混合物再用压片机压缩。
在分选阶段将变形的树胶剔除。剩余的树胶用金属探测器探测。
实施例6 片剂芯
本实施例以非限定性的方式描述了本发明的不同片剂芯的制备方法。
实施例6A直接可压缩的烟碱片剂(芯重1200mg)
Figure A200780023249D00381
制备方法：
上述组分干混后压缩成片剂芯。然后用实施例1-4所述的任一方法对芯进行包衣。
实施例6B 湿制粒法制备的烟碱咀嚼片(芯重600mg)
Figure A200780023249D00382
制备方法
烟碱酒石酸氢和葡萄糖粉末进行干混，然后在液体床式制粒机上用PVP水溶液进行制粒。颗粒材料过筛后与PEG干混，然后压缩成片剂。用实施例1-4所述的任一方法对芯进行包衣。

Claims (49)

1.一种用于向口腔内递送烟碱的包衣药用产品，该产品包含至少一个缓冲的或非缓冲的芯、任何形式的烟碱和任选的烟碱模拟剂、至少一个包衣层和任选的一种或多种其他添加剂，其中，所述至少一个包衣层是缓冲的，至少氨基丁三醇用作缓冲剂。
2.如权利要求1所述的产品，其特征在于，所述至少一个芯选自下组：口香糖、咀嚼片、片剂、熔化片、锭剂、硬糖以及口腔内递送未附于支持膜的烟碱的制剂。
3.如权利要求1和2中任一权利要求所述的产品，其特征在于，所述任何形式的烟碱是至少一个包衣层的一部分。
4.如权利要求1-3中任一权利要求所述的产品，其特征在于，所述至少一个芯是缓冲的。
5.如权利要求1-4中任一权利要求所述的产品，其特征在于，所述任何形式的烟碱是至少一个包衣层的一部分。
6.如权利要求1-5中任一权利要求所述的产品，其特征在于，所述至少一个包衣层以如下方式缓冲：一旦给予对象该产品，对象唾液的pH就会升高0.3-4个pH单位。
7.如权利要求6所述的产品，其特征在于，所述至少一个包衣层以如下方式缓冲：一旦给予对象该产品，对象唾液的pH就会升高0.5-2个pH单位。
8.如权利要求6-7中任一权利要求所述的产品，其特征在于，所述对象唾液的pH升高到至少pH7，最大到pH10，优选的是升高到至少pH8，最大到pH9.5。
9.如权利要求1-7中任一权利要求所述的产品，其特征在于，所述至少一个包衣层用氨基丁三醇和选自如下一组的缓冲剂进行缓冲：碳酸盐，如单碳酸盐、碳酸氢盐或倍半碳酸盐，甘氨酸盐，磷酸盐，甘油磷酸盐，乙酸盐，葡糖酸盐或碱金属如钾或钠或者铵的柠檬酸盐，及上述物质的混合物，且其中至少一个口香糖或片剂芯的任选的缓冲是通过使用上述缓冲剂获得的。
10.如权利要求1-9中任一权利要求所述的产品，其特征在于，所述任何形式的烟碱选自如下一组：烟碱盐，烟碱的游离碱形式，烟碱衍生物如烟碱阳离子交换剂，含烟碱的复合物或任何非共价结合的烟碱；与沸石结合的烟碱；与纤维素或淀粉微球结合的烟碱；以及上述物质的混合物。
11.如权利要求10所述的产品，其特征在于，所述含烟碱复合物是环糊精复合物，如β-环糊精。
12.如权利要求10所述的产品，其特征在于，所述烟碱阳离子交换剂是聚丙烯酸酯阳离子交换剂。
13.如权利要求10所述的产品，其特征在于，所述烟碱盐是与单酒石酸、酒石酸氢、柠檬酸、苹果酸或盐酸形成的盐。
14.如权利要求1-13中任一权利要求所述的产品，其特征在于，所述每片包衣口香糖或片剂产品中任何形式的烟碱的含量按烟碱的游离碱形式计为0.05-8mg。
15.如权利要求14所述的产品，其特征在于，所述每片包衣产品中任何形式的烟碱的含量按烟碱的游离碱形式计为0.1-6mg。
16.如权利要求15所述的产品，其特征在于，所述每片包衣产品中任何形式的烟碱的含量按烟碱的游离碱形式计为0.5-5mg。
17.如权利要求1-16中任一权利要求所述的产品，其特征在于，所述至少一个包衣层中任何形式的烟碱的含量按烟碱的游离碱形式计为0.1-5mg。
18.如权利要求17所述的产品，其特征在于，所述至少一个包衣层中任何形式的烟碱的含量按烟碱的游离碱形式计为0.1-3mg。
19.如权利要求17所述的产品，其特征在于，所述至少一个包衣层中任何形式的烟碱的含量按烟碱的游离碱形式计为0.1-2mg。
20.如权利要求1-19中任一权利要求所述的产品，其特征在于，所述烟碱模拟剂是能够提供麻刺感的具有烟碱样辛辣刺激味的试剂。
21.如权利要求20所述的产品，其特征在于，所述烟碱模拟剂选自辣椒碱、胡椒碱和姜油酮中的任何一种或上述物质的任意混合物。
22.如权利要求1-21中任一权利要求所述的产品，其特征在于，所述任选的至少一种或多种添加剂选自如下一组：稳定剂，例如防腐剂如抗氧化剂；软化剂，增稠剂，填充剂，牙齿增白剂，呼吸清凉剂，乳化剂，助流剂，润滑剂，甜味剂，香料，芳香剂，强化剂，着色剂，维生素，矿物质，以及上述物质的混合物。
23.如权利要求1-22中任一权利要求所述的产品，其特征在于，在所述包衣中，尤其是当使用硬包衣时，烟碱，优选烟碱酒石酸氢(NHT)的形式，和缓冲剂保持在不同的层中而彼此分开，其中所述的层任选通过防潮层使其分开，所述防潮层包含选择如下一组的物质：非极性脂质和蜡如巴西棕榈蜡，乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素和聚甲基丙烯酸酯或其组合，优选与一种或多种增塑剂和/或疏水脂基薄膜如包含硬脂酸的薄膜组合。
24.一种将任何形式的烟碱递送给对象的方法，该方法包括以下步骤
a)将权利要求1-23中任一权利要求所述的包衣产品施用到对象的口腔内，以及
b)使所述包衣产品中的任何形式的烟碱释放到口腔的唾液内并被吸收到对象的***循环中。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述包衣产品的AUC10分钟大于烟碱总含量与包衣产品相同的任何非包衣固体或半固体口服药用制剂的AUC10分钟。
26.如权利要求24-25中任一权利要求所述方法，其特征在于，所述方法还包括以下步骤
c)在一段时间内以持续的方法给予对象任何形式的烟碱。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述一段时间是至少5、10、20、30或40分钟。
28.一种降低吸烟或使用含烟草材料的冲动的方法和/或不吸烟就能获得吸烟满足感的方法，该方法包括步骤
a)用权利要求1-23中任一权利要求所述的包衣产品替代至少一部分含烟草的材料，
b)将权利要求1-23中任一权利要求所述的包含任何形式的烟碱的包衣产品施用到对象的口腔内，以及
c)使包衣产品中的任何形式的烟碱释放到口腔的唾液中并被对象吸收。
29.如权利要求24-28中任一权利要求所述的方法，其特征在于，该方法还包括在一段时间内以持续的方法给予对象任何形式的烟碱的步骤。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述的一段时间是至少5、10、20、30或40分钟。
31.一种用于将任何形式的烟碱递送给对象的***，该***包含权利要求1-23中任一权利要求所述的包衣产品和至少一种降低吸烟或使用烟草的冲动的其他方式或方法。
32.一种用于降低吸烟或使用烟草的冲动和/或不吸烟就能获得吸烟满足感的***，该***包含权利要求1-23中任一权利要求所述的包衣产品和至少一种降低吸烟或使用烟草的冲动的其他方式或方法。
33.如权利要求31或32所述的***，其特征在于，所述至少一种其他方式或方法是选自如下一组的伴随方法或共存方法：通过口腔喷雾、鼻内喷雾、透皮贴、吸入装置、锭剂、片剂和胃肠外方法、皮下方法和透粘膜方法给药；或者使用烟草。
34.如权利要求33所述的***，其特征在于，所述至少其他方式或方法包括给予烟碱。
35.如权利要求1-33中任一权利要求所述的包衣产品在递送任何形式的烟碱给对象中的应用。
36.一种制备权利要求1-23中任一权利要求所述的包衣产品的方法，该方法包括步骤
a)提供至少一个芯，和/或提供至少一个含烟碱的芯，
b)提供任何形式的烟碱，
c)提供至少一个缓冲的包衣层，其中包衣层至少以氨基丁三醇作为缓冲剂，
d)将任何形式的烟碱添加到至少一个芯和/或至少一个包衣层内，以及
e)用至少一个经缓冲的包衣层的至少一层包衣至少一个芯。
37.如权利要求36所述的方法，其特征在于，该方法还包括步骤
f)缓冲至少一个芯，和/或
g)提供至少一个未缓冲的包衣层，以及任选的
h)将任何形式的烟碱添加到所述至少一个未缓冲的包衣层的至少一个层中，以及任选的
i)在不同的包衣层中添加烟碱和缓冲剂，二者优选用防潮层隔开。
38.如权利要求36-37中任一权利要求所述的方法，其特征在于，所述任何形式的烟碱选自如下一组：烟碱盐，烟碱的游离碱形式，烟碱衍生物如烟碱阳离子交换剂，含烟碱的复合物或任何非共价结合的烟碱；与沸石结合的烟碱；与纤维素或淀粉微球结合的烟碱；以及上述物质的混合物。
39.如权利要求36-38中任一权利要求所述的方法，其特征在于，所述至少一个包衣层用氨基酸丁三醇和选自如下一组的缓冲剂联合缓冲：碳酸盐，如碳酸氢盐或倍半碳酸盐，甘氨酸盐，磷酸盐，甘油磷酸盐或碱金属如钾或钠或者铵的柠檬酸盐，及上述物质的混合物，芯其中至少一个包衣层以如下方式缓冲：一旦给予对象该产品，对象唾液的pH就会升高0.3-4个pH单位。
40.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述至少一个包衣层以如下方式缓冲：一旦给予对象该产品，对象唾液的pH就会升高0.5-2个pH单位。
41.如权利要求36-40中任一权利要求所述的方法，其特征在于，所述产品是口香糖或片剂，以及在包括如下步骤的步骤a)中提供至少一个芯
a1)提供一个树胶或片剂芯团块，
a2)混合、碾压和划痕；或者成型；或者挤压树胶或片剂块。
42.如权利要求36-41中任一权利要求所述的方法，其特征在于，所述在步骤a)中提供芯通过直接压缩组分实现。
43.如权利要求36-42中任一权利要求所述的方法，其特征在于，所述用至少一个缓冲包衣层的至少一层包衣至少一个芯的过程包括步骤
a)薄膜包衣，和/或
b)压缩包衣，和/或
c)硬包衣，和/或
d)熔化包衣。
44.如权利要求1-23中任一权利要求所述的用于治疗的产品。
45.如权利要求44所述的产品，其特征在于，所述治疗是指治疗选自如下一组的疾病：烟草或烟碱依赖、阿尔茨海默氏病、克罗恩病、帕金森氏病、图雷特综合征、溃疡性结肠炎和戒烟后的体制控制。
46.烟碱在制备用于治疗选自如下一组的疾病的如权利要求1-23中任一权利要求所述的产品中的应用：烟草或烟碱依赖、阿尔茨海默氏病、克罗恩病、帕金森氏病、图雷特综合征、溃疡性结肠炎和戒烟后的体制控制。
47.口香糖或片剂在制备用于治疗选自如下一组的疾病的如权利要求1-23中任一权利要求所述的含烟碱产品中的应用：烟草或烟碱依赖、阿尔茨海默氏病、克罗恩病、帕金森氏病、图雷特综合征、溃疡性结肠炎和戒烟后的体制控制。
48.一种含烟碱的包衣口香糖，其中树胶芯包含任何形式的烟碱、口香糖胶基、氨基丁三醇、一种或多种甜味剂以及一种或多种香料，以及其中包衣是包含任何形式的烟碱、氨基丁三醇、一种或多种甜味剂和明胶的硬包衣。
49.一种含烟碱的包衣片剂，其中片剂芯包含任何形式的烟碱、氨基丁三醇、一种或多种粘合剂、一种或多种甜味剂以及一种或多种香料，以及其中包衣包含氨基丁三醇，是硬包衣、薄膜包衣、压缩包衣或熔化包衣。
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