CN101466694B - 芳基-和杂芳基-乙基-酰基胍衍生物、它们的制备和它们在治疗学中的应用 - Google Patents

芳基-和杂芳基-乙基-酰基胍衍生物、它们的制备和它们在治疗学中的应用 Download PDF

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Abstract

式(I)化合物，其中：A表示苯基、杂芳基或者(C4-C8)环烷基基团，Q表示氧原子或者-CH2-连系物，X、Y和Z表示碳或者氮原子，R1和R2选自：氢、卤素、羟基、氰基、氧代、-CF3、(C1-C6)烷基、Alk、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-O-(C3-C8)环烷基、-(CH2)m-SO2-(C1-C6)烷基、苄基、吡唑基、任选被取代的-CH2-***基和-L-R12，其中L表示键或者-CH2-和/或-CO-和/或-SO2-连系物和R12表示(C3-C8)环烷基或者式(a)、(b)、(c)、(c7)、(d)或者(e)的基团；R3表示任选被取代的直链(C1-C10)烷基，R4表示氢或者卤素原子或者羟基、氰基、(C1-C6)烷基或者(C1-C6)烷氧基，R5和R6彼此独立地表示氢或者卤素原子或者(C1-C5)烷基，或者合起来形成(C3-C6)环烷基基团，R7和R8表示氢原子或者(C1-C5)烷基，或者合起来形成(C3-C6)环烷基基团，R9和R10表示氢原子或者羟基、-CO-(C1-C6)烷基或者-COO-(C1-C6)烷基，或者合起来形成直链(C2-C3)亚烷基链，R11表示氢原子或者烷基或者环烷基基团。它的制备方法、它在治疗学中的应用和含有它的药物制剂。

Description

芳基-和杂芳基-乙基-酰基胍衍生物、它们的制备和它们在治疗学中的应用
本发明涉及芳基-和杂芳基-乙基-酰基胍衍生物、涉及它们的制备方法和它们在治疗学中的应用，特别是作为肾素抑制剂。
肾素-血管紧张素***(RAS)是心血管功能以及平衡电解质和保持体液体积的关键调节剂，主要通过血管紧张素II(一种八肽激素)的作用发挥作用。血管紧张素II的形成涉及两个主要步骤：肾素(EC3.4.99.19)(一种340氨基酸天冬氨酰基蛋白酶，在肾的近血管球细胞中形成)，裂解血管紧张素原从而形成生物学上惰性的十肽血管紧张素I。肾素从肾中释放和随后在正常血压的人类中进行的RAS活化受钠或者体积减少或者血压降低的刺激。随后，通过锌-依赖的蛋白酶血管紧张素-转化酶(ACE)，血管紧张素I被转化为血管紧张素II。
RAS活性是几种病理状态的主要决定因素，因为血管紧张素II(该***的主要效应分子)通过动脉血管收缩直接升高血压和通过从肾上腺中释放钠-保持激素醛固酮间接升高血压，同时伴有细胞外液容积的增加以及对有助于终端器官损伤的血管、心脏和肾组织具有生长促进作用。
利用当前RAS阻断剂、ACE抑制剂和血管紧张素受体阻断剂实现的治疗学响应，虽然有效，但是有限。这实际上可能是由于这些试剂诱发的肾素升高与血管紧张素-肽的升高结果有关。在RAS催化血管紧张素原的Leu10-Val11肽键(RAS)的裂解，导致血管紧张素II形成中，肾素控制初始和限速步骤。由此抑制肾素完全抑制RAS。由于它仅仅对一种天然基质具有特异性，因此肾素是一种诱人的治疗学靶体。
自从1980以来，已经开发了多种人类肾素的肽和拟肽抑制剂与易裂开肽键的多种稳定跃迁-状态类似物。尽管已经确认它们可以用作肾素的治疗学靶体，但是进一步的药物开发通常受生物利用度、作用持续时间或者高生产成本的问题的阻碍。由此，显著需要新的、非肽肾素抑制剂。
现在，本发明发明人提供了芳基-和杂芳基-乙基-酰基胍衍生物形式的非肽肾素抑制剂。
根据本发明的化合物对应于通式(I)：
Figure G2007800221657D00021
A表示选自苯基、杂芳基或者(C4-C8)环烷基基团的环，
Q表示氧原子或者-CH2-连系物，
X、Y和Z表示碳或者氮原子，应当理解为或者X、Y、Z表示碳原子，或者X、Y和Z中之一表示氮原子(导致形成吡啶基环)，或者X和Z、或者Y和Z表示氮原子(分别导致形成吡嗪基或者哒嗪基环)，
R1和R2相同或者不同，选自以下原子和基团：氢、卤素、羟基、氰基、氧代、-CF3、(C1-C6)烷基、Alk、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-O-(C3-C8)环烷基、-(CH2)m-SO2-(C1-C6)烷基(m等于0、1或者2)、苄基、吡唑基、任选被1～3个(C1-C6)烷基取代的-CH2-***基和-L-R12，其中L表示键或者-CH2-和/或-CO-和/或-SO2-连系物，和R12表示(C3-C8)环烷基或者式(a)、(b)、(c)、(c’)、(d)或者(e)的基团：
Figure G2007800221657D00022
其中：
n＝0或者1，
R13表示1～3个相同或者不同的基团，选自氢和卤素原子和羟基、(C1-C4)烷基、氧代和苯基，
R14表示氢原子或者选自-NR18R19、-NR18-COOR19、-NR18-Alk-R20和-R21基团，其中R18、R19、R20、R21和Alk如下所定义，或者R13和R14与它们连接的相同碳原子合起来形成(C3-C8)环烷基基团，因此其存在于式(c)的环的螺位上，
R14’表示-CO-(C1-C6)烷基，
R15选自-NR18R19、-Alk、-R20、-Alk-R20、-Alk-R21、-CO-Alk、-CO-R20、-CO-R21、-Alk-CO-NR18R19、(C3-C8)环烷基和-CO-(C3-C8)环烷基，其中R18、R19、R20、R21和Alk如下所定义，
R16表示氢原子或者Alk基团，其中Alk如下所定义，
R17表示-Alk、-Alk-R20或者-Alk-R21基团，其中Alk、R20和R21如下所定义，-CO-(C1-C6)烷基、-CO-(C3-C8)环烷基、-CO-杂环烷基，
R18和R19相同或者不同，表示氢原子或者(C1-C6)烷基，
R20表示苯基或者杂芳基基团(比如吡啶基、吡唑基、嘧啶基或者苯并咪唑基)，其任选被一个或者多个卤素原子或者(C1-C6)烷基、羟基或者(C1-C4)烷氧基取代，
R21表示任选被一个或多个卤素原子或者(C1-C6)烷基、羟基或者(C1-C4)烷氧基取代的杂环烷基，和
Alk表示(C1-C6)烷基，其为直链或者支链并且任选被1～3个相同或者不同的选自卤素原子和羟基、苯基、(C1-C4)烷氧基和-NR18R19基团的基团取代，其中R18和R19如上所定义，
R3表示直链(C1-C10)烷基，其任选被1～3个相同或者不同的选自卤素原子和(C1-C4)烷氧基的基团取代，
R4表示氢或者卤素原子或者羟基、氰基、(C1-C6)烷基或者(C1-C6)烷氧基，
R5和R6彼此独立地表示氢或者卤素原子或者(C1-C5)烷基，或者R5和R6与它们连接的碳原子合起来形成(C3-C6)环烷基基团，
R7和R8彼此独立地表示氢原子或者(C1-C5)烷基，或者R7和R8与它们连接的碳原子合起来形成(C3-C6)环烷基基团，
R9和R10彼此独立地表示氢原子或者羟基、-CO-(C1-C6)烷基或者-COO-(C1-C6)烷基，或者R9和R10合起来形成直链(C2-C3)亚烷基链，从而与它们连接的氮原子形成5或者6-元环，所述亚烷基链任选被1～3个选自以下的基团取代：(C1-C4)烷基、在螺位上的(C3-C6)环烷基、氧代、羟基和氨基，
R11表示氢原子或者(C1-C8)烷基或者(C3-C6)环烷基基团，其任选被1～3个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、氰基、(C1-C6)烷氧基、-NR18R19、-COOR18、-CO-NR18R19或者吡啶基，其中R18和R19如上所定义。
式(I)化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。因此，它们因此以异构体形式存在，特别是光学相反形式，比如对映异构体或者非对映异构体。这些异构体、对映异构体和非对映异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物，构成本发明的一部分。
式(I)化合物可以以游离碱的形式或者以与酸或者与碱的加成盐形式提供，它们同样构成本发明的一部分。
这些盐有利地利用药学上可接受的酸或者碱制备，但是利用其它酸或者碱的盐，可用于例如纯化或者分离式(I)化合物，同样构成本发明的一部分。
式(I)化合物还可以以水合物或者溶剂化物的形式提供，即与一个或者多个水或者溶剂分子联合或者组合的形式。所述水合物和溶剂化物同样构成本发明的一部分。
根据本发明和除非在文本中另作说明，以下术语具有以下含义：
卤素原子：氟、氯、溴或者碘原子；
烷基：饱和、直链、支链或者部分环化的脂族基团。例如，(C1-C6)烷基的定义为具有1～6个碳原子的烷基。以下实例可以提及：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、新戊基、戊基、乙基环丙基等等；
环烷基：环状的烷基。例如，(C3-C8)环烷基的定义为具有3～8个碳原子的环烷基基团。以下实例可以提及：环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等；
杂环烷基基团：含有一或者两个选自氧、氮和硫原子的杂原子的饱和5或者6-元环。以下实例可以提及：吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基等等；
烷氧基：其中烷基如上所定义的-O-烷基；
-亚烷基链：二价的以上所定义的烷基。例如，(C2-C3)亚烷基对应于-CH2-CH2-或者-CH2-CH2-CH2-二价链；
杂芳基基团：含有5～11个选自碳、氮、氧和硫原子的环原子的芳香、环状基团。杂芳基基团可以是单环或者二环基团，在所述情形中两个环状部分中的至少一个为芳香性的。单环杂芳基的实例可以为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡唑基、***基或者咪唑基以及它们的异构体。二环杂芳基的实例可以为苯并噻吩基、喹唑啉基、喹啉基、苯并噻唑基、吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、氢化苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁二唑基、苯并二噁烷基、四氢异喹啉、3，4-二氢-1，5-苯并二氧杂环庚烷基和2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环庚烷基以及它们的异构体。
在根据本发明的式(I)化合物中，可以提及以下化合物，其中A表示选自苯基或者杂芳基基团的环。
在根据本发明的式(I)化合物中，可以提及以下化合物，其中：
A表示苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、氢化苯并呋喃基、3，4-二氢-1，5-苯并二氧杂环庚烷基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环庚烷基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、吲唑基、噻吩基或者噻唑基、苯并噁二唑基、四氢异喹啉、苯并咪唑基。
和/或
Q表示氧原子或者-CH2-连系物，
和/或
X、Y和Z表示碳原子，
和/或
R1和R2相同或者不同，表示氢或者卤素原子或者羟基、-CF3、(C1-C6)烷基、Alk、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-SO2-(C1-C6)烷基(m等于0、1或者2)、苄基、吡唑基或者任选被1～3个(C1-C6)烷基取代的-CH2-***基，或者式-L-R12的基团，其中L表示键或者-CH2-和/或-CO-和/或-SO2-连系物，和R12表示(C3-C8)环烷基基团或者式(a)、(b)、(c)、(c′)、(d)或者(e)的基团：
Figure G2007800221657D00051
其中：
n＝0或者1，
R13表示1～3个相同或者不同的选自氢和卤素原子和(C1-C4)烷基、氧代和苯基的基团，
R14表示氢原子或者选自-NR18R19、-NR18-COOR19、-NR18-Alk-R20和-R21基团，其中R18、R19、R20、R21和Alk如下所定义，或者R13和R14与它们连接的相同碳原子合起来形成(C3-C8)环烷基基团，因此其存在于式(c)的环的螺位上，
R14’表示-CO-(C1-C6)烷基，
R15选自-Alk、-R20、-Alk-R20、-Alk-R21、-CO-Alk、-CO-R20、-CO-R21、-Alk-CO-NR18R19、(C3-C8)环烷基和-CO-(C3-C8)环烷基，其中R18、R19、R20、R21和Alk如下所定义，
R16表示氢原子或者Alk基团，其中Alk如下所定义，
R17表示-Alk、-Alk-R20或者-Alk-R21基团，其中Alk、R20和R21如下所定义，-CO-(C1-C6)烷基、-CO-(C3-C8)环烷基、-CO-杂环基团，
R18和R19相同或者不同，表示氢原子或者(C1-C6)烷基，
R20表示苯基或者杂芳基基团(比如吡啶基、吡唑基、嘧啶基或者苯并咪唑基)，其任选被一个或者多个卤素原子或者(C1-C6)烷基、羟基或者(C1-C4)烷氧基取代，
R21表示任选被一个或多个卤素原子或者(C1-C6)烷基、羟基或者(C1-C4)烷氧基取代的杂环烷基，和
Alk表示(C1-C6)烷基，其为直链或者支链并且任选被1～3个相同或者不同的选自卤素原子和羟基、苯基、(C1-C4)烷氧基和-NR18R19基团的基团取代，其中R18和R19如上所定义，和/或
R3表示直链(C2-C8)烷基，其任选被一个或者两个相同或者不同的选自卤素原子和(C1-C4)烷氧基的基团取代，
和/或
R4表示氢或者卤素原子或者羟基、氰基、(C1-C6)烷基或者(C1-C6)烷氧基，
和/或
R5和R6彼此独立地表示氢或者卤素原子或者(C1-C5)烷基，
和/或
R7和R8彼此独立地表示氢原子或者(C1-C5)烷基，或者R7和R8与它们连接的碳原子合起来形成(C3-C6)环烷基基团，
和/或
R9和R10表示氢原子或者，当R11＝H时，R9和R10合起来形成任选被1～3个选自以下的基团取代的直链(C2-C3)亚烷基链：(C1-C4)烷基、在螺位上的(C3-C6)环烷基、氧代、羟基和氨基，
和/或
R11表示氢原子或者(C1-C8)烷基或者(C3-C6)环烷基基团，其任选被1～3个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、氰基、(C1-C6)烷氧基、-NR18R19、-COOR18、-CO-NR18R19或者吡啶基，其中R18和R19如上所定义。
在这些式(I)化合物中，可以提及的为以下那些，其中R1表示氢或者卤素原子或者羟基、-CF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基或者如上所定义的Alk基团。
同样可以提及那些化合物，其中R1表示氢或者卤素原子或者-CF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或者如上所定义的Alk基团。
同样可以提及那些化合物，其中R1表示式-L-R12的基团，其中L表示键或者-CH2-、-CO-或者-SO2-连系物，和R12表示式(b)的基团：
Figure G2007800221657D00071
其中R13表示1～3个相同或者不同的选自氢和卤素原子和(C1-C4)烷基和氧代基团的基团。
同样可以提及那些化合物，其中R1表示式-L-R12的基团，其中L表示-CO-或者-SO2-连系物，和R12表示式(b)的基团：
Figure G2007800221657D00072
其中R13表示1～3个相同或者不同的选自氢和卤素原子和(C1-C4)烷基和氧代基团的基团。
同样可以提及那些化合物，其中R1表示式-L-R12的基团，其中L表示键或者-CH2-、-CO-或者-SO2-连系物，和R12表示式(b)的基团：
Figure G2007800221657D00081
其中R13表示氢。
同样可以提及那些化合物，其中R1表示式-L-R12的基团，其中L表示键或者-CH2-和/或-CO-和/或-SO2-连系物，和R12表示式(c)的基团：
Figure G2007800221657D00082
其中：
n＝0或者1，
R13表示1～3个相同或者不同的选自氢和卤素原子和(C1-C4)烷基、氧代和苯基的基团，
R14表示氢原子或者羟基或者选自-NR18R19、-NR18-COOR19、-NR18-Alk-R20和-R21的基团，其中R18、R19、R20、R21和Alk如下所定义，
R18和R19相同或者不同，表示氢原子或者(C1-C6)烷基，
R20表示苯基，其任选被一个或者多个卤素原子或者(C1-C6)烷基、羟基或者(C1-C4)烷氧基取代，
R21表示选自吗啉基、哌啶基和吡咯烷基的杂环烷基基团，其任选被一个或多个卤素原子或者(C1-C6)烷基、羟基或者(C1-C4)烷氧基取代，和
Alk表示(C1-C6)烷基，其为直链或者支链并且任选被1～3个相同或者不同的选自卤素原子和羟基、(C1-C4)烷氧基和-NR18R19基团的基团取代，其中R18和R19如上所定义。
同样可以提及那些化合物，其中R1表示式-L-R12的基团，其中L表示-CH2-或者-CO-连系物，和R12表示式(c)的基团：
Figure G2007800221657D00091
其中：
n＝0或者1，
R13表示1～3个相同或者不同的选自氢和卤素原子和(C1-C4)烷基、氧代和苯基的基团，
R14表示氢原子或者选自-NR18R19、-NR18-COOR19、-NR18-Alk-R20和-R21基团，其中R18、R19、R20、R21和Alk如下所定义，
R18和R19相同或者不同，表示氢原子或者(C1-C6)烷基，
R20表示苯基，其任选被一个或者多个卤素原子或者(C1-C6)烷基、羟基或者(C1-C4)烷氧基取代，
R21表示选自吗啉基、哌啶基和吡咯烷基的杂环烷基基团，其任选被一个或多个卤素原子或者(C1-C6)烷基、羟基或者(C1-C4)烷氧基取代，和
Alk表示(C1-C6)烷基，其为直链或者支链并且任选被1～3个相同或者不同的选自卤素原子和羟基、(C1-C4)烷氧基和-NR18R19基团的基团取代，其中R18和R19如上所定义。
同样可以提及那些化合物，其中R1表示式-L-R12的基团，其中L表示键或者-CH2-和/或-CO-和/或-SO2-连系物，和R12表示式(c)的基团：
Figure G2007800221657D00101
其中：
n＝0或者1，
R13表示1～3个相同或者不同的选自氢和羟基和(C1-C4)烷基、氧代基团的基团，
R14表示氢原子或者选自-NR18R19、-NR18-COOR19、-NR18-Alk-R20和-R21基团，其中R18、R19、R20、R21和Alk如下所定义，
R18和R19相同或者不同，表示氢原子或者(C1-C6)烷基，
R20表示苯基，
R21表示选自吗啉基、哌啶基和吡咯烷基的杂环烷基基团，其任选被一个或多个(C1-C6)烷基取代，和
Alk表示直链或者支链的(C1-C6)烷基。
同样可以提及那些化合物，其中R1表示式-L-R12的基团，其中L表示键或者-CH2-或者-CO-或者-SO2-或者-CH2-SO2-连系物，和R12表示式(c)的基团：
Figure G2007800221657D00102
其中：
n＝0或者1，
R13表示1～3个相同或者不同的选自氢和羟基和(C1-C4)烷基、氧代基团的基团，
R14表示氢原子或者选自-NR18R19、-NR18-COOR19、-NR18-Alk-R20和-R21基团，其中R18、R19、R20、R21和Alk如下所定义，
R18和R19相同或者不同，表示氢原子或者(C1-C6)烷基，
R20表示苯基，
R21表示选自吗啉基、哌啶基和吡咯烷基的杂环烷基基团，其任选被一个或多个(C1-C6)烷基取代，和
Alk表示直链或者支链的(C1-C6)烷基。
同样可以提及那些化合物，其中R1表示式-L-R12的基团，其中L表示-CH2-或者-CO-连系物，和R12表示式(d)的基团：
Figure G2007800221657D00111
其中：
n＝0或者1，
R13表示1～3个相同或者不同的选自氢和卤素原子和(C1-C4)烷基、氧代和苯基的基团，
R15表示氢原子或者选自-Alk、-R20、-Alk-R20、-Alk-R20-CO-Alk、-Alk-R21、-CO-R20、-CO-R21、-Alk-CO-NR18R19、(C3-C6)环烷基、-CO-(C3-C6)环烷基和(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基，其中R18、R19、R20、R21和Alk如下所定义，
R18和R19相同或者不同，表示氢原子或者(C1-C6)烷基，
R20表示苯基或者杂芳基基团(比如吡啶基、吡唑基或者嘧啶基)，其任选被一个或者多个卤素原子或者(C1-C6)烷基、羟基或者(C1-C4)烷氧基取代，
R21表示选自吗啉基、哌啶基和四氢呋喃基的杂环烷基基团，其任选被一个或多个卤素原子或者(C1-C6)烷基、羟基或者(C1-C4)烷氧基取代，和
Alk表示(C1-C6)烷基，其为直链或者支链并且任选被1～3个相同或者不同的选自卤素原子和羟基、(C1-C4)烷氧基和-NR18R19基团的基团取代，其中R18和R19如上所定义。
同样可以提及那些化合物，其中R1表示式-L-R12的基团，其中L表示-CH2-或者-CO-连系物，和R12表示式(d)的基团：
其中：
n＝0或者1，
R13表示1～3个相同或者不同的选自氢和卤素原子和(C1-C4)烷基、氧代和苯基的基团，
R15选自-Alk、-R20、-Alk-R20、-CO-Alk、-CO-R20、-CO-R21、-Alk-CO-NR18R19、(C3-C6)环烷基和-CO-(C3-C6)环烷基，其中R18、R19、R20、R21和Alk如下所定义，
R18和R19相同或者不同，表示氢原子或者(C1-C6)烷基，
R20表示苯基或者杂芳基基团(比如吡啶基、吡唑基或者嘧啶基)，其任选被一个或者多个卤素原子或者(C1-C6)烷基、羟基或者(C1-C4)烷氧基取代，
R21表示选自吗啉基、哌啶基和四氢呋喃基的杂环烷基基团，其任选被一个或多个卤素原子或者(C1-C6)烷基、羟基或者(C1-C4)烷氧基取代，和
Alk表示(C1-C6)烷基，其为直链或者支链并且任选被1～3个相同或者不同的选自卤素原子和羟基、(C1-C4)烷氧基和-NR18R19基团的基团取代，其中R18和R19如上所定义。
同样可以提及那些化合物，其中R1表示式-L-R12的基团，其中L表示-CH2-或者-CO-连系物，和R12表示式(d)的基团：
Figure G2007800221657D00131
其中：
n＝0或者1，
R13表示1～3个相同或者不同的选自氢和(C1-C4)烷基、氧代和苯基的基团，
R15表示氢原子或者选自-Alk、-Alk-R20、-Alk-R20-CO-Alk、-Alk-R21、-CO-R20、-CO-R21、-Alk-CO-NR18R19、(C3-C6)环烷基、-CO-(C3-C6)环烷基和(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基(pour ex 46)，其中R18、R19、R20、R21和Alk如下所定义，
R18和R19相同或者不同，表示氢原子或者(C1-C6)烷基，
R20表示苯基或者杂芳基基团(比如吡啶基、吡唑基或者嘧啶基)，其任选被一个或者多个(C1-C6)烷基取代，
-R21表示选自吗啉基和哌啶基的杂环烷基基团，和
Alk表示直链或者支链并且任选被1～3个羟基取代的(C1-C6)烷基。
同样可以提及那些化合物，其中R1表示式-L-R12的基团，其中L表示键或者-CH2-或者-CO-连系物，和R12表示式(e)的基团：
Figure G2007800221657D00132
其中：
R16表示氢原子或者Alk基团，其中Alk如下所定义，
R17表示-Alk、-Alk-R20或者-Alk-R21或者-CO-(C1-C6)烷基、-CO-(C3-C8)环烷基、-CO-杂环烷基基团，其中Alk、R20和R21如下所定义，
R20表示苯基或者杂芳基基团(比如苯并咪唑基)，其任选被一个或者多个卤素原子或者(C1-C6)烷基、羟基或者(C1-C4)烷氧基取代，
R21表示选自哌啶基和吡咯烷基的杂环烷基基团，其任选被一个或多个卤素原子或者(C1-C6)烷基、羟基或者(C1-C4)烷氧基取代，和
Alk表示(C1-C6)烷基，其为直链或者支链并且任选被1～3个相同或者不同的选自卤素原子和羟基、苯基、(C1-C4)烷氧基和-NR18R19基团的基团取代，其中R18和R19相同或者不同，表示氢原子或者(C1-C6)烷基。
同样可以提及那些化合物，其中R1表示式-L-R12的基团，其中L表示-CH2-或者-CO-连系物，和R12表示式(e)的基团：
Figure G2007800221657D00141
其中：
R16表示氢原子或者Alk基团，其中Alk如下所定义，
R17表示-Alk、-Alk-R20或者-Alk-R21基团，其中Alk、R20和R21如下所定义，
R20表示苯基或者杂芳基基团(比如苯并咪唑基)，其任选被一个或者多个卤素原子或者(C1-C6)烷基、羟基或者(C1-C4)烷氧基取代，
R21表示选自哌啶基和吡咯烷基的杂环烷基基团，其任选被一个或多个卤素原子或者(C1-C6)烷基、羟基或者(C1-C4)烷氧基取代，和
Alk表示(C1-C6)烷基，其为直链或者支链并且任选被1～3个相同或者不同的选自卤素原子和羟基、苯基、(C1-C4)烷氧基和-NR18R19基团的基团取代，其中R18和R19相同或者不同，表示氢原子或者(C1-C6)烷基。
同样可以提及那些化合物，其中R1表示式-L-R12的基团，其中L表示键或者-CH2-或者-CO-连系物，和R12表示式(e)的基团：
Figure G2007800221657D00151
其中：
R16表示氢原子或者Alk基团，其中Alk如下所定义，
R17表示-Alk、-Alk-R20或者-Alk-R21或者-CO-(C1-C6)烷基、-CO-(C3-C8)环烷基、-CO-杂环烷基基团，其中Alk、R20和R21如下所定义，
R20表示杂芳基基团(比如苯并咪唑基基团)，
R21表示选自哌啶基和吡咯烷基的杂环烷基基团，其任选被一个或多个(C1-C6)烷基或者羟基取代，和
Alk表示(C1-C6)烷基，其为直链或者支链并且任选被1～3个相同或者不同的选自苯基和-NR18R19基团的基团取代，其中R18和R19相同或者不同，表示(C1-C6)烷基。
在本发明的另一实施方案中，式(I)化合物如下，其中R2表示氢或者卤素原子或者(C1-C6)烷氧基或者(C1-C6)烷基。
在本发明的另一实施方案中，式(I)化合物如下，其中Q表示氧原子或者-CH2-连系物，和R3表示任选被1～3个相同或者不同的选自卤素原子和(C1-C4)烷氧基的基团取代的直链(C1-C10)烷基。
在本发明的另一实施方案中，式(I)化合物如下，其中R3-Q-表示CH3-O-(CH2)3-O-或者CF3-(CH2)2-O-或者CH3O-CH2-CF2-CH2-O-或者CH3O-(CH2)4-基团。
在本发明的另一实施方案中，式(I)化合物中R4表示氢原子。
在本发明的另一实施方案中，式(I)化合物中R7和R8表示氢原子或者(C1-C4)烷基。
在本发明的另一实施方案中，式(I)化合物如下，其中R7和R8与它们连接的碳原子合起来形成(C3-C6)环烷基基团。
在本发明的另一实施方案中，式(I)化合物如下，其中R9和R10表示氢原子，或者当R11＝H时，R9和R10合起来形成任选被1～3个选自(C1-C4)烷基、氧代、羟基和氨基的基团取代的直链(C2-C3)亚烷基链。
在本发明的另一实施方案中，式(I)化合物如下，其中R9和R10表示氢原子，或者当R11＝H时，R9和R10合起来形成任选被1～3个选自(C1-C4)烷基、氧代基团取代的直链(C2-C3)亚烷基链。
在本发明的另一实施方案中，式(I)化合物如下，其中R11表示氢原子或者(C1-C5)烷基或者(C3-C6)环烷基基团，其任选被1～3个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、氰基、(C1-C6)烷氧基、-NR18R19、-COOR18、-CO-NR18R19、(C3-C6)环烷基或者吡啶基基团，其中R18和R19相同或者不同，表示氢原子或者(C1-C6)烷基。
在本发明的另一实施方案中，式(I)化合物如下，其中R11表示氢原子或者(C1-C5)烷基或者(C3-C6)环烷基基团，其任选被1～3个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、(C1-C6)烷氧基、-NR18R19或者(C3-C6)环烷基，其中R18和R19如上所定义。
在本发明的另一实施方案中，式(I)化合物如下，其中R11表示氢原子或者(C1-C4)烷基或者(C3-C6)环烷基基团，其任选被1～3个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、氰基、(C1-C6)烷氧基、-NR18R19、-COOR18、-CO-NR18R19或者吡啶基基团，其中R18和R19如上所定义。
在式(I)化合物中，可以提及以下化合物：
N-甲脒基(carbamimidoyl)-3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]联苯-4-基}丙酰胺
N-甲脒基-3-[4′-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
N-(丁基甲脒基)-3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]联苯-4-基}丙酰胺
N-(丁基甲脒基)-3-[4′-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
N-{[3-(二乙基氨基)丙基]甲脒基}-3-[4′-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
3-[4′-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]-N-[(2-吡啶-2-基乙基)甲脒基]丙酰胺
3-[4′-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]-N-[(3-羟丁基)甲脒基]丙酰胺
3-[4′-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]-N-[(3-甲氧基丙基)甲脒基]丙酰胺
N-[(2-环丙基乙基)甲脒基]-3-[4′-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
N-(丁基甲脒基)-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺3-[4′-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]-N-[(3-甲基丁基)甲脒基]丙酰胺
N-(丁基甲脒基)-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-(哌啶-1-基甲基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-(哌啶-1-基甲基)联苯-4-基]丙酰胺
3-{4′-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}-N-甲脒基丙酰胺
3-{4′-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}-N-(丁基甲脒基)丙酰胺
N-(环丙基甲脒基)-3-[4’-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]联苯-4-基}丙酰胺
N-甲脒基-3-[4′-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丁酰胺
N-(丁基甲脒基)-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-{[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}联苯-4-基]丙酰胺
3-[4′-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]-N-(甲基甲脒基)丙酰胺
N-甲脒基-3-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-吡啶-3-基苯基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[4′-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]-3-甲基丁酰胺
N-甲脒基-3-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-嘧啶-5-基苯基]丙酰胺
3-{4′-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}-N-[(2-羟丁基)甲脒基]丙酰胺
3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]联苯-4-基}-3-甲基-N-(丙基甲脒基)丁酰胺
3-{4′-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}-N-(丙基甲脒基)丙酰胺
3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-(吗啉-4-基羰基)联苯-4-基}-N-(丙基甲脒基)丙酰胺
N-(丁基甲脒基)-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-{[4-(苯基羰基)哌嗪-1-基]甲基}联苯-4-基]丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-{[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}联苯-4-基]丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-[4′-({4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基}甲基)-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-[4′-{[4-(二丙基氨基)哌啶-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4’-{[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}联苯-4-基]丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)甲基]联苯-4-基}丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-[4’-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-{[4-(吗啉-4-基羰基)哌嗪-1-基]甲基}联苯-4-基]丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-{[4-(哌啶-1-基羰基)哌嗪-1-基]甲基}联苯-4-基]丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-{[4-(吡啶-3-基羰基)哌嗪-1-基]甲基}联苯-4-基]丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-{4′-[(3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)联苯-4-基]丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-[4′-({[2-(二乙基氨基)-1-甲基乙基]氨基}甲基)-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺三氟乙酸盐
3-[4′-({4-[苄基(乙基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]-N-(丁基甲脒基)丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-[4′-{[4-(2，2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-{4′-[(4-环己基哌嗪-1-基)甲基]-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-[4′-({[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}甲基)-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-{[4-(2-甲基丙基)哌嗪-1-基]甲基}联苯-4-基]丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-{[4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基]甲基}联苯-4-基]丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-{[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基}联苯-4-基]丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-[4′-({[2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基]氨基}甲基)-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4’-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]联苯-4-基}丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-{4′-[(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基]-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}丙酰胺三氟乙酸盐
3-[4’-({苄基[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]-N-(丁基甲脒基)丙酰胺三氟乙酸盐
3-{4′-[(4-苄基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}-N-(丁基甲脒基)丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-[4’-{[4-(二乙基氨基)哌啶-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-[4′-{[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-[4′-({[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基}甲基)-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-{[4-(四氢呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}联苯-4-基]丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-[4′-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-[(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)甲基]联苯-4-基}丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]联苯-4-基}丙酰胺三氟乙酸盐
3-[4′-(1，4′-联哌啶-1’-基甲基)-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]-N-(丁基甲脒基)丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-{[(1-苯基-2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]甲基}联苯-4-基]丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-[(4-甲基-1，4′-联哌啶-1’-基)甲基]联苯-4-基}丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-{[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]甲基}联苯-4-基]丙酰胺三氟乙酸盐
3-{4′-[(4-苄基哌嗪-1-基)甲基]-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}-N-(丁基甲脒基)丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-[4′-({[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]氨基}甲基)-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺三氟乙酸盐(盐)
N-(丁基甲脒基)-3-{4′-[(4-丁基哌嗪-1-基)甲基]-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}丙酰胺三氟乙酸盐
3-[4′-({[2-(1H-苯并咪唑-1-基)乙基]氨基}甲基)-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]-N-(丁基甲脒基)丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-[(3-苯基哌嗪-1-基)甲基]联苯-4-基}丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-[(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)甲基]联苯-4-基}丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4’-{[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基}联苯-4-基]丙酰胺三氟乙酸盐
[1-({4′-[3-(丁基甲脒基)-3-氧代丙基]-2′-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}甲基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-[4′-{[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺三氟乙酸盐(盐)
N-(丁基甲脒基)-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-{[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]甲基}联苯-4-基]丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-[4′-{[4-(2，6-二甲基吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-{[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]甲基}联苯-4-基]丙酰胺三氟乙酸盐
N-(丁基甲脒基)-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-{[4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基]甲基}联苯-4-基]丙酰胺三氟乙酸盐
N-甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-(哌啶-1-基羰基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-[(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基]联苯-4-基}丙酰胺
N-甲脒基-3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-[(2-氧代哌啶-1-基)甲基]联苯-4-基}丙酰胺
N-甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-(1-甲基乙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
3-{4′-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}-N-甲脒基丙酰胺
N-(丁基甲脒基)-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(1-甲基乙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-(甲磺酰基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-[(1-甲基乙基)磺酰基]联苯-4-基}丙酰胺
N-甲脒基-3-[4′-(乙磺酰基)-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-(吗啉-4-基羰基)联苯-4-基]丙酰胺
3-{4’-[(4-叔丁基哌啶-1-基)羰基]-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}-N-甲脒基丙酰胺
N-甲脒基-3-{4’-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}丙酰胺
3-[4’-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]-N-[(2-甲基丙基)甲脒基]丙酰胺
3-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)苯基]-N-(甲基甲脒基)丙酰胺
3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-吗啉-4-基联苯-4-基]-N-(甲基甲脒基)丙酰胺
3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-(哌啶-1-基磺酰基)联苯-4-基]-N-(甲基甲脒基)丙酰胺
N-甲脒基-3-[2′-乙氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-(1H-吡唑-3-基)苯基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[4-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙酰胺
N-甲脒基-3-{4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基}丙酰胺
N-甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-(哌啶-1-基磺酰基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[4′-(环丙基甲氧基)-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[4’-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]-2-甲基丙酰胺
N-甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-(吗啉-4-基磺酰基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-{4′-[(4，4-二甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}丙酰胺
3-[4′-溴-2′-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]-N-甲脒基丙酰胺
N-甲脒基-3-[4′-乙氧基-3′-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-3′-(哌啶-1-基羰基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-3′-(吗啉-4-基甲基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-3′-(甲磺酰基)联苯-4-基]丙酰胺
3-[4-(2，1，3-苯并噁二唑-5-基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-N-甲脒基丙酰胺
3-[4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-N-甲脒基丙酰胺
N-甲脒基-3-[2′-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)-3′-甲基联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[4′-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)-3′-甲基联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[3′，4′-二氯-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[4′-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)-3′-甲基联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[3′，4′-二氟-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[4′-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)-3′-甲基联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[3′，5′-二氟-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[3′-氟-5′-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
4′-(3-甲脒基酰胺基(carbamimidamido)-3-氧代丙基)-2′-(3-甲氧基丙氧基)-N，N-二甲基联苯-3-羧酰胺
N-甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-3′-(三氟甲基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-3′-(1-甲基乙基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[3′-(甲氧基甲基)-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-3′-甲基联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[3′-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[2′-氟-3’-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-3′-(1H-吡唑-1-基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-3′-(1-甲基乙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-3′-丙氧基联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[3′-乙氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[3′-(环丙基甲氧基)-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[3′-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
4′-(3-甲脒基酰胺基(carbamimidamido)-3-氧代丙基)-2′-(3-甲氧基丙氧基)-N，N-二甲基联苯-4-羧酰胺
N-甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-(1-甲基乙基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-(2-甲基丙基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[4′-乙基-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[4′-(甲氧基甲基)-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-(1-甲基乙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[4′-乙氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[4′-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-吡啶-4-基苯基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[4-(3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯(benzodioxepin)-7-基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙酰胺
3-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯(benzodioxol)-5-基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-N-甲脒基丙酰胺
N-甲脒基-3-[4-(1H-吲唑-6-基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙酰胺
3-[4-(1-苯并噻吩-2-基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-N-甲脒基丙酰胺
N-甲脒基-3-[4’-氯-2’-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[4′-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)-2′-甲基联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[2′，4′-二氟-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[4′-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)-2′-(1-甲基乙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[2′-氯-4′-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[5′-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)-2′-(1-甲基乙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-3′，4′-二甲基联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[3′-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-甲基联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[3-(3-氧基丙氧基)-4-(1，3-噻唑-2-基)苯基]丙酰胺
N-(丁基甲脒基)-3-[4′-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
4′-(3-脒基-3-氧代丙基)-N，N-二乙基-2′-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-羧酰胺
N-甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-[(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]联苯-4-基}丙酰胺
N-甲脒基-3-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-哒嗪-3-基苯基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-(2-氧代哌啶-1-基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]联苯-4-基}丙酰胺
N-甲脒基-3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-[(4-甲基-2，5-二氧代哌嗪-1-基)甲基]联苯-4-基}丙酰胺
N-甲脒基-3-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-嘧啶-2-基苯基]丙酰胺
N-甲脒基-3-{4′-[(环丙基甲基)磺酰基]-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}丙酰胺
N-甲脒基-3-[4′-(环戊基磺酰基)-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
3-{3′-[(叔丁基磺酰基)甲基]-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}-N-(甲基甲脒基)丙酰胺
N-甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
3-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-(1，3-噁唑-2-基)苯基]-N-(甲基甲脒基)丙酰胺
3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-[(2-氧代哌啶-1-基)甲基]联苯-4-基}-N-(甲基甲脒基)丙酰胺
N-甲脒基-3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-3′-[(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]联苯-4-基}丙酰胺
3-{4-[3-(乙酰胺基)-1H-吡唑-1-基]-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基}-N-甲脒基丙酰胺
3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)联苯-4-基]-N-(甲基甲脒基)丙酰胺
3-{3′-[2-(叔丁基磺酰基)乙基]-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}-N-(甲基甲脒基)丙酰胺
3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-3′-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)联苯-4-基]-N-(甲基甲脒基)丙酰胺
N-甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-3′-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-3′-[(2-氧代哌啶-1-基)甲基]联苯-4-基}丙酰胺
3-[4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-N-(甲基甲脒基)丙酰胺
3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)联苯-4-基]-N-(甲基甲脒基)丙酰胺
3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-3-[(2-氧代哌啶-1-基)甲基]联苯-4-基}-N-(甲基甲脒基)丙酰胺
3-{3’-[(叔丁基磺酰基)甲基]-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}-N-甲脒基丙酰胺
3-{4′-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}-N-(甲基甲脒基)丙酰胺
3-{4-[2-(叔丁基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基]-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基}-N-(甲基甲脒基)丙酰胺
N-{2′-(3-甲氧基丙氧基)-4′-[3-(甲基甲脒基酰胺基(carbamimidamido)基)-3-氧代丙基]联苯-3-基}环戊烷羧酰胺
N-({2′-(3-甲氧基丙氧基)-4′-[3-(甲基甲脒基酰胺基(carbamimidamido))-3-氧代丙基]联苯-3-基}甲基)-2，2-二甲基丙酰胺
3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-3′-(2-氧代哌啶-1-基)联苯-4-基]-N-(甲基甲脒基)丙酰胺
3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-3′-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)联苯-4-基]-N-(甲基甲脒基)丙酰胺
3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-3′-[(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]联苯-4-基}-N-[(3，3，3-三氟丙基)甲脒基]丙酰胺
N-甲脒基-3-{3′-[(3，4-二甲基吡唑烷-1-基)甲基]-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}丙酰胺
3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-3′-[(吗啉-4-基磺酰基)甲基]联苯-4-基}-N-(甲基甲脒基)丙酰胺
3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-3′-[(吡咯烷-1-基磺酰基)甲基]联苯-4-基}-N-(甲基甲脒基)丙酰胺
3-{3′-[(叔丁基磺酰基)甲基]-4′-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}-N-(甲基甲脒基)丙酰胺
N-{2′-(3-甲氧基丙氧基)-4′-[3-(甲基甲脒基酰胺基(carbamimidamido))-3-氧代丙基]联苯-3-基}-N-甲基吗啉-4-羧酰胺
N-[(2-羟乙基)甲脒基]-3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-3′-[(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]联苯-4-基}丙酰胺
3-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-{4-[(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}苯基]-N-(甲基甲脒基)丙酰胺
3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-3′-{[3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-1-基]甲基}联苯-4-基]-N-(甲基甲脒基)丙酰胺
3-[4-{4-[(叔丁基磺酰基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-N-(甲基甲脒基)丙酰胺
3-{4′-[(1-乙酰基哌啶-4-基)磺酰基]-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}-N-(甲基甲脒基)丙酰胺
3-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)苯基]-N-(甲基甲脒基)丙酰胺
3-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)苯基]-N-(甲基甲脒基)丙酰胺
3-{4-[1-(2，2-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基}-N-(甲基甲脒基)丙酰胺
3-{3′-[(叔丁基磺酰基)甲基]-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}-N-甲脒基-2，2-二甲基丙酰胺
3-[3′-{[二羟基(吗啉-4-基)-lambda～4～-硫烷基]甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]-N-[(4，4，4-三氟丁基)甲脒基]丙酰胺
3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-3′-[(吗啉-4-基磺酰基)甲基]联苯-4-基}-N-[(1-甲基乙基)甲脒基]丙酰胺
N-(5，5-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
N-甲脒基-3-[3′-氯-4′-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
3-[4′-(8-氮杂螺[4.5]癸-8-基羰基)-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]-N-甲脒基丙酰胺
N-甲脒基-3-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-(1，3-噻唑-4-基)苯基]丙酰胺
3-{3-(4-甲氧基丁基)-4-[3-(2-氧代哌啶-1-基)苯氧基]苯基}-N-(甲基甲脒基)丙酰胺
3-{4-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基]-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基}-N-(甲基甲脒基)丙酰胺.
在式(I)化合物中，还可以提及以下化合物：
N-(甲基甲脒基)-3-[3′-(吗啉-4-基羰基)-2-(3，3，3-三氟丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺
3，3-二甲基-N-{4′-[3-(甲基甲脒基酰胺基(carbamimidamido))-3-氧代丙基]-2’-(3，3，3-三氟丙氧基)联苯-3-基}丁酰胺
3-[4′-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]-N-(5，5-二甲基-4-氧代-1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)丙酰胺.
根据本发明，式(I)化合物可以根据描述在下文方案1-8和实施例中的方法进行制备。
下文记载的保护基PG相应于一方面能够在合成步骤期间保护比如羟基或者胺的反应活性功能，和另一方面能够在合成步骤结束时再现其整体活性功能的基团。保护基的实例以及保护和去保护多种官能团的方法给出于“Protective Groups in Organic Synthesis”，Green等人，2 Edition(John Wiley & Sons，Inc.，New York)中。
下文记载的离去基团相应于具有偏移电子对的可以通过断裂异裂键易于从分子上裂解的基团。然后，例如，在取代反应期间，该基团易于被其它官能团替换。所述离去基团可以由卤素原子或者活化羟基组成，比如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲酸酯或者乙酰基基团等等。离去基团的实例以及涉及它们的制备的参考资料给出于“Advances inOrganic Chemistry”，J.March，3 Edition，Wiley Interscience，p.310-316中。
方案1
方案1描述了获得根据本发明的式(I)化合物的方法，其中R5、R6、R7、R8、R9和R10表示氢原子和Q表示氧原子。
通式(III)的衍生物可以通过烷基化通式(II)的适宜保护的苯甲醛或者杂芳香醛的羟基官能获得，其中PG表示保护基和X、Y和Z如先前所定义。所述烷基化作用可以在比如醚(例如四氢呋喃)或者比如乙腈、丙酮、甲乙酮、N，N-二甲基甲酰胺或者二甲亚砜的溶剂中，在比如碳酸钾或者碳酸钠、氢化钠或者叔丁醇钾的碱存在下，利用R3-X进行，其中R3如先前所述和X表示氯、溴、碘、甲磺酸酯或者甲苯磺酸酯。所述烷基化作用在0℃～100℃的温度下进行。所述烷基化作用还可以通过Mitsunobu反应，在三苯基膦或者三辛基膦和偶氮二羧酸二乙酯或者偶氮二羧酸二异丙酯或者1，1’(偶氮二羰基)二哌啶存在下，在比如四氢呋喃、二氯甲烷或者甲苯的非质子溶剂中，在-20℃～80℃的温度下(例如在室温下)使用R3-OH进行，其中R3如上所定义。
然后，通过标准方法使由此形成的通式(III)化合物实现去保护，例如如果PG为三异丙基甲硅烷基，通过氟离子或者白蛋白酸进行，如果PG为四氢吡喃基，通过比如氢氯酸的含水无机酸进行，如果PG为甲基，通过苯硫酚钠或者三溴化硼进行，或者如果PG为苄基，通过催化氢化或者用三溴化硼处理进行。去保护在反应条件下为惰性的溶剂中进行。在去保护之后，获得式(IV)的醛。
然后，使式(IV)的醛与正膦或者膦酸盐(磷内鎓盐)反应。所述正膦由膦盐通过用比如丁基锂、氢化钠、氨基钠或者乙醇钠的碱处理形成。Wittig或者Wadsworth-Emmons-Horner反应在非质子溶剂(比如四氢呋喃或者甲苯)中，在-20℃～60℃的温度下(例如在室温下)进行。随后，所得通式(V)的α，β-不饱和酯通过催化氢化进行还原，比如在比如乙醇的适当溶剂中，在2-6bars氢气压力下，在5-10％钯碳上进行，直至氢气用完为止。
然后，通过标准方法将所得式(V1)的羟基芳基或者杂芳基丙酸酯转化为三氟甲烷磺酸酯(三氟甲磺酸酯)，比如使其与三氟甲磺酸酐或者N-苯基-二(三氟甲磺酰亚胺)在比如三乙胺、二异丙基乙胺或者吡啶的有机碱存在下，在比如二氯甲烷的溶剂中，在-5℃～25℃的温度下进行反应。
然后，使由此获得的式(VII)三氟甲磺酸酯与式(VIII)或者(IX)的芳基或者杂芳基或者环烷基硼酸或者硼酸酯进行Suzuki偶联反应，其中R表示OH或者(C1-C6)烷基，其中两个R基团可以合起来形成任选取代的亚烷基链，包括频哪基，R1和R2如先前所定义和FG表示如下文所定义的官能团。该反应在一般的钯配合物(比如四(三苯基膦)钯、二氯二(三苯基膦)钯)存在下和在碱(比如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或者碳酸铯、氢氧化钡、磷酸钾或者氟化铯)存在下进行。
式(VIII)的芳基或者杂芳基硼酸或者酯可以带有官能团FG，比如醛或者羧酸酯，其可以在Suzuki偶联之后，通过本质上已知的标准反应被转化成已知的衍生物(胺、酰胺等等)(将通式(X)的化合物转化成式(Xa)的衍生物)。另外，硼酸或者酯可以已经带有它的最终取代基R1和R2(式(IX))，直接形成通式(Xa)的化合物。
钯-催化的Suzuki偶联反应在比如1，2-乙二醇二甲醚、乙醇、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、NMP、THF、二氧己环或者N，N-二甲基乙酰胺或者两种这些溶剂的混合物中，在50℃～100℃，优选在65-85℃的温度下进行。
随后，在碱存在下，在比如乙醇钠/乙醇或者钠/2-甲氧基乙醇的极性质子溶剂中，在20-100℃的温度下(例如在室温下)，通过使它们直接与式(XXXVIII)的胍(R11＝H)或者取代胍(R11如先前所定义，并且不同于H)反应，将上述获得的通式(Xa)的二环酯转化成相应的式(I)酰基胍，本发明的目标。
另外，在水和比如四氢呋喃或者二氧己环的共溶剂中，通过氢氧化锂、氢氧化钠或者氢氧化钾，或者通过酸催化水解，可以将通式(Xa)的酯皂化成它们相应的式(XI)羧酸衍生物。然后，在比如羰二咪唑(CDI)、DCC/HOBT、PyBOP的羧基-活化偶联剂存在下，在比如DMAP、DIEA或者NMM的碱存在下，在比如THF、DCM或者DMF的溶剂中，在室温下使由此形成的式(XI)羧酸与适当的胍或者取代胍(XXXVIII)反应。还获得通式(I)的酰基胍。
按照与方案1中所述相同的方法，使用在如式(I)化合物所定义的芳环上带有R4基团的式(II)化合物作为原料，所述R4基团适宜地由本领域熟练技术人员已知的保护基进行保护，能够获得其中R4不是氢原子的根据本发明的化合物。相同的说明适用于下文方案2、3和4。
应当注意，从化合物(VII)至化合物(I)的步骤同样可以适用于其中R5、R6、R7、R7中至少一个不是氢原子的化合物。
方案2
方案2描述了获得根据本发明的式(I)化合物的另一种方法，其中R5、R6、R7、R8、R9和R10表示氢原子和Q表示氧原子。根据方案2，芳基或者杂芳基磺化合物与硼酸或者硼酸酯被偶联在一起(Suzuki条件)，或者与有机锡化合物在Stille条件下被偶联在一起。
使通式(XII)的醛衍生物，其中PG1表示保护基和X、Y和Z如先前所定义，与适当的phosphorus ylure在如方案1中所述的条件下经受Wittig或者Wadsworth-Emmons-Horner反应，从而获得通式(XIII)的α，β不饱和酯。然后，如方案1中所述，这些衍生物的双键通过催化氢化进行还原和将保护基除去。
然后，使通式(XV)的芳基或者杂芳基-丙酸酯通过本领域已知的经典试剂和条件进行碘化，比如在碱(比如氨、KOH、AcONa或者NaCO3)通过碘进行碘化，或者在适当的氧化剂(比如碘化钠或者碘化钾以及chloroamine T或者过一硫酸钾或者H2O2的甲醇溶液)存在下通过碘源进行碘化，或者通过一氯化碘的CH2Cl2、CCl4或者乙酸溶液进行碘化，或者通过N-碘琥珀酰亚胺的乙腈溶液在20℃～100℃的温度下进行碘化。
在与如方案1中所定义的R3-X反应之后，获得通式(XVII)的期望碘衍生物。
另外，碘衍生物(XVII)可以通过以下方法获得：使通式(XVIII)的氨基衍生物与亚硝酸叔丁酯反应，和然后用碘源(比如二碘甲烷)原位处理由此形成的重氮衍生物。
然后，在如先前所述的钯配合物存在下，使通式(XVII)的碘衍生物与如方案1中所定义的通式(VIII)或者(IX)的硼酸或者硼酸酯衍生物偶联。通式(XVII)的碘衍生物还可以与通式(XIX)的有机锡化合物偶联，其中Alk一般为甲基、乙基或者正丁基和R1、R2和FG如式(VIII)和(IX)中所述。这些式(XIX)的有机锡化合物或者已经描述在文献中，或者它们可以通过已知的方法轻易获得。碘和有机锡衍生物之间的所述反应在比如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd2dba3或者PdCl2[P(o-甲苯基)3]2的一般催化剂存在下，加入或者未加入碘化亚铜或者氯化锂，在比如DMF、THF、二氧己环、DME或者NMP的溶剂中和在40～100℃的温度下实现。
通过关于方案1所述的方法。将由此获得的通式(X)的二环丙酸酯转化为式(I)的相应酰基胍。同样，使用在如式(I)化合物所定义的芳环上含有R4基团的式(XII)化合物作为原料，所述R4基团适宜地由本领域熟练技术人员已知的保护基进行保护，能够获得其中R4不是氢原子的根据本发明的化合物。
方案3
方案3描述了获得根据本发明的式(I)化合物的方法，其中Q表示-CH2-连系物。
基团R3-Q-的引入，其中Q表示-CH2-连系物，通过任何自身已知的碳-碳键形成技术进行。这些方法的有用实例示于方案3中，并且包括，在以条目a)表示的方案3第一实施方案中，使用中间体(XX)或者(XXI)进行Wittig或者Wadsworth-Emmons-Horner反应，其中PG1和PG2表示保护基，Alk表示(C1-C6)烷基和X、Y和Z如先前所定义。获得化合物(XXII)，其中R3’表示如关于本发明化合物中包含的R3基团所定义的任选取代的(C1-C8)烷基。然后，对化合物(XXII)进行还原和将PG2基团除去，形成式(XXIII)化合物。
在以条目b)所示的方案3的第二实施方案中，使通式(XXIV)的芳基或者杂芳基碘化物和溴化物：
与式R3’-C≡C-H的炔或者式R3’-CH＝CH2的烯烃反应，其中R3’表示如关于本发明化合物中包含的R3基团所定义任选被取代的(C1-C8)烷基，该偶联反应由铜、钯或者锌介导和形成化合物(XXV)，然后对其进行还原和将保护基PG2除去，从而获得化合物(XXIII)，或者
与烷基硼酸或者酯衍生物、式R3-Sn(Alk)3的有机锡衍生物(其中Alk表示低级烷基)、式R3-I的烷基碘化物或者式R3-ZnBr的有机锌衍生物反应，该偶联反应由钯、铜或者锰介导和形成化合物(XXVI)，在脱去PG2保护基团之后，能够获得化合物(XXVII)。
通式(XXIII)和(XXVII)的化合物随后可以在方案3中所述的方法中替换式(III)化合物用作原料。
方案4
方案4描述了制备根据本发明的式(I)化合物的方法，其中R5和/或R6不表示氢原子。
所述化合物可以由通式(XXVIII)的酮开始获得，其中PG表示保护基，R3如方案1中所定义和R5如先前关于式(I)化合物所定义，和使其与phosphorus ylure(比如膦酸盐)在碱存在下反应，从而获得通式(XXIX)的三取代丙烯酸酯衍生物。在比如THF的非质子溶剂中，在-78℃～60℃的温度下，与由R6-Li和CuI或者其它铜盐形成的有机铜酸盐试剂进行共轭1-4加成，导致形成通式(XXX)的二取代化合物，对其进行去保护，从而获得式(XXXI)的化合物。
将式(XXXI)的衍生物转化成其相应的通式(XXXII)的三氟甲磺酸酯，然后使其与适当的硼酸或者硼酸酯偶联，和然后如方案1所述将其转化为酰基胍衍生物，从而获得式(I)化合物，其中R5和/或R6不是氢原子。
方案5
方案5描述了制备根据本发明的式(I)化合物的方法，其中R7和/或R8不表示氢原子。
在方案4所述的第一实施方案中，对应于其中R7＝R8的情形，可以在比如乙醇钠的乙醇溶液、氢化钠的DMF溶液或者LDA的醚(比如THF)溶液中，在-30℃～80℃的温度下，用R7-X对如方案1中获得的式(XXXIII)化合物的期望位置进行烷基化，其中R7如关于式(I)化合物所定义和X为离去基团。
在R7和R8彼此不同的情形中，或者期望仅仅引入R7或者R8中一个为非氢原子取代基的情形中，那么可以在如方案1中所述的通式(II)的醛上使用适当R7-取代的正膦进行Wittig反应。所得式(XXXV)的取代烯烃通过催化氢化进行还原，得到通式(XXXV1)的单取代化合物，利用一种上述碱，其可以在α位置上被R8-X烷基化成酯，其中R8如关于式(I)化合物所定义和X为离去基团。
随后，对式(XXXIV)的二取代酯衍生物或者式(XXXVI)的单取代酯衍生物进行去保护，转化成三氟甲磺酸酯，在Suzuki条件下进行偶联和在如方案1所述的条件下进行胍基化，形成通式(I)的酰基胍衍生物，其中R7和/或R8不是氢原子。
含有R5和R6中至少一个和R7和R8中至少一个不是氢原子的式(I)化合物的获得可以顺序利用方案4和5中所述的方法进行，即，使用方案5中所述的原料而不是式(XXXIII)化合物进行，式(XXXII)化合物，如方案4中所述。
方案5-二
另外地，式(XXXIV)的邻位二取代酯可以通过式(IV)的醛和有机锌试剂之间的Reformatsky反应获得，所述有机锌试剂通过将锌金属***到式(A)的α-溴酯中制备，其中R7和R8为低级烷基。然后通过标准方法对所得式(B)的β-羟基酯进行去氧化，比如三乙基硅烷/三氟乙酸，从而提供通式(XXXIV)的酯，利用方案1中所述的条件，将其转化成通式(I)的酰基胍衍生物，其中R7和R8都表示低级烷基。
方案5-三
为了获得其中R7和R8与它们连接的碳原子合起来形成(C3-C6)环烷基，例如螺环丙基的式(I)化合物，使根据J.Amer.Chem.Soc.(1985)，107(19)，539-543制备的环烷烃羧酸2，6-二-叔丁基-4-甲基-苯酯通过强碱(特别是tBuLi或者LDA)进行去质子化，和使所得负碳离子用式(C)的苄基溴，根据Seebach等人(HeIv.Chim.Acta(1986)，69(7)，1655-65)进行烷基化，提供通式(D)的酯，除了在THF/H2O中使用叔丁醇钾水解酯之外，使用在此所述的顺序步骤将其转化成式(I)化合物，其中R7和R8与它们连接的碳原子合起来形成(C3-C6)环烷基。
方案6
方案6描述了制备根据本发明的式(I)化合物的方法，其中R9和/或R10不是氢原子(即单酰基化、双酰基化或者单氨基甲酸酯和双氨基甲酸酯衍生物)。
为了获得单取代衍生物，使其中R9和R10表示氢原子的式I酰基胍与1摩尔当量的适当R9-X反应物在有机碱(比如三乙胺、DIEA、DMAP、NMM或者吡啶)存在下，在比如二氯甲烷、氯仿、THF或者吡啶的溶剂中在-10℃～室温的温度下反应，X为离去基团和R9-X表示酰基卤化物、羧酸酐或者氯甲酸酯。获得其中R10＝H和R9不是H的通式(I)化合物。
另外地，还可以如方案1中所述通过将通式(XI′)的羧酸偶联在式(XXXVIII’)的预先单酰基化的胍衍生物上形成式(I)的单酰基化衍生物。
如果期望其中R9＝R10的双酰基化衍生物，使用过量(至少2摩尔当量)的反应物R9-X进行与上述相同的方法。
为了获得其中R9和R10彼此不同的通式(I)的二酰化化合物，在用一摩尔当量的R9-X进行第一酰基化之后，原位进行第二酰基化，或者在分离单酰基化化合物(其中R10＝H)之后，使用稍微过量的R10-X在相应的反应条件下使其再进行酰基化，其中R10-X表示酰基卤化物、羧酸酐或者氯甲酸酯。由此获得其中R9≠R10≠H的通式(I)衍生物。
另外地，为了获得其中R9＝H和R10≠H的式(I)化合物，可以将方案5的第一步替换为在期望的位置上引入保护基，使得此后能够在带有R11基团的氮原子上选择性地引入R10取代基，所述保护基在反应结束时通过本领域熟练技术人员已知的方法除去。
最后，末端取代的酰基胍还可以通过以下反应获得，使式(X1’)的羧酸或者它的钾或者钠盐，特别是其中R7和R8表示低级烷基或者其中R7和R8与它们连接的碳原子合起来形成(C3-C6)环烷基，与1H-吡唑-1-羧酰胺在比如1，1’-羰二咪唑、PyBOP等等的肽偶联试剂存在下，在比如DMAP/TEA的碱存在下，在DCM或者THF中在室温下进行反应。随后，在常温下，在密封管中，所生成的式(E)的中间体用大量过量的胺R11-NH2在比如DCM或者THF的惰性溶剂中处理，从而提供通式(I)化合物，其中R9和R10＝H和R7和R8＝H、低级烷基或者与它们连接的碳原子合起来形成(C3-C6)环烷基，特别是螺环丙基。
方案7
方案7描述了制备根据本发明的式(I)化合物的方法，其中R9和R10环化在一起。
使式(XXXIX)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、K、X、Y和Z如先前通式(I)中所定义，和其中Alk表示亚甲基或者亚乙基链和基团-CO-K表示酰胺(例如K＝-NMe2)或者酯基(例如K＝-OMe或者-OEt)在碱性条件下进行环化，从而给出式(I)化合物。取代基可以存在于原料化合物(XXXIX)的亚甲基或者亚烷基链上，从而给出其中环化的胍部分被据此取代的式(I)化合物。
方案8
方案8描述了制备在方案1中使用的通式(XXXVIII)的取代胍的方法，其中R11不是氢原子。
取代胍(XXXVIII)通过已知的方法获得，其中使1H-吡唑-1-甲脒(carboxamidine)盐酸盐与一摩尔当量的RH-NH2(游离碱或者盐酸盐)在1-2摩尔当量的有机碱(比如DIEA或者Et3N)存在下，在比如N，N-二甲基甲酰胺的极性溶剂中、以浓度为2mol/L和在20℃～60℃的温度下进行反应。在蒸发溶剂和碱之后，在用2N HCl的***和甲醇无水溶液处理之后，通过过滤分离胍盐酸盐。
同样地，N-烷基胍通过使伯胺R11-NH2与氨基亚氨基甲磺酸在甲醇中反应获得，如H.Mosher等人，Tet.Lett.29，N°26，3183-3186(1998)所述。
在方案1-8中，除非另有说明，原料化合物和反应剂可以市场购买到或者描述在文献中，或者可以根据描述在文献中或者本领域熟练技术人员已知的方法制备。
Figure G2007800221657D00371
Figure G2007800221657D00381
Figure G2007800221657D00391
Figure G2007800221657D00401
Figure G2007800221657D00411
Figure G2007800221657D00421
Figure G2007800221657D00431
本发明的目标还在于式(X)、(Xa)和(XI)化合物。这些化合物可以在式(I)化合物的合成中用作中间体。
以下实例描述了一些根据本发明的化合物的合成。这些实施例并不意图限制本发明，仅仅是用于说明本发明。例证化合物的编号是指在下文所述的表格中的编号，所述表格说明了多种根据本发明的化合物的化学结构和物理性能。
使用以下缩略语：
ACN        乙腈
DMF        二甲基甲酰胺
DMSO       二甲亚砜
EDCI       N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺*HCl
FA         甲酸
h          小时
HCl        氢氯酸
HOBt       1-羟基苯并***
HPLC       高效液相色谱法
LC/MS      液相色谱质谱
r.t.       室温
Rt         保留时间
THF        四氢呋喃
TFA        三氟乙酸
LC/MS光谱根据以下方法记录。方法A：柱：YMC J’shere H80 33x 2.1mm，4μm
溶剂：ACN+0.05％TFA:H2O+0.05％TFA(流速＝1.3mL/min)
梯度：5:95(0min)～95:5(2.5min)～95:5(3.0min)
离子化：ESI+
方法B：柱：YMC J’shere H80 33 x 2.1mm，4μm
溶剂：ACN+0.08％FA:H2O+0.1％FA(流速＝1.3mL/min)
梯度：5:95(0min)～95:5(2.5min)～95:5(3min)
离子化：ESI+
方法C：
柱：YMC J’shere ODS H80 20 x 2.1mm，4μm
溶剂：ACN:H2O+0.05％TFA(流速＝1mL/min)
梯度：4:96(0min)～95:5(2min)～95:5(2.4min)～96:4(2.45min)
离子化：ESI+
方法D：
柱：Xterra MS C18 4.6 x 50mm，3μm(Waters)
溶剂：ACN+0.001％HCO2H:H2O+0.001％HCO2H(流速＝1mL/min)
梯度：5:95(0-1min)～100:0(9min)
离子化：ESI+
制备HPLC根据以下方法进行：
柱：Waters Atlantis dC18 OBD 30 x 100mm 5μm
溶剂：ACN:H2O+0.1％TFA(流速60mL/min)
梯度：10:90(0min)～90：10(10min)
实施例1：N-[氨基(亚氨基)甲基]-3-[4’-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺盐酸盐(化合物n°1)
1.1 4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛
将3-羟基-4-甲氧苯甲醛(15g，98.6mmol)溶于乙腈(200mL)中。将1-甲氧基-3-溴丙烷(16.6g，108mmol)和碳酸钾(34g，247mmol)加入其中，并且将混合物回流和搅拌3小时。在冷却至室温之后，将水和乙酸乙酯加入其中。所得水层用乙酸乙酯提取三次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥、进行过滤和在减压下进行蒸发，从而得到22g(定量产量)为黄色油的期望产品，不需进一步纯化即可使用。
1.2 4-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛
将4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛(22g，98mmol)溶于DMF(490ml)中，并且将丙硫醇钠(12.5g，127mmol)加入其中。使混合物达到100℃和将反应混合物搅拌30分钟。冷却至室温之后，在减压下将溶剂蒸发和将所得残余物溶于二氯甲烷(200ml)和饱和氯化铵水溶液(200ml)中。然后，将1N盐酸加入其中，直至达到酸性pH为止。将有机层分离，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，进行过滤和在减压下进行蒸发，从而得到20g(定量产量)为黄色油的期望产品，不需进一步纯化即可用于下一步骤中。
1.3 3-[4-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙烯酸乙酯
将4-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛(15g，71.3mmol)溶于四氢呋喃(142ml)中，并且将(乙氧基羰基亚甲基)三苯基膦烷(24.8g，71.3mmol)在室温下滴加加入其中。然后，将混合物搅拌过夜。在减压下将溶剂蒸发，和所得残余物在硅胶(环己烷/乙酸乙酯，8/2)上通过快速色谱法进行纯化，从而得到16g(80％)为E和Z异构体混合物的黄色油的期望产品。
1.4 3-[4-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙酸乙酯
在Parr装置中，将3-[4-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(16g，57mmol)溶于乙醇(190ml)中。用氮气鼓泡15分钟和将Pd/C10％(0.8g)加入其中。在H2气氛(3bars)下，使反应混合物经受氢化，直至H2消耗结束为止。然后将钯过滤和在减压下将溶剂蒸发，从而得到12.3g(76％)为无色油的期望产品。
1.5 3-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基]丙酸乙酯
在氩气下，将3-[4-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙酸乙酯(12.3g，43.5mmol)溶于二氯甲烷(62ml)中。将溶液冷却至0℃并且将三乙胺(18.3ml，130mmol)和N-苯基三氟甲磺酰胺(18.7g，52mmol)加入其中。将混合物搅拌3小时，然后用饱和氯化铵水溶液水解。所得水层用二氯甲烷提取三次。合并的有机层用盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤和在减压下进行蒸发。所得残余物在硅胶(环己烷/乙酸乙酯，95/5)上通过快速色谱法进行纯化，从而得到13.5g(74％)为无色油的期望产品。
1.6 3-[4’-甲酰基-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酸乙酯
将3-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基]丙酸乙酯(5g，12mmol)溶于乙二醇二甲醚(70mL)和乙醇(7mL)中。将4-甲酰基苯基硼酸(2.0g，13mmol)加入其中，并且将氩气鼓泡入混合物中15分钟。将氟化铯(4g，26mmol)和四三苯基膦钯(0.69g，0.6mmol)加入其中，并且在氩气气氛下使混合物回流4小时。冷却至室温之后，在减压下将溶剂蒸发和将所得残余物溶于乙酸乙酯/水(100mL/100mL)中。所得有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤并且在减压下进行蒸发。所得残余物在硅胶(环己烷/乙酸乙酯，9/1)上通过快速色谱法进行纯化，从而得到3.42g(76％)为黄色油的期望产品。
1.7 3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4’-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]联苯-4-基}丙酸乙酯
将3-[4’-甲酰基-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酸乙酯(1g，2.7mmol)溶于二氯乙烷(20mL)中。在0℃下，将乙酸(0.02mL，0.4mmol)加入其中，随后将N-甲基哌嗪(0.3g，3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.86g，4mmol)分份加入其中。在室温下将混合物搅拌过夜。在0℃下，将饱和碳酸氢钠水溶液加入其中。所得水层用二氯甲烷提取三次。合并的有机层用盐水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，进行过滤和在减压下进行蒸发，从而得到0.98g(80％)为棕色油的期望产品，其在以下步骤中不需进一步纯化即可使用。
1.8 N-[(氨基)(亚氨基)甲基]-3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-[(4-甲基哌嗪基)甲基]联苯-4-基}丙酰胺
在室温下将钠(0.35g，15.3mmol)溶于乙醇(8mL)中。一旦所有的钠得到溶解，将盐酸胍(1.45g，15.3mmol)加入其中并且将混合物搅拌1小时。生成白色沉淀，将其滤出。在减压下对滤液进行蒸发，和在室温下将3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4’-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]联苯-4-基}丙酸乙酯(1.18g，2.4mmol)和DMF(8mL)溶液加入其中。反应完成之后，将混合物倾倒入二氯甲烷/盐水(50/50)中。所得水层用二氯甲烷提取三次。合并的有机层用盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤和在减压下进行蒸发。然后，将所得残余物溶于乙醇中和将在***中的HCl(1N，9mL)加入其中。对混合物进行蒸发，和所得残余物在反相(C18)快速色谱法(H2O，HC1 N/1000，乙腈，100/0～80/20)上进行纯化，从而提供0.51g(42％)为白色固体的期望产品：
                     mp＝190℃；1H NMR(400MHZ，d6-DMSO)δ 12.09(bs，1H)，8.35(bs，4H)，7.43(m，4H)，7.23(d，1H)，7.01(s，1H)，6.90(d，1H)，4.01(t，2H)，3.62(s，2H)，3.60(m，2H)，3.42(t，2H)，3.09(s，3H)，3.02(m，2H)，2.96(t，2H)，2.82(t，2H)，2.71(m，4H)，2.68(s，3H)，1.82(m，2H).
实施例2：N-[氨基(亚氨基)甲基]-3-[4’-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺盐酸盐(化合物n°2)
2.1 3-[4’-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酸乙酯
将3-[4’-甲酰基-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酸乙酯(1g，2.7mmol)溶于二氯乙烷(20mL)中。在0℃下，将乙酸(0.02mL，0.4mmol)加入其中，随后将N，N-二甲基哌啶(0.4g，3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.86g，4mmol)分份加入其中。在室温下将混合物搅拌过夜。在0℃下，将饱和碳酸氢钠水溶液加入其中。所得水层用二氯甲烷提取三次。合并的有机层用盐水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，进行过滤和在减压下进行蒸发，从而得到1.18g(90％)为棕色油的期望产品，其在以下步骤中不需进一步纯化即可使用。
2.2 N-[氨基(亚氨基)甲基]-3-[4’-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺盐酸盐
在室温下将钠(0.35g，15.3mmol)溶于乙醇(8mL)中。一旦所有的钠得到溶解，将盐酸胍(1.45g，15.3mmol)加入其中并且将混合物搅拌1小时。生成白色沉淀，将其滤出。所得滤液在减压下进行蒸发，和在室温下将3-[4′-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基-丙氧基)联苯-4-基]丙酸乙酯(1.18g，2.4mmol)和DMF(8mL)加入其中。反应完成之后，将混合物倾倒入二氯甲烷/盐水(50/50)中。所得水层用二氯甲烷提取三次。合并的有机层用盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤和在减压下进行蒸发。然后，将所得残余物溶于乙醇中和将在***中的HCl(1N，9mL)加入其中。对混合物进行蒸发，和所得残余物在反相(C18)快速色谱法(H2O，HCl N/1000，乙腈，100/0～80/20)上进行纯化，从而提供0.51g(42％)为白色固体的期望产品：
                        mp＝220℃；1H NMR(400MHZ，d6-DMSO)δ8.38(bs，4H)，7.52(m，4H)，7.25(d，1H)，7.02(s，1H)，6.89(d，1H)，4.29(s，2H)，4.08(t，2H)，3.56(m，4H)，3.40(t，2H)，3.20(s，3H)，2.90(t，2H)，2.80(t，2H)，2.71(s，3H)，2.70(s，3H)，2.21(m，4H)，1.80(m，2H).
实施例3：N-[(丁氨基)(亚氨基)甲基]-3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4’-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]联苯-4-基}丙酰胺盐酸盐(化合物n°3)
3.1 1-丁基胍盐酸盐
在室温下将吡唑-1-甲脒盐酸盐(25g，170mmol)溶于DMF(85mL)中。将丁胺(12.5g，170mmol)加入其中，随后将二异丙基乙胺(30mL，170mmol)加入其中。在室温下将上述混合物搅拌18小时。在减压下将溶剂蒸发，将所得残余物溶于甲醇(85mL)中和将在***中的HCl(2N，84mL)加入其中，从而形成盐酸盐。将***加入其中和过滤沉淀，从而得到25g为白色固体的1-丁基胍盐酸盐。
3.2 N-[(丁氨基)(亚氨基)甲基]-3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]联苯-4-基}丙酰胺盐酸盐
在室温下将钠(0.31g，13.5mmol)溶于乙醇(7mL)中。一旦所有的钠得到溶解，将1-丁基胍盐酸盐(2.05g，13.5mmol)加入其中并且将混合物搅拌1小时。生成白色沉淀，将其滤出。在减压下对滤液进行蒸发，和在室温下将3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4’-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]联苯-4-基}丙酸乙酯(0.98g，2.2mmol)和DMF(7mL)溶液加入其中。反应完成之后，将混合物倾倒入二氯甲烷/盐水(50/50)中。所得水层用二氯甲烷提取三次。合并的有机层用盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤和在减压下进行蒸发。然后，将所得残余物溶于乙醇中和将在***中的HCl(1N，8mL)加入其中。对混合物进行蒸发，和所得残余物在反相(C18)快速色谱法(H2O，HCl N/1000，乙腈，100/0～80/20)上进行纯化，从而提供0.60g(53％)为白色固体的期望产品：
                    mp＝125℃；1H NMR(400MHZ，d6-DMSO)δ 9.05(bs，1H)，8.70(bs，2H)，7.55(m，4H)，7.25(d，1H)，7，08(s，1H)，7.90(d，1H)，4.30(s，2H)，4.04(t，2H)，3.36(m，10H)，3.21(t，2H)，3.19(s，3H)，2.86(m，4H)，2.81(s，3H)，1.97(m，2H)，1.45(m，2H)，1.30(m，2H)，0.85(t，3H).
实施例4：N-{[(2-环丙基乙基)氨基](亚氨基)甲基}-3-[4’-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酰胺盐酸盐(化合物n°9)
在室温下将钠(0.15g，6.5mmol)溶于乙醇(3.5mL)中。一旦所有的钠得到溶解，将1-(2-环丙基乙基)胍盐酸盐(0.87g，6.5mmol)加入其中并且将混合物搅拌1小时。生成白色沉淀，将其滤出。所得滤液在减压下进行蒸发，和在室温下，将3-[4’-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酸乙酯(0.50g，1.0mmol)和DMF(3.5mL)溶液加入其中。反应完成之后，将混合物倾倒入二氯甲烷/盐水(50/50)中。所得水层用二氯甲烷提取三次。合并的有机层用盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤和在减压下进行蒸发。然后，将所得残余物溶于乙醇中和将在***中的HCl(1N，4mL)加入其中。对混合物进行蒸发，和所得残余物在反相(C18)快速色谱法(H2O，HCl N/1000，乙腈，100/0～80/20)上进行纯化，从而提供0.20g(35％)为白色固体的期望产品：
                                       mp＝248℃；1H NMR(400MHZ，d6-DMSO)δ 12.28(bs，1H)，11.11(bs，1H)，9.10(t，1H)，8.79(bs，1H)，7.60(m，4H)，7.22(d，1H)，7，06(s，1H)，6.90(d，1H)，4.29(s，2H)，4.08(t，2H)，3.39(m，9H)，3.21(s，3H)，2.92(t，2H)，2.98(t，2H)，2.71(s，3H)，2.70(s，3H)，2.21(m，4H)，1.89(m，2H)1.41(q，2H)，0.71(m，1H)，0.40(m 2H)，0.14(m，2H).
实施例5：N-[氨基(亚氨基)甲基]-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-(哌啶-1-基甲基)联苯-4-基]丙酰胺盐酸盐(化合物n°13)
5.1 3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4’-(哌啶-1-基甲基)联苯-4-基]丙酸乙酯
将3-[4’-甲酰基-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酸乙酯(1g，2.7mmol)溶于二氯乙烷(20mL)中。在0℃下，将乙酸(0.02mL，0.4mmol)加入其中，随后将哌啶(0.25g，3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.86g，4mmol)分份加入其中。在室温下将混合物搅拌过夜。在0℃下，将饱和碳酸氢钠水溶液加入其中。所得水层用二氯甲烷提取三次。合并的有机层用盐水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，进行过滤和在减压下进行蒸发，从而得到0.95g(80％)为棕色油的期望产品。
5.2 N-[氨基(亚氨基)甲基]-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-(哌啶-1-基甲基)联苯-4-基]丙酰胺盐酸盐
在室温下将钠(0.15g，6.4mmol)溶于乙醇(3.5mL)中。一旦所有的钠得到溶解，将盐酸胍(0.61g，6.4mmol)加入其中并且将混合物搅拌1小时。生成白色沉淀，将其滤出。在减压下蒸发滤液和在室温下将3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4’-(哌啶-1-基甲基)联苯-4-基]丙酸乙酯(0.45g，1.0mmol)和DMF(3.5mL)溶液加入其中。反应完成之后，将混合物倾倒入二氯甲烷/盐水(50/50)中。所得水层用二氯甲烷提取三次。合并的有机层用盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤和在减压下进行蒸发。然后，将所得残余物溶于乙醇中和将在***中的HCl(1N，2mL)加入其中。对混合物进行蒸发，和所得残余物在反相(C18)快速色谱法(H2O，HCl N/1000，乙腈，100/0～80/20)上进行纯化，从而提供0.23g(43％)为白色固体的期望产品：
                                                          mp＝70℃；1H NMR(400MHZ，d6-DMSO)δ 12.04(bs，1H)，10.12(bs，1H)，8.31(bs，2H)，7.56(s，4H)，7.22(d，1H)，7.00(s，1H)，6.91(d，1H)，4.22(s，2H)，4.01(t，2H)，3.35(m，6H)，3.21(s，3H)，2.93(t，2H)，2.87(t，2H)，1.90(m，2H)，1.76(m，6H).
实施例6：3-{4’-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}-N-[氨基(亚氨基)甲基]丙酰胺盐酸盐(化合物n°14)
6.1 3-{4’-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}丙酸乙酯
将3-[4’-甲酰基-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酸乙酯(1g，2.7mmol)溶于二氯乙烷(20mL)中。在0℃下，将乙酸(0.02mL，0.4mmol)加入其中，随后将N-乙酰基哌嗪(0.38g，3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.86g，4mmol)分份加入其中。在室温下将混合物搅拌过夜。在0℃下，将饱和碳酸氢钠水溶液加入其中。所得水层用二氯甲烷提取三次。合并的有机层用盐水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，进行过滤和在减压下进行蒸发，从而得到1.02g(78％)为棕色油的期望产品。
6.2 3-{4’-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}-N-[氨基(亚氨基)甲基]丙酰胺盐酸盐
在室温下将钠(0.14g，6.0mmol)溶于乙醇(3.5mL)中。一旦所有的钠得到溶解，将盐酸胍(0.57g，6.0mmol)加入其中并且将混合物搅拌1小时。生成白色沉淀，将其滤出。在减压下对滤液进行蒸发，和在室温下将3-{4’-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}丙酸乙酯(0.46g，0.9mmol)和DMF(3.5mL)溶液加入其中。反应完成之后，将混合物倾倒入二氯甲烷/盐水(50/50)中。所得水层用二氯甲烷提取三次。合并的有机层用盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤和在减压下进行蒸发。然后，将所得残余物溶于乙醇中和将在***中的HCl(1N，2mL)加入其中。对混合物进行蒸发，和所得残余物在反相(C18)快速色谱法(H2O，HCl N/1000，乙腈，100/0～80/20)上进行纯化，从而提供0.17g(32％)为白色固体的期望产品：
                 mp＝138℃；1H NMR(400MHZ，d6-DMSO)δ 12.10(bs，1H)，11.27(bs，1H)，8.31(bs，2H)，7.51(m，4H)，7.25(d，1H)，7.02(s，1H)，6.89(d，1H)，4.32(m，2H)，4.03(t，2H)，3.41(m，8H)，3.38(t，2H)，3.20(s，3H)，2.87(m，4H)，2.08(s，3H)，1.88(m，2H).
实施例7：N-[氨基(亚氨基)甲基]-3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4’-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]联苯-4-基}丙酰胺盐酸盐(化合物n°17)
7.1 4’-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-2’-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-羧酸
将3-[4’-甲酰基-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]丙酸酯(0.5g，1.3mmol)溶于丙酮(22mL)中，并且将高锰酸钾(0.75g，4.7mmol)和水(11mL)的溶液在室温下加入其中；将混合物搅拌18小时和然后进行过滤。将二氯甲烷加入其中，和然后在0℃下用1N HCl对混合物进行酸化。所得水层用二氯甲烷提取三次和合并的有机层用水洗涤两次、用无水硫酸钠干燥、进行过滤和在减压下进行蒸发，从而得到0.48g(92％)为褐色固体的期望产品：mp＝86℃。
7.2 3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4’-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]联苯-4-基}丙酸乙酯
在圆底烧瓶中，在氩气气氛下，将4’-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-2’-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-羧酸(0.48g，1.2mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。在室温下将EDCI(0.29g，1.5mmol)、HOBt(0.20g，1.5mmol)和二异丙基乙胺(1.08mL，6.2mmol)加入其中。在所有的酸被消耗之后，将N-甲基哌嗪(0.11mL，1.0mmol)加入其中和将混合物搅拌18小时。所得有机层用水洗涤两次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥、进行过滤和在减压下进行蒸发。所得残余物在硅胶(二氯甲烷/乙醇，90/10)上通过快速色谱法进行纯化，从而得到0.36g(62％)为黄色油的期望产品。
7.3 N-[氨基(亚氨基)甲基]-3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]联苯-4-基}丙酰胺盐酸盐
在室温下将钠(0.11g，4.8mmol)溶于乙醇(2.5mL)中。一旦所有的钠得到溶解，将盐酸胍(0.46g，4.8mmol)加入其中并且将混合物搅拌1小时。生成白色沉淀，将其滤出。在减压下对滤液进行蒸发，和在室温下将3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4’-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]联苯-4-基}丙酸乙酯(0.36g，0.8mmol)和DMF(2.5mL)溶液加入其中。反应完成之后，将混合物倾倒入二氯甲烷/盐水(50/50)中。所得水层用二氯甲烷提取三次。合并的有机层用盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤和在减压下进行蒸发。然后，将所得残余物溶于乙醇中和将在***中的HCI(1N，4mL)加入其中。对混合物进行蒸发，和所得残余物在反相(C18)快速色谱法(H2O，HCl N/1000，乙腈，100/0～80/20)上进行纯化，从而提供0.19g(45％)为白色固体的期望产品：
          mp＝122℃；1H NMR(400MHZ，d6-DMSO)δ 12.13(bs，1H)，11.15(bs，1H)，8.29(bs，2H)，7.52(m，4H)，7.25(d，1H)，7.02(s，1H)，6.92(d，1H)，4.00(t，2H)，3.31(t，2H)，3.30(m，4H)，3.20(s，3H)，2.89(m，8H)2.72(s，3H)，1.84(m，2H).
实施例8：N-[亚氨基(丙氨基)甲基]-3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]联苯-4-基}-3-甲基丁酰胺盐酸盐(化合物n°25)
8.1 3-(3-甲氧基丙氧基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]苯甲醛
向圆底烧瓶中引入4-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛(10g，47.6mmol)。将DMF(69mL)加入其中。将溶液冷却至0℃，将咪唑(8.09g，118.9mmol)加入其中，随后将三异丙基氯化硅(10.7mL，49.9mmol)加入其中。将混合物搅拌2小时和将溶剂蒸发。将饱和氯化铵水溶液加入其中，和所得水层用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤和在减压下进行蒸发。所得残余物在硅胶(环己烷/乙酸乙酯，9/1)上通过快速色谱法进行纯化，从而得到12g(69％)为黄色油的期望产品。
8.2 1-{3-(3-甲氧基丙氧基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]苯基}乙醇
将3-(3-甲氧基丙氧基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]苯甲醛(12g，32.7mmol)溶于四氢呋喃(300mL)中，并且将溶液冷却至0℃。将甲基氯化镁(109mL，327mmol)滴加加入其中。然后，使温度升高至室温和将混合物搅拌一小时。在0℃下，将饱和氯化铵水溶液加入其中以使反应混合物水解。所得水层用乙酸乙酯提取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，进行过滤和在减压下进行蒸发，从而得到12.5g(定量产率)为黄色油的期望产品。
8.3 1-{3-(3-甲氧基丙氧基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]苯基}乙酮
将1-{3-(3-甲氧基丙氧基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]苯基}乙醇(12.5g，32.7mmol)溶于甲苯(1200mL)中，并且将二氧化锰(74.7g，860mmol)加入其中。将混合物回流7小时。然后，对混合物进行过滤和将溶剂蒸发，从而得到9.8g(定量产率)为油的期望产品。
8.4 3-{3-(3-甲氧基丙氧基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]苯基}丁-2-烯酸乙酯
在三颈圆底烧瓶中，在0℃下将氢化钠60％(1.04g，26.0mmol)悬浮在乙二醇二甲醚(15mL)中。将[二(2，2，2-三氟乙氧基)磷酰基]乙酸乙酯(8.63g，26.0mmol)加入其中，并且在室温下将混合物搅拌15分钟。将1-{3-(3-甲氧基丙氧基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]苯基}乙酮(6.60g，17.3mmol)和乙二醇二甲醚(20mL)的溶液加入其中，并且使混合物回流和搅拌1小时。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(80mL)进行水解。合并的水层用乙酸乙酯提取(3x100mL)。合并的有机层用盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤和在减压下进行蒸发。所得残余物在硅胶(环己烷/乙酸乙酯，8/2)上通过快速色谱法进行纯化，从而得到7.5g(81％)为E和Z异构体混合物的无色油的期望产品。
8.5 3-{3-(3-甲氧基丙氧基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]苯基}-3-甲基丁酸乙酯
在0℃下，将碘化铜(I)(4.11g，21.6mmol)溶于***(10mL)中。将甲基锂(1.6N，27mL)加入其中，和将混合物搅拌10分钟。在减压下将溶剂除去并且将冷二氯甲烷(10mL)加入其中。在减压下将溶剂除去。将冷二氯乙烷(83mL)加入其中并且将混合物冷却至-78℃。将三甲基氯化硅(2.73mL，21.6mmol)加入其中，随后将3-{3-(3-甲氧基丙氧基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]苯基}丁-2-烯酸乙酯(2.43g，5.4mmol)和二氯乙烷(10mL)的溶液加入其中。将温度保持在0℃3小时，和混合物然后用饱和氯化铵水溶液水解。所得水层用二氯甲烷提取。合并的有机层用盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤和在减压下进行蒸发。所得残余物在硅胶(环己烷/乙酸乙酯，95/5)上通过快速色谱法进行纯化，从而得到2.6g(84％)为油的期望产品。
8.6 3-[4-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基丁酸乙酯
在圆底烧瓶中，引入3-{3-(3-甲氧基丙氧基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]苯基}-3-甲基丁酸乙酯(2.60g，5.6mmol)和四氢呋喃(18mL)。将混合物冷却至0℃并且将四丁基氟化铵(在THF中1N，8.4mL)加入其中。将溶液搅拌2小时，并且用饱和氯化铵水溶液水解。所得水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层用盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥并且在减压下进行蒸发。所得残余物在硅胶(环己烷/乙酸乙酯，8/2)上通过快速色谱法进行纯化，从而得到1.7g(99％)为黄色油的期望产品。
8.7 3-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基]-3-甲基丁酸乙酯
在氩气下，将3-[4-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基丁酸乙酯(1.7g，5.5mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中。将溶液冷却至0℃并且将三乙胺(2.3mL，16.6mmol)和N-苯基三氟甲磺酰胺(2.4g，6.6mmol)加入其中。将混合物搅拌3小时，然后用饱和氯化铵水溶液水解。
所得水层用二氯甲烷提取三次。合并的有机层用盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤和在减压下进行蒸发。所得残余物在硅胶(环己烷/乙酸乙酯，95/5)上通过快速色谱法进行纯化，从而得到2.4g(100％)为无色油的期望产品。
8.8 3-[4’-甲酰基-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]-3-甲基丁酸乙酯
将3-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基]-3-甲基丁酸乙酯(2.18g，4.9mmol)溶于乙二醇二甲醚(28mL)和乙醇(2.8mL)中。将4-甲酰基苯基硼酸(0.81g，5.4mmol)加入其中，并且将氩气鼓泡入混合物中15分钟。将氟化铯(1.6g，10.8mmol)和四三苯基膦化钯(0.28g，0.2mmol)加入其中，并且在氩气气氛下使混合物回流4小时。冷却至室温之后，在减压下将溶剂蒸发和将所得残余物溶于乙酸乙酯/水(50mL/50mL)中。所得有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤并且在减压下进行蒸发。所得残余物在硅胶(环己烷/乙酸乙酯，9/1)上通过快速色谱法进行纯化，从而得到1.66g(78％)为黄色油的期望产品。
8.9 4’-(3-乙氧基-1，1-二甲基-3-氧代丙基)-2’-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-羧酸
将3-[4’-甲酰基-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]-3-甲基丁酸乙酯(1.0g，2.5mmol)溶于丙酮(40mL)中，并且在室温下将高锰酸钾(1.4g，8.8mmol)和水(20mL)的溶液加入其中。将上述混合物搅拌18小时，然后进行过滤。将二氯甲烷加入其中，和然后在0℃下用1N HCl对混合物进行酸化。所得水层用二氯甲烷提取三次和合并的有机层用水洗涤两次、用无水硫酸钠干燥、进行过滤和在减压下进行蒸发，从而得到1.0g(96％)为褐色固体的期望产品。
8.10 3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4’-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]联苯-4-基}-3-甲基丁酸乙酯
在圆底烧瓶中，在氩气气氛下，将4’-(3-乙氧基-1，1-二甲基-3-氧代丙基)-2’-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-羧酸(1.0g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中。在室温下将EDCI(0.55g，2.9mmol)、HOBT(0.39g，2.9mmol)和二异丙基乙胺(2.10mL，12.1mmol)加入其中。在所有的酸被消耗之后，将N-甲基哌嗪(0.27mL，2.4mmol)加入其中和将混合物搅拌18小时。所得有机层用水洗涤两次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥、进行过滤和在减压下进行蒸发。所得残余物在硅胶(二氯甲烷/乙醇，95/5)上通过快速色谱法进行纯化，从而得到0.51g(43％)为黄色油的期望产品。
8.11 N-[亚氨基(丙氨基)甲基]-3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]联苯-4-基}-3-甲基丁酰胺盐酸盐
在室温下将钠(0.15g，6.5mmol)溶于乙醇(3.5mL)中。一旦所有的钠得到溶解，将丙基胍盐酸盐(0.65g，6.5mmol)加入其中并且将混合物搅拌1小时。生成白色沉淀，将其滤出。在减压下对滤液进行蒸发，和在室温下将3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-4’-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]联苯-4-基}-3-甲基丁酸乙酯(0.51g，1.0mmol)和DMF(3.5mL)溶液加入其中。在50℃下对混合物进行搅拌，直至反应完成为止。然后，将混合物倾倒入二氯甲烷/盐水(50/50)中。所得水层用二氯甲烷提取三次。合并的有机层用盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤和在减压下进行蒸发。然后，将所得残余物溶于乙醇中和将在***中的HCl(1N，4mL)加入其中。对混合物进行蒸发，和所得残余物在反相(C18)快速色谱法(H2O，HCl N/1000，乙腈，100/0～80/20)上进行纯化，从而提供0.20g(35％)为白色固体的期望产品：
mp＝99℃；1H NMR(400MHZ，d6-DMSO)δ 12.22(bs，1H)，11.15(bs，1H)，9.02(t，1H)，8.69(bs，1H)，7.58(m，4H)，7.30(d，1H)，7.15(s，1H)，7.09(d，1H)，4.08(t，2H)，3.38(t，2H)，3.21(m，10H)，3.18(s，3H)，2.81(s，2H)，2.73(s，3H)，1.86(m，2H)，1.49(m，2H)，1.41(s，6H)，0.87(t，3H).
实施例9：3-{4’-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}-N-{[(2-羟丁基)氨基(亚氨基)甲基}丙酰胺盐酸盐(化合物n°24)
在室温下将钠(0.15g，6.5mmol)溶于乙醇(3.5mL)中。一旦所有的钠得到溶解，将2-三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基羟基丁基胍盐酸盐(2.45g，6.5mmol)加入其中并且将混合物搅拌1小时。生成白色沉淀，将其滤出。在减压下对滤液进行蒸发，和在室温下将3-{4’-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}丙酸乙酯(0.50g，1.0mmol)和DMF(3.5mL)溶液加入其中。反应完成之后，将混合物倾倒入二氯甲烷/盐水(50/50)中。所得水层用二氯甲烷提取三次。合并的有机层用盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤和在减压下进行蒸发。然后，将所得残余物溶于乙醇中和将在***中的HCl(1N，4mL)加入其中。对混合物进行蒸发，和所得残余物在反相(C18)快速色谱法(H2O，HCl N/1000，乙腈，100/0～80/20)上进行纯化，从而提供0.11g(15％)为白色固体的期望产品：
                                                        mp＝95℃；1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ 13.20(bs，1H)，12.53(bs，1H)，9.53(t，1H)，7.62(m，4H)，7.21(d，1H)，6.98(d，1H)，6.96(s，1H)，4.71(m，1H)，4.23(s，2H)，4.06(t，2H)，3.89(m，2H)，3.53(m，6H)，3.41(t，2H)，3.29(s，3H)，3.08(t，2H)，2.95(t，2H)，2.85(m，2H)，2.12(s，3H)，2.00(m，2H)，1.59(m，2H)，1.00(t，3H).
实施例10：3-[4’-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基]-N-(5，5-二甲基-4-氧代-1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)丙酰胺盐酸盐(化合物n°102)
在室温下将钠(0.15g，6.5mmol)溶于乙醇(3.5mL)中。一旦所有的钠得到溶解，将3-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-2，2-二甲基丙酰胺盐酸盐(1.26g，6.5mmol)加入其中并且将混合物搅拌1小时。生成白色沉淀，将其滤出。所得滤液在减压下进行蒸发，和在室温下，将3-[4’-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基-丙氧基)联苯-4-基]丙酸乙酯(0.50g，1.0mmol)和DMF(3.5mL)溶液加入其中。反应完成之后，将混合物倾倒入二氯甲烷/盐水(50/50)中。所得水层用二氯甲烷提取三次。合并的有机层用盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤和在减压下进行蒸发。然后，将所得残余物溶于乙醇中和将在***中的HCl(1N，6mL)加入其中。对混合物进行蒸发，和所得残余物在反相(C18)快速色谱法(H2O，HCl N/1000，乙腈，100/0～80/20)上进行纯化，从而提供0.12g(19％)为白色固体的期望产品：
mp＝132℃；1H NMR(400MHZ，d6-DMSO)δ 7.50(m，4H)，7.23(d，1H)，7.00(s，1H)，6.91(d，1H)，4.02(t，2H)，3.51(s，2H)，3.38(t，2H)，3，29(m，4H)，3.20(s，3H)，3.02(t，2H)，2.95(t，2H)，2.69(s，6H)，2.05(m，5H)，1.82(m，2H)，1.17(m，2H)，1.05(s，6H).
实施例11：N-[氨基(亚氨基)甲基]-3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-吡啶-3-基苯基]丙酰胺盐酸盐(化合物n°21)
Figure G2007800221657D00591
11.1 3-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-吡啶-3-基苯基]丙酸乙酯
将3-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基]丙酸乙酯(1.0g，2.4mmol)溶于乙二醇二甲醚(15mL)和乙醇(1.5mL)中。将吡啶-3-基硼酸(0.33g，2.65mmol)加入其中，并且将氩气鼓泡入混合物中15分钟。将氟化铯(0.8g，5.3mmol)和四三苯基膦化钯(0.14g，0.1mmol)加入其中，并且在氩气气氛下使混合物回流4小时。冷却至室温之后，在减压下将溶剂蒸发和将所得残余物溶于乙酸乙酯/水(15mL/15mL)中。所得有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤并且在减压下进行蒸发。所得残余物在硅胶(环己烷/乙酸乙酯，9/1)上通过快速色谱法进行纯化，从而得到0.45g(55％)为黄色油的期望产品。
11.2 N-[(氨基)(亚氨基)甲基]-3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-吡啶-3-基苯基]丙酰胺盐酸盐
在室温下将钠(0.19g，8.3mmol)溶于乙醇(4.5mL)中。一旦所有的钠得到溶解，将盐酸胍(0.79g，8.3mmol)加入其中并且将混合物搅拌1小时。生成白色沉淀，将其滤出。在减压下对滤液进行蒸发，并且在室温下将3-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-吡啶-3-基苯基]丙酸乙酯(0.45g，1.3mmol)和DMF(4.5mL)的溶液加入其中。反应完成之后，将混合物倾倒入二氯甲烷/盐水(50/50)中。所得水层用二氯甲烷提取三次。合并的有机层用盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤和在减压下进行蒸发。然后，将所得残余物溶于乙醇中和将在***中的HCl(1N，4mL)加入其中。对混合物进行蒸发，和所得残余物在反相(C18)快速色谱法(H2O，HCl N/1000，乙腈，100/0～80/20)上进行纯化，从而提供0.19g(34％)为白色固体的期望产品：
                                                          mp＝91℃；1H NMR(400MHZ，d6-DMSO)δ 12.30(s，1H)，8.98(s，1H)，8.79(d，1H)，8.58(d，1H)，8.42(bs，3H)，7.92(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.15(s，1H)，7.02(d，1H)，4.10(t，2H)，3.41(t，2H)，3.16(s，3H)，3.01(t，2H)，2.88(t，2H)，1.90(t，3H).
实施例12：N-[亚氨基(丙氨基)甲基]-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4’-(吗啉-4-基羰基)联苯-4-基]-丙酰胺盐酸盐(化合物°27)
12.1 3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4’-(吗啉-4-基羰基)联苯-4-基]丙酸乙酯
将3-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基]丙酸乙酯(0.8g，1.9mmol)溶于乙二醇二甲醚(12mL)和乙醇(1.2mL)中。将4-吗啉-4-羰基苯基硼酸(0.50g，2.1mmol)加入其中，并且将氩气鼓泡入混合物中15分钟。将氟化铯(0.6g，4.2mmol)和四三苯基膦化钯(0.11g，0.1mmol)加入其中，并且在氩气气氛下使混合物回流4小时。冷却至室温之后，在减压下将溶剂蒸发和将所得残余物溶于乙酸乙酯/水(15mL/15mL)中。所得有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤并且在减压下进行蒸发。所得残余物在硅胶(环己烷/乙酸乙酯，7/3)上通过快速色谱法进行纯化，从而得到0.57g(65％)为黄色油的期望产品。
12.2 N-[亚氨基(丙氨基)甲基]-3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4′-(吗啉-4-基羰基)联苯-4-基]丙酰胺盐酸盐
在室温下将钠(0.09g，3.9mmol)溶于乙醇(2mL)中。一旦所有的钠得到溶解，将丙基胍盐酸盐(0.54g，3.9mmol)加入其中并且将混合物搅拌1小时。生成白色沉淀，将其滤出。在减压下蒸发滤液和在室温下将3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-4’-(吗啉-4-基羰基)联苯-4-基]丙酸乙酯(0.28g，0.6mmol)和DMF(2mL)溶液加入其中。反应完成之后，将混合物倾倒入二氯甲烷/盐水(50/50)中。所得水层用二氯甲烷提取三次。合并的有机层用盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤和在减压下进行蒸发。然后，将所得残余物溶于乙醇中和将在***中的HCl(1N，2mL)加入其中。对混合物进行蒸发，和所得残余物在反相(C18)快速色谱法(H2O，HCl N/1000，乙腈，100/0～80/20)上进行纯化，从而提供0.08g(25％)为白色固体的期望产品：
               mp＝79℃；1H NMR(400MHZ，d6-DMSO)δ 12.02(bs，1H)，9.03(bs，1H)，8.69(bs，1H)，7.49(m，4H)，7.23(d，1H)，7.02(s，1H)，6.90(d，1H)，4.08(t，2H)，3.57(m，6H)，3.50(m，4H)，3.26(t，2H)，3.17(s，3H)，2.98(t，2H)，2.80(t，2H)，1.88(m，2H)，1.51(q，2H)，0.90(t，3H).
实施例13：N-丁基-N’-{3-[4’-[4-(2，2-二甲基-丙酰基)-哌嗪-1-基-甲基]-2-(3-甲氧基-丙氧基)-联苯-4-基]-丙酰基}-胍三氟醋酸盐(化合物n°42)
13.1 3-[4’-[4-(2，2-二甲基-丙酰基)哌嗪-1-基甲基]-2-(3-甲氧基-丙氧基)联苯-4-基]丙酸乙酯
向2，2-二甲基-1-哌嗪-1-基-丙-1-酮(37.45mg，0.22mmol)的THF(2mL)溶液中加入浓乙酸(63μL，1.1mmol)、溶于THF(1mL)中的3-[4’-甲酰基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-联苯-4-基]-丙酸乙酯(74mg，0.2mmol)和cyanoborhydride树脂(123mg，0.3mmol)。在氩气下，在室温中将反应在密闭容器中振摇过夜。将上述混合物过滤并且在减压下使其干燥。将所得残余物再溶于乙酸乙酯(20mL)中和用碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。将有机层分离，用硫酸钠干燥，进行过滤和在减压下进行干燥，从而给出80.6mg标题化合物。
13.2 N-丁基-N’-{3-[4’-[4-(2，2-二甲基-丙酰基)-哌嗪-1-基-甲基]-2-(3-甲氧基-丙氧基)-联苯-4-基]-丙酰基}-胍三氟醋酸盐
将得自于步骤1的粗产品溶于DMF(1mL)中和用N-丁基-胍盐酸盐(182mg，1.2mmol)和叔丁酸钾(134mg，1.2mmol)的DMF(2mL)溶液处理。在80℃下，将反应在密闭容器中搅拌36小时。将冷却的混合物过滤并且在减压下进行干燥。将所得残余物再溶于乙酸乙酯(20mL)中和用氯化钠水溶液(20mL)洗涤。将有机层分离，用硫酸钠干燥、进行过滤和在减压下进行浓缩。将所得残余物再溶于DMF中和通过制备-HPLC进行分离。将相关的馏分冻干过夜，从而给出27.3mg(两步产率23％)纯化合物。LC/MS(方法A)主峰(M+)：593.39(Rt＝1.25min)。
                                             1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.89(t，3H)，1.21(s，9H)，1.28-1.34(m，2H)，1.47-1.53(m，2H)，1.85-1.91(m，2H)，2.79-2.85(m，2H)，2.90-2.93(m，2H)，3.00-3.09(br.m，2H)，3.09-3.19(br.m，2H)，3.21(s，3H)，3.24-3.28(m，2H)，3.37-3.41(m，4H)，4.02-4.05(m，2H)，4.35-4.48(br.m，4H)，6.92(d，1H)，7.02(s，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.48-7.55(br.d，2H)，7.55-7.63(br.d，2H)，8.73(br.s，1-2H)，9.15(br.s，1H)，9.95(br.s，1H)，11.75(br.s，1H)
实施例14：N-丁基-N’-{3-[4′-[(2-二甲基氨基-2-苯基-乙氨基)-甲基]-2-(3-甲氧基-丙氧基)-联苯-4-基]-丙酰基}-胍三氟醋酸盐(化合物n°48)
14.1 3-[4’-[(2-二甲基氨基-2-苯基-乙氨基)-甲基]-2-(3-甲氧基-丙氧基)-联苯-4-基]丙酸乙酯
类似于实施例13.1制备，对N1，N1-二甲基-1-苯基-乙烷-1，2-二胺(36.1mg，0.22mmol)进行转化，得到74.8mg标题化合物。LC/MS(method C)(M+H)+：519
14.2 N-丁基-N’-{3-[4’-[(2-二甲基氨基-2-苯基-乙氨基)-甲基]-2-(3-甲氧基-丙氧基)-联苯-4-基]-丙酰基}-胍三氟醋酸盐
类似于实施例13.2的制备，对14.1中获得的产品进行转化，得到19.1mg(两步产率16％)固态产物。
LC/MS(方法A)主峰(M+)：587.38(Rt＝1.13min)。
                                                1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.89(t，3H)，1.27-1.35(m，2H)，1.47-1.53(m，2H)，1.83-1.88(m，2H)，2.08-2.34(br.m，6H)，4.45-2.55(DMSO solvent peak)，2.78-2.83(m，2H)，2.88-2.93(m，2H)，3.19(s，3H)，3.24-3.28(q，2H)，3.37(t，2H)，3.4-3.8(H2O solvent peak)，4.02(t，2H)，4.21(s，2H)，6.90(d，1H)，7.00(s，1H)，7.22(d，1H)，7.30-7.58(br.m，9H)，8.70(br.s，1-2H)，9.09(br.s，1H)，11.66(br.s，1H)；
可能由于溶剂峰的覆盖，一些信号未观察到。
实施例15：N-{3-[4’-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基甲基)-2-(3-甲氧基-丙氧基)-联苯-4-基]-丙酰基}-N’-丁基-胍三氟醋酸盐(化合物n°28)
15.1 3-[4’-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基甲基)-2-(3-甲氧基-丙氧基)-联苯-4-基]丙酸乙酯
类似于实施例13.1制备，对苯基-哌嗪-1-基-甲酮(41.8mg，0.22mmol)进行转化，得到81.0mg标题化合物。LC/MS(method C)(M+H)+：545
15.2 N-{3-[4’-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基甲基)-2-(3-甲氧基-丙氧基)-联苯-4-基]-丙酰基}-N’-丁基-胍三氟醋酸盐
类似于实施例13.2的制备，对15.1中获得的产品进行转化，得到19.7mg(两步产率16％)固态产物。LC/MS(方法A)主峰(M+)：613.36(Rt＝1.25min)。
                                           1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.89(t，3H)，1.27-1.34(m，2H)，1.47-1.53(m，2H)，1.85-1.90(m，2H)，247-2.56(DMSO solvent peak)，2.79-2.84(m，2H)，2.90-2.93(m，2H)，3.20(s，3H)，3.24-3.28(m，2H)，3.29-3.55(H2O solvent peak)，4.01-4.04(m，2H)，4.38(br.s，1-2H)，6.91(d，1H)，7.01(s，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.46-7.51(br.m，7H)，7.59(br.s，2H)，8.69(br.s，1-2H)，9.07(br.s，1H)，9.98(br.s，1H)，11.64(br.s，1H)；
可能由于溶剂峰的覆盖，一些信号未观察到。
实施例16：3-{3′-[(叔丁基磺酰基)甲基]-4′-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}-N-(甲基甲脒基(carbamimidoyl))丙酰胺盐酸盐(化合物°194)
16.1 5-溴-2-氯-3-[[1，1-二甲基乙基]硫基]甲基]-苯
向叔丁基硫醇钠(1.08g，9.64mmol)的42ml乙醇溶液中加入溶于19ml乙醇的5-溴-2-氯苄基溴(2.74g，9.64mmol)，并且在氩气气氛下，使混合物回流15小时。冷却至室温后，在减压下将溶剂蒸发和将所得残余物溶于乙酸乙酯中，并且用盐水洗涤。所得有机层用无水硫酸钠干燥，进行过滤和在减压下进行蒸发，得到2.34g(84％)期望产品。
16.2 5-溴-2-氯苄基叔丁基砜
将5-溴-2-氯-3-[[1，1-二甲基乙基]硫基]甲基]-苯(2.38g，8.1mmol)和高锰酸钾(8.07g，51.06mmol)溶于217ml乙腈中，并且在室温下将其搅拌11小时。上述混合物在硅藻土上进行过滤，和所得滤液用10％NaHSO3的水溶液处理并且用醚提取几次。所得有机层用硫酸镁干燥、进行过滤和在减压下进行蒸发。所得残余物在硅胶(环己烷/乙酸乙酯，9/1)上通过快速色谱法进行纯化，从而得到0.932g(35％)期望的砜。
16.3 2-{3-[(叔丁基磺酰基)甲基]-4-氯苯基}-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
向搅拌的5-溴-2-氯苄基叔丁基砜(0.93g，2.86mmol)和二(pinacolato)乙硼烷(0.872g，3.43mmol)的11.6ml二氧己环溶液中加入乙酸钾(1.12g，11.45mmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.14g，0.17mmol)，并且在氩气气氛下使混合物回流2.5小时。冷却至室温后，在减压下将溶剂蒸发和将所得残余物溶于乙酸乙酯和水中。所得有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，进行过滤和在减压下进行蒸发，得到1.04g(99％)期望产品。
16.4 3-{3’-[(叔丁基磺酰基)甲基]-4’-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}丙酸乙酯
将3-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基]丙酸乙酯(1.1g，2.65mmol)溶于1，2-乙二醇二甲醚(15.7mL)和乙醇(1.5mL)中。将2-{3-[(叔丁基磺酰基)甲基]-4-氯苯基}-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(1.09g，2.92mmol)加入其中，并且将氩气鼓泡入溶液中10分钟。将氟化铯(0.89g，5.84mmol)和四三苯基膦化钯(0.153g，0.13mmol)加入其中2.5小时。冷却至室温后，在减压下将溶剂蒸发和将所得残余物溶于乙酸乙酯和水中。所得有机相用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤并且在减压下进行蒸发。所得残余物在硅胶(环己烷/乙酸乙酯，9/1)上通过快速色谱法进行纯化，从而得到0.53g(39％)期望产品。
16.5 3-{3’-[(叔丁基磺酰基)甲基]-4’-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}-N-(甲基甲脒基)丙酰胺盐酸盐
在室温下将钠(0.15g，6.48mmol)溶于乙醇(3.4mL)中。一旦所有的钠得到溶解，将甲基胍盐酸盐(0.71g，6.47mmol)加入其中并且将混合物搅拌1.5小时。将形成的白色沉淀滤出，所得滤液在减压下进行蒸发和在室温下将3-{3’-[(叔丁基磺酰基)甲基]-4’-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)联苯-4-基}丙酸乙酯(0.53g，1.04mmol)的DMF(3.4ml)溶液加入其中。将混合物搅拌12小时，然后将其倾倒入二氯甲烷/盐水(50/50)中。所得水层用二氯甲烷提取三次和合并的有机相用盐水洗涤、用硫酸钠干燥、进行过滤和在减压下进行蒸发，从而得到0.59g期望的碱。然后，将该残余物溶于乙腈(4ml)和4N HCl的二氧己环溶液(0.63ml)中，在蒸发之前，在室温下将其搅拌2小时。所得残余物用反相(C18)快速色谱法(含水HCl N/1000，乙腈，100/0～80/20)进行纯化，从而提供0.14g为白色固体的期望产品：
                          mp＝44-45℃；1H(400MHz)，d6-DMSO)δ 8.97(bs，1H)，8.56(bs，2H)，7.66(S，1H)，7.56(S，2H)，7.25(d，1H)，7.08(S，1H)，4.61(S，2H)，4.08(t，2H)，3.41(t，2H)，3.21(S，3H)，3.0-2.8(m，7H)，1.92(m，2H)，4.40(S，9H).
实施例17：N-{2’-(3-甲氧基丙氧基)-4’-[3-(甲基甲脒基酰胺基(carbamimidamido))-3-氧代丙基]联苯-3-基}-N-甲基吗啉-4-羧酰胺盐酸盐(化合物°195)
17.1 N-(3-溴苯基)-4-吗啉羧酰胺
将吗啉(1.1g，12.62mmol)溶于二氯甲烷中，在室温下将m-溴苯基异氰酸酯(2.5g，12.62mmol)加入其中，并且将所得溶液搅拌75分钟。将形成的沉淀滤出和与少量***一起研磨，然后在减压下在40℃下进行干燥，得到2.90g(81％)预期产品。
17.2 N-甲基，N-(3-溴苯基)-4-吗啉羧酰胺
将N-(3-溴苯基)-4-吗啉羧酰胺(2.90g，10.18mmol)溶于DMF(41ml)中，并且将溶液冷却至0℃。将氢化钠(0.268g，11.18mmol)少量多次加入其中，在0℃下将混合物搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时。将混合物冷却至0℃和将碘代甲烷(0.79ml，12.73mmole)加入其中，在室温下将混合物搅拌4小时，然后再将其冷却至0℃，将50ml乙酸乙酯加入其中，随后将100ml 1:1的H2O/氯化铵饱和水溶液少量多次加入其中。将有机相分离和所得水相用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤和在减压下进行蒸发。所得残余物在硅胶(二氯甲烷/甲醇，95/5)上通过快速色谱法进行纯化，从而得到1.42g(47％)为油的期望产品。
17.3 N-甲基-N-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]吗啉-4-羧酰胺
向搅拌的N-甲基，N-(3-溴苯基)-4-吗啉羧酰胺(1.42g，4.75mmol)和二(pinacolato)二硼烷(1.45g，5.70mmol)的25ml二氧己环溶液中加入乙酸钾(1.86g，19.0mmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)二氯甲烷配合物(0.233g，0.285mmol)，并且在氩气气氛下使混合物回流1.5小时。冷却至室温后，在减压下将溶剂蒸发和将所得残余物溶于乙酸乙酯和水中。有机层用盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤和在减压下进行蒸发。所得残余物在硅胶(环己烷/乙酸乙酯8/2，然后7/3)上通过快速色谱法进行纯化，从而给出1.06g(65％)期望产品。
17.4 3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-3’-[甲基(吗啉-4-基羰基)氨基]联苯-4-基}丙酸乙酯
将3-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基]丙酸乙酯(1.0g，2.40mmol)溶于1，2-乙二醇二甲醚(14.4mL)和乙醇(1.6mL)中。将N-甲基-N-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]吗啉-4-羧酰胺(0.914g，2.64mmol)加入其中和将氩气鼓泡入溶液中10分钟。将氟化铯(0.80g，5.28mmol)和四三苯基膦钯(0.139g，0.12mmol)加入其中，并且在氩气气氛下将混合物加热回流14小时。冷却至室温后，在减压下将溶剂蒸发和将所得残余物溶于乙酸乙酯和水中。所得有机相用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤并且在减压下进行蒸发。所得残余物在硅胶(环己烷/乙酸乙酯，7/3)上通过快速色谱法进行纯化，从而得到0.232g(20％)期望产品。
17.5 N-{2’-(3-甲氧基丙氧基)-4’-[3-(甲基甲脒基酰胺基(carbamimidamido))-3-氧代丙基]联苯-3-基}-N-甲基吗啉-4-羧酰胺盐酸盐
在室温下将钠(0.069g，3.00mmol)溶于乙醇(2mL)中。一旦所有的钠得到溶解，将甲基胍盐酸盐(0.328g，2.99mmol)加入其中并且将混合物搅拌1.5小时。将形成的白色沉淀滤出，滤液在减压下进行蒸发和在室温下，将3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-3’-[甲基(吗啉-4-基羰基)氨基]联苯-4-基}丙酸乙酯(0.232g，0.48mmol)的DMF(1.5ml)溶液加入其中。将混合物搅拌12小时，然后将其倾倒入二氯甲烷/盐水(50/50)中。所得水层用二氯甲烷提取三次和合并的有机相用盐水洗涤、用硫酸钠干燥、进行过滤和在减压下进行蒸发，从而得到0.59g期望的碱。然后，将该残余物溶于乙腈(2ml)和4N HCl的二氧己环溶液(2ml)中，在蒸发之前，在室温下将其搅拌2小时。所得残余物在反相(C18)快速色谱法(含水HCl N/1000，乙腈，80/20)上进行纯化，从而提供0.155g(59％)为白色固体的期望产品：
mp＝54.5℃；1H(400MHz)，d6-DMSO)δ 8.90(bs，1H)，8.52(bs，2H)，7.50(t，1H)，7.25(m，3H)，7.09(d，1H)，7.02(S，1H)，6.83(d，1H)，4.05(t，2H)，3.45-3.37(m，7H)，3.22(S，3H)，3.12(m，8H)，3.98-3.78(m，7H)，2.90(m，2H).
实施例18：3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-3’-[(吗啉-4-基磺酰基)甲基]联苯-4-基}-N-[(1-甲基乙基)甲脒基(carbamimidoyl)]丙酰胺盐酸盐(化合物n°206)
18.1 N-[亚氨基(1H-吡唑-1-基)甲基]-3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-3′-[(吗啉-4-基磺酰基)甲基]联苯-4-基}丙酰胺
将根据先前实施例通过偶联4-{[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基]磺酰基}吗啉和3-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基]丙酸乙酯合成的3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-3’-[(吗啉-4-基磺酰基)甲基]联苯-4-基}丙酸乙酯(1.00g，1.98mmol)溶于乙醇(18ml)中。将氢氧化钾(0.333g，5.93mmoles)和0.54g水加入其中，并且将混合物加热回流1小时，然后在减压下蒸干，得到1.46g钾盐。然后将1.00g该中间体吸收在二氯甲烷(14ml)中和将1H-吡唑-1-甲脒酰胺(carboximidamide)盐酸盐(2.21g，10.47mmol)、1，1’-羰二咪唑(1.7g，10.47mmol)、DMAP(0.512g，13.62mmol)和三乙胺(2.92ml，20.94mmol)加入其中，并且在室温下将溶液搅拌16小时。然后，将混合物倾倒入二氯甲烷和水中，将水层分离和用DCM再提取两次。合并的有机相用盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤和蒸发。所得残余物在硅胶(二氯甲烷/甲醇，92:8)上通过快速色谱法进行纯化，从而得到0.68g(50％)期望产品。
18.2 3-{2-(3-甲氧基丙氧基)-3’-[(吗啉-4-基磺酰基)甲基]联苯-4-基}-N-[(1-甲基乙基)甲脒基]丙酰胺盐酸盐(化合物n°206)
将由18.1获得的中间体(0.25g，0.44mmol)溶于含有异丙胺(0.15ml，1.76mmol)的DCM溶液(2ml)中，在密封管中在室温下将其搅拌24小时。将溶液蒸干和盐酸盐按照先前所述的常规方式制备。期望产品被获得为白色固体：
                                          mp＝206℃；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 8.82(d，1H)，8.60(bs，2H)，7.54(S，1H)，7.49(m，1H)，7.44-7.33(m，5H)，7.20(d，1H)，7.02(S，1H)，4.48(S，2H)，4.03(t，2H)，3.90(m，1H)，3.58(m，4H)，3.38(t，2H)，3.22(S，3H)，3.13(m，4H)，2.93(d，2H)，2.79(t，2H)，1.89(m，2H)，1.18(d，6H).
下表说明了根据本发明的一些实施例化合物的化学结构和物理性能。表1公开了式(I二)化合物，即其中X、Y和Z表示碳原子，R4、R9和R10为氢原子和-Q-R3表示-O-(CH2)3-OCH3基团的根据本发明的式(I)化合物。表2公开了式(I三)化合物，即其中X、Y和Z表示碳原子，R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10为氢原子的根据本发明的式(I)化合物。表3公开了式(I四)化合物，即其中X、Y和Z表示碳原子，R2、R4、R7和R8为氢原子和-Q-R3表示-O-(CH2)3-OCH3基团的根据本发明的式(I)化合物。在这些表中：
在《盐》列中，《HCl》表示化合物为盐酸盐形式，和《F3C-CO2H》表示化合物为三氟乙酸盐的形式，
Me、Et、n-Pr、n-Bu和tBu分别表示甲基、乙基、正丙基、正丁基和叔丁基，和
LC表示化合物的保留时间，单位为分钟。
Figure G2007800221657D00701
Figure G2007800221657D00711
Figure G2007800221657D00721
Figure G2007800221657D00731
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Figure G2007800221657D00921
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Figure G2007800221657D01071
本发明化合物的肾素-抑制活性利用体外试验进行试验证实，比如降低来自于天然基质血管紧张素原的血管紧张素I形成或者通过抑制非内原性基质的肾素-催化裂解降低血管紧张素I形成，这两种试验都在纯化***或者在人血浆存在下测量。
本发明化合物在纯化***中进行体外IC50测定的方案描述在下文中。10nM浓度的重组细胞人肾素(在中国仓鼠卵巢中表达为前肾素和在使用标准方法在活性肾素中活化之后进行纯化)与多种浓度的测试化合物和10μM的合成基质Dabcyl-gaba-IHPFHLVIHT-EDANS(Bachem)在含有0.1MNaCl、2.5mM EDTA和1.25mg/ml牛血清蛋白的0.05MTrisbuffer pH 8中，在室温下一起培养2小时。微板荧光分光计中，在330nm激发波长和485nm发射波长下记录荧光的增加(由于荧光共振能量传递)。IC50值被计算为肾素活性抑制百分比与测试化合物浓度的函数。本发明化合物显示了低于10μM的IC50值，和对于大多数化合物，在0.001～10μM之间。例如，化合物n°2、6、11、13、21、22、25、30、48、78、157、173、179、193、194和205分别显示19、100、23、79、98、10、228、70、143、42、126、53、19、16、48、40nM的IC50。
本发明化合物的肾素-抑制活性还利用体外试验进行间接测量，比如在血浆存在下进行定量测定血管紧张素I的放射免疫测定。在第一步骤中，通过在酶抑制剂存在下，在37℃下，在pH 5.5-6.0下培养1.5小时，使血浆样品中形成血管紧张素I。然后基于放射性标记的血管紧张素I和意欲测定的包含于样品中的血管紧张素I之间的竞争，进行放射免疫测定。培养之后，标记的血管紧张素I与抗体之间键接的量相对于存在于样品中的未标记的血管紧张素I的量是颠倒的。将多克隆抗体抗血管紧张素I涂覆在试管上，在牛白蛋白中125I-血管紧张素I(≤4μCi)，缓冲液和叠氮化钠。合成人类血管紧张素I、缓冲液、校准器和PMSF都得自于Cisbiolnternational，In vitro Diagnostics，France。
测定在含有EDTA作为抗凝血剂的血浆样品时，在2-8℃下进行。样品首先在冷冻离心机中，在2000g下进行离心，从而回收血浆组分。血管紧张素的形成在500μl样品上进行，向其中加入10μl PMSF和50μl缓冲液并且进行涡旋。然后，将200μl这些空白样品在37℃下培养90分钟，然后置于冰浴中。将50μl校准剂、对照、样品和空白样品移液入标记的抗体-涂覆管内。向各个管中加入500μl125I-血管紧张素。对管进行涡旋，然后在轨道水平振摇下，在20℃下培养90分钟。随后将液体吸出和与试管结合的残余放射能力用γ闪烁计数器进行测量。
将背景值减去，和通过相对于它们的相应血管紧张素I浓度，使用半对数坐标绘制校准系数B/Bo，形成标定曲线。样品值由标定曲线读出。将与相应的空白样品的值减去和使结果乘以系数1.12(初始的样品稀释倍数)。使所得浓度除以血管紧张素I生产时间(1.5小时)和血浆肾素活性(PRA)被表示为ng释放的血管紧张素I/ml/小时，如下所计算：
PRA(ng/ml/h)＝[{ng(产生的)-ng(空白)}/1.5]x1.12
IC50值被计算为PRA抑制百分比与测试化合物浓度的函数。本发明化合物显示出0.001～10μM的IC50值。
显示出肾素-抑制活性的根据本发明的化合物可以用于制备药物，特别是抑制肾素的药物。因此，本发明的另一目的是一种药物，其包含式(I)化合物或者其加成盐与药学上可接受的盐，或者式(I)化合物的水合物或者溶剂化物。
这些药物可以用于治疗学中，特别是用于治疗和预防高血压、心力衰竭、心脏梗塞、心机能不全、心脏和血管机能性肥大、心肌梗塞后左心室功能障碍、再狭窄、青光眼、多种肾状况(比如肾纤维症和衰竭)、糖尿病性并发症(比如肾病和视网膜病)以及末端-器官损伤(比如肾机能不全)。因此，本发明的另一目的是如上所定义的式(I)化合物在制备用于治疗或者预防上述病理状态的药物中的应用。
本发明的另一目的是药物组合物，其包含作为活性成分的根据本发明的式(I)化合物。该药物组合物包含有效剂量的至少一种根据本发明的式(I)化合物或者其加成盐与药学上可接受的盐，或者其水合物或者溶剂化物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。所述赋形剂根据药物形式和期望的给药途径进行选择，其中常用的赋形剂是本领域熟练技术人员已知的。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部、气管内、鼻内、透皮或者直肠给药的根据本发明的药物组合物中，以上式(I)的活性成分或者它的盐、溶剂化物或者水合物可以，与常用的药物赋形剂混合，以单元剂型给药至动物或者人类，用于预防或者治疗上述病理状态。适当的单元剂型包括口服形式，比如片剂、硬或者软胶囊、粉剂、微粒和口服液剂或者混悬剂，舌下、口腔、气管内、眼内、鼻内形式，适于吸入、局部、透皮、皮下、肌内或者静脉内递送的形式，直肠形式和植入片。对于局部应用，可以将本发明化合物用作乳膏剂、凝胶剂、膏剂或者洗剂。
例如，片剂形式的根据本发明化合物的单元剂型可以包含以下成分：
根据本发明的化合物            50.0mg
甘露醇                        223.75mg
交联羟甲纤维素钠              6.0mg
(croscarmellose sodique)
玉米淀粉                      15.0mg
羟丙基甲基纤维素               2.25mg
硬脂酸镁                      3.0mg
在具体情形中，较高或者较低剂量都可能是适当的；这些剂量都包括在本发明范围内。按照惯例，适于各个患者的剂量由医师根据给药途径、患者的重量和响应确定。
本发明还涉及药物组合物，其包含如上所定义的式(I)化合物和一种或者多种对再狭窄、青光眼、心脏梗塞、高血压和终端器官损伤(例如心机能不全和肾机能不全)具有活性的化合物。这些另外的化合物的实例为血管紧张素转化酶-抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、利尿剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素转化酶抑制剂或者中性内肽酶抑制剂、钙通道阻断剂(拮抗剂)、硝酸盐、双硝基异山梨醇酯、β-肾腺素受体阻断剂或者α-1肾上腺素受体拮抗剂。
根据另一方面，本发明还涉及治疗以上病理状态的方法，包括给药患者有效量的根据本发明的化合物或者盐与药学上可接受的盐，或者其水合物或者溶剂化物。

Claims (16)

1.对应于以下式(I)的化合物：
其中：
A表示选自苯基、吡啶基或噻唑基的环，
Q表示氧原子，
X、Y和Z表示碳原子，
R1和R2相同或者不同，选自以下原子和基团：氢、卤素、-(CH2)m-SO2-(C1-C6)烷基且m等于1，和-L-R12，其中L表示-CH2-或-CO-或-SO2-连接基，和R12表示式(b)、(c)、(d)或者(e)的基团：
其中：
n＝0或者1，
R13表示氢或氧代基团，
R14表示氢原子或者-NR18R19，其中R18和R19如下所定义，
R15选自-Alk和-Alk-CO-NR18R19，其中R18和R19如下所定义，
R16表示氢原子，
R17表示-Alk-R20，其中Alk和R20如下所定义，
R18和R19相同或者不同，表示(C1-C6)烷基，
R20表示苯基，和
Alk表示(C1-C6)烷基，其为直链或者支链并且任选被1～3个NR18R19基团取代，其中R18和R19如上所定义，
R3表示直链(C1-C10)烷基，其任选被1～3个(C1-C4)烷氧基取代，
R4表示氢，
R5和R6彼此独立地表示氢或者(C1-C5)烷基，
R7和R8表示氢原子，
R9和R10表示氢原子，
R11表示氢原子或者(C1-C8)烷基，其任选被1～3个选自以下的基团取代：卤素原子或者吡啶基；
为游离碱或者与酸或碱的加成盐的形式。
2.如权利要求1所要求的式(I)化合物，其中
R1表示式-L-R12的基团，其中L表示-CH2-、-CO-或者-SO2-连接基，和R12表示式(b)的基团：
Figure FSB00000645017400021
其中R13表示氢原子；
为游离碱或者与酸或碱的加成盐的形式。
3.如权利要求1所要求的式(I)化合物，其中
R1表示式-L-R12的基团，其中L表示-CH2-或-CO-或-SO2-连接基，和R12表示式(c)的基团：
Figure FSB00000645017400022
其中：
n＝0或者1，
R13表示氢或氧代基团，
R14表示氢原子或者-NR18R19，其中R18和R19如下所定义，
R18和R19相同或者不同，表示(C1-C6)烷基，和
Alk表示直链或者支链的(C1-C6)烷基；
为游离碱或者与酸或碱的加成盐的形式。
4.如权利要求1所要求的式(I)化合物，其中
R1表示式-L-R12的基团，其中L表示-CH2-或者-CO-或者-SO2-连接基，和R12表示式(c)的基团：
Figure FSB00000645017400031
其中：
n＝0或者1，
R13表示氢或氧代基团，
R14表示氢原子或者-NR18R19，其中R18和R19如下所定义，
R18和R19相同或者不同，表示(C 1-C6)烷基，和
Alk表示直链或者支链的(C1-C6)烷基；
为游离碱或者与酸或碱的加成盐的形式。
5.如权利要求1所要求的式(I)化合物，其中
R1表示式-L-R12的基团，其中L表示-CH2-或者-CO-连接基，和R12表示式(d)的基团：
Figure FSB00000645017400032
其中：
n＝0或者1，
R13表示氢或氧代基团，
R15表示-Alk或-Alk-CO-NR18R19，其中R18、R19和Alk如下所定义，
R18和R19相同或者不同，表示(C1-C6)烷基，和
Alk表示直链或者支链的(C1-C6)烷基；
为游离碱或者与酸或碱的加成盐的形式。
6.如权利要求1所要求的式(I)化合物，其中
R1表示式-L-R12的基团，其中L表示-CH2-或者-CO-连接基，和R12表示式(e)的基团：
其中：
R16表示氢原子，
R17表示-Alk-R20，其中Alk和R20如下所定义，
R20表示苯基，和
Alk表示(C1-C6)烷基，其为直链或者支链并且任选被1～3个-NR18R19取代，其中R18和R19相同或者不同，表示(C1-C6)烷基；
为游离碱或者与酸或碱的加成盐的形式。
7.如权利要去1所要求的式(I)化合物，其中
R3-Q-表示CH3-O-(CH2)3-O-基团；
为游离碱或者与酸或碱的加成盐的形式。
8.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其中使以下通式的二环酯：
Figure FSB00000645017400042
与式(XXXVIII)的胍
Figure FSB00000645017400043
在极性质子溶剂中在碱存在下反应，和其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R11、X、Y和Z如权利要求1所定义。
9.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其中使通式(Xa)的二环酯：
Figure FSB00000645017400051
与式(XXXVIII)的胍
Figure FSB00000645017400052
在极性质子溶剂中在碱存在下反应，和其中R1、R2、R3、R11、X、Y和Z如权利要求1所定义。
10.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其中使通式(XI’)的二环羧酸：
与式(XXXVIII′)的胍
Figure FSB00000645017400054
在羧基-活化偶联剂和碱存在下反应，和其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R11、X、Y和Z如权利要求1所定义。
11.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其中使通式(XI)的二环羧酸：
与式(XXXVIII)的胍
Figure FSB00000645017400062
在羧基-活化偶联剂和碱存在下反应，和其中R1、R2、R3、R11、X、Y和Z如权利要求1所定义。
12.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其中使通式(XI′)的二环羧酸：
Figure FSB00000645017400063
与下式化合物：
Figure FSB00000645017400064
在肽偶联试剂和碱存在下，在DCM或者THF中在室温下反应，和所得中间体然后用胺R11-NH2处理，和其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R11、X、Y和Z如权利要求1所定义。
13.权利要求12的方法，其中所述碱为DMAP/TEA。
14.药物，含有根据权利要求1的式(I)化合物或者所述化合物与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
15.药物组合物，含有根据权利要求1的式(I)化合物或者所述化合物与药学上可接受的酸或碱的加成盐，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
16.根据权利要求1的式(I)化合物的用途，用于制备设计用于治疗和预防高血压、心力衰竭、心脏梗塞、心机能不全、心脏和血管机能性肥大、左心室功能障碍、再狭窄、青光眼、肾病症、糖尿病性并发症以及末端-器官损伤的药物。
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