TW200808705A - Aryl- and heteroaryl-ethyl-acylguanidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics - Google Patents

Aryl- and heteroaryl-ethyl-acylguanidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics Download PDF

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aik
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Jozsef Zsolt Bocskei
Gary Mccort
Berangere Thiers
Hans Matter
Henning Steinhagen
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Sanofi Aventis
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Description

200808705 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於芳基-及雜芳基-乙基_醯基胍衍生物、其製 備方法及其於治療中之應用，尤其係作為腎素抑制劑:、 【先前技術】 腎素-血管緊張素系統（RAS)係重要的心血管功能調節 劑’並可用於平衡電解質及用於保持體液體積，其主要藉 由血管緊張素11(一種辛肽荷爾蒙）之影響起作用。血管^ 張素II之形成涉及兩個主要步驟：腎素（EC 3 4·9919)(—種 340個胺基酸天冬胺酸蛋白酶，產生於腎臟中的腎小球旁 細胞）使血管緊張素原分開，形成生物學上非活性的十肽 ▲管緊張素I。在血壓正常之人體内，藉由鈉或血容不足 或藉由血壓降低刺激腎素自腎臟之釋放及隨後的RAS激 活。血官緊張素I隨後藉助依賴鋅的蛋白酶血管緊張素轉 化酶（ACE)轉化成血·管緊張素II。 RAS激活係多種生理狀態之主要決定因f，此乃因血管 緊張素11 (此系統之主要效應分子)可藉由動脈血管收縮直 接地及藉由自月上腺釋放保留鈉的荷爾蒙醛固酮間接地增 加血壓，並對血管、心臟及腎的組織具有促進生長的作 用’此可導致最終器官損傷。 用當前的RAS阻斷劑、ACE抑制劑及血管緊張素受體阻 斷劑達成的、治療應答儘管有隸卻是受⑯的。此匕確實係可 能的’乃因該等試劑所誘導的腎素增加起到最終增加血管 緊張素-肽之作用。腎素在RAS對血管緊張素原之Leui〇_ 121238.doc 200808705
Valll肽鍵之***進行催 u 丫』ί工制最仞的及 驟，RAS便導致了血管緊張辛π ; ^ 豕張素II形成。因此抑制 全抑制RAS。隨同其對於僅一種 J 70 y 種天然底物之特異性，腎辛 係一令人感興趣的治療靶標。 ^ ^ 自1980年以來，已經開發出大 王I、,易***肽隸 種穩定轉移態類似結構的人類瞥去队々 瑪之各 僻旧人類月素肽抑制劑 劑。彳倉營豆將瞥去你& ^ μ， 擬狀抑制 “ 素作絲標„認可，但生物利^ 用持績時長或高生產成本之問題常常阻礙進—ς 發。因此非常需要新穎的非肽腎素抑制劑。 、、開 【發明内容】 現在，本發明者已經提供了呈芳基·及㈣基·乙 胍何生物形式之非肽腎素抑制劑。 土 ^基 ^ /R9 R5. R6 〇 又
本發明化合物符合通式·· R3—Q
、？ 一 R10 R11 其中： Α代表一選自苯基、雜芳基或(以心)環烷基之環， • Q代表氧原子或-CH2-鏈接， X、γ及z代表碳或氮原子，應理解為或者X、γ、 :表碳原子，或者xm之—代表氮原子(形成心 衣5者乂及2、或γ及Z代表氮原子（分別形成0比噪基環 121238.doc 200808705 或4嗓基環）， R1及R2可相同或不同，選自以下原子及基團：氫；鹵 素；羥基；氰基；氧代；-CF3 ; (Cl-C6)烷基；Aik ; (C1-C6)烷氧基；（C1-C6)烷基-〇_(Cl-C6)烷基；-〇_(ci-C6)烷 基-0-(Cl-C6)烷基；（C3-C8)環烷基；-〇_(C3-C8)環烷 基；-(CH2)m-S02-(Cl-C6)烷基’其中m等於〇、1或2;苄 基；吡唑基；-CH2-***基，視情況經一至三個（C1-C6)烷 基取代；及-L-R12，其中L代表一鍵結或一 _Ch2-及/ 或-CO-及/或-S02-鏈接，且R12代表一（C3-C8)環烷基或一 式（a)、（b)、（c)、（c’）、（d)或（e)基團：
其中： -η = 0或 1， -R13代表一至三個相同或不同的選自氫及鹵素原子及 羥基、（C1-C4)烷基、氧代及苯基之基團， -R14代表氫原子或選自_：^11181119'"1118-COOR19、-NR18-Alk-R20 及-R21基團，其中 R18、R19、 R20、R21及Aik係如下文所定義，或R13與R14與它們所連 接的同一碳原子一起形成（C3-C8)環烷基，其因此而存在 於式（c)環上的螺位上， -R14’代表-CCKCl-CG)烧基， -R15係選自-NR18R19、-Aik、-R20、-Alk-R20、-Alk> 121238.doc • 10 - 200808705 R21、-CO-Alk、-CO-R20、-CO-R21、-Alk-CO-NR18R19、（C3-C8)環烷基及-CO-(C3_C8)環烷基，其中 R18、R19、R20、R21及Aik係如下文所定義， -R16代表氫原子或Aik基團，其中Aik係如下文所定 義， -R17 代表-Aik、-Alk-R20 或-Alk-R21 基團（其中 Aik、 R20及R21係如下文所定義）、_CO-(Cl-C6)烷基、-CO-(C3_ C8)環烷基、-CO-雜環烷基， -R18及R19可相同或不同，代表氫原子或（C1_C6)烷 基， -R2 0代表苯基或雜芳基（例如吼σ定基、π比ϋ坐基、P密唆 基或苯并咪唑基），其視情況經一或更多個鹵素原子或（C i _ C6)烷基、羥基或（C1-C4)烷氧基取代， -R21代表視情況經一或更多個鹵素原子或（C1-C6)烷 基、羥基或（C1-C4)烷氧基取代的雜環烷基，且 -Aik代表直鏈或具支鏈的且視情況經一至三個相同或 不同的選自鹵素原子及羥基、苯基、（C1-C4)烷氧 基及-NR 18R19基團（其中R18及R19係如上文所定義）之基 團取代的（C1-C6)烷基， • R3代表視情況經一至三個相同或不同的選自鹵素原子 及（C1-C4)烧氧基之基團取代的直鏈（C1-C10)烧基， • R4代表氫或鹵素原子或羥基、氰基、（C1-C6)烷基或 (C1-C6)烷氧基， • R5及R6相互獨立地代表氫或鹵素原子或（cl_c5)烷 121238.doc -11 · 200808705 基，或R5與R6連同它們所連接的碳原子一起形成（C3_c6) 環烷基， • R7&R8相互獨立地代表氫原子或（C1-C5)烷基，或R7 及R8連同匕們所連接的碳原子一起形成（C3 — C6)環烧基， • R9及R10相互獨立地代表氫原子或羥基、-C(Hci_C6) 烷基或-COO-(Cl-C6)烷基，或R9與Ri〇 一起形成直鏈（C2-C3)伸烷基鏈，藉此與它們所連接的氮原子形成5或6員 環，該伸烷基鏈視情況經一至三個選自下列之基團取代： (C1-C4)烧基、螺旋位中的（C3-C6)環烷基、氧代、羥基、 及胺基， • R11代表氫原子或（C1-C8)烷基或（C3-C6)環烷基，其視 情況經一至三個選自下列之基團取代：鹵素原子、羥基、 氰基' (C1-C6)烷氧基、·NR18R19 …c〇〇R18、c〇_ NR18R19或u比咬基，其中R18及R19係如上文所定義。 式（I)化合物可包含一或多個不對稱碳原子。因此，其可 以同分異構體形式、尤其旋光對映體（例如對映異構體或 非對映異構體）存在。該等同分異構體、對映異構體及非 對映異構體、及其混合物（包括外消旋物）構成本發明之部 分。 式⑴化合物可呈游離鹼或呈與酸或與鹼之加成鹽形式提 供’其亦形成本發明之部分。 该等鹽可用醫藥上可接受之酸或鹼便利地進行製備，但 與其他酸或鹼之鹽，用於（例如）純化或用於分離式⑴化合 物’亦开> 成本發明之部分。 121238.doc • 12 - 200808705 式⑴化合物亦可呈水合物或溶劑合物形式提供即呈鱼 一=多種水或溶劑分子之聯合或組合之形式。該等水合物 及〉谷劑合物亦形成本發明之部分。 根^發明，且除非在本文中料提及，下 以下含義： ’ - 鹵素原子：氟、氣、溴或碘原子； -院基：飽和的、直鏈的、具支鏈的或局部成環的脂 肪族基團。例如，(C1_C6)烷基定義—具有⑴個碳原子 的烷基。可引用以下實例：甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基卩丁基、第三丁基、新戊基、戊基、乙基環丙基 等； %烷基：一環狀烷基。例如，（C3-C8)環烷基定義一 f有3至8個碳原子之環烷基。可引用以下實例：環丙基、 環丁基、環戊基、環己基等； _雜環烷基：一飽和的包含一或兩個選自氧、氮及硫 之雜原子之5或6-員環。可引用以下實例：嗎啉基、六氫 〇比咬基、吡咯啶基、四氫呋喃基等； -烷氧基：一-0-烷基，其中該烷基係如上文所定義； -伸烧基鏈：二價的上文所定義烷基。例如，一對應 於 CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2·二價鏈的（C2-C3)伸烧基； •雜芳基：一包含5至11個選自碳、氮、氧及硫原子 之環原子的芳香族環狀基團。雜芳基可係單環的或雙環 的’在雙環情況下兩環狀部分之至少一種為芳基。單環雜 芳香族基團之實例可係吡啶基、嘧啶基、嗒嗓基、吡嗪 121238.doc -13- 200808705 基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異 心上基、。惡一嗤基、σ比唾基、三嗤基或味峻基，以及其同 分異構體。雙環雜芳香族基團之實例可係苯并噻吩基、喹 上琳基、啥琳基、苯并售嗤基、叫|。坐基、叫丨η朵基、苯并口米 唑基、苯并呋喃基、氫化苯并呋喃基、苯并間二氧雜環戊 烯基、苯并噁二唑基、苯并二噁烷基、四氫異喹啉、3,4_ 二氯-1，5-苯并二氧雜環庚基及2,3_二氫苯并二氧雜環 庚基、以及其同分異構體。 在本發明式（I)化合物中，可引用以下化合物，其中Α代 表一選自苯基或雜芳基之環。 在本發明式（I)化合物中，可引用以下化合物，其中： A代表苯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡唑基、氫化 苯并呋喃基、3,4-二氫-l，5-苯并二氧雜環庚基、2,3-二氫_ 1，4-苯并二氡雜環庚基、苯并二噁烷基、苯并間二氧雜環 戊稀基、苯并噻吩基、吲唑基、噻吩基或噻唑基、苯并嚼 二唑基、四氫異喹琳、笨并咪唑基。 及/或 Q代表氧原子或-ch2-鏈接， 及/或 X、Y及Z代表碳原子， 及/或 R1及R2，可相同或不同，代表氫或_素原子或 經基；-CF3 ; (C1-C6)烷基；Aik ; (C1-C6)烷氧；（C1-C6) 烧基-0-(Cl-C6)烷基；-(CH2)m_s〇2_(cl_C6)烷基，其中 m 121238.doc •14- 200808705 等於0、1或2;苄基；吡唑基或-CH2-***基，視情況經一 至三個（C1-C6)烷基取代，或式-L-R12基團，其中L代表鍵 結或-CH2-及/或-C0-及/或-S02-鏈接且R12代表（C3-C8)環 烷基或式（a)、（b)、（c)、（c·)、（d)或（e)基團：
R16 R17 -η = 0或 1， -R13代表一至三個相同或不同的選自氫及鹵素原子及 (C1-C4)烷基、氧代及苯基之基團， -R14代表氫原子或選自-NR18R19 、-NR18-C00R19、-NR18-Alk-R20及-R21基團，其中 R18、R19、 R20、R21及Aik係如下文所定義，或R13與R14與它們所連 接的同一碳原子一起形成（C3-C8)環烷基，其因此而存在 於式（c)環上的螺位上， -R14’代表-C0-(C1-C6)烷基， -R15係選自-人11^、-1120、-人11〇1120、-人11〇1121、-(：0-Alk、-CO-R20、-CO-im、-Alk-CO-NR18R19、（C3-C8)環 烷基及-CO-(C3-C8)環烷基，其中R18、R19、R20、R21及 Aik係如下文所定義， -R16代表氫原子或Aik基團，其中Aik係如下文所定 義， -R17代表-Aik、-Alk-R20 或-Alk-R21 基團（其中 Aik、 121238.doc -15- 200808705 R20及R21係如下文所定義）、-C〇_(cl-C6)烷基…c〇_(C3_ C8)環烷基、-CO-雜環基團 'R18&R19，可相同或不同，代表氫原子或（C1-C6)烷 基， 'R20代表苯基或雜芳基（例如吼咬基、。比峻基、嘧咬 基或苯并咪嗤基），其視情況經一或更多個鹵素原子或（c i _ C6)烧基、羥基或（C1-C4)烧氧基取代， -R21代表視情況經一或更多個鹵素原子或（cl-c6)烷 基、羥基或（C1-C4)烷氧基取代的雜環烷基，且 -Aik代表直鏈或具支鏈的且視情況經一至三個相同或 不同的選自鹵素原子及羥基、苯基、（C1_C4)烷氧基及_ 胃181119基團（其中1118及1119係如上文所定義）之基團取代 的（C1-C6)烷基， 及/或 R3代表視情況經一或兩個相同或不同的選自鹵素原子及 (C1-C4)烷氧基之基團取代的直鏈（C2_C8)烷基， 及/或 R4代表氫或鹵素原子或羥基、氰基、（C1_C6)烷基或 (C1-C6)烷氧基， 及/或 R5及R6相互獨立地代表氫或鹵素原子或（C1_C5)烷基， 及/或 R7及R8相互獨立地代表氫原子或（C1—C5)烷基，或R7及 R8連同它們所連接的碳原子一起形成（C3-C6)環烷基， 121238.doc -16- 200808705 及/或 R9及R10代表氫原子或，當rii = h時，R9及Ri〇—起形 成視情況經一至三個選自下列之基團取代的直鏈（C2_c3) 伸烧基鏈·（C1-C4)烧基、位於螺位的（C3-C6)環烧基、氧 代、羥基及胺基， 及/或 R11代表氫原子或（C1-C8)烷基或（C3-C6)環烷基，其視 情況經一至三個選自下列之基團取代·· _素原子、羥基、 氰基、（C1-C6)烷氧基、-NR18R19、-C〇〇R18、_c〇_ NR18R19或。比啶基，其中R18及R19係如上文所定義。 在該等式（I)化合物中，可提及之彼等係其中R1代表氫 或*素原子或羥基、-CL、（C1_C6)烷基、（C1_C6)烷氧 基、（C1-C6)烷基-〇_(ci-C6)烷基、-S02-(C1-C6)烷基或
Aik基團（如上文所定義）者。 亦可提及其中R1代表氫或鹵素原子或_CF3、（C1_C6)烧 基、（C1-C6)烧氧基或Aik基團（如上文所定義）之化合物。 亦可提及其中R1代表式-L-R12基團之化合物，其中L代 表一鍵或-CHr、_C〇-或_S〇2_鏈接且R12代表式（b)基團： R13
/A —N 〇 \_y (b) 其中R13代表一至三個相同或不同的選自氫及鹵素原子 及（C1-C4)烷基及氧代的基團。 亦可提及其中R1代表式-L-R12基團之化合物，其中L代 121238.doc • 17 - 200808705 表-CO_或-S02-鏈接且r12代表式（b)基團：
其中R13代表一至 三個相同或不同的選自氫及齒素原子 及（C1-C4)烷基及氧代的基團。
亦可提及其中R1代表式_L_R12基團之化合物，其中乙代 表一鍵或-CHy、-CO_4_s〇r鏈接且R12代表式卬）基團： 其中R13代表氫。 亦可提及其中R1代表式_L_R12基團之化合物，其中l代 表一鍵或-CH2-及/或_CO-及/或-S〇2·鏈接且R12代表式⑷基
其中： - η = 0或 1， -R13代表一至三個相同或不同的選自氫及鹵素原子 及（C1-C4)烷基、氧代及苯基之基團， -R14代表氫原子或羥基或選自-NR18R19、-NR18- 121238.doc -18- 200808705 COOR19、-NR18-Alk-R20及-R21基團，其中 Rig、R19、 R2〇、R21及Aik係如下文所定義， R18及R19可相同或不同，代表氫原子或（C1-C6)烷 基， -R20代表視情況經一或更多個鹵素原子或（C1-C6)烷 基、羥基或（C1-C4)烷氧基取代的苯基， -R21代表選自嗎琳基、六氫。比u定基及u比洛唆基之雜 環烷基，其視情況經一或更多個鹵素原子或（C1-C6)烷 基、羥基或（C1-C4)烷氧基取代，且 -Aik代表直鏈或具支鏈的且視情況經一至三個相同 或不同的選自鹵素原子及羥基、（C1-C4)烷氧基及 -NR18R19基團之基團取代的（C1-C6)烧基，其中R18及R19 係如上文所定義。 亦可提及其中R1代表式-L-R12基團之化合物，其中L代 表-CH2·或-CO-鏈接且R12代表式（c)基團：
其中： - η = 0 或 1， -Ri3代表一至三個相同或不同的選自氫及鹵素原子 及（C1-C4)烷基、氧代及苯基之基團， • R14代表氫原子或選自_NR18R19、-NR18_ COOR19、-NR18-Alk-R20 及-R21 基團，其中 R18、R19、 121238.doc -19- 200808705 R20、R21及Aik係如下文所定義， R18及R19可相同或不同，代表氫原子或（C1-C6)烷 基， R20代表視情況經一或更多個鹵素原子或（C1-C6)烷 基、羥基或（C1-C4)烷氧基取代的苯基， -R21代表選自嗎啉基、六氫吡啶基及吡咯啶基之雜 環烷基，其視情況經一或更多個鹵素原子或（C1_C6)烷 基、羥基或（C1-C4)烷氧基取代，且 -Aik代表直鏈或具支鏈的且視情況經一至三個相同 或不同的選自鹵素原子及羥基、（C1_C4)烷氧基及 -NR18R19基團之基團取代的（C1_C6)烧基，其中R18及R19 係如上文所定義。 亦可提及其中R1代表式-L-R12基團之化合物，其中L代 表一鍵或_CHr及/或-C0_及/或_8〇2_鏈接且R12代表式⑷基
其中： - η = 0或 1， -R13代表一至三個相同或不同的選自氫及羥基及 (C1-C4)烧基、氧代之基團， -R14代表氫原子或選自^11181119、〜1118-COOR19、_NR18-Alk-R20 及-R21 基團，其中 R18、R19、 121238.doc -20- 200808705 R20、R21及Aik係如下文所定義， -R18及R19可相同或不同，代表氫原子或（C1-C6)烷 基， - R20代表苯基， _ R2 1代表選自嗎啉基、六氫吡啶基及吡咯啶基之雜 環烷基，其視情況經一或更多個（C1-C6)烷基取代，且 - Aik代表直鏈或具支鏈的（C1-C6)烷基。 亦可提及其中R1代表式-L-R12基團之化合物，其中L代 表一鍵或-CH2-或-CO_或-S02-或_CH2-S02-鏈接且R12代表 式（c)基團：
其中： η = 0 或 1， - R13代表一至三個相同或不同的選自氫及羥基及 (C1-C4)烷基、氧代之基團， - R14代表氫原子或選自-NR18R19 、_NR18-COOR19、-NR18-Alk-R20 及-R21基團，其中 R18、R19、 R20、R21及Aik係如下文所定義， - R18及R19可相同或不同，代表氫原子或（C1-C6)烷 基， - R20代表苯基， - R2 1代表選自嗎啉基、六氫吡啶基及吡咯啶基之雜 121238.doc -21- 200808705 環烷基，其視情況經一或更多個（C1-C6)烷基取代，且 -Aik代表直鏈或具支鏈的（C1-C6)烷基。 亦可提及其中R1代表式-L-R12基團之化合物，其中L代 表_CH2·或-CO-鏈接且R12代表式（d)基團：
N-R15 其中： - η = 0 或 1， -R13代表一至三個相同或不同的選自氫及鹵素原子 及（C1-C4)烷基、氧代及苯基之基團， -R15代表氫原子或選自-Aik、-R20、-Alk-R20、-Alk-R20-C0-Alk、-Alk-R21、-C0-R20、-C0-R21、-Alk-CO-NR18R19、（C3-C6)環烷基、-CO-(C3-C6) 環院基及（C1-C6)烧基-0-(Cl-C6)烧基，其中R18、R19、 R20、R21及Aik係如下文所定義， -R18及R19可相同或不同，代表氫原子或（C1_C6)烷 基， -R2 0代表苯基或雜芳基（例如。比咬基、η比嗤基或。密咬 基），其視情況經一或更多個鹵素原子或（C1-C6)烷基、羥 基或（C1-C4)烷氧基取代， -R2 1代表選自嗎琳基、六氣η比咬基及四氫咬喃基之 雜環烷基，其視情況經一或更多個鹵素原子或（C1-C6)烷 基、羥基或（C1-C4)烷氧基取代，且 121238.doc -22- 200808705 -Aik代表直鏈或具支鏈的且視情況經一至三個相同 或不同的選自鹵素原子及羥基、（c丨_C4)烷氧基及 -NR18R19基團之基團取代的（C1_C6)烷基，其中尺“及尺^ 係如上文所定義。 亦可提及其中R1代表式_L-R12基團之化合物，其中L代 表-CH2·或-CO-鏈接且R12代表式⑷基團：
N—R15 其中： - η = 0 或 1， - R13代表一至三個相同或不同的選自氫及鹵素原子 及（C1_C4)烷基、氧代及苯基之基團， - R1 5 選自-八11<:、-1120、-八11〇；^20、-(^0-八11<:、-〇0- R20、-CO-R21、-Alk-CO-NR18R19、（C3-C6)環烷 基及-CO-(C3-C6)環烷基，其中 Ri8、Ri9、R20、R21 及
Aik係如下文所定義， - R18及R19可相同或不同，代表氫原子或（cl-c6)烷 基， -R2 〇代表苯基或雜芳基（例如ϋ比σ定基、π比唾基或。密唆 基）’其視情況經一或更多個鹵素原子或（C1—C6)烧基、經 基或（C1-C4)烷氧基取代， - R21代表選自嗎啉基、六氫吡啶基及四氫呋喃基之 雜環烧基，其視情況經一或更多個鹵素原子或（〇1-(：6)烷 121238.doc -23- 200808705 基、羥基或（C1-C4)烷氧基取代，且 -Aik代表直鏈或具支鏈的且視情況經一至三個相同或不 同的選自鹵素原子及羥基、（C1-C4)烷氧基及-NR18R19基 團之基團取代的（C1-C6)烷基，其中R18及R19係如上文所 定義。 亦可提及其中R1代表式-L-R12基團之化合物，其中L代 表-CH2-或-CO-鏈接且R12代表式（d)基團：
N-R15 其中： - η = 0或 1， - R13代表一至三個相同或不同的選自氫及（C1-C4)烷 基、氧代及苯基之基團， - R15代表氫原子或選自-Aik、-Alk-R20、-Alk-R20-CO-Alk、-Alk-R21 、-CO-R20、-CO-R21 、-Alk-CO-NR18R19、（C3-C6)環烧基、-CO-(C3-C6)環烧基及（C1-C6) 烷基-0-(Cl_C6)烷基（pour ex 46)，其中R18、R19、R20、 R21及Aik係如下文所定義， - R18及R19可相同或不同，代表氫原子或（C1-C6)烷 基， - R20代表苯基或雜芳基（例如吡啶基、吡唑基或嘧啶 基），其視情況經取一或更多個（C1-C6)烷基取代， - R21代表選自嗎啉基及六氫吡啶基之雜環烷基，且 121238.doc -24- 200808705 -Aik代表（C1-C6)烷基，其為直鏈或具支鏈且視情況 經一至三個羥基取代。 亦可提及其中R1代表-L-R12基團之化合物，其中l代表 一鍵或-CH2_4-CO-鍵結且R12代表式（e)基團： R16 / —N、 R17 ⑹ 其中： -R16代表氫原子或Aik基團，其中Aik係如下文所定 義， -R17 代表 _Alk、-Alk-R2〇4 _Alk-R21 或-C0_(C1-C6) 烧基、-CO-(C3-C8)環烷基、-CO-雜環烷基，其中Aik、 R20及R21係如下文所定義， -R20代表苯基或雜芳基（例如苯并咪唑基），其視情況 經一或更多個鹵素原子或（C1_C6)烷基、羥基或（C1-C4)烷 氧基取代， -R21代表選自六氫吡啶基及啦洛啶基之雜環烷基， 其視情況經一或更多個鹵素原子或（C1_C6)烷基、羥基或 (C1-C4)烷氧基取代，且 -Alk代表直鏈或具支鏈的視情況經一至三個相同或 不同的選自_素原子及羥基、苯基、（C1_C4)烷氧 基及-NR18R19基團之基團取代的（C1_C6)烷基，其中r18 及R19可相同或不同，代表氫原子或（C1_C6)烷基。 亦可提及其中ri代表式-Lm基團之化合物，其中[代 121238.doc -25- 200808705 表-CH2-或-CO-鍵結且R12代表式（e)基團： R16 —N、 R17 ⑹ 其中： - R16代表氫原子或Aik基圓，其中Aik係如下文所定
• R17 代表-Aik、-Alk-R20 或-Alk-R21 基團，其中
Aik、R20及R21係如下文所定義， - R2 0代表苯基或雜芳基（例如苯并味唆基），其視情 況經一或更多個鹵素原子或（C1-C6)烷基、羥基或（C1-C4) 烷氧基取代， - R21代表選自六氫吼唆基及π比洛σ定基之雜環烧基， 其視情況經一或更多個鹵素原子或（C1-C6)烷基、羥基或 (C1-C4)烷氧基取代，且 - Aik代表直鏈或具支鏈的視情況經一至三個相同或 不同的選自鹵素原子及羥基、苯基、（C1-C4)烷氧 基及-NR18R19基團之基團取代的（C1-C6)烷基，其中r18 及R19可相同或不同，代表氫原子或（cl_c6)烷基。 亦可提及其中R1代表-L-R12基團之化合物，其中L代表 一鍵或-CH2-或_CO-鍵結且R12代表式（e)基團： R16 / -N\ R17 ⑹ 121238.doc -26 200808705 其中： -R16代表氫原子或Aik基團，其中Aik係如下文所定 義， -R17 代表-Aik、-Alk-R20 或-Alk-R21 或-C0-(C1-C6) 烧基、-CO-(C3-C8)環烧基、-CO-雜環烧基，其中Aik、 R20及R21係如下文所定義， R2 0代表雜芳基（例如苯并。米唾基）， -R21代表選自六氫吡啶基吡咯啶基之雜環烷基，其 視情況經一或更多個（C1-C6)烷基或羥基取代，且 -Aik代表直鏈或具支鏈的且視情況經一至三個相同 或不同的選自苯基及-NR18R19基團之基團取代的（C1-C6) 烧基’其中R18及R19可相同或不同，代表（ci_c6)烧基。 在本發明另一實施例中，式（I)化合物係彼等其中R2代 表氫或鹵素原子、或（C1-C6)烷氧基或（C1-C6)烷基之化合 物0 在本發明另一實施例中，式（I}化合物係彼等其中Q代表 氧原子或-CH2·鏈接且R3代表視情況經一至三個相同或不 同的選自鹵素原子及（C1-C4)烧氧基之基團取代的直鏈（c卜 C10)燒基之化合物。 在本發明另一實施例中，式⑴化合物係彼等其中R3_Q_ 代表 ch3-〇-(ch2)3-o-或 CF3_(Ch2)2-〇_ 或 CH3〇 CIi2 CF2_ CHrO-或ch3〇-(CH2)4-基團之化合物。 在本發明另一實施例中，式⑴化合物係彼等其中以代 表氫原子之化合物。 121238.doc -27- 200808705 在本發明另一實施例中，式（I)化合物係彼等其中R7及 R8代表氫原子或（C1-C4)烷基之化合物。 在本發明另一實施例中，式（I)化合物係彼等其中R7及 R8連同它們所連接的碳原子一起形成（C3-C6)環烷基之化 合物。 在本發明另一實施例中，式（I)化合物係彼等其中R9及 R10代表氫原子或，當Rll = Η時，R9及R10—起形成視情 況經一至三個選自下列之基團取代的直鏈（C2-C3)伸烷基 鏈之化合物：（C1-C4)烷基、氧代、羥基及胺基。 在本發明另一實施例中，式（I)化合物係彼等其中R9及 R10代表氫原子或，當Rll = Η時，R9及R10—起形成視情 況經一至三個選自下列之基團取代的直鏈（C2-C3)伸烷基 鏈之化合物：（C1-C4)烷基、氧代。 在本發明另一實施例中，式（I)化合物係彼等其中R11代 表氫原子或（C1-C5)烷基或（C3-C6)環烷基之化合物，其視 情況經一至三個選自下列之基團取代：i素原子、羥基、 氰基、（C1-C6)烷氧基、-NR18R19、-COOR18、-CO-NR18R19、（C3-C6)環烧基或吼啶基，其中R18及R19可相 同或不同，代表氫原子或（C1-C6)烷基。 在本發明另一實施例中，式（I)化合物係彼等其中Rl 1代 表氫原子或（C1-C5)烷基或（C3-C6)環烷基之化合物，其視 情況經一至三個選自下列之基團取代：i素原子、羥基、 (C1-C6)烷氧基、-NR18R19或（C3-C6)環烷基，其中R18及 R19係如上文所定義。 121238.doc -28- 200808705 在本發明另一實施例中，式⑴化合物係彼等其中R11代 表氫原子或（C1-C4)烷基或（C3-C6)環烷基之化合物，其視 情況經一至三個選自下列之基團取代：齒素原子、羥基、 氰基、（C1-C6)烷氧基、-NR18R19、-COOR18、-CO- NR18R19或吡啶基，其中R18及R19係如上文所定義。 在式（I)化合物中，可提及以下化合物： N-甲脒基-3-{2-(3-曱氧基丙氧基）-4，-[(4-甲基哌嗪-1-基） 甲基]聯本-4-基}丙酿胺 N-甲牌基-3-[4’·{[4-(二甲胺基）六氫吡啶-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基）聯苯_4_基]丙醯胺 N-(丁基甲脒基）-3_{2_(3_甲氧基丙氧基）_4，-[(4_甲基哌 嗪-1-基）甲基]聯苯_4_基}丙醯胺 N-(丁基甲腓基{[4兴二甲胺基）六氫π比啶基]甲 基} 2 (3甲氧基丙氧基）聯苯基]丙酿胺 Ν-{[3-(二乙胺基）丙基]曱脒基}-3-[4，_{[4兴二甲胺基）六 氣°比咬-1-基]甲基}_2-(3-甲氧基丙氧基）聯苯-4-基]丙醯胺 3e[4y[4-(二曱胺基）六氫吼啶-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基 丙氧基）聯苯-4-基]-N-[(2-吡啶_2_基乙基）甲脒基]丙醯胺 3_[4’-{[4_(二甲胺基）六氫吼啶-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基 丙氧基）聯苯-4-基][(3-羥丁基）甲脒基]丙醯胺 3-[4-{[4·(一甲胺基）六氫。比。定-1-基]曱基}_2-(3 -甲氧基 丙氧基）聯苯-4-基][(3-甲氧基丙基）甲脎基]丙醯胺 Ν-[(2-環丙基乙基）甲脒基]-3_[4，^[4-(二甲胺基）六氫口比 咬-1-基]曱基}-2-(3-甲氧基丙氧基）聯苯—4-基]丙醯胺 121238.doc -29- 200808705 N-(丁基甲脒基）-3<2-(3_甲氧基丙氧基）聯苯_4_基]丙醯胺 3-[4’-{[4-(二甲胺基）六氫吼啶-1_基]甲基}_2_(3_甲氧基 丙氧基）聯苯-4-基]-N-[(3-曱基丁基）甲脒基]丙醯胺 N-(丁基甲脒基）-3_[2-(3-曱氧基丙氧基）-4，-(六氫吼啶· 基甲基）聯苯-4-基]丙醯胺 N-曱肺基-3-[2-(3 -甲氧基丙氧基）-4’·（六氫。比η定-1-基曱 基）聯本-4-基]丙酿胺 3 - {4’-[(4-乙醯基哌嗪-1-基）甲基]-2-(3-甲氧基丙氧基）聯 笨-4-基}-N-甲脒基丙醯胺 3-{4’-[(4-乙醯基哌嗪-1-基）甲基]-2-(3-曱氧基丙氧基）聯 苯-4-基}->^(丁基曱脒基）丙醯胺 N-(環丙基曱脒基）-3-[4，-{[4-(二甲胺基）六氫处啶-1-基] 甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基）聯苯-4-基]丙醯胺 义曱脒基-3-{2-(3-甲氧基丙氧基）-4，-[(4-甲基哌嗪-1-基） 羰基]聯苯-4-基}丙醯胺 N-曱脒基_3-[4’-{[4-(二甲胺基）六氫啦啶-1-基]甲基卜2_ (3-甲氧基丙氧基）聯苯-4-基]丁醯胺 N-(丁基甲脒基）-3-[2-(3-甲氧基丙氧基）-4，-{[4-(甲胺基） 六氫吼啶-1-基]甲基}聯苯_4_基]丙醯胺 3-[4’-{[4-(二甲胺基）六氫u比啶-!•基]甲基卜2_(3_曱氧基 丙氧基）聯苯-4-基]-N-(甲基甲脒基）丙醯胺 N-甲脒基-3·[3_(3-曱氧基丙氧基）-4^比啶-3-基苯基]丙醯胺 N-甲脒基-3-[4ΐ·{[4-(二甲胺基）六氫吡啶-1-基]甲基}_2_ (3-甲氧基丙氧基）聯苯-4-基]-3-甲基丁醯胺 121238.doc -30- 200808705 N-甲脒基-3-[3-(3-甲氧基丙氧基）_4-嘧啶-5-基苯基]丙醯胺 3-{4’-[(4-乙醯基哌嗪-i-基）甲基]_2-(3_甲氧基丙氧基）聯 苯-4_基}-冰[(2_羥丁基）曱脒基]丙醯胺 3-{2-(3-甲氧基丙氧基）_4’-[(4-曱基哌嗪_1_基）羰基]聯苯_ 4-基}-3 -甲基-N-(丙基甲脒基）丁醯胺 3-{4’-[(4-乙醯基哌嗪_1_基）甲基]_2-(3_甲氧基丙氧基）聯 苯-4-基卜N-(丙基甲脒基）丙醯胺 3-[2-(3-甲氧基丙氧基>4，_(嗎啉-4_基羰基）聯苯·4·基]·Ν_ (丙基甲脒基）丙醯胺 Ν-(丁基甲脒基）-3-[2-(3-甲氧基丙氧基）_4，_{[4-(苯基羰 基）哌嗪-1-基]甲基}聯苯基]丙醯胺三氟乙酸酯 N-(丁基甲脒基）-3-[2-(3_甲氧基丙氧基）_4，_{[4_(^啶-3- 基甲基）哌嗪-1-基]甲基}聯苯基]丙醯胺三氟乙酸酯 N-(丁基甲脒基）-3_[4，-({4-[2-(二甲胺基）_2_氧代乙基]哌 嗪-l-基}甲基）-2-(3-甲氧基丙氧基）聯苯基]丙醯胺三氟 乙酸酉旨 N-(丁基甲脒基）_3-[4，_{[4-(二丙胺基）六氫吡啶4_基]曱 基} 2 (3甲氧基丙氧基）聯苯基]丙酿胺三氟乙酸西旨 N (丁基甲脉基）-3-[2-(3·甲氧基丙氧基）_4，-{[4·(β比咬-4- 基甲基）哌嗪-l-基]甲基}聯苯_4_基]丙醯胺三氟乙酸酯 N-(丁基甲脒基）_3-{2-(3·甲氧基丙氧基）_4，-[(4-处咯啶- 1- 六氫吡啶-1-基）甲基]聯苯_4•基}丙醯胺三氟乙酸酯 N-(丁基甲脒基）-3-[4，-({[2-(二曱胺基）乙基]胺基}甲基）_ 2- (3-甲氧基丙氧基）聯苯基]丙醯胺三氟乙酸酯 121238.doc "31- 200808705 N-(丁基甲脒基）-3-[2-(3-甲氧基丙氧基）-4，-{[4-(嗎啉-4- 基魏基）派嗪-1-基]甲基}聯苯_4_基]丙醯胺三氟乙酸酯 N·(丁基甲脒基）-3-[2-(3-甲氧基丙氧基）-4，-{[4-(六氫吼 σ定-1-基魏基底嗪_1_基]甲基}聯苯基]丙醯胺三氟乙酸酯 Ν·(丁基甲脎基）-3-[2-(3_甲氧基丙氧基）-4，-{[4-(处啶-3- 基Μ基）派嗪-1-基]曱基}聯苯-4_基]丙醯胺三氟乙酸酯 仏（丁基甲脒基）-3-{4，-[(3,5-二曱基哌嗪-1-基）甲基]-2- (3甲氧基丙氧基）聯苯_4_基}丙醢胺三ι乙酸酉旨 Ν-(丁基甲脒基）_3_[2兴3-甲氧基丙氧基）_4，-({4_[(1-曱基_ 1H‘°坐斗基）甲基]旅嗪-l-基}甲基）聯苯-4-基]丙醯胺三氟 乙酸酉旨 义（丁基甲脒基）-3-[4，-({[2-(二乙胺基）_1-甲基乙基]胺 基}甲基）-2-(3-甲氧基丙氧基）聯苯基]丙醯胺三氟乙酸酯 3_[4’-({4-[苄基（乙基）胺基]六氫0比啶-1-基}甲基）-2-(3-甲 氧基丙氧基）聯苯_4_基]-N-(丁基甲脒基）丙醯胺三氟乙酸酯 、（丁基甲腓基）-3_[4’ -{[4-(2,2-二甲基丙醯基）旅口秦-1 -基] 甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基）聯苯_4_基]丙醯胺三氟乙酸酯 N-(丁基甲脒基）-3_{4，·[(4-環己基哌嗪基）曱基卜2-(3-甲氧基丙氧基）聯苯-4-基}丙醯胺三氟乙酸酯 (丁基甲脒基）·3-[4，-({[(1-乙基吼咯啶基）甲基]胺 基}曱基）-2-(3-甲氧基丙氧基）聯苯_4_基]丙醯胺三氟乙酸酯 N_(丁基甲脒基）_3-[2兴3_甲氧基丙氧基）_4，_{[4_(2-甲基 丙基）哌嗪-1·基]甲基}聯苯-4-基]丙醯胺三氟乙酸酯 N-(丁基甲脒基）_3_[2_(3_曱氧基丙氧基）_4，_{[4_(3-甲氧 121238.doc -32- 200808705 基丙基）哌嗪-1-基]甲基}聯苯_4-基]丙醯胺三氟乙酸酯 N-(丁基甲脒基）_3_[2_(3-曱氧基丙氧基[甲基曱 基吡咯啶-3-基）胺基]曱基}聯苯基]丙醯胺三氟乙酸酯 N·(丁基甲脒基）-3_[4，_({[2_(二甲胺基卜2胃苯乙基]胺基} 甲基）2-(3-甲氧基丙氧基）聯苯-4_基]丙醯胺三氟乙酸酯 N-(丁基甲脒基）_3_{2_(3_甲氧基丙氧基吡啶_2_ 基哌嗪基）甲基]聯苯-4-基}丙醯胺三氟乙酸酯 N-(丁基甲脒基）-3-{4’-[(4-環戊基哌嗪_ι_基）甲基]-2_(3_ 甲氧基丙氧基）聯苯_4-基}丙醯胺三氟乙酸酯 苄基[2-(二甲胺基）乙基]胺基}甲基）-2_(3_甲氧基 丙氧基）聯笨-4-基](丁基甲脒基）丙醯胺三氟乙酸酯 3-{4 -[(4-苄基-3-氧代哌嗪_1_基）曱基]_2_(3_甲氧基丙氧 基）聯苯-4_基}_N_(丁基甲脒基）丙醯胺三氟乙酸酯 (丁基甲脒基）_3_[4，_{[4_(二乙胺基）六氫吡啶_丨·基]甲 基}-2-(3-甲氧基丙氧基）聯苯_4_基]丙醯胺三氟乙酸酯 N_( 丁基甲脒基）-3-[4’-{[4-(1-乙基丙基）哌嗪_1_基;|曱 土} 2 (3甲氧基丙氣基）聯苯_4_基]丙醯胺三氟乙酸酉旨 1^_(丁基甲脒基）-3-[4’-({[2-(二甲胺基）乙基](乙基）胺基} 甲基）-2-(3-甲氧基丙氧基）聯苯基]丙醯胺三氟乙酸酯 N-(丁基甲脒基）_3_[2_(3_甲氧基丙氧基）_4，-{[4_(四氫呋 喃_2_基甲基）旅嗪基]曱基丨聯苯_4_基]丙醯胺三氟乙酸酯 ^^(丁基甲脒基）-3-[4’-{[(311)-3-(二甲胺基）吡咯啶_1-基] 甲基}-2·(3·甲氧基丙氧基）聯苯-4_基]丙醯胺三氟乙酸酯 Ν_( 丁基甲月米基）-3-{2-(3_甲氧基丙氧基）-4，-[(4-吼唆-4- 121238.doc -33- 200808705 基辰秦-1-基）甲基]聯苯_4_基}丙醯胺三氟乙酸酯 N-(丁基甲脒基）-3·《2-(3 -曱氧基丙氧基）_4，-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基）曱基]聯苯_4_基}丙醯胺三氟乙酸酯 3-[4’-(1，4*-聯六氫吡啶-1，-基甲基）_2-(3_曱氧基丙氧基） 聯本-4-基](丁基甲脒基）丙醯胺三氟乙酸酯 Ν-(丁基甲脒基）_3·[2-(3-甲氧基丙氧基）-4，-{[(1-苯基-2- 比各咬-l-基乙基）胺基]曱基丨聯苯-4_基]丙醯胺三氟乙酸酯 Ν-( 丁基甲脒基）-3-{2-(3·甲氧基丙氧基）_4，-[(4-曱基_ Μ’-聯六氫吼咬-丨，·基）甲基]聯苯_4_基}丙醯胺三氟乙酸酯 Ν-(丁基甲脒基）-3_[2-(3_甲氧基丙氧基）_4，·{[(2_六氫吼 啶-1-基乙基）胺基]甲基}聯苯_4_基]丙醯胺三氟乙酸酯 3-{4’-[(4-苄基哌嗪-1_基）甲基]_2-(3-甲氧基丙氧基）聯笨_ 4-基卜Ν-(丁基甲脒基）丙醯胺三氟乙酸酯 Ν-(丁基甲脒基）_3_[4，·（{[2气4_羥基六氫0比啶小基）乙基] 胺基}曱基）-2_(3·甲氧基丙氧基）聯苯_4_基]丙醯胺三氟乙 酸酯（鹽） Ν·(丁基甲脒基）-3_{4，-[(4· 丁基哌嗪-1-基）甲基]-2-(3-曱 氧基丙氧基）聯苯-4-基}丙醯胺三氟乙酸酯 3-[4’-({[2-(111-苯并咪唑-1-基）乙基]胺基}曱基）_2_(3-曱 氧基丙氧基）聯苯_4_基]-N-(丁基甲脒基）丙醯胺三氟乙酸酉旨 N-(丁基甲脒基）_3_{2_(3_甲氧基丙氧基）_4，_[(3-苯基哌 °秦-1-基）甲基]聯苯_4-基}丙醯胺三氟乙酸酯 N-(丁基甲脒基）-3-{2-(3-曱氧基丙氧基）-4，-[(4-嗎啉 六氫啦啶-1·基）甲基]聯苯_4-基}丙醯胺三氟乙酸酯 121238.doc -34- 200808705 N-(丁基甲脒基）_3_[2_(3_甲氧基丙氧基μ，·{[4<2_甲苯 土）辰秦1基]甲基}聯苯-4-基]丙醢胺三氣乙酸商旨 第三丁基[1-({4，-[3-(丁基甲脒醯胺）-3-氧代丙基]_2，_(3_ 甲氧基丙氧基）聯苯_4-基}甲基）六氫0比啶-4_基]甲基胺基甲 酸三氟乙酸酯 土 N-(丁基甲腓基）-3-[4、U4-(2-經乙基）旅嗪小基]甲基卜 (3甲氧基丙氧基）聯笨_4_基]丙醯胺三氟乙酸g旨（鹽）
N(丁基甲跡基）-3·[2·(3-甲氧基丙氧基）·4，·{[4仆甲美 乙基）哌嗪基]甲基}聯苯_4_基]丙醯胺三氟乙酸_ 土 Ν-(丁基甲腓基）_3·[4，_{[4_(2,6二甲基嗎琳_4•基）六氯吼 咬-卜基]甲基}-2-(3-甲氧基丙氧基)聯苯_4_基]
m μ —弗L N-(丁基甲脒基）_3_[2_(3_甲氧基丙氧基— 基）旅嗪基]甲基}聯苯_4_基]丙酿胺三氟乙酸輯-本乙 Ν-(丁基甲脑基）-3-[2-(3_甲氧基丙氧基）_4，他 基）旅嗪]-基]甲基}聯苯_4_基]丙醯胺三氟乙酸賴·本乙 Ν-甲脒基.3-[2_(3_甲氧基丙氧基）_4,_(六氫 基）聯苯_4-基]丙醯胺 基歹厌 Ν-甲肺基-Μ2_(3_甲氧基丙氧基）·4，-[(4_甲 嗪-1-基）甲基]聯苯_4-基}丙醯胺 Ν·甲脒基-3卞-(3_甲氧基丙氧基M,_[(2·氧 1基）甲基]聯苯_4-基}丙醯胺 Ν_甲脒基-3-[2-(3_甲氧基 苯-4-基]丙醯胺 丙氧基）·4，-(1-甲基 乙氧基）聯 121238.doc • 35 - 200808705 3-乙醯基哌嗓-i-基）幾基]_2_(3_甲氧基丙氧基）聯 苯-4-基}-义甲脒基丙醯胺 9 N (丁基甲脉基）-3-|；2-(3 -甲氧基丙氧基）_4，_(卜甲基乙氧 基）聯本-4-基]丙酿胺 N-甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基）_4，_(甲基磺醯基）聯笨_ 4-基]丙醯胺 N-甲脉基-3-{2-(3_甲氧基丙氧基）卓[〇_甲基乙基）續醯 基]聯苯-4-基}丙酿胺 N-甲脒基-3-[4，-(乙磺醯基）_2-(3-甲氧基丙氧基）聯笨 基]丙醯胺 N-甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基）-4，-(嗎啉-4-基羰基）聯 苯-4-基]丙酿胺 3-{4’·[(4-第三-丁基六氫吡啶-^基）羰基>2·(3-甲氧基丙 氧基）聯本-4-基甲肺基丙酿胺 1^_甲脒基-3-{4’-[(4-羥基六氫吡啶-1-基）羰基]_2_(3-甲氧 基丙氧基）聯苯-4-基}丙醯胺 3-[4’-{[4-(二甲胺基）六氫啦啶-][_基]曱基}_2_(3_甲氧基 丙氧基）聯苯-4-基]-Ν-[(2-甲基丙基）甲肺基]丙醯胺 3-[3-(3-甲氧基丙氧基>4·(6-嗎啉-4-基吼啶-3-基）苯基]-Ν-(曱基甲肺基）丙酿胺 3-[2-(3-甲氧基丙氧基嗎啉-4-基聯苯-4-基]-Ν-(曱基 曱脒基）丙醯胺 3-[2-(3-甲氧基丙氧基>4,气六氫叱啶-1-基磺醯基）聯苯-4-基]-Ν-(甲基曱脒基）丙醯胺 121238.doc -36- 200808705 N-甲脒基-3-[2’-乙氧基-2-(3-甲氧基丙氧基）聯苯_4_基]丙 醯胺 N-甲脎基-3_[3-(3-甲氧基丙氧基）-4-(1Η-吡唑_3_基）苯基] 丙醯胺 N-甲脒基-3-[4-(2,4-二甲氧基嘧啶_5_基）_3_(3-甲氧基丙 氧基）苯基]丙醯胺 N-甲月米基-3-{4-[6-(二甲胺基）π比。定_3·基]-3-(3 -甲氧基丙 氧基）苯基}丙醯胺 1曱肺基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基）-4’-(六氫吼咬-1_基石黃醯 基）聯苯-4-基]丙醯胺 N_甲脒基-3-[4’-(環丙基甲氧基）-2-(3-甲氧基丙氧基）聯 苯-4-基]丙醯胺 N-甲脉基- 3-[4f_{[4-(二甲胺基）六氫σ比。定-基]曱基卜2_ (3-甲氧基丙氧基）聯苯-4-基]-2-甲基丙醯胺 Ν-甲脒基-3-[2-(3 -甲氧基丙氧基）_4’_(嗎啉-4-基磺醯基） 聯苯-4-基]丙醯胺 Ν_甲脉基- 3-{4*-[(4,4-二曱基六氫α比η定小基）魏基]_2-(3-甲氧基丙氧基）聯苯-4-基}丙酿胺 溴代-2、氟-2-(3-曱氧基丙氧基）聯苯-4-基]-N-曱脒 基丙醯胺 N-曱脒基-3·[4’-乙氧基-3*-氟-2-(3-甲氧基丙氧基）聯苯-4-基]丙醯胺 N-曱脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基）-3’-(六氫吼啶-1-基羰 基）聯苯-4-基]丙醯胺 121238.doc -37- 200808705 N甲月米基-3-[2-(3 -甲氧基丙氧基）_3，_(嗎琳_4_基〒基）聯 苯-4-基]丙醯胺 N-甲脒基-3-[2-(3 -甲氧基丙氧基(甲基磺醯基）聯苯― 4 -基]丙醯胺 3-[4-(2，1，3-苯并噁二唑-5-基）_3·(3_甲氧基丙氧基）苯基]_ Ν-甲脒基丙醯胺 3-[4-(1-苄基-1Η-吨唑-4-基）-3-(3-甲氧基丙氧基）苯基]_ N-甲肺基丙酿胺 N-曱腓基-3_ [2’-氟-2-(3 -甲氧基丙氧基）-3’-甲基聯苯-4-基]丙醯胺 N-甲脒基-3-[4’-氯-2-(3-甲氧基丙氧基）_3匕甲基聯苯-4-基]丙醯胺 N-甲肺基二氯-2-(3-甲氧基丙氧基）聯苯_4-基]丙 醯胺 N-甲脒基-3-[4’-氟-2-(3-甲氧基丙氧基）·3’_甲基聯苯_4_ 基]丙醯胺 Ν-甲脒基-3 _[3’，4’-二氟-2-(3-甲氧基丙氧基）聯苯-4-基]丙 醯胺 N-甲脒基-3-[41-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基）-3’-甲基聯 苯-4-基]丙醯胺 N-甲脒基-3-[3’，5’-二氟-2-(3-甲氧基丙氧基）聯苯_4_基]丙 醯胺 N-甲脒基-3-[3’-氟-5f-甲氧基-2-(3-曱氧基丙氧基）聯苯_ 4-基]丙醯胺 121238.doc -38- 200808705 4，-(3-甲脒醯胺_3_惫妳工诂、、· 乳代丙基）_2 -(3-甲氧基丙氧基）_N，N_ 二甲基聯苯-3-甲醯胺 N-甲脉基-3-[2_(3·甲童其石备盆 T乳基丙乳基）_3 -(三氣甲基）聯苯_4_ 基]丙醯胺 基乙基）聯苯- N-甲脉基_3_[2·(3-甲氧基丙氧基）-3,-(1-甲 4-基]丙醯胺 N·甲脉基-3-[3 ·(甲氧基甲基）_2_(3_甲氧基丙氧基）聯苯_ 4-基]丙醯胺
N-甲脎基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基）_3，_甲基聯苯_4_基]丙醯胺 N-甲脒基-3-[3’-氯-2-(3-甲氧基丙氧基）聯苯-4_基]丙醯胺 N-甲脒基-3-[2匕氟-3’-甲氧基_2_(3_甲氧基丙氧基）聯苯_ 4 -基]丙酿胺 1甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基）_3，_(111_0比唑_1_基）聯 苯-4-基]丙醯胺 N-甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基甲基乙氧基）聯 苯-4-基]丙醯胺 N-甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基）-3，_丙氧基聯苯_4_基]丙 醯胺 N-甲脒基-3-[3’-乙氧基-2-(3-甲氧基丙氧基）聯苯基]丙 醯胺 N-甲脒基-3-[3·-(環丙基甲氧基）-2-(3 -甲氧基丙氧基）聯 苯-4-基]丙醯胺 N-甲脒基-3-[3’-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基）聯苯_4_基]丙 醯胺 121238.doc -39- 200808705 4，-(3-甲脒醯胺-3-氧代丙基）_2,_(3_甲氧基丙氧基）_n，n_ 二曱基聯苯-4-曱醯胺 N-曱肺基-3·[2_(3-甲氧基丙氧基）_4，_(三氟甲基）聯苯_4_ 基]丙醯胺 Ν-甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基基乙基）聯苯· 4-基]丙醯胺 ‘ Ν-甲脒基-3-[2-(3_甲氧基丙氧基）-4，_(2_甲基丙基）聯苯_ 4-基]丙醯胺 Ν-甲脒基-3-[4’-乙基_2_(3_甲氧基丙氧基）聯苯基]丙醯胺 Ν-甲脒基-3-[4^(甲氧基甲基）_2_(3_甲氧基丙氧基）聯苯_ 4-基]丙醯胺 N-甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基）_4，_〇_甲基乙氧基）聯 苯-4-基]丙醯胺 N-甲肺基-3-[4’ -乙氧基_2-(3-曱氧基丙氧基）聯苯_4_基]丙 醯胺 N_甲脒基甲氧基-2-(3 -曱氧基丙氧基）聯苯_4_基]丙 醯胺 N-甲脒基-3-[3-(3-甲氧基丙氧基）-4-吼啶-4-基苯基]丙醯胺 N-甲脒基-3-[4-(2,3-二氫-1-苯并吱喃-5_基）-3-(3 -甲氧基 丙氧基）苯基]丙醢胺 N-甲脉基- 3-[4-(3,4-二氫-2Η· 1，5-苯并二氧雜環庚基）_ 3-(3-甲氧基丙氧基）苯基]丙醯胺 N-甲脒基·3·[4·(2,3-二氫-1，4-苯并二氧雜環己-6_基）_3-(3-甲氧基丙氧基）苯基]丙醯胺 121238.doc • 40 - 200808705 3-[4-(1，3-苯并二氧雜環戊-5-基）_3_(3_甲氧基丙氧基）苯 基]-Ν-甲脒基丙醯胺 Ν-甲脒基-3_[4-(1Η_。引唑-6·基）_3_(3_甲氧基丙氧基）苯基] 丙酸胺 3-[4-(1-苯并噻吩-2-基）-3-(3-甲氧基丙氧基）苯基]_Ν_曱 脒基丙醯胺 Ν_甲脒基-3-[4，-氯-2’-甲氧基_2_(3_甲氧基丙氧基）聯苯_ 4 ·基]丙醯胺 〆 Ν-甲脒基_3·[4Ι_氟-2-(3-甲氧基丙氧基）_2，·曱基聯苯_心 基]丙醯胺 N-甲脉基- 3·[2’，4’-二氟-2-(3_甲氧基丙氧基）聯苯基]丙 醯胺 Ν-甲脒基-3-[4’-氟-2-(3-曱氧基丙氧基）_2，_(1_曱基乙氧 基）聯本-4-基]丙酿胺 N-甲脒基-3-[2^氯-4’-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基）聯苯_ 4-基]丙醯胺 N-甲脒基-3-[5’-氟-2-(3-甲氧基丙氧基）_2，-(1_甲基乙氧 基）聯苯-4-基]丙酿胺 N-甲脒基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基）-3’，4，-二甲基聯苯基] 丙醯胺 N-甲脒基-3-[3f-氟-2-(3-甲氧基丙氧基）-4，-甲基聯苯-心 基]丙酿胺 N-甲脒基-3-[3-(3-甲氧基丙氧基）-4-(1，3-噻唑-2_基）苯 基]丙醯胺 121238.doc -41 - 200808705 丙氧基）聯苯-4-基] N-(丁基甲脒基）-3-[4、氟-2-(3-甲氧基 丙醯胺 4，-(3-甲脒醯胺-3-氧代丙基）·Ν，Ν_二乙基_2,_(3-甲氧基丙 氧基）聯苯-4-甲醯胺 N-甲腩基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基 甲基）聯苯-4-基]丙醯胺 N-甲牌基_3-{2_(3-甲氧基丙氧基）米[(3_甲基_2_氧代味 °坐淀-1-基）甲基]聯苯-4-基}丙醯胺 N-甲牌基_3-[3-(3-甲氧基丙氧基)·4·嚏嗪_3•基苯基]丙酿胺 Ν-甲肺基-3-[2-(3-甲氧基丙氧基）_4，_(2_氧代六氯吼咬小 基）聯苯-4-基]丙醯胺 Ν_甲肺基小{2-(3·曱氧基丙氧基）_4，_[(2_氧代吡咯唆小 基）甲基]聯苯-4-基}丙醯胺 Ν-甲脒基-3-{2-(3-甲氧基丙氧基）_4，_[(4_甲基_2,5_二氧 代哌嗪-1-基）甲基]聯苯-4-基}丙醯胺 Ν-甲脒基-3-[3-(3-甲氧基丙氧基）-4-嘧啶_2_基苯基]丙醯胺 N-甲脒基-3-{4’-[(環丙基甲基）石黃醯基]_2_(3_甲氧基丙氧 基）聯苯-4-基}丙醯胺 N-甲脒基-3-[4’-(環戊基磺醯基）·2_(3-甲氧基丙氧基）聯 苯-4-基]丙酸胺 3-{3’-[(第三丁磺醯基）甲基]-2_(3-甲氧基丙氧基）聯苯-4一 基}_Ν-(甲基甲脒基）丙醯胺 Ν-甲脒基-3_[2-(3-曱氧基丙氧基）聯苯-4-基]丙醯胺 3_[3-(3-甲氧基丙氧基）_4-(1，3-噁唑-2-基）苯基]-Ν-(甲基 121238.doc -42- 200808705 甲脒基）丙醯胺 3-{2-(3-甲氧基丙氧基）Κ(2-氧代六氫，比啶_；μ基）甲基] 聯苯(甲基甲脒基）丙醯胺 Ν-甲脒基-3]2-(3-甲氧基丙氧基）_3，_[(3-曱基_2_氧代咪 唑啶-1-基）甲基]聯苯-4-基}丙醯胺 3-{4-1>(醯胺基）-1Η-吼唑·1-基]-3_(3_甲氧基丙氧基）苯 基卜Ν-甲脉基丙酿胺 3-[2-(3-甲氧基丙氧基”，-(见:^冬王唑小基曱基^葬 苯-4-基]-N_(甲基甲脒基）丙醯胺 3-{3，-[2-(第三-丁績酿基）乙基]_2·(3_甲氧基丙氧基）聯 苯(甲基甲脒基）丙醯胺 3-[2-(3-曱氧基丙氧基***巧·基甲基）聯 苯-4-基]-N-(甲基甲脒基）丙醯胺 N-甲肺基·3-[2-(3-甲氧基丙氧基^，-即十^-王唑小基 甲基）聯苯-4-基]丙醯胺 、[(2_氧代六氫吼啶- Ν-甲脒基-3-{2-(3-甲氧基丙氧基）_3 1-基）甲基]聯苯-4-基}丙醯胺 3-[4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基]-Ν-(曱基曱脒基）丙醯胺 基）_3-(3-甲氧基丙氧基）苯 六氣吡啶-1-基乙 六氫吡啶-1_基）曱基] 3-[2-(3-甲氧基丙氧基）-4’-(2-氧代 基）聯苯-4-基]-N-(曱基甲脒基）丙醯胺 3-{2-(3-甲氧基丙氧基）-3’-[(2-氧代 聯苯-4-基} -N-(甲基甲肺基）丙醢胺 丙氧基）聯苯- 4- 3-{3’-[(第三丁磺醯基）曱基]_2_(3·甲氧基 121238.doc -43- 200808705 基卜N-甲脒基丙醯胺 3-{4’-[2-羥基-1-(羥甲基）乙基]-2-(3-甲氧基丙氧基）聯苯-4-基}-N-(甲基甲脒基）丙醯胺 3-{4-[2-(第三-丁磺醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-5-基]_3· (3-曱氧基丙氧基）苯基(曱基甲脒基）丙醯胺 Ν-{2’-(3·甲氧基丙氧基）-4f-[3-(甲基曱脒醯胺）-3-氧代丙 基]聯苯-3-基}環戊烷甲醯胺 N-({2’-(3_曱氧基丙氧基）_4^[3_(曱基曱脒醯胺）_3-氧代 丙基]聯苯-3-基}甲基）-2,2-二曱基丙醯胺 3_[2-(3-曱氧基丙氧基）_3，_(2_氧代六氫吼啶小基）聯笨-4-基]-N-(曱基曱脒基）丙醯胺 3-[2-(3-甲氧基丙氧基）_3’-(2 -氧代-2-六氫比咬-1-基乙 基）聯苯-4-基]-N-(甲基甲腓基）丙醯胺 3-{2-(3-甲氧基丙氧基）_3，_[(夂甲基_2_氧代咪唑啶-1-基） 甲基]聯苯-4-基}->1-[(3,3,3-三氟丙基）曱脒基]丙醯胺 甲脒基-3-{3’-[(3,4-二甲基吡唑啶-1-基）甲基]_2-(3-甲 氧基丙氧基）聯苯_4-基}丙醯胺 3-{2-(3 -甲氧基丙氧基(嗎啉_4_基磺醯基）甲基]聯 笨-4-基}->^-(甲基甲脒基）丙醯胺 3_{2-(3 -甲氧基丙氧基）_3’_[(。比嘻咬-^基石黃醯基）甲基]聯 笨-4-基卜N-(甲基甲脒基）丙醯胺 3-{3’-[(第三丁磺醯基）甲基]_4，_氣-2彳3_甲氧基丙氧基） 聯苯基}_N_(曱基甲脒基）丙醯胺 N-{2 -(3-甲氧基丙氧基）_4’_[3·(甲基甲脒醯胺）_3_氧代丙 121238.doc -44- 200808705 基]聯束-3-基卜N-甲基嗎琳甲醯胺 N阶搜乙基）甲月米基]_3_{2_(3·甲氧基丙氧基甲 基-2-氧代咪唑啶_1β基）甲基]聯苯_4_基丨丙醯胺 3例3-甲氧基丙氧基）_4_{4_[(3_甲基_2_氧代口米唑啶小 基）甲基]]，3-σ塞嗤_2_基}苯基]-Ν-(甲基甲脒基）丙醯胺 3H(3-甲氧基丙氧基）·3’_{[3_(1甲基乙基广瓜吡唑小 基]甲基}聯苯-4-基]-Ν-(甲基甲脒基）丙醯胺 3-[4_{4-[(第三丁磺醯基）甲基卜込弘噻唑基卜3_(3_甲氧 基丙氧基）苯基]-Ν-(甲基甲脒基）丙醯胺 3_{4’-[(1_乙醯基六氫吡啶_4_基）磺醯基]_2_(3_甲氧基丙 氧基）聯苯-4-基卜Ν-(甲基甲脒基）丙醯胺 3-[3_(3-甲氧基丙氧基甲基一小苯并咪唑_6_基）苯 基]-Ν-(甲基甲脒基）丙醯胺 3·[3-(3·甲氧基丙氧基）_4-(2-甲基_1，3_苯并噻唑_5_基）苯 基]_N-(甲基甲脒基）丙醯胺 3-{4-[1-(2,2-二甲基丙基）_1仏苯并咪唑-5-基]_3_(3-甲氧 基丙氧基）苯基}-N-(甲基曱脒基）丙醯胺 3 {3 [(第二丁石頁酿基）甲基]_2-(3 -甲氧基丙氧基）聯苯- 4- 基丨-N-曱脒基-2,2-二甲基丙醯胺 3_[3^{[二羥基（嗎啉-4-基）-λ〜4〜-硫烷基]甲基}-2-(3-甲 氧基丙氧基）聯苯-4-基]-Ν-[(4,4,4-三氟丁基）甲脒基]丙醯胺 3-(2-(3-甲氧基丙氧基(嗎啉_4_基磺醯基）曱基]聯 苯-4-基}-义[(1-曱基乙基）曱胨基]丙醯胺 1^-(5,5-二甲基-6-氧代-1，4,5,6-四氳嘧啶-2-基）-3-[2-(3- 121238.doc -45- 200808705 甲氧基丙氧基）聯笨_4_基]丙醯胺 N-甲脒基_3-[3，_氯_4，_氟_2_(3_甲氧基丙氧基）聯苯_4_基] 丙醯胺 3_[4’-(8-氮雜螺[4.5]癸_8_基羰基）_2_(3_甲氧基丙氧基）聯 苯-4-基]-N_甲脉基丙醯胺 N甲脉基_3_[3_(3_甲氧基丙氧基M_(l，3_噻唑-4·基）苯 基]丙醯胺 3{3(4甲氧基丁基）-4_[3_(2_氧代六氫吼啶_卜基）苯氧 基]苯基}-N-(甲基甲脒基）丙醯胺 ^{‘[^-^’-二甲基丙醯基兴^扣四氫異喹啉^-基卜 3 (3甲氧基丙氧基）苯基卜N_(甲基甲脒基）丙醯胺。 在式（I)化合物中，亦可提及以下化合物： N_(甲基甲脎基（嗎琳-4-基幾基）-2-(3,3,3-三氟丙 乳基）聯苯-4-基]丙醯胺 3’3-一甲基卞_{4’_[3_(甲基甲肺醯胺）_3_氧代丙基]_2，_ (3,3,3-三氟丙氧基）聯苯_3_基}丁醯胺 3-[4’-{[4-(二甲胺基）六氫吡啶a·基]甲基卜2_(3_甲氧基 丙氧基）聯苯冰基]-N_(5,5_二甲基I氧代·μ，5,6_四氫喊 。定-2-基）丙醯胺。 根據本兔日月，式⑴化合物可根據以下在反應圖U及實 例中所闡述之製程製備。 一保護基團PG(如下文所提及）對應於一如下基團：其一 方面可在a成步驟期間保護一反應性官能團（例如羥基 或胺基）且另一方面可在該合成步驟末復原該完整的反應 121238.doc -46 - 200808705 性官能團。保護基團之實例以及保護及去保護多種官能基 之方法於《Protective Groups in Organic Synthesis »， (Green#乂，第 2版，John Wiley & Sons公司，New York) 中給出。 一離去基團（如下文所提及）對應於一可藉由打斷一雜原 子鍵而容易地自一分子解離且同時發生電子對脫離之基 團。舉例而言，此基團隨後可在一取代反應期間容易地由 另一官能基替代。此類離去基團可係鹵素原子或活化的經 基基團，例如曱石黃酸酯、甲苯石黃酸酯、三氟甲石黃酸酉旨或乙 醯基基團等。離去基團之實例以及與其製法有關之參考内 容於《Advances in Organic Chemistry》，（J· March，第 3 版，Wiley Interscience，第 310-316頁）中給出。 反應囷1 反應圖1闡述一種獲得本發明式（I)化合物的方法，其中 R5、R6、R7、R8、R9及R10代表氫原子且Q代表氧原子。 通式（III)之衍生物可藉由對通式（H)之經適當保護的苯 甲酸或雜芳香族醛之羥基官能團實施烷基化而獲得，其中 PG代表保護基團且X、γ&ζ係如前文所定義。該烷基化可 在諸如醚（像四氫呋喃）或諸如乙腈、丙酮、甲基·乙基酮、 Ν，Ν-二甲基甲醯胺或二甲基亞砜等溶劑中在諸如碳酸鉀或 碳酸鈉、氫化鈉或第三丁醇鉀等鹼之存在下用R3_x(其中 R3如前文所闡述且x代表氣離子、溴離子、碘離子、甲磺 酸根或甲苯磺酸根）實施。該烷基化係在介於〇。(：與1〇〇。(： 之間的酿度下實施。該烷基化亦可在介於-2〇。〇及8〇它間 121238.doc -47- 200808705 之溫度下（例如在室溫下）於諸如四氫呋喃、二氣甲烷或甲 苯等非質子溶劑中在三苯基膦或三辛基膦及偶氮二甲酸二 乙酯或偶氮二甲酸二異丙酯或M，（偶氮二羰基）二-六氫吡 啶之存在下藉由Mitsunobu反應利用R3-OH(其中r3如上文 所定義）實施。 隨後，如此形成的通式（ΠΙ)化合物之脫保護作用（例如） 藉由標準方法實現，例如藉由氟離子或白蛋白酸（若pG為 一異丙基甲矽燒基）、藉由諸如氫氯酸之水性無機酸（若PG 為四氫tb喃基）、藉由硫代苯紛納或三溴化蝴（若為甲 基）、或藉由催化氫化或用三溴化硼處理（若p(3為苯甲基） 而實現。脫保護作用係在於該等反應條件下呈惰性之溶劑 中實施。經脫保護作用後，獲得式（IV)之醛。 隨後，使式（IV)之醛與磷烷或膦酸鹽（磷葉立德）反應。 該等磷烷係藉由用一諸如丁基鋰、氫化鈉、胺基鈉或乙醇 鈉之鹼進行處理而自磷鑌鹽形成。在一 _2(rc至6(rc之溫 度下（例如在室溫下）於一諸如四氫呋喃或甲苯之非質子溶 劑中實施 Wittig 反應或 Wadsworth-Emmons-Horner反應。 然後藉由催化氫化反應，例如在2_6巴之氫壓力下在諸如 乙醇之適宜溶劑中經5-10%之碳載鈀直至氫消耗結束，對 所得通式（V)之α，β-不飽和的酯實施還原。 然後，藉由標準製程，例如在介於_51及25。〇間之溫度 下在諸如一氣甲燒等溶劑中並在諸如三乙胺、二異丙基乙 胺或吼啶等有機鹼之存在下使所得式（VI)之丙酸羥基芳基 或雜芳基酯與三氟甲烷磺酸酐或Ν_苯基_雙（三氟甲烷磺醯 121238.doc -48- 200808705 亞胺）反應，將其轉變成三氟甲烷磺酸酯（trifluoromethane sulfonate)(三氟甲石黃酸酯（triflate)) 0 然後，使如此獲得的式（VII)之三氟甲磺酸酯在Suzuki偶 合反應中與式（VIII)或（IX)之芳基或雜芳基或環烷基硼酸 或硼酸酯反應，其中R代表OH或（C1-C6)烷基，其中兩R基 團可一同形成視情況經取代的伸烷基鏈（包括頻哪基），R1 及R2如前文所定義且FG代表下文所定義之功能基。該反 應係在一典型的鈀錯合物（例如四（三苯基膦）鈀、二氯雙 (二本基麟)纟ε )之存在下且在一驗（例如碳酸氯納、碳酸鋼 鉀或碳酸鉋、氫氧化鋇、磷酸鉀或氟化鉋）之存在下實 施。 經Suzuki偶合反應後，式（VIII)之芳基或雜芳基硼酸或 酯可載有官能基FG(例如醛或羧酸酯），其可藉由本身已為 人們所瞭解的標準反應轉變成已知衍生物（胺類、醯胺類 等等）（通式（X)化合物轉變成式（Xa)之衍生物）。另外，該 硼酸或酯可能已經載有其最終的取代基以及R2(式（Ιχ))， 直接形成通式（Xa)之化合物。 該經把催化的Suzuki偶合反應係在一諸如丨，2_二甲氧美 乙烷、乙醇、甲苯、N，N-二甲基甲醯胺、NMp、THF、二 氧雜環己烧或N，N-二甲基乙醯胺之溶劑或兩種該等溶劑之 混合物中於50。(：至100。(：、較佳65 °C至85 t之溫度下實 施。 然後，藉由在20°C至100°C之溫度（例如室溫）下並在一 極性質子溶劑（例如乙醇鈉/乙醇或鈉/2_甲氧乙一 科·)中於 驗 121238.doc -49- 200808705 之存在下使如此獲得的通式（Xa)之雙環酯直接與式 (XXXVIII)之胍（Rll = H)或經取代胍（R11如前文所定義且 異於H)反應，將其轉變成相應的式（I)之醯基胍（本發明目 標）。 另外，藉助溶於水及一諸如四氫呋喃或二氧雜環己烷之 共溶劑中之氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化_，或藉由酸催 化的水解作用，可將通式（Xa)之酯類皂化成其相應的式 (XI)之羧酸衍生物。然後，在室溫下，在一羧基活化的偶 合劑（例如羰基二咪唑（CDI)、DCC/HOBT、PyBOP)之存在 下並在一鹼（例如DMAP、DIEA或NMM)之存在下於一諸如 THF、DCM或DMF之溶劑中，使如此形成的式（XI)之羧酸 與適宜的胍或經取代胍（XXXVIII)反應。亦獲得通式（I)之 醯基脈。 在反應圖1中所闡述之相同製程，用在式（I)化合物中所 定義之芳香族環上帶有R4基團之式（II)化合物作為起始材 料（該R4基團經業内熟練技術人員所熟知之保護基團適當 保護），能夠獲得其中R4異於氫原子之本發明化合物。相 同陳述適用於下文反應圖2、3及4。 可注意到，自化合物（VII)至化合物⑴之步驟亦可用於 其中R5、R6、R7、R7之至少一個不為氫原子之化合物。 反應圖2 反應圖2闡述一用於獲得本發明式（I)化合物之替代方 法，其中R5、R6、R7、R8、R9及R10代表氫原子且Q代表 氧原子。根據反應圖2，一芳基或雜芳基碘代化合物係與 121238.doc -50- 200808705 硼酸或硼酸酯偶合（Suzuki條件），或在Stille條件下與一有 機錫化合物偶合。 使通式（XII)之醛衍生物（其中表保護基團且X、Y 及Z如前文所定義）在反應圖1中所闡述之條件下與一適宜 的 phosphorus ylure 發生 Wittig 或 Wadsworth-Emmons-Horner反應以獲得通式（XIII)之α，β不飽和的酯。然後，藉 由催化氫化對該等衍生物之雙鍵實施還原，並去除保護基 團，如反應圖1中所闡述。 然後，藉由業内已知之經典試劑及條件對通式（XV)之芳 基或雜芳基丙酸酯實施碘化，舉例而言，在介於20 °c及 l〇〇°C間之溫度下，在鹼（例如氨、KOH、AcONa或NaC03) 之存在下藉助碘，或於甲醇中在適宜的氧化劑（例如碘化 納或蛾化钟連同氯胺T或過氧一硫酸_或112〇2)之存在下藉 助碘化物源，或藉由存於CH2C12、CC14或乙酸中之一氯化 碘或存於乙腈中之N-碘代琥珀醯亞胺來實施碘化。 與反應圖1中所定義之R3-X反應後，獲得期望的通式 (XVII)之碘代衍生物。 另外，碘代衍生物（XVII)可藉由使通式（XVIII)之胺基衍 生物與亞硝酸第三丁基酯反應並隨後用碘化物源（例如二 碘甲烷）對如此現場形成之重氮衍生物實施處理而獲得。 隨後使通式（XVII)之碘代衍生物在前文所定義之鈀複合 物之存在下偶合至通式（VIII)或（IX)之硼酸或硼酸酯衍生 物（如反應圖1中所定義）。亦可使通式（XVII)之碘代衍生物 偶合至通式（XIX)之有機錫化合物，其中Aik通常為甲基、 121238.doc -51 - 200808705 乙基或正丁基且R1、R2及FG如闡述於式（VIII)及（IX)中。 該等式（XIX)之有機錫化合物皆已於文獻中進行了闡述且 其易於用已知方法進行製備。此等介於碘代及有機錫衍生 物之間的反應係在諸如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd2dba3 或PdCl2[P(o-甲苯基）3]2等添加或未添加碘化亞銅或氯化鋰 之典型觸媒之存在下、在諸如DMF、THF、二氧雜環己 烷、DME或NMP之溶劑中、且在介於40及100°C間之溫度 下實施。 藉由在關於反應圖1已闡述的方法將如此獲得的通式（X) 之雙環丙酸酯轉變成相應的式（I)醯基胍。此時再次使用在 式（I)化合物中所定義之芳族環上包含R4基團之式（XII)化 合物作為起始物（該R4基團經業内熟練技術人員已知的保 護基團適當保護）能夠獲得其中R4異於氫原子之本發明化 合物。 反應圖3 反應圖3闡述一種獲得其中Q代表-CH2-鏈接之本發明式 (I)化合物。 藉由本身已為人們所瞭解的任一碳碳鍵形成技術實現基 團R3_Q-之引入，，其中Q代表_CH2_鏈接。該等技術之可用 實例示於反應圖3中並包括（在反應圖3中於項目a)下所描繪 的第一實施例中）使用中間體（XX)或（XXI)之Wittig或 Wadsworth-Emmons-Horner 反應，其中 PGi 及 PG2代表保護 基團，Aik代表（C1-C6)烷基且X、Y及Z如前文所定義。獲 得化合物（XXII)，R3’代表如關於在本發明化合物中所包含 121238.doc -52- 200808705 R3基團所定義之視情況經取代的（Cl-C8)烷基。然後，對 化合物（XXII)實施還原，並去除PG2基團，生成式（XXIII) 化合物。 在反應圖3中於項目b)下描繪的第二實施例中，通式 (XXIV)之芳基或雜芳基碘化物及溴化物係與下述反應： -式R3’-CeC-H之炔烴或式R3’_CH=CH2之烯烴，其中R3’ 代表如關於在本發明化合物中包含的R3基團所定義視情況 經取代的（C1-C8)烷基，該偶合反應係銅、鈀或鋅調介並 產生化合物（XXV)，隨對其實施還原並去除保護基團PG2 以獲得化合物（XXIII)，或 -烷基硼酸或酯衍生物、式R3-Sn(Alk)3之有機錫衍生 物，其中Aik代表低碳數烷基、式R3-I之烷基碘或式R3-ZnBr之有機鋅衍生物，該偶合反應係藉由鈀、銅或錳調介 並產生化合物（XXVI)，其在PG2基團之脫保護作用後能夠 獲得化合物（XXVII)。 隨後，可用該等通式（XXIII)及（XXVII)之化合物作為替 代式（III)化合物之起始材料用於反應圖3中所闡述製程 中 0 反應圖4 反應圖4闡述一用於製備其中R5及/或116不代表氫原子之 本發明式（I)化合物之製程。 該等化合物可用通式（XXVIII)之酮作為起始物而獲得， 其中PG代表保護基團，R3如反應圖1中所定義且R5如前文 關於式（I)化合物所定義，並使其與phosphorus ylure(例如 121238.doc -53- 200808705 膦酸醋）在鹼存在下反應以獲得通式（χχιχ)之經三取代 經三取代的
(XXX)化合物， 丙婦酸6旨衍生物。在一諸^ τυτϋ >^ β α . A則aj座玍經雙取代的通式 對其實施去保護後獲得式（ΧΧΧΙ)化合物。 將式（XXXI)衍生物轉變成其相應的通式（χχχιι)之三氟 曱石頁酸酯，然後偶合至適宜的硼酸或硼酸酯，並隨後轉變 成醯基胍衍生物，如反應圖i中所描述，獲得其中以及/或 R6異於氫原子之式⑴化合物。 反應圖5 反應圖5闡述一種用於製備其中R7&/*R8不代表氫原子 之本發明式（I)化合物。 在反應圖4中所闡述之第一實施例中，對應於其中r?= R8之情況’可在鹼（例如溶於乙醇之乙醇鈉，溶於dMF之 氫化鈉或溶於諸如THF之醚中之LDA)之存在下並於 介於-30°C及80°C間之溫度下用R7_x對如在反應圖1中所 獲得式（XXXIII)化合物之期望位點實施烷基化，其中以7如 關於式（I)化合物所定義且X為離去基團， 在其中R7及R8相互不同之情況下，或在希望僅引入R7 或R8之一作為異於氫原子之取代基之情況下，隨後利用一 經R7適當取代之磷烷於一如反應圖1中所闡述通式（π)之醛 上實施Wittig反應。藉由催化氫化對所得式（χχχν)之經取 代烯烴實施還原，產生經單取代的通.式（XXXVI)之化合 物，利用上文所述鹼之一藉助R8-X可在α位上將其烷基化 121238.doc -54- 200808705 成酯，其中R8如關於式（I)化合物所定義且X為離去基團。 隨後對式（XXXIV)之經雙取代酯衍生物或式（XXXVI)之 經單取酯衍生物實施去保護，轉變成三氟甲磺酸酯，在 Suzuki條件下經偶合並在如反應圖1中所闡述條件下經脈 基化，形成通式（I)之醯基胍衍生物，其中R7及/或R8異於 氫原子。 包含異於氫原子之R7及R8之至少一個和R5及R6之至少 一個的式（I)化合物之獲得可依序使用在反應圖4及5中所闡 述之兩製程實施，即，藉由利用一如反應圖4中所闡述之 式（XXXII)化合物作為反應圖5中之起始材料替代式 (XXXIII)化合物。 反應圊5二 或者，式（XXXIV)之鄰位經雙取代酯類可藉由介於式 (IV)之醛及一有機辞試劑間之Reformatsky反應獲得，其中 該有機鋅試劑係藉由將鋅金屬***式（A)之α-溴代酯（其中 R7及R8為低碳數烷基）而製得。隨後藉由標準方法（例如三 乙基矽烷/三氟乙酸），對所得式（Β)之β-羥基酯實施去氧 化，獲得通式（XXXIV)之酯，利用反應圖1中所闡述條件 將其轉化成通式（I)之醯基胍衍生物，其中R7及R8兩者皆 代表低碳數烷基。 反應圖5三 為獲得一其中R7及R8連同它們所連接的碳原子一同形 成一（C3-C6)環烷基（例如螺環丙基）之式（I)化合物，藉由一 強驗（尤其 tBuLi 或 LDA)對一根據 J· Amer. Chem. Soc· 121238.doc -55- 200808705 (1985)，107 (19)，539-543製備的環烧叛酸2，6-二-第三丁基- 4-甲基-苯基酯實施去質子化，並根據seebach等人（Helv.
Chim· Acta (1986)，69 (7)，1655-65)藉由式（C)之苄基溴對 所得負碳離子實施烷基化，提供通式（D)之酯，藉由本文 所述連續步驟（除該酯之水解外）用存於THF/H20中之第三 丁醇鉀將該酯轉化成其中R7及R8連同它們所連接的碳原 子一同形成（C3-C6)環烷基之式⑴化合物。 反應圖6 反應圖6闡述一種用於製備其中R9及/或R10異於氫原子 之本發明式（I)化合物（即單醯化的、二醯化的或單胺基甲 酸S旨及二胺基甲酸酉旨衍生物）之方法。 為獲得單原子取代的衍生物，於介於-1 〇 °C至室溫間之 ‘度下’在一诸如二氯甲烧、氯仿、THF或°比ϋ定等溶劑中 並在諸如三乙胺、DIEA、DMAP、ΝΜΜ或吡啶等有機驗 之存在下，使一其中R9及R10代表氫原子之式I之醯基胍與 1莫耳當量的適宜R9-X反應物（X為離去基團且R9-X代表醯 _、羧酸酐或氯甲酸酯）反應。獲得其中RIO = Η且R9異於 Η之通式（I)之化合物。 或者，亦可藉由使一通式（XI，）之羧酸（如反應圖1中所闡 述）與一先前經單醯化的式（XXXVIII，）之胍衍生物偶合而形 成一經單醯化的式⑴衍生物。 若欲獲得一經單醯化的其中R9 = R10之衍生物，利用過 量的（至少2莫耳當量）反應物R9-X實施上述相同製程。 為獲得經單醯化的其中R9及R10彼此不相同之通式（I)化 121238.doc -56- 200808705 合物，繼使用1莫耳當量R9-X之第一次醯化後，就地或在 已經分離出該經單醯化的化合物（其中Rl〇 = H)並使其處於 同等反應條件下後利用一稍過量的R10-X實施第二次醯 化，其中R10-X代表醯鹵、羧酸酐或氣甲酸酯。如此獲得 其中R9矣R10矣Η之通式（I)衍生物。 或者，為獲得其中R9 = Η且R10矣η之式（I)化合物，可 藉由在期望位置引入保護基團來替代反應圖5之第一步 驟，從而隨後能夠在帶有Rl 1基團之氮原子上選擇性地引 入R1 0取代基’在反應結束時藉由業内熟練技術人員已知 的方法去除該保護基團。 最終，在末端經取代的醯基胍亦可藉由使式（ΧΓ)羧酸或 其鉀鹽或鈉鹽（尤其當R7及R8代表低碳數烷基時或當R7與 R8連同它們所連接的碳原子一同形成（C3-C6p裏烷基時）與 1H-吼嗤-1-甲醯胺在肽偶合試劑（例如丨，…羰基二咪唑、 PyBOP等等）存在下並在鹼（例如溶於DCM或THF之 DMAP/TEA)存在下於室溫下反應而獲得。隨後在通常溫 度下於密封試管内在諸如DCM或THF之惰性溶劑中用大大 過量的胺R11-NH2處理所得式（E)中間體，提供其中化9及 Rl〇 == Η且R7及R8 = η，連同其所連接的碳原子之低碳數 烧基形成（C3-C6)環烷基（尤其螺環丙基）之通式⑴化合物。 反應囷7 反應圖7闡述一製備其中R9及R10共同環化之本發明式 (I)化合物的方法。 在驗性條件下，使式（XXXIX)化合物（其中Rl、R2、 121238.doc -57- 200808705 R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、Κ、X、Y及 Z如前文在通 式（I)中所定義，且其中Aik代表亞甲基或伸乙基鏈 且基團-CO-K代表醯胺（例如其中K = -NMe2)或酯基（例如 其中K = -OMe或-OEt))發生環化，得到式（I)化合物。取代 基可出現在起始化合物（XXXIX)之亞曱基或伸烷基鏈上， 以得到其中經環化胍部分係經相應取代之式（I)化合物。 反應圖8 反應圖8闡述一種用於製備在反應圖1中所用通式 (XXXVIII)之經取代胍類（其中R11異於氫原子）的方法。 經取代胍類（XXXVIII)係藉由已知操作法獲得，在該操 作法中使1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽與一莫耳當量ri 1-Nh2(游 離驗或鹽酸鹽）在1至2莫耳當量之有機鹼（例如DIE A或 EhN)存在下於一極性溶劑（例如N，N-二甲基甲醯胺）中於2 莫耳/升濃度下並在介於20 °C與60 °C間之溫度下進行反 應。蒸發掉溶劑及鹼後，藉由在用存於二***及甲醇中之 無水2N HC1處理後進行過滤而分離出鹽酸脈。 同樣，N-烷基胍可藉由使一級胺Rii_NH2與存於甲醇中 之胺基亞胺基甲烷磺酸反應而獲得，如Η· M〇sher等人，
Tet· Lett· 29, N〇26, 3183-3 186 (1998)。 在反應圖1-8中，除非另外說明，起始化合物及反應物 皆可購得或於文獻中有闞述，或可根據文獻中闡述的或業 内冰練技術人員已知的方法製備。 121238.doc -58- 200808705
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f NI;y +《wz ΟΗ ·ΗΜ/、ΝΧ* ΒιίΜ Ή 8 醒一ίι^ 121238.doc -65- 200808705 本發明一目標亦係式（X)、（Xa)及（XI)化合物。該等化合 物可在式（I)化合物之合成中用作中間體。 【實施方式】 以下實例闡述某些本發明化合物之合成。該等實例非欲 限制本發明而僅欲對本發明加以闡釋。例示化合物之數字 指下文於表格中所闡述之彼等，其說明多種本發明化合物 之化學結構及物理性質。 使用以下縮寫： ACN 乙腈 DMF 二甲基曱醯胺 DMSO 二甲基亞砜 EDC1 >^-乙基->^’-(3-二甲胺基丙基）-碳化二亞胺*11(：1 FA 甲酸 h 小時 HC1 鹽酸 HOBt 1-羥基苯并*** HPLC 高效液相層析法 LC/MS 液相層析質譜法 r. t. 室溫
Rt 保留時間 THF 四氫吱喃 TFA 三氟乙酸 根據以下方法記錄LC/MS波譜。 方法 A : 行：YMC J'shere H80 33 X 2.1 毫米，4微米 121238.doc -66- 200808705
溶劑·· ACN + 〇·〇5 % TFA: h2〇 + 0·05 % TFA (流率=1.3毫升/分鐘） 梯度：5:95 (〇 分鐘）至 95:5 (2.5 分鐘）至 95:5 (3.0 分鐘） 離子化：ESI+
方法B •行·· YMC J’shere H80 33 X 2.1 毫米，4微米 溶劑：ACN + 〇·〇8 % FA·· H20 + 0.1 % FA (流率 =1.3毫升/分鐘） 梯度：5:95 (0分鐘）至95:5 (2.5分鐘）至95:5 (3分 鐘） 離子化：ESI+ 方法c •行：YMC J'shere ODS H80 20 X 2·1 毫米，4微米 溶劑：ACN: Η20 + 0.05 % TFA (流率=1 毫升/ 分鐘） 梯度：4:96 (0分鐘）至95:5 (2分鐘）至95:5 (2·4分 鐘）至96:4 (2.45分鐘） 離子化：ESI+
方法D :行：Xterra MS C18 4·6 x 50毫米，3微米（Waters) 溶劑：ACN + 0.001 % HC02H: H20 + 0.001 % hco2h (流率=1毫升/分鐘） 梯度：5:95 (0-1分鐘）至100:0 (9分鐘） 離子化：ESI+ 根據以 下方法實施製備型HPLC : 行：Waters Atlantis dC18 OBD 30 X 100毫米 5 121238.doc -67- 200808705 微米 溶劑：ACN: H2〇 + 〇」％ TFA (流量6〇毫升/分 鐘） 刀 梯度：10:90(0分鐘）至9〇:1〇(1〇分鐘） 實例1 ·· N-[胺基（亞胺基）甲基】_3-[4匕[(4_甲基哌嗪基） 甲基卜2-(3-甲氧基丙氧基）聯苯基】丙醯胺鹽酸鹽（化合 物 η。1)
1·1 4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基）苯甲醛 將3-羥基-4-甲氧基苯甲醛（15克，98·6毫莫耳）溶解於乙 腈（200毫升）中。添加1-甲氧基_3_溴丙烷（16·6克，1〇8毫莫 耳）及碳酸鉀（34克，247毫莫耳），使該混合物回流並實施3 小時攪拌。冷卻至室溫後，添加水及乙酸乙酯。用乙酸乙 酯對水層實施三次萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾 燥，在減壓下實施過濾及蒸發，產生22克呈黃色油狀物 (定ϊ產率）之期望產物，無需進一步純化即使用。 1.2 4-羥基-3_(3-曱氧基丙氧基）苯甲醛 將4-甲氧基_3_(3_甲氧基丙氧基）苯曱醛（22克，％毫莫 耳）溶解於DMF (490毫升）中，並添加丙烷硫醇鈉（12·5克， 127¾莫耳）。使該混合物達1〇(rc，並對反應混合物實施 〇刀鐘攪拌。冷卻至室溫後，在減壓下蒸發掉溶劑並將殘 餘物命解於二氣甲烷（200毫升）及飽和氣化銨水溶液（2⑽毫 121238.doc -68- 200808705 升）中。隨後添加氫氣酸1 N直至達酸性pH值。分離出有機 層，並用水及鹽水實施洗滌，經無水硫酸鈉實施乾燥，過 濾並在減壓下實施蒸發，產生20克（定量產率）呈黃色油狀 期望產物，未經進一步純化即用於下一步驟中。 1·3 3_[4_羥基-3-(3-甲氧基丙氧基）苯基]丙烯酸乙酯 在室溫下逐份添加4-經基- 3-(3 -甲氧基丙氧基）苯甲駿（15 克，71.3毫莫耳）溶解於四氫呋喃（142毫升）及（乙氧羰基亞 甲基）三苯基膦（24.8克，71.3毫莫耳）。然後對混合物實施 攪拌過夜。在減壓下蒸發掉溶劑並藉由急驟層析法在矽膠 (環己烷/乙酸乙酯，8/2)上對殘餘物實施純化，產生16克 (80%)呈黃色油狀期望產物，為e及z之同分異構體的混合 物。 1·4 3-[4-羥基-3-(3-甲氧基丙氧基）苯基]丙酸乙酯 在一 Parr裝置中將3-[4-羥基-3-(3-甲氧基丙氧基）苯基]丙 烯酸乙酯（16克，57毫莫耳）溶解於乙醇（190毫升）。實施15 分鐘氮氣鼓泡，並添加Pd/C 10% (0.8克）。在H2氣氛下（3 巴）對反應混合物實施氫化直至H2消耗結束。隨後對鈀實 施過濾，並減壓下蒸發掉溶劑，產生12·3克（76%)呈無色 油狀期望產物。 1.5 3-[3-(3-甲氧基丙氧基）_4_{[(三氟甲基）磺醯基]氧基} 苯基]丙酸乙酯 在氬氣氛下將3-[4-羥基-3-(3-甲氧基丙氧基）苯基]丙酸 乙酯（12.3克’ 43.5毫莫耳）溶解於二氯曱烷（62毫升）中。將 溶液冷卻至〇°C下，並添加三乙胺（18·3毫升，130毫莫耳） 121238.doc -69- 200808705 及N-苯三氟曱磺醯胺（18.7克，52毫莫耳）。對混合物實施3 小時授拌’並隨後用飽和氣化銨水溶液實施水解。用二氯 曱烧對水層實施三次萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經 無水硫酸鈉實施乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由急驟層 析法在石夕膠（環己烷/乙酸乙酯，95/5)上對殘餘物實施純 化，產生13.5克（74%)呈無色油狀期望產物。 1.6 3-[4 -甲醯基_2-(3 -甲氧基丙氧基）聯苯-4-基]丙酸乙酯 〆 將3-[3-(3-甲氧基丙氧基）_4_{[(三氟甲基）磺醯基]氧基} 苯基]丙酸乙酯（5克，12毫莫耳）溶解於二曱氧基乙烷（7〇毫 升）及乙醇（7毫升）中。添加4-甲醯苯硼酸（2.〇克，13毫莫 耳），並將氬氣鼓泡至混合物中保持15分鐘。添加氟化铯（4 克，26¾莫耳）及四三苯基膦鈀（〇·69克，〇·6毫莫耳），並使 該混合物在氬氣氛下達回流保持4小時。冷卻至室溫後， 在減壓下蒸發掉溶劑，並將殘餘物溶解於乙酸乙酯/水（1⑻ 耄升/100耄升）中。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗 滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由急驟 層析法於矽膠（環己烷/乙酸乙酯，9/1)上對殘餘物實施純 化，產生3.42克（76%)呈黃色油狀期望產物。 1·7 3 {2-(3-甲氧基丙氧基）_4’_[(4_甲基哌嗪^•基）甲基]聯 苯-4-基}丙酸乙酯 將3-K-甲酿基甲氧基丙氧基）聯苯·心基]丙酸乙醋 (1克，2.7毫莫耳）溶解於二氯乙烷（2〇毫升）中。在〇。匚下， 添加乙酸（0.02毫升，0.4毫莫耳），隨後逐份添加n_甲基派 ”（克3毫莫耳）及二乙酿氣基硼氫化納（ο.%克，4毫莫 121238.doc 200808705 耳）。在至溫下對该混合物實施檀拌過夜。在下，添加 飽和碳酸氫鈉水溶液。用二氯甲烷對水層實施三次萃取。 合併的有機層用鹽水及水洗務’經無水硫酸鈉乾燥，過據 並在減壓下蒸發，產生0.98克（80%)呈棕色油狀期望產 物，未經進一步純化即用於下面步驟中。 1.8 Ν-[(胺基）（亞胺基）甲基]_3_{2_(3_甲氧基丙氧基）_4，_ [(4 -甲基旅嗓基）曱基]聯苯-4-基}丙酿胺 在室溫下將鈉（0.35克，15.3毫莫耳）溶解於乙醇（8毫升） 中。當全部鈉溶解後，添加鹽酸脈（145克，15·3毫莫 耳），並對混合物實施1小時攪拌。形成一白色沉澱物，並 將其濾除。在減壓下對濾液實施蒸發，並在室溫下添加3_ {2-(3-甲氧基丙氧基）_4’_[(4-甲基哌嗪-；1-基）甲基]聯苯_4_ 基}丙酸乙酯（1.18克，2.4毫莫耳(8毫升）之溶液。 反應完成後，將混合物倒至二氣甲烷/鹽水（5〇/5〇)中。用 二氯甲烷對水層實施三次萃取。合併的有機層用鹽水洗 滌’經無水硫酸鈉實施乾燥，過濾並在減壓下蒸發。然後 將殘餘物溶解於乙醇中並添加存於二***（丨N，9毫升）中 之HC1。對混合物實施蒸發並在反相（Cy急驟層析儀 (H20，HC1 N/1000，乙腈，1〇〇/〇至8〇/2〇)上對殘餘物實施 純化，獲得0.51克（42%)呈白色固體狀期望產物：mp = 19〇 C ; H NMR (400 MHZ，d6-DMSO) δ 12.09 (bs，1Η)，8.35 (bs，4H)，7·43 (m，4H)，7·23 (d，1H)，7.01 (s，1H)，6.90 (d， 1H)，4·01 (t，2H)，3·62 (s，2H)，3.60 (m，2H)，3.42 (t，2H)， 3·〇9 (s，3H)，3.02 (m，2H)，2.96 (t，2H), 2.82 (t，2H)，2.71 121238.doc •71- 200808705 (m, 4 Η)，2 · 6 8 (s，3 Η)，1 · 8 2 (m，2 Η)。 實例2 : N_[胺基（亞胺基）甲基】冬[4，_{[4_(二甲胺基）六氫 吡啶-1-基]甲基卜2-(3_甲氧基丙氧基）聯苯基]丙醯胺鹽 酸鹽（化合物n° 2) 2.1 3_[4匕{[4-(二甲胺基）六氫0比啶-1-基]甲基卜2-(3•曱氧 基丙氧基）聯苯-4-基]丙酸乙酉旨 將3-[4’-甲醯基-2_(3-甲氧基丙氧基）聯苯_4_基]丙酸乙酯 (1克，2.7¾莫耳）溶解於二氯乙烷（2〇毫升）中。在〇它下， 先添加乙酸（0.02毫升，〇.4毫莫耳），再逐份添加N，N•二甲 基六氫吼啶（0.4克，3毫莫耳）及三乙醯氧基硼氫化鈉（〇.86 克，4毫莫耳）。在室溫下對該混合物實施攪拌過夜。在〇 C下，添加飽和碳酸氫鈉水溶液。用二氯甲烷對水層實施 三次萃取。合併的有機層用鹽水及水洗滌，經無水硫酸鈉 乾燥，過濾並在減壓下蒸發，產生呈棕色油 狀期望產物，未經進一步純化即用於下面步驟中。 2·2 N-[胺基（亞胺基）甲基]_3_[4，·{[4_(二甲胺基）六氫σ比啶_ 1基]甲基}-2-(3 -甲氧基丙氧基）聯苯基]丙醯胺鹽酸鹽 在室溫下將鈉（0.35克，15·3毫莫耳）溶解於乙醇（8毫升） 中。當全部鈉溶解後，添加鹽酸胍（1·45克，15·3毫莫 耳），並對混合物實施1小時攪拌。形成一白色沉澱物，並 將其濾除。在減壓下對濾液實施蒸發，並在室溫下添加％ [4 - {[4-(二甲胺基）六氫吼啶-ΐ_基]甲基卜2·(3·甲氧基-丙氧 基）聯苯_4·基]丙酸乙酯（1·18克，2·4毫莫耳）與(8毫 升）之 >谷液。反應元成後，將混合物倒至二氣甲烧/趨水 121238.doc -72- 200808705 (50/50)中。用二氯甲烷對水層實施三次萃取。合併的有機 層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉實施乾燥，過濾並在減壓下 蒸發。然後將殘餘物溶解於乙醇中並添加存於二***〇 N，9¾升）中之HC1。對混合物實施蒸發並在反相（Ci8)急 驟層析儀（H20，HC1 N/1 〇〇〇，乙腈，1 〇〇/〇至80/20)上對殘 餘物實施純化，獲得〇.51克（42%)呈白色固體狀期望產 物：mp = 220°C ;巾 NMR (400 MHZ，d6-DMSO) δ 8.38 (bs， 4H)，7·52 (m，4H)，7.25 (d，1H)，7·02 (s，1H)，6.89 (d，1H)， 4·29 (s，2H)，4.08 (t，2H)，3.56 (m，4H)，3.40 (t，2H), 3.20 (s，3H)，2.90 (t，2H)，2.80 (t，2H)，2.71 (s，3H)，2.70 (s， 3H)，2.21 (m，4H)，1.80 (m，2H)。 實例3 . N-[(丁胺基亞胺基）甲基卜3-{2气3•甲氧基丙氧 基）-4’_[(4-甲基哌嗪-1ββ基）甲基】聯苯-4_基}丙醯胺鹽酸鹽 (化合物η。3) 3 · 1 1 - 丁基胍鹽酸鹽 在室溫下將吡唑-1-曱脒鹽酸鹽（25克，17〇毫莫耳）溶解 於DMF(85毫升）中。先添加丁胺（125克，17〇毫莫耳广，再 添加二異丙基乙胺（3〇毫升，17〇毫莫耳）。在室溫下對混合 物實施1 8小時攪拌。在減壓下蒸發掉溶劑，將殘餘物溶解 於甲醇（85毫升）中，並添加溶於二***中之HCi (2 n， 毛升）以开y成氫氯酸鹽。添加二***，並對沉澱物實施 過濾，產生25克呈白色固體狀卜丁基胍鹽酸鹽。 3.2 N-[(丁胺基）（亞胺基）甲基]_3-{2_(3·甲氧基丙氧基）·4,一 [(4-甲基哌嗪-1-基）甲基]聯苯_4_基}丙醯胺鹽酸鹽 121238.doc -73- 200808705 在至溫下將納（0·31克，13·5毫莫耳）溶解於乙醇（7毫升） 中。當全部鈉溶解後，添加卜丁基胍鹽酸鹽（2〇5克，13.5 毫莫耳)並對混合物實施叫、時攪拌。形成一白色沉澱物， 亚將其據除。在減壓下對濾液實施蒸發，並在室溫下添加 3-(2-(3-甲氧基丙氧基）_4，_[(4_甲基哌嗓·卜基）甲基]聯苯·4· 基}丙酸乙酯（0.98克，2.2毫莫耳）與DMF (7毫升）之溶液。 反應完成後，將混合物倒至二氯曱烷/鹽水（5〇/5〇)中。用 一氯甲烷對水層實施三次萃取。合併的有機層用鹽水洗 滌，經無水硫酸鈉實施乾燥，過濾並在減壓下蒸發。然後 將殘餘物溶解於乙醇中並添加存於二***（丨Ν，8毫升）中 之HC1。對混合物實施蒸發並在反相（Ci8)急驟層析儀 (H20，HC1 N/1000，乙腈，100/0至8〇/2〇)上對殘餘物實施 純化，獲得0.60克（53%)呈白色固體狀期望產物：mp = 125 °C ； lU NMR (400 MHZ, d6-DMSO) δ 9.05 (bs? 1H)5 8.70 (bs，2H)，7.55 (m，4H)，7.25 (d，1H)，7·08 (s，1H)，7.90 (d， 1H)，4·30 (s，2H)，4.04 (t，2H)，3.36 (m，10H)，3.21 (t，2H)， 3.19(s，3H)，2·86 (m，4H)，2.81 (s，3H)，1.97 (m，2H)，1.45 (m，2H)，1.30 (m，2H)，0.85 (t，3H)。 實例4 : N-{[(2-環丙基乙基）胺基】（亞胺基）甲基卜3-[4，-{[4-(二甲胺基）六氫u比啶-1-基]曱基卜2-(3-甲氧基丙氧基）聯 苯-4-基】丙醯胺鹽酸鹽（化合物η。9) 在室溫下將鈉（0.15克，6.5毫莫耳）溶解於乙醇（3.5毫升） 中。當全部鈉溶解後，添加1-(2-環丙基乙基）鹽酸胍（0.87 克，6.5毫莫耳），並對混合物實施丨小時攪拌。形成一白色 121238.doc -74- 200808705 沉澱物，並將其濾除。在減壓下對濾液實施蒸發，並在室 溫下添加3-[4’-{[4-(二甲胺基）六氫σ比淀-1-基]甲基}_2_(3_ 甲氧基丙氧基）聯苯-4-基]丙酸乙S旨（0·50克’ ι·〇毫莫耳）盘 DMF (3 · 5毫升）之溶液。反應完成後’將混合物倒至二氣 曱烷/鹽水（50/50)中。用二氯甲烷對水層實施三次萃取。 合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸納實施乾燥，過淚 並在減壓下蒸發。然後將殘餘物溶解於乙醇中並添加存於 二***（1 Ν，4毫升）中之HC1。對混合物實施蒸發並在反 相（C18)急驟層析儀（h20，HC1 Ν/1000，乙腈，100/0至 80/20)上對殘餘物實施純化，獲得〇·2〇克（35%)呈白色固體 狀期望產物：mp = 248°C ; 4 NMR (400 MHZ，d6-DMSO) δ 12.28 (bs，1Η)，11.11 (bs，1Η)，9·10 (t，1Η)，8.79 (bs，1Η)， 7.60 (m，4H)，7.22 (d，1H)，7.06 (s，1H)，6.90 (d，1H)，4·29 (s，2H)，4.08 (t，2H)，3.39 (m，9H)，3-21 (s，3H)，2.92 (t， 2H)，2.98 (t，2H)，2.71 (s，3H)，2·70 (s，3H)，2.21 (m，4H)， 1·89 (m，2H) 1.41 (q，2H)，0.71 (m，1H)，0.40 (m 2H)，0.14 (m，2H)。 實例5 : N_ [胺基（亞胺基）甲基】_3_[2-(3-甲氧基丙氧基卜 4’-(六氫批咬-1-基曱基）聯苯-4_基】丙醯胺鹽酸鹽（化合物 n° 13) 5·1 3-[2-(3 -甲氧基丙氧基）_4’_(六氫。比啶-i_基甲基）聯苯_ 4-基]丙酸乙酯 將3-[4’-曱醯基-2-(3-甲氧基丙氧基）聯苯-4-基]丙酸乙酯 (1克，2.7毫莫耳）溶解於二氣乙烷（2〇毫升）中。在〇°c下， 121238.doc -75- 200808705 先添加乙酸（0.02毫升，0.4毫莫耳），再逐份添加六氫吡啶 (0.25克，3宅莫耳）及三乙醯氧基硼氫化鈉（〇 86克，4毫莫 耳）。在室溫下對該混合物實施攪拌過夜。在下，添加 飽和碳酸氫納水溶液。用二氯甲烷對水層實施三次萃取。 合併的有機層用鹽水及水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過據 並在減壓下蒸發，產生0.95克（80%)呈棕色油狀期望產 物。 5·2 N-[胺基（亞胺基）甲基]_3_[2_(3_甲氧基丙氧基）·4，_(六 氫°比唆-1-基甲基）聯苯_4_基]丙醢胺鹽酸鹽 在室溫下將鈉（〇·15克，6·4毫莫耳）溶解於乙醇（3_5毫升） 中。當全部納溶解後，添加鹽酸脈（0.61克，6·4毫莫耳）， 並對混合物實施1小時攪拌。形成一白色沉澱物，並將其 遽除。在減壓下對濾液實施蒸發，並在室溫下添加3_[2_ (3-甲氧基丙氧基）_4，_(六氫啦啶-1-基甲基）聯苯_4_基]丙酸 乙酷（〇_45克，1·〇毫莫耳）與DMF (3.5毫升）之溶液。反應完 成後，將混合物倒至二氯曱烷/鹽水（50/50)中。用二氯甲 烧對水層實施三次萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經無 水硫酸納實施乾燥，過濾並在減壓下蒸發。然後將殘餘物 溶解於乙醇中並添加存於二***Ν，2毫升）中之HC1。 對混合物實施蒸發並在反相（Cl8)急驟層析儀（H20，HC1 Ν/1000，乙腈，loo/o至80/20)上對殘餘物實施純化，獲得 0·23克（43¾)呈白色固體狀期望產物：πlρ = 70。C;1HNMR (400 MHZ，d6-DMSO) δ 12.04 (bs，1Η)，10.12 (bs，1Η)， 8·31 (bs，2H)，7·56 (s，4H)，7.22 (d，1H)，7.00 (s，1H)，6.91 121238.doc -76- 200808705 (d，1H)，4.22 (s，2H)，4.01 (t，2H)，3·35 (m，6H)，3.21 (s， 3H)，2.93 (t，2H)，2.87 (t，2H)，1.90 (m，2H)5 1.76 (m，6H)。 實例6 : 3-{4’- [(4-乙醯基哌嗪-l-基）甲基卜2-(3_曱氧基丙 氧基）聯本-4-基}_N-[胺基（亞胺基）甲基]丙醯胺鹽酸鹽（化 合物η。14) 6.13-{4’-[(4-乙醯基哌嗪+基）曱基]-2_(3-甲氧基丙氧基） 聯苯_4-基}丙酸乙酯 將3-[4 -甲醯基-2-(3 -甲氧基丙氧基）聯苯-4-基]丙酸乙酯 (1克，2·7毫莫耳）溶解於二氯乙烷（20毫升）中。在〇它下， 先添加乙酸（0.02毫升，〇·4毫莫耳），再逐份添加N_乙醯哌 嗪（0.38克，3毫莫耳）及三乙醯氧基硼氫化鈉（〇86克，4毫 莫耳）。在室溫下對該混合物實施授拌過夜。在〇 下，添 加飽和碳酸氫鈉水溶液。用二氯甲烷對水層實施三次萃 取。合併的有機層用鹽水及水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥， 過攄並在減壓下蒸發，產生1.02克（78%)呈棕色油狀期望 產物。 6.23-{4’-[(4-乙醯基略嗓-1-基）甲基]-2-(3-甲氧基丙氧基） 聯苯-4-基}-N-[胺基（亞胺基）甲基]丙酿胺鹽酸鹽 在室溫下將鈉（〇·14克，6.0毫莫耳）溶解於乙醇（3.5毫升） 中。當全部鈉溶解後，添加鹽酸胍（0.57克，6.0毫莫耳）， 並對混合物實施1小時攪拌。形成一白色沉澱物，並將其 濾除。在減壓下對濾液實施蒸發，並在室溫下添加3_{4，_ [(4-乙醯基哌嗪-1-基）甲基]-2-(3-曱氧基丙氧基）聯苯_4-基} 丙酸乙酯（0.46克，〇·9毫莫耳）與DMF (3.5毫升）之溶液。反 121238.doc -77- 200808705 應完成後，將混合物倒至二氣甲烷/鹽水（50/50)中。用二 氯甲烷對水層實施三次萃取。合併的有機層用鹽水洗滌， 經無水硫酸鈉實施乾燥，過濾並在減壓下蒸發。然後將殘 餘物浴解於乙醇中並添加存於二***（1 N，2毫升）中之 HC1。對混合物實施蒸發並在反相（Ci8)急驟層析儀（He， HC1 N/1000，乙腈，10〇/〇至8〇/2〇)上對殘餘物實施純化， 獲得0.17克（32%)呈白色固體狀期望產物：mp = 138£3(： ; 1h NMR (400 MHZ，d6-DMSO) δ 12.10 (bs，1H)，11.27 (bs, 1H)，8_31 (bs，2H)，7.51 (m，4H)，7·25 (d，1H)，7.02 (s，1H)， 6.89 (d，1H)，4.32 (m，2H)，4.03 (t，2H)，3·41 (m，8H)，3.38 (t，2H)，3.20 (s，3H)，2.87 (m，4H)，2.08 (s，3H)，1.88 (m， 2H) 〇 實例7 ·· N-[胺基（亞胺基）甲基卜3_{2_(3_曱氧基丙氧基^ 4’-[(4-甲基哌嗪基）羰基】聯苯-4-基}丙醯胺鹽酸鹽（化 合物η。17) 7·1 4»-(3-乙氧基-3-氧代丙基）-2，_(3-甲氧基丙氧基）聯苯-4- 甲酸 在室溫下將3-[4，-甲醯-2-(3-甲氧基丙氧基）聯苯-4-基]丙 酸S旨（0.5克’ 1.3毫莫耳）溶解於丙酮（22毫升）並添加過錳酸 鉀（〇·75克，4.7毫莫耳）與水（11毫升）之溶液；對混合物實 施18小時攪拌，並隨後實施過濾。添加二氯甲烷，並隨後 在〇°C下用HC1 1Ν對該混合物實施酸化。用二氣甲烷對水 層實施三次萃取，並用水對合併的有機層實施兩次洗滌， 經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下實施蒸發，產生0.48 121238.doc -78- 200808705 克（92%)呈棕色固體狀期望產物。mp == 86°C。 7·2 3-{2-(3_甲氧基丙氧基）-4’-[(4·甲基哌嗪-1-基）羰基]聯 苯-4-基}丙酸乙酉旨 在一圓底燒瓶中，於氬氣氛下，將4，-(3-乙氧基-3-氧代 丙基）-2’-(3-甲氧基丙氧基）聯苯-4-甲酸（0.48克，1.2毫莫 耳）溶解於二氯甲烷（20毫升）中。在室溫下，加入EDCI (〇·29克，1.5毫莫耳）、ΗΟΒΤ (0.20克，1.5毫莫耳）及二異 丙基乙胺（1.08毫升，6.2毫莫耳）。消耗掉所有酸後，添加 Ν-甲基旅嗪（〇·ΐι毫升，毫莫耳），並對混合物實施18小 時攪拌。用水對有機層實施兩次洗滌。合併的有機層經無 水硫酸鈉乾燥，實施過濾並在減壓下實施蒸發。藉由急驟 層析法於石夕膠（二氯甲烷/乙醇，9〇/1〇)上對殘餘物實施純 化，產生0.36克（62%)呈黃色油狀期望產物。 入3 ’[胺基（亞胺基）甲基]·3·{2-(3-甲氧基丙氧基）_4，·[(4_ 甲基旅嗓-1-基）羰基]聯苯_4-基}丙醯胺鹽酸鹽 在室溫下將鈉（0.11克，4·8毫莫耳）溶解於乙醇（2·5毫升） 中。當全部鈉溶解後，添加鹽酸脈（〇·46克，4·8毫莫耳）， 並對混合物實施1小時攪拌。形成一白色沉澱物，並將其 濾除。在減壓下對濾液實施蒸發，並在室溫下添加3_ (3-甲氧基丙氧基)-4、[(4_甲基哌嗪小基)羰基]聯苯冰基) 丙酸乙酯(0.36克’ 〇·8毫莫耳mDMF (2·5毫升)之溶液。反 應完成後，將混合物倒至二氯甲烷/鹽水(5〇/5〇)中。用二 氣甲烧對水層貝^二次萃取。合併的有機層用鹽水洗務， 經無水硫酸鈉實施乾燥，過濾並在減壓下蒸發。然後將殘 121238.doc -79· 200808705 餘物溶解於乙醇中並添加存於二***（1 N，4毫升）中之 HC卜對混合物實施蒸發並在反相（C18)急驟層析儀（H2〇， HC1 N/1000，乙腈，100/0至80/2〇)上對殘餘物實施純化， 獲得〇·19克（45%)呈白色固體狀期望產物：mp = 122°C ; 4 NMR (400 MHZ，d6-DMSO) δ 12.13 (bs，1H)，11·15 (bs， 1H)，8.29 (bs，2H)，7.52 (m，4H)，7.25 (d，1H)，7.02 (s，1H)， 6.92 (d，1H)，4.00 (t，2H)，3.31 (t，2H)，3.30 (m，4H)，3.20 (s，3H)，2.89 (m，8H)，2.72 (s，3H)，1.84 (m，2H)。 實例8 : TV-[亞胺基（丙胺基）甲基卜3_{2-(3-甲氧基丙氧 基）-4，-[(4-甲基哌嗪-1-基）羰基】聯苯―心基卜3-甲基丁醯胺 鹽酸鹽（化合物η。25) 8.1 3-(3-甲氧基丙氧基）_4-[(三異丙基甲矽烷基）氧基]苯甲醛 在一圓底燒瓶中，充入4-羥基-3-(3-甲氧基丙氧基）苯甲 醛（10克，47.6毫莫耳）。添加DMF (69毫升）。將溶液冷卻 至〇°C，並加入咪唑（8·09克，118·9毫莫耳），隨後加入三 異丙基甲矽烷基氣（1〇·7毫升，49·9毫莫耳）。對混合物實 施2小時擾拌，並蒸發掉溶劑。添加飽和氣化銨水溶液， 並用乙酸乙酯對水層實施萃取。有機層用鹽水洗滌，經無 水硫酸鈉實施乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由急驟層析 法於矽膠（環己烷/乙酸乙酯，9/1)上對殘餘物實施純化， 產生12克（69。/〇)呈黃色油狀期望產物。 8.2 1-{3_(3_曱氧基丙氧基）-4_[(三異丙基甲矽烷基）氧基] 苯基}乙醇 將3_(3β甲氧基丙氧基）_‘[(三異丙基甲矽烷基）氧基]苯曱 121238.doc 200808705 醛（12克，32.7毫莫耳）溶解於四氫呋喃（3〇〇毫升）中，並將 溶液冷卻至〇°C。逐滴添加甲基氯化鎂（1〇9毫升，327毫莫 耳）。隨後使溫度升高至室溫，並對混合物實施1小時攪 拌。在0°C下，添加飽和氯化銨水溶液以使反應混合物水 解。用乙酸乙酯對水層實施兩次萃取。合併的有機層用鹽 水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發，產生 12.5克（定量產率）呈黃色油狀期望產物。 8·3 1-{3-(3-甲氧基丙氧基三異丙基甲矽烷基）氧基] 苯基}乙烷酮 將1-{3-(3-甲氧基丙氧基三異丙基甲矽烷基）氧基] 苯基}乙醇（12.5克，32·7毫莫耳）溶解於甲苯（12〇〇毫升）並 添加二氧化錳（74.7克，860毫莫耳）。使混合物達回流保持 7小時。然後，對混合物實施過濾，並蒸發掉溶劑，產生 9.8克（定量產率）油狀期望產物。 8.4 3-{3-(3_甲氧基丙氧基三異丙基甲矽烷基）氧基] 苯基} 丁 -2-婦酸乙酯 在二頸圓底燒瓶中，於〇。〇下將氫化鈉6〇0/〇 (1〇4克， 26.0¾莫耳）懸浮於二曱氧基乙烷（15毫升）中。添加[雙 (2,2,2-二氟乙氧基）氧膦基]乙酸乙酯（8.63克，26.0毫莫 耳），並在室溫下對混合物實施15分鐘攪拌。添加卜{3_(3_ 甲氧基丙氧基）-4-[(三異丙基甲矽烷基）氧基]苯基}乙烷酉同 (6.60克，17.3毫莫耳）與二甲氧基乙烷（2〇毫升）之溶液，並 使混合物達回流，再實施丨小時攪拌。用飽和氣化銨水溶 液（8〇毫升）使反應混合物水解。用乙酸乙酯（3 χ 1〇〇毫升） 121238.doc -81 - 200808705 對水層實施萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸 鈉實施乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由急驟層析法於矽 膠（環己烷/乙酸乙酯，8/2)上對殘餘物實施純化，產生7.5 克（81%)呈無色油狀期望產物，為£及2同分異構體之混合 物。 8.5 3-{3-(3-甲氧基丙氧基）_4_[(三異丙基甲矽烷基）氧基] 苯基}-3-甲基丁酸乙酯 在〇°C下，將碘化鋼克，21·6毫莫耳）溶解於二乙 醚（1〇毫升）中。添加甲基鋰（1·6 Ν，27毫升），並對混合物 實施10为鐘稅拌。在減壓下去除溶劑，並添加冷的二氯甲 烷（10毫升）。在減壓下去除溶劑。添加冷的二氯乙烷（83毫 升），並將混合物冷卻至_78。〇。添加三甲基甲石夕烧基氣 (2.73毫升，21_6毫莫耳），再添加3-{3气3_甲氧基丙氧基）一 4-[(三異丙基甲矽烷基）氧基]苯基}丁_2_烯酸乙酯（2·43克， 5.4¾莫耳）與二氯乙烷〇〇毫升）之溶液。保持溫度處於 r 3小時，然後用飽和氯化銨水溶液對混合物實施水解。 用一氯甲烷對水層實施萃取。合併的有機層用鹽水洗滌， 經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下實施蒸發。藉由急驟 層析法於矽膠（環己烷/乙酸乙g旨，95/5)上對殘餘物實施純 化’產生2.6克（84%)呈油狀期望產物。 8·6 3-[4-羥基-3-(3_甲氧基丙氧基）苯基]_3_甲基丁酸乙酯 在一圓底燒瓶中充入3_{3_(3胃甲氧基丙氧基）_4_[(三異丙 基甲矽烷基）氧基]苯基}_3_甲基丁酸乙酯（2·6〇克，56毫莫 耳）及四氫呋喃（18毫升）。將混合物冷卻至，並添加氟 121238.doc -82- 200808705 化四丁基錢（1 N於THF中，8.4毫升）。對溶液實施2小_ 拌，並用飽和氯化銨水溶液對其實施水解。用乙酸乙酯對 水層實施萃取。合併的有機層用鹽水㈣，經無水硫酸納 乾燥，並在減壓下實施蒸發。藉由急驟層析法於矽膠（環 己烷/乙酸乙酯，8/2)上對殘餘物實施純化，產生丨.7克 (99%)呈黃色油狀期望產物。 8·7 3-〇(3-甲氧基丙氧基(三氟甲基）磺醯 苯基]-3-甲基丁酸乙醋 1 在氬氣中，將3-[4-羥基-3-(3-甲氧基丙氧基）苯基]_3_甲 基丁酸乙酉旨（1.7克’ 5.5毫莫耳）溶解於二氯甲燒（8毫升） 中。將溶液冷卻至(TC下，並添加三乙胺（23毫升，ΐ6·6毫 莫耳）及Ν-苯三氟甲磺醯胺（2·4克，6·6毫莫耳）。對混合物 實施3小時攪拌，並隨後用飽和氯化銨水溶液實施水解。 用二氯甲㈣水層實施三次萃取。合併的有機層用鹽水洗 滌，經無水硫酸鈉實施乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由 急驟層析法在矽膠（環己烷/乙酸乙酯，95/5)上對殘餘^實 施純化，產生2.4克（100%)呈無色油狀期望產物。 8.8 3-[4’-甲醯基-2-(3-甲氧基丙氧基）聯苯_4_基]_3•甲基丁 酸乙酯 將3-[3-(3-甲氧基丙氧基）-4-{[(三氟甲基）續醯基]氧基} 苯基]-3·甲基丁酸乙酯（2.18克，4.9毫莫耳）溶解於二甲氧 基乙烧（28毫升）及乙醇（2.8毫升）中。添加心甲酿基笨蝴酸 (〇·81克，5.4毫莫耳），並將氬氣鼓泡至混合物中保持15分 鐘。添加氟化鉋（I.6克，10.8毫莫耳）及四三苯基麟飽（〇28 121238.doc -83 - 200808705 克，〇·2毫莫耳），並使該混合物在_ a — 切在氣軋氣下達回流保持4小 時。冷卻至室溫後，在減壓下蒗菸垃 ^掉/容劑，並將殘餘物溶 解於乙酸乙酯/水（50毫升/50毫升）φ。女地p ^ ^叮）f。有機層用飽和碳酸 氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經無水錢鈉㈣，過濾並在減 壓下蒸發。藉由急驟層析法於矽膠(環己烷/乙酸乙醋， 9/1)上對殘餘物實施純化，產生1 及王1.66克（78%)呈黃色油狀期 望產物。 甲基氧代丙基）_2，_(3_甲氧基丙 8.9 4’_(3_ 乙氧基-1，1- 氧基）聯苯-4-甲酸 將弘[4，_曱醯基-2_(3-甲氧基丙氧基）聯苯_4_基]_3_甲基丁 酸乙酯（1.0克，2.5¾莫耳）溶解於丙酮（4〇毫升）中，並在室 溫下添加過猛酸卸（1·4克’ 8·8毫莫耳）與水（2〇毫升）之溶 液。對混合物實施18小時攪拌，i隨後實施^慮。添加二 氯甲烷，並隨後在（TC下用HC1 1N對該混合物實施酸化。 用-乳甲烧對7jC層實施三次萃取’並用水對合併的有機層 實施兩次洗滌，經無水硫酸鈉實施乾燥，過濾並在減壓下 實施蒸發，產生1.0克（96%)呈棕色固體狀期望產物。 8.10 3-{2-(3-甲氧基丙氧基）_4·-[(4-甲基哌嗪_丨_基）羰基]聯 苯-4-基}-3-甲基丁酸乙酯 在一圓底燒瓶中於氬氣氛下，將4，_(3_乙氧基4，^二甲 基-3-氧代丙基）-2’-(3-甲氧基丙氧基）聯苯甲酸（1〇克， 2.4宅莫耳）溶解於二氯甲烧（4 〇毫升）中。在室溫下，加入 EDCI (0.55克，2.9毫莫耳）、ΗΟΒΤ (〇·39克，2·9毫莫耳）及 一異丙基乙胺（2· 10毫升，12.1毫莫耳）。消耗掉所有的酸 121238.doc -84- 200808705 後，添加N-甲基哌嗪（0.27毫升，2·4毫莫耳），並對混合物 κ % 1 8小時授拌。用水對有機層實施兩次洗膝。合併的有 機層經無水硫酸鈉乾燥，實施過濾並在減壓下實施蒸發。 藉由急驟層析法於矽膠（二氯甲烷/乙醇，95/5)上對殘餘物 實施純化，產生0.51克（43%)呈黃色油狀期望產物。 8·11 ΛΓ-[亞胺基（丙胺基）甲基]_3_{2气3•甲氧基丙氧基卜仏 [(4甲基旅嘹_1_基）幾基]聯苯-4_基卜3_甲基丁醯胺鹽酸鹽 在室溫下將鈉（0.15克，6.5毫莫耳）溶解於乙醇（3·5毫升） 中。當全部的鈉溶解後，添加丙基胍鹽酸鹽（〇·65克，65 耄莫耳），並對混合物實施1小時攪拌。形成一白色沉澱 物並將其;慮除。在減壓下對濾液實施蒸發，並在室溫下 添加3-{2-(3-甲氧基丙氧基）_4，_[(‘曱基哌嗪-丨-基）羰基]聯 苯-4-基卜3-甲基丁酸乙酯（0·51克，1〇毫莫耳）&DMF (3.5 毫升）。在5(TC下對混合物實施攪拌直至反應完成。然後 將該混合物倒至二氯甲烷/鹽水（5〇/5〇)中。用二氯甲烷對 水層實施三次萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫 酸鈉實施乾燥，過濾並在減壓下蒸發。然後將殘餘物溶解 於乙醇中並添加存於二***（丨N，4毫升）中之HCl。對混 合物實施蒸發並在反相（Cl8)急驟層析儀（H2〇，HC1 N/1000，乙腈，100/0至8〇/2〇)上對殘餘物實施純化，獲得 0.20克（35%)呈白色固體狀期望產物：111{) = 99。(：；111：^]^11 (400 MHZ，d6-DMSO) δ 12.22 (bs，1H)，11.15 (bs，1H)， 9.02 (t，1H)，8·69 (bs，1H)，7.58 (m5 4H)，7.30(d，1H)，7·15 (s，1H)，7.09 (d，1H)，4.08 (t，2H)，3·38 (t，2Η)，3·21 (m， 121238.doc -85- 200808705 蘭)，3.18 (s，3H)，2·81 (s，2H)，2.73 (s，3H)，1.86 (m，2H)3 L49 (m，2H)，1.41 (s，6H)，0.87 (t，3H)。 實例9.3-{4|-[(4-乙醢基派嗓-1-基）甲基卜2-(3-甲氧基丙 氧基）聯笨-4-基卜N-{[(2-羥丁基）胺基】（亞胺基）甲基）丙醯 胺鹽酸鹽（化合物n。24) 在室溫下將鈉（0.15克，6·5毫莫耳）溶解於乙醇（3·5毫升） 中。當全部鈉溶解後，添加2-三（三甲基甲矽烷基）甲矽烷 基經丁基胍鹽酸鹽（2.45克，6.5毫莫耳），並對混合物實施 1小時授拌。形成一白色沉澱物，並將其濾除。在減壓下 對濾液實施蒸發並在室溫下添加3_ {4，_[(扣乙醯基哌嗪 基）曱基]-2-(3 -甲氧基丙氧基）聯苯-‘基}丙酸乙酯（〇.5〇 克，1·0毫莫耳）及DMF (3·5毫升）之溶液。反應完成後，將 混合物倒至二氯甲烷/鹽水（50/50)中。用二氯甲烷對水層 貫施二次萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉 實施乾燥，過濾並在減壓下蒸發。然後將殘餘物溶解於乙 醇中並添加存於二***（1 N，4毫升）中之HC1。對混合物 實施蒸發並在反相（C^)急驟層析儀（h2〇，HC1 N/1000 ,乙 腈’ 100/0至80/20)上對殘餘物實施純化，獲得〇11克 (15%)呈白色固體狀期望產物：mp = 950C; 4 NMR (400 MHZ，CDC13) δ 13.20 (bs，1H)，12.53 (bs，1H)，9.53 (t，1H)， 7.62 (m5 4H), 7.21 (d, 1H)5 6.98 (d5 1H), 6.96 (s? 1H)5 4.71 (m，1H)，4.23 (s，2H)，4·〇6 (t，2H)，3.89 (m，2H)，3.53 (m， 6H)，3.41 (t，2H)，3.29 (s，3H)，3·08 (t，2H)，2.95 (t，2H)， 2.85 (m，2H)，2.12 (s，3H)，2.00 (m，2H)，1.59 (ίη，2H)，1·00 121238.doc -86 - 200808705 (t，3H) 〇 實例10 : 3-[4’_{[4-(二甲胺基）六氫n比啶-^基]甲基}_2_ (3-曱氧基丙氧基）聯苯_4_基]_N_(5,5_二甲基-4-氧代_ 1，4,5,6-四氫嘧啶-2-基）丙醯胺鹽酸鹽（化合物η。102) 在室溫下將鈉（0.15克，6·5毫莫耳）溶解於乙醇（3.5毫升） 中。當全部鈉溶解後，添加3-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基}-2,2-二甲基丙醯胺鹽酸鹽（1.26克，6.5毫莫耳），並對混合 物實施1小時攪拌。形成一白色沉澱物，並將其濾除。在 減壓下對濾液實施蒸發，並在室溫下添加3-[4，-{[4-(二甲 胺基）六氫吼啶-1-基]甲基}-2-(3-甲氧基-丙氧基）聯苯-4-基] 丙酸乙酯（0.50克，1.0毫莫耳）及DMF (3.5毫升）之溶液。反 應完成後，將混合物倒至二氯甲烷/鹽水（50/50)中。用二 氣甲烷對水層實施三次萃取。合併的有機層用鹽水洗滌， 經無水硫酸鈉實施乾燥，過濾並在減壓下蒸發。然後將殘 餘物溶解於乙醇中並添加存於二***（1 Ν，6毫升）中之 HC1。對混合物實施蒸發並在反相（Cl8)急驟層析儀（η2〇， HC1 Ν/1000，乙腈，loo/o至80/20)上對殘餘物實施鈍化， 獲得0.12克（19%)呈白色固體狀期望產物：mp = 132 °C ; 4 NMR (400 MHZ，d6-DMSO) δ 7.50 (m，4H)，7.23 (d， 1H)，7.00 (s，1H)，6.91 (d，1H)，4·02 (t，2H)，3.51 (s，2H)， 3.38 (t，2H)，3.29 (m，4H)，3.20 (s，3H)，3.02 (t，2H)，2.95 (t，2H)，2.69 (s，6H)，2.05 (m，5H)，1.82 (m，2H)，1.17 (m5 2H)，1.05 (s，6H) 〇 121238.doc -87- 200808705 實例11 : [胺基（亞胺基）甲基卜3-[3_(2-甲氧基乙氧基Ι α-吡啶-3-基 苯基] 丙醯胺 鹽酸鹽 （化合 物 n。 2i)
11·1 3-[3-(3-甲氧基丙氧基)_4-σ比啶_3_基苯基]丙酸乙酯 將3-[3-(3-曱氧基丙氧基）_4_{[(三氟甲基）磺醯基]氧基} 苯基]丙酸乙酯（1.0克，2.4毫莫耳）溶解於二甲氧基乙烷（15 毫升）及乙醇（1.5毫升）中。添加u比咬_3_基硼酸（〇·33克， 2.65毫莫耳）添加，並將氬氣鼓泡至混合物保持15分鐘。添 加氟化鉋（0.8克，5.3毫莫耳）及四三苯基膦鈀（〇14克，〇1 毫莫耳），並使該混合物在氬氣氛下達回流保持4小時。冷 卻至室溫後，在減壓下蒸發掉溶劑，並將殘餘物溶解於乙 酸乙酯/水（15毫升/15毫升）中。有機層用飽和碳酸氫鈉水 溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸 發。藉由急驟層析法於矽膠（環己烷/乙酸乙酯，9/1)上對 殘餘物實施純化，產生〇·45克（55%)呈黃色油狀期望產 物。 11.2 ^[胺基（亞胺基）甲基]_3-[3_(2_甲氧基乙氧基）_4_n 3 -基苯基]丙酿胺鹽酸鹽 在室溫下將鈉（〇.19克，8.3毫莫耳）溶解於乙醇（45毫升） 中。當全部鈉溶解後，添加鹽酸胍（〇79克，8.3毫莫耳）並 對混合物實施丨小日㈣拌。形成—白色沉澱物，並將其滤 除。在減壓下對濾液實施蒸發，並在室溫下添加％㈣_ 121238.doc -88- 200808705 甲氧基丙氧基）-4-°比咬-3-基苯基]丙酸乙酯（0.45克，1.3毫 莫耳）與DMF (4_5毫升）之溶液。反應完成後，將混合物倒 至二氣曱烷/鹽水（50/50)中。用二氯甲烷對水層實施三次 萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉實施乾 燥，過濾並在減壓下蒸發。然後將殘餘物溶解於乙醇中並 添加存於二***（1 N，4毫升）中之HC1。對混合物實施蒸 發並在反相（C1S)急驟層析儀（H2〇，HC1 N/1000，乙腈， 100/0至80/2〇)上對殘餘物實施純化，獲得〇19克（34%)呈 白色固體狀期望產物：mp = 91°C ; lU NMR (400 MHZ, d6-DMSO) δ 12.30 (s，1H)，8.98 (s，1H)，8.79 (d，1H)，8.58 (d，1H)，8.42 (bs，3H)，7.92 (dd，1H)，7.42 (d，1H)，7.15 (s, 1H)，7.02 (d，1H)，4.10 (t，2H)，3.41 (t，2H)，3.16 (s，3H)， 3.01 (t，2H)，2.88 (t，2H)，1.90 (t，3H)。 實例12 : N-[亞胺基（丙胺基）甲基】_M2_(3-甲氧基丙氧 基）-t_(嗎啉-4-基羰基）聯苯_4_基卜丙醯胺鹽酸鹽（化合物 n° 27) 12.1 3-[2-(3-曱氧基丙氧基）-4，-(嗎啉-4-基羰基）聯苯-4-基] 丙酸乙酯 將3-[3-(3-曱氧基丙氧基）-4-{[(三氟甲基）磺醯基]氧基} 苯基]丙酸乙酯（0.8克，1.9毫莫耳）溶解於二甲氧基乙烷（12 毫升）及乙醇（1.2毫升）中。添加4_嗎啉_4_羰基苯基硼酸 (0.50克，2.1毫莫耳），並將氬氣鼓泡至混合物中保持15分 鐘。添加氟化鉋（0.6克，4·2毫莫耳）及四三苯基膦鈀（〇11 克，〇· 1毫莫耳），並使該混合物在氬氣氛下達回流保持4小 121238.doc -89- 200808705 時。冷部至室溫後，在減壓下蒸發掉溶劑，並將殘餘物溶 ，於乙酸乙醋/水（15毫升/15毫升）中。有機層用飽和碳酸 氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減 壓下蒸發。藉由急驟層析法於矽膠（環己烷/乙酸乙酯， 7/3)上對殘餘物實施純化，產生〇57克（65%)呈黃色油狀期 望產物。 12.2 7V-[亞胺基（丙胺基）甲基卜3-[2_(3•甲氧基丙氧基 (馬嚇^ - 4 ·基^厌基）聯苯-4 -基]-丙酿胺鹽酸鹽 在室溫下將鈉（0.09克，3.9毫莫耳）溶解於乙醇毫升） 中。當全部鈉溶解後，添加丙基胍鹽酸鹽（〇·54克，3·9毫 莫耳），並對混合物實施1小時攪拌。形成一白色沉澱物， 並將其濾除。在減壓下對濾液實施蒸發，並在室溫下添加 3-[2-(3 -曱氧基丙氧基）_4’_(嗎啉-4_基羰基）聯苯-4_基]丙酸 乙酯（0.28克，〇·6毫莫耳）與DMF (2毫升）之溶液。反應完 成後，將混合物倒至二氯甲烷/鹽水（5〇/5〇)中。用二氯甲 烧對水層實施三次萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經無 水硫酸納實施乾燥，過濾並在減壓下蒸發。然後將殘餘物 >谷解於乙醇中並添加存於二***（1 N，2毫升）中之HC1。 對混合物實施蒸發並在反相（Ci8)急驟層析儀（H2〇，HC1 N/1000，乙腈，10〇/〇至8〇/2〇)上對殘餘物實施純化，獲得 0.08克（25%)呈白色固體狀期望產物：mp = 79〇c ; iH NMr (400 MHZ，d6-DMSO) δ 12.02 (bs，1H)，9.03 (bs5 1H)，8.69 (bs，1H)，7.49 (m，4H)，7 23 (d，1H)，7 〇2 (s，1H)，6·9〇 (d， 1H)，4·08 (t，2H)，3.57 (m，6H)，3.50 (m，4H)，3.26 (t，2H)， 121238.doc -90- 200808705 3.17 (s，3H)，2.98 (t，2H)，2·80 (t，2H)，1.88 (m5 2H)，1·51 (q，2H)，0·90 (t，3H)。 實例 13 : N-丁基-Nf-{3-[4’-[4-(2,2_ 二曱基-丙醯基）_哌 嗓-1·基-甲基]-2-(3-甲氧基-丙氧基）-聯笨-4-基]-丙酿基}_ 胍，三氟乙酸鹽（化合物n° 42) 13.1 3-[4’-[4-(2,2-二甲基-丙醯基）-哌嗪-1-基-甲基]-2-(3-甲 氧基-丙氧基）-聯苯-4-基]丙酸乙基 向一 2,2-二曱基-1-派唤-卜基-丙-1__(37·45毫克，〇_22毫 莫耳）溶於THF (2毫升）之溶液中添加濃乙酸（63微升，1.1 毫莫耳）、存於THF (1毫升）中之3_[4’-曱醯-2·(2-曱氧基-乙 氧基）-聯苯-4-基]-丙酸乙酯（74毫克，〇·2毫莫耳）及氰基硼 氫化物樹脂（123毫克，0.3毫莫耳）。在室溫下於一密閉容 器中對反應物實施搖動過夜。對混合物實施過濾並在在減 壓下乾燥之。將殘餘物重新溶解於乙酸乙酯（2〇毫升）中， 並用碳酸氫納水溶液（20毫升）洗滌之。分離出有機層，經 硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下乾燥之，得到8〇 6毫克標題 化合物。 13.2 7V-丁基#-{3_[4’-[4-(2,2-二甲基_丙醯基>哌嗪小基_ 甲基]-2-(3-甲氧基-丙氧基）-聯苯-4-基]-丙醯基}_脈，三氟 乙酸鹽 將得自步驟1之粗產物溶解於DMF (1毫升）中，並用Ν_ 丁 基脈鹽酸鹽（182毫克，1β2毫莫耳）及第三丁醇卸（134毫 克’ 12¾莫耳）溶於DMF (2毫升）之溶液實施處理。在8〇〇c 下於一密閉容器中對反應物實施36小時攪拌。對冷卻的混 121238.doc -91 - 200808705 合物實施過遽並在減壓下實施乾燥。將殘餘物重新溶解於 乙酸乙酯（20耄升）中並用氯化鈉水溶液（2〇毫升）實施洗 滌。分離出有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下乾燥 之。將殘餘物重新溶解於DMF中，並藉由製備型·Ηρΐχ分 離之。對相關部分實施凍乾過夜，得到27·3毫克（23%產 率’經兩步驟）純淨化合物。Lc/Ms (方法a)主峰（Μ+)· 593.39 (Rt=1.25 分鐘）。tNMR (500 MHz，DMSO-d6) δ (ppm):0.89(t，3H)，1.21(s，9H)，1.28-1.34(m，2H)，l.47-1.53(m，2H)，1.85-1.91(m，2H)，2.79-2.85 (m，2H)，2.90-2.93 (m，2H)，3.00-3.09 (br.m，2H)，3.09-3.19 (br.m，2H)， 3.21(s，3H)，3.24-3.28 (m，2H)，3.37-3.41(m，4H)，4.〇2-4.05 (m，2H)，4.35-4.48 (br.m，4H)，6.92 (d，1H)，7.02 (s， 1H)，7.20-7.25 (m，1H)，7.48-7.55 (br.d，2H)，7.55-7.63 (br.d，2H)，8·73 (br.s，1-2H)，9.15 (br.s，1H)，9.95 (br.s， 1H)，11.75 (br.s，1H) 〇 實例14 : N-丁基-N’-{3_[4，_[(2-二甲胺基_2-苯基-乙胺 基）-曱基]-2-(3-甲氧基-丙氧基）-聯苯-4 -基]-丙醯基卜胍， 三氟乙酸鹽（化合物η。48) 14.1 3_[4’-[(2-二甲胺基-2-苯基-乙胺基）_甲基]-2-(3-曱氧 基-丙氧基）-聯苯-4-基]丙酸乙酉旨 類似於實例13.1之製備，對N1，N1-二曱基-1-苯基-乙烷-1，2-二胺（36.1毫克，〇·22毫莫耳）實施轉化，產生74·8毫克 標題化合物。LC/MS (方法C)(M+H)+: 519。 14.2 丁基-Ν’-{3-[4’-[(2·二甲胺基-2-苯基-乙胺基）-甲基]- 121238.doc •92- 200808705 2-(3-甲氧基-丙氧基）-聯苯_4_基]_丙醯基卜胍，三氟乙酸鹽 類似於實例13.2之製備，對在14· 1中所獲得的產物實施 轉化，產生19.1毫克（16%產率，經兩步驟）固體產物。 LC/MS (方法 A)主峰（M+)·· 587.38 (Rt=1.13 分鐘）。^^ NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0.89 (t5 3H), 1.27-1 35 (m，2H)，1.47-1.53 (m，2H)，1.83-1.88 (m，2H)，2.08-2.34 (br.m，6H)，4.45-2.55 (DMSO 溶劑峰），2.78-2.83 (m，2H)， 2.88-2.93 (m，2H)，3.19 (s，3H)，3.24-3.28 (q，2H)，3.37 (t， 2H)，3.4-3.8 (H20 溶劑峰），4·02 (t，2H)，4.21 (s，2H)，6.90 (d，1H)，7.00 (s，1H)，7·22 (d，1H)，7.30-7.58 (br.m，9H)， 8.70 (br.s，1-2H)，9.09 (br.s，1H)，11.66 (br.s，1H);某些信 號未觀察至，可能由於與溶劑峰重疊。 實例15 : Ν-{3·[4，·(4-苯甲醯基-哌嗪-1基甲基）_2_(3-甲 氧基·丙氧基）-聯苯-4-基]•丙醯基卜ν’ -丁基-脈，三氟乙酸 鹽（化合物η。28) 15.1 3_[4f-(4-苯甲醯基-哌嗪-1-基甲基）-2-(3-甲氧基-丙氧 基）-聯苯-4-基]丙酸乙酯 類似於實例13.1之製備，對苯基-哌嗪-1-基-甲酮（41.8毫 克’ 〇·22毫莫耳）實施轉化，產生81.0毫克標題化合物。 LC/MS (方法 C)(M+H)+: 545。 15.2 N-{3-[4’-(4-苯甲醯基-哌嗪-1-基甲基）-2-(3-曱氧基-丙氧基）-聯苯-4-基]-丙醯基}·Ν，_丁基-胍，三氟乙酸鹽 類似於實例13.2之製備，對在15.1中所獲得的產物實施 轉化，產生19.7毫克（16%產率，經兩步驟）固體產物。 121238.doc -93· 200808705 LC/MS (方法 A)主峰（M+): 613.36 (Rt=1.25 分鐘）。1!!-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 〇·89 (t，3H)，1·27_1·34 (m，2H)，1.47-1.53 (m，2H)，1·85-1·90 (m，2H)，247-2.56 (DMSO 溶劑峰），2.79-2.84 (m，2H)，2.90-2.93 (m，2H)，3.20 (s，3H)，3.24-3.28 (m，2H)，3.29-3.55 (H2〇溶劑峰），4.〇1_ 4.04 (m，2H)，4.38 (br.s，1-2H)，6.91 (d，1H)，7.01 (s，1H)， 7.20-7.25 (m，1H)，7.46-7.51 (br.m，7H)，7.59 (br.s，2H)， 8.69 (br.s，1-2H)，9.07 (br.s，1H)，9.98 (br.s，1H)，11·64 (br.s，1H);某些信號未觀察到，可能由於與溶劑峰重疊。 實例16 : 3_{3，-[(第三-丁續醯基）甲基]_4’ -氣-2-(3 -甲氧 基丙氧基）聯苯-4-基卜N-(甲基甲脒基）丙醯胺鹽酸鹽（化合 物 η。194) 16·1 5_溴代_2-氣-3-[[[l，l-二甲基乙基]硫代]甲基]-苯 向第三丁基硫醇鈉（1.08克，9.64毫莫耳）溶於42毫升乙 醇之溶液中添加溶於19毫升乙醇中之5-溴代-2·氯苄基漠 (2·74克，9.64毫莫耳），並使該混合物在氬氣氛下達回流 保持15小時。冷卻至室溫後，在減壓下蒸發掉溶劑，並將 殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用鹽水洗滌之。有機層經無水 硫酸納實施乾燥，過濾並在減壓下蒸發，產生2·34克 (84%)期望產物。 16.2 5-溴代氣苄基第三丁基砜 將5-溪代-2_氣_3_[[⑴卜二甲基乙基]硫代]甲基]苯（W 2克17，=毫莫耳）及過猛酸卸（8.07克，51.06毫莫耳）溶解於 笔升乙腈中，並在室溫下對其實施Π小時攪拌。在矽 121238.doc -94- 200808705 澡土上對混合物實施過濾，並用1〇%的NaHs〇3水溶液對渡 液實施處理’並用***實施多次萃取。有機層經硫酸鎂乾 無’過濾並在減壓下蒸發。藉由急驟層析法在矽膠（環己 院/乙酸乙酯，9/1)上對殘餘物實施純化，產生〇.932克 (35%)預期的砜。 16.3 2-{3-[(第三丁磺醯基）甲基卜4-氯苯基}_4,4,5,5_四曱 基-1，3,2-二氧雜戊硼烷 向一經攪拌的5-溴代-2-氯苄基第三丁基砜（〇·93克，2.86 宅莫耳）及雙（戊醯）二硼烷（0.872克，3·43毫莫耳）溶於116 毫升二氧雜環己烷之溶液中加入乙酸鉀（1.12克，1145毫 莫耳）及雙（三苯基膦）氯化鈀（Π)(〇. 14克，0.17毫莫耳），並 在氬氣氛下使混合物達回流保持2·5小時。冷卻至室溫 後’在減壓下蒸發掉溶劑並將殘餘物溶解於乙酸乙酿及水 中。有機層用鹽水洗滌’經無水硫酸鋼乾燥，過渡並在減 壓下蒸發，提供1.04克（99%)期望產物。 16·4 3_{3’-[(第三丁磺醯基）甲基]_4’_氣-2-(3 -甲氧基丙氧 基）聯苯-4-基}丙酸乙酯 將3-[3-(3-甲氧基丙氧基）-4-{[(三氟甲基）磺醯基]氧基} 苯基]丙酸乙酯（1.1克，2·65毫莫耳）溶解於ι，2-二甲氧基乙 烧（15.7毫升）及乙醇（1.5毫升）中。添加2-{3-[(第三丁錯醯 基）甲基]-4-氣苯基}_4,4,5,5_四甲基- ΐ，3,2-二氧雜戊删烧 (1·〇9克，2.92毫莫耳），並將氬氣鼓泡至該溶液中保持1〇 分鐘。添加氟化铯（0.89克，5·84毫莫耳）及四三苯基膦把 (0· 153克，〇· 13毫莫耳）保持2.5小時。冷卻至室溫後，在減 121238.doc -95- 200808705 壓下蒸發掉溶劑，並將殘餘物溶解於乙酸乙§旨及水中。有 機相用飽和氯化銨水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾 知過;慮並在減壓下蒸發。藉由急驟層析法於石夕膠（環己 烷/乙酸乙醋，9/1)上對殘餘物實施純化，得到〇53克 (39%)期望產物。 16.5 3]3’-[(第三丁磺醯基）甲基]_4，_氯_2_(3_甲氧基丙氧 基）聯苯(曱基曱脒基）丙醯胺，鹽酸鹽 在至值下將鈉（〇·15克，6.48毫莫耳）溶解於乙醇（34毫 升）中。當全部鈉溶解後，添加甲基胍鹽酸鹽（〇 71克， 6.47毫莫耳），並對混合物實施15小時攪拌。濾除所形成 的白色沉澱物，在減壓下對濾液實施蒸發，並在室溫下添 加一 3-{3，-[(第三丁磺醯基）甲基]_4，-氯-2_(3_甲氧基丙氧基） 聯笨_4_基}丙酸乙酯（0.53克，ι·〇4毫莫耳）溶kDMF (3·4毫 升）之溶液。對混合物實施12小時攪拌，然後倒至二氣甲 烷/鹽水（5 0/50)中。用二氯甲烷對水層實施三次萃取，合 併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下 蒸發，提供0.59克期望的鹼。隨後將此殘餘物溶解於乙腈 (4毫升）及溶於二氧雜環己烷（〇·63毫升）之4NHC1中，並在 至/孤下實^ 2小時擾拌，然後實施蒸發。在反相1 8)急驟 層析儀（水性HC1 Ν/1000，乙腈，100/0至80/20)上對殘餘 物實施純化，獲得0.14克呈白色固體狀期望產物·· mp = 44>45〇C ; ]H (400 MHz? d6-DMSO) δ 8.97 (bs? 1H), 8.56 (bs, 2H), 7.66 (s，1H)，7.56 (S，2H)，7.25 (d，1H)，7.08 (s，1H)， 4.61 (s，2H)，4.08 (t，2H)，3.41 (t，2H)，3.21 (s，3H)，3.0-2.8 12l238.doc •96- 200808705 (m’ 7H)，ι·92 (m，2H)，4.40 (s，9H)。 實例17 · N-{2’-(3-甲氧基丙氧基）_4,仆（甲基甲肺醯胺卜 氧代丙基]聯苯_3-基}_]^_甲基嗎啉_4_曱醯胺鹽酸鹽（化 合物 η。195) 17·1 Ν-(3-溴苯基）_4_嗎啉曱醯胺 將馬啉（1.1克，12.62毫莫耳）溶解於二氣甲烷中，並在 室2下添加異氰酸間演苯基_(2.5克，12·62毫莫耳），並 對溶液實施75分鐘攪拌。將沉澱物濾出，用少量二***實 施研磨，在減壓及4(rc下乾燥之，產生2.90克（81%)預期 產物。 17·2 N-甲基，n_(3-溴苯基）·4-嗎琳甲醯胺 將Ν-(3-溴笨基）-4-嗎啉甲醯胺（2·9〇克，1〇18毫莫耳）溶 解於DMF (4 1毫升）中並將溶液冷卻至〇 t。分若干較小數 量添加氳化鈉（0.268克，11.18毫莫耳），並在〇Ό下對混合 物實施15分鐘攪拌，然後在室溫下實施丨小時攪拌。將混 合物冷卻至〇°C，添加碘甲烷（0·79毫升，12·73毫莫耳）， 並在室溫下對混合物實施4小時攪拌，然後冷卻至〇t：，分 若干較小數量先添加50毫升乙酸乙酯，再添加1〇〇毫升 H20/氣化銨飽和水溶液（1:1)。分離出有機相，並用乙酸乙 酯對水相實施三次萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，經無 水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由急驟層析法於 矽膠（二氣甲烷/甲醇，95/5)上對殘餘物實施純化，產生 1.42克（47%)的呈油狀期望產物。 17.3 N-甲基-Ν-[3·(4,4,5,5-四 f 基]，3,2-二氧雜戊硼烷 _ 121238.doc -97- 200808705 2-基）苯基]嗎琳-4-甲醢胺 向一經攪拌的N-甲基，N-(3 -漠苯基）-4 -嗎琳甲醯胺（1.42 克，4.75毫莫耳）及雙（戊醯）二硼烷（ι·45克，5.70毫莫耳）溶 於25¾升一氧雜j辰己烧之溶液中添加乙酸卸（I·%克，19〇 毫莫耳）及雙（三苯基膦）氯化鈀（II)、二氯曱烷複合物（〇23 3 克’ 0.285毫莫耳），並使混合物在氬氣氛下達回流保持 小時。冷卻至室溫後，在減壓下蒸發掉溶劑並將殘餘物溶 解於乙酸乙酯及水中。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉 乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由急驟層析法在矽膠（環 己烷/乙酸乙酯8/2，然後7/3)上對殘餘物實施純化，得到 1·06克（6 5 %)期望產物。 17.4 3-{2-(3-甲氧基丙氧基）_3，-[甲基（嗎啉_4_基羰基）胺基] 聯苯-4-基}丙酸乙酯 將3-[3-(3-甲氧基丙氧基）_4-{[(三氟甲基）磺醯基]氧基） 苯基]丙酸乙酯（1.0克，2.40毫莫耳）溶解於it二甲氧基乙 烷（14.4毫升）及乙醇（1·6毫升）中。添加N_甲基·ν_[3 (4,4,5,5-四甲基-ΐ，3,2-二氧雜戊硼烷_2_基）苯基]嗎啉_4•甲 醯胺（0.914克，2.64毫莫耳），並將氬鼓泡至溶液中保持1〇 分鐘。添加氟化铯（0.80克，5·28毫莫耳）及四三苯基膦鈀 (0.139克’ 0.12毫莫耳），並在氬氣氛下將混合物加熱至回 ml保持14】時冷卻至室溫後，在減壓下蒸發掉溶劑，並 將殘餘物溶解於乙酸乙_及水中。有機相用飽和氣化銨水 溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸 發。藉由急驟層析法於矽膠（環己烷/乙酸乙酯，7/3)上對 121238.doc -98- 200808705 殘餘物實施純化，得到〇·232克（2〇%)期望產物。 17·5 Ν-{2’_(3-甲氧基丙氧基）-4，_[3-(甲基甲脒醯胺）_3_氧代 丙基]聯苯_3-基} -Ν-甲基嗎琳-4 -甲醯胺鹽酸鹽 在室溫下將鈉（0.069克，3.00毫莫耳）溶解於乙醇（2毫升） 中。當全部鈉溶解後，添加甲基胍鹽酸鹽⑺·328克，2.99 毫莫耳），並對混合物實施1·5小時攪拌。過濾除去所形成 的白色沉澱物，在減壓下對濾液實施蒸發，在室溫下添加 3-{2-(3-甲氧基丙氧基）-3’-[甲基（嗎啉_4_基羰基）胺基]聯 苯_心基}丙酸乙酯（0·232克，〇·48毫莫耳）溶kDmf (ι·5毫 升）之溶液。對混合物實施12小時攪拌，然後倒至二氯甲 烷/鹽水（50/50)中。用二氯曱烷對水層實施三次萃取，合 併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下 蒸發，&供0 · 5 9克期望的驗。隨後將此殘餘物溶解於乙腈 (2毫升）及溶於二氧雜環己烷（2毫升）之4 ν HC1中，並在室 概下實施2小時攪拌，然後實施蒸發。在反相（c丨8)急驟層 析法（水性HC1 N/1〇〇〇，乙腈，80/20)上對殘餘物實施純 化’獲得0.155克（59%)呈白色固體狀期望產物：1111) = 54.5 C ; Η (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.90 (bs，1H)，8.52 (bs，2H)， 7·50 (t，1H)，7.25 (m，3H)，7.09 (d，1H)，7·02 (s，1H)，6·83 (d5 1H)，4·05 (t，2H)，3·45-3·37 (m，7H)，3.22 (s，3H)，3.12 (m，8H)，3.98-3.78 (m，7H)，2.90 (m，2H)。 實例18 : 3_{2-(3-甲氧基丙氧基）_3匕[(嗎啉基磺醯基） 曱基】聯苯-4-*}-Ν_[(1-甲基乙基）甲脒基]丙醯胺鹽酸鹽 (化合物η。206) 121238.doc -99- 200808705 18.1 N-[亞胺基（1心比唑小基）甲基]_3_{2_(3甲氧基丙氧 基）-3'-[(嗎啉-4-基續醯基）甲基]聯苯_4_基}丙醯胺 將3-{2-(3-甲氧基丙氧基）-3，_[(嗎琳I基磺醯基）甲基]聯 苯-4-基}丙酸乙酯(1.00克’ u毫莫耳)(根據前面實例藉 由使4 {[3-(4,4,5,5-四f基-1，3,2-二氧雜戊硼烷_2_基)苄基] 石黃酸基}嗎琳及3-[3-(3-甲氧基丙氧基）_4_{[(三氣甲基）續酿 基]氧基}苯基]丙酸乙酯偶合而合成）溶解於乙醇〇 8毫升） 中。添加氫氧化卸（0_333克，5.93毫莫耳）及Ο.”克水並 將混合物加熱至回流保持丨小時，然後在減壓下實施蒸發 至乾燥，產生1.46克鉀鹽。然後將1〇〇克此中間體吸收至 一乳甲烧（14¾升）中’添加丨^比唑_丨_甲脒鹽酸鹽（221 克’ 10.47毫莫耳）、1，卜羰基二咪唑（17克，1〇47毫莫 耳）、讀八1>(0.512克，13·62毫莫耳）及三乙胺（2 92毫升，、 20.94毫莫耳）’並在室溫下對溶液實施16小時攪拌。然後 將混合物倒至二氯甲院及水中，分離水層並用dcm再萃取 兩次。合併的有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並 實施過濾及蒸發。藉由急驟層析法於矽膠（二氣甲烷/甲 醇，92:8)上對殘餘物實施純化’產生〇68克（5〇%)期望產 物。 I8·2 3·{2_(3-曱氧基丙氧基）_3，_[(嗎琳_4·基磺醯基）甲基]聯 苯-4-基}->1-[(1-甲基乙基）曱脒基]丙醯胺鹽酸鹽（化合物 η0 206) 將自18·1獲彳于的中間體（〇·25克，〇·44毫莫耳）溶解於一包 含異丙胺（0.15毫升，丨.76毫莫耳）iDCM溶液（2毫升）中， 121238.doc •100- 200808705 並在至溫下於密閉官中實施24小時攪拌。將該溶液蒸發至 乾燥，並以如先前所闡述之通常方法製備鹽酸鹽。獲得呈 白色固體狀期望產物：mp = NMR(40()MHz，d6_ DMSO) δ 8.82 (d5 1Η)5 8.60 (bs? 2Η)5 7.54 (s5 1Η)5 7.49 (m5 1Η)，7·44-7·33 (m，5Η)，7·20 (d，1Η)，7·〇2 (s，1Η)，4·48 (s， 2H)，4·03 (t，2H)，3.90 (m，1H)，3.58 (m，4H)，3.38 (t，2H)， 3.22 (s，3H)，3.13 (m，4H)，2_93 (d，2H)，2.79 (t，2H)，1.89 (m，2H)，1.18 (d，6H)。 下表描述本發明化合物之某些實例的化學結構及物理性 質。表1揭示式（I雙）化合物，即其中χ、丫及2代表碳原 子，R4、R9及R10為氫原子且_q_R3代表_〇 (CH2)3 〇CH3 基團之本發明式（I)化合物。表2揭示式（1三）化合物，即 其中X、y及z代表碳原子且R2、R4、R5、R6、R7、R8、 R9及RIO為氫原子之本發明式⑴化合物。表3揭示式四） 化合物，即其中X、¥及2代表碳原子，R2、R4、R7&r8 為氫原子且-Q-R3代表_〇-(CH2)3_〇CH3基團之本發明式⑴ 化合物。在該等表中·· -在《鹽》行中，《 HC1 »代表呈鹽酸鹽形式之化合物且 «F3C-C〇2H»代表呈三氟乙酸鹽形式之化合物， _ Me、Et、n-pr、n_Bu&tBu分別代表甲基、乙基、正 丙基、正丁基及第三丁基，且 -LC代表該等化合物之保留時間，以分鐘表示。 121238.doc -101 - 200808705
200808705
U班 gs g\ gs gs r-H (N rn in 寸 寸 CN 寸 (N 寸 MS峰 N N /^S /^S + o + s + 泛+ S + m.p. (°C) l—H 宕 00 (N r—< r-H 248 騸 f—H .......H ι···Η ffi ffi ffi ffi ffi ffi m 寸 寸 cn (N u 1 \〇 V Rll n-Bu i K Γ * ¥ ' K 00 Ρί ffi ffi ffi ffi X ffi ffi ffi X ffi X ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi , ffi ffi ffi ffi K a * K * * X ffi ffi ffi ffi ffi -K > K > •K > ¥ > * > -K > 2 P —2 P —2 P —z P —Z P —z P —z \ \ \ \ \ \ 1 if) VO 卜 00 ON -103- 121238.doc 200808705
LC (方法） 8.3 (D) 6.3 (D) 4.8 (D) 6.12(D) 6.10(D) 4.3 (D) 3.9 (D) MS峰 412 (M+l) 1 566 (M+l) 509 (M+l) 453 (M+l) 496 (M+l) i_ 552 (M+l) 536 (M+l) m.p. (°C) 229 o 00 cn H 00 204 m 1 HC1 2HC1 1 HC1 1 HC1 2HC1 2HC1 3HC1 -1 Rll n-Bu n-Bu ffi n-Bu i_ Y * ffi ffi ffi ffi X ffi ffi ffi ffi Pi X X ffi ffi ffi X ffi ffi ffi K b * * k * ♦ * •K * a ffi s a M ) P —Z \ ) 〇 * ) o > o > o 0=< ¥ ) P —z \ O hn VO 121238.doc -104- 200808705 LC (方法） 5.21 (D) 5.20 (D) 4.1 (D) 4.1(D) 5.80 (D) 5.55 (D) 5.04 (D) MS峰 482 (M+l) ! 510 (M+l) 538 (M+l) 510 (M+l) i 1 357 (M+l) 524 (M+l) 358 (M+l) m.p. (°C) (N (N T-H r-H r-H m cn r—H o 5： 105.5 r- m 2HC1 2HC1 3HC1 3HC1 2HC1 3HC1 2HC1 Rll ffi i n-Bu (D s X 00 ffi ffi ffi U ffi ffi ffi S ffi ffi ffi <υ ffi <u K ffi ffi (D s ffi < 承 -k ♦ * K ♦ b * b 2 ffi ffi κ k >=° o / it ) P —2 \ ¥ ) P X2 \ * > P —z \ a * ) P —Z \ a QO σ\ $ 121238.doc -105- 200808705
121238.doc -106- 200808705
121238.doc -107- 200808705
LC (方法） g 1 g 1 2 I < 1 1 1 g 1 MS峰 615.53 (M+l) 538.57 (M+l) 603.39 553.40 641.43 593.39 591.41 m.p. (°C) 1 1 1 1 1 1 1 觀 F3C-CO2H F3C-CO2H F3C-CO2H f3c-co2h F3C-CO2H F3C-CO2H F3C-CO2H Rll n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi X ffi ffi ffi ffi X ffi ffi ffi ffi ffi < * * * * ϊε * ic ffi ffi 2 ic 〇d »e > * ci • ή * 0、 -K > 〇 ¥ 〇 °b O 121238.doc -108 - 200808705
LC am g 1 1 g 握 S I g 1 g 1 MS峰 552.58 (M+ 1) 565.40 582.59 (M+ 1) 537.40 587.38 587.51 (M+ 1) m.p. (°C) 1 1 1 1 1 1 m F3C-CO2H F3C-CO2H f3c-co2h F3C-CO2H F3C-CO2H F3C-CO2H Rll n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi Pi ffi ffi ffi ffi ffi in Ρύ ffi ffi < K * 承 % * * * X ffi ffi s 承 ) 工z -K > 〇 ) O 〇 / •K ) —z ci \ 水 ) ¥ ) O QC 121238.doc •109- 200808705 LC (方法） 1 1 < 1 g 1 g 1 g 1 MS峰 577.40 601.40 613.36 1 590.60 (M+l) 590.60 (M+l) 540.56 (M+l) m.p. (°C) 1 1 1 1 1 1 翻 F3C-CO2H j F3C-CO2H F3C-CO2H F3C-CO2H F3C-CO2H F3C-C02H Rll n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu K ffi U ffi ffi ffi ffi Ρί X ffi ffi in Ρί ffi ffi ffi < * * •K * * 承 水 * s ffi K 2 * > 〇 .0 * >~o K b * > P ή > *K ) 厂\ 卜 in 5? 121238.doc -110- 200808705
121238.doc -Ill - 200808705
LC (方法） 1 g 1 1 1 g 1 1 MS峰 605.43 552.58 (M+ 1) 599.38 I 567.38 565.40 585.45 (M+l) m.p. (°C) 1 1 1 1 1 I m F3C-CO2H F3C-CO2H F3C-CO2H F3C-CO2H F3C-CO2H F3C-CO2H Rll ! n-Bu n-Bu n-Bu 1 n-Bu n-Bu n-Bu § ffi ffi X ffi X ffi Pi ffi ffi ffi ffi ffi ffi < K k * 4c ♦ *K X 2 承 > P P \ 0 b ) 工z \ § * d * \ CO s $ 52 VO 121238.doc -112- 200808705
LC (方法） g 1 g 1 s 1 1 g 1 1 MS峰 586.58 (M+l) 594.55 (M+l) 600.52 (M+l) 1- 637.42 554.51 (M+l) 551.38 4 U St 1 1 I 1 1 1 m F3C-CO2H F3C-CO2H F3C-CO2H [ F3C-C02H F3C-CO2H F3C-CO2H ffl ά ά m ά m ά m ά m. ά 空 ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi \〇 oi ffi ffi ffi ffi in Ρί ffi ffi ffi ffi ffi ffi ¥ K * 永 * * -K u ffi X ffi •K % ¥ ) P 0 * > 〇 «Κ > P —2 >=。 m * > 〇 〇 工 * ) O 人 $ $ 0 ▼H fS 121238.doc -113- 200808705 LC (方法） g 1 1 1 6.37 (D) 5.3 (D) 3.3 (D) MS峰 622.57 (M+l) 613.40 613.40 1 467 (M+l) 482 (M+l) 467 (M+l) m.p. (°C) 1 1 1 61.5 翻 F3C-CO2H F3C-CO2H F3C-CO2H 1 HC1 1.4 HC1 1 HC1 Rll n-Bu n-Bu n-Bu ffi ffi 00 ei ffi ffi ffi ffi ffi 卜 ffi ffi ffi ffi VO ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi * * * * a •K K ♦ K ffi X 2 n ) P ♦ ci ci % y=° 〇 K °8 / β VD ob σ\ 121238.doc -114- 200808705 LC (方法） 7.3 (D) 3.1(D) 5.1 (D) 6.1 (D) 6.7 (D) 6.01 (D) 6.13(D) MS峰 414 (M+ 1) 510 470 434 462 448 469 4 u 日l $ 97.5 120.4 148.2 81.2 1 60.8 79.6 m 1 HC1 1 HC1 1 HC1 1 HC1 1 HC1 1 HC1 1 HC1 | Rll ffi n-Bu ffi X ffi X u ffi ffi K so OH ffi ffi ffi ffi ffi X ffi ffi X ffi < * ic * K * ♦ •ic 承 * 承 * * •K ffi ffi 2 * K )=〇 o 〇K A 工 上 CO CO 工 工 -K 1 〇-c〇-〇 1 工 ¥ 1 CO CO 工 X 承 1 〇=(/)=〇 L 工 δ )=〇 o 00 3 £ s s§ 00 121238.doc -115- 200808705 LC (方法） 6.2 (D) 5.5 (D) 4.3 (D) 1 i 4(D) 5.1 (D) 5.7(D) MS峰 cn CA m 00 寸 552 456 455 517 m.p. (°C) 105.6 67.4 207 145.5 c^* 1—H 觀 1 HC1 1 HC1 1.3 HC1 1.1 HC1 1.1 HC1 1 HC1 1 Rll CO CO δ 5 J (D S (D % (ϋ S 00 Οί ffi ffi ffi ffi X ffi ffi X ffi X ffi ffi ffi X ffi ffi ffi X ffi ffi ffi < •K ¥ a: K * K K s ffi ffi )=〇 P 〇 工 •K ) ,P °一2\ K 1 K ό * °o So 121238.doc -116- 200808705 U班 g 1.43 g\ j δ t-H r—^ 寸 r-H t-H 〇\ 〇\ o in 00 瀵 oo t-H 污 m (N A Xfl % d\ 〇\ r-H 〇\ 〇\ \6 00 S 1 m m 寸 m cn in m.p. (°C) 1 1 1 1 1 1 ( 102.9 ffi (N 〇 ffi ffi <N 〇 ffi ffi m HC1 U 〇 o U u ό u 0 ύ ό ό ό m m (¾ m Ph m 1¾ Ph m 1¾ Rll ffi ffi ffi ffi ffi ffi K ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi X ffi ffi ffi ffi ffi ffi X CM \ 严 it K * a < cr ☆ of of of \ 2 ffi ffi g ό X ffi K X 2 EtO- ffi ch3o- 1 〇/Z、Q CO CO 工 工 ch3o- ♦ 〇々/ °o * \〇 ( P> VO Q\ Os 121238.doc -117- 200808705 LC (方法） 8.90 (D) 3.80(D) 3.60 (D) 1 J 8.00 (D) 1.77(D) i 1 1.67 (D) MS峰i 430 (M + H) 510 ^T) 451.09 417.21 m.p. (°C) r-H 207.7 169.4 174.4 1 j 1 1 m 1 HC1 1 HC1 1 HC1 1 HC1 F3C-CO2H F3C-C02H Rll n-Bu ffi ffi X <D S ffi ffi ffi U ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi in Ρί X ffi ffi •ic •K 水 «Κ K .¾ ffi ffi £ OEt Pi K ) °—z\ 工 永 k° cT 〇」 * h° P Ph Ph o g i—l 102 103 s ▼H 105 121238.doc -118 - 200808705 LC (方法） 1.49 (D) 1.03 (D) 1 * 1.35 (D) 1.59 (D) 1.49 (D) 1.67 (D) MS峰 -1 466.26 454.26 433.17 1 397.17 435.23 387.20 m.p. (°C) 1 1 1 « 1 1 m F3C-CO2H F3C-CO2H F3C-CO2H ：f3c-co2h F3C-CO2H F3C-CO2H Rll ffi ffi ffi 00 Ρί ffi ffi ffi 卜 ffi ffi ffi ffi Ps5 ffi IT) ffi ffi X < z z 、〇〆 ^Cz-Qf 2 K u 2 K )=° 0 * ) 〇 a 1 〇=(/)=〇 1 °c〇 工 ffi ▼H 107 _1 s 0 s 121238.doc -119- 200808705
121238.doc -120- 200808705 LC (方法） 1.63 (D) 1.27 (D) 1.78 (D) 1.87 (〇) 1.55 (D) 1.7(D) 1.74 (〇) 翁 ON H 00 T-H in t—H Xfl s 寸 v〇 cn m a； ON m σ； m Ch 00 m.p. (°C) 1 1 1 1 1 1 簾 X ffi ffi ffi ffi ffi 體_ 〇 o (N 〇 <N 〇 u u o U O 〇 U ύ ό ό ό 1 u ό ό rn m m 1¾ m Ph m (¾ m (Xi Rll ffi ffi ffi ffi ffi X ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi X X ffi ffi ffi ffi ffi X in Ρί X ffi ffi ffi ffi ffi ffi < •K b d d d d •K d 0： \ of \ Q： a: \ of \ a: ffi u ffi ffi ffi ffi ffi ffi o s iX( 工CO >〇 0-2 ΓΟ (¾ U & •K \ ffi u ch3c 00 ▼H 2 — 2 <s n fH 123 121238.doc -121 - 200808705 LC (方法） 1.50 (D) 1.53 (D) 1.74 (D) 1 1.8(D) 1.67 (D) 1.8(D) 1.6(D) 1.2 (A) MS峰 403.19 421.21 413.23 413.23 399.22 425.23 385.23 426.23 m.p. (°C) 1 1 1 1 I 1 1 1 m F3C-CO2H F3C-C02H F3C-CO2H F3C-C02H 1 1 F3C-CO2H F3C-CO2H F3C-CO2H F3C-CO2H Rll ffi X ffi ffi 00 OS ffi ffi a ffi ffi ffi X ffi ffi ffi ffi ffi X ffi ffi ffi ffi X < < a •K of Q： Q： Q： v Q： a: och3 ffi 2 Ph O-nPr _ O-nPr OEt 〇 / OCH3 • nf 0-Z\ fS 00 (S 〇\ <s 130 ▼-H 2 — 121238.doc -122- 200808705
LC (方法） 1.59 (D) 1.65 ㈧ 1.75 ㈧ 1.58 ㈧ 1.40 ㈧ 1.54 ㈧ 1.48 ㈧ 1.40 ㈧ MS峰 423.18 397.24 411.25 383.22 399.22 i 413.23 399.22 385.20 m.p. (°C) 1 1 1 1 1 1 1 1 f3c-co2h f3c-co2h f3c-co2h f3c-co2h F3C-CO2H f3c-co2h f3c-co2h f3c-co2h Rll ffi ffi ffi ffi ffi ffi K ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi VO oi ffi K ffi ffi ffi ffi ffi ei ffi ffi ffi ffi ffi ffi < 承 水 a * 4c ♦ -K ¥ 水 * K -it ffi ffi ffi ffi 2 m u £ pq MeOv \-* O-iPr OEt OCH3 QO tri OS i-H 0 ▼H 121238.doc -123 - 200808705
121238.doc •124- 200808705 LC (方法） 1.49 ㈧ 1.46 ㈧ 1.56 ㈧ 1.48 ㈧ 1 1.54 ㈧ 1.55 ㈧ m Μ 0.98 (C) 瀵 卜 r-H <N r-H vo (N CN <N <N CN V1 m t-H ON cn 1—( d\ i—H 寸 1—( cn 00 m 00 cn cn i m.p. (°C) 1 1 1 1 1 1 I 1 m F3C-CO2H F3C-CO2H F3C-CO2H f3c-co2h 1 F3C-CO2H F3C-CO2H F3C-CO2H f3c-co2h Rll ffi K ffi ffi ffi X ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi X ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi X ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi K < 參 d tr L / of L of qT of qT m u IXi O-iPr och3 OiPr m s ch3 (X| tin 1 i (X| ffi u ffi τΗ 152 1 153 154 155 156 121238.doc -125- 200808705 LC (方法） o ^ ^ Q 〇〇 w ^ Q \〇 ^/ 〇 一 ^ Q 寸w 〇 勹Q w 00 ^ 寸· Q 寸一 1C w m ^ < cn w MS峰 430.30 (M+H) 455 (M+H) 卜 00 cn 453 (M+H) 453 (M+H) 4 u s匕 in r-H 寸· 109.8 133-134 80 (decomp) 觀 1 HC1 1.1 HC1 1.1 HC1 1.1 HC1 2.1 HC1 κ ，丨 || H X s ffi X ffi ffi κ ffi 00 ffi ffi ffi ffi ffi a K 卜 Pi X ffi ffi ffi ffi a ffi Ρί ffi ffi ffi ffi a ffi ffi ffi ffi ffi ffi κ ffi •K 承 4c ♦ 4c b * * ffi ffi X ffi a K ffi Ph 〇 •K > 0 〇r^ CO a 4C 。七) o r> rH 1 s fH 3 s 121238.doc -126- 200808705
LC (方法） 3.06 ㈧ 0.86 (D) 6.35 ㈧ 6.93 ㈧ 6.93 (A) 7.25 ㈧ 5.37 ㈧ MS峰 496 (M+H) 357 (M+H) 474 (M+H) 488 (M+H) 504 (M+H) 356 (M+H) 1_ 360 m.p. (°Q 100 (decomp) 1 On cn 1 m ! HC1 F3C-CO2H HC1 HC1 HC1 1 HC1 HC1 Rll ffi m u m ffi u 00 X ffi ffi X ffi 卜 Pi X ffi ¢5 ffi ffi ffi ffi X ffi * * •K a: K * •K K •K * Λ w° s X κ 2 °tX 1 0=00-^ * ό ¥ k ψΗ 167 168 ▼H 0 ▼H 121238.doc -127- 200808705 LC (方法） 3.42 ㈧ 5.07 ㈧ 5.38 ㈧ 4.77 ㈧ 1_ 5.41 ㈧ 6.85 ㈧ 5.87 ㈧ MS峰 481 (M+H) 468 (M+H) 403 (M+H) 451 (M+H) 518 (M) 450 (M+H) 437 (M+H) m.p. (°C) 1 寸 T—H r—H 209-210 40-41 o 騸 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 Rll m s ffi ffi m s m ffi u U ffi 00 Οί ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi K ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi K ffi X in ffi X ffi ffi ffi K X ¥ * -K of ¥ * it * ic s X ffi ffi X ffi ffi 2 > 〇 ¥ < 。<〕 / ¥ 1 zx ♦ > £> * 〇=(/) ^)v rW ¥ ) 0 fS in fH ▼H 00 121238.doc -128- 200808705 LC (方法） 6.45 ㈧ 5.93 ㈧ 3.99 ㈧ 6.47 ㈧ 6.95 (A) 5.37 (A) 7.87 (A) MS峰 467 (M+H) 389 (M+H) 495 (M+H) 481 (M+H) 490 (M+H) 444 (M+H) 545 (M+H) m.p. (°C) 1 1 68-69 1 1—H m HC1 HC1 HC1 HC1 1 HC1 HC1 HC1 Rll m s ch3 m ffi u m s S ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi vo ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi * •K •K * * 承 •X a· / s ffi ffi ffi ffi 2 〇 ffi 厂、 〇。 厂、 o *K °> •K Λ g ? CN fH ▼H rH ss 184 185 121238.doc -129- 200808705
LC (方法） 3.86 (A) 5.30 (A) 6.47 ㈧ 7.32 ㈧ 3.58 ㈧ 3.51 (A) 3.37 ㈧ MS峰 481 (M+H) 483 (M+H) 467 (M+H) 495 (M+H) 564 (M+H) 464 (M+H) 533 (M+H) m.p. (°C) 〇\ cn y—i s 1 rn 觀 HC1 HC1 HC1 HC1 1 HC1 HC1 HC1 Rll rn s s ch3 m s Γ */\/CF3 ffi m ffi u ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi K ffi K ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi X ffi K ffi * ¥ K K •K * ¥ 承 ic * 2 ffi ffi ffi ffi * 4工 ¥ i-V °1v V 0 * K〕 / 厂Λ M N^f 0 * 186 00 rH §§ a ▼H 〇\ fN ON ▼H 121238.doc -130- 200808705
LC (方法） 3.48 ㈧ 7.72 (A) 7.02 ㈧ 7.33 (A) 3.62 ㈧ 3.75 ㈧ 6.39 ㈧ MS峰 517 (M+H) 538 (M+H) 512 (M+H) 512 (M+H) 1 489 (M+H) 492 (M+H) 511 (M+H) m.p. (°C) 44-45 54-55 g： 184-185 142-143 m HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 Rll m ffi u m s m ffi u s 〆， U m s 00 Ρί ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi X ffi K ffi ffi ffi ffi ffi ffi in ffi ffi ffi ffi < * K k -K 承 * Q： * K a: i i ffi ffi ffi * r O=co=〇 ό °> it 1 。丫、 0 * K〕 / ¥ < 。<〕 / K 5： rH 197 §； ▼H 121238.doc -131 - 200808705
LC (方法） o ^ ^ < IT) ^ 5 ^ \〇 00 〇 ^ < m w <N ^ < r- w 寸· < ^ /**\ < in w MS峰 559 (M+H) 424 (M+H) 441 (M+H) 480 (M+H) 532 (M+H) 739 (M+H) 561 (M+H) 4 U St 96-97 o τ—H 116-117 ON tn 00 r-H o (N 翻 ffi 2HC1 ffi 2HC1 > i ffi ffi ffi ▼Η 2 s m ffi u m ffi u m s m K u -(ch2)-cf3 P： •fH ffi ffi ffi ffi m ffi u ffi ffi ffi X ffi ffi m ffi u ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi < * •K /2： / Z Of ^ Z、 if) r K K •K <K S ffi 雇 1 1 ffi ffi ffi 2 * 。人 m ffi u ffi u °-} °> * r 〇=(〇=〇 〔;〕 0¾ Q o (S S fN S n fS fS fN 121238.doc -132- 200808705 (1111) Η Η τ-5 丨严 \ζ/γ/ ΗΝ Ο CSI撇
LC (方法） 6.62 (A) 8.36 (A) 1 MS峰 506 (M) 506 (M) m.p. (°C) 5! r-H r-H m HC1 i HC1 j HC1 HC1 R3-Q ¥ i & i 又 ll •κ 〇/ 5 ch3o—(CH2)-* Rll ch3 m s s s ic K Pi °=( Q * 工/ •K \z- 〇=< Q -k \z- 〇K Q 207 208 209 210 121238.doc 133 . 200808705
121238.doc •134- 200808705 本發明化合物之腎素抑制活性係利用活體外測試而以實 $方式迅明’該等測試例如自天然底物血管緊張素原之血 s緊張素I形成的減少s戈藉助一非内源性底物之經腎素催 化的***之抑制，兩者皆係在一純化系統中或在人血衆之 存在下進行量測。 下文闡述本發明化合物活體内IC50之於一純化系統中之 測定方案。 在至溫下，於〇.〇5 M Tris緩衝液（pH值為8，包含Μ
NaC1、2·5福EDTA及1·25毫克/毫升牛血清白蛋白）中， 用多種濃度的測試化合物及1〇 _之合成底物Dabcyi_gaba_ IHPFHLVIHT-EDANS (Bachem)對 10 nM濃度的重組體人類 腎素（在中國倉a卵巢中表現為腎素原並在活性腎素中經 活化後用標準方法實施純化）實施2小時培養。於一微量培 養板分光螢光計中以330奈米之激發波長並以485奈米之發 射波長對螢光增強（由於螢光共振能量傳遞）進行記錄。作 為測試化合物濃度之函數自腎素活性之百分比抑制計算 1C5 0值。本兔明化合物顯示低於1 〇 、且對於大多數該 等化合物而言包含介於0.001與1〇 之間的IC50值。例 如’化合物 η。2、6、11、π、21、22、25、30、48、、 157、173、179、193、194及 205 分別顯示 19、1〇〇、23、 79、98、10、228、70、143、42、126、53、19、16、 48、40 nM之 IC50 〇 本發明化合物之腎素抑制活性亦間接地利用體外測試 (例如用於在血漿存在下定量測定血管緊張素][之放射免疫 121238.doc -135- 200808705 分析）來量測。在第一步驟中，藉由在酵素抑制劑之存在 下並於37C及pH值為5.5-6.0之條件下實施15小時培養而 使血漿試樣中產生血管緊張素I。隨後實施放射免疫分 析，基於介於放射性標記的血管緊張素I與擬分析試樣中 所包含血官緊張素I之間的競爭。培養後，與抗體結合的 經標記的血管緊張素I之數量與該試樣中存在的未經標記 的血官緊張素I之數量呈反向相關。多株抗體抗血管緊張 素I塗覆至試管内壁上，試管中含存於牛白蛋白中之^^血 官緊張素I (S 4μ(：ί)、緩衝劑及疊氮化鈉。合成的人血管 緊張素I 、緩衝劑、校準物及pMSF皆得自 Cisbiolnternational，In vitro Diagnostics，France。 该分析係在2-8°C下於包含EDTA作為抗凝血劑之血漿試 樣上實施。首先在一冷凍離機中以2〇〇〇 §對試樣實施離心 以回收血漿成份。在500微升試樣上實施血管緊張肽之產 生，向其中添加10微升PMSF及50微升緩衝劑並實施旋 轉。隨後，在37°C下對200微升該等空白試樣實施9〇分鐘 培養，隨後置於冰浴中。將5〇微升校準物、對照、試樣及 空白試樣移液至經標記抗體覆蓋的試管中。向各試管中加 入500微升-血管緊張肽。對試管實施旋轉，然後在2〇 C及執道水平搖動條件下實施9〇分鐘培養。然後，將液體 抽吸出來’並用一 gamma閃煉計數管對剩餘與試管結合的 放射活性進行量測。 減除本底計數，並藉由使用半對數坐標以B/B〇對其相應 的血管緊張素I濃度繪圖而生成校準曲線。自校準曲線讀 121238.doc • 136 - 200808705 取试樣值。減去與對應空白試樣相關的值，並將結果乘以 1· 12的因數(仞始試樣稀釋)。將所得濃度除以血管緊張素I 、、寺](1.5小時），並將企漿腎素活性（pRA)表達為按下 述計算的每毫升每小時釋放的奈克&管緊張幻： PRA(奈克7毫升/小時）= [{奈克（產生的） 一奈克（空白）} / 1.5 ] x 1.12 iCw值係呈測試化合物濃度之函數的自之百分比抑 制计异侍到。本發明化合物顯示介於0.001及10 μΜ之間的 IC50 值。 顯不腎素抑制活性的本發明化合物可用於製備藥物，具 體而口係抑制腎素之藥物。因此，本發明之另一目標係一 種藥物，該藥物包含一種式（I)化合物或其與一醫藥上可接 X之鹽的加成鹽、或式⑴的水合物或溶劑合物。 "亥專藥物可用於治療法，尤其用於治療及防止高血壓、 心臟衰竭、心臟梗塞、心機能不全、心臟及血管肥大、心 肌梗塞後左心室功能障礙、再狹窄症、青光眼、多種腎臟 疾病（例如腎臟纖維變性及衰竭）、糖尿病併發症（例如腎病 及視網膜病），以及目標器官損傷（例如腎機能不全）。因此 本發明之另一目標係一種用於製造用於治療或防止上述病 理狀態之藥物的上文所定義式（I)化合物。 本發明之另一目標係一種包含本發明式⑴化合物作為有 效組份之醫藥組合物。此醫藥組合物包含一有效劑量之至 少一本發明式（I)化合物，或其與一醫藥上可接受之鹽的加 成鹽’或其水合物或溶劑合物，及至少一醫藥上可接受之 121238.doc -137- 200808705 賦形^。该等賦形劑係在業内熟練的技術人 用賦形劑中根據期望的醫藥形式及給藥途”、的常 在用於口服、經舌下、經皮下、經肌内、經靜:擇。 Α ^ ^ 二餘脈内、經 " 、！局部、經氣管内、經鼻内、經皮式奸* 藥之本發明醫筚έ人 3、、&直腸給 合物中，上文式⑴之活性組 並_ =合物或水合物可呈一單劑型(於與常用醫藥賦形:之 :口物中）投與動物及人類中用於防止或用於治療上文所
提及之病理狀態。適宜的單劑型包括：口服形心例如旋 劑、硬及軟明膠膠囊、粉劑、顆粒劑及口服溶液或懸浮 液I舌下、經口腔、經氣管内、經眼内、經鼻内形式， 適於吸入吸人、經局部表面、經皮、經皮下、經肌内或經 靜脈内遞送之形式，經直腸形式及植入體。對於局部表皮 投與，本發明化合物可用作乳膏、凝膠劑、軟膏或洗液。 作為貝例，一呈錠劑形式之本發明化合物單劑型可包 含以下成份： 本發明化合物 50.0毫克 甘露醇 223.75毫克 交聯甲羧纖維素鈉 6.0毫克 玉米澱粉 15.0毫克 羥丙基曱基纖維素 2.25毫克 硬脂酸鎂 3.0毫克 在具體情況下’較高的或較低的劑量可能係適宜的；該 等劑量涵蓋於本發明範圍内。根據通常實踐，適於各患者 之劑量係由醫師根據投藥途徑、患者之體重及反應進行確 121238.doc -138- 200808705 本發明亦係關於一種醫藥組合物，該組合物包含一上文 定義式（I)化合物及一或多種有效抑制再狹窄症、青光眼、 心臟梗塞、高血壓及目標器官損傷（例如心機能不全及腎 機能水全）之化合物。該等額外化合物之實例係血管張力 素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、利尿劑、内皮 素受體拮抗劑、内皮素轉換酶抑制劑或中性肽鏈内切酶抑 制劑、舞It道阻滞劑（拮抗劑）、硝酸鹽類、I &梨糖醇硝 酸酯類、β受體阻滯劑 、或(Χ-1腎上腺素受體拮抗劑。 本發明（根據其另 理學狀態之方法，該 發明化合物、或_ 合物或溶劑合物。 7 一態樣）亦係關於一種用於治療上文病 5亥方法包括對一患者投與有效劑量之本 與其醫藥上可接受之鹽的鹽、或其一水 121238.doc -139-

Claims (1)

  1. 200808705 十、申請專利範圍： 1· 一種對應以下式（I)之化合物：
    R2 卞9 N νΛ PI N-R10 (I) R11 其中： • A代表一選自苯基、㈣基或（C4_C8)環院基之環， • Q代表氧原子或-ch2-鏈接， • x、Y及z代表碳或氮原子，應理解為或者χ、γ、ζ代 表碳原子，或者X、Υ及Ζ之一代表氮原子（形成吡啶基 環），或者X及Ζ、或Υ及Ζ代表氮原子（分別形成吡嗪基環 或嗒嗪基環）， R1及R2，可相同或不同，選自以下原子及基團：氫； 函素；羥基；氰基；氧代；_CF3 ; (C1-C6)烷基；Aik ; (C1-C6)烷氧基；（C1-C6)烷基 _0-(Cl-C6)烷基；-〇_(ci-C6)烷基-〇_(ci-C6)烷基；（C3-C8)環烷基；-〇-(C3-C8)環 烷基；-((：112)111-8〇2-((：1-〇6)烷基，其中111等於0、1或2; 苄基；吡唑基；-CH2-***基，視情況經一至三個（C1-C6)烷基取代，及-L-R12，其中L代表鍵結或-CH2-及/或-CO_及/或-S02-鏈接，且R12代表（C3-C8)環 烧基或式（a)、（b)、（c)、（c’）、（d)或（e)基團： 121238.doc 200808705 R13 R13
    R13
    14 R13 R16 N—R15W)n (d) -N、 R17 ⑹ -n = 0 或 1， -R13代表一至三個相同或不同的選自氫及鹵素原子 及羥基、（C1-C4)烷基、氧代及苯基之基團， -R14代表氫原子或選自-NR18R19、-NR18-COOR19、-NR18-Alk-R20 及-R21 基團，其中 R18、 R19，R20、R21及Aik係如下文所定義，或R13與R14與 它們所連接的同一碳原子一起形成（C3-C8)環烷基，其因 此而存在於式（c)環上的螺位上， -R14’代表-C0-(C1-C6)烷基， -R15選自-NR18R19、-Aik、-R20、-Alk-R20、-Aik-R21 、 -CO-Alk 、 -CO-R20 、 -CO-R21 、 -Aik - CO- NR18R19、（C3-C8)環烷基及-CO-(C3_C8)環烷基，其中 R18、R19、R20、R21及Aik係如下文所定義， -R16代表氫原子或Aik基團，其中Aik係如下文所定 義， -R17 代表-Aik、-Alk-R20 或-Alk-R21 基團，其中 Aik、R20及R21係如下文所定義，-C0-(C1-C6)烷 基、-CO-(C3-C8)環烷基、-CO-雜環烷基， -R18及R19可相同或不同，代表氫原子或（C1-C6)烷 基， 121238.doc 2- 200808705 - R20代表苯基或雜芳基，例如吼啶基、吼唑基、, 啶基或苯并咪唑基，其視情況經一或更多個_素原子或 (C1-C6)烧基、羥基或（C1_C4)燒氧基取代， - R21代表視情況經一或更多個鹵素原子或（C1_C6) 烷基、羥基或（C1-C4)烷氧基取代的雜環烷基，且 -Alk代表直鏈或具支鏈（C1-C6)烷基，其視情況經一 至三個相同或不同的選自鹵素原子及羥基、苯基、（Cl_ C4)烧氧基及-NR18R19基團的基團取代，其中R18及R19 係如上文所定義， • R3代表視情況經一至三個相同或不同的選自鹵素原子 及（C1-C4)烷氧基之基團取代的直鏈（cl_cl〇)烷基， • R4代表氫或鹵素原子或羥基、氰基、（C1_C6)烷基或 (C1-C6)烷氧基， • R5及R6相互獨立地代表氫或鹵素原子或（C1_C5)烷 基，或R5與R6連同它們所連接的碳原子一起形成（C3_ C6)環烷基， • R7及R8相互獨立地代表氫原子或（C1_C5)烧基，或R7 及R8連同它們所連接的碳原子一起形成（C3-C6)環燒 基， • R9及R10彼此獨立地代表氫原子或羥基、— 烧基或-COO-(Cl-C6)烧基，或R9及Rl〇—起形成直鍵 (C2-C3)伸烷基鏈，由此與它們所連接的氮原子一起形成 5或6 -員環’該伸烧基鏈視情況經一至三個選自下列之基 團取代：（C1-C4)烧基、位於螺位的（C3-C6)環烧基、氧 121238.doc 200808705 代、羥基及胺基， • R11代表氫原子或（C1-C8)烷基或（C3-C6)環烷基，其 視情況經一至三個選自下列之基團取代：鹵素原 子、羥基、氰基、（C1-C6)烷氧基、-NR18R19、 -COOR18、-CO-NR18R19或吼唆基，其中R18及R19係如 上文所定義； 呈游離鹼或呈與酸或鹼之加成鹽形式，以及呈水合物 或溶劑合物形式。 2·如請求項1之式（I)化合物，其中A代表一選自苯基或雜芳 基之環， 呈游離驗或呈與酸或驗之加成鹽形式，以及呈水合物 或溶劑合物形式。 3 ·如請求項1之式（I)化合物，其中A代表苯基、ϋ比咬基、噠 嗪基、嘧啶基、吡唑基、氫化苯并呋喃基、3,舡二氫_ 1,5本弁^_氧雜彡衣庚基、2,3_^一氮-1，4 -苯弁二氧雜環庚 基、苯并二嗔烧基、苯并間二氧雜環戍婦基、苯并σ塞吩 基、吲唾基、嘆吩基、嗟嗤基、苯并噁二嗤、四氫啥琳 或苯并咪唑基； 呈游離鹼或呈與酸或鹼之加成鹽形式，以及呈水合物 或溶劑合物形式。 4·如請求項1、2或3之式（I)化合物，其中Q代表氧原子； 呈游離鹼或呈與酸或鹼之加成鹽形式，以及呈水合物 或溶劑合物形式。 5·如請求項1、2或3之式（I)化合物，其中Q代表_CH2·鏈 121238.doc 200808705 接； 呈游離鹼或呈與酸或鹼之加成鹽形式，以及呈水合物 或溶劑合物形式。 6·如请求項1至5中任一項之式（I)化合物，其中X、γ及z代 表碳原子； 呈游離鹼或呈與酸或鹼之加成鹽形式，以及呈水合物 或溶劑合物形式。 如請求項1至6中任一項之式⑴化合物，其中則及似可 相同或不同，代表氫或鹵素原子或羥基；_CF3 ; (C1-c6) 烧基；Aik ; (C1-C6)烷氧基；（C1-C6)烷基-〇-(Ci-C6)烷 基；-(CH2)m-S02-(Cl_C6)烷基，其中m等於〇、1或2;苄 基；σ比唆基或-CH2-三唾基，視情況經一至三個（C1-C6) 烷基取代；或式-L-R12基團，其中L代表鍵結或-Ch2-及/ 或-CO-及/或-SCV鏈接且R12代表（C3-C8)環烷基或式 ⑷、（b)、（c)、（c’）、（d)或（e)基團：
    其中= -η = 0 或 1 ’ -R13代表一至三個相同或不同的選自氫及鹵素原子 及（C1-C4)烷基、氧代及苯基之基團， -R14代表氫原子或選自-NR18R19、 COOR19、-NR18-Alk-R20 及-R21 基團，其中 R18、 121238.doc 200808705 R19、R20、R21及Aik係如下文所定義，或R13與R14與 它們所連接的同一碳原子一起形成（C3-C8)環烷基，其因 此而存在於式（c)環上的螺位上， -R14’代表-C0-(C1_C6)烷基， -R15 係選自-Aik、-R20、-Alk-R20、-Alk-R2 1 、 -CO-Alk 、-CO-R20 、-CO-R21 、-Alk-CO- NR18R19、（C3-C8)環烧基及-CO-(C3-C8)環炫基，其中 R18、R19、R20、R21及Aik係如下文所定義， -R16代表氫原子或Aik基團，其中Aik係如下文所定 義， -R17 代表-Aik、-Alk-R20 或-Alk-R21 基團，其中 Aik、R20及R21係如下文所定義，、-CO-(C 1-C6)烷 基、-CO-(C3-C8)環烷基、-CO-雜環基團 -R18及R19，可相同或不同，代表氫原子或（C1-C6) 烧基， -R20代表苯基或雜芳基（例如吼σ定基、比嗤基、。密 啶基或苯并咪唑基），其視情況經一或更多個函素原子或 (C1-C6)烷基、羥基或（C1-C4)烷氧基取代， • R21代表視情況經一或更多個鹵素原子或（C1-C6) 烷基、羥基或（C1-C4)烷氧基取代的雜環烷基，且 -Aik代表直鏈或具支鏈（C1-C6)烷基，其視情況經一 至三個相同或不同的選自鹵素原子及羥基、苯基、（C1-C4)烷氧基及-NR18R19基團之基團取代其中R18及R19係 如上文所定義， 121238.doc 200808705 呈游離鹼或呈與酸或鹼之加成鹽形式，以及呈水合物 或溶劑合物形式。 8.如請求項1至7中任一項之式（I)化合物，其中R3代表視情 況經一或兩個相同或不同的選自鹵素原子及（C1-C4)烷氧 基之直鏈（C2-C8)烷基； 呈游離驗或呈與酸或驗之加成鹽形式，以及呈水合物 或溶劑合物形式。 9·如請求項1至8中任一項之式（I)化合物，其中R4代表氳或 鹵素原子或羥基、氰基、（C1-C6)烷基或（C1-C6)烷氧 基； 呈游離鹼或呈與酸或鹼之加成鹽形式，以及呈水合物 或溶劑合物形式。 10·如請求項1至9中任一項之式⑴化合物，其中…及以彼 此獨立地代表氫或鹵素原子或（C1-C5)烷基； 呈游離驗或呈與酸或鹼之加成鹽形式，以及呈水合物 或溶劑合物形式。 U·如睛求項1至10中任一項之式（I)化合物，其中R7及R8彼 此獨立地代表氫原子或（C1-C5)烷基或R7與R8與它們所 連接的碳一同形成（C3-C6)環烷基； 呈游離驗或呈與酸或驗之加成鹽形式，以及呈水合物 或溶劑合物形式。 12.如請求1 s 、丄至11中任一項之式（I)化合物，其中奶及Rio 弋表氫原子或，當R11 = H時，R9與R10—同形成視情況 、經一至： 二個選自下列之基團取代的直鏈（C2_C3)伸烷基 121238.doc 200808705 鏈：（C1-C4)烷基、位於螺位的（C3_C6)環烷基、氧代、 羥基及胺基； 呈游離鹼或呈與酸或鹼之加成鹽形式，以及呈水合物 或溶劑合物形式。 13. 14. 15. 如請求項1至丨2中任一項之式⑴化合物，其中RU代表氫 原子或（C1-C8)烷基或（C3-C6)環烷基，其視情況經一至 一個選自下列之基團取代··_素原子、羥基、氰基、 (C1-C6)烷氧基、-NR18R19、-COOR18、-CO-NR18R19 或比啶基，其中R18及R19如請求項i至12之任一項中所 定義； 呈游離鹼或呈與酸或鹼之加成鹽形式，以及呈水合物 或溶劑合物形式。 如μ求項1至13中任一項之式⑴化合物，其中R1代表氮 或鹵素原子或_CF3、（C1_C6)烷基、（C1_C6)烷氧基或Alk 基團； 呈私離驗或呈與酸或驗之加成鹽形式，以及呈水合物 或溶劑合物形式。 、明求項1至13中任一項之式⑴化合物，其中Rl 代表式’L_R12基團’其中L代表鍵結或2_、_C()u〇r鏈 接，且R12代表下式（b)基團··
    (b) 其中R13代表氫原子； 121238.doc 200808705 呈游離驗或呈與酸或驗之加成鹽形式，以及呈水合物 或溶劑合物形式。 16 ·如請求項1至1 3中任一項之式（J)化合物，其中R i 代表式-L-R12基團，其中l代表鍵結或及/或-CO-及/或- S〇2_鍵接且R12代表下式（e)基團：
    其中： -η = 0 或 1 ’ -R13代表一至三個相同或不同的選自氫及羥基及 (C1-C4)烷基、氧代之基團， ' R14代表氫原子或選自_NR18R19、-NR18- COOR19、-NR18-Alk-R20 及-R21 基團，其中 R18、 R19、R20、R21及Aik係如下文所定義， -R18及R19，可相同或不同，代表氫原子或（C1_C6) 烧基， -R20代表苯基， -R2 1代表選自嗎淋基、六氫π比贫基及吼嘻。定基之雜 環烷基，其視情況經一或更多個（C1-C6)烷基取代，且 -Aik代表直鏈或具支鏈的（C1-C6)烷基； 呈游離鹼或呈與酸或鹼之加成鹽形式，以及呈水合物 或溶劑合物形式。 17·如請求項1至13中任一項之式（I)化合物，其中R1 121238.doc 200808705 代表式-L-R12基團，其中L代表鍵結或_(：112-或-(：〇-或4〇2_ 或-S〇2_CH2-鏈接且R12代表下式⑷基團：
    其中： -η = 0 或 1， -R13代表一至三個相同或不同的選自氫及羥基及 (C1-C4)烧基、氧代之基團， -R14代表氫原子或選自-NR18R19、-NR18-COOR19、-NR18-Alk-R20 及-R21 基團，其中 R18、 R19、R20、R21及Aik係如下文所定義， -R18及R19可相同或不同，代表氫原子或（C1-C6)烷 基， -R20代表苯基， -R21代表選自嗎琳基、六氫吼唆基及β比洛咬基之雜 環烷基，其視情況經一或更多個（C1-C6)烷基取代，且 "Aik代表直鏈或具支鏈的（C1-C6)烷基； 呈游離鹼或呈與酸或鹼之加成鹽形式，以及呈水合物 或溶劑合物形式。 18·如請求項1至13中任一項之式（I)化合物，其中R1 代表式-L-R12基團，其中L代表-CHr或-CO-鏈接且R12 代表下式（d)之基團： 121238.doc 200808705 R13
    (d) 其中： -η = 0 或 1， -R13代表一至三個相同或不同的選自氫及（C1-C4) 烷基、氧代及笨基之基團， -R15代表氫原子或選自-Alk、-Alk-R20、-Alk>R20- CO-Alk …Alk_R2l、_C〇_R20、_C0_R2i、-Alk-CO-NR18R19、（C3_C6)環烷基…C〇_(C3-C6)環烷基及（Cl-C6)烧基-0-(Cl-C6)烷基，其中 r18、R19、r20、R21 及 Aik如下文所定義， -R18及R19 ’可相同或不同，代表氫原子或（cl_c6) -R20代表苯基或雜芳基’例如U比啶基、π比唑基或嘧 淀基’其視情況經取一或更多個（C1_C6)烷基取代， -R21代表選自嗎啉基及六氫吡啶基之雜環烷基，且 -Aik代表（C1-C6)烷基，其為直鏈或具支鏈且其視情 況經一至三個經基取代； 呈游離鹼或呈與酸或鹼之加成鹽形式，以及呈水合物 或溶劑合物形式。 19. 如請求項1至13中任一項之式⑴化合物，其中R1 代表式-L-R12基團，其中L代表鍵結或-CH2—或_c〇•鏈接 且R12代表下式（e)基團： 121238.doc -11 - 200808705 R16 / —N、 R17 (e) 其中： • R16代表氫原子或Aik基團，其中Aik係如下文所定 義， -R17 代表-Aik、-Alk-R20 或-Alk-R21 或-C0-(C1-C6) 烷基、-CO-(C3-C8)環烷基、-CO-雜環烷基，其中Aik、 R20及R21係如下文所定義， -R20代表雜芳基，例如苯并咪唑基， -R2 1代表選自六氫吼σ定基及σ比哈σ定基之雜環烧基， 其視情況經一或更多個（C1-C6)烷基或羥基取代，且 -Aik代表直鏈或具支鏈的且視情況經一至三個相同 或不同的選自苯基及-NR18R19基團之基團取代的（C1-C6)烷基，其中R18及R19可相同或不同，代表（C1-C6)烷 基。 呈游離鹼或呈與酸或鹼之加成鹽形式，以及呈水合物 或溶劑合物形式。 20. 如請求項1至19中任一項之式（I)化合物，其中R2代表氫 或鹵素原子、或（C1-C6)烷氧基或（C1-C6)烷基； 呈游離鹼或呈與酸或鹼之加成鹽形式，以及呈水合物 或溶劑合物形式。 21. 如請求項1至20中任一項之式（I)化合物，其中Q代表氧原 子或-CH2-鏈接，且R3代表視情況經一至三個相同或不 121238.doc -12- 200808705 同的選自i素原子及（C1_C4)烧氧基之基團取代的直鍵 (C1_C10)烷基。 22. 如請求項1至21中任一項之式⑴化合物，其中r3_q_代表 CH3 Ο (CH2)3-0-或 CF3-(CH2)2-〇-或 Ο-或 CH30-(CH2)4-基團； 呈游離鹼或呈與酸或鹼之加成鹽形式，以及呈水合物 或溶劑合物形式。 23. 如請求項1至22中任一項之式⑴化合物，其中R4代表氮 原子； 呈游離鹼或呈與酸或鹼之加成鹽形式，以及呈水合物 或溶劑合物形式。 24. 如明求項1至23中任一項之式⑴化合物，其中…及似代 表氫原子或（C1-C4)烷基； 呈游離鹼或呈與酸或鹼之加成鹽形式，以及呈水合物 或溶劑合物形式。 25. 如請求項1至24中任一項之式⑴化合物，其中&7及以與 它們所連接的碳原子一同形成（C3-C6)環烷基。 26_如請求項1至25中任一項之式⑴化合物，其中r9&ri〇代 表氫原子或，當r 11 =H時，R9與R1 〇 一同形成視情況經 一至二個選自下列之基團取代的直鏈（C2-C3)伸烷基鏈： (C1-C4)烧基、氧代基團； 呈游離驗或呈與酸或鹼之加成鹽形式，以及呈水合物 或溶劑合物形式。 27.如請求項1至26中任一項之式⑴化合物，其中Ru代表氫 121238.doc -13- 200808705 原子或（C1-C5)烷基或（C3-C6)環烷基，其視情況經一至 三個選自下列之基團取代·· i素原子、羥基、氰基、 (C1-C6)烷氧基、-NR18R19或（C3-C6)環烷基，其中R18 及R19，可相同或不同，代表氫原子或（C1-C6)烷基； 呈游離鹼或呈與酸或鹼之加成鹽形式，以及呈水合物 或溶劑合物形式。 28. —種製備如請求項1至27中任一項之式（I)化合物的方 法，其中使以下通式之雙環酯： R5 R6
    NH (XXXVIII) H2N 人 NHRh 與下式（XXXVIII)之胍 在極性質子溶劑中於鹼存在下反應，且其中Rl、R2、 R3、R5、R6、R7、R_8、R11、X、Y及 Z如請求項 1 至 27 之任一項中所定義。 29. —種製備如請求項1至27中任一項之式（I)化合物的方 法，其中使以下通式（Xa)之雙環酯；
    NH (XXXVIII) H2N 人 NHRh 與下式（XXXVIII)之胍 121238.doc •14· 200808705 30. 法，其中使以下通式（ΧΓ)之雙環羧酸：
    ΟΗ 在極性f子溶劑中於驗存在下反應，且其中R1、R2 仏⑶以^如請求項^之任一項中所、 種製備如請求項1至27中任-項之式⑴化合物“ 與下式（XXXVIII’）之胍
    H2N N^R11 (XXXVIII1) 在羧基活化偶合劑及鹼存在下反應，且其中R1、、 R3、R5、R6、R7、R8、R11、X、Y及z如請求項^” 之任一項中所定義。 31. 0
    OH NH (XXXVIII) KN^NHR, 一種製備如請求項1至27中任一項之式⑴化合物的方 法，其中使以下通式（XI)之雙環羧酸 與下式（XXXVIII)之胍 R2 在羧基活化偶合劑及鹼存在下反應，且其中Rl 121238.doc -15- 200808705 R3、R11、χ、 、、¥及2如請求項1至27之任一頂中所定義。
    與下式化合物：
    在狀偶合反應試劑及諸如存於DCM或THF中之DMAP/ TEA等鹼存在下於室溫下反應，並隨後用胺對 所付中間體實施處理，且其中R1、尺2、R3、R5、R6、 R7、R8、Rll、X、γ及z如請求項【至]?之任一項中所定 義。 33. —種用於製備如請求項1至27中任一項之式⑴化合物的 方法，其中R9與R10—起形成直鏈（C2-C3)伸烷基鏈，其 中使以下通式（XXXIX)之二環化合物：
    (XXXIX) 於鹼性條件下發生環化，其中Rl、R2、R3、R4、R5、 R6、R7、R8、A、X、Y及Z如請求項1至27之任一項中 121238.doc -16 - 200808705 所定義，且其中Aik代表經取代伸烷基（C2-C3)鏈且基團-CO-K代表醯胺基或酯基。 34. —種藥物，其包含如請求項1至27中任一項之式⑴化合 物、或該化合物與醫藥上可接受之酸或驗的加成鹽、或 該化合物之水合物或溶劑合物。 35· —種醫藥組合物，其包含如請求項1至27中任一項之式 (I)化合物、或該化合物與醫藥上可接受之酸或鹼的加成 鹽、或該化合物之水合物或溶劑合物、及至少一醫藥上 可接受之賦形劑。 36. —種如請求項1至27中任一項之式（I)化合物之用途，其 係用於製備擬用於治療及防止高血壓、心臟衰竭、心臟 梗塞、心機能不全、心臟及血管肥大、左心室功能障 礙、再狹窄症、青光眼、腎臟疾病、糖尿病併發症及目 標器官損傷之藥物。 121238.doc -17- 200808705 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    121238.doc
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