CN101460453A - 新型磺酰胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的磺酰胺化合物，其中A，B，R3和R4如权利要求所定义，以及它们在预防和治疗饮食失调，各种类型的睡眠障碍，健康人群以及精神和神经紊乱中的各种认知功能障碍中作为食欲素受体拮抗剂的用途。

Description

新型磺酰胺化合物
技术领域
本发明涉及式(I)的新型磺酰胺化合物及其作为药物的用途。本发明还涉及相关方面，包括该化合物的制备方法，包含一种或多种式(I)的化合物的药物组合物，特别是它们作为食欲素受体拮抗剂的用途。
背景技术
饮食素(饮食素A或OX-A以及饮食素B或OX-B)是由两个研究组在1998年发现的新型神经肽，饮食素A是一种33氨基酸肽，而饮食素B是一种28氨基酸肽(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。饮食素由外侧下丘脑的分离神经元生成，并结合至G-蛋白-偶合的受体(OX1和OX2受体)。饮食素-1受体(OX1)对OX-A具有选择性，而饮食素-2受体(OX2)能够结合OX-A和OX-B。据发现饮食素能刺激大鼠体内的食物消耗，从而提示了这些肽作为调节取食行为的中枢反馈机制的介质的生理作用(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。另一方面，另有观察发现饮食素调节睡眠和觉醒的状态，从而为嗜睡症以及失眠和其他睡眠障碍提供了潜在的新型治疗方法(Chemelli R.M.等人，Cell，1999，98，437-451)。
食欲素受体发现于哺乳动物的脑部，并可能对例如情绪不良，情绪，精神和焦虑性障碍；糖尿病和食欲，口味，进食或饮水失调；下丘脑疾病；扰乱的生物和昼夜节律；伴有如神经***紊乱，神经性疼痛和不宁腿综合症等疾病的睡眠障碍；与精神紊乱有关的失眠；睡眠呼吸暂停；嗜睡症；特发性失眠；异睡症；良性***增生症；健康人群及精神和神经紊乱中的所有痴呆和认知功能障碍；以及其它有关一般食欲***功能障碍的疾病有众多的病理学影响。
本发明提供了N-氨基乙酸磺酰胺衍生物，它是人饮食素受体的非肽拮抗剂。这些化合物在例如进食失调，饮水失调，睡眠障碍，或在精神和神经紊乱中的认知功能障碍的治疗中具有特别的潜在用途。
WO00/50391披露了作为淀粉样β蛋白生产调节剂的某些磺酰胺衍生物。WO02/32864披露了可用于治疗由催产素和/或加压素介导的疾病的某些磺酰胺衍生物。
WO2004/033418披露了作为选择性OX2受体拮抗剂的磺酰氨基-乙酸衍生物。近期在WO2006/024779中描述了选择性OX2受体拮抗剂的磺酰胺衍生物。
发明内容
本发明的第一方面由式(I)的化合物组成
其中
A代表
Figure A200780013126D00111
或
B代表O或S；
V代表-O-，-S-，-N(R2)-或-C(H)(R2)-；
W代表-C(H)(R2)-；
X代表＝N-或＝C(R2)-；
Y代表＝N-或＝C(R2)-；
Z代表-O-，-S-，-N(R2)-或-C(H)(R2)-；
R1代表卤素或氰基；
R2代表氢或(C1-4)烷基；
R3代表(C1-4)烷基，(C3-6)环烷基或羟基(C1-4)烷基；
R4代表(C1-4)烷基或未取代的或是单或双取代的五或六元芳杂环，其中该取代基独立选自卤素，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲基，二氟甲氧基和三氟甲氧基；
R5代表N(CH3)2或异丙烯基；
本发明的另一部分是通式(I)的化合物及其药学可接受的盐。
单独或结合使用的术语“(C1-4)烷基”指具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。(C1-4)烷基基团的范例为甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基。优选甲基和乙基。
当R2代表“(C1-4)烷基”时，该术语指将甲基和乙基，优选甲基。
当R3代表“(C1-4)烷基”时，该术语指将甲基和乙基，优选乙基。
当R4代表“(C1-4)烷基”时，该术语指将甲基和乙基，优选甲基。
单独或结合使用的术语“羟基(C1-4)烷基”指具式HO-(C1-4)烷基-的基团，其中该术语“(C1-4)烷基”具有前述含义，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基。优选羟基-甲基和羟基-乙基；更优选羟基-乙基。
单独或结合使用的术语“(C1-4)烷氧基”指具式(C1-4)烷基-O-的基团，其中该术语“(C1-4)烷基”具有前述含义，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基。优选甲氧基和乙氧基；更优选甲氧基。
单独或结合使用的术语“(C3-6)环烷基”指具有3至6个碳原子的环烷基。(C3-6)环烷基基团的范例为环丙基，环丁基，环戊基或环己基。优选环丙基。
单独或结合使用的术语“芳杂环”指包含如1个，2个或3个选自氧，氮和硫的相同或不同杂原子的5-至10-元单环或双环芳香环。优选单环芳香环。该种芳杂环的范例为呋喃基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，噻吩基，噻唑基，异噻唑啉基，噻二唑基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，吲哚基，异吲哚基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并***基，苯并噁二唑基，苯并噻二唑，喹啉基，异喹啉基，萘啶基，噌啉基，喹唑啉，喹喔啉基或酞嗪基.优选的芳杂环基团为：噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基啉基，噻二唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基或吡嗪基。该芳杂环可以是未取代的。该芳杂环也可独立地单或双取代，其中该取代基独立选自卤素，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲基，二氟甲氧基和三氟甲氧基。优选的取代基为：卤素，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基和三氟甲基(更有选：氯，甲基，甲氧基和三氟甲基)。
优选五或六元芳杂环。优选的芳杂环基团为：
或
Figure A200780013126D0013142552QIETU
或
Figure A200780013126D00132
或
Figure A200780013126D00133
或
Figure A200780013126D00134
或
Figure A200780013126D00135
或
Figure A200780013126D00136
单独或结合使用的术语“-N(R2)-”指“-N(H)-”或“-N((C1-4)烷基)-”，其中该术语(C1-4)烷基具有前述含义。优选的范例为-N(CH3)-。
单独或结合使用的术语“-C(H)(R2)-”指“-C(H)(H)-”或“-C(H)(C1-4)烷基)-”，其中该术语(C1-4)烷基具有前述含义。优选的范例为-C(H)(CH3)-。
单独或结合使用的术语“＝C(R2)-”指“＝C(H)-”或“＝C((C1-4)烷基)-”，其中该术语(C1-4)烷基具有前述含义。优选的范例为＝C(CH3)-。
术语“X”优选代表＝C(R2)-，更优选为＝C((C1-4)烷基)-。
术语“Y”优选代表＝N-。
术语“卤素”指氟，氯或溴，优选为氟或氯，更有选为氯。
当R1代表“卤素”时，该术语表示氟或氯，优选为氯。
在提及具式(I)的化合物时，在适当之时还应理解为提及该化合物的对映体，对映体混合物(如外消旋体)，非对映体，非对映体混合物，非对映的外消旋体及非对应的外消旋体的混合物，溶剂化物(包括水合物)，以及形貌。
词组药学可接受的盐包括与对生物体无毒的无机酸或有机酸(例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磺胺酸，磷酸，硝酸，亚磷酸，亚硝酸，柠檬酸，甲酸，乙酸，草酸，马来酸，乳酸，酒石酸，富马酸，苯甲酸，扁桃酸，桂皮酸，双羟萘酸，硬脂酸，谷氨酸，天门冬氨酸，甲磺酸，乙酸，乙二磺酸，磷甲酸，水杨酸，琥珀酸，三氟乙酸等)的盐，或者当具式(I)的化合物的性质为酸性时，与无机碱(如碱基或碱土基，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙等)的盐。其它药学可接受的盐的范例可特别参见＂Salt selection forbasic drugs＂，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。此外，具有如羧基或酚羟基基团等酸性基团的化合物可形成金属或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐类，如钠，钾，镁或钙盐，或是具有氨或适当的有机胺的铵盐，如三烷基胺类，例如三乙基胺或三-(2-羟乙基)胺，或是杂环碱基，例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪。也有可能为盐的混合物。
成盐基团是具有碱性或酸性属性的基团或自由基。具有至少一个碱性基团或至少一个碱性自由基(例如，未形成肽键的氨基，仲氨基基团，或是吡啶基自由基)的化合物可与无机酸等形成酸加成盐。当存在多个碱性基团时，可形成单-或多-酸加成盐。
为进行分离或纯化，以及该化合物进一步用作中间体时，也可采用药学可接受的盐，例如苦味酸盐。然而，仅药学可接受的，无毒性的盐可用于治疗用途，因此优选这些盐。
本发明的进一步实施方式包括具式(I)的化合物，其中B代表O。
本发明的进一步实施方式包括具式(I)的化合物，其中Z代表-S-。
本发明的进一步实施方式包括具式(I)的化合物，其中R2代表甲基。
本发明的进一步实施方式包括具式(I)的化合物，其中R1代表氯。
本发明的进一步实施方式包括具式(I)的化合物，其中R3代表(C1-4)烷基，(C3-6)环烷基或羟基(C1-4)烷基。
本发明的进一步实施方式包括具式(I)的化合物，其中R4代表未取代的或是单或双取代的五或六元芳杂环，其由卤素，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲基，二氟甲氧基或三氟甲氧基取代。
本发明的进一步实施方式包括具式(I)的化合物，其中R5代表N(CH3)2。
本发明的进一步实施方式包括具式(I)的化合物，其中A代表：
Figure A200780013126D00151
或或
Figure A200780013126D00153
本发明的进一步实施方式包括具式(I)的化合物，其中该化合物选自
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-(5-二甲氨基-2-氟-苯基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-(2-羟基-乙基)-N-(6-甲基-吡啶-2基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-硫乙酰胺；以及
2-[(2-氯-5-异丙烯基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-环丙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-环丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-环丙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-噻唑-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(2-甲基-噁唑-4-基甲基)-乙酰胺；
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-环丙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-吡嗪-2-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-嘧啶-5-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-噻唑-4-基甲基胺-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-噁唑-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-异噁唑-5-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-噻唑-5-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-N-环丙基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-环丙基-(6-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-(2-甲基-噻唑-5-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-(2-甲基-嘧啶-4-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-(5-甲基-吡啶-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-异噁唑-5-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-异噁唑-3-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-异噻唑基啉-5-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-异噻唑基啉-5-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-异噻唑基啉-3-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(4-甲基-异噁唑-5-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-(2-羟基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-[(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-(5-二甲氨基-2-氟-苯基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺。
上述化合物对至少一种饮食素受体的IC50低于50nM，该值通过实验章节所述的FLIPR(荧光成像阅读仪)法测定。优选的化合物同时对OX1和OX2受体具有活性。特别优选的化合物对OX1和OX2受体的IC50值低于20nM。
如式(I)所示的化合物可用于制备能够预防或治疗选自如下组合的疾病的药物：睡眠障碍包括失眠症；类睡症；扰乱的生物和昼夜节律；嗜睡症；伴有神经功能障碍(如神经性疼痛和不安腿综合症)的睡眠障碍；梗阻性和非阻塞性睡眠呼吸暂停；特发性失眠症；与精神障碍包括心境恶劣，情绪，精神和焦虑症相关的失眠症；成瘾；广泛性焦虑症，所有类型的恐惧，强迫症，恐慌焦虑，创伤的精神失调；情感性神经机能病；抑郁性神经症，焦虑症，精神***症和精神病；注意缺陷多动障碍；躁狂抑郁症；谵妄；对精神活性物质和自然奖赏的各类成瘾；性功能障碍；心理障碍；病态嗜赌；对麻醉剂的耐受性和依赖性或麻醉品戒断；分离性障碍；调节和人格障碍；代谢紊乱包括但不限于糖尿病和食欲，口味，进食，或饮水障碍；下丘脑疾病；温热综合症；食物和/或流体成瘾；烦渴；代谢异常障碍；呕吐/恶心；炎症性肠病疾病；肥胖；躯体形式障碍；胃运动障碍；胃溃疡；Froehlich综合症；垂体疾病，下丘脑性腺机能减退；Kallman综合症(嗅觉丧失，嗅觉减退)；神经组织退化和脑血管疾病包括但不限于在健康人群以及精神和神经障碍中的所有痴呆和认知功能障碍；严重智力迟钝，运动障碍，如Huntington症和Tourette综合症；外伤性病变；脱髓鞘疾病；脑肿瘤；Parkinson病和神经退行性疾病，包括症状学实体，如失控性-痴呆-帕金森病-肌萎缩综合症；癫痫；苍白桥黑质体变性癫痫，癫痫症偏头痛；头痛；疼痛；增强或加重对疼痛的敏感性，如过敏，灼痛，并痛；急性疼痛；烧伤疼痛；非典型面部疼痛；神经性疼痛；背部疼痛；复杂性区域疼痛综合症I和II；关节炎疼痛；运动损伤疼痛；疼痛有关的感染，艾滋病毒；脊髓/颅神经疾病；肌肉疾病；化疗后疼痛；卒中后疼痛；手术后疼痛；神经痛；条件相关的内脏痛如肠易激综合症，偏头痛和心绞痛；心血管疾病，心脏病和肺病的疾病，急性和充血性心力衰竭；低血压；高血压；骨质疏松症；心绞痛；心肌梗死；缺血性或出血性中风；蛛网膜下腔出血；慢性肾功能衰竭；肾脏疾病；糖耐量受损；Cushing综合症/疾病；嗜碱性粒细胞腺瘤；催乳素瘤；高泌乳素血症；垂体机能减退症；垂体肿瘤/腺瘤；下丘脑疾病；心功能或闭经；下丘脑甲状腺功能减退症；下丘脑，肾上腺皮质功能不全；特发性高泌乳素血症；下丘脑疾病的生长激素缺乏症；特发性增长缺乏症；侏儒症；巨人症，肢端肥大症；尿潴留；膀胱尿失禁例如急迫性尿失禁；良性***增生症；溃疡；过敏，哮喘和其他与婴儿，儿童，青少年，成人或老年人群的一般食欲***功能紊乱有关的医学疾病。
如式(I)所示的化合物特别适用于治疗选自进食和/或饮水失调，各种类型的睡眠障碍，健康人群以及精神和神经紊乱中的各类认知功能障碍的疾病或紊乱。
进食失调包括代谢障碍；错调食欲控制；强迫性肥胖；催吐贪食症(emeto-bulimia)或神经性厌食症。病理改变食物摄入量可能造成的干扰的食欲(对食物的吸引或厌恶)；改变能量平衡(摄入与消耗)；对食物品质的扰乱的感知(高脂肪或碳水化合物，高适口性)；扰乱的食物可利用性(无限制的节食或缺失)或破坏水平衡。饮水失调包括精神紊乱中的烦渴以及所有其他类型的液体(包括酒精)摄入量过多。
睡眠障碍包括各类失眠症，嗜睡症以及其它过度嗜睡障碍，睡眠相关的张力失常；不宁腿综合症；睡眠型呼吸暂停；时差综合症；倒班工作综合症，睡眠时相后移或提前综合症或者与精神紊乱相关的失眠症。失眠症定义为包括与老化有关的睡眠障碍；慢性失眠的间歇治疗；情景短暂失眠(新的环境，噪音)或因压力，悲伤，疼痛或疾病而短期失眠。
认知功能障碍包括正常，健康，青年，成年或老龄人群中记忆形成和巩固各个阶段中短暂或长期的发生的，同时还在精神，神经***，心血管和免疫***疾病中短暂或长期发生的各类注意力，学习和记忆功能的缺陷。指征包括由于毒物接触，颅脑损伤，年龄，神经元退化，自身免疫，精神***症，焦虑，抑郁，癫痫，儿童智力迟钝，Down综合症和老年痴呆症，其中包括Alzheimer疾病，前交通动脉综合症和其他中风症状而产生的学习障碍和记忆障碍。指征还包括对预防缺血或组织缺氧，血流量减少或血容量(包括心脏搭桥手术或涉及减少或受损心输出量的疾病)，或接触低氧气的条件后的记忆力损害。临床表现为认知功能障碍的治疗指征表现为与青年，成年和老年人中的医学疾病相关的任何形式或阶段的注意，学习或记忆力缺陷。
本发明的另一方面为包含至少一个具式(I)的化合物和药学可接受载体材料的药物组合物。
本发明的另一方面为治疗或预防疾病(其与饮食素受体相关，例如进食失调或睡眠障碍)的方法，其包括像患者施用治疗有效量的具式(I)的化合物。
具通式(I)的化合物及其药学可接受的盐可用作药剂，例如，作为可进行肠内或亲代施用的药物组合物的形式。
该种具通式(I)的化合物可用于治疗和/或预防此处所述的疾病。
在一个实施方式中，本发明涉及治疗和/或预防此处所述的疾病的方法，所述方法包括向对象施用药学活性量的具通式(I)的化合物。
该种具通式(I)的化合物可用于能够预防或治疗选自以下组合的疾病的药剂的制备：心境恶劣障碍，包括抑郁症和循环性精神病，情感性神经症，各类躁狂抑郁症，精神错乱，精神障碍，精神***症，紧张性精神***症，幻觉妄想，调整紊乱和各种病态人格群；***情感性疾患；焦虑障碍包括广泛性焦虑症，强迫症强迫症，创伤后应激障碍，恐慌发作，各类恐怖性焦虑和回避；分离焦虑；所有的精神活性物质使用，滥用，寻求和恢复；各类心理或生理成瘾，分离性障碍(包括多重人格综合症和心因性遗忘)；性和生殖功能障碍；心理障碍和成瘾；耐受***品或麻醉品戒断；增加的麻醉风险，麻醉剂响应；下丘脑-肾上腺功能紊乱；不安生物和昼夜节律；与包括神经性疼痛和不安腿综合症的神经***疾病等疾病有关的睡眠障碍；睡眠呼吸暂停；嗜睡症；慢性疲劳综合症；与精神病有关的失眠；各类特发性失眠和深眠状态；睡眠—觉醒节律障碍，包括时差；所有健康人群和精神和神经紊乱中的痴呆和认知功能障碍；老化引起心理功能障碍；各类失忆症；严重的智力迟钝；运动障碍和肌肉疾病；肌肉痉挛，震颤，运动失调；自发和药物引起的运动障碍；神经退行性疾病，包括Huntington，Creutzfeld-Jacob，Alzheimer症和Tourette综合症；肌萎缩侧索硬化症，Parkinson病；Cushing综合症；外伤性病变；脊髓损伤；头部外伤；围产期缺氧；听力损失；耳鸣；脱髓鞘疾病；脊髓和颅神经疾病；眼损害；视网膜病变；癫痫；癫痫发作；失神发作，复杂部分性和全身发作；Lennox-Gastaut综合症；偏头痛和头痛；疼痛障碍；麻醉和镇痛；增强或夸大对疼痛的敏感性，如过敏，灼痛，并痛；急性疼痛；烧伤疼痛；非典型面部疼痛；神经性疼痛；背部疼痛；复杂性区域疼痛综合症I和II；关节炎疼痛；运动损伤疼痛；牙齿疼痛；疼痛有关的感染如艾滋病毒；化疗后疼痛；卒中后疼痛；手术后疼痛；神经痛，骨关节炎；与例如肠易激综合症等内脏痛相关的症状；饮食失调；糖尿病；毒性和代谢异常疾病，包括脑缺氧，治疗糖尿病周围神经病变和酗酒；食欲，口味，进食，或饮水障碍；躯体形式障碍，包括疑病症；呕吐/恶心，呕吐，胃的运动障碍；胃溃疡；Kallman综合症(嗅觉丧失症)；糖耐量受损；肠动力性运动障碍；下丘脑疾病；垂体疾病；高热症状，发热，惊厥，特发性增长不足；侏儒症；巨人症，肢端肥大症；嗜碱性粒细胞腺瘤；催乳素瘤；高泌乳素血症，脑肿瘤，腺瘤；良性***增生症，***癌，子宫内膜，乳腺癌，结肠癌；各类睾丸功能障碍，生育控制；生殖激素异常；潮热；下丘脑性腺机能减退，心功能或闭经；膀胱尿失禁哮喘；过敏；各类皮炎，痤疮和囊肿，皮脂腺功能紊乱；心血管疾病，心脏病和肺病的疾病，急性和充血性心力衰竭；低血压；高血压；血脂障碍，高脂血症，胰岛素抵抗；尿潴留；骨质疏松症；心绞痛；心肌梗死；心律不齐，冠状动脉疾病，左心室肥大；缺血性或出血性中风；各类脑血管疾病，包括蛛网膜下腔出血，缺血性和出血性中风和血管性痴呆；慢性肾功能衰竭和其他肾脏疾病，痛风，肾脏肿瘤；尿失禁；以及其它与一般食欲素***功能紊乱有关的疾病。
如通式(I)所示的化合物特别适用于治疗选自各类睡眠障碍，压力有关的综合症，精神活性物质的使用和滥用，健康人群及精神和神经***紊乱中的认知功能障碍，进食或饮水失调的疾病或紊乱。进食失调可定义为包括代谢障碍；错调食欲控制；强迫性肥胖；催吐贪食症(emeto-bulimia)或神经性厌食症。病理改变食物摄入量可能造成的干扰的食欲(对食物的吸引或厌恶)；改变能量平衡(摄入与消耗)；对食物品质的扰乱的感知(高脂肪或碳水化合物，高适口性)；扰乱的食物可利用性(无限制的节食或缺失)或破坏水平衡。饮水失调包括精神紊乱中的烦渴以及所有其他类型的液体摄入量过多。睡眠障碍包括各类异态睡眠，失眠症，嗜睡症以及其它过度嗜睡障碍，睡眠相关的张力失常；不宁腿综合症；睡眠型呼吸暂停；时差综合症；倒班工作综合症，睡眠时相后移或提前综合症或者与精神紊乱相关的失眠症。失眠症定义为包括与老化有关的睡眠障碍；慢性失眠的间歇治疗；情景短暂失眠(新的环境，噪音)或因压力；悲伤；疼痛或疾病而短期失眠。失眠还包括压力有关的综合症，包括创伤后应激障碍以及其他类型和亚型的焦虑症，如广泛性焦虑症，强制性障碍，惊恐发作和各类恐惧焦虑和回避；精神活性物质使用，滥用，寻求和恢复被定义为各类心理或生理成瘾及其相关耐受性和依赖性部分。认知功能障碍包括正常，健康，青年，成年或老龄人群中短暂或长期的发生的，同时还在精神，神经***，心血管和免疫***疾病中短暂或长期发生的各类注意力，学习和记忆功能的缺陷。
在本发明更进一步优选的实施方式中，具通式(I)的化合物特别适用于治疗选自以下组合的疾病或紊乱：睡眠障碍，包括各类异态睡眠，失眠症，嗜睡症以及其它过度嗜睡障碍，睡眠相关的张力失常；不宁腿综合症；睡眠型呼吸暂停；时差综合症；倒班工作综合症，睡眠时相后移或提前综合症或者与精神紊乱相关的失眠症。
在本发明的另一优选的实施方式中，具通式(I)的化合物特别适用于治疗选自以下组合的疾病或紊乱：认知功能障碍，包括正常，健康，青年，成年或老龄人群中短暂或长期的发生的，同时还在精神，神经***，心血管和免疫***疾病中短暂或长期发生的各类注意力，学习和记忆功能的缺陷。
在本发明的另一优选的实施方式中，具通式(I)的化合物特别适用于治疗选自以下组合的疾病或紊乱：进食失调，包括代谢障碍；错调食欲控制；强迫性肥胖；催吐贪食症(emeto-bulimia)或神经性厌食症。
在本发明的另一优选的实施方式中，具通式(I)的化合物特别适用于治疗选自以下组合的疾病或紊乱：精神活性物质的使用和滥用，包括各类心理或生理成瘾及其相关耐受性和依赖性部分。
本发明还涉及通过已知的方式将一种或多种具式(I)的活性成分与载体材料混合以制备包含具通式(I)的化合物的药物组合物的方法。
该种具通式(I)的化合物及其药学可接受的盐可用作药剂(例如，作为药物制剂的形式)。该药物制剂可进行肠内施用，例如口服施用(例如，以片剂，包衣片，丸剂，硬和软明胶胶囊，溶液，乳剂或悬浮液的形式)，鼻内(例如，以鼻喷雾剂的形式)或直肠施用(例如，以栓剂的形式)。然而，该施用也可在肠胃外作用，例如肌内施用或静脉施用(例如，以注射溶液的形式)，或是局部施用(例如，以软膏，乳膏或油的形式)。
该药物组合物可以本领域任意技术人员熟知的方式(例如参见Mark Gibson，Editor，Pharmaceutical Preformulation and Formulation，IHS Health Group，Englewood，CO，USA，2001；Remington，TheScience and Practice of Pharmacy，20th Edition，Philadelphia Collegeof Pharmacy and Science)进行生产，其包括将所述的具式(I)的化合物及其药学可接受的盐，可选地联合其它有治疗价值的物质，连同适用的，无毒的，惰性的，治疗相容性固体或液体载体材料以及根据需要选用的常用药物佐剂制成盖仑制剂形式。
本发明另一方面是制备具式(I)的化合物的方法。本发明的具式(I)的化合物可根据下文的线路图所概述的反应的一般序列进行制备，其中A，B，X，Y，Z，R1，R2，R3，R4和R5如式(I)的描述所述，且其中V如式(I)的描述所述。所得的化合物也可通过已知的方式被转化为其药学可接受的盐。
当B为O时的式(I)的化合物可由相应的苯胺与3，4-二甲氧基苯磺酰基氯反应后制备得到。该苯胺衍生物可通过相应硝基化合物的还原制备得到(Béchamp还原)(Hamilton C.S.等人Org.React.1944，2，428)。
所得的磺酰胺中间体通过以下路线转化为具式(I)的化合物：以叔丁基溴乙酸乙酯烷基化，在酸性条件下裂解，然后与相应的R3-NH-CH2-R4在偶合剂(例如PyBOP)的存在下进行酰胺化。
Figure A200780013126D00281
路线1
起始化合物A-NO2可参照实验部分、参照引用的参考文献合成，或是从市场购得。
式R3-NH-CH2-R4的仲胺可通过以相应的醛还原胺化(路线2中的方法A)或是与相应的卤化物烷基化(路线2中的方法B)进行制备。
路线2
具式R4-CHO，R4CH2X和/或R3-NH2的化合物可参照实验部分、参照引用的参考文献合成，或是从市场购得。
具式(I)(其中R3代表乙基而R4代表甲基)的化合物可通过在碱性反应条件下将磺酰胺中间体与2-氯-N，N-二乙基乙酰胺反应进行制备(路线3)。
Figure A200780013126D00291
路线3
具式(I)(其中B代表S)的化合物可通过相应乙酰胺与五硫化二磷的反应进行制备(路线4)。
Figure A200780013126D00292
路线4
实验部分
            缩写：
Br          宽带(NMR)
BSA         牛血清白蛋白
CHO         中国仓鼠卵巢
Conc        浓缩的
D           天
D          双峰(NMR)
DCM        二氯甲烷
DIEA       二异丙基乙胺
DMA        N，N-二甲基乙酰胺
DMAP       4-二甲氨基吡啶
DMF        N，N-二甲基甲酰胺
DMSO       二甲基亚砜
EA         乙酸乙酯
Eq         当量
ES         电喷雾
Ether      二***
EtOH       乙醇
FC         快速层析
FCS        胎牛血清
FLIPR      荧光成像平板读取器
H          小时
HBSS       Hank平衡盐溶液
HEPES      4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-甲磺酸
HPLC       高效液相色谱
LC         液相色谱
M          多重峰(NMR)
M          摩尔
MeOH       甲醇
Min         分钟
MS          质谱
PyBOP       (苯***-1基氧基)-三吡咯烷烷基磷-六氟磷酸盐
q           四重峰(NMR)
rt          保留时间
RT          室温
S           单峰(NMR)
Sat         饱和的
SiO2        硅胶
t           三重峰(NMR)
TFA         三氟乙酸
I-化学
以下实施例阐述了本发明的药理活性化合物的制备，但不限制本发明的范围。
所有的温度均以℃表示。
所有对非手性相的分析HPLC考察均使用RP-C18柱进行。分析HPLC考察在周期时间为～2.5分钟的仪器上进行。NMR检测以Varian Mercury 300仪器进行。
A[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸的合成
1)4-(氯-3-硝基苯)-二甲基-胺基的合成
向冷(～0℃)4-氯-3-硝基苯胺(3g)的干DMF溶液(60mL)分批添加NaH60％(溶于矿物油)(1.53g)和缓慢添加碘甲烷(3.25mL)。将所得反应混合物加热至室温并在氮气下过夜。
在水/二***之间分配该反应混合物，以二***萃取水相。以盐水洗涤合并的有机相萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到粗黄棕色油。
FC(EA/正庚烷：1/9至2/8)得到2034mg，58％的标题化合物的橙色晶体。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝3.00(s，6H)；6.75(dd，1H)，7.1(d，1H)；7.3(d，1H).
2)4-氯-N’，N’-二甲基-苯-1，3-二胺的合成
向4-(氯-3-硝基-苯基)-二甲基-胺基(2.023g)浓HCl(7.2mL)的干MeOH溶液(11.7mL)分批添加铁粉(-325目)(1.69g)。添加后，将混合物回流搅拌10小时。
冷却至室温后，将反应混合物导入冰水，以1M NaOH碱化至pH5-7，并以celite过滤。以EA多次萃取滤出液。以盐水洗涤合并的有机相萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到油状的标题化合物(1.72g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.95(s，6H)；6.2(d，1H)；6.35(s，1H)；7.15(d，1H).
3)N-(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成向4-氯-N’，N’-二甲基-苯-1，3-二胺(1.71g)的吡啶溶液(5mL)添加3，4-二甲氧基苯磺酰基氯(2.61g)的吡啶溶液(5mL)。将所得的反应混合物在室温和氮气下搅拌2天。然后以EA稀释该反应混合物，以1M HCl洗涤至pH～2-3，以水、盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到棕色泡沫状的标题化合物(3.45g，82％)，其可不作纯化直接用于下一步骤。
LC-MS：rt＝0.90min，371(M+1，ES+).
4)[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸叔丁酯的合成
将含于DMF(6mL)的N-(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(914mg)，叔丁基溴乙酸盐(0.4mL)，无水K2CO3(0-343g)的混合物在80℃下搅拌2小时30分钟。
冷却至室温后，以EA稀释该反应混合物，以水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到粗橙色油。
FC(EA/正庚烷：1/1)得到浅褐色固体状的标题化合物1.17g，(97％)。
LC-MS：rt＝1.05min，485(M+1，ES+).
5)[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸的合成
向[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸叔丁酯(1.160g)的干DCM溶液(5.5mL)相继添加三乙基硅烷(0.423mL)和TFA(4.8mL)。
将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后减压浓缩。将所得的残留物以DCM/水洗涤，干燥(MgSO4)有机萃取物，过滤并浓缩的到0.98g浅棕色粉末状的标题化合物(95％)。
LC-MS：rt＝0.87min，428(M，ES+).
B[(2-氟-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸的合成
1)4-(氟-3-硝基-苯基)-二甲基-胺基的合成
该标题化合物可采用制备4-(氯-3-硝基-苯基)-二甲基-胺基的一般步骤进行制备，其中以4-氟-2-硝基苯胺替代4-氯-2-硝基苯胺。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝3.00(s，6H)；7.85(m，1H)；7.15(t，1H)；7.25(m，1H).
2)4-氟-N’，N’-二甲基-苯-1，3-二胺的合成
该标题化合物可参照制备4-氯-N’，N’-二甲基-苯-1，3-二胺的一般步骤进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.85(s，6H)；3.65(br.s，2H)；6.1(m，1H)；6.2(m，1H)；(t，1H).
3)N-(2-氟-5-二甲氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成
该标题化合物可参照制备N-(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的一般步骤进行制备。
LC-MS：rt＝0.71min，355(M+1，ES+).
4)[(2-氟-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸叔丁酯的合成
该标题化合物可参照制备[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸叔丁酯的一般步骤进行制备。
LC-MS：rt＝0.99min，469(M+1，ES+).
5)[(2-氟-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸的合成
该标题化合物可参照制备[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸的一般步骤进行制备。
LC-MS：rt＝0.77min，413(M+1，ES+).
C[(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸的合成
1)4-二甲氨基-2-硝基-苯甲腈的合成
向4-(氯-3-硝基-苯基)-二甲基-胺基(5g)的干DMA溶液(25mL)添加CuCN(2.59g)。将反应混合物回流搅拌6h。冷却至室温后，将反应混合物导入冰水，滤走所得的沉淀，并在DCM/MeOH(1/1)混合物中回流搅拌3小时。冷却后，以celite过滤溶液，并减压浓缩。将残留物溶解于DCM，以水洗涤，干燥(MgSO4)有机相，过滤并浓缩得到粗油。
FC(EA/正庚烷：1/4至EA)得到橙色固体状的标题化合物1.58g，(33％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝3.11(s，6H)；7.08(dd，1H)；7.45(d，1H)；7.80(d，1H).
2)2-氨基-4-二甲氨基-苯甲腈的合成
该标题化合物可参照制备4-氯-N’，N’-二甲基-苯-1，3-二胺的一般步骤进行制备。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝2.91(s，6H)；5.59(br.s.，2H)；5.97(d，1H)；6.04(dd，1H)；7.12(d，1H).
3)N-(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成
该标题化合物可参照制备N-(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的一般步骤进行制备。
LC-MS：rt＝0.81min，363(M+1，ES+).
4)[(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸叔丁酯的合成
该标题化合物可参照制备[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸叔丁酯的一般步骤进行制备。
LC-MS：rt＝1.02min，476(M+1，ES+).
5)[(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸的合成
该标题化合物可参照制备[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸的一般步骤进行制备。
LC-MS：rt＝0.82min，420(M+1，ES+).
D  N-(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成
1)6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基胺基的合成
向含于MeOH(1.1mL)的6-氯-3-甲基-5-硝基-苯并[d]异噻唑基啉(127mg)(参照US 6355796制备)和浓HCl(0.43mL)的混合物分批添加铁粉(93mg)。添加完成后，将反应混合物回流搅拌2小时15分钟，并倒入冰水。
将混合物在0℃下以5M NaOH溶液碱化并以EA萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)过滤并浓缩得到粗产物。
FC(EA/正庚烷：9/1至6/4)得到油状的标题化合物46mg，(41％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.6(s，3H)；4.2(br.s，2H)；7.2(s，1H)；7.8(s，1H).
2)N-(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成
向6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基胺基(46mg)的吡啶溶液(0.26mL)添加3，4-二甲氧基苯磺酰基氯(35mg)的吡啶溶液(0.26mL)。将所得的反应混合物在室温和氮气下搅拌过夜。然后以EA稀释该反应混合物，以1M HCl(pH～2-3)充分洗涤，以水和盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到白色固体状的目标化合物。
LC-MS：rt＝0.93min，399(M+1，ES+).
EN-[2-氯-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成
1)4-(氯-3-硝基-苯基)-甲醇的合成
向4-氯-3-硝基苯甲醛(5.0g，27mmol)的EtOH溶液(100mL)室温下分批添加NaBH4(1.02g，1eq)。将混合物在室温下搅拌2小时，真空浓缩并在二***和水之间分配。以盐水洗涤有机层，以MgSO4干燥并浓缩。回收得到淡褐色固体状的标题醇(4.96g，98％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝4.80(s，2H)；7.54(m，2H)；7.92(s，1H).
2)(3-氨基-4-氯-苯基)-甲醇的合成
向4-(氯-3-硝基-苯基)-甲醇(4.96g，26.4mmol)的MeOH溶液(60mL)与浓HCl(22mL)的分批添加铁粉(4.43g，3eq)。然后将所得的混合物加热回流(65℃)6小时，冷却并注入冰水。以稀释NaOH中和该溶液并过滤。以EA多次萃取滤出液。以盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4干燥并浓缩。回收得到灰色固体状的产物(3.8g，92％)。
3)N-(2-氯-5-羟基甲基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成
以3，4-二甲氧基苯磺酰基氯(3.3g，1.1eq)处理(3-氨基-4-氯-苯基)-甲醇(2.0g，12.7mmol)的吡啶溶液(26mL)。将该溶液室温搅拌过夜。然后在EA和3M HCl之间分配该混合物。以盐水洗涤有机层，以MgSO4干燥并浓缩。回收得到浅褐色泡沫状的产物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝3.72(s，3H)；3.82(s，3H)；4.42(2，2H)；7.05-7.20(m，2H)；7.22(d，1H)；7.25-7.40(m，3H)；9.79(s，1H).
4)N-(2-氯-5-甲酸基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成
以MnO2(12.3g，20eq)处理N-(2-氯-5-羟基甲基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(2.53g，7mmol)的DCM/THF(1:1，16mL)溶液。将混合物在室温下搅拌6小时，以Celite过滤并浓缩。对残留物进行SiO2层析(己烷/EA 1:1，EA)。回收得到浅桃色油状的产物(1.95g，77％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝3.73(s，3H)；3.81(s，3H)；4.42(d，2H)；7.09(d，1H)；7.25(d，1H)；7.32(m，1H)；7.6-7.75(m，2H)；7.80(d，1H)；9.95(s，1H)；10.12(s，1H).
5)N-[2-氯-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成
向N-(2-氯-5-甲酸基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(1.77g，5mmol)的THF(20mL)溶液在-78℃下逐滴添加甲基锂的二***溶液(1.6M，8.6mL，2.75eq)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后升温至室温。在EA和NH4Cl溶液之间分配该混合物，以EA再次萃取水相，合并有机层，以MgSO4干燥并浓缩。在hv下干燥该残留物以得到浅黄色油状的目标产物(1.8g，100％)。
LC-MS：rt＝3.3min，370(M-1，ES-).
6)N-(5-乙酰基-2-氯-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成
以MnO2(10.8g，25eq)处理N-[2-氯-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(1.85g，5mmol)的DCM/THF(1:1，10mL)溶液。将混合物在室温下搅拌7小时，以Celite过滤并浓缩。对残留物进行SiO2层析(己烷/EA 1:1)。回收得到无色泡沫状的产物(1.58g，86％)。
7)N-[2-氯-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成
向N-(5-乙酰基-2-氯-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(1.4g，3.8mmol)的THF(16mL)溶液在-78℃下逐滴添加甲基锂的二***溶液(1.6M，6.5mL，2.75eq)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后升温至室温。在EA和NH4Cl溶液之间分配该混合物，以EA再次萃取水相，合并有机层，以MgSO4干燥并浓缩。通过SiO2层析(己烷/EA 2:1，1:1)纯化该残留物以得到浅黄色泡沫状的目标产物(0.97g，67％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝3.71(s，3H)；3.81(s，3H)；5.10(s，1H)；7.09(d，1H)；7.18(d，1H)；7.20-7.35(m，4H)；9.66(s，1H).
F[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸的合成
1)N-(4-氯-2-氰基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成
该标题化合物可参照制备N-(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的一般步骤进行制备。
LC-MS：rt＝0.78min，353(M+1，ES+).
2)[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸叔丁酯的合成
该标题化合物可参照制备[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸叔丁酯的一般步骤进行制备。
LC-MS：rt＝1.05min，467(M+1，ES+).
3)[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸的合成
该标题化合物可参照制备[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸的一般步骤进行制备。
LC-MS：rt＝0.80min，411(M+1，ES+).
G[(6-氯-3-甲基[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸的合成
1)[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸叔丁酯的合成
该标题化合物可参照制备[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸叔丁酯的一般步骤进行制备。
LC-MS：rt＝1.07min，554(M+MeCN，ES+).
2)[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸的合成
该标题化合物可参照制备[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸的一般步骤进行制备。
LC-MS：rt＝0.91min，456(M，ES+).
H.仲胺R4-CH2-NH-R3的合成
其中R3和R4如式(I)的描述所定义。
方法A：还原胺化(一般步骤)。
向2M乙胺基的THF(1.2eq)溶液添加醛(1eq)的干MeOH(3mL/mmol)溶液。将反应混合物在室温和氮气下搅拌24小时。然后分批添加NaBH4(0.6eq)，持续室温搅拌3小时。然后小心添加HCl1N(2mL)，并减压浓缩该反应混合物。在HCl1N和DCM之间分配所得的残留物。再次以DCM萃取水层。
以饱和NaHCO3溶液碱化水层，并以CHCl3(3X)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，过滤并浓缩得到原油状的产物，该产物可在不经纯化或以FC纯化后用于下一步骤。
1)乙基-吡啶-2-基甲基-胺基的合成
通过吡啶-2-甲醛与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)；1.9(br.s，1H)；2.75(q，2H)；3.9(s，2H)；7.15(m，1H)；7.3(d，1H)；7.65(t，1H)；8.65(d，1H).
2)乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的合成
通过6-吡啶-2-甲醛与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)；1.75(br.s，1H)；2.55(s，3H)；2.75(q，2H)；3.9(s，2H)；6.95(d，1H)；7.1(d，1H)；7.55(t，1H).
3)乙基-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的合成
通过3-吡啶-2-甲醛(参照Ma D.等人Nuclear Medicine andBiology，2002，29，91-105进行制备)与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
FC(DCM/MeOH：9/1至8/2)得到油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)；2.15(br.s，1H)；2.3(s，3H)；2.75(q，2H)；3.85(s，2H)；7.15(d，1H)；7.45(d，1H)；8.4(s，1H).
4)乙基-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-胺基的合成
通过1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(参照WO2004/058702进行制备)与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)；2.7(q，2H)；3.75(s，2H)；3.85(s，3H)；6.15(s，1H)；7.2(s，1H).
5)环丙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的合成
通过6-甲基吡啶-2-甲醛与环丙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.55(m，4H)；1.25(m，1H)；2.45(s，3H)；4.25(s，2H)；7.25(d，1H)；7.45(d，1H)；7.85(t，1H).
6)环丙基-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺基的合成
通过6-甲氧基吡啶-2-甲醛与环丙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.55(m，4H)；1.25(m，1H)；3.85(s，3H)；4.25(s，2H)；6.55(d，1H)；6.65(d，1H)；7.85(t，1H).
7)乙基-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-胺基的合成
通过5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-甲醛与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)；2.65(m，5H)；3.95(s，2H).
8)乙基-噻唑-2-基甲基-胺基的合成
通过噻唑基-2-甲醛与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)；2.75(q，2H)；4.05(s，2H)；7.35(s，1H)；7.8(s，1H).
9)乙基-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-胺基的合成
通过市售的3-氟-吡啶-2-甲醛与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)；2.75(q，2H)；3.95(s，2H)；7.15-7.30(m，2H)；8.45(s，1H).
10)乙基-噻唑-5-基甲基-胺基的合成
通过市售的噻唑基-5-甲醛与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)；2.75(q，2H)；3.95(s，2H)；7.7(s，1H)；8.7(s，1H).
11)乙基-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-胺基的合成
通过市售的1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)；2.65(q，2H)；3.65(s，3H)；3.95(s，2H)；7.35(d，1H)；7.4(d，1H).
12)乙基-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-胺基的合成
通过市售的1，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)；2.2(s，3H)；2.65(q，2H)；3.55(s，3H)；3.8(s，2H)；7.35(s，1H).
13)(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-环丙基-胺基的合成
通过市售的(4-氯-1-甲基-1H-吡唑)-3-甲醛与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.55(m，4H)；1.25(m，1H)；3.6(s，3H)；3.85(s，2H)；7.35(s，1H).
14)环丙基-(6-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的合成
通过市售的(6-甲氧基-3-甲基-吡啶)-2-甲醛(Comins D.L.等人J.Org.Chem.1990，55，1，69-73)与环丙基胺的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.55(m，4H)；1.25(m，1H)；2.35(s，3H)；3.73(s，3H)；4.05(s，2H)；6.5(d，1H)；7.75(d，1H).
15)乙基-(2-甲基-嘧啶-4-基甲基)-胺基的合成
通过2-甲基-嘧啶-4-甲醛与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.05(t，3H)；2.75(m，5H)；3.85(s，2H)；7.15(d，1H)；8.55(d，1H).
16)乙基-(5-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺基的合成
通过5-甲基-吡啶-3-甲醛(Kemnitzer W.等人J.Med.Chem.2004，47，25，6299-6310)与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)；2.3(s，3H)，2.65(q，2H)；3.85(s，2H)；7.45(s，1H)；8.35(d，2H).
17)乙基-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的合成
通过市售的4-甲基-吡啶-2-甲醛与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)；2.35(s，3H)，2.75(q，2H)；3.85(s，2H)；6.95(s，1H)；7.1(d，1H)；8.35(d，1H).
18)乙基-吡啶-3-基甲基-胺基的合成
通过市售的吡啶-3-甲醛与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)；2.75(q，2H)；3.85(s，2H)；7.45(t，1H)；7.9(d，1H)；8.6(d，1H)；8.75(s，1H).
19)乙基-(2-甲基-噻唑-5-基甲基)-胺基的合成
通过2-甲基-噻唑基-5-甲醛(Khanna I.K.等人J.Med.Chem.2000，43，16，3168-3185)与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.05(t，3H)；2.75(m，5H)；3.85(s，2H)；7.4(s，1H).
20)乙基-(6-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的合成
通过6-三氟甲基-吡啶-2-甲醛(Ashimori A.Chem.Pharm.Bull.1990，38，9，2446-2458)与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.25(t，3H)；2.85(q，2H)；3.95(s，2H)；7.45(d，1H)；7.65(d，1H)；7.95(d，1H).
21)乙基-(3-甲基-异噻唑基啉-5-基甲基)-胺基的合成
通过3-甲基-异噻唑基啉-5-甲醛(Buttimore D.等人J.Chem.Soc.1963，2032-2039)与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)；2.45(s，3H)；2.75(q，2H)；4.05(s，2H)；6.85(s，1H).
22)2-[(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇的合成
将干THF(12mL)中的6-甲基-吡啶-2-甲醛(500mg)，异丙醇钛(IV)(2.14g)，2M乙胺基(含于THF)的混合物在室温和氮气下搅拌8小时。然后添加NaBH4(428mg)和EtOH(4mL)，继续室温搅拌7小时。将反应混合物注入铵水(2M)，过滤所得的无机沉淀物并用二***洗涤。分离有机层，以二***萃取残留的水层。以1M HCl洗涤合并的有机萃取物以分离中性物质。以二***洗涤酸性水溶液以分离该非碱性杂质，然后以2M NaOH处理至pH10-12，并以DCM(3x)萃取。以盐水洗涤合并的有机萃取物，以MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以得到标题化合物100mg(16％)，其可不经进一步纯化而用于下一步骤。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.55(s，3H)；2.8(m，3H)；3.65(t，2H)；3.85(s，2H)；7.05(m，2H)；7.55(t，1H).
23)2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇的合成
参照2-[(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇进行制备，但与吡啶-2-甲醛反应。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.8(m，3H)；3.65(t，2H)；3.85(s，2H)；7.05(m，2H)；7.55(t，1H).
方法B：烷基化(一般步骤)
将卤化物(1eq)溶解于THF(0.2mL/2.5mmol)并添加含于THF的2M乙胺基(13eq)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，以EA稀释并以饱和NaHCO3溶液洗涤。然后以CHCl3萃取水相。干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩得到油状的产物，该产物可不经纯化用于下一步骤。
1)乙基-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-胺基的合成
通过2-氯甲基-5-甲基-吡嗪(参照Newkome G.R.等人，Synthesis，1984，676-679制备)与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)；2.55(s，3H)；2.75(q，2H)；3.9(s，2H)；8.35(s，1H)；8.45(s，1H).
2)乙基-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-胺基的合成
通过2-氯甲基-6-甲基-吡嗪(参照Eiermann U.等人，Chem.Ber.，1990，123，523-533制备)与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)；2.55(s，3H)；2.75(q，2H)；3.9(s，2H)；8.3(s，1H)；8.4(s，1H).
3)乙基-(1，5-二甲基-吡嗪-2-基甲基)-胺基的合成
通过3-溴甲基-1，5-二甲基-1H-吡唑(参照Juanes O.等人，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1985，24，1765-1766制备)与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)；1.4(br.s，1H)；2.25(s，3H)；2.7(q，2H)；3.75(s，5H)；5.95(s，1H).
4)乙基-(2-甲基-噁唑-4-基甲基)-胺基的合成
通过4-溴甲基-2-甲基-噁唑基(参照Pattenden G.等人，Org.&Biomolecular Chem.，2003，1，23，4173-4208制备)与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)；2.35(s，3H)；2.7(q，2H)；3.7(s，2H)；7.4(s，1H).
5)乙基-(5-甲基-噻唑-2-基甲基)-胺基的合成
通过4-溴甲基-2-甲基-噁唑基(参照Pattenden G.等人，Org.&Biomolecular Chem.，2003，1，23，4173-4208制备)与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)；2.35(s，3H)；2.7(q，2H)；3.7(s，2H)；7.4(s，1H).
6)乙基-噻唑-4-基甲基-胺基的合成
通过市售的噻唑基4-氯甲基-噻唑基与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)；2.65(q，2H)；3.95(s，2H)；7.15(s，1H)；8.8(s，1H).
7)乙基-吡嗪-2-基甲基-胺基的合成
通过2-氯甲基-吡嗪(参照Newkome G.R.等人Synthesis 1984，8，676-679制备)与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)；2.65(q，2H)；3.95(s，2H)；8.35(d，1H)；8.5(d，1H)；
8.6(s，1H).
8)乙基-嘧啶-5-基甲基-胺基的合成
通过5-氯甲基-嘧啶(Russell M.G.N等人J.Med.Chem.2005，48，5，1367-1383)与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)；2.65(q，2H)；3.95(s，2H)；7.35(d，1H)；8.65(d，1H)；9.15(s，1H).
9)乙基-(5-甲基-噁唑-2-基甲基)-胺基的合成
通过市售的噻唑基2-氯甲基-5-甲基-噁唑基与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)；2.25(s，3H)；2.65(q，2H)；3.95(s，2H)；6.6(s，1H).
10)乙基-异噁唑-5-基甲基-胺基的合成
通过5-溴甲基-异噁唑基(Deshong P.等人J.Org.Chem.1988，53，7，1356-1364)与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)；2.75(q，2H)；3.95(s，2H)；6.15(d，1H)；8.25(d，1H).
11)乙基-(3-甲基-异噁唑-5-基甲基)-胺基的合成
通过5-氯甲基-3-甲基-异噁唑基(Li W.-T.等人J.Med.Chem.2003，46，9，1706-1715)与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)；2.75(q，2H)；3.9(s，2H)；5.95(s，1H).
12)乙基-(4-甲基-异噁唑-5-基甲基)-胺基的合成
通过5-氯甲基-4-甲基-异噁唑基与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)；2.00(s，2H)；2.65(q，2H)；3.9(s，2H)；8.00(s，1H).
13)乙基-异噻唑基啉-5-基甲基-胺基的合成
通过5-氯甲基-异噻唑基啉与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)；2.75(q，2H)；4.05(s，2H)；7.05(d，1H)；7.9(d，1H).
14)乙基-异噻唑基啉-3-基甲基-胺基的合成
通过3-溴甲基-异噻唑基啉(Buttimore D.等人J.Chem.Soc.1965，7274-7276)与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)；2.75(q，2H)；4.05(s，2H)；7.15(d，1H)；8.55(d，1H).
15)(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙基-胺基的合成
通过3-氯甲基-1，4-二甲基-1H-吡唑(Calderwood E.F.等人Synth.Commun.2004，34，19，3455-3464)与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.25(t，3H)；1.95(s，3H)；2.05(s，3H)；2.85(q，2H)；3.85(s，2H)；7.05(s，1H).
16)(4-甲基-异噁唑-3-基甲基)-乙基胺基的合成
通过市售的3-溴甲基-4-甲基-异噁唑基与THF中的2M乙胺基的反应进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)；2.35(s，3H)；2.75(q，2H)；3.85(s，2H)；5.95(s，1H).
J具式(I)的化合物的合成
J1通过以2-氯-N，N-二乙基乙酰胺对磺酰胺中间体的烷基化(一般步骤)。
将干DMF(3mL/mmol)中的磺酰胺(1eq)，2-氯-N，N-二乙基乙酰胺(1eq)，无水K2CO3(1eq)的混合物在80℃和氮气下搅拌20小时。冷却至室温后，以EA稀释反应混合物，用水洗涤。以盐水洗涤该有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到原油，其通过FC纯化。
具体实施方式
实施例1
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺
通过N-(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的反应制备
FC(EA/正庚烷：1/1至1/0)得到白色固体状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.97min，513(M+1，ES+).
实施例2
2-[(2-氯-5-异丙烯基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺
a)2-[[2-氯-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺的合成
向N-[2-氯-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(0.98g，2.5mmol)的DMF溶液(7.5mL)添加2-氯-N，N-二乙基-乙酰胺(0.418g，1.1eq)和K2CO3(0.35g，1eq)。将混合物加热至80℃过夜，冷却并在EA和水之间分配。以水和盐水多次洗涤有机层，以MgSO4干燥并浓缩。通过SiO2层析(己烷/EA 1:1，EA)纯化该残留物以得到无色泡沫状的产物(1.15g，92％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.91(t，3H)；1.07(t，3H)；1.28(s，6H)；3.16(q，2H)；3.32(q，2H)；3.77(s，3H)；3.85(s，3H)；4.45(s，2H)；5.10(s，1H)；7.09(d，1H)；7.20(d，1H)；7.25(m，1H)；7.35-7.45(m，3H).
b)标题化合物
在0℃下向2-[[2-氯-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺(0.527g，1mmol)的DMF溶液(10mL)添加NEt3(0.88mL，6eq)和DMAP(7mg)。添加甲烷磺酰氯(0.123mL，1.5eq)，将混合物升温至室温并搅拌6小时。在DCM和水之间分配该混合物。再次以DCM萃取水相，以MgSO4干燥合并的有机相并浓缩。通过SiO2层析(己烷/EA 1:1，EA，EA/MeOH 9:1)纯化该残留物以得到无色固体状的标题化合物(0.186g，37％)。同样可回收未反应的起始原料(0.29g，55％)。
LC-MS：rt＝3.87min，481(M+1，ES+).
J2通过以仲胺R4-CH2-NH-R3对酸中间体的胺化(一般步骤)。
将干DMF(5mL/mmol)中的胺R4-CH2-NH-R3(1eq)，PyBOP(1eq)，DIEA(2.3eq)的混合物在室温和氮气下搅拌20小时。以EA稀释该反应混合物，用水洗涤。以盐水洗涤该有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到原油，其通过FC纯化。
实施例3
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-吡啶-2-基甲基-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.81min，548(M+1，ES+).
实施例4
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.82min，562(M+1，ES+).
实施例5
2-[(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-(5-二甲氨基-2-氟-苯基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺
通过[(2-氟-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与[(2-氟-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.74min，545(M+1，ES+).
实施例6
2-[(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺
通过[(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.78min，552(M+1，ES+).
实施例7
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.94min，563(M+1，ES+).
实施例8
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.94min，563(M+1，ES+).
实施例9
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.82min，562(M+1，ES+).
实施例10
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.91min，551(M+1，ES+).
实施例11
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.95min，565(M+1，ES+).
实施例12
2-[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺
通过[(4-氯-5-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.82min，543(M，ES+).
实施例13
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-(2-羟基-乙基)-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与2-[(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.77min，577(M+1，ES+).
实施例14
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-硫乙酰胺
向2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺(20mg)的干甲苯(0.2mL)溶液一次添加五硫化二磷(10mg)。将反应混合物在80℃和氮气下搅拌3小时。
冷却至室温后，减压浓缩该反应混合物，并以FC(EA/正庚烷：8/2至EA)纯化残留物以得到泡沫状的标题化合物12mg(57％)。
LC-MS：rt＝1.03min，579(M+1，ES+).
实施例15
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-环丙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与环丙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.95min，573(M，ES+).
实施例16
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-环丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与环丙基-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.95min，589(M，ES+).
实施例17
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-环丙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与市售的环丙基-吡啶-2-基甲基-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.95min，559(M，ES+).
实施例18
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-噻唑-2-基甲基)-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(5-甲基-噻唑-2-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.95min，567(M，ES+).
实施例19
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(2-甲基-噁唑-4-基甲基)-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(2-甲基-噁唑-4-基甲基)-胺基。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.95min，552(M+1，ES+).
实施例20
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺
通过[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-吡啶-2-基甲基-胺基的反应制备。
FC(DCM/MeOH：99/1至93/7)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.85min，575(M+1，ES+).
实施例21
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺
通过[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(DCM/MeOH：99/1至93/7)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.83min，589(M+1，ES+).
实施例22
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺
通过[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(DCM/MeOH：99/1至93/7)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.86min，589(M+1，ES+).
实施例23
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺
通过[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(DCM/MeOH：99/1至93/7)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.97min，590(M+1，ES+).
实施例24
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺
通过[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(DCM/MeOH：99/1至93/7)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.98min，590(M+1，ES+).
实施例25
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺
通过[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(DCM/MeOH：99/1至93/7)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.97min，578(M+1，ES+).
实施例26
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺
通过[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(DCM/MeOH：99/1至93/7)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.98min，592(M，ES+).
实施例27
2-[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺
参照实施例1通过N-(4-氯-2-氰基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺与2-氯-N，N-二乙基乙酰胺的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.98min，466(M，ES+).
实施例28
2-[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-环丙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺
通过[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与环丙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(DCM/MeOH：99/1至93/7)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.85min，555(M，ES+).
实施例29
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-吡嗪-2-基甲基-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-吡嗪-2-基甲胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.81min，548(M，ES+).
实施例30
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-嘧啶-5-基甲基-乙酰胺通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-嘧啶-5-基甲基-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.87min，548(M，ES+).
实施例31
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-噻唑-4-基甲胺基-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-噻唑-4-基甲基-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.85min，553(M，ES+).
实施例32
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.89min，568(M，ES+).
实施例33
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]
-乙酸与乙基-噻唑-2-基甲基-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.87min，553(M，ES+).
实施例34
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-噁唑-2-基甲基)-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(5-甲基-噁唑-2-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.85min，551(M，ES+).
实施例35
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-异噁唑-5-基甲基-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-异噁唑-5-基甲基-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.86min，537(M，ES+).
实施例36
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-噻唑-5-基甲基-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-噻唑-5-基甲基-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.88min，553(M，ES+).
实施例37
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.82min，565(M，ES+).
实施例38
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.85min，550(M，ES+).
实施例39
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.87min，564(M，ES+).
实施例40
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-N-环丙基-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-环丙基-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.88min，596(M，ES+).
实施例41
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-环丙基-(6-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与环丙基-(6-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.85min，603(M，ES+).
实施例42
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-(2-甲基-噻唑-5-基甲基)-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(2-甲基-噻唑-5-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.86min，567(M，ES+).
实施例43
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-(2-甲基-嘧啶-4-基甲基)-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(2-甲基-嘧啶-4-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.85min，562(M，ES+).
实施例44
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-(5-甲基-吡啶-3-基甲基)-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(5-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.76min，561(M，ES+).
实施例45
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.78min，561(M，ES+).
实施例46
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-3-基甲基)-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-吡啶-3-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.77min，547(M，ES+).
实施例47
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(1.4-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(1.4-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.82min，564(M，ES+).
实施例48
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-异噁唑-5-基甲基)-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(3-甲基-异噁唑-5-基甲基)-胺基的反应进行制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.85min，551(M，ES+).
实施例49
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-异噁唑-3-基甲基-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-异噁唑-3-基甲基-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.85min，537(M，ES+).
实施例50
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-异噻唑基啉-5-基甲基)-乙酰胺通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(3-甲基-异噻唑基啉-5-基甲基)-胺基的反应进行制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.87min，567(M，ES+).
实施例51
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-异噻唑基啉-5-基甲基-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-异噻唑基啉-5-基甲基-胺基的反应进行制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.86min，553(M，ES+).
实施例52
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-异噻唑基啉-3-基甲基-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-异噻唑基啉-3-基甲基-胺基的反应进行制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.85min，553(M，ES+).
实施例53
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(4-甲基-异噁唑-5-基甲基)-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(3-甲基-异噁唑-5-基甲基)-胺基的反应进行制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.85min，551(M，ES+).
实施例54
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(6-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.88min，615(M，ES+).
实施例55
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-(2-羟基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇的反应制备。
FC(DCM/MeOH：99/1至93/7)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.73min，563(M，ES+).
实施例56
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基)-N-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-乙酰胺
通过[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸与乙基-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.83min，551(M，ES+).
实施例57
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺
参照实施例1通过N-(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺与2-氯-N，N-二乙基乙酰胺的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.95min，484(M，ES+).
实施例58
2-[(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺
参照实施例1通过N-(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺与2-氯-N，N-二乙基乙酰胺的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.97min，474(M，ES+).
实施例59
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺
通过N-(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺与乙基-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反应制备。
FC(EA)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.87min，577(M，ES+).
实施例60
2-[(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-(5-二甲氨基-2-氟-苯基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺
通过[(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-(5-二甲氨基-2-氟-苯基)-氨基]-乙酸与乙基-吡啶-2-基甲基-胺基的反应制备。
FC(DCM/MeOH：99/1至93/7)得到泡沫状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.87min，530(M，ES+).
II.生物测定
体外测定
具式(I)的化合物的食欲素受体拮抗剂活性可通过如下的实验方法进行测定。
实验方法：
·胞内钙离子测定
分别将表达人食欲素-1受体和人食欲素-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞培生长于含300μg/ml G418，100U/ml青霉素，100μg/ml链霉素和10％灭活的胎牛血清(FCS)的培养基(具有的L-谷氨酰胺的Ham F-12)。将细胞以80'000细胞/微孔接种至96-孔黑色底部洁净的无菌平板(Costar)上，该平板曾以含于Hank平衡盐溶液(HBSS)的1％软明胶预涂覆。所有的试剂购自Gibco BRL。接种的平板在37℃下5％CO2中孵育过夜。
将作为激动剂的人食欲素-A在甲醇:水(1:1)中配制为1mM的储备溶液，在含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)和2mM HEPES的HBSS中稀释为终浓度10nM以供测定。
拮抗剂配制为10mM的DMSO储备溶液，然后在96-孔板中稀释，首先以DMSO稀释，然后以含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)和2mM HEPES的HBSS稀释。
在测定当日，向各个微孔添加装载培养基(含1％FCS，2mMHEPES，5mM丙磺舒(Sigma)，和3μM荧光钙离子抑制剂fluo-3AM(1mM储备溶液含于具有10％普朗尼克酸的DMSO)(MolecularProbes)的HBSS)。
将96孔板在37℃下5％CO2中孵育60分钟。然后吸取该装载溶液并以含2.5mM丙磺舒，0.1％BSA，2mM HEPES的200μlHBSS洗涤3次。在各微孔中剩余100μl相同的缓冲液。
在荧光成像平板读取器(FLIPR，Molecular Devices)中，向该平板添加体积为50μl的拮抗剂，孵育20分钟并最终添加100μl激动剂。以1秒的间隔检测各微孔的荧光，并将荧光峰的高度与用缓冲液替代拮抗剂时10nM食欲素-A所诱导的荧光峰的高度相比较。检测各种拮抗剂的IC50值(抑制50％的激动响应所需的化合物的浓度)。化合物针对OX1和OX2受体的拮抗活性均在纳摩尔范围内。
表1 显示了选定的化合物。
Figure A200780013126D00781
表1

Claims (11)

1.式(I)的化合物
Figure A200780013126C00021
其中
A代表
Figure A200780013126C00022
或
Figure A200780013126C00023
B代表O或S；
V代表-O-，-S-，-N(R2)-或-C(H)(R2)-；
W代表-C(H)(R2)-；
X代表＝N-或＝C(R2)-；
Y代表＝N-或＝C(R2)-；
Z代表-O-，-S-，-N(R2)-或-C(H)(R2)-；
R1代表卤素或氰基；
R2代表氢或(C1-4)烷基；
R3代表(C1-4)烷基，(C3-6)环烷基或羟基(C1-4)烷基；
R4代表(C1-4)烷基或未取代的或是单或双取代的五或六元芳杂环，其中该取代基独立选自卤素，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲基，二氟甲氧基和三氟甲氧基；
R5代表N(CH3)2或异丙烯基；
及其药学可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中B代表O。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中Z代表-S-。
4.如权利要求1至3任意一项所述的化合物，其中R2代表甲基。
5.如权利要求1至4任意一项所述的化合物，其中R1代表氯。
6.如权利要求1至5任意一项所述的化合物，其中R3代表(C1-4)烷基，(C3-6)环烷基或羟基(C1-4)烷基。
7.如权利要求1至6任意一项所述的化合物，其中R4代表未取代的或是以卤素，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲基，二氟甲氧基或三氟甲氧基单或双取代的五或六元芳杂环。
8.如权利要求1至7任意一项所述的化合物，其中R5代表N(CH3)2。
9.如权利要求1至8任意一项所述的化合物，其选自如下组合：
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-(5-二甲氨基-2-氟-苯基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-(2-羟基-乙基)-N-(6-甲基-吡啶-2基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-硫乙酰胺；
2-[(2-氯-5-异丙烯基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-环丙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-环丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-环丙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-噻唑-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(2-甲基-噁唑-4-基甲基)-乙酰胺；
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]异噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-环丙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-吡嗪-2-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-嘧啶-5-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-噻唑-4-基甲基胺-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-噁唑-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-异噁唑-5-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-噻唑-5-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-N-环丙基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-环丙基-(6-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-(2-甲基-噻唑-5-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-(2-甲基-嘧啶-4-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-(5-甲基-吡啶-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-异噁唑-5-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-异噁唑-3-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-异噻唑基啉-5-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-异噻唑基啉-5-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-异噻唑基啉-3-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(4-甲基-异噁唑-5-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-(2-羟基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-[(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-(5-二甲氨基-2-氟-苯基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺.
10.用作药物的权利要求1至9任意一项所述的化合物。
11.如权利要求1至9任意一项所述的化合物在制备药物中的用途，该药物用于预防或治疗进食和/或饮水失调，各种类型的睡眠障碍，健康人群以及精神和神经紊乱中的各类认知功能障碍。
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