JP5043105B2 - 有機化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、一般に、ステアロイルCoAデサチュラーゼの阻害剤、例えば、ヘテロ環式誘導体、および、ステアロイルCoAデサチュラーゼ(SCD)酵素が介在する疾患、好ましくはSCD1、とりわけ高脂質レベルに関する疾患、循環器疾患、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、皮膚科疾患などを含む様々なヒト疾患を処置および/または予防するためのこのような化合物の使用の分野に関する。
アシルデサチュラーゼ酵素は、食事源または肝臓におけるデノボ合成のいずれかに由来の脂肪酸における二重結合の形成を触媒する。哺乳動物において、少なくとも3種の脂肪酸デサチュラーゼが、それぞれ異なる特異性で存在する:9−10、6−7および5−6位でそれぞれ二重結合を導入するデルタ−9、デルタ−6およびデルタ−5。
本発明は、ステアロイルCoAデサチュラーゼの活性を調節するヘテロ環式誘導体を提供する。ステアロイルCoAデサチュラーゼの活性を調節するためのこのような誘導体を使用する方法およびこのような誘導体を含む医薬組成物も包含する。
Vは、N(R5)C(O)−、−C(O)N(R5)−、−OC(O)N(R5)−、−N(R5)C(O)O−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−O−、−N(R5)−、−S−、−S(O)t−、−N(R5)S(O)t−、−S(O)tN(R5)−、−OS(O)2−、−OS(O)2N(R5)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(R5)C(=N(R5a))NR5−、−N(R5)C(=S)NR5−、−N(R5)((R5a)N=)C−、−C(=N(R5a))N(R5)−、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは直接結合から選択され;
Wは、−N(R5)C(O)−、−C(O)N(R5)−、−OC(O)N(R5)−、−N(R5)C(O)O−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−O−、−N(R5)−、−S−、−S(O)t−、−N(R5)S(O)t−、−S(O)tN(R5)−、−OS(O)2N(R5)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(R5)C(=N(R5a))NR5−、−N(R5)((R5a)N=)C−、−C(=N(R5a))N(R5)−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、アルキレンまたは直接結合から選択され;
Xは、C(H)またはNから選択され;
Yは、S、O、N(H)またはN(CH3)から選択され;
pは、0、1、2または3であり;
tは、1または2であり;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか;
または、R1は、2個から4個の環を有する多環構造であり、ここで、該環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環は互いに縮合していてもよく;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか;
または、R2は、2個から4個の環を有する多環構造であり、ここで、該環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環は互いに縮合していてもよく;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、シアノおよび−N(R5)2からなる群から選択され;
R4は、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−OCF3、−OC(H)F2およびシアノからなる群から選択されるか;
または、2個の隣接したR4基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成でき、そして残りのR4基が、存在するとき、上記のとおりであり;
R5は、水素、アリール、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され;
R5aは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノからなる群から選択される〕
で示される化合物、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの医薬組成物またはそれらのプロドラッグを提供する。
さらなる局面において、本発明は、SCD生物学的活性に関連する疾患または状態、例えば、心疾患および/またはメタボリックシンドローム(脂質異常症、インスリン抵抗性および肥満を含む)により包含される疾患の処置、予防および/または診断において有用である化合物または医薬組成物を提供する。
さらなる局面において、本発明は、脂質レベル、例えば、増加した血漿脂質レベル、とりわけトリグリセリドまたはコレステロールレベルの増加に関連する疾患または状態を、このようなレベルの増加を有する患者において、予防または処置する方法であって、該患者に治療または予防有効量の本明細書に記載の組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明は、また、動物における脂質レベル、とりわけトリグリセリドおよびコレステロールレベルを減少する治療能力を有する新規化合物に関する。
さらなる局面において、本発明は、ステアロイルCoAデサチュラーゼ(SCD)が介在する疾患または状態を発症した患者を処置する、または疾患または状態の発症から患者を保護する方法であって、このような疾患または状態を有するか、またはこのような疾患または状態を発症する危険性を有する患者に、投与したとき患者におけるSCDの活性を阻害する治療有効量の化合物を投与することを含む方法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、脂質代謝および/または脂質ホメオスタシスに関連する様々な疾患を、本明細書に記載されている方法により同定される化合物を利用して処置する方法を提供する。それらにしたがって、試験化合物のライブラリーから同定するためのスクリーニングアッセイに基づいて該活性を有する様々な化合物、該SCDの生物学的活性を調節し、脂質、例えば、トリグリセリド、VLDL、HDL、LDL、および/または全コレステロールの血清レベルに関連するヒト障害または状態の処置において有用である治療剤が本明細書に記載されている。さらなる局面において、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるSCD介在疾患または状態の処置のための薬剤の製造における上記本発明の化合物の使用を提供する。
PCT公開特許出願、WO00/25768;
PCT公開特許出願、WO99/47507;
PCT公開特許出願、WO01/60458;
PCT公開特許出願、WO01/60369;
PCT公開特許出願、WO94/26720;
欧州公開特許出願、0438230;
欧州公開特許出願、1184442;
CA2,114,178;および米国特許第5,334,328号;
米国特許第5,310,499号;および
米国公開特許出願、2003/0127627
に記載および/または請求されている全ての特定の化合物を含む既知の化合物を包含することを意図しない。
定義
本明細書で示されている特定の化学基は、示される化学基において示されている全ての炭素原子数を示す簡潔な表記が前に付く。例えば、C7−C12アルキルは7個から12個の総炭素原子を有する下記定義のアルキル基を示し、そして、C4−C12シクロアルキルアルキルは4個から12個の総炭素原子を有する下記定義のシクロアルキルアルキル基を示す。簡潔な表記における総炭素数は、記載されている基の置換基において存在し得る炭素を含まない。
“シアノ”は、−CNラジカルを意味する;
“ヒドロキシ”は、−OHラジカルを意味する;
“ニトロ”は、−NO2ラジカルを意味する;
“アミノ”は、−NR14またはNR15ラジカルを意味する;
“メルカプト”は、−SRラジカルを意味する;
“酸”は、−COOHラジカルを意味する;
“トリフルオロメチル”は、−CF3ラジカルを意味する;
“ハロ”は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを意味する。
“哺乳動物”は、ヒトおよび家畜、例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギなどを含む。
“薬学的に許容される塩”は、酸および塩基付加塩の両方を含む。
式(I)の中間体化合物および前記種類のすべての多形およびそれらの結晶形態も本発明の範囲内である。
本明細書で使用される化学名プロトコールおよび構造式は、ChemDraw Version 10.0ソフトウェアプログラム(Cambridgesoft(登録商標) Corp., Cambridge, MAから入手できる)によって利用されている化学命名機能を使用し、依存している。
本発明の1つの態様は、式(I):
Vは、N(R5)C(O)−、−C(O)N(R5)−、−OC(O)N(R5)−、−N(R5)C(O)O−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−O−、−N(R5)−、−S−、−S(O)t−、−N(R5)S(O)t−、−S(O)tN(R5)−、−OS(O)2−、−OS(O)2N(R5)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(R5)C(=N(R5a))NR5−、−N(R5)C(=S)NR5−、−N(R5)((R5a)N=)C−、−C(=N(R5a))N(R5)−、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは直接結合から選択され;
Wは、−N(R5)C(O)−、−C(O)N(R5)−、−OC(O)N(R5)−、−N(R5)C(O)O−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−O−、−N(R5)−、−S−、−S(O)t−、−N(R5)S(O)t−、−S(O)tN(R5)−、−OS(O)2N(R5)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(R5)C(=N(R5a))NR5−、−N(R5)((R5a)N=)C−、−C(=N(R5a))N(R5)−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、アルキレンまたは直接結合から選択され;
Xは、C(H)またはNから選択され;
Yは、S、O、N(H)またはN(CH3)から選択され;
pは、0、1、2または3であり;
tは、1または2であり;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか;
または、R1は、2個から4個の環を有する多環構造であり、ここで、該環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環は互いに縮合していてもよく;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか;
または、R2は、2個から4個の環を有する多環構造であり、ここで、該環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環は互いに縮合していてもよく;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、シアノおよび−N(R5)2からなる群から選択され;
R4は、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−OCF3、−OC(H)F2およびシアノからなる群から選択されるか;
または、2個の隣接したR4基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成でき、そして残りのR4基が、存在するとき、上記のとおりであり;
R5は、水素、アリール、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され;
R5aは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノからなる群から選択される〕
で示される化合物、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの医薬組成物またはそれらのプロドラッグである。
Vが、−O−または直接結合から選択され;
Wが、−N(R5)C(O)−、−C(O)N(R5)−、−C(O)O−または直接結合から選択され;
pが、0、1、2または3であり;
R1が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R2が、水素、アルキル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか;
または、R2が、2個から4個の環を有する多環構造であり、ここで、該環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環は互いに縮合していてもよく;
R3が、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R4が、アルキルまたはハロアルキルであり;そして、
R5が、水素またはアルキルからなる群から選択される、式(I)により示される。
Vが、−O−または直接結合から選択され;
Wが、−N(R5)C(O)−、−C(O)N(R5)−、−C(O)O−または直接結合から選択され;
pが、0、1、2または3であり;
R1が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R2が、水素、アルキル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか;
または、R2が、2個から3個の環を有する多環構造であり、ここで、該環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環は互いに縮合していてもよく;
R3が、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R4が、アルキルまたはCF3であり;そして、
R5が、水素またはアルキルからなる群から選択される、式(I)により示される。
Vが、−O−または直接結合から選択され;
Wが、−N(R5)C(O)−、−C(O)N(R5)−、−OC(O)−、−C(O)O−または直接結合から選択され;
pが、0、1、2または3であり;
R1が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R2が、水素、アルキル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか;
または、R2が、2個から4個の環を有する多環構造であり、ここで、該環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環は互いに縮合していてもよく;
R3が、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R4が、アルキル、ハロまたはハロアルキルであるか;
または、2個の隣接したR4基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成でき、そして残りのR4基が、存在するとき、上記のとおりであり;そして、
R5が、水素またはアルキルからなる群から選択される、式(I)である。
Xが、CHまたはNであり;
Yが、S、O、N(H)またはN(CH3)から選択され;
Vが、−O−または直接結合から選択され;
Wが、−N(R5)C(O)−、−C(O)N(R5)−、−C(O)O−または直接結合から選択され;
pが、0、1、2または3であり;
R1が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R2が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか;
または、R2が、2個から4個の環を有する多環構造であり、ここで、該環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環は互いに縮合していてもよく;
R3が、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R4が、アルキルまたはハロアルキルであり;そして、
R5が、水素またはアルキルからなる群から選択される、式(I)により示される。
Xが、CHまたはNから選択され;
Yが、S、O、N(H)またはN(CH3)から選択され;
Vが、−O−または直接結合から選択され;
Wが、−N(R5)C(O)−または−C(O)O−から選択され;
pが、0、1、2または3であり;
R1が、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R2が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか;
または、R2が、2個から3個の環を有する多環構造であり、ここで、該環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環は互いに縮合していてもよく;
R3が、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R4が、ハロアルキルまたはアルキルであり;そして、
R5が、水素またはアルキルからなる群から選択される、式(I)である。
Xが、CHまたはNから選択され;
Yが、S、O、N(H)またはN(CH3)から選択され;
Vが、−O−または直接結合から選択され;
Wが、−N(R5)C(O)−または−C(O)O−から選択され;
pが、0、1、2または3であり;
R1が、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R2が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか;
または、R2が、2個から3個の環を有する多環構造であり、ここで、該環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環は互いに縮合していてもよく;
R3が、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R4が、ハロアルキルまたはアルキルであり;そして、
R5が、水素またはアルキルからなる群から選択される、式(I)である。
Xが、CHまたはNから選択され;
Yが、S、O、NHまたはN−CH3から選択され;
Vが、−O−または直接結合から選択され;
Wが、−N(R5)C(O)−または−C(O)O−から選択され;
pが、0、1、2または3であり;
R1が、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R2が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか;
または、R2が、2個から3個の環を有する多環構造であり、ここで、該環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環は互いに縮合していてもよく;
R3が、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R4が、アルキルまたはハロアルキルであり;そして、
R5が、水素またはアルキルからなる群から選択される、式(I)である。
Vが、−O−または直接結合から選択され;
Wが、−N(R5)C(O)−または−C(O)O−から選択され;
pが、0、1、2または3であり;
R1が、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R2が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか;
または、R2が、2個から3個の環を有する多環構造であり、ここで、該環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環は互いに縮合していてもよく;
R3が、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R4が、ハロアルキルまたはアルキルであり;そして、
R5が、水素またはアルキルからなる群から選択される、式(I)である。
本発明は、また、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。1つの態様において、本発明は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト患者に投与するとき、トリグリセリドレベルを調節するか、または脂質異常症に関連する疾患および脂質代謝の障害を処置する有効量における本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物に関する。このような組成物の態様において、患者は、本発明の該化合物の投与前、高脂質レベル、例えば、血漿トリグリセリドまたはコレステロールの増加を有し、該化合物が該脂質レベルを減少するための有効量で存在する。
本発明は、化合物、医薬組成物ならびにステアロイルCoAデサチュラーゼ(SCD)、とりわけヒトSCD(hSCD)が介在する疾患、好ましくは脂質異常症に関連する疾患および脂質代謝の障害、とりわけ増加した血漿脂質レベルに関連する疾患、とりわけ循環器疾患、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、皮膚科疾患などの処置および/または予防のための化合物および医薬組成物の使用法であって、このような処置を必要とする患者に有効量のSCDを調節する、とりわけ阻害する薬剤を投与することによる方法に関する。
SCDの活性の調節、とりわけ阻害における本発明の化合物の一般的な価値は、下記実施例28に記載されているアッセイを使用して決定できる。
SCD−介在疾患または状態は、また、限定はしないが、癌、腫瘍形成、悪性腫瘍、転移、腫瘍(良性または悪性)、発癌、肝癌などであるか、またはこれらに関連する疾患または状態を含む。
SCD−介在疾患または状態は、また、限定はしないが、マイボーム腺による過剰なまたは不適当な脂質生産により特徴付けられる障害を含む、神経系疾患、精神疾患、多発性硬化症、免疫疾患および眼疾患であるか、またはこれらに関連する疾患または状態を含む。
本明細書で使用される“不飽和指数”は、得られた組織サンプルから測定される、SCD酵素の基質に対する生成物の比を意味する。これは、3個の異なった式、18:1n−9/18:0(ステアリン酸に対するオレイン酸);16:1n−7/16:0(パルミチン酸に対するパルミトレイン酸);および/または16:1n−7+18:1n−7/16:0(16:0基質に対する16:0不飽和化のすべての反応生成物を測定する)を使用して計算できる。
多くのヒト疾患および障害は異常SCD1生物学的活性の結果であり、本発明の治療剤を使用してSCD1生物学的活性の調節をすることにより改善できる。
SCD発現の阻害は、また、膜リン脂質の脂肪酸組成、ならびにトリグリセリドおよびコレステロールエステルの生産またはレベルに影響し得る。リン脂質の脂肪酸組成は、最終的に膜流動性と膜内に存在する多数の酵素の活性のその後の調節を決定し、トリグリセリドおよびコレステロールエステルの組成に対する効果はリポタンパク質代謝および脂肪症に影響を与え得る。
本発明は、また、本明細書に記載されている本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。1つの態様において、本発明は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト患者に投与するとき、薬学的に許容される担体中で、トリグリセリドレベルを調節、または脂質異常症に関連する疾患および脂質代謝の障害を処置するために有効量の本発明の化合物を含む組成物に関する。このような組成物の態様において、患者は該本発明の化合物の投与前に高脂質レベル、例えば、高トリグリセリドまたは高コレステロールを有し、本発明の化合物は該脂質レベルを減少させるために有効量で存在する。
さらなる局面は、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ活性と関連する状態の処置のための薬剤の製造のための上記医薬組成物または組合せの使用である。
ステアロイルCoAデサチュラーゼの阻害と関連する状態の処置のための上記医薬組成物。
下記反応スキームは、本発明の化合物、すなわち、式(I):
次の記述において、置換基の組み合わせおよび/または描かれた式の変数(variables)は、このような寄与が、安定な化合物をもたらすことになるときのみ許容されるものと理解される。
保護基の使用は、Greene, T.W. and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4th Ed., Wileyに詳細に記載されている。この保護基は、また、ポリマー樹脂、例えば、ワング樹脂または2−クロロトリチル−クロライド樹脂であってもよい。
化合物(101)を化合物(102)と金属触媒反応条件下でカップリングし、化合物(103)を製造し、当業者に既知の標準加水分解法を実施し、カルボン酸(104)を製造する。化合物(104)と(105)を当業者に既知の標準アミド結合形成条件下でカップリングし、Wが−N(R5)C(O)−である本発明の式(I)の化合物を得る。
出発化合物(201)とアミン(105)とのカップリング反応を当業者に既知の標準アミド結合形成条件下で実施し、化合物(202)を得る。次に化合物(202)を化合物(102)と金属触媒反応条件下でカップリングし、Wが−N(R5)C(O)−である式(I)の化合物を得る。
反応スキーム3
化合物(301)を化合物(302)と金属触媒反応条件下でカップリングし、化合物(303)を得、当業者に既知の標準加水分解法を実施し、カルボン酸(304)を得る。化合物(304)とアミン(105)とを当業者に既知の標準アミド結合形成条件下でカップリングし、化合物(305)を得る。当業者に既知のパラジウム触媒水素化条件下でR’基(R’=ベンジル)を脱保護し、化合物(306)を得る。化合物(306)を重要な中間体として使用し、(a)R2がアリールであるとき金属触媒カップリング反応、または、(b)R2がアルキルであるときアルキル化、または、(c)トリフラート形成し化合物(307)を得、次に鈴木カップリングの条件下で式(I)の化合物を得る。
化合物(301)を化合物(401)と金属触媒反応条件下でカップリングし、化合物(402)を得、当業者に既知の標準加水分解法を実施し、カルボン酸(403)を得る。化合物(403)とアミン(105)とを当業者に既知の標準アミド結合形成条件下でカップリングし、化合物(404)を得る。化合物(404)を重要な中間体として使用し、式(I)の化合物を(a)還元アミノ化、または、(b)アミド結合形成の条件下で得る。
4−フェニルピリジン−2−オールの製造
酢酸無水物(6mL)中の4−フェニルピリジン−1−オキシド(2.00g、0.012mol)の溶液を還流温度で48時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、酢酸エチル(80mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム(2×15mL)および塩水(15mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をメタノール(20mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.32g、0.002mol)を溶液に加えた。反応混合物を環境温度で1時間撹拌し、次にクロロホルム(100mL)で希釈し、セライトを介して濾過する。濾液を真空濃縮した。残渣をメタノール/クロロホルム1/10(30mL)の混合物に溶解した。表題化合物をヘキサン(30mL)の添加で白色の固体として沈殿させ、これを濾過により回収した(1.20g、60%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.66-7.62 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 4H), 6.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 1H); MS (ES+) m/z 172.5 (M + 1).
N−ベンジル−2−ブロモ−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの製造
テトラヒドロフラン(170mL)中の2−ブロモ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(10.00g、45.03mmol)および1−(3−ジメチル)アミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(12.09g、63.04mmol)の混合物に窒素雰囲気下でジイソプロピルエチルアミン(17.46g、135.0mmol)を加えた。混合物を環境温度で30分撹拌後、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(8.52g、63.04mmol)およびベンジルアミン(6.76g、6.88mL、63.04mmol)を加えた。混合物を環境温度で16時間撹拌し、次に真空濃縮した。残渣をジクロロメタン(500mL)に溶解し、水(2×100mL)および塩水(2×100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル、2/1)により精製し、表題化合物を得た(11.91g、85%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 5H), 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H); MS (ES+) m/z 298.1 (M + 1), 300.1 (M + 1).
3−(ベンジルオキシ)ピリジン−2−オールの製造
メタノール(30mL)中の水酸化カリウム(2.52g、45.00mmol)の撹拌溶液に、ピリジン−2,3−ジオール(5.00g、45.0mmol)を3回で加え、透明な赤い溶液を得た。この透明な赤い溶液に臭化ベンジル(7.70g、5.35mL、45.00mmol)を加えた。反応混合物を環境温度で30分、次に40℃で2時間撹拌し続けた。溶媒を真空除去し、残渣をジクロロメタン(100mL)に溶解し、水(100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をメタノール(20mL)から結晶化し、表題化合物を得た(4.60g、51%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.44-7.33 (m, 5H), 6.96-6.88 (m, 2H), 6.07 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H); MS (ES+) m/z 202.2 (M + 1).
5−(ベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オンの製造
メタノール(50mL)中の5−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン(4.44g、40.0mmol)の溶液に水酸化カリウム(2.64g、40.0mmol)を加えた。反応混合物を30分環境温度で撹拌し、次に臭化ベンジル(5.2mL、44mmol)を加えた。反応混合物を環境温度で2時間撹拌し続け、次に45−50℃で1時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を水、ジクロロメタンで洗浄し、次にメタノールから結晶化し、表題化合物を得た(5.39g、67%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.42-7.26 (m, 6H), 7.09 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H); MS (ES+) m/z 202.3 (M + 1).
5−(ベンジルオキシ)イソキノリン1(2H)−オンの製造
5−ヒドロキシイソキノリン1(2H)−オン(0.65g、4.04mmol)を少しずつメタノール(15mL)中の水酸化カリウム(0.23g、4.04mmol)の溶液に加えた。混合物を環境温度で10分撹拌し、次に臭化ベンジル(0.69g、0.48mL、4.04mmol)を加えた。混合物を環境温度で30分および次に40℃で2時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣をジクロロメタン(100mL)に溶解し、水(100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をメタノール(10mL)から結晶化し、表題化合物を得た(0.40g、40%):mp165−168℃;MS (ES+) m/z 252.1 (M + 1).
6−(ベンジルオキシ)キノリン−2(1H)−オンの製造
製造例5に記載の合成法にしたがって、5−ヒドロキシイソキノリン1(2H)−オンの代わりに6−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オンを使用することだけ必要である変法で製造し、表題化合物を得た(0.42g、42%):MS (ES+) m/z 252.2 (M + 1).
N−ベンジル−5−ブロモチオフェン−3−カルボキサミドの製造
A.氷酢酸(9mL)中の3−チオフェンカルボン酸(1.00g、7.80mmol)の撹拌溶液に環境温度で窒素雰囲気下で氷酢酸(6mL)中の臭素(0.39mL、7.53mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を15分撹拌し、次に冷水(50mL)でクエンチした。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空オーブンで50℃で乾燥させ、5−ブロモ−3−チオフェンカルボン酸を無色の固体として得た(0.78g、50%):mp133−135℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
N−ベンジル−5−ブロモ−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミドの製造
アセトニトリル(15mL)中のN−ベンジル−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミド(0.74g、3.18mmol)の撹拌溶液にN−ブロモスクシンイミド(0.57g、3.18mmol)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、次に真空濃縮した。残渣をヘキサン中の5−35%の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色の固体として得た(0.69g、69%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.30 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H); MS (ES+) m/z 310.1 (M + 1), 312.1 (M + 1).
2−シクロプロピルエチル4−メチルベンゼンスルホネートの製造
ジクロロメタン(20mL)中の2−シクロプロピルエタノール(5.00g、58.05mmol)の撹拌溶液にピリジン(7.03mL、86.92mmol)、次にp−トルエンスルホニルクロライド(10.50g、55.07mmol)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、次にジクロロメタン(100mL)と水(50mL)で分配した。有機層を10%の水性塩酸(50mL)、飽和水性重炭酸ナトリウム(50mL)および塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、2−シクロプロピルエチル4−メチルベンゼンスルホネートを無色の油状物として得た(11.90g、96%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.57-1.48 (m, 2H), 0.74-0.59 (m, 1H), 0.45-0.36 (m, 2H), 0.08-0.06 (m, 2H).
フェネチル4−メチルベンゼンスルホネートの製造
ピリジン(4mL)中のフェネチルアルコール(0.50mL、4.17mmol)の撹拌溶液に0℃でp−トルエンスルホニルクロライド(0.80g、4.18mmol)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、次に酢酸エチル(75mL)で希釈した。有機溶液を10%の水性塩酸(2×25mL)、飽和水性重炭酸ナトリウム(50mL)および塩水(25mL)で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をヘキサン中の0−20%の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を明黄色の液体として得た(0.59g、51%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31-7.20 (m, 5H), 7.11 (dd, J = 7.4,1.7 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H); MS (ES+) m/z 299.2 (M + 23).
2−ヒドロキシ−N−フェニルイソニコチンアミドの製造
A.無水テトラヒドロフラン(80mL)中の2−メトキシイソニコチン酸(2.00g、13.06mmol)の溶液に4−メチルモルホリン(1.84g、18.28mmol)を加えた。0℃に冷却後、イソブチルクロロホルメート(2.31g、16.98mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物を環境温度で6時間撹拌し、次にアニリン(1.70g、18.28mmol)を加えた。得られた混合物を環境温度で16時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム(2×50mL)および塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、2−メトキシ−N−フェニルイソニコチンアミド(2.50g、86%)を無色の固体として得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.85 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 7.75-7.60 (m, 2H), 7.47 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 2H), 7.12-7.04 (m, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.54-6.42 (m, 1H);MS (ES+) m/z 229.2 (M + 1).
2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
無水テトラヒドロフラン(40mL)中の2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(1.00g、7.18mmol)の溶液に4−メチルモルホリン(1.01g、10.06mmol)を加えた。0℃に冷却後、イソブチルクロロホルメート(1.27g、9.34mmol)を反応混合物に加えた。混合物を環境温度で6時間撹拌し、次にアニリン(0.87g、9.34mmol)を加えた。得られた混合物を環境温度で16時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム(2×50mL)および塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、表題化合物を無色の固体として得た(1.50g、97%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (br s, 1H), 12.14 (s, 1H), 8.46-8.38 (m, 1H), 7.80-7.52 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.10-6.95 (m, 1H), 6.58-6.45 (m, 1H); MS (ES+) m/z 215.2 (M + 1).
エチル2−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシレートおよびエチル2−ブロモ−1,5−ジメチル−1H−イミダゾール−4−カルボキシレートの製造
A.アセトニトリル(25mL)およびクロロホルム(25mL)中のエチル4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(2.00g、13.0mmol)の撹拌した懸濁液にN−ブロモスクシンイミド(2.31g、13.0mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で20時間撹拌し、次に真空濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をヘキサン中の50%の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル2−ブロモ−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシレートを明黄色の固体として得た(1.88g、62%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 233.1 (M + 1), 235.1 (M + 1).
2−ブロモ−N−(4−フルオロベンジル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの製造
無水テトラヒドロフラン(40mL)中の2−ブロモ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2.00g、9.00mmol)の混合物にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.67mL、27.0mmol)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2.41g、12.6mmol)を加えた。反応混合物を環境温度で30分撹拌し、次に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.70g、12.60mmol)および(4−フルオロフェニル)メタンアミン(2.50g、12.60mmol)を加えた。反応混合物を環境温度で18時間撹拌した。溶媒を半分に真空濃縮した。残渣を酢酸エチル(200mL)で希釈し、連続して10%の水性塩酸(50mL)、飽和ジカーボネート溶液(50mL)および塩水(100mL)で希釈した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン中で再結晶し、表題化合物を無色の固体として得た(2.38g、81%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.26 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 5.99-5.87 (m, 1H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H).
2−ブロモ−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの製造
製造例13に記載の合成法にしたがって、(4−フルオロフェニル)−メタンアミンの代わりに(3,4−ジフルオロフェニル)メタンアミンを使用して、2−ブロモ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸と反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として50%の収率で得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.16-7.01 (m, 3H), 6.08-5.94 (m, 1H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H); MS (ES+) m/z 347.2 (M + 1), 349.2 (M + 3).
2−ブロモ−4−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)チアゾール−5−カルボキサミドの製造
テトラヒドロフラン(150mL)中の2−ブロモ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(10.00g、45.00mmol)および4−メチルモルホリン(6.5mL、59.0mmol)の溶液にイソブチルクロロホルメート(6.5mL、49.6mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次に3−(アミノメチル)ピリジン(5.2mL、51.4mmol)を加えた。反応混合物を環境温度で17時間撹拌し、次に真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−ブロモ−4−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)チアゾール−5−カルボキサミドを52%の収率で得た(7.3g):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.80 (m, 2H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 6.47 (br s, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H); MS (ES+) m/z 312.1, 314.1 (M + 1).
4−(フェノキシメチル)ピリジン−2(1H)−オンの製造
A.無水テトラヒドロフラン(20mL)中のトリブチルホスフィン(4.57g、22.63mmol)の溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート(4.57g、22.63mmol)を0℃で加えた。反応混合物を10分0℃で撹拌し、次に無水テトラヒドロフラン(50mL)中の(2−クロロピリジン−4−イル)メタノールおよびフェノールの溶液に0℃で加えた。反応混合物を0℃で20分、次に環境温度で16時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)でクエンチした。溶媒を真空蒸発させた。残渣を酢酸エチル(350mL)で希釈し、1Nの水酸化ナトリウム溶液(3×40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/9)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−クロロ−4−(フェノキシメチル)ピリジンを粘着性の固体として61%の収率で得た(2.34g):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.01-6.91 (m, 3H), 5.05 (s, 2H); MS (ES+) m/z 220.2 (M + 1).
N−ベンジル−3−メチルフラン−2−カルボキサミドの製造
N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中の3−メチルフラン−2−カルボン酸(0.79g、6.28mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.27g、9.42mmol)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(1.81g、9.42mmol)の混合物にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.30mL、18.94mmol)およびベンジルアミン(0.69mL、6.28mmol)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、次に酢酸エチル(75mL)で希釈した。有機層を10%の水性塩酸(2×25mL)、飽和水性重炭酸ナトリウム(2×25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、N−ベンジル−3−メチルフラン−2−カルボキサミドを明褐色の固体として得た(0.57g、80%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.28 (m, 5H), 7.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.61 (br s, 1H), 6.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H); MS (ES+) m/z 216.2 (M + 1).
N−(4−フルオロベンジル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミドの製造
製造例18に記載の合成法にしたがって、3−メチルフラン−2−カルボン酸の代わりに3−メチルチオフェン−2−カルボン酸を使用し、ベンジルアミンの代わりに4−フルオロベンジルアミンと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、N−(4−フルオロベンジル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミドを無色の固体として94%の収率で得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.26 (m, 3H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.09 (br s, 1H), 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H); MS (ES+) m/z 250.2 (M + 1).
N−(3−フルオロベンジル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミドの製造
製造例18に記載の合成法にしたがって、3−メチルフラン−2−カルボン酸の代わりに3−メチルチオフェン−2−カルボン酸を使用し、ベンジルアミンの代わりに3−フルオロベンジルアミンと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、N−(3−フルオロベンジル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミドを無色の固体として96%の収率で得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.25 (m, 2H), 7.15-6.94 (m, 3H), 6.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.14 (br s, 1H), 4.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ES+) m/z 250.2 (M+1).
N−エチル−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミドの製造
製造例18に記載の合成法にしたがって、3−メチルフラン−2−カルボン酸の代わりに3−メチルチオフェン−2−カルボン酸を使用し、ベンジルアミン、N−エチル−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミドの代わりにエチルアミンと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、無色の液体として92%の収率で得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.77 (br s, 1H), 3.51-3.40 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 170.2 (M + 1).
N−ベンジル−5−ブロモ−3−メチルフラン−2−カルボキサミドの製造
アセトニトリル(25mL)中のN−ベンジル−3−メチルフラン−2−カルボキサミド(1.18g、5.49mmol)の撹拌溶液にN−ブロモスクシンイミド(0.98g、5.49mmol)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、次に酢酸エチル(100mL)と水(75mL)で分配する。有機層を1Nの水酸化ナトリウム溶液(50mL)および塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をヘキサン中の0−20%の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、N−ベンジル−5−ブロモ−3−メチルフラン−2−カルボキサミドを無色の固体として得た(0.18g、11%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.27 (m, 5H), 6.54 (br s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.58 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H); MS (ES+) m/z 294.1 (M + 1), 296.1 (M + 1).
5−ブロモ−N−(4−フルオロベンジル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミドの製造
製造例19に記載の合成法にしたがって、N−ベンジル−3−メチルフラン−2−カルボキサミドの代わりにN−(4−フルオロベンジル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミド)を使用し、N−ブロモスクシンイミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、5−ブロモ−N−(4−フルオロベンジル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミドを無色の固体として87%の収率で得た:1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 7.38-7.32 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.45 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H); MS (ES+) m/z 328.1 (M + 1), 330.1 (M + 1).
5−ブロモ−N−(3−フルオロベンジル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミドの製造
製造例19に記載の合成法にしたがって、N−ベンジル−3−メチルフラン−2−カルボキサミドの代わりにN−(3−フルオロベンジル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミド)を使用し、N−ブロモスクシンイミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、5−ブロモ−N−(3−フルオロベンジル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミドを無色の固体として89%の収率で得た:1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 7.39-7.31 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.48 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H); MS (ES+) m/z 328.1 (M + 1), 330.1 (M + 1).
5−ブロモ−N−エチル−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミドの製造
製造例19に記載の合成法にしたがって、N−ベンジル−3−メチルフラン−2−カルボキサミドの代わりにN−エチル−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミドを使用し、N−ブロモスクシンイミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、5−ブロモ−N−エチル−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミドを無色の油状物として92%の収率で得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.85 (s, 1H), 5.65 (br s, 1H), 3.48-3.38 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 248.1 (M + 1), 250.1 (M + 1).
エチル5−ブロモ−3−メチルチオフェン−2−カルボキシレートの製造
A.エタノール(20mL)中の3−メチルチオフェン−2−カルボン酸(1.84g、12.9mmol)の撹拌溶液に塩化チオニル(0.94mL、12.9mmol)を加えた。得られた反応混合物を還流温度で20時間撹拌し、次に環境温度に冷却し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル(200mL)に取り、飽和水性重炭酸ナトリウム(2×100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、エチル3−メチルチオフェン−2−カルボキシレートを明黄色の液体として得た(1.89g、86%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
本発明の化合物の合成を、限定はしないが、下記実施例により説明する。
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−4−フェニルピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−2−(4−(シクロプロピルメトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−2−(4−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−2−(4−(2−シクロプロピルエトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
2−(4−(2−シクロプロピルエトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
2−(4−(2−シクロプロピルエトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−(4−フルオロベンジル)−2−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミドの合成
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−1,5−ジメチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドの合成[式(I)の範囲外]
2−(4−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
4−メチル−2−(2−オキソ−4−((5−(トリフルオロメチル)フラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
2−(4−(4−フルオロベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−(4−フルオロベンジル)−2−(4−(4−フルオロベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−(3−フルオロベンジル)−2−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−(シクロプロピルメチル)−2−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−(2−シクロプロピルエチル)−2−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−(4−フルオロフェネチル)−2−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
2−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−(ピリジン−4−イルメチル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
2−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−((5−メチルピラジン−2−イル)メチル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
2−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−(オキサゾール−2−イルメチル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
5−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)チオフェン−2−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−2−(4−(4−フルオロベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
2−(4−アミノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−ベンジル−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−4−メチル−2−(3−メチル−2−オキソピラジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成[式(I)の範囲外]
N−ベンジル−2−(5−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−2−(5−クロロ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−2−(3−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−2−(5−(ベンジルオキシ)−1−オキソイソキノリン2(1H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−2−(6−(ベンジルオキシ)−2−オキソキノリン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−(4−フルオロベンジル)−4−メチル−2−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−4−(フェニルカルバモイル)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−3−(フェニルカルバモイル)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−5−(フェニルカルバモイル)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
4−メチル−2−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−4−(フェノキシメチル)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−5−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−メチルフラン−2−カルボキサミドの合成
エチル5−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキシレートの合成
5−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミドの合成
5−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(3−フルオロベンジル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミドの合成
5−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−エチル−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミドの合成
4−メチル−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
2−(4−ベンズアミド−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−ベンジル−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−2−(4−(ベンジルアミノ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメトキシ)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−2−(3−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−2−(5−ヒドロキシ−1−オキソイソキノリン2(1H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−2−(6−ヒドロキシ−1−オキソイソキノリン2(1H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−5−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)チオフェン−3−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−5−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−2−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
5−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)チオフェン−2−カルボキサミドの合成
N−(4−フルオロベンジル)−5−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミドの合成
N−(3−フルオロベンジル)−5−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミドの合成
N−エチル−5−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミドの合成
2−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−5−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)チオフェン−3−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−5−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−5−(4−(2−シクロプロピルエトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−3−メチル−5−(2−オキソ−4−(4−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)ピリジン−1(2H)−イル)チオフェン−2−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−5−(4−(4−フルオロベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−5−(4−(4−(ジフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−3−メチル−5−(2−オキソ−4−フェネトキシピリジン−1(2H)−イル)チオフェン−2−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−5−(4−(シクロプロピルメトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミドの合成
5−(4−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(3−フルオロベンジル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−4−((5−(トリフルオロメチル)フラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−4−(4−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
実施例1.24と同じ
2−(4−(4−(ジフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−2−(4−(シクロペンチルメトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−(4−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−2−(4−(4−クロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
1−(5−(ベンジルカルバモイル)−4−メチルチアゾル−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
エチル4−メチル−2−(2−オキソ−4−フェニルピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキシレートの合成
エチル2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレートの合成
エチル2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシレートの合成
エチル2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシレートの合成
エチル2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−1,5−ジメチル−1H−イミダゾール−4−カルボキシレートの合成
式(I)の範囲外
4−メチル−2−(2−オキソ−4−フェニルピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボン酸の合成
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸の合成
2−(4−(シクロプロピルメトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸の合成
2−(4−(2−シクロプロピルエトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸の合成
2−(4−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸の合成
2−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸の合成
4−メチル−2−(2−オキソ−4−((5−(トリフルオロメチル)フラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボン酸の合成
2−(4−(4−フルオロベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸の合成
5−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸の合成
エチル2−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレートの合成
エチル2−(4−(シクロプロピルメトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレートの合成
エチル2−(4−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレートの合成
エチル2−(4−(2−シクロプロピルエトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレートの合成
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸の合成
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸の合成
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−1,5−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボン酸の合成
エチル4−メチル−2−(2−オキソ−4−((5−(トリフルオロメチル)フラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキシレートの合成
エチル2−(4−(4−フルオロベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレートの合成
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−4−フェノキシピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−4−フェネチルピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−2−(4−シクロプロピル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−4−メチル−2−(4−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−4−((5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−2−(4−((5−(4−クロロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−2−(4−((8−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−4−(チアゾル−4−イルメトキシ)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−4−メチル−2−(4−((5−メチルイソキサゾール3−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−2−(4−((5−クロロチオフェン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
2−(4−(ベンゾ[d]チアゾル−2−イルメトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−ベンジル−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−2−(4−((2−イソプロピルチアゾル−4−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−2−(4−((6−クロロピリジン−3−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−4−メチル−2−(4−((2−メチルチアゾル−4−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
2−(4−((1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−ベンジル−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−2−(4−((3,5−ジメチルイソキサゾール4−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)−2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−((3−メチルチオフェン−2−イル)メチル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−((5−メチルピラジン−2−イル)メチル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−(オキサゾール−2−イルメチル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−((5−メチル−2−(トリフルオロメチル)フラン−3−イル)メチル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−(チアゾル−2−イルメチル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−((5−メチルチオフェン−2−イル)メチル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−((4−メチルチオフェン−2−イル)メチル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−((1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−((2−メチルチアゾル−4−イル)メチル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−((5−シアノフラン−2−イル)メチル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルメチル)−2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
エチル5−((2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド)メチル)フラン−2−カルボキシレートの合成
N−((1H−インドル−2−イル)メチル)−2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−(ベンゾ[d]チアゾル−2−イルメチル)−2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
N−((1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−((5−メチルフラン−2−イル)メチル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
1−(5−(ベンジルカルバモイル)−4−メチルチオフェン−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
N−ベンジル−3−メチル−5−(2−オキソ−4−フェネチルピリジン−1(2H)−イル)チオフェン−2−カルボキサミドの合成
N−(3−フルオロベンジル)−5−(4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミドの合成
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−4−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
3−((2−(4−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド)メチル)ピリジン1−オキシドの合成
マウス肝臓ミクロソームを使用する試験化合物のステアロイルCoAデサチュラーゼ阻害活性の測定
SCD阻害剤としての本発明の化合物の同定は、Shanklin J. and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514に記載されているSCDミクロソームアッセイ法を使用して容易に達成した。
高炭水化物、低脂肪規定食での雄ICRアウトブリードマウスを、少量のハロタン(鉱油中で15%)麻酔下で、高酵素活性の期間中に放血によって殺す。肝臓を即座に冷0.9%のNaCl溶液で濯ぎ、計量し、はさみでミンチにする。すべての処理は他に記載のない限り4℃で実施する。肝臓を0.25Mのスクロースを含む、62mMのリン酸カリウム緩衝液(pH7.0)、0.15MのKCl、15mMのN−アセチルシステイン、5mMのMgCl2および0.1mMのEDTAを含む溶液(1/3w/v)中で4工程のポターエルベジェム組織ホモジナイザーを使用してホモジナイズする。ホモジネートを10,400×gで20分遠心し、ミトコンドリアおよび細胞残屑を取り除く。上清を3層のチーズクロス(cheesecloth)を介して濾過し、105,000×gで60分遠心する。ミクロソームペレットを、同じホモジナイズ溶液に小さなガラス/テフロンホモジナイザーで穏やかに再懸濁し、−70℃で保存する。ミトコンドリア混入がないことを酵素的に判断する。タンパク質濃度を基準としてウシ血清アルブミンを使用して測定する。
デサチュラーゼ活性を[9,10−3H]ステアロイル−CoAからの3H2Oの放出として測定する。アッセイ条件あたりの反応液は、2μLの1.5mMのステアロイル−CoA、0.25μLの1mCi/mLの3HステアロイルCoA、10μLの20mMのNADH、36.75μLの0.1MのPK緩衝液(K2HPO4/NaH2PO4、pH7.2)である。試験化合物または対照溶液を1μLの容量に加える。反応は50μLのミクロソーム(1.25mg/mL)を加えることにより開始する。プレートを混合し、15分後、加熱ブロック(25℃)でインキュベーションし、反応を10μLの60%のPCAの添加により停止する。次にその100μLを炭で前処理した濾板に移し、プレートを4000rpmで1分遠心する。SCD1脱飽和反応により放出された3H2Oを含む通過液をシンチレーション液に加え、放射能をPackard TopCountで測定する。データを分析し、試験化合物および参照化合物に対するIC50を確認する。
本明細書に記載および/または出願データシートに列挙されているすべての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物は、出典明示によりその内容を本明細書に包含させる。
上記より、本発明の特定の態様が説明の目的のための本明細書に記載したが、様々な変法が本発明の精神および範囲を逸脱することなくなされうることが、理解される。したがって、本発明は特許請求の範囲による場合を除いて限定はされない。
Claims (19)
- 式(I):
Vは、−O−および直接結合から選択され;
Wは、−N(R5)C(O)−、−S(O)t−および−C(O)O−から選択され;
Xは、C(H)およびNから選択され;
Yは、S、N(H)およびN(CH3)から選択され;
pは、0または2であり;
tは、1または2であり;
R1は、水素、独立して1または2個のハロにより置換されていてもよいC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、独立して1または2個のハロにより置換されていてもよいC6アリールC1−6アルキルおよびヘテロアリールC1−6アルキル(該ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、独立して、酸化されていてもよい窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1または2個のヘテロ原子を含む5または6員単環式ヘテロアリールであるか、または該ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1または2個のヘテロ原子を含む9員二環式ヘテロアリールであり、該単環式ヘテロアリールは、独立して、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキルおよびC1−6アルキル−O−C(O)−からなる群から選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択され;
R2は、水素、フェノキシで置換されていてもよいC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、ハロで置換されていてもよいフェニル、ハロC1−6アルキル、C6アリールC1−6アルキル(ハロ、ハロC1−6アルキルまたはハロC1−6アルコキシで置換されていてもよい)、2−オキソ−イミダゾリジニル、ヘテロシクリルC1−6アルキルおよびヘテロアリールC1−6アルキル(該ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、酸素を含む5または6員単環であり、該ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を含む5または6員単環を含むか、または該ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、窒素および硫黄からなる群から選択される1または2個のヘテロ原子を含む9または10員二環を含み、該単環式ヘテロアリールは、独立して、ハロ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキルおよびハロで置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択され;
R3は、水素およびアルキルから選択され;
R 4 は、pが0のとき、存在せず、そして、pが2のとき、2−オキソピリジン環の3および4位、4および5位または5および6位に存在し、それらが結合している炭素原子と一体となって、該2−オキソピリジン環に縮合したベンゼン環を形成し;
R5は、水素である〕
で示される化合物、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはそれらの塩。 - XがC(H)であり、そしてYがSである、請求項1に記載の化合物、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはそれらの塩。
- XがNであり、そしてYがSである、請求項1に記載の化合物、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはそれらの塩。
- XがNであり、そしてYがN(H)またはN(CH3)である、請求項1に記載の化合物、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはそれらの塩。
- Vが、−O−および直接結合から選択され;
Wが、−N(R5)C(O)−および−C(O)O−から選択され;
Xが、C(H)およびNから選択され;
Yが、S、N(H)およびN(CH3)から選択され;
pが、0または2であり;
R1が、水素、独立して1または2個のハロにより置換されていてもよいC1−6アルキル、独立して1または2個のハロにより置換されていてもよいC6アリールC1−6アルキルおよびヘテロアリールC1−6アルキル(該ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、独立して、酸化されていてもよい窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1または2個のヘテロ原子を含む5または6員単環式ヘテロアリールであるか、または該ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1または2個のヘテロ原子を含む9員二環式ヘテロアリールであり、該単環式ヘテロアリールは、独立して、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキルおよびC1−6アルキル−O−C(O)−からなる群から選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択され;
R2が、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、ハロで置換されていてもよいフェニル、ハロC1−6アルキル、C6アリールC1−6アルキル(ハロ、ハロC1−6アルキルまたはハロC1−6アルコキシで置換されていてもよい)、2−オキソ−イミダゾリジニル、ヘテロシクリルC1−6アルキルおよびヘテロアリールC1−6アルキル(該ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、酸素を含む5または6員単環であり、該ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を含む5または6員単環を含むか、または該ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、窒素および硫黄からなる群から選択される1または2個のヘテロ原子を含む9または10員二環を含み、該単環式ヘテロアリールは、独立して、ハロ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキルおよびハロで置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択され;
R3が、水素およびアルキルから選択され;そして、
R5が、水素である、
請求項1に記載の化合物、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはそれらの塩。 - Vが、−O−および直接結合から選択され;
Wが、−N(R5)C(O)−および−C(O)O−から選択され;
pが、0または2であり;
R1が、水素、独立して1または2個のハロにより置換されていてもよいC1−6アルキル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、独立して1または2個のハロにより置換されていてもよいC6アリールC1−6アルキルおよびヘテロアリールC1−6アルキル(該ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、独立して、酸化されていてもよい窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1または2個のヘテロ原子を含む5または6員単環式ヘテロアリールであるか、または該ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1または2個のヘテロ原子を含む9員二環式ヘテロアリールであり、該単環式ヘテロアリールは、独立して、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキルおよびC1−6アルキル−O−C(O)−からなる群から選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択され;
R2が、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、ハロで置換されていてもよいフェニル、ハロC1−6アルキル、C6アリールC1−6アルキル(ハロ、ハロC1−6アルキルまたはハロC1−6アルコキシで置換されていてもよい)、2−オキソ−イミダゾリジニル、ヘテロシクリルC1−6アルキルおよびヘテロアリールC1−6アルキル(該ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、酸素を含む5または6員単環であり、該ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を含む5または6員単環を含むか、または該ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、窒素および硫黄からなる群から選択される1または2個のヘテロ原子を含む9または10員二環を含み、該単環式ヘテロアリールは、独立して、ハロ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキルおよびハロで置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択され;
R3が、水素およびアルキルから選択され;そして、
R5が、水素である、
請求項2に記載の化合物、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはそれらの塩。 - N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−4−フェニルピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(5−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(4−(4−クロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(4−(シクロプロピルメトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(4−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−2−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(4−(2−シクロプロピルエトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−アミノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−ベンジル−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−4−(フェニルカルバモイル)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(3−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(3−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−3−(フェニルカルバモイル)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−5−(フェニルカルバモイル)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−ベンズアミド−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−ベンジル−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−4−メチル−2−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−(2−シクロプロピルエトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−(2−シクロプロピルエトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメトキシ)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(5−ヒドロキシ−1−オキソイソキノリン2(1H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(6−ヒドロキシ−2−オキソキノリン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(6−(ベンジルオキシ)−2−オキソキノリン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(5−(ベンジルオキシ)−1−オキソイソキノリン2(1H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−5−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミド;
N−ベンジル−5−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−1,5−ジメチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
N−ベンジル−5−(4−(2−シクロプロピルエトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミド;
1−(5−(ベンジルカルバモイル)−4−メチルチアゾル−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート;
エチル4−メチル−2−(2−オキソ−4−フェニルピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキシレート;
エチル2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレート;
エチル2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート;
エチル2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート;
エチル2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−1,5−ジメチル−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート;
4−メチル−2−(2−オキソ−4−フェニルピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボン酸;
4−メチル−2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボン酸;
2−(4−(シクロプロピルメトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸;
2−(4−(2−シクロプロピルエトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸;
2−(4−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸;
2−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸;
エチル2−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレート;
エチル2−(4−(シクロプロピルメトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレート;
エチル2−(4−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレート;
エチル2−(4−(2−シクロプロピルエトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレート;
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸;
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸;
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−4−メチル−2−(3−メチル−2−オキソピラジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(5−クロロ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(4−(ベンジルアミノ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(6−ヒドロキシ−1−オキソイソキノリン2(1H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−5−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−5−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)チオフェン−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−3−メチル−5−(2−オキソ−4−(4−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)ピリジン−1(2H)−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−ベンジル−5−(4−(4−フルオロベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミド;
N−ベンジル−5−(4−(4−(ジフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミド;
N−ベンジル−3−メチル−5−(2−オキソ−4−フェネトキシピリジン−1(2H)−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−1,5−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボン酸;
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−4−((5−(トリフルオロメチル)フラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(4−(4−フルオロベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−4−(4−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−(3−フルオロベンジル)−2−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−(シクロプロピルメチル)−2−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
4−メチル−2−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−(2−シクロプロピルエチル)−2−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−(4−フルオロフェネチル)−2−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−4−フェネチルピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−4−フェノキシピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミド;
4−メチル−2−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−4−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−(ピリジン−4−イルメチル)チアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−(4−(ジフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)チアゾール−5−カルボキサミド;
4−メチル−2−(2−オキソ−4−((5−(トリフルオロメチル)フラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−1(2H)−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)チアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−(4−フルオロベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−2−(4−(4−フルオロベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(4−(シクロペンチルメトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−(4−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−4−(フェノキシメチル)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミド;
3−((2−(4−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド)メチル)ピリジン1−オキシド;
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−4−((5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(4−((5−(4−クロロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(4−((4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−4−(チアゾル−4−イルメトキシ)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)ピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)−2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−((3−メチルチオフェン−2−イル)メチル)チアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−((5−メチルピラジン−2−イル)メチル)チアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−(オキサゾール−2−イルメチル)チアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−((5−メチル−2−(トリフルオロメチル)フラン−3−イル)メチル)チアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−(チアゾル−2−イルメチル)チアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−((5−メチルチオフェン−2−イル)メチル)チアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−((4−メチルチオフェン−2−イル)メチル)チアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−((1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)チアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)チアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−((2−メチルチアゾル−4−イル)メチル)チアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−((5−シアノフラン−2−イル)メチル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルメチル)−2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
エチル−5−((2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド)メチル)フラン−2−カルボキシレート;
N−((1H−インドル−2−イル)メチル)−2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−(ベンゾ[d]チアゾル−2−イルメチル)−2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−((1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)チアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−((5−メチルフラン−2−イル)メチル)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−4−メチル−2−(4−((5−メチルイソキサゾール3−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(4−((5−クロロチオフェン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(4−((5−クロロチオフェン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(4−((2−イソプロピルチアゾル−4−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(4−((6−クロロピリジン−3−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−4−メチル−2−(4−((2−メチルチアゾル−4−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)チアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−((1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−ベンジル−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(4−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−((5−メチルピラジン−2−イル)メチル)チアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチル−N−(オキサゾール−2−イルメチル)チアゾール−5−カルボキサミド;および
N−ベンジル−2−(4−シクロプロピル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはそれらの塩。 - 請求項1から7のいずれかに記載の化合物、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物。
- 請求項1から7のいずれかに記載の化合物、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を活性成分として含む、ヒトのステアロイルCoAデサチュラーゼ(hSCD)活性を阻害するための医薬。
- 請求項1から7のいずれかに記載の化合物、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を活性成分として含む、哺乳動物におけるステアロイルCoAデサチュラーゼ(SCD)が介在する疾患または状態を処置するための医薬。
- 疾患または状態が、メタボリックシンドローム、シンドロ−ムX、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能の低下、非インスリン依存性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病性合併症、体重障害または体重減少である、請求項10に記載の医薬。
- メタボリックシンドロームが、脂質異常症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿症、高尿酸血症または凝固亢進状態である、請求項11に記載の医薬。
- 体重障害が、肥満、過体重、悪液質または食欲不振である、請求項11に記載の医薬。
- 疾患または状態が、皮膚障害である、請求項10に記載の医薬。
- 皮膚障害が、湿疹、アクネ、乾癬またはケロイド瘢痕形成または予防である、請求項14に記載の医薬。
- ステアロイルCoAデサチュラーゼが介在する対象における障害または疾患の処置のための医薬組成物の製造のための、請求項1から7のいずれかに記載の化合物、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
- 薬剤として使用するための、請求項1から7のいずれかに記載の化合物、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- 薬剤として使用するための、請求項8に記載の医薬組成物。
- ステアロイルCoAデサチュラーゼが介在する対象における障害または疾患の処置のための薬剤の製造のための、請求項8または18に記載の医薬組成物の使用。
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