CN101428086B - 治疗消化性溃疡的中药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗消化性溃疡的中药制剂及其制备方法，按照重量份计算，它是以白芍1～10份、白术1～20份、苍术1～20份和吴茱萸1～10份为基本原料药制成的，还可与鸡内金1～10份、元胡1～20份、肉桂1～20份和木香15～20份配伍。与现有技术相比，本发明所提供的中药制剂具有健脾和胃，行气止痛的功效，对胃溃疡、十二指肠溃疡和胃炎、腹痛、腹胀为主要症状的胃、肠疾病具有良好的治疗效果；且在保证药物疗效的前提下，最大限度地减少了患者的服用剂量。

Description

治疗消化性溃疡的中药制剂及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种治疗消化性溃疡的中药制剂及其制备方法，属于中药制药技术领域。

背景技术：

溃疡病是一种常见的慢性全身性疾病，分为胃溃疡和十二指肠溃疡，又叫做消化性溃疡。它之所以被称为消化性溃疡，是因为既往认为胃溃疡和十二指肠溃疡是由于胃酸和胃蛋白酶对粘膜自身消化所形成的，事实上胃酸和胃蛋白酶只是溃疡形成的主要原因之一，还有其他原因可以形成溃疡病。溃疡病属于祖国医学的“胃脘痛”、“肝胃气痛”、“心痛”、“吞酸”等范畴；民间多称为“心口痛”、“胃气痛”、“胃痛”、“饥饱痨”等；根据病因分为寒、热、饮食不节、劳倦、血瘀等不同进行辨证论治。现代医学研究认为，溃疡病的发生是胃粘膜的侵袭因素超过自身保护因素的防御能力的结果，侵袭因素主要包括胃酸、胃蛋白酶、幽门螺杆菌等，保护因素则主要包括粘液--碳酸氢盐屏障和粘膜屏障。此外，尚与植物神经功能紊乱等因素有关。溃疡病以反复发作的节律性上腹痛为临床特点，常伴有暖气、返酸、灼热、嘈杂等感觉，甚至还有恶心、呕吐、呕血、便血。消化性溃疡的常规用药包括抑制胃酸分泌的药物、保护胃粘膜的药物和抑制幽门螺杆菌生长的药物。

目前用于治疗消化性溃疡的中成药主要有胃药胶囊、胃脘舒颗粒、养胃宁胶囊、野苏胶囊、珍珠胃安丸、乌贝散、复方胃宁片等，这些药均对消化性溃疡有一定的治疗作用或预防作用，但其中绝大部分剂型老化，服用剂量大。

发明内容：

本发明的目的在于：提供一种治疗消化性溃疡的中药制剂及其制备方法。本发明结合现代药理药效研究原理，通过现代制剂学研究，充分地阐述了本发明制剂用于治疗消化性溃疡的作用机理，并在保证药物疗效的前提下，最大限度地减少了患者的服用剂量。

本发明是这样构成的：一种治疗消化性溃疡的中药制剂，按照重量份计算，它是以白芍1～10份、白术1～20份、苍术1～20份和吴茱萸1～10份为基本原料药制成的。

优选的方案为：按照重量份计算，它是以白芍5份、白术10份、苍术10份和吴茱萸5份为基本原料药制成的。

为了进一步加强药效，按照重量份计算，原料药还可以包含鸡内金1～10份、元胡1～20份、肉桂1～20份和木香15～20份。

按照重量份计算，最佳的原料药组合为：白芍5份、白术10份、苍术10份、吴茱萸5份、鸡内金5份、元胡10份、肉桂10份和木香18份。

所述的中药制剂为口服制剂或舌下含服制剂，如片剂、硬胶囊、颗粒剂、软胶囊、滴丸剂、糖浆剂或舌下含片。

本发明所述治疗消化性溃疡的中药制剂的制备方法之一：按比例称取原料药材，微波干燥，分别粉碎过100目筛，混合均匀，然后制成各种不同的制剂，即得。

治疗消化性溃疡的中药制剂的制备方法之二：按比例称取原料药材，混合，加6～10倍量水，煎煮2～4次，每次1～3小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至50℃相对密度为1.20的清膏，减压干燥，粉碎，过100目筛，得浸膏粉，然后制成各种不同的制剂，即得。

治疗消化性溃疡的中药制剂的制备方法之三：按比例称取原料药材，混合，用6～10倍量50％或80％乙醇回流提取1～3次，每次1～3小时，过滤，减压浓缩至60℃相对密度为1.35的稠膏，在80℃以下干燥，粉碎过100目筛，得浸膏粉，然后制成各种不同的制剂，即得。

本发明中药以八味天然中草药组方精制而成，方中吴茱萸性热，除能温肝暖脾外，还强于散寒止痛，白芍性寒，善于养血和营，二药共为君药，共同调和营卫；辅以苍术、白术、木香、鸡内金健脾消食止痛，佐以元胡、肉桂行气止痛，诸药共用，则达到健脾和胃，行气止痛的功效；主要用于治疗胃、十二指肠溃疡和胃炎、腹痛、腹胀为主要症状的胃、肠疾病，具有良好的效果。

为了验证本发明中药制剂的治疗效果，申请人进行了相应的试验研究，研究表明，给幽门结扎、乙酸性溃疡模型大鼠和利血平诱发胃溃疡模型小鼠灌胃给药本发明制剂后，具有明显的抗实验性溃疡作用。试验的主要内容如下：

1.抗消化性溃疡的药效学研究

1.1药物及试剂本发明制剂为申请人自制的散剂，白芍、苍术、元胡、肉桂等中药为市售，主要购于贵州省黔东南地区，空白对照组为蒸馏水，西米替丁(江苏东台市制药厂，批号990513，0.2g/2ml)，利血平(上海医科大学红旗制药厂，批号960802，1mg/1ml)。

1.2动物Wastar大鼠，体重175～250g，昆明种小鼠，体重18.5～23g；由遵义医学院实验动物中心提供，雌雄兼用。

1.3方法

1.3.1①本发明制剂对大鼠实验性胃溃疡的作用：大鼠40只，随机分为5组(见表1)。实验方法：连续灌胃给药5d，第3天给药后禁食48h，自由饮水，***麻醉下剖腹，结扎幽门。术后立即灌胃给药(剂量见表1)，术后18h处死动物取胃。10％甲醛固定，沿胃大弯剪开胃，参照文献，以溃疡指数及抑制率评价药物对溃疡的影响。②对利血平诱发小鼠胃溃疡的影响：小鼠40只，随机分组，给药前禁食48h，按表2一次灌胃给药20ml/kg，药后皮下注射利血平10mg/kg，6h后处死小鼠取胃，甲醛固定，30min后沿胃大弯剪开胃，观察胃粘膜上的溃疡指数。③对乙酸所致大鼠胃溃疡的影响：大鼠40只，分组与剂量同①项，大鼠在***麻醉下剖腹，经内径5mm玻璃管向胃体浆膜面注入0.1ml乙酸，1min后用棉签沾出乙酸，缝合腹壁，术后第2天每日早9时、晚5时灌胃给药2次，连续10d。第11天处死大鼠取胃，甲醛固定，计算溃疡指数。

1.3.2本发明制剂对大鼠胃液分泌的影响  大鼠禁食48h，自由饮水，手术处理同1.3.1中①项，幽门结扎后5h处死大鼠，收集胃液，3000转/min离心10min，留上清液测定胃液量。取胃液1ml，用酚红作指示剂，以N/100氢氧化钠滴至初见红色为止，既为总酸终点。胃蛋白酶的测定参照麦特毛细管法，将毛细玻璃管灌满蛋清，置于85℃热水中使蛋白凝固，石蜡封固蛋白管两端，贮冰箱中备用。试验时取胃液1ml，置50ml三角烧瓶中，加入0.05N盐酸15ml，摇匀，放进蛋白管二根，塞好瓶口，37℃恒温箱孵育24h。测量蛋白管内两端透明部分的长度(mm)，得到四端之平均值。胃蛋白酶单位＝平均值²×16。

2.对小鼠肠运动功能影响的实验

2.1药物及试剂本发明制剂为申请人自制的散剂，白芍、苍术、元胡、肉桂等中药为市售，购于贵州省黔东南地区。本发明制剂用蒸馏水制成1.25％、2.5％混悬液；甲基硫酸新斯的明为山东天福制药厂生产(批号068331)，盐酸***为东北制药集团公司沈阳第一制药厂生产(批号002747)，空白对照组为生理盐水。

2.2动物  昆明种小鼠，体重17～25g，合格证：310101004，由重庆医科大学实验动物中心提供。

2.3实验方法取小鼠56只，随机分为7组，每组8只，第一组：新斯的明组；第二组：新斯的明加本发明制剂组；第三组：***组；第四组：***加本发明制剂组；第五组：本发明制剂组(1.25％)；第六组：本发明制剂组(2.5％)；第七组：生理盐水空白对照组。实验动物禁食24小时，自由饮水，第二、四、六组先分别灌胃2.50％0.1ml/10g本发明制剂混悬液，第五组灌胃1.25％0.1ml/10g本发明制剂混悬液，第七组灌胃等容量生理盐水。给药后1小时，第一、二组分别腹腔注射新斯的明0.1mg/kg，第三、四组分别腹腔注射***10mg/kg，20分钟后用5％炭末与10％***胶制成0.11ml/10g的混悬液灌胃，灌胃30分钟后用颈椎脱臼处死，立即剖腹。将消化管自幽门至直肠末端完整地摘出，不加牵引地平铺于玻璃板上测量全长，并记录炭末的前沿到幽门的距离，计算其与胃肠道全长的百分比即：小肠推进率＝幽门至炭末前沿距离/幽门至回盲部距离×100％。

3.统计学处理

计量资料用`x±s表示，两样本均比较用t检验，用Excel软件进行统计学处理。

4.结果

4.1本发明制剂对溃疡指数和溃疡抑制率的影响

本发明制剂三个剂量组的溃疡指数与模型组比较，对幽门结扎型溃疡抑制率均为41.93％～61.84％，有显著差异；对乙酸性溃疡抑制率均为29.31％～48.76％；对利血平型溃疡模型，本发明制剂无明显抑制作用(P＞0.05，表1)。

表1本发明制剂对胃溃疡模型大鼠溃疡指数和溃疡抑制率的影响(n＝8)

与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。

乙酸性溃疡的病理组织学检查显示：模型组溃疡明显，纤维***修复不明显，炎细胞浸润明显；本发明制剂高、中、低剂量三组溃疡均明显减轻，尤其是高、中剂量组溃疡面积与西米替丁组相当，多数溃疡已变浅，炎细胞少，修复明显。

4.2本发明制剂对胃液分泌及胃蛋白酶活性的影响

与模型组比较，本发明制剂中、高剂量组对游离酸有明显抑制作用，对胃液量、总酸度和胃蛋白酶的活性无明显影响，结果见表2。

表2本发明制剂对胃液分泌及胃蛋白酶活性的影响(n＝8)

组别

剂量(g/kg)

胃液量(ml)

游离酸

抑制率(％)

总酸度

胃蛋白酶活性(x±s)

模型组

等体积蒸馏水

7.66±1.98

6.21±1.45

12.31±2.33

106.33±30.76

西咪替丁组

1.00

5.01±1.21**

4.01±1.12**

35.42

12.12±1.68

71.00±21.10*

本发明低剂量组

0.10

7.23±1.87

6.18±1.72

0.48

11.92±2.01

112.02±48.99

本发明中剂量组

0.20

4.76±3.10

4.03±1.64*

35.10

9.42±2.41

81.02±26.14

本发明高剂量组

0.40

5.43±3.27

4.16±1.12*

33.01

9.66±3.36

86.70±41.60

与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。

4.3本发明制剂对新斯的明引起肠道平滑肌兴奋及***引起胃肠运动抑制的影响

本发明制剂对新斯的明引起肠道平滑肌兴奋及***引起胃肠运动减慢的肠运动功能具有双相调节作用(见表3)。

表3本发明制剂对新斯的明引起肠道平滑肌兴奋及***引起胃肠运动抑制的影响(n＝8，x±s)

与生理盐水空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与新斯的明组比较，▲P＜0.05；与***组比较，◆P＜0.05。

5.结论

本发明制剂由一些具有免疫调节、舒张血管、抗炎、镇痛等作用的药物复方组成，申请人采用三种不同发病机制的急、慢性消化性溃疡模型，观察本发明制剂的影响，并研究其作用机制。幽门结扎型溃疡(急性溃疡)是幽门结扎后使胃液在胃内潴留，造成胃酸、胃蛋白酶侵蚀消化力增强所致，本发明制剂对幽门结扎型溃疡的抑制作用及对胃液分泌的影响，说明削弱胃酸的侵蚀力是该药抗幽门结扎溃疡模型的作用机制，但是该药对胃蛋白酶活性无明显影响，其作用机制与H2受体阻断药西米替丁不尽相同。乙酸性溃疡的发生是乙酸直接对胃组织的侵蚀，造成局部血液循环障碍引起的慢性溃疡，其修复过程与细胞间质及粘液含量、细胞内DNA合成、细胞再生等因素有关。实验结果显示本发明制剂对该模型有良好的治疗作用，说明该药有促进溃疡愈合的作用，且疗效与西米替丁相当。

胃肠功能紊乱是一组胃肠综合征的总称，以胃肠运动功能紊乱为主，消化性溃疡也时常伴有胃肠运动功能紊乱，主要表现为腹痛、腹胀、早饱嗳气、食欲不振、恶心、呕吐等症状。本发明制剂中白芍对肠管过度兴奋的自发收缩有抑制作用及镇痛作用；苍术中的有效成分苍术醇能促进胃肠运动，对平滑肌也有轻微收缩作用；元胡对离体结肠有对抗5-羟色胺引起收缩的作用；肉桂具有明显的镇痛作用。本实验通过小肠推进率来判断本发明制剂对小鼠小肠运动功能的影响，结果显示小鼠灌胃给予本发明制剂(1.25％和2.5％)后，与生理盐水空白对照组比，小肠蠕动无明显变化。实验中小鼠腹腔注射新斯的明后，由于其拟胆碱作用造成肠道平滑肌的兴奋，使小鼠的小肠推进率增加较正常对照组明显提高，本发明制剂能拮抗这种亢进的肠蠕动，使之趋复正常，新斯的明加本发明制剂组与正常的生理盐水对照组比较无显著性差异，与新斯的明组比较差异有显著意义。***可通过提高胃肠***张力，使胃肠平滑肌向下推进的蠕动减弱，肠内容物在胃肠的运动减慢。实验中小鼠腹腔注射***后，小肠推进率较正常的生理盐水对照组明显减慢，本发明制剂也能拮抗这种减慢的肠蠕动，***加本发明制剂组与***组比较差异有显著意义。通过本实验证实，本发明制剂对正常的肠运动功能没有显著的影响，而对新斯的明拟胆碱作用造成肠道平滑肌兴奋及***引起胃肠运动减慢的肠运动功能具有双相调节作用，能使异常的肠运动趋复正常。这一作用特点对于缓解消化性溃疡时的胃肠功能紊乱具有积极意义。

与现有技术相比，本发明所提供的中药制剂具有健脾和胃，行气止痛的功效，对胃溃疡、十二指肠溃疡和胃炎、腹痛、腹胀为主要症状的胃、肠疾病具有良好的治疗效果；且在保证药物疗效的前提下，最大限度地减少了患者的服用剂量。

具体实施方式：

本发明的实施例1：片剂的制备：

称取白芍5g、白术10g、苍术10g和吴茱萸5g，微波干燥，分别粉碎过100目筛，混合均匀，干燥备用；取混合药粉100～3000毫克、硬脂酸镁0.1～0.40毫克、羧甲基淀粉钠4～12毫克、微晶纤维素50～100毫克；将混合药粉与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合，过筛，使其混匀，再加入适量水或乙醇制粒，干燥后，整粒，加入硬脂酸镁，然后用冲压装置将颗粒压制成片，即得片剂。该制剂口服，每次3片，每天3次。

本发明的实施例2：硬胶囊的制备：

称取白芍10g、白术10g、苍术10g和吴茱萸10g，混合，加8倍量水，煎煮3次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩(-0.06～-0.08Mpa，80℃)至相对密度为1.20(50℃)的清膏，减压干燥(-0.08Mpa，70～80℃)，粉碎，过100目筛，得浸膏粉；取浸膏粉100～3000毫克、硬脂酸镁0.1～0.30毫克、羧甲基淀粉钠4～12毫克、淀粉50～100毫克；将浸膏粉与羧甲基淀粉钠、淀粉混合均匀，再加入适量乙醇制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁，然后装入明胶胶囊中，即得硬胶囊剂。该制剂口服，每次3粒，每天3次。

本发明的实施例3：颗粒剂的制备：

称取白芍10g、白术1g、苍术1g和吴茱萸10g，混合，用8倍量50％乙醇回流提取3次，每次2小时，过滤，减压浓缩(真空度0.06～0.08Mpa，温度80℃)至相对密度为1.35(60℃)的稠膏，在80℃以下干燥，粉碎过100目筛，得浸膏粉；取浸膏粉1～10克、糊精或蔗糖1～10克、矫味剂(如香精)和甜味剂(如阿斯帕坦)适量；将浸膏粉与蔗糖/糊精、矫味剂和甜味剂混合均匀，加入适量水或乙醇制成软材，过筛制粒，干燥，整粒，分装，即得颗粒剂。该制剂口服，每次5克，每天3次。

本发明的实施例4：软胶囊的制备：

称取白芍5g、白术10g、苍术10g、吴茱萸5g、鸡内金5g、元胡10g、肉桂10g和木香18g，混合，用8倍量80％乙醇回流提取2次，每次2小时，过滤，减压浓缩(真空度0.06～0.08Mpa，温度80℃)至相对密度为1.35(60℃)的稠膏，在80℃以下干燥，粉碎过100目筛，得浸膏粉；取浸膏粉100～2000毫克、聚乙醇或豆油100～2000毫克、助悬剂(如吐温-80)3～10毫克、乳化剂(如丙二醇)3～10毫克和明胶50～100毫克、甘油10～30毫克、纯化水50～100毫克及防腐剂(如苯甲酸钠)适量；将明胶置于溶胶罐中，加入纯化水，70℃下加热使溶解，再加入甘油和防腐剂，搅拌均匀，真空除去气泡后保温静置；按比例将浸膏粉与聚乙醇/豆油、乳化剂、助悬剂混合均匀，再和制备好的明胶置于旋转压囊机中压制成软胶囊，定型，干燥，即得软胶囊剂。该制剂口服，每次3粒，每天3次。

本发明的实施例5：滴丸剂的制备：

称取白芍1g、白术1g、苍术1g、吴茱萸1g、鸡内金1g、元胡1g、肉桂1g和木香15g，混合，加10倍量水，煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.20(50℃)的清膏，减压干燥，粉碎，过100目筛，得浸膏粉；取浸膏粉1～10毫克、聚乙二醇4000 20～40毫克、甲基硅油适量；将浸膏粉加水制成均匀糊状，再加入溶融的基质(聚乙二醇4000)液，加热熔融成澄清液体，倒入已预热的滴丸器中，控制滴制温度和速度，滴入甲基硅油冷凝液中，成丸后吸干冷凝液，收集滴丸，置于干燥器内，即得滴丸剂。该制剂口服，每次0.2克，每天3次。

本发明的实施例6：糖浆剂的制备：

称取白芍10g、白术1g、苍术20g、吴茱萸1g、鸡内金10g、元胡1g、肉桂20g和木香15g，混合，用6倍量50％乙醇回流提取3次，每次1小时，过滤，减压浓缩(真空度0.06～0.08Mpa，温度80℃)至相对密度为1.35(60℃)的稠膏，在80℃以下干燥，粉碎过100目筛，得浸膏粉；取浸膏粉1～20克、羧甲基纤维素钠1.5克、糖精钠0.1克、矫味剂(如香精)适量、防腐剂(如苯甲酸钠)适量和纯化水100毫升；将羧甲基纤维素钠分散在热水中，冷却，然后与含有浸膏粉、糖精钠、矫味剂和防腐剂的含水混悬液混合，将溶液调配成所需体积并混合均匀，灭菌后分装，即得糖浆剂。该制剂口服，每次20ml，每天3次。

本发明的实施例7：舌下含片的制备：

称取白芍1g、白术20g、苍术1g、吴茱萸10g、鸡内金1g、元胡20g、肉桂1g和木香20g，混合，用10倍量80％乙醇回流提取3小时，过滤，减压浓缩至相对密度为1.35(60℃)的稠膏，在80℃以下干燥，粉碎过100目筛，得浸膏粉；取浸膏粉10～400毫克、可压蔗糖40～80毫克、硬脂酸镁0.1～0.3毫克；将浸膏粉过筛后与可压蔗糖、硬脂酸镁混合均匀，并用冲压装置压片，即得舌下含片。该制剂含服，每次1片，每天3～5次。

Claims (7)

1.一种治疗消化性溃疡的中药制剂，其特征在于：按照重量份计算，它是以白芍1～10份、白术1～20份、苍术1～20份、吴茱萸1～10份、鸡内金1～10份、元胡1～20份、肉桂1～20份和木香15～20份为原料药制成的。

2.按照权利要求1所述治疗消化性溃疡的中药制剂，其特征在于：按照重量份计算，它是以白芍5份、白术10份、苍术10份、吴茱萸5份、鸡内金5份、元胡10份、肉桂10份和木香18份为原料药制成的。

3.按照权利要求1或2所述治疗消化性溃疡的中药制剂，其特征在于：所述的中药制剂为口服制剂或舌下含服制剂。

4.按照权利要求3所述治疗消化性溃疡的中药制剂，其特征在于：所述的中药制剂为片剂、硬胶囊、颗粒剂、软胶囊、滴丸剂或糖浆剂。

5.如权利要求1-4中任一项所述治疗消化性溃疡的中药制剂的制备方法，其特征在于：按比例称取原料药材，微波干燥，分别粉碎过100目筛，混合均匀，然后制成各种不同的制剂，即得。

6.如权利要求1-4中任一项所述治疗消化性溃疡的中药制剂的制备方法，其特征在于：按比例称取原料药材，混合，加6～10倍量水，煎煮2～4次，每次1～3小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至50℃相对密度为1.20的清膏，减压干燥，粉碎，过100目筛，得浸膏粉，然后制成各种不同的制剂，即得。

7.如权利要求1-4中任一项所述治疗消化性溃疡的中药制剂的制备方法，其特征在于：按比例称取原料药材，混合，用6～10倍量50%或80%乙醇回流提取1～3次，每次1～3小时，过滤，减压浓缩至60℃相对密度为1.35的稠膏，在80℃以下干燥，粉碎过100目筛，得浸膏粉，然后制成各种不同的制剂，即得。