CN103285119A - 一种治疗自身免疫性肝病的中药组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗自身免疫性肝病的中药组合物，其中药材组成为大黄，茜草，连翘，豨莶草，秦艽，甘草。还公开了该中药组合物的制备方法及其应用。该组合物具有清热解毒、疏肝利胆、活血化瘀的功效，主治自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化及原发性硬化性胆管炎。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药组合物，更具体地说，涉及一种治疗自身免疫性肝病的中药组合物及其制备方法。
背景技术
自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases，AILD)是一组自身免疫介导的肝胆***损伤性疾病，主要包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)、原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)、原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)，以及这三种疾病中任意两者的重叠综合征(overlap syndromes)。
流行病学调查显示，中国发现AILD患者呈上升趋势，越来越多的人群受到AILD的威胁。该组疾病病情反复发作，迁延不愈，是导致肝衰竭的重要病因。目前对其干预措施主要是对症支持治疗，尚无根治方法。多方面报道显示，中医药采用辨证施治的手段干预自身免疫性肝病，在肝功、症状改善、以及疗效、生活质量的提高方面有其独特效果。
对于自身免疫性肝病的治疗，目前供选择的药物主要有激素类药物和熊去氧胆酸(UDCA)。长期研究显示，这些药物对患者的远期生存率没有明显益处，不能减少终点事件的发生率，且副作用明显，患者依从性差。因此，研制治疗自身免疫性肝病的新型药物，早期截断病情发展，阻断炎症组织向肝纤维化、肝硬化发展，已成为防治自身免疫性肝病的紧迫课题。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗自身免疫性肝病的中药组合物。
本发明的另一个目的是提供制备上述中药组合物的方法。
本发明的又一个目的是提供上述中药组合物的应用。
具体地说，本发明提供了一种治疗自身免疫性肝病的中药组合物，其包括下列重量份数的原料：
其中，各原料的优选重量份为：
其中，各原料更优选的重量份为：
在另外的实施方案中，本发明的药物组合物还可包括药学上可接受的辅料，如淀粉、糖粉、糊精、乙酰磺胺酸钾、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁或薄膜包衣料等。
本发明的药物组合物可以被制成适合患者服用的任何药剂学上可接受的适当的剂型，例如可以为颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服溶液、糖浆剂或注射剂等剂型。所述颗粒剂可以是有糖颗粒剂或无糖颗粒剂。
另外，本发明还提供了上述中药组合物的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
(1)按照所述重量份数称取各原料；
(2)加水煎煮所称取的熟大黄、茜草、连翘、豨莶草、秦艽和甘草，过滤煎液，并将滤液浓缩成相对密度为1.10-1.20(60℃)的药液；
(3)向步骤(2)制得的所述药液中加入乙醇，使得其含醇量为70％，充分搅拌，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩成相对密度为1.10～1.25(60℃)的清膏，干燥成干粉，加入药学上可接受的辅料即得。
优选地，在步骤(2)中所述水的量是所称取的熟大黄、茜草、连翘、豨莶草、秦艽和甘草总重量的10倍。
优选地，在步骤(2)中加水煎煮的次数是2次，每次的煎煮时间为1.5小时。
可以采用本领域的常规方法将本发明的中药组合物制备成适合患者服用的任何药剂学上可接受的适当的剂型。
其中，所述常规方法为下述方法中的至少一种：
1)加入常规辅料后，制粒、干燥、整粒，制得颗粒剂；
2)加入常规辅料后，制粒、过筛、整粒，然后压片制得片剂；
3)加入常规辅料后，制粒、干燥、整粒，然后充填胶囊制成胶囊剂；
4)将制备方法中的步骤(3)所得清膏加水适量，用40％氢氧化钠溶液调节PH值至7.0，冷藏，滤过，加入蔗糖适量，搅匀使溶解，加入香精适量并调节PH值至7.0，按剂量加入适量水，静置，滤过，灭菌，灌装后，制成口服溶液；
5)取适量蜂蜜、蔗糖加热制成单糖浆，待糖浆温度降至60℃以下，将制备方法中的步骤(3)所得清膏和苯甲酸钠按一定比例混合后，加入单糖浆，并加水适量，搅拌均匀。分装成糖浆剂；
6)将制备方法中的步骤(3)所得干粉加注射用水适量，用30％氢氧化钠溶液调节PH值为7.4，使其充分溶解，另取葡萄糖、葡甲胺适量加注射用水适量溶解，混匀，用30％氢氧化钠溶液调节PH值为7.5，以注射用水稀释至所需剂量浓度，搅匀；采用事先用注射用水浸泡处理的滤膜，先用0.65μm的滤膜粗滤，再用0.45μm的滤膜进行精滤；精滤液经澄明度检查合格后，迅速灌装，115℃灭菌20分钟，灯检，包装即得。
进一步地，本发明还提供了所述中药组合物的应用，其用于制备治疗自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎的药物。
本发明所述药物组合物的配伍原则及各组分药性如下：
本发明所述的配方中，熟大黄为君药，取其解毒活血祛瘀之功效。《本经》言：“下瘀血，破癥瘕积聚调中和食，安和五脏。”由于熟大黄切中本病气滞血瘀，夹杂湿、热、毒的病机，故为君药。
茜草，性味苦寒，归肝经，具有凉血止血、祛瘀、通经的作用，《本草纲目》言：“茜草，通经脉，活血行血”；连翘，味苦，性微寒，归肺、心、小肠经，能清热解毒，消肿散结。二者共为臣药。
秦艽，性味辛苦微寒，归胃、肝、胆经，具有祛风湿、通络止痛、退虚热、清湿热的功效；豨签草，苦、辛、寒，归肝、肾经。祛风湿，通经活络，清热解毒。
甘草，味甘，性平，有益气补中、调和诸药的功效，行使药之功效。
从现代药理药效学研究来看，本发明所述的配方中中药所含活性成分如大黄素等羟基蒽醌类成分具有对免疫功能的双向调节及对炎性细胞因子的抑制作用；茜草、秦艽能调节细胞免疫功能，豨签草、甘草有明显抑制免疫作用。
初步药效学实验研究表明，该中药组合物能改善四氯化碳诱发的肝纤维化，胆总管结扎肝纤维化和血吸虫肝纤维化模型大、小鼠肝纤维化程度，降低血清转氨酶活力，降低血清胆红素和总胆汁酸含量；对刀豆蛋白A(ConA)所致免疫性肝损伤大鼠，该中药组合物能显著升高血清超氧化物歧化酶(SOD)含量，降低丙二醛(MDA)和肿瘤坏死因子(TNF-α)含量。
本发明的中药组合物以清热解毒，疏肝利胆、活血化瘀为主要功效，善治肝胆郁滞、湿热内蕴、气滞血瘀证之自身免疫性肝病。
具体实施方式
下面通过实施例来描述本发明的实施方式，对于本领域的技术人员应当认识到，这些具体的实施例仅表明为了达到本发明的目的而选择的实施技术方案，并不是对技术方案的限制。根据本发明的教导，结合现有技术对本发明技术方案的改进是显然的，都属于本发明保护的范围。
实施例1
组方：
熟大黄1000份 茜草1000份
连翘1000份 豨莶草1000份
秦艽1000份 甘草1000份
制备方法：
(1)按照所述重量份称取各种原料；
(2)将步骤(1)所称取的熟大黄、茜草、连翘、豨莶草、秦艽和甘草，加10倍量水，煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.10-1.20(60℃)的药液；
(3)向步骤(2)制得的所述药液中加入乙醇，使得其含醇量为70％，充分搅拌，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩成相对密度为1.10～1.25(60℃)的清膏，干燥成干粉；
(4)将步骤(3)所得干粉加入微晶纤维素后，制粒、干燥、整粒，制得颗粒剂。
实施例2
组方：
熟大黄1200份 茜草1500份
连翘1500份 豨莶草1200份
秦艽1200份 甘草1000份
制备方法：制备方法与实施例1相同。
实施例3
组方：
熟大黄1500份 茜草1200份
连翘1500份 豨莶草1500份
秦艽1200份 甘草1000份
制备方法：制备方法与实施例1相同。
实施例4
组方：
熟大黄1000份 茜草1200份
连翘1200份 豨莶草1000份
秦艽1200份 甘草500份
制备方法：制备方法与实施例1相同。
实施例5
熟大黄2000份 茜草2500份
连翘2000份 豨莶草1500份
秦艽1200份 甘草1200份
制备方法：制备方法与实施例1相同。
实施例6 临床研究
以下通过本发明所述的中药组合物的药效学研究来进一步阐述本发明所具有的有益效果。
根据本发明的实施例1制得的颗粒剂，9克(含中药组合物4.14克，相当于33.5克生药)，成人剂量为18克/天，分两次口服。
熊去氧胆酸(UDCA)胶囊，302医院制剂，批号：20111007，250mg/次，三次/天；波尼松片，太平洋制药有限公司，批号：110305，30mg/次/天。
6.1 选择病例
6.1.1 选择对象为原发性胆汁性肝硬化，原发性胆汁性肝硬化合并原发性硬化性胆管炎，原发性胆汁性肝硬化合并自身免疫性肝炎患者。
6.1.2 年龄39-60岁，性别不限。排除妊娠、哺乳期妇女，肝性脑病，消化道出血，病毒性、药物性、酒精性肝炎及其他自身免疫性肝损害患者。
6.2 病例诊断标准
中医辨证按全国统编中医院校教材制定；
西医诊断参照2000美国肝病学会(AASLD)各型自身免疫性肝病的诊断标准。
6.3 治疗方案
6.3.1 病例分组：
①PBC：熊去氧胆酸(UDCA)组32例，中药组合物组34例；
②PSC：UDCA组14例，中药组合物组17例；
③AIH：波尼松组41例，中药组合物组44例；
6.3.2 观察项目：总胆红素(TBIL)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶升高(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆汁酸(TBA)、白蛋白(ALB)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)、胆碱酯酶(CHE)。
6.3.3 疗效评价：参考总后***《临床疾病诊断依据治愈好转标准》。
治愈：肝移植术后，症状消失，肝功能恢复正常，无排斥反应；
好转：瘙痒、黄疸减轻，凝血酶原缺乏改善，血清碱性磷酸酶、胆红素等下降，稳定；
无效：经治疗病情无好转，未达到上述标准者。
本研究无1例为肝移植患者，故仅分好转及无效。
6.3.4 观察周期：4周。
6.4 结果
6.4.1 PBC：
6.4.1.1 本发明中药组合物组有26例(81.3％)好转，UDCA组有20例好转(58.8％)，两者比较有统计学意义(p＜0.05)。
6.4.1.2 生化学比较：中药组合物组与UDCA组治疗前各项指标均无统计学差异，各组内治疗后较治疗前比较，TBIL、ALP、γ-GT、ALT、AST均有明显下降，ALB、TBA、CHE变化不明显。两组相比较，组合物组较UDCA组TBIL、ALP下降明显，差别有统计学意义，见表1(*p＜0.05，△p＜0.01)。
表1 两组治疗前后有差异的生化学指标
6.4.2 PSC：
6.4.2.1 本发明的中药组合物组有11例(78.6％)好转，UDCA组有12例好转(64.7％)，两者比较有统计学意义(p＜0.05)。
6.4.2.2 生化学比较：中药组合物组与对照组治疗前各项指标均无统计学差异，各组内治疗后较治疗前比较，TBIL、ALP、γ-GT、ALT、AST均有明显下降，ALB、TBA、CHE变化不明显。两组相比较，组合物组较UDCA组AST、ALP下降明显，差别有统计学意义，见表2(*p＜0.05，△p＜0.01)。
表2 两组治疗前后有差异的生化学指标
6.4.3 AIH：
6.4.3.1 本发明的中药组合物组有38例(86.4％)好转，UDCA组有30例好转(73.2％)，两者比较有统计学意义(p＜0.05)。
6.4.3.2 生化学比较：中药组合物组与对照组治疗前各项指标均无统计学差异，各组内治疗后较治疗前比较，TBIL、ALP、γ-GT、ALT、AST均有明显下降，ALB、TBA、CHE变化不明显。两组相比较，组合物组较UDCA组AST、ALT下降明显，差别有统计学意义，见表3(*p＜0.05，△p＜0.01)。
表3 两组治疗前后有差异的生化学指标
综上所述，中药组合物具有疗效突出、副作用小等特点，与波尼松、UDCA对照组相比，该中药组合物能够显著改善患者乏力、纳差、腹胀、皮肤瘙痒、腹水等临床症状，显著降低TBIL、ALP、γ-GT、ALT、AST(p＜0.05)，患者总有效率高于波尼松、UDCA组(p＜0.05)，可显著减轻自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎患者的组织病理学病变程度，还具有调节机体免疫力等方面的效果，可延缓自身免疫性肝病病情发展进程。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上和实质上的限制，凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用以上所揭示的技术内容，而作出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。
Claims (10)
1.一种治疗自身免疫性肝病的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物包括下列重量份数的原料：
2.根据权利要求1所述的中药组合物，其中各原料的重量份数如下：
3.根据权利要求1所述的中药组合物，其中各原料的重量份数如下：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的中药组合物，其中所述中药组合物的剂型选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液、糖浆剂或注射剂。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的中药组合物，其还包括药学上可接受的辅料。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的中药组合物，其中所述自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎或者所述三种疾病中任意两者的重叠综合征。
7.一种制备如权利要求1-3中任一项所述的中药组合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)按照所述重量份数称取各原料；
(2)加水煎煮步骤(1)所称取的熟大黄、茜草、连翘、豨莶草、秦艽和甘草，过滤煎液，并将滤液浓缩成相对密度为1.10-1.20(60℃)的药液；
(3)向步骤(2)制得的所述药液中加入乙醇，使得其含醇量为70％，充分搅拌，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩成相对密度为1.10～1.25(60℃)的清膏，干燥成干粉，加入药学上可接受的辅料即得。
8.根据权利7所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中所述水的量是所称取的熟大黄、茜草、连翘、豨莶草、秦艽和甘草总重量的10倍。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中加水煎煮的次数是2次，每次的煎煮时间为1.5小时。
10.权利要求1-3中任一项所述的中药组合物在制备用于治疗自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎的药物中的应用。
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